JPH06287182A - Alkylglycine derivative - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To obtain a new compound, having antagonistic action on angiotensin II receptors and hypotensive action and useful as a therapeutic agent, etc., for circulatory diseases. CONSTITUTION:This compound is expressed by formula I [R<1> is (substituted) phenyl, naphthyl or heterocyclic ring; R<3> is H, carboxymethyl or lower alkoxycarbonylmethyl; R<3> is lower alkyl; R<4> is H or trityl; ALK is lower alkylene; n is 0 or 1], e.g. N-n-pentyl-N-[2'-(N-triphenylmethyltetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl-benzylaminoacetamide. Furthermore, the compound expressed by formula I is obtained by using a compound expressed by formula II (Tr is trityl) as a starting raw material and reacting the resultant compound expressed by formula III with a compound expressed by formula IV.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は新規なアルキルグリシン
誘導体又はその塩並びにそれらの合成中間体に関し、更
に詳しくは強力なアンジオテンシンII受容体拮抗作用及
び血圧降下作用を有し、高血圧症、心臓病、動脈硬化
症、脳卒中等の循環器系疾患治療剤として有用なアルキ
ルグリシン誘導体又はその塩並びにそれらの合成中間体
に関する。FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to a novel alkylglycine derivative or a salt thereof and a synthetic intermediate thereof, and more specifically, it has a potent angiotensin II receptor antagonistic action and hypotensive action, and has high blood pressure and heart disease. , An alkylglycine derivative or a salt thereof useful as a therapeutic agent for cardiovascular diseases such as arteriosclerosis and stroke, and a synthetic intermediate thereof.

【０００２】[0002]

【従来の技術】レニン−アンジオテンシン系は生体内の
強い昇圧物質の一つであるアンジオテンシンIIを生成す
ることから、高血圧の発症、維持に重要な役割を担って
いると考えられている。アンジオテンシンIIは、主とし
てアンジオテンシンII変換酵素を介して生成されること
から、アンジオテンシンII変換酵素阻害薬は降圧作用を
示し、降圧剤として期待されていたが、近年、アンジオ
テンシンIIはアンジオテンシンII変換酵素を介する系以
外でも生成され、しかも、生成されたアンジオテンシン
IIは全て細胞膜上の受容体を介して昇圧を起こすことが
判明した。このことから、その拮抗薬はアンジオテンシ
ンII変換酵素阻害薬より更に特異的な降圧作用を有する
ことが期待される。2. Description of the Related Art The renin-angiotensin system produces angiotensin II, which is one of the strong pressor substances in the body, and is considered to play an important role in the onset and maintenance of hypertension. Since angiotensin II is mainly produced via angiotensin II converting enzyme, an angiotensin II converting enzyme inhibitor shows a hypotensive action and was expected as a hypotensive agent, but recently, angiotensin II mediated angiotensin II converting enzyme. Angiotensin produced by other systems
It was found that all of II caused pressurization via receptors on the cell membrane. From this, it is expected that the antagonist has a more specific antihypertensive effect than the angiotensin II converting enzyme inhibitor.

【０００３】しかし、ペプチド性拮抗薬は、非経口投与
では作用時間が短かく、一方、経口投与では無効である
ことが報告されている〔Ｎ．Ａ．Ｏｎｄｅｔｔｉ ｅｔ
ａｌ．，Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅ
ｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１３，８２〜９
１，（１９７８）〕。このため、現在では、イミダゾー
ルやキサンチンなどの芳香環を中心とする誘導体につい
て探索が進められている（例えば特開昭５６−７１０７
３、特開昭５６−７１０７４、特開昭５７−９２２７
０、特開昭５８−１５７７６８、特開昭６２−２４０６
８３、特開昭６３−２３８６８、ＥＰ３２３８４１、特
開平１−１１７８７、特開平３−２２３２８４号公報
等）が、これらもまた、必ずしも満足のいく拮抗作用を
示すものではなかった。However, it has been reported that peptidic antagonists have a short action time in parenteral administration, while they are ineffective in oral administration [N. A. Ondetti et
al. , Annual Reports in Me
dicinal Chemistry, 13 , 82-9
1, (1978)]. Therefore, at present, a search is being made for derivatives centering on an aromatic ring such as imidazole and xanthine (for example, JP-A-56-7107).
3, JP-A-56-71074, JP-A-57-9227
0, JP-A-58-157768, JP-A-62-2406
83, JP-A-63-23868, EP-323841, JP-A-11-11787, JP-A-3-223284, etc.), but these do not always show a satisfactory antagonistic action.

【０００４】[0004]

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は優れたアンジオテンシンII受容体拮抗作用及び血圧降
下作用を有し、医薬として有用な物質を提供することに
ある。Therefore, an object of the present invention is to provide a substance which has an excellent angiotensin II receptor antagonistic action and an antihypertensive action and is useful as a medicine.

【０００５】[0005]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる実
情に鑑み鋭意検討した結果、後述するアルキルグリシン
誘導体が強力なアンジオテンシンII受容体拮抗作用及び
血圧降下作用を示し、循環器系疾患治療剤として有用な
ものであることを見出し、本発明を完成するに至った。Means for Solving the Problems The inventors of the present invention have made extensive studies in view of such circumstances, and as a result, the alkylglycine derivative described below exhibits a strong angiotensin II receptor antagonistic action and a hypotensive action, thereby treating cardiovascular diseases. They found that they were useful as agents, and completed the present invention.

