JPH06211814A - @(3754/24)thio)urea derivative - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To obtain a new (thio)urea derivative, having antagonistic action on angiotensin II and useful for preventing and/or treating hypertension, etc. CONSTITUTION:The compound of the formula [T is O or S; R<1> is 1-8C alkyl; R<2> is H, 1-4C alkyl, 1-4C alkoxy, 1-4C alkylthio, OH, halogen, CF3, NO2, phenyl, benzyloxy, 1-4C alkylsulfinyl, etc.; ring A is benzene ring, 4- to 7-membered unsaturated hetero-monocyclic ring having one S or 4- to 7-membered hetero- monocyclic ring having one N; R<3> is H, 1-4C alkyl, 2-6C alkenyl or 1-4C alkyl substituted with COOR<11> (R<11> is H or 1-4C alkyl) or CONR<12>R<13> (R<12> and R<13> are R<11>); Z is 1H-tetrazol-5-yl; (m) is 1-3] or its nontoxic salt or acid addition salt, e.g. N-(2-ethoxycarbonylphenyl)-N'-butyl-N'[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-1,1'- biphenyl-4-yllmethyl]urea.sodium salt.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明、新規な（チオ）ウレア誘
導体に関する。さらに詳しくは、アンジオテンシンII拮
抗作用を有する、 １）一般式（Ｉ）FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to a novel (thio) urea derivative. More specifically, it has angiotensin II antagonism, 1) general formula (I)

【０００２】[0002]

【化８】 [Chemical 8]

【０００３】（式中、すべての記号は後記と同じ意味を
表わす。）で示される（チオ）ウレア誘導体、それらの
非毒性塩および酸付加塩、 ２）それらの製造方法、および ３）それらを有効成分として含有する薬剤に関する。(Wherein all symbols have the same meanings as described below), (thio) urea derivatives, their non-toxic salts and acid addition salts, 2) their production method, and 3) those The present invention relates to a drug contained as an active ingredient.

【０００４】[0004]

【発明の背景】レニン・アンジオテンシン系は血圧、体
液または電解質代謝の調節および維持にとって重要な機
構であり、種々の高血圧疾患、うっ血性心不全、浮腫疾
患等の発症および進展に深く関与している。この系の主
役であるアンジオテンシンIIは、強力な血管収縮作用、
アルドステロン分泌刺激作用またはカテコールアミン分
泌刺激作用等を有し、直接的または間接的に血圧を上昇
させる。ゆえにこの系の抑制には、アンジオテンシンII
の産生またはその作用を抑制することが最も重要であ
る。現在、レニン・アンジオテンシン系の抑制剤として
幅広く使用されているのは、アンジオテンシンIIの産生
を抑制するアンジオテンシンII変換酵素（ＡＣＥ）阻害
剤である。これらには優れた抑制効果が認められている
が、キニン類を分解するキニナーゼIIも阻害することか
ら、ブラジキニンやプロスタグランジンの増量作用を有
するという問題がある。BACKGROUND OF THE INVENTION The renin-angiotensin system is an important mechanism for regulating and maintaining blood pressure, body fluid or electrolyte metabolism, and is deeply involved in the onset and development of various hypertensive diseases, congestive heart failure, edema diseases and the like. Angiotensin II, which plays a major role in this system, has a strong vasoconstrictor action
It has an aldosterone secretion stimulating action or a catecholamine secretion stimulating action, and directly or indirectly increases blood pressure. Therefore, angiotensin II is used to suppress this system.
It is of utmost importance to suppress the production or its action. Currently, angiotensin II converting enzyme (ACE) inhibitors that suppress the production of angiotensin II are widely used as inhibitors of the renin-angiotensin system. Although these have been found to have excellent suppressive effects, they also have a problem that they have an action of increasing bradykinin and prostaglandins because they also inhibit kininase II, which decomposes quinines.

【０００５】また、多方面からの抑制方法として、アン
ジオテンシンIIレセプターにおける、アンジオテンシン
IIとの拮抗がある。この拮抗によれば特異的にアンジオ
テンシンIIの作用を抑制するためＡＣＥ阻害剤のような
副作用はなく、降圧作用も強まると考えられる。このた
めの抑制剤として、まずアンジオテンシンII類似ペプチ
ドが研究された。しかしこれは作用時間が短いこと、経
口投与では無効であること、アゴニスト作用をも有する
ことなどの問題点があることから広く臨床応用されてい
ない。そして現在、経口投与可能な特異的拮抗剤を見出
すべく、非ペプチド性のアンジオテンシンII拮抗剤の研
究が活発に行なわれている。In addition, as a method of suppressing from various directions, angiotensin II at the angiotensin II receptor is used.
There is antagonism with II. According to this antagonism, since the action of angiotensin II is specifically suppressed, it is considered that there is no side effect unlike ACE inhibitors and the antihypertensive action is strengthened. Angiotensin II-like peptides were first studied as inhibitors for this purpose. However, it has not been widely clinically applied because it has a short action time, is ineffective by oral administration, and has an agonistic effect. At present, non-peptidic angiotensin II antagonists are being actively studied in order to find specific orally administrable antagonists.

【０００６】[0006]

【従来の技術およびそれとの比較】アンジオテンシンII
拮抗剤として、Ｎ含有ヘテロ環を基本骨格とする化合物
群が多数知られている。例えば特開昭63-23868号、特開
平3-115278号等のイミダゾール誘導体、米国特許第5041
552 号等のトリアゾール誘導体、特開平3-5464号、特開
平3-27362 号等のベンズイミダゾール誘導体、または特
開昭62-240683 号、特開平3-95181 号等のイミダゾピリ
ジン誘導体が挙げられる。またヨーロッパ特許公開第44
3983号またはヨーロッパ特許公開第490820号には（スル
ホン）アミドまたはカルバメート誘導体が開示されてい
る。これらのうち例えば、米国特許第5041552 号には、
一般式（Ａ）[Prior art and comparison with it] Angiotensin II
As an antagonist, a large number of compounds having an N-containing heterocycle as a basic skeleton are known. For example, imidazole derivatives disclosed in JP-A-63-23868 and JP-A-3-115278, U.S. Pat. No. 5041
Examples thereof include triazole derivatives such as 552, benzimidazole derivatives such as JP-A-3-5464 and JP-A-3-27362, and imidazopyridine derivatives such as JP-A-62-240683 and 3-95181. Also European Patent Publication No. 44
3983 or European Patent Publication No. 490820 disclose (sulfon) amide or carbamate derivatives. Of these, for example, U.S. Pat.
General formula (A)

【０００７】[0007]

【化９】 [Chemical 9]

【０００８】（式中、Ｒ^A は水素原子、ハロゲンまたは
アルキル基他を表わし、Ｒ^2Aはプロピル、ブチル、プロ
ペニルまたはブテニル基他を表わし、Ｒ^3AはＲ^4AＮＨＣ
Ｈ（Ｒ^6A）ＣＯ−、Ｒ^5AＯＯＣ−ＣＨ（Ｒ^6A）−ＮＨＣ
Ｏ−またはＲ^5AＯＯＣ−ＣＨ（（ＣＨ₂ ）_n ＣＯＯ
Ｒ^5A）−ＮＨＣＯ−基他を表わし、Ｒ^4Aはベンジルオキ
シカルボニル（ＣＢＺ）、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂ
ＯＣ）またはＣＯＰｈ基を表わし、Ｒ^5Aは水素原子、メ
チル、エチルまたはｔ−ブチル基他を表わし、Ｒ^6Aは水
素原子、メチル、エチルまたはプロピル基他を表わ
す。）で示される化合物が開示されている。この一般式
（Ａ）で示される化合物は、Ｒ^3AがＲ^5AＯＯＣ−ＣＨ
（Ｒ^6A）−ＮＨＣＯ−基を表わす場合には、一般式
（Ｂ）(In the formula, R ^A represents a hydrogen atom, a halogen or an alkyl group or the like, R ^2A represents a propyl, butyl, propenyl or butenyl group or the like, and R ^3A represents R ^4A NHC.
H (R ^6A ) CO-, R ^5A OOC-CH (R ^6A ) -NHC
O- or ^{R 5A OOC-CH ((CH} 2) n COO
It represents R ^5A) -NHCO- group other, R ^4A is benzyloxycarbonyl (CBZ), t-butoxycarbonyl (B
OC) or COPh group, R ^5A represents a hydrogen atom, a methyl, ethyl or t-butyl group and the like, and R ^6A represents a hydrogen atom, a methyl, ethyl or propyl group and the like. ) Are disclosed. In the compound represented by the general formula (A), R ^3A is R ^5A OOC-CH.
When representing the (R ^6A) -NHCO- group, the general formula (B)

【０００９】[0009]

【化１０】 [Chemical 10]

【００１０】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示されるようなウレア基を含有する化合物
を表わす。一般式（Ｉ）で示される本発明化合物中のウ
レア基の窒素原子の１つは必ず官能基（Ｒ¹ ）が結合し
ている第３アミンであり、もう一方の窒素原子も必ず官
能基（(Wherein all symbols have the same meanings as described above) and a compound containing a urea group. One of the nitrogen atoms of the urea group in the compound of the present invention represented by the general formula (I) is necessarily a tertiary amine to which the functional group (R ¹ ) is bonded, and the other nitrogen atom is also necessarily a functional group (

【００１１】[0011]

【化１１】 [Chemical 11]