【０００６】すなわち、本発明は下記一般式（１）：That is, the present invention is represented by the following general formula (1):

【０００７】[0007]

【化２】 [Chemical 2]

【０００８】（式中、Ｒ¹ は置換基を有してもよいフェ
ニル基、ナフチル基又は窒素原子、酸素原子もしくは硫
黄原子を１又は２個有する複素環式基を示し、Ｒ² は水
素原子、カルボキシメチル基又は低級アルコキシカルボ
ニルメチル基を示し、Ｒ³ は低級アルキル基を示し、Ｒ
⁴ は水素原子又はトリチル基を示し、ＡＬＫは低級アル
キレン基を示し、ｎは０又は１を示す。）で表わされる
アルキルグリシン誘導体又はその塩に係るものである。(Wherein R ¹ represents a phenyl group which may have a substituent, a naphthyl group or a heterocyclic group having 1 or 2 nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms, and R ² represents a hydrogen atom. , A carboxymethyl group or a lower alkoxycarbonylmethyl group, R ³ represents a lower alkyl group, R ^3
4 represents a hydrogen atom or a trityl group, ALK represents a lower alkylene group, and n represents 0 or 1. ) Related to an alkylglycine derivative or a salt thereof.

【０００９】本明細書において「低級」とは炭素数が１
〜６個を意味する。「低級アルキル基」としては、例え
ばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ
−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル基等の直鎖状
又は分枝状のアルキル基が挙げられる。「低級アルコキ
シ基」としては、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキ
シ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオ
キシ、イソペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ基等の
直鎖状又は分枝状のアルコキシ基が挙げられる。In the present specification, "lower" has 1 carbon atom.
Means ~ 6. Examples of the "lower alkyl group" include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-
Butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, n
Examples thereof include linear or branched alkyl groups such as -pentyl, isopentyl and n-hexyl groups. Examples of the "lower alkoxy group" include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, t-butoxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, n-hexyloxy groups and the like. A straight-chain or branched alkoxy group may be mentioned.

【００１０】本発明の一般式（１）で表わされるアルキ
ルグリシン誘導体又はその塩のＲ¹で示される窒素原
子、酸素原子もしくは硫黄原子を１又は２個有する複素
環式基としては、例えばピロリル、フリル、チエニル、
ピリジル、ピペリジル、ピロリジニル等の窒素原子、酸
素原子又は硫黄原子を１個含む５員又は６員複素環式
基、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチア
ゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、
ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリジニル、イミ
ダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジ
ニル、モルホリニル基等の窒素原子、酸素原子又は硫黄
原子を２個含む５員又は６員複素環式基等が挙げられ
る。Examples of the heterocyclic group having 1 or 2 nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom represented by R ¹ of the alkylglycine derivative represented by the general formula (1) or a salt thereof of the present invention include pyrrolyl, Ruffles, thienyl,
A nitrogen atom such as pyridyl, piperidyl, pyrrolidinyl, a 5- or 6-membered heterocyclic group containing one oxygen atom or a sulfur atom, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazinyl,
Examples thereof include 5-membered or 6-membered heterocyclic groups containing two nitrogen atoms such as pyrimidinyl, pyridazinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperazinyl and morpholinyl groups, and two oxygen atoms or sulfur atoms.

【００１１】Ｒ¹ で示されるフェニル基、ナフチル基又
は窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を１又は２個有
する複素環式基が有する置換基としては、例えばフッ素
原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原
子、ニトロ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ト
リフルオロメチル基、水酸基、アミノ基、カルボキシル
基等が挙げられる。The substituent of the phenyl group, naphthyl group or heterocyclic group having 1 or 2 nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom represented by R ¹ is, for example, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom or iodine atom. Examples thereof include halogen atom such as atom, nitro group, lower alkyl group, lower alkoxy group, trifluoromethyl group, hydroxyl group, amino group and carboxyl group.

【００１２】ＡＬＫで示される低級アルキレン基として
は、例えばメチレン、エチレン、１−メチルエチレン、
プロピレン、２−エチルプロピレン、ブチレン、ペンチ
レン、ヘキシレン基等の直鎖状又は分枝状のアルキレン
基が挙げられる。Examples of the lower alkylene group represented by ALK include methylene, ethylene, 1-methylethylene,
Examples thereof include linear or branched alkylene groups such as propylene, 2-ethylpropylene, butylene, pentylene, and hexylene groups.

【００１３】このようなＲ¹ のうち好ましいものは、置
換基を有してもよいフェニル基、ナフチル基、ピリジル
基、フリル基、チエニル基又はピラジニル基で、特に置
換基を有してもよいフェニル基が好ましく、この場合、
置換基としては低級アルキル基又は低級アルコキシ基が
好ましい。Ｒ² のうち好ましいものはカルボキシメチル
基又は低級アルコキシカルボニルメチル基で、特にカル
ボキシメチル基又はエトキシカルボニルメチル基が好ま
しい。Ｒ³ のうち特に好ましいものはｎ−ブチル基であ
る。Ｒ⁴ のうち特に好ましいものは水素原子である。Ａ
ＬＫ及びｎについてはＡＬＫがメチレン基の時、ｎは１
であることが、ＡＬＫがエチレン基の時、ｎは０である
ことが好ましい。Preferred among such R ¹ is a phenyl group, naphthyl group, pyridyl group, furyl group, thienyl group or pyrazinyl group which may have a substituent, which may have a substituent. Phenyl is preferred, in which case
As the substituent, a lower alkyl group or a lower alkoxy group is preferable. Preferred among R ² is a carboxymethyl group or a lower alkoxycarbonylmethyl group, particularly a carboxymethyl group or an ethoxycarbonylmethyl group. Particularly preferred among R ³ are n-butyl groups. A particularly preferred one of R ⁴ is a hydrogen atom. A
For LK and n, when ALK is a methylene group, n is 1
When ALK is an ethylene group, n is preferably 0.