【００１２】およびＲ³ ）が結合している第２または第
３アミンである。これに対し上記の一般式（Ｂ）で示さ
れる化合物中のウレア基の２つの窒素原子はともに第２
アミンである。また、一般式（Ｉ）で示される本発明化
合物は、ウレア基の窒素原子にＺ基（テトラゾリル基）
で置換されたビフェニルメチル基が結合している。これ
に対し、上記一般式（Ｂ）で示される化合物は、ウレア
基の窒素原子にトリアゾリル基で置換されたフェニル基
が結合している。テトラゾリル基とトリアゾリル基とは
化学構造もその性質も全く異なるものである。また、ヨ
ーロッパ特許公開第490820号には、一般式（Ｃ）And R ³ ) is a secondary or tertiary amine to which it is attached. On the other hand, the two nitrogen atoms of the urea group in the compound represented by the general formula (B) are both second
It is an amine. In addition, the compound of the present invention represented by the general formula (I) is a compound in which the nitrogen atom of the urea group is a Z group (tetrazolyl group).
A biphenylmethyl group substituted with is bound. On the other hand, in the compound represented by the general formula (B), the nitrogen atom of the urea group has a phenyl group substituted with a triazolyl group bonded thereto. The tetrazolyl group and the triazolyl group have completely different chemical structures and properties. Further, in European Patent Publication No. 490820, the general formula (C)

【００１３】[0013]

【化１２】 [Chemical 12]

【００１４】（式中、Ｒ^1Cは非置換または置換脂肪族炭
化水素基他を表わし、Ｒ^2Cは１Ｈ−テトラゾール−５−
イル、カルボキシ、エステル化またはアミド化されたカ
ルボキシ他を表わし、Ｒ^3Cはカルボキシ、１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル他を表わし、Ｘは直鎖アルキレン、−
Ｘ₁ −Ｐｈ−Ｘ₂ −（式中、Ｘ₁ およびＸ₂ は結合また
はアルキレンであり、Ｐｈは非置換のまたは置換された
フェニレンを表わす。）他を表わし、ｐとｑは両方とも
１であるかまたはｐが０でｑが０または１を表わす。）
で示される化合物が開示されている。一般式（Ｃ）で示
される化合物は、ｐとｑが１を表わし、Ｘが−Ｘ₁ −Ｐ
ｈ−Ｘ₂ を表わす場合、式(In the formula, R ^1C represents an unsubstituted or substituted aliphatic hydrocarbon group or the like, and R ^2C represents 1H-tetrazole-5-
Represents a carboxy, carboxy, esterified or amidated carboxy, etc., R ^3C represents carboxy, 1H-tetrazol-5-yl, etc., X represents a linear alkylene,
X ₁ -Ph-X _2- , wherein X ₁ and X ₂ are a bond or alkylene, Ph represents an unsubstituted or substituted phenylene, etc., and p and q are both 1 Or p represents 0 and q represents 0 or 1. )
The compounds represented by are disclosed. In the compound represented by the general formula (C), p and q represent 1, and X is -X ₁ -P.
When representing h-X ₂ , the formula

【００１５】[0015]

【化１３】 [Chemical 13]

【００１６】で示されるカルバメート骨格を有する化合
物を表わし、ｐが０でｑが１を表わし、Ｘが−Ｘ₁ −Ｐ
ｈ−Ｘ₂ を表わす場合、式Represents a compound having a carbamate skeleton represented by: p is 0, q is 1 and X is -X ₁ -P.
When representing h-X ₂ , the formula

【００１７】[0017]

【化１４】 [Chemical 14]

【００１８】で示されるアミド骨格を有する化合物を表
わす。また、該明細書中、実施例１８として式A compound having an amide skeleton represented by In addition, in the specification, as Example 18, the formula

【００１９】[0019]

【化１５】 [Chemical 15]

【００２０】で示される化合物および実施例１９として
式The compound represented by the formula and as Example 19 has the formula

【００２１】[0021]

【化１６】 [Chemical 16]

【００２２】で示される化合物が具体的に開示されてい
る。一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、ウレア基
またはチオウレア基を有することを特徴とする化合物で
ある。これに対し、上記一般式（Ｃ）で示される化合物
は、カルバメート基またはアミド基を有する化合物であ
る。ウレア基またはチオウレア基とカルバメート基また
はアミド基とは化学構造もその性質も全く異なるもので
ある。従って、一般式（Ｉ）で示される化合物は、新規
な構造を有する新規化合物である。この新規な構造を有
する本発明化合物がアンジオテンシンII拮抗作用を有す
ることは全く予測できないことである。The compounds represented by are specifically disclosed. The compound of the present invention represented by the general formula (I) is a compound having a urea group or a thiourea group. On the other hand, the compound represented by the general formula (C) is a compound having a carbamate group or an amide group. The urea group or thiourea group and the carbamate group or amide group have completely different chemical structures and properties. Therefore, the compound represented by the general formula (I) is a novel compound having a novel structure. It is totally unpredictable that the compound of the present invention having this novel structure has angiotensin II antagonism.

【００２３】[0023]

【本発明の目的】本発明者らは、構造が新規で、アンジ
オテンシンII拮抗作用を有するものを見出すべく研究を
行ない、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物がその目
的を達成することを見出し、本発明を完成した。OBJECTS OF THE INVENTION The present inventors have conducted research to find compounds having a novel structure and having angiotensin II antagonism, and found that the compounds of the present invention represented by the general formula (I) achieve the object. Heading, completed the present invention.

【００２４】[0024]

【発明の開示】本発明は、１）一般式（Ｉ）DISCLOSURE OF THE INVENTION The present invention includes 1) general formula (I)

【００２５】[0025]

【化１７】 [Chemical 17]

【００２６】（式中、Ｔは酸素原子または硫黄原子を表
わし、Ｒ¹ はＣ１〜８個のアルキル基を表わし、Ｒ² は
それぞれ独立して、１） 水素原子 ２） Ｃ１〜４個のアルキル基、 ３） Ｃ１〜４個のアルコキシ基、 ４） Ｃ１〜４個のアルキルチオ基、 ５） 水酸基、 ６） ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル基、 ７） ハロゲン原子、 ８） トリハロメチル基、 ９） トリハロメチルオキシ基、 １０） ニトロ基、 １１） フェニル基、 １２） ベンジルオキシ基、 １３） Ｃ１〜４個のアルキルスルフィニル基、 １４） Ｃ１〜４個のアルキルスルホニル基、または １５） −Ｄ−Ｒ⁴ 基 （基中、Ｄは、１） 単結合、 ２） Ｃ１〜４個のアルキレン基、または ３） Ｃ１〜４個のアルキレンオキシ基を表わし、Ｒ⁴
は、１） ＣＯＯＲ⁵（基中、Ｒ⁵ は水素原子、Ｃ１〜
４個のアルキル基または−ＣＨ₂ ＣＯＮＲ⁶ Ｒ⁷ 基（基
中、Ｒ⁶ およびＲ⁷ は水素原子またはＣ１〜４個のアル
キル基を表わす。）を表わす。）、 ２）(Wherein T represents an oxygen atom or a sulfur atom, R ¹ represents a C1-8 alkyl group, and R ² independently represents 1) hydrogen atom 2) C1-4 alkyl. Group, 3) C1-4 alkoxy group, 4) C1-4 alkylthio group, 5) hydroxyl group, 6) hydroxy (C1-4) alkyl group, 7) halogen atom, 8) trihalomethyl group, 9) Trihalomethyloxy group, 10) nitro group, 11) phenyl group, 12) benzyloxy group, 13) C1-4 alkylsulfinyl group, 14) C1-4 alkylsulfonyl group, or 15) -DR ⁴ groups (wherein D is 1) represents a single bond, 2) C1-4 alkylene groups, or 3) represents C1-4 alkyleneoxy groups, R ⁴
Is 1) COOR ⁵ (wherein R ⁵ is a hydrogen atom, C1 to
4 alkyl groups or -CH ₂ CONR ⁶ R ⁷ group (wherein, R ⁶ and R ⁷ represent. A hydrogen atom or a C1~4 alkyl group). ), 2)

【００２７】[0027]

【化１８】 [Chemical 18]

【００２８】（基中、Ｒ⁵ は前記と同じ意味を表わ
す。） ３）(In the group, R ⁵ has the same meaning as described above.) 3)

【００２９】[0029]

【化１９】 [Chemical 19]

【００３０】（基中、Ｒ⁵ は前記と同じ意味を表わ
す。） ４）(In the group, R ⁵ has the same meaning as described above.) 4)

【００３１】[0031]

【化２０】 [Chemical 20]

【００３２】、または ５） ＣＯＮＲ⁸ Ｒ⁹ 基（基中、Ｒ⁸ は水素原子または
Ｃ１〜４個のアルキル基を表わし、Ｒ⁹ は水素原子、Ｃ
１〜４個のアルキル基または−ＣＨ₂ ＣＯＯＲ¹⁰基（基
中Ｒ¹⁰は水素原子またはＣ１〜４個のアルキル基を表わ
す。）を表わす。）を表わし、Or 5) CONR ⁸ R ⁹ group (in which R ⁸ represents a hydrogen atom or a C1-4 alkyl group, R ⁹ represents a hydrogen atom, C
1 to 4 alkyl groups or a —CH ₂ COOR ¹⁰ group (wherein R ¹⁰ represents a hydrogen atom or a C1 to 4 alkyl group). ),

【００３３】[0033]

【化２１】 [Chemical 21]

【００３４】は、１） ベンゼン環、 ２） 硫黄原子を１個含有する４〜７員の単環の不飽和
ヘテロ環、または ３） 窒素原子を１個含有する４〜７員の単環の不飽和
ヘテロ環を表わし、Ｒ³ は、１） 水素原子、 ２） Ｃ１〜４個のアルキル基、 ３） Ｃ２〜６個のアルケニル基、または ４） −ＣＯＯＲ¹¹基（基中、Ｒ¹¹は水素原子またはＣ
１〜４個のアルキル基を表わす。）または−ＣＯＮＲ¹²
Ｒ¹³基（基中、Ｒ¹²およびＲ¹³はそれぞれ独立して、水
素原子またはＣ１〜４個のアルキル基を表わすか、ある
いは隣接する窒素原子と一緒になって、窒素原子を１ま
たは２個または窒素原子と酸素原子を１個ずつ含有する
４〜７員の単環の飽和のヘテロ環を表わす。）１個で置
換されたＣ１〜４個のアルキル基を表わし、Is a 1) benzene ring, 2) a 4- to 7-membered monocyclic unsaturated heterocycle containing one sulfur atom, or 3) a 4- to 7-membered monocyclic unsaturated ring containing one nitrogen atom. Represents an unsaturated heterocycle, R ³ is 1) a hydrogen atom, 2) a C1-4 alkyl group, 3) a C2-6 alkenyl group, or 4) a —COOR ¹¹ group (wherein R ¹¹ is Hydrogen atom or C
Represents 1 to 4 alkyl groups. ) Or -CONR ¹²
R ¹³ group (in which R ¹² and R ¹³ each independently represents a hydrogen atom or a C1-4 alkyl group, or, together with an adjacent nitrogen atom, has 1 or 2 nitrogen atoms. Or represents a 4- to 7-membered monocyclic saturated heterocycle containing one nitrogen atom and one oxygen atom), and represents a C1-4 alkyl group substituted by 1;

【００３５】Ｚは１Ｈ−テトラゾール−５−イル基を表
わし、ｍは１〜３の整数を表わす。ただし、ｍが３を表
わす場合には、３個のＲ² がともに−Ｄ−Ｒ⁴ 基を表わ
し、その基中の３個のＲ⁴ が−ＣＯＯＲ⁵ 基（基中、Ｒ
⁵ は前記と同じ意味を表わす。）、Z represents a 1H-tetrazol-5-yl group, and m represents an integer of 1 to 3. However, if m represents 3, in the three R ² together represents -D-R ⁴ group, three R ⁴ is -COOR ⁵ group (group in the radical, R
⁵ has the same meaning as above. ),

【００３６】[0036]

【化２２】 （基中、Ｒ⁵ は前記と同じ意味を表わす。）、[Chemical formula 22] (In the group, R ⁵ has the same meaning as described above.),

【００３７】[0037]

【化２３】 （基中、Ｒ⁵ は前記と同じ意味を表わす。）および−Ｃ
ＯＮＲ⁸ ＣＨ₂ ＣＯＯＲ¹⁰基（基中、Ｒ⁸ およびＲ¹⁰は
前記と同じ意味を表わす。）から選ばれる基を表わすこ
とはない。）で示される化合物、それらの非毒性塩また
はそれらの酸付加塩、 ２） それらの製造方法、および ３） それらを有効成分として含有する薬剤に関する。[Chemical formula 23] (Wherein R ⁵ has the same meaning as described above) and -C.
It does not represent a group selected from the ONR ⁸ CH ₂ COOR ¹⁰ group (wherein R ⁸ and R ¹⁰ have the same meanings as described above). ), A non-toxic salt thereof or an acid addition salt thereof, 2) a method for producing them, and 3) a drug containing them as an active ingredient.

【００３８】一般式（Ｉ）中、Ｒ¹ によって表わされる
Ｃ１〜８個のアルキル基とは、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル
基およびこれらの異性体基である。一般式（Ｉ）中、Ｒ
² 、Ｒ³ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ 、Ｒ⁹ 、Ｒ¹⁰、
Ｒ¹¹、Ｒ¹²およびＲ¹³によって表わされるＣ１〜４個の
アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル基
およびこれらの異性体基である。In the general formula (I), the C1-8 alkyl group represented by R ¹ is a methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl group or an isomer group thereof. In the general formula (I), R
² , R ³ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ ,
The C1-4 alkyl group represented by R < ¹¹ >, R < ¹² > and R < ¹³ > is a methyl, ethyl, propyl, butyl group or an isomer group thereof.

【００３９】一般式（Ｉ）中、Ｒ³ によって表わされる
Ｃ２〜６個のアルケニル基とは、エテニル、プロペニ
ル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル基およびこれら
の異性体基である。一般式（Ｉ）中、Ｒ² によって表わ
されるＣ１〜４個のアルコキシ基とはメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、ブトキシ基およびこれらの異性体基で
ある。一般式（Ｉ）中、Ｒ² によって表わされるＣ１〜
４個のアルキルチオ基とは、メチルチオ、エチルチオ、
プロピルチオ、ブチルチオ基およびこれらの異性体基で
ある。In the general formula (I), the C2-6 alkenyl group represented by R ³ is an ethenyl group, a propenyl group, a butenyl group, a pentenyl group, a hexenyl group or an isomer group thereof. In the general formula (I), the C1-4 alkoxy groups represented by R ² are methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy groups and isomer groups thereof. In the general formula (I), C1 represented by R ²
The four alkylthio groups are methylthio, ethylthio,
A propylthio group, a butylthio group and their isomer groups.

【００４０】一般式（Ｉ）中、Ｒ² によって表わされる
ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル基とは、ヒドロキシメ
チル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロ
キシブチル基およびこれらの異性体基である。一般式
（Ｉ）中、Ｒ² によって表わされるハロゲン原子、トリ
ハロメチル基中のハロゲン原子またはトリハロメチルオ
キシ基中のハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素およ
びヨウ素原子である。In the general formula (I), the hydroxy (C1-4) alkyl group represented by R ² is a hydroxymethyl group, a hydroxyethyl group, a hydroxypropyl group, a hydroxybutyl group or an isomer group thereof. In the general formula (I), the halogen atom represented by R ² , the halogen atom in the trihalomethyl group or the halogen atom in the trihalomethyloxy group is a fluorine, chlorine, bromine and iodine atom.

【００４１】一般式（Ｉ）中、Ｒ² によって表わされる
Ｃ１〜４個のアルキルスルフィニル基とは、メチルスル
フィニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフィ
ニル基、ブチルスルフィニル基およびこれらの異性体基
である。一般式（Ｉ）中、Ｒ² によって表わされるＣ１
〜４個のアルキルスルホニル基とは、メチルスルホニル
基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、ブチ
ルスルホニル基、およびこれらの異性体基である。一般
式（Ｉ）中、Ｄによって表わされるＣ１〜４個のアルキ
レン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テト
ラメチレンおよびこれらの異性体基である。In the general formula (I), the C1-4 alkylsulfinyl group represented by R ² is a methylsulfinyl group, an ethylsulfinyl group, a propylsulfinyl group, a butylsulfinyl group or an isomer group thereof. C1 represented by R ² in the general formula (I)
The ~ 4 alkylsulfonyl groups are a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, a propylsulfonyl group, a butylsulfonyl group, and isomer groups thereof. In the general formula (I), the C1-4 alkylene groups represented by D are methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene and their isomer groups.

【００４２】一般式（Ｉ）中、Ｄによって表わされるＣ
１〜４個のアルキレンオキシ基とは、メチレンオキシ、
エチレンオキシ、トリメチレンオキシ、テトラメチレン
オキシ基およびこれらの異性体基である。一般式（Ｉ）
中、Ｒ¹²およびＲ¹³が隣接する窒素原子と一緒になって
表わす、窒素原子を１または２個または窒素原子と酸素
原子を１個ずつ含有する４〜７員の単環の飽和ヘテロ環
としては、例えばピロリジン、ピペリジン、ペルヒドロ
アゼピン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ペルヒドロ
ジアゼイン（ピペラジン等）、ペルヒドロジアゼピン、
オキサゾリジン、ペルヒドロオキサジン（モルホリン
等）、ペルヒドロオキサゼピン等が挙げられる。一般式
（Ｉ）中、C represented by D in the general formula (I)
1-4 alkyleneoxy groups are methyleneoxy,
Ethyleneoxy, trimethyleneoxy, tetramethyleneoxy groups and their isomer groups. General formula (I)
Wherein R ¹² and R ¹³ together with the adjacent nitrogen atom represent a 4- to 7-membered monocyclic saturated heterocycle containing 1 or 2 nitrogen atoms or 1 nitrogen atom and 1 oxygen atom. Is, for example, pyrrolidine, piperidine, perhydroazepine, imidazolidine, pyrazolidine, perhydrodiazein (piperazine etc.), perhydrodiazepine,
Oxazolidine, perhydrooxazine (morpholine etc.), perhydrooxazepine etc. are mentioned. In the general formula (I),

【００４３】[0043]

【化２４】 [Chemical formula 24]

【００４４】によって表わされる硫黄原子を１個含有す
る４〜７員の単環の不飽和ヘテロ環としては、例えばチ
オフェン、チアイン、チエピン等が挙げられる。一般式
（Ｉ）中、Examples of the 4- to 7-membered monocyclic unsaturated heterocycle containing one sulfur atom represented by are thiophene, thiain, thiepine and the like. In the general formula (I),

【００４５】[0045]

【化２５】 [Chemical 25]

【００４６】によって表わされる、窒素原子を１個含有
する４〜７員の単環の不飽和ヘテロ環としては、例えば
ピロール、ピリジン、アゼピン等が挙げられる。Examples of 4- to 7-membered monocyclic unsaturated heterocycles containing one nitrogen atom represented by are pyrrole, pyridine, azepine and the like.

【００４７】本発明においては、特に指示しない限り異
性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、ア
ルケニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、およびア
ルキレン基には直鎖のもの、分枝鎖のものが含まれ、ア
ルケニル基中の二重結合はＥ、ＺおよびＥＺ混合物であ
るものを含む。また、分枝鎖のアルキル基が存在する場
合等の不斉炭素原子の存在により生ずる異性体基も含ま
れる。In the present invention, all isomers are included unless otherwise specified. For example, an alkyl group, an alkenyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, and an alkylene group include a straight-chain one and a branched one, and the double bond in the alkenyl group is E, Z and a mixture of EZs. including. Also included are isomer groups formed by the presence of asymmetric carbon atoms, such as when a branched chain alkyl group is present.