【００１４】本発明のより好ましい化合物は、一般式
（１）においてＲ¹ が置換基を有してもよいフェニル
基、ナフチル基、ピリジル基、フリル基、チエニル基又
はピラジニル基、Ｒ² が水素原子、カルボキシメチル基
又は低級アルコキシカルボニルメチル基、Ｒ³ が低級ア
ルキル基、Ｒ⁴ が水素原子又はトリチル基、ＡＬＫがメ
チレン基又はエチレン基、ｎが０又は１であるアルキル
グリシン誘導体又はその塩である。A more preferred compound of the present invention is that in the general formula (1), R ¹ is a phenyl group which may have a substituent, a naphthyl group, a pyridyl group, a furyl group, a thienyl group or a pyrazinyl group, and R ² is hydrogen. An atom, a carboxymethyl group or a lower alkoxycarbonylmethyl group, R ³ is a lower alkyl group, R ⁴ is a hydrogen atom or a trityl group, ALK is a methylene group or an ethylene group, n is 0 or 1, and an alkylglycine derivative or a salt thereof is used. is there.

【００１５】本発明の更に好ましい化合物は、Ｒ¹ が置
換基を有してもよいフェニル基、Ｒ ² がカルボキシメチ
ル基又は低級アルコキシカルボニルメチル基、Ｒ³ が低
級アルキル基、Ｒ⁴ が水素原子、ＡＬＫがメチレン基又
はエチレン基、ｎが０又は１であるアルキルグリシン誘
導体又はその塩である。Further preferred compounds of the invention are R¹Is
A phenyl group which may have a substituent, R ²Is carboxymethy
Group or lower alkoxycarbonylmethyl group, R³Is low
Primary alkyl group, R^FourIs a hydrogen atom, ALK is a methylene group or
Is an ethylene group, alkylglycine derivative in which n is 0 or 1
It is a conductor or its salt.

【００１６】本発明の特に好ましい化合物は、Ｒ¹ が低
級アルキル基又は低級アルコキシ基で置換されてもよい
フェニル基、Ｒ² がカルボキシメチル基又はエトキシカ
ルボニルメチル基、Ｒ³ がｎ−ブチル基、Ｒ⁴ が水素原
子、ＡＬＫがメチレン基、ｎが１又はＡＬＫがエチレン
基、ｎが０であるアルキルグリシン誘導体又はその塩で
ある。Ｒ¹ の低級アルキル基の中ではメチル基が、低級
アルコキシ基の中ではメトキシ基が特に好ましい。A particularly preferred compound of the present invention is that R ¹ is a phenyl group which may be substituted with a lower alkyl group or a lower alkoxy group, R ² is a carboxymethyl group or an ethoxycarbonylmethyl group, R ³ is an n-butyl group, R ⁴ is a hydrogen atom, ALK is a methylene group, n is 1 or ALK is an ethylene group, and n is 0, an alkylglycine derivative or a salt thereof. Of the lower alkyl groups for R ^1, a methyl group is preferred, and of the lower alkoxy groups, a methoxy group is particularly preferred.

【００１７】本発明の一般式（１）で表わされるアルキ
ルグリシン誘導体は、例えばｎが１の場合は下記の反応
工程式（Ｉ）に従い、ｎが０の場合は下記の反応工程式
（Ｖ）に従い製造することができる。The alkylglycine derivative represented by the general formula (1) of the present invention follows the following reaction process formula (I) when n is 1, and the following reaction process formula (V) when n is 0. Can be manufactured according to.

【００１８】[0018]

【化３】 [Chemical 3]

【００１９】（式中、Ｔｒはトリチル基を示し、Ｒ¹ 、
Ｒ² 、Ｒ³ 、ＡＬＫはそれぞれ前記と同義である。）(In the formula, Tr represents a trityl group, and R ¹ ,
R ² , R ³ and ALK are as defined above. )