【００４８】[0048]

【塩および酸付加塩】一般式（Ｉ）で示される本発明化
合物は、公知の方法で相当する塩および酸付加塩に変換
される。塩および酸付加塩は毒性のない水溶性のものが
好ましい。適当な塩として、アルカリ金属（カリウム、
ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、
マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容
される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエ
チルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペ
チルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペ
リジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、
トリス（ヒドロキシメチル）アミン、リジン、アルギニ
ン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩が挙げられ
る。[Salt and Acid Addition Salt] The compound of the present invention represented by the general formula (I) can be converted into the corresponding salt and acid addition salt by a known method. Salts and acid addition salts are preferably non-toxic and water-soluble. Suitable salts include alkali metals (potassium,
Sodium salt, alkaline earth metal (calcium,
Magnesium salt), ammonium salt, pharmaceutically acceptable organic amine (tetramethylammonium, triethylamine, methylamine, dimethylamine, cyclopetylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine,
Examples thereof include salts of tris (hydroxymethyl) amine, lysine, arginine, N-methyl-D-glucamine and the like.

【００４９】また、非毒性酸付加塩としては、塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機
酸塩、または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、
フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、
メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、
グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩等が挙
げられる。好ましいのは塩酸塩である。As the non-toxic acid addition salt, a hydrochloride salt,
Inorganic acid salts such as hydrobromide, sulfate, phosphate, nitrate, or acetate, lactate, tartrate, oxalate,
Fumarate, maleate, citrate, benzoate,
Methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, isethionate,
Examples thereof include organic acid salts such as glucuronic acid salts and gluconic acid salts. Preferred is the hydrochloride salt.

【００５０】本発明の具体的な化合物としては、Ｎ−ア
リル−Ｎ−（２−カルボキシメチルフェニル）−Ｎ′−
ブチル−Ｎ′−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル）メチル］ウ
レア、Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−（２−カルボキシメ
チルフェニル）−Ｎ′−ブチル−Ｎ′−［２′−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−
４−イル）メチル］ウレア、Ｎ−カルバモイルメチル−
Ｎ−（２−カルボキシメチルフェニル）−Ｎ′−ブチル
−Ｎ′−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
−１，１′−ビフェニル−４−イル）メチル］ウレア、Specific compounds of the present invention include N-allyl-N- (2-carboxymethylphenyl) -N'-
Butyl-N '-[(2'-(1H-tetrazole-5-
Yl) -1,1'-biphenyl-4-yl) methyl] urea, N-carboxymethyl-N- (2-carboxymethylphenyl) -N'-butyl-N '-[2'-(1H
-Tetrazol-5-yl) -1,1'-biphenyl-
4-yl) methyl] urea, N-carbamoylmethyl-
N- (2-Carboxymethylphenyl) -N'-butyl-N '-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)
-1,1'-biphenyl-4-yl) methyl] urea,

【００５１】Ｎ−（２−カルボキシメチルフェニル）−
Ｎ−モルホリノカルボニルメチル−Ｎ′−ブチル−Ｎ′
−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−イル）−１，１′
−ビフェニル−４−イル）メチル］ウレア、Ｎ−（２−
カルボキシメチルフェニル）−Ｎ−ピロリジノカルボニ
ルメチル−Ｎ′−ブチル−Ｎ′−［（２′−（１Ｈ−テ
ルラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−
イル）メチル］ウレア、Ｎ−［３−（２−カルボキシ）
チエニル］−Ｎ−メチル−Ｎ′−ブチル−Ｎ′−
［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，
１′−ビフェニル−４−イル）メチル］ウレア、Ｎ−
［２−（５−カルボキシ）ピリジル］−Ｎ−メチル−
Ｎ′−ブチル−Ｎ′−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル）メチ
ル］ウレア、N- (2-carboxymethylphenyl)-
N-morpholinocarbonylmethyl-N'-butyl-N '
-[(2 '-(1H-tetrazol-yl) -1,1'
-Biphenyl-4-yl) methyl] urea, N- (2-
Carboxymethylphenyl) -N-pyrrolidinocarbonylmethyl-N'-butyl-N '-[(2'-(1H-tellurazol-5-yl) -1,1'-biphenyl-4-
Iyl) methyl] urea, N- [3- (2-carboxy)
Thienyl] -N-methyl-N'-butyl-N'-
[(2 '-(1H-tetrazol-5-yl) -1,
1'-biphenyl-4-yl) methyl] urea, N-
[2- (5-carboxy) pyridyl] -N-methyl-
N'-butyl-N '-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl) -1,1'-biphenyl-4-yl) methyl] urea,

【００５２】Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−［３−（２−
カルボキシ）チエニル］−Ｎ′−ブチル−Ｎ′−
［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，
１′−ビフェニル−４−イル）メチル］ウレア、Ｎ−カ
ルボキシメチル−Ｎ−［２−（５−カルボキシ）ピリジ
ル］−Ｎ′−ブチル−Ｎ′−［（２′−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イ
ル）メチル］ウレア、Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−
［３−（２−カルボキシ）チエニル］−Ｎ′−ブチル−
Ｎ′−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
１，１′−ビフェニル−４−イル）メチル］ウレア、N-carboxymethyl-N- [3- (2-
Carboxy) thienyl] -N'-butyl-N'-
[(2 '-(1H-tetrazol-5-yl) -1,
1'-biphenyl-4-yl) methyl] urea, N-carboxymethyl-N- [2- (5-carboxy) pyridyl] -N'-butyl-N '-[(2'-(1H-tetrazole-5 -Yl) -1,1'-biphenyl-4-yl) methyl] urea, N-carbamoylmethyl-N-
[3- (2-carboxy) thienyl] -N'-butyl-
N '-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)-
1,1'-biphenyl-4-yl) methyl] urea,

【００５３】Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−［２−（５
−カルボキシ）ピリジル］−Ｎ′−ブチル−Ｎ′−
［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，
１′−ビフェニル−４−イル）メチル］ウレア、Ｎ−
［２−（３−カルバモイルプロピルオキシ）フェニル］
−Ｎ′−ブチル−Ｎ′−［（２′−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル）メ
チル］ウレア、Ｎ−［２−（１−ヒドロキシメチル−１
−オキソメチル）フェニル］−Ｎ′−ブチル−Ｎ′−
［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，
１′−ビフェニル−４−イル）メチル］ウレア、N-carbamoylmethyl-N- [2- (5
-Carboxy) pyridyl] -N'-butyl-N'-
[(2 '-(1H-tetrazol-5-yl) -1,
1'-biphenyl-4-yl) methyl] urea, N-
[2- (3-carbamoylpropyloxy) phenyl]
-N'-butyl-N '-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl) -1,1'-biphenyl-4-yl) methyl] urea, N- [2- (1-hydroxymethyl- 1
-Oxomethyl) phenyl] -N'-butyl-N'-
[(2 '-(1H-tetrazol-5-yl) -1,
1'-biphenyl-4-yl) methyl] urea,

【００５４】Ｎ−（２−カルバモイルメチルオキシカル
ボニルフェニル）−Ｎ′−ブチル−Ｎ′−［（２′−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェ
ニル−４−イル）メチル］ウレア、Ｎ−（２−カルボキ
シメチルフェニル）−Ｎ′−ブチル−Ｎ′−［（２′−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェ
ニル−４−イル）メチル］チオウレア、Ｎ−（２−カル
ボキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−ブチル−Ｎ′−
［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，
１′−ビフェニル−４−イル）メチル］チオウレア、Ｎ
−［３−（２−カルボキシ）チエニル］−Ｎ′−ブチル
−Ｎ′−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
−１，１′−ビフェニル−４−イル）メチル］チオウレ
ア、Ｎ−［２−（５−カルボキシ）ピリジル］−Ｎ′−
ブチル−Ｎ′−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル）メチル］チ
オウレア、それらの塩および後述する実施例の化合物が
挙げられる。N- (2-carbamoylmethyloxycarbonylphenyl) -N'-butyl-N '-[(2'-
(1H-tetrazol-5-yl) -1,1'-biphenyl-4-yl) methyl] urea, N- (2-carboxymethylphenyl) -N'-butyl-N '-[(2'-
(1H-tetrazol-5-yl) -1,1'-biphenyl-4-yl) methyl] thiourea, N- (2-carboxyphenyl) -N-methyl-N'-butyl-N'-
[(2 '-(1H-tetrazol-5-yl) -1,
1'-biphenyl-4-yl) methyl] thiourea, N
-[3- (2-Carboxy) thienyl] -N'-butyl-N '-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)
-1,1'-Biphenyl-4-yl) methyl] thiourea, N- [2- (5-carboxy) pyridyl] -N'-
Butyl-N '-[(2'-(1H-tetrazole-5-
And yl) -1,1′-biphenyl-4-yl) methyl] thiourea, salts thereof, and compounds of Examples described later.