【００２０】（Ａ工程）一般式（２）で表わされる公知
化合物を低級アルキルアミンと、適当な溶媒中、場合に
より塩基の存在下に、反応させることにより、一般式
（３）で表わされる化合物を得る。溶媒としては、反応
に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばテト
ラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、アセトニトリル、ジオキサン等が挙げられ
る。塩基としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸カ
リウム及び炭酸ナトリウム等が挙げられる。上記反応に
際しては、一般式（２）の化合物１モルに対し、低級ア
ルキルアミンを１〜１０モル程度、塩基を１〜３モル程
度使用するのが好ましい。反応温度は室温から１００℃
程度であり、反応時間は１〜１２時間程度が好ましい。
なお、ここで使用する一般式（２）で表わされる化合物
は、例えば特開昭６３−２３８６８号公報に記載の方法
又はそれに準じた方法により合成できる。(Step A) A compound represented by the general formula (3) is obtained by reacting a known compound represented by the general formula (2) with a lower alkylamine in a suitable solvent, optionally in the presence of a base. To get The solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and examples thereof include tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile, dioxane and the like. Examples of the base include sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, sodium carbonate and the like. In the above reaction, it is preferable to use about 1 to 10 mol of a lower alkylamine and about 1 to 3 mol of a base for 1 mol of the compound of the general formula (2). Reaction temperature is from room temperature to 100 ° C
The reaction time is preferably about 1 to 12 hours.
The compound represented by the general formula (2) used here can be synthesized by, for example, the method described in JP-A-63-23868 or a method similar thereto.

【００２１】（Ｂ工程）Ａ工程で得られた一般式（３）
で表わされる化合物を、適当な溶媒中でブロモアセチル
クロライドと反応させることにより、一般式（４）で表
わされる化合物を得る。溶媒としては、反応に関与しな
いものであれば特に制限はなく、例えば塩化メチレン、
クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセ
トニトリル、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。反応に際し
ては、一般式（３）の化合物１モルに対し、ブロモアセ
チルクロライドを１〜５モル程度使用するのが好まし
い。反応温度は氷冷下から室温程度であり、反応時間は
１０分〜１時間程度が好ましい。(Step B) The general formula (3) obtained in the step A
The compound represented by the general formula (4) is obtained by reacting the compound represented by with bromoacetyl chloride in a suitable solvent. The solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, for example, methylene chloride,
Examples include chloroform, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, benzene, toluene, dimethylformamide, dimethylsulfoxide and the like. In the reaction, it is preferable to use 1 to 5 mol of bromoacetyl chloride per 1 mol of the compound of the general formula (3). The reaction temperature is from under ice cooling to about room temperature, and the reaction time is preferably about 10 minutes to 1 hour.

【００２２】（Ｃ工程）Ｂ工程で得られた一般式（４）
で表わされる化合物を、適当な溶媒中、塩基の存在下
に、一般式（５）で表わされる化合物と反応させること
により、目的の一般式（１ａ）で表わされる化合物を得
る。溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に
制限はなく、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン等が挙げ
られる。塩基としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられる。反応に際
しては、一般式（４）の化合物１モルに対し、一般式
（５）の化合物を１〜３モル程度、塩基を１〜３モル程
度使用するのが好ましい。反応温度は室温から１００℃
程度であり、反応時間は１〜１２時間程度が好ましい。
ここで用いる一般式（５）で表わされる化合物は、公知
の化合物であるか又は該公知化合物の製造方法に準じた
製造方法により合成できる。(Step C) General formula (4) obtained in Step B
The desired compound represented by the general formula (1a) is obtained by reacting the compound represented by the formula (5) with a compound represented by the general formula (5) in the presence of a base in a suitable solvent. The solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and examples thereof include dimethylformamide, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, dioxane and the like. Examples of the base include sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, sodium carbonate and the like. In the reaction, it is preferable to use about 1 to 3 mol of the compound of general formula (5) and about 1 to 3 mol of the base with respect to 1 mol of the compound of general formula (4). Reaction temperature is from room temperature to 100 ° C
The reaction time is preferably about 1 to 12 hours.
The compound represented by the general formula (5) used here is a known compound or can be synthesized by a production method according to the production method of the known compound.

【００２３】（Ｄ工程）Ｃ工程で得られた一般式（１
ａ）で表わされる化合物を、通常行われる脱保護の条件
に従って反応させることにより、目的の一般式（１ｂ）
で表わされる化合物を得る。上記反応は、例えば０．５
〜２Ｎ程度の塩酸又は酢酸を含む含水アルコール類（例
えば、メタノール、エタノール等）中、室温程度で０．
５〜１２時間程度反応させることにより有利に進行す
る。(Step D) The general formula (1
The compound represented by a) is reacted according to the conditions for deprotection that are usually performed to obtain the desired general formula (1b).
A compound represented by The above-mentioned reaction is, for example, 0.5
.About.2N in hydrous alcohols containing hydrochloric acid or acetic acid (eg, methanol, ethanol, etc.) at room temperature,
The reaction proceeds advantageously for about 5 to 12 hours.

【００２４】上記化合物（１ａ）においてＲ² が低級ア
ルコキシカルボニルメチル基で表わされる化合物は下記
反応工程式（II）又は（III）に従い製造することもで
きる。The compound in which R ² is a lower alkoxycarbonylmethyl group in the above compound (1a) can also be produced according to the following reaction process formula (II) or (III).