【００５５】[0055]

【本発明化合物の製造方法】一般式（Ｉ）で示される本
発明化合物は、一般式（II）PROCESS FOR PRODUCING THE COMPOUND OF THE INVENTION The compound of the present invention represented by the general formula (I) has the general formula (II)

【００５６】[0056]

【化２６】 （式中、Ｒ^2aはＲ² が表わす−Ｄ−Ｒ⁴ 基が、−Ｄ−Ｒ
^4a基（基中、Ｒ^4aは １） −ＣＯＯＲ⁵ 基（基中、Ｒ⁵ は前記と同じ意味を
表わす。）、 ２）[Chemical formula 26] (In the formula, R ^2a represents a —D—R ⁴ group represented by R ² ;
^4a group (in the group, R ^4a is 1) —COOR ⁵ group (in the group, R ⁵ has the same meaning as described above), 2)

【００５７】[0057]

【化２７】 （基中、Ｒ⁵ は前記と同じ意味を表わす。）、 ３）[Chemical 27] (In the group, R ⁵ has the same meaning as described above.), 3)

【００５８】[0058]

【化２８】 （基中、Ｒ⁵ は前記と同じ意味を表わす。）、 ４）[Chemical 28] (In the group, R ⁵ has the same meaning as described above.), 4)

【００５９】[0059]

【化２９】 （基中、Ｒ⁵ は前記と同じ意味を表わす。）、 ５）[Chemical 29] (In the group, R ⁵ has the same meaning as described above.), 5)

【００６０】[0060]

【化３０】 （基中、Ｒ⁵ は前記と同じ意味を表わす。）、 ６）[Chemical 30] (In the group, R ⁵ has the same meaning as described above.), 6)

【００６１】[0061]

【化３１】 ７）[Chemical 31] 7)

【００６２】[0062]

【化３２】 ８）[Chemical 32] 8)

【００６３】[0063]

【化３３】 、または ９） −ＣＯＮＲ⁸ Ｒ⁹ 基（基中、Ｒ⁸ およびＲ⁹ は前
記と同じ意味を表わす。）を表わし、Ｄは前記と同じ意
味を表わす。）に変わる以外はＲ² と同じ意味を表わす
か、またはトリメチルシリルオキシ基、トリメチルシリ
ルオキシ（Ｃ１〜４）アルキル基、ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ基またはｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
（Ｃ１〜４）アルキル基を表わし、Ｚ^a は１−（２−シ
アノエチル）テトラゾール−５−イル基を表わし、その
他の記号はすべて前記と同じ意味を表わす。）で示され
る化合物を脱保護反応に付して製造することができる。[Chemical 33] Or 9) represents a —CONR ⁸ R ⁹ group (in which R ⁸ and R ⁹ have the same meanings as described above), and D has the same meaning as described above. ), Or has the same meaning as R ² or is a trimethylsilyloxy group, a trimethylsilyloxy (C1-4) alkyl group, a t-butyldimethylsilyloxy group or a t-butyldimethylsilyloxy (C1-4) alkyl group. And Z ^a represents ^a 1- (2-cyanoethyl) tetrazol-5-yl group, and all other symbols have the same meanings as described above. The compound represented by the formula (1) can be produced by subjecting it to a deprotection reaction.

【００６４】本発明化合物の製造方法中、脱保護反応は
公知であり、例えば、（１） Ｚ^a基をＺ基に変換する
ことのみ必要な場合は、不活性有機溶媒（例えば、テト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジメト
キシエタン、ジオキサン等）中、有機塩基（例えば、
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセ
ン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［３．４．０］
−５−ノネンまたは１，４−ジアザビシクロ［２．２．
２］−オクタン等）を用いて、０〜４０℃で反応させる
ことにより行なわれる。 （２） Ｚ^a 基をＺ基に変換することと、Ｒ^2aおよびＲ
³ 基中のカルボン酸エステルをカルボン酸に変換するこ
とのみ必要な場合は、水と混和しうる不活性有機溶媒
（例えば、メタノール、エタノール、ジオキサン等）
中、アルカリ（例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等）の水溶液を用
いて、０〜５０℃で反応させることにより行なわれる。In the method for producing the compound of the present invention, the deprotection reaction is known. For example, (1) when it is only necessary to convert the Z ^a group to the Z group, an inert organic solvent (for example, tetrahydrofuran (THF) can be used. ), Diethyl ether, dimethoxyethane, dioxane, etc.), an organic base (for example,
1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (DBU), 1,5-diazabicyclo [3.4.0]
-5-nonene or 1,4-diazabicyclo [2.2.
2] -octane, etc.) at 0 to 40 ° C. (2) Conversion of Z ^a group to Z group, R ^2a and R
An inert organic solvent that is miscible with water (for example, methanol, ethanol, dioxane, etc.) when it is only necessary to convert the carboxylic acid ester in the ^three groups to a carboxylic acid.
The reaction is carried out at 0 to 50 ° C. using an aqueous solution of alkali (for example, potassium hydroxide, sodium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, etc.).

【００６５】（３） Ｚ^a 基をＺ基に変換することと、
Ｒ^2a基中のトリメチルシリルオキシ基、ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ基またはそれらを含有する基をヒドロ
キシ基またはそれを含有する基に変換することのみ必要
な場合は、不活性有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジエチル
エーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン等）中、フッ
化物塩、好ましくは四級アンモニウム塩（例えば、テト
ラメチルアンモニウムフロライド、テトラエチルアンモ
ニウムフロライド、またはテトラブチルアンモニウムフ
ロライド（ＴＢＡＦ）等）を用いて０〜４０℃で反応さ
せることにより行なわれる。(3) converting the Z ^a group into a Z group;
When it is only necessary to convert a trimethylsilyloxy group, a t-butyldimethylsilyloxy group or a group containing them in the R ^2a group to a hydroxy group or a group containing it, an inert organic solvent (for example, THF, Diethyl ether, dimethoxyethane, dioxane, etc.) with a fluoride salt, preferably a quaternary ammonium salt (eg, tetramethylammonium fluoride, tetraethylammonium fluoride, tetrabutylammonium fluoride (TBAF), etc.) It is carried out by reacting at -40 ° C.

【００６６】（４） Ｚ^a 基をＺ基に変換すること、Ｒ
^2a基中のトリメチルシリルオキシ基、ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ基またはそれらを含有する基をヒドロキ
シ基またはそれを含有する基に変換すること、およびＲ
^2aおよびＲ³ 基中のカルボン酸エルテルをカルボン酸に
変換することが必要な場合は、（３）にひき続いて水と
混和しうる不活性有機溶媒（例えば、メタノール、エタ
ノール、ジオキサン等）中、アルカリ（例えば、水酸化
カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム等）の水溶液を用いて、０〜５０℃で反応させる
ことにより行なわれる。一般式（II）で示される混合物
は、次の反応工程式により製造することができる。(4) converting a Z ^a group into a Z group, R
Converting a trimethylsilyloxy group, a t-butyldimethylsilyloxy group or a group containing them in the group ^2a into a hydroxy group or a group containing it, and R
If it is necessary to convert the carboxylic acid ester in the ^2a and R ³ groups to a carboxylic acid, then in (3) then in an inert organic solvent (eg, methanol, ethanol, dioxane, etc.) that is miscible with water. The reaction is carried out at 0 to 50 ° C. using an aqueous solution of alkali (eg, potassium hydroxide, sodium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, etc.). The mixture represented by the general formula (II) can be produced by the following reaction process formula.

【００６７】[0067]

【化３４】 反応工程式中、Ｒ^2bはＲ^2aが表わす−Ｄ−Ｒ^4a基が、−
Ｄ−Ｒ^4b基（基中、Ｒ^4bはＲ^4aが表わす基中、[Chemical 34] In Scheme, R ^2b has -D-R ^4a group represented by R ^2a, -
D-R ^4b group (wherein R ^4b is a group represented by R ^4a ,

【００６８】[0068]

【化３５】 （基中、Ｒ⁵ は前記と同じ意味を表わす。）を表わさな
いこと以外はＲ^4aと同じ意味を表わし、Ｄは前記と同じ
意味を表わす。）に変わる以外はＲ^2aと同じ意味を表わ
す。Ｒ^2cはＲ^2aが表わす−Ｄ−Ｒ^4a基が、−Ｄ−Ｒ^4c基
（基中、Ｒ^4cは、１） −ＣＯＯＲ^5c基（基中、Ｒ
^5cは、Ｃ１〜４個のアルキル基、ベンジル基または−Ｃ
Ｈ₂ ＣＯＮＲ⁶ Ｒ⁷ 基（基中、Ｒ⁶ およびＲ⁷ 基は前記
と同じ意味を表わす。）を表わす。）、 ２）[Chemical 35] (In the group, R ⁵ has the same meaning as described above), and has the same meaning as R ^4a, and D has the same meaning as described above. And has the same meaning as R ^2a . R ^2c is a —D—R ^4a group represented by R ^2a , a —D—R ^4c group (wherein R ^4c is 1), a —COOR ^5c group (wherein R 2 is
^5c is a C1-4 alkyl group, a benzyl group or -C
H ₂ CONR ⁶ R ⁷ group (in the group, the R ⁶ and R ⁷ groups have the same meanings as described above). ), 2)

【００６９】[0069]

【化３６】 （基中、Ｒ^5cは前記と同じ意味を表わす。）、 ３）[Chemical 36] (In the group, R ^5c has the same meaning as described above.), 3)

【００７０】[0070]

【化３７】 （基中、Ｒ^5cは前記と同じ意味を表わす。）、 ４）[Chemical 37] (In the group, R ^5c has the same meaning as described above.), 4)

【００７１】[0071]

【化３８】 ５）[Chemical 38] 5)

【００７２】[0072]

【化３９】 基、または ６） ＣＯＮＲ⁸ Ｒ^9c基（基中、Ｒ⁸ は前記と同じ意味
を表わし、Ｒ^9cは水素原子、Ｃ１〜４個のアルキル基ま
たは−ＣＨ₂ ＣＯＯＲ^10c 基（基中、Ｒ^10c はＣ１〜４
個のアルキル基またはベンジル基を表わす。）を表わ
す。）を表わし、Ｄは前記と同じ意味を表わす。）に変
わり、Ｒ^2aが表わす水酸基またはヒドロキシ（Ｃ１〜
４）アルキル基は表わさないこと以外はＲ^2bと同じ意味
を表わす。Ｒ^3aはＲ³ が表わすＣＯＯＲ¹¹基１個で置換
されたＣ１〜４個のアルキル基が、ＣＯＯＲ^11a 基（基
中、Ｒ^11a はＣ１〜４個のアルキル基またはベンジル基
を表わす。）１個で置換されたＣ１〜４個のアルキル基
に変わる以外はＲ³ と同じ意味を表わす。Ｙはハロゲン
原子を表わす。その他の記号はすべて前記と同じ意味を
表わす。[Chemical Formula 39] Or a 6) CONR ⁸ R ^9c group (in the group, R ⁸ represents the same meaning as described above, R ^9c represents a hydrogen atom, a C1-4 alkyl group or a —CH ₂ COOR ^10c group (in the group, R ^10c Is C1-4
Represents an alkyl group or a benzyl group. ) Is represented. ) And D has the same meaning as above. ), A hydroxyl group represented by R ^2a or a hydroxy group (C1 to
4) It has the same meaning as R ^2b except that it does not represent an alkyl group. In R ^3a, a C1-4 alkyl group substituted with one COOR ¹¹ group represented by R ³ is a COOR ^11a group (in which R ^11a represents a C1-4 alkyl group or a benzyl group) 1 It has the same meaning as R ³ except that it is substituted with C1 to C4 alkyl group. Y represents a halogen atom. All other symbols have the same meanings as above.

【００７３】本明細書中の各反応において、反応生成物
は通常の精製手段、例えば常圧下または減圧下における
蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高
速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、
あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶
等の方法により精製することができる。精製は各反応ご
とに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なっ
てもよい。本発明における一般式（Ｖ）、（VI）および
（VIII）で示される出発物質および各試薬はそれ自体公
知であるか、または公知の方法により製造することがで
きる。例えば、出発物質として用いる、一般式（VI）で
示される化合物のうち、式In each reaction in the present specification, the reaction product is a conventional purification means such as distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography,
Alternatively, it can be purified by a method such as column chromatography, washing, recrystallization and the like. Purification may be carried out for each reaction or after completion of some reactions. The starting materials and respective reagents represented by the general formulas (V), (VI) and (VIII) in the present invention are known per se or can be produced by known methods. For example, among the compounds represented by the general formula (VI) used as a starting material,

【００７４】[0074]

【化４０】 で示される化合物は市販されている。[Chemical 40] The compound represented by is commercially available.

【００７５】[0075]

【薬理活性】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、
前述したようにアンジオテンシンII拮抗作用を有する。
例えば、実験室の実験では次に示されるような結果を得
た。 ［実験方法］ウサギ摘出大動脈を用いたアンジオテンシンII拮抗作用 日本白色家兎（体重２〜４ｋｇ）を放血致死させた後、
胸部大動脈を摘出した。大動脈はラセン状標本（幅１〜
２ｍｍ、長さ２０〜２５ｍｍ）にし、クレブスーヘンセ
ライト液（３７℃、９５％Ｏ₂ −５％ＣＯ₂ ）を満たし
た１０ｍｌの組織溶液中に懸垂した。大動脈標本に１ｇ
の負荷を与え、約９０分間安定させた後実験を開始し
た。アンジオテンシンIIに対する拮抗活性は、被験薬を
添加して１５分後にアンジオテンシンIIを１０^-10 から
１０^-6Ｍまで累積的に添加し検討した。大動脈の等張性
または等尺性の変化は、トランスデューサーを用い、増
幅器を介して記録器に記録した。反応はアンジオテンシ
ンIIによる最大反応のパーセントとして表示し、Schild
法に従いｐＡ₂ 値を算出した。結果を表１に示す。[Pharmacological activity] The compound of the present invention represented by the general formula (I) is
As described above, it has angiotensin II antagonism.
For example, in a laboratory experiment, the following results were obtained. [Experimental method] Antagonism of angiotensin II using isolated rabbit aorta Japanese white rabbits (body weight 2 to 4 kg) were exsanguinated and killed.
The thoracic aorta was removed. The aorta is a helical specimen (width 1-
2 mm, length 20-25 mm) and suspended in 10 ml tissue solution filled with Krebs-Henseleit solution (37 ° C., 95% O ₂ -5% CO ₂ ). 1g for aortic specimen
The experiment was started after the load was applied and stabilized for about 90 minutes. The antagonistic activity against angiotensin II was examined by cumulatively adding angiotensin II from 10 ⁻¹⁰ to 10 ⁻⁶ M 15 minutes after the test drug was added. Aortic isotonic or isometric changes were recorded in a recorder using a transducer and an amplifier. Responses are expressed as percent of maximum response by Angiotensin II, Schild
The pA ₂ value was calculated according to the method. The results are shown in Table 1.

【００７６】[0076]

【表１】 [Table 1]

【００７７】[0077]

【毒性】本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、
医薬として使用するために十分安全であると判断でき
る。[Toxicity] The toxicity of the compound of the present invention is extremely low,
It can be judged to be sufficiently safe for use as a medicine.

【００７８】[0078]

【医薬品への適用】一般式（Ｉ）で示される本発明化合
物は、アンジオテンシンII拮抗作用を有しているので、
種々の高血圧症、うっ血性心不全、浮腫疾患等の予防お
よび／または治療に有用である。一般式（Ｉ）で示され
る本発明化合物、その非毒性の酸付加塩、またはその水
和物を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局
所的に、経口または非経口の形で投与される。投与量
は、年齢、症状、治療効果、投与方法、処理時間等によ
り異なるが、通常、成人一人あたり、一回につき、１ｍ
ｇから1000ｍｇの範囲で、一日一回から数回経口投与さ
れるか、または成人一人あたり、一回につき、１mgから
１００ｍｇの範囲で、一日一回から数回非経口投与（好
ましくは、静脈内投与）されるか、または一日１時間か
ら２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。もちろん
前記したように、投与量は、種々の条件により変動する
ので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、
また範囲を越えて必要な場合もある。[Application to Pharmaceuticals] Since the compound of the present invention represented by the general formula (I) has angiotensin II antagonistic action,
It is useful for the prevention and / or treatment of various hypertension, congestive heart failure, edema disease and the like. In order to use the compound of the present invention represented by the general formula (I), a non-toxic acid addition salt thereof, or a hydrate thereof for the above purpose, it is usually systemically or topically, orally or parenterally. Is administered. The dose varies depending on age, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but is usually 1 m per adult per dose
Orally administered once to several times a day in the range of g to 1000 mg, or parenterally administered once to several times a day in the range of 1 mg to 100 mg per adult per adult (preferably, Intravenous administration) or continuous intravenous administration in the range of 1 hour to 24 hours daily. Of course, as described above, since the dose varies depending on various conditions, a dose smaller than the above dose may be sufficient in some cases,
In some cases, it is necessary to exceed the range.

【００７９】本発明化合物を投与する際には、経口投与
のための固体組成物、液体組成物およびその他の組成
物、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として
用いられる。経口投与のための固体組成物には、錠剤、
丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセ
ル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含ま
れる。経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容さ
れる乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル
剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤（水、
エタノール等）を含んでいてもよい。非経口投与のため
の注射剤としては、無菌の水性、または非水性の溶液
剤、懸濁剤、乳濁剤が含まれる。非経口投与のためのそ
の他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物
質を含み、常法により処方される外用液剤、軟膏、塗布
剤のような外用剤、直腸内投与のための坐剤およびペッ
サリー等が含まれる。When the compound of the present invention is administered, it is used as solid compositions, liquid compositions and other compositions for oral administration, injections for parenteral administration, external preparations, suppositories and the like. Solid compositions for oral administration include tablets,
Pills, capsules, powders, granules and the like are included. Capsules include hard capsules and soft capsules. Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs and the like, and commonly used inert diluents (water,
Ethanol, etc.) may be contained. Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions and emulsions. Other compositions for parenteral administration include external preparations such as external preparations, ointments, and coatings containing one or more active substances, and suppositories for rectal administration. And pessaries are included.

【００８０】[0080]

【参考例および実施例】以下、参考例および実施例によ
って本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。クロマトグラフィーによる分離の箇所に
示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒また
は展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。特別な記載
がない場合、ＮＭＲは重メタノール溶液中で測定してい
る。Reference Examples and Examples Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to Reference Examples and Examples, but the present invention is not limited thereto. The solvent in the parentheses shown at the place of separation by chromatography indicates the elution solvent or developing solvent used, and the ratio represents the volume ratio. NMR is measured in a deuterated methanol solution unless otherwise specified.

【００８１】参考例１ Ｎ−（２−エトキシカルボニルフェニル）−Ｎ′−ブチ
ル−Ｎ′−［［２′−［１−（２−シアノエチル）テト
ラゾール−５−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イ
ル］メチル］ウレアReference Example 1 N- (2-ethoxycarbonylphenyl) -N'-butyl-N '-[[2'-[1- (2-cyanoethyl) tetrazol-5-yl] -1,1'-biphenyl -4-yl] methyl] urea

【００８２】[0082]

【化４１】 [Chemical 41]

【００８３】Ｎ−ブチル−Ｎ−［［２′−［１−（２−
シアノエチル）テトラゾール−５−イル］−１，１′−
ビフェニル−４−イル］メチル］アミン・塩酸塩（２０
０ｍｇ）のＴＨＦ懸濁液（２ｍｌ）に、トリエチルアミ
ン（７７μｌ）と２−イソシアナト安息香酸エチル（１
０５ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。
反応液を氷冷下、ＩＮ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後濃縮した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）で精製し、下記の物性値を有する標題化合物（２７
５ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）：Ｒｆ
0.47。N-butyl-N-[[2 '-[1- (2-
Cyanoethyl) tetrazol-5-yl] -1,1'-
Biphenyl-4-yl] methyl] amine hydrochloride (20
In a THF suspension (2 ml) of 0 mg), triethylamine (77 μl) and ethyl 2-isocyanatobenzoate (1
05 mg) was added. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
The reaction solution was poured into IN hydrochloric acid under ice cooling and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 2:
Purified in 1), the title compound (27
5 mg) was obtained. TLC (n-hexane: ethyl acetate = 1: 1): Rf
0.47.