【００２５】[0025]

【化４】 [Chemical 4]

【００２６】（式中、Ｒ⁵ は低級アルキル基を示し、Ｒ
¹ 、Ｒ³ 、ＡＬＫ、Ｔｒはそれぞれ前記と同義であ
る。）すなわち、前記反応工程式（Ｉ）のＣ工程にて得
られた一般式（１ｃ）で表わされる化合物を適当な溶媒
中、塩基の存在下に、一般式（６）で表わされる化合物
と反応させることにより目的の一般式（１ｄ）で表わさ
れる化合物を得る。溶媒としては、反応に関与しないも
のであれば特に制限はなく、例えばジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン等が挙げられる。塩基としては、例えば炭酸水素
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げら
れる。反応に際しては、一般式（１ｃ）の化合物１モル
に対し一般式（６）の化合物を１〜３モル程度、塩基を
１〜３モル程度使用するのが好ましい。反応温度は室温
から１００℃程度であり、反応時間は１〜１２時間程度
が好ましい。(In the formula, R ⁵ represents a lower alkyl group, and R ^5
1 , R ³ , ALK, and Tr are as defined above. ) That is, the compound represented by the general formula (1c) obtained in the step C of the above reaction process formula (I) is reacted with the compound represented by the general formula (6) in the presence of a base in a suitable solvent. By doing so, the desired compound represented by the general formula (1d) is obtained. The solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and examples thereof include dimethylformamide, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, dioxane and the like. Examples of the base include sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, sodium carbonate and the like. In the reaction, it is preferable to use about 1 to 3 mol of the compound of general formula (6) and about 1 to 3 mol of the base for 1 mol of the compound of general formula (1c). The reaction temperature is from room temperature to about 100 ° C., and the reaction time is preferably about 1 to 12 hours.

【００２７】[0027]

【化５】 [Chemical 5]

【００２８】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ³ 、Ｒ⁵ 、ＡＬＫ、Ｔｒ
は前記と同義である。）一般式（７）で表わされる化合
物をオキサリルクロリド、チオニルクロリド、オキシ塩
化リン等のクロル化剤と公知慣用な方法で反応させるこ
とにより得られる塩化アシル体を反応工程式（Ｉ）のＡ
工程で得られた一般式（３）で表わされる化合物と適当
な溶媒中、塩基の存在下に反応させることにより、目的
の一般式（１ｄ）で表わされる化合物を得る。溶媒とし
ては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、
例えば塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド等が挙げられ
る。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン
等の有機塩基が挙げられる。反応に際しては、一般式
（３）の化合物１モルに対し、一般式（７）の化合物を
１〜３モル程度、塩基を１〜１０モル程度使用するのが
好ましい。反応温度は氷冷下から室温程度であり、反応
時間は１０分〜１時間程度が好ましい。(Wherein R ¹ , R ³ , R ⁵ , ALK, Tr
Is as defined above. ) The compound represented by the general formula (7) is reacted with a chlorinating agent such as oxalyl chloride, thionyl chloride, phosphorus oxychloride and the like by a known and conventional method to give an acyl chloride compound, which is represented by A in the reaction formula (I).
The desired compound represented by the general formula (1d) is obtained by reacting the compound represented by the general formula (3) obtained in the step with a suitable solvent in the presence of a base. The solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction,
Examples thereof include methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide and the like. Examples of the base include organic bases such as triethylamine and pyridine. In the reaction, it is preferable to use about 1 to 3 mol of the compound of general formula (7) and about 1 to 10 mol of the base for 1 mol of the compound of general formula (3). The reaction temperature is from under ice cooling to about room temperature, and the reaction time is preferably about 10 minutes to 1 hour.

【００２９】ここで用いる一般式（７）で表わされる化
合物は、例えばR¹-ALK-NH₂（式中、Ｒ¹ 、ＡＬＫは前記
と同義である）で表わされるアミンに選択的に脱保護可
能な２種類のブロモ酢酸エステルを作用させ、Ｎ，Ｎ−
ビス（アルコキシカルボニルメチル）体とした後、一方
のエステル部を選択的に脱保護し、モノカルボン酸とす
ることができる。The compound represented by the general formula (7) used here is selectively deprotected to an amine represented by, for example, R ¹ -ALK-NH ₂ (wherein R ¹ and ALK are as defined above). N, N-
After forming the bis (alkoxycarbonylmethyl) form, one ester part can be selectively deprotected to give a monocarboxylic acid.

【００３０】上記反応工程式（II）又は（III）で得ら
れた化合物（１ｄ）は、反応工程式（Ｉ）のＤ工程と同
様にトリチル基を脱保護することにより化合物（１ｂ）
においてＲ² が低級アルコキシカルボニルメチル基であ
る化合物とすることができる。The compound (1d) obtained by the above reaction process formula (II) or (III) can be converted into the compound (1b) by deprotecting the trityl group in the same manner as in the step D of the reaction process formula (I).
In, a compound in which R ² is a lower alkoxycarbonylmethyl group can be used.

【００３１】一方、化合物（１ｂ）においてＲ² が低級
アルコキシカルボニルメチル基で表わされる化合物は下
記の反応工程式（IV）に従い製造することもできる。On the other hand, the compound (1b) in which R ² is a lower alkoxycarbonylmethyl group can also be produced according to the following reaction process formula (IV).