【００８４】参考例２ Ｎ−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルフェ
ニル）−Ｎ′−ブチル−Ｎ′−［［２′−［１−（２−
シアノエチル）テトラゾール−５−イル］−１，１′−
ビフェニル−４−イル］メチル］ウレアReference Example 2 N- (2-t-butyldimethylsilyloxymethylphenyl) -N'-butyl-N '-[[2'-[1- (2-
Cyanoethyl) tetrazol-5-yl] -1,1'-
Biphenyl-4-yl] methyl] urea

【００８５】[0085]

【化４２】 [Chemical 42]

【００８６】クロロギ酸トリクロロメチル（0.12ｍｌ）
の酢酸エチル溶液（0.5 ｍｌ）に、２−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシメチルアニリン（２２６ｍｇ）および
トリエチルアミン（0.28ｍｌ）の酢酸エチル溶液（4.5
ｍｌ）を加えた。混合物を１０時間加熱還流した。反応
液を濃縮し乾燥した。残留物に、Ｎ−ブチル−Ｎ−
［［２′−［１−（２−シアノエチル）テトラゾール−
５−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル］メチル
アミン・塩酸塩（３３０ｍｇ）とトリエチルアミン（0.
23ｍｌ）のピリジン溶液（４ｍｌ）を加えた。混合物を
室温で１時間撹拌した。反応液に酢酸エチル／水を加
え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ
−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１）で精製し、
下記の物性値を有する標題化合物（３９０mg）を得た。 ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）：Ｒｆ
0.2 。Trichloromethyl chloroformate (0.12 ml)
In ethyl acetate solution (0.5 ml) containing 2-t-butyldimethylsilyloxymethylaniline (226 mg) and triethylamine (0.28 ml) in ethyl acetate (4.5
ml) was added. The mixture was heated to reflux for 10 hours. The reaction solution was concentrated and dried. To the residue, N-butyl-N-
[[2 '-[1- (2-cyanoethyl) tetrazole-
5-yl] -1,1'-biphenyl-4-yl] methylamine hydrochloride (330 mg) and triethylamine (0.
23 ml) in pyridine (4 ml) was added. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Ethyl acetate / water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography (n
-Hexane: ethyl acetate = 2: 1 → 1: 1),
The title compound (390 mg) having the following physical data was obtained. TLC (n-hexane: ethyl acetate = 2: 1): Rf
0.2.

【００８７】参考例３ Ｎ−（２−ヒドロキシメチルフェニル）−Ｎ′−ブチル
−Ｎ′−［［２′−［１−（２−シアノエチル）テトラ
ゾール−５−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イ
ル］メチル］ウレアReference Example 3 N- (2-hydroxymethylphenyl) -N'-butyl-N '-[[2'-[1- (2-cyanoethyl) tetrazol-5-yl] -1,1'-biphenyl -4-yl] methyl] urea

【００８８】[0088]

【化４３】 [Chemical 43]

【００８９】参考例２で製造した化合物（３４４ｍｇ）
のＴＨＦ溶液（１ｍｇ）に、酢酸（３ｍｇ）／水（１ｍ
ｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。反応
液を濃縮し、トルエンで共沸した。残留物を酢酸エチル
に溶解し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
１：１）で精製し、下記の物性値を有する標題化合物
（２７０ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）：Ｒｆ
0.2 。Compound prepared in Reference Example 2 (344 mg)
In THF solution (1 mg) of acetic acid (3 mg) / water (1 m
l) was added. The mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The reaction solution was concentrated and azeotropically distilled with toluene. The residue was dissolved in ethyl acetate, washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate =
Purification by 1: 1) gave the title compound (270 mg) having the following physical data. TLC (n-hexane: ethyl acetate = 1: 1): Rf
0.2.

【００９０】参考例４ Ｎ−［２−（１−エトキシカルボニル−１−オキソメチ
ル）フェニル］−Ｎ′−ブチル−Ｎ′−［［２′−［１
−（２−シアノエチル）テトラゾール−５−イル］−
１，１′−ビフェニル−４−イル］メチル］ウレアReference Example 4 N- [2- (1-ethoxycarbonyl-1-oxomethyl) phenyl] -N'-butyl-N '-[[2'-[1
-(2-Cyanoethyl) tetrazol-5-yl]-
1,1'-biphenyl-4-yl] methyl] urea

【００９１】[0091]

【化４４】 [Chemical 44]

【００９２】アルゴン雰囲気下、あらかじめ調製したク
ロム酸／シリカゲル（3.1 ｇ）に、相当する化合物を用
いて参考例２および参考例３と同様の操作をして得られ
たＮ−［２−（１−エトキシカルボニル−１−ヒドロキ
シメチル）フェニル］−Ｎ′−ブチル−Ｎ′−［［２′
−［１−（２−シアノエチル）テトラゾール−５−イ
ル］−１，１′−ビフェニル−４−イル］メチル］ウレ
ア（２９９ｍｇ）のジエチルエーテル（９ｍｌ）／塩化
メチレン（２ｍｌ）の混合溶液を加えた。混合物を室温
で１時間３０分撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を
濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製し、下
記の物性値を有する標題化合物（１３３ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）：Ｒｆ
0.55。N- [2- (1) obtained by the same procedure as in Reference Examples 2 and 3 using the corresponding compound in chromic acid / silica gel (3.1 g) prepared in advance under an argon atmosphere. -Ethoxycarbonyl-1-hydroxymethyl) phenyl] -N'-butyl-N '-[[2'
A mixed solution of diethyl ether (9 ml) / methylene chloride (2 ml) of-[1- (2-cyanoethyl) tetrazol-5-yl] -1,1'-biphenyl-4-yl] methyl] urea (299 mg) was added. It was The mixture was stirred at room temperature for 1 hour 30 minutes. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 3: 2) to give the title compound (133 mg) having the following physical data. TLC (n-hexane: ethyl acetate = 1: 1): Rf
0.55.

【００９３】実施例１ Ｎ−（２−エトキシカルボニルフェニル）−Ｎ′−ブチ
ル−Ｎ′−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］メチル］ウレ
アExample 1 N- (2-Ethoxycarbonylphenyl) -N'-butyl-N '-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl) -1,1'-biphenyl-4-yl] Methyl] urea

【００９４】[0094]

【化４５】 [Chemical formula 45]

【００９５】参考例１で製造した化合物（２７５ｍｇ）
のＴＨＦ溶液（0.5 ｍｌ）にＤＢＵ（0.2 ｍｌ）を加え
た。混合物を室温で５時間撹拌した。反応液を氷冷下、
１Ｎ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水お
よび飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後
濃縮して、下記の物性値を有する標題化合物（２５０ｍ
ｇ）を得た。 ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）：Ｒｆ
0.50。Compound produced in Reference Example 1 (275 mg)
DBU (0.2 ml) was added to the THF solution (0.5 ml). The mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The reaction solution under ice cooling,
It was poured into 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to give the title compound (250 m
g) was obtained. TLC (methylene chloride: methanol = 10: 1): Rf
0.50.

【００９６】実施例２ Ｎ−（２−カルボキシフェニル）−Ｎ′−ブチル−Ｎ′
−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，
１′−ビフェニル−４−イル］メチル］ウレアExample 2 N- (2-carboxyphenyl) -N'-butyl-N '
-[[2 '-(1H-tetrazol-5-yl) -1,
1'-biphenyl-4-yl] methyl] urea

【００９７】[0097]

【化４６】 [Chemical formula 46]

【００９８】参考例１で製造した化合物（１４９ｍｇ）
の１，４−ジオキサン溶液（２ｍｌ）に、１Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液（1.08ｍｌ）を加えた。混合物を室温で
３０分間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、下記の物性値を
有する標題化合物（１２７ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール：酢酸＝３０：１：
１）：Ｒｆ 0.42。Compound produced in Reference Example 1 (149 mg)
1N aqueous sodium hydroxide solution (1.08 ml) was added to the 1,4-dioxane solution (2 ml). The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. 1N Hydrochloric acid was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated saline,
The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to give the title compound (127 mg) having the following physical data. TLC (chloroform: methanol: acetic acid = 30: 1:
1): Rf 0.42.

【００９９】実施例３ Ｎ−（２−エトキシカルボニルフェニル）−Ｎ′−ブチ
ル−Ｎ′−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］メチル］ウレ
ア・ナトリウム塩Example 3 N- (2-ethoxycarbonylphenyl) -N'-butyl-N '-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl) -1,1'-biphenyl-4-yl] Methyl] urea sodium salt

【０１００】[0100]

【化４７】 [Chemical 47]

【０１０１】実施例１で製造した化合物（１０９ｍｇ）
の、１，４−ジオキサン／水（２：１）溶液（３ｍｌ）
に、氷冷下で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（0.22ｍｌ）
を加えた。混合液を凍結乾燥し、下記の物性値を有する
標題化合物（２６０ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）：Ｒｆ
0.50。 ＮＭＲ：8.43(1H,d)， 8.01(1H,dd)， 7.58-7.33(5H,
m)， [7.15(d),7.08(d)and 7.00(t)total 5H]，4.60(2
H,s)，4.35(2H,q)，3.40-3.25(2H,m)， 1.75-
1.55(m,2H) ，[1.50-1.28(m) and 1.38(t) total 3H]
， 0.95 (3H,t)。The compound prepared in Example 1 (109 mg)
, 1,4-dioxane / water (2: 1) solution (3 ml)
Then, 1N aqueous sodium hydroxide solution (0.22 ml) under ice cooling
Was added. The mixture was freeze-dried to give the title compound (260 mg) having the following physical data. TLC (methylene chloride: methanol = 10: 1): Rf
0.50. NMR: 8.43 (1H, d), 8.01 (1H, dd), 7.58-7.33 (5H,
m), [7.15 (d), 7.08 (d) and 7.00 (t) total 5H], 4.60 (2
H, s), 4.35 (2H, q), 3.40-3.25 (2H, m), 1.75-
1.55 (m, 2H), [1.50-1.28 (m) and 1.38 (t) total 3H]
, 0.95 (3H, t).

【０１０２】実施例３（１）〜３（５９） 相当する化合物を用いて、参考例１→実施例１→実施例
３、参考例１→実施例２→実施例３、参考例２→実施例
１→実施例３、参考例２→参考例３→参考例４→実施例
２→実施例３、参考例２→参考例３→実施例２→実施例
３、または参考例２→実施例２→実施例３と同様の操作
をして次の表２に示す化合物を得た。Examples 3 (1) to 3 (59) Using the corresponding compounds, Reference Example 1 → Example 1 → Example 3, Reference Example 1 → Example 2 → Example 3, Reference Example 2 → Example Example 1 → Example 3, Reference Example 2 → Reference Example 3 → Reference Example 4 → Example 2 → Example 3, Reference Example 2 → Reference Example 3 → Example 2 → Example 3, or Reference Example 2 → Example 2 → The same operation as in Example 3 was carried out to obtain compounds shown in Table 2 below.