【００３２】[0032]

【化６】 [Chemical 6]

【００３３】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ³ 、Ｒ⁵ 、ＡＬＫはそれ
ぞれ前記と同義である。）すなわち、前記反応工程式
（III）と同様の方法により、一般式（８）で表わされ
る化合物と一般式（７）で表わされる化合物とを反応さ
せて一般式（９）で表わされる化合物を得、これと種々
のアジド化合物を適当な溶媒中で反応させることによ
り、目的の一般式（１ｅ）で表わされる化合物を得る。
上記反応に使用される溶媒としては、反応に関与しない
ものであれば特に制限はなく、例えばジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド、トルエン、ベンゼン等が
挙げられる。アジド化合物としては、例えばトリアルキ
ルスズアジド、アジ化水素酸等が挙げられる。反応にお
いては、一般式（９）の化合物１モルに対し、アジド化
合物を１〜５モル程度使用するのが好ましい。トリアル
キルスズアジドを用いる場合は、トルエン又はベンゼン
中で加熱還流しながら４〜４８時間程度反応させるのが
好ましい。アジ化水素酸を用いる場合は、ナトリウムア
ジドと塩化アンモニウムとを一般式（９）の化合物１モ
ルに対し１〜１０モル程度使用し、ジメチルホルムアミ
ド中、１００〜１５０℃程度で１〜１０日程度反応させ
るのが好ましく、更に反応中にナトリウムアジドと塩化
アンモニウムを適当量追加することによって、該反応を
促進させることができる。(In the formula, R ¹ , R ³ , R ⁵ , and ALK have the same meanings as described above.) That is, the compound represented by the general formula (8) is prepared by the same method as in the reaction step formula (III). The compound represented by the general formula (7) is reacted with the compound represented by the general formula (7) to obtain a compound represented by the general formula (9), which is reacted with various azide compounds in a suitable solvent to obtain the desired compound represented by the general formula (1e). ) Is obtained.
The solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and examples thereof include dimethylformamide, dimethylacetamide, toluene and benzene. Examples of the azide compound include trialkyltin azide and hydrazoic acid. In the reaction, it is preferable to use about 1 to 5 mol of the azide compound with respect to 1 mol of the compound of the general formula (9). When using trialkyltin azide, it is preferable to react it in toluene or benzene while heating under reflux for about 4 to 48 hours. When hydrazoic acid is used, sodium azide and ammonium chloride are used in an amount of about 1 to 10 mol per 1 mol of the compound of the general formula (9), and the temperature is about 100 to 150 ° C. in dimethylformamide for about 1 to 10 days. The reaction is preferable, and the reaction can be promoted by adding an appropriate amount of sodium azide and ammonium chloride during the reaction.

【００３４】[0034]

【化７】 [Chemical 7]

【００３５】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、ＡＬＫはそれ
ぞれ前記と同義である。）一般式（１０）で表わされる
化合物をホスゲンと公知慣用な方法で反応させることに
より得られる化合物を反応工程式（Ｉ）のＡ工程で得ら
れた一般式（３）で表わされる化合物と適当な溶媒中、
塩基の存在下に反応させることにより、目的の一般式
（１ｆ）で表わされる化合物を得る。溶媒としては、反
応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えば塩
化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン等
が挙げられる。塩基としては、例えばトリエチルアミ
ン、ピリジン等の有機塩基が挙げられる。反応に際して
は、一般式（３）の化合物１モルに対し、一般式（１
０）の化合物を１〜３モル程度、塩基を３〜１０モル程
度使用するのが好ましい。反応温度は氷冷下から１００
℃程度であり、反応時間は１〜２４時間程度が好まし
い。(In the formula, R ¹ , R ² , R ³ and ALK have the same meanings as described above.) A compound obtained by reacting a compound represented by the general formula (10) with phosgene by a known and conventional method. In a suitable solvent with a compound represented by the general formula (3) obtained in step A of the reaction formula (I),
By reacting in the presence of a base, the desired compound represented by the general formula (1f) is obtained. The solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and examples thereof include methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, benzene and toluene. Examples of the base include organic bases such as triethylamine and pyridine. In the reaction, the compound of the general formula (1
It is preferable to use about 1 to 3 mol of the compound of 0) and about 3 to 10 mol of the base. The reaction temperature ranges from under ice cooling to 100
The reaction time is preferably about 1 to 24 hours.

【００３６】ここで用いる一般式（１０）で表わされる
化合物においてはＲ² が低級アルコキシカルボニルメチ
ル基で表わされる化合物は、例えばR¹-ALK-NH₂（式中、
Ｒ¹、ＡＬＫは前記と同義である）で表わされるアミン
にブロモ酢酸エステルを作用させ、Ｎ−アルキルグリシ
ンエステル体とすることができる。In the compound represented by the general formula (10) used herein, R ² is a lower alkoxycarbonylmethyl group, for example, R ¹ -ALK-NH ₂ (in the formula,
R ¹ and ALK have the same meanings as described above, and a bromoacetic acid ester is allowed to act on the amine represented by the above formula to give an N-alkylglycine ester form.

【００３７】上記反応工程式（Ｖ）で得られた化合物
（１ｆ）は、反応工程式（Ｉ）のＤ工程と同様にトリチ
ル基を脱保護することによりＲ⁴ が水素原子である化合
物とすることができる。The compound (1f) obtained by the above reaction process formula (V) is a compound in which R ⁴ is a hydrogen atom by deprotecting the trityl group in the same manner as in the process step D of the reaction process formula (I). be able to.