【０１０３】[0103]

【表２】 [Table 2]

【０１０４】[0104]

【表３】 [Table 3]

【０１０５】[0105]

【表４】 [Table 4]

【０１０６】[0106]

【表５】 [Table 5]

【０１０７】[0107]

【表６】 [Table 6]

【０１０８】[0108]

【表７】 [Table 7]

【０１０９】[0109]

【表８】 [Table 8]

【０１１０】[0110]

【表９】 [Table 9]

【０１１１】[0111]

【表１０】 [Table 10]

【０１１２】[0112]

【表１１】 [Table 11]

【０１１３】[0113]

【表１２】 [Table 12]

【０１１４】[0114]

【表１３】 [Table 13]

【０１１５】[0115]

【表１４】 [Table 14]

【０１１６】[0116]

【表１５】 [Table 15]

【０１１７】[0117]

【表１６】 [Table 16]

【０１１８】[0118]

【表１７】 [Table 17]

【０１１９】[0119]

【表１８】 [Table 18]

【０１２０】[0120]

【表１９】 [Table 19]

【０１２１】[0121]

【表２０】 [Table 20]

【０１２２】[0122]

【表２１】 [Table 21]

【０１２３】[0123]

【表２２】 [Table 22]

【０１２４】[0124]

【表２３】 [Table 23]

【０１２５】[0125]

【表２４】 [Table 24]

【０１２６】[0126]

【表２５】 [Table 25]

【０１２７】[0127]

【表２６】 [Table 26]

【０１２８】[0128]

【表２７】 [Table 27]

【０１２９】[0129]

【表２８】 [Table 28]

【０１３０】[0130]

【表２９】 [Table 29]

【０１３１】[0131]

【表３０】 [Table 30]

【０１３２】[0132]

【表３１】 [Table 31]

【０１３３】[0133]

【製剤例】[Formulation example]

製剤例１ 以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中
に５０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００錠を得た。 ・Ｎ−（２−エトキシカルボニルフェニル）−Ｎ′−ブチル−Ｎ′−［［２′− （１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］メチル ］ウレア・ナトリウム塩 ……5.0 ｇ ・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤） ……0.2 ｇ ・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） ……0.1 ｇ ・微結晶セルロース ……4.7 ｇFormulation Example 1 The following components were admixed in a conventional method and punched out to give 100 tablets each containing 50 mg of active ingredient. -N- (2-ethoxycarbonylphenyl) -N'-butyl-N '-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl) -1,1'-biphenyl-4-yl] methyl] urea sodium Salt: 5.0 g-Carboxymethyl cellulose calcium (disintegrant): 0.2 g Magnesium stearate (lubricant): 0.1 g-Microcrystalline cellulose: 4.7 g

Claims (1)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｔは酸素原子または硫黄原子を表わし、Ｒ¹ は
Ｃ１〜８個のアルキル基を表わし、Ｒ² はそれぞれ独立
して、１） 水素原子、 ２） Ｃ１〜４個のアルキル基、 ３） Ｃ１〜４個のアルコキシ基、 ４） Ｃ１〜４個のアルキルチオ基、 ５） 水酸基、 ６） ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル基、 ７） ハロゲン原子 ８） トリハロメチル基、 ９） トリハロメチルオキシ基、 １０） ニトロ基、 １１） フェニル基、 １２） ベンジルオキシ基、 １３） Ｃ１〜４個のアルキルスルフィニル基、 １４） Ｃ１〜４個のアルキルスルホニル基、または １５） −Ｄ−Ｒ⁴ 基 （基中、Ｄは、１） 単結合、 ２） Ｃ１〜４個のアルキレン基、または ３） Ｃ１〜４個のアルキレンオキシ基を表わし、 Ｒ⁴ は、１） −ＣＯＯＲ⁵ （基中、Ｒ⁵ は水素原子、
Ｃ１〜４個のアルキル基または−ＣＨ₂ ＣＯＮＲ⁶ Ｒ⁷
基（基中、Ｒ⁶ およびＲ⁷ は水素原子またはＣ１〜４個
のアルキル基を表わす。）表わす。）、 ２） 【化２】 （基中、Ｒ⁵ は前記と同じ意味を表わす。）、 ３） 【化３】 （基中、Ｒ⁵ は前記と同じ意味を表わす。）、 ４） 【化４】 、または ５）−ＣＯＮＲ⁸ Ｒ⁹ 基（基中、Ｒ⁸ は水素原子または
Ｃ１〜４個のアルキル基を表わし、Ｒ⁹ は水素原子、Ｃ
１〜４個のアルキル基または−ＣＨ₂ ＣＯＯＲ¹⁰基（基
中、Ｒ¹⁰は水素原子またはＣ１〜４個のアルキル基を表
わす。）を表わす。）を表わし、 【化５】 Ａは、１） ベンゼン環、 ２） 硫黄原子を１個含有する４〜７員の単環の不飽和
ヘテロ環、または ３） 窒素原子を１個含有する４〜７員の単環の不飽和
ヘテロ環を表わし、Ｒ³ は、１） 水素原子、 ２） Ｃ１〜４個のアルキル基、 ３） Ｃ２〜６個のアルケニル基、または ４） −ＣＯＯＲ¹¹基（基中、Ｒ¹¹は水素原子またはＣ
１〜４個のアルキル基を表わす。）または−ＣＯＮＲ¹²
Ｒ¹³基（基中、Ｒ¹²およびＲ¹³はそれぞれ独立して、水
素原子またはＣ１〜４個のアルキル基を表わすか、ある
いは隣接する窒素原子と一緒になって、窒素原子を１ま
たは２個または窒素原子と酸素原子を１個ずつ含有する
４〜７員の単環の飽和のヘテロ環を表わす。）１個で置
換されたＣ１〜４個のアルキル基を表わし、Ｚは１Ｈ−
テトラゾール−５−イル基を表わし、ｍは１〜３の整数
を表わす。ただし、ｍが３を表わす場合には、３個のＲ
² がともに−Ｄ−Ｒ⁴ 基を表わし、その基中の３個のＲ
⁴ が−ＣＯＯＲ⁵ 基（基中、Ｒ⁵ は前記と同じ意味を表
わす。）、 【化６】 （基中、Ｒ⁵ は前記と同じ意味を表わす。）、 【化７】 （基中、Ｒ⁵ は前記と同じ意味を表わす。）および−Ｃ
ＯＮＲ⁸ ＣＨ₂ ＣＯＯＲ¹⁰基（基中、Ｒ⁸ およびＲ¹⁰は
前記と同じ意味を表わす。）から選ばれる基を表わすこ
とはない。）で示される化合物、それらの非毒性塩また
はそれらの酸付加塩。1. A compound represented by the general formula (I): (In the formula, T represents an oxygen atom or a sulfur atom, R ¹ represents a C1-8 alkyl group, and R ² independently represents 1) a hydrogen atom, 2) a C1-4 alkyl group, 3) C1-4 alkoxy groups, 4) C1-4 alkylthio groups, 5) hydroxyl groups, 6) hydroxy (C1-4) alkyl groups, 7) halogen atoms, 8) trihalomethyl groups, 9) trihalomethyloxy group, 10) a nitro group, 11) phenyl group, 12) benzyloxy, 13) C1 -4 alkyl sulfinyl group, 14) C1 -4 alkyl sulfonyl group or 15) -D-R ⁴ group, ( In the group, D represents 1) a single bond, 2) C1 to 4 alkylene groups, or 3) C1 to ⁴ alkyleneoxy groups, and R ⁴ is 1) —COOR ⁵ (in the group, R ⁵ Is a hydrogen atom,
C1~4 alkyl group or -CH ₂ CONR ⁶ R ⁷
A group (in the group, R ⁶ and R ⁷ represent a hydrogen atom or a C1-4 alkyl group). ), 2) (In the group, R ⁵ has the same meaning as described above.), 3) (In the group, R ⁵ has the same meaning as described above.), 4) Or 5) —CONR ⁸ R ⁹ group (in which R ⁸ represents a hydrogen atom or a C1-4 alkyl group, R ⁹ represents a hydrogen atom, C
1 to 4 alkyl groups or a —CH ₂ COOR ¹⁰ group (in the group, R ¹⁰ represents a hydrogen atom or a C 1 to 4 alkyl group). ), And A is 1) a benzene ring, 2) a 4- to 7-membered monocyclic unsaturated heterocycle containing one sulfur atom, or 3) a 4- to 7-membered monocyclic unsaturated ring containing one nitrogen atom. Represents a heterocycle, R ³ is 1) a hydrogen atom, 2) a C1-4 alkyl group, 3) a C2-6 alkenyl group, or 4) a —COOR ¹¹ group (wherein R ¹¹ is a hydrogen atom) Or C
Represents 1 to 4 alkyl groups. ) Or -CONR ¹²
R ¹³ group (in which R ¹² and R ¹³ each independently represents a hydrogen atom or a C1-4 alkyl group, or, together with an adjacent nitrogen atom, has 1 or 2 nitrogen atoms. Or a 4- to 7-membered monocyclic saturated heterocycle containing one nitrogen atom and one oxygen atom respectively) C1-4 alkyl group substituted by 1 and Z is 1H-
Represents a tetrazol-5-yl group, and m represents an integer of 1 to 3. However, when m represents 3, three R
² both represent a -D-R ⁴ group, and the three R's in the group are
⁴ is a —COOR ⁵ group (wherein R ⁵ has the same meaning as described above), and (In the group, R ⁵ has the same meaning as described above.), (Wherein R ⁵ has the same meaning as described above) and -C.
It does not represent a group selected from the ONR ⁸ CH ₂ COOR ¹⁰ group (wherein R ⁸ and R ¹⁰ have the same meanings as described above). ), A non-toxic salt thereof, or an acid addition salt thereof.