【００３８】上記反応工程式（Ｉ）〜（Ｖ）より得られ
た化合物（１ａ）、（１ｂ）若しくは（１ｆ）において
Ｒ² が低級アルコキシカルボニルメチル基である化合
物、化合物（１ｄ）又は化合物（１ｅ）を脱エステル化
することによりＲ² がカルボキシメチル基である本発明
化合物に導くことができる。上記脱エステル化反応は、
化合物が有するアルキル基により、その反応条件が異な
る。例えば、メチル基やエチル基の場合には、２〜５倍
当量の水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの水−メタ
ノール系中、室温程度で１〜１２時間程度反応させるの
がよく、ｔ−ブチル基の場合には、塩酸又はトリフルオ
ロ酢酸と、適当な有機溶媒（例えば、クロロホルム、塩
化メチレン、アセトニトリル等）中、室温程度で１〜１
２時間反応させるのがよい。In the compounds (1a), (1b) or (1f) obtained from the above reaction process formulas (I) to (V), R ² is a lower alkoxycarbonylmethyl group, compound (1d) or compound (1d). Deesterification of 1e) can lead to a compound of the present invention in which R ² is a carboxymethyl group. The deesterification reaction is
The reaction conditions vary depending on the alkyl group of the compound. For example, in the case of a methyl group or an ethyl group, the reaction is preferably carried out in a water-methanol system of 2 to 5 times equivalent sodium hydroxide or potassium hydroxide at room temperature for about 1 to 12 hours. In the case of, in hydrochloric acid or trifluoroacetic acid and a suitable organic solvent (eg, chloroform, methylene chloride, acetonitrile, etc.) at room temperature to about 1 to 1
It is better to react for 2 hours.

【００３９】上記反応工程式（Ｉ）〜（Ｖ）並びに脱エ
ステル化により得られる本発明化合物（１）は、通常の
分離精製手段、例えば、再結晶、蒸留、カラムクロマト
グラフィー等により容易に結晶又は油状物として単離す
ることができる。The compound (1) of the present invention obtained by the above reaction process formulas (I) to (V) and deesterification can be easily crystallized by usual separation and purification means such as recrystallization, distillation and column chromatography. Or it can be isolated as an oil.

【００４０】本発明のアルキルグリシン誘導体（１）
は、常法により生理学的に許容し得る酸又は塩基との
塩、例えば塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸との塩、酢酸、
シュウ酸、コハク酸、マレイン酸等の有機酸との塩、ナ
トリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウ
ム等のアルカリ土類金属との塩に導くことができる。Alkylglycine derivative of the present invention (1)
Is a salt with a physiologically acceptable acid or base by a conventional method, for example, a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or nitric acid, acetic acid,
It can be led to salts with organic acids such as oxalic acid, succinic acid and maleic acid, salts with alkali metals such as sodium and potassium, and salts with alkaline earth metals such as calcium.

【００４１】[0041]

【実施例】以下に本発明を実施例により具体的に説明す
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。EXAMPLES The present invention will be described in detail below with reference to examples, but the present invention is not limited thereto.

【００４２】参考例１ Ｎ−ｎ−ペンチル−［２′−（Ｎ−トリフェニルメチル
テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ルアミンの合成 ［２′−（Ｎ−トリフェニルメチルテトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イル］メチルブロマイド１０．
０ｇをテトラヒドロフラン１００mlに溶解させ室温でｎ
−ペンチルアミン１０mlを加えて１２時間攪拌した。反
応終了後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を、
水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し留
去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精
製し、油状物を得た。これを、エーテルから結晶化させ
て白色結晶の標記化合物を８．３５ｇ（収率８５％）得
た。 NMR(270MHz,CDCl₃) δ：0.88(t,3H), 1.26(m,2H), 1.48
(m,2H),2.58(t,2H), 3.68(s,2H), 6.90(m,5H),7.21-7.5
2(m,17H), 7.44(m,2H), 7.92(dd,1H)Reference Example 1 Synthesis of Nn-pentyl- [2 '-(N-triphenylmethyltetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methylamine [2'-(N-triphenylmethyltetrazole- 5-
Il) biphenyl-4-yl] methyl bromide 10.
0 g was dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran and n was added at room temperature.
-Pentylamine (10 ml) was added and the mixture was stirred for 12 hours. After completion of the reaction, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract,
The extract was washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate and evaporated. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 9: 1) to obtain an oily substance. This was crystallized from ether to obtain 8.35 g (yield 85%) of the title compound as white crystals. NMR (270 MHz, CDCl ₃ ) δ: 0.88 (t, 3H), 1.26 (m, 2H), 1.48
(m, 2H), 2.58 (t, 2H), 3.68 (s, 2H), 6.90 (m, 5H), 7.21-7.5
2 (m, 17H), 7.44 (m, 2H), 7.92 (dd, 1H)

【００４３】参考例２〜５ 参考例１と同様の方法により下記表１に示す化合物を合
成した。Reference Examples 2 to 5 The compounds shown in Table 1 below were synthesized in the same manner as in Reference Example 1.

【００４４】[0044]

【表１】 [Table 1]

【００４５】参考例６ Ｎ−ｎ−ブチル−２′−シアノ−ビフェニル−４−イル
−メチルアミンの合成２′−シアノ−ビフェニル−４−
イル−メチルブロミド５００mgとｎ−ブチルアミンを用
いて参考例１と同様の操作を行い無色透明油状の標記化
合物を４６０mg（収率９５％）得た。 NMR(270MHz,CDCl₃) δ：0.93(t,3H), 1.37(m,2H), 1.54
(m,2H),1.81(brs,1H), 2.68(t,2H), 3.86(s,2H),7.40-
7.55(m,6H), 7.64(dt,1H), 7.76(dt,1H)Reference Example 6 Synthesis of Nn-butyl-2'-cyano-biphenyl-4-yl-methylamine 2'-cyano-biphenyl-4-
The same procedure as in Reference Example 1 was performed using 500 mg of yl-methyl bromide and n-butylamine to obtain 460 mg (yield 95%) of the title compound as a colorless transparent oil. NMR (270MHz, CDCl ₃ ) δ: 0.93 (t, 3H), 1.37 (m, 2H), 1.54
(m, 2H), 1.81 (brs, 1H), 2.68 (t, 2H), 3.86 (s, 2H), 7.40-
7.55 (m, 6H), 7.64 (dt, 1H), 7.76 (dt, 1H)

【００４６】参考例７ Ｎ−ｎ−ペンチル−Ｎ−［２′−（Ｎ−トリフェニルメ
チルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］
メチル−ブロモアセトアミドの合成 参考例１で得たＮ−ｎ−ペンチル−［２′−（Ｎ−トリ
フェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−
４−イル］メチルアミン８．３５ｇを、塩化メチレン２
００mlに溶解させトリエチルアミン１２mlを加え氷冷し
た。そこへ、ブロモアセチルクロライド６mlを滴下し、
室温とした後１０分間攪拌した。反応終了後、溶媒を留
去し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を、水
及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し留去
し、標記化合物を９．６３ｇ（収率９５％）得た。 NMR(270MHz,CDCl₃) δ：0.88(t,3H), 1.18-1.37(m,4H),
1.53-1.60(m,2H),3.09,3.26(各t,2H),3.87,4.13(各s,2
H),4.45,4.51(各s,2H),6.90(d,6H), 7.01(d,1H),7.09
(d,1H), 7.14(d,1H),7.23-7.38(m,11H), 7.47(m,2H),7.
96(m,1H) 参考例２〜５で得た各アミン体も同様な方法でブロモア
セチル化を行った。Reference Example 7 Nn-pentyl-N- [2 '-(N-triphenylmethyltetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl]
Synthesis of methyl-bromoacetamide Nn-pentyl- [2 '-(N-triphenylmethyltetrazol-5-yl) biphenyl-obtained in Reference Example 1
4-yl] methylamine (8.35 g) and methylene chloride (2)
It was dissolved in 00 ml, 12 ml of triethylamine was added, and the mixture was ice-cooled. 6 ml of bromoacetyl chloride was dropped into it,
The mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. After the reaction was completed, the solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and evaporated to give the title compound (9.63 g, yield 95%). NMR (270 MHz, CDCl ₃ ) δ: 0.88 (t, 3H), 1.18-1.37 (m, 4H),
1.53-1.60 (m, 2H), 3.09, 3.26 (each t, 2H), 3.87, 4.13 (each s, 2
H), 4.45,4.51 (each s, 2H), 6.90 (d, 6H), 7.01 (d, 1H), 7.09
(d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.23-7.38 (m, 11H), 7.47 (m, 2H), 7.
96 (m, 1H) Each amine compound obtained in Reference Examples 2 to 5 was bromoacetylated in the same manner.

【００４７】参考例８ Ｎ−ベンジルグリシンエチルエステルの合成 ベンジルアミン２５．０ｇを、テトラヒドロフラン３０
０mlに溶解させトリエチルアミン３５mlを加えた後、ブ
ロモ酢酸エチルエステル２６．０mlを室温で加え４時間
攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を、水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し留去した。得られた粗生成物を減圧蒸留で
精製し無色透明な液体である標記化合物を３７．７ｇ
（収率８５％）得た。 沸点：１１５℃（２mmHg） NMR(270MHz,CDCl₃) δ：1.27(t,3H), 1.85(s,1H), 3.41
(s,2H),3.81(s,2H), 4.19(q,2H), 7.32(s,5H)Reference Example 8 Synthesis of N-benzylglycine ethyl ester 25.0 g of benzylamine was added to tetrahydrofuran 30
After dissolving in 0 ml and adding 35 ml of triethylamine, 26.0 ml of ethyl bromoacetate was added at room temperature and stirred for 4 hours. After completion of the reaction, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate and evaporated. The obtained crude product was purified by distillation under reduced pressure to give 37.7 g of the title compound as a colorless transparent liquid.
(Yield 85%) was obtained. Boiling point: 115 ° C. (2 mmHg) NMR (270 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.27 (t, 3H), 1.85 (s, 1H), 3.41
(s, 2H), 3.81 (s, 2H), 4.19 (q, 2H), 7.32 (s, 5H)

【００４８】参考例９〜１５ 参考例８と同様の方法により表２及び表３に示す化合物
を合成した。但し、精製はシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）で行っ
た。Reference Examples 9 to 15 The compounds shown in Tables 2 and 3 were synthesized in the same manner as in Reference Example 8. However, purification was performed by silica gel column chromatography (ethyl acetate: n-hexane = 1: 2).

【００４９】[0049]

【表２】 [Table 2]

【００５０】[0050]

【表３】 [Table 3]

【００５１】参考例１６ Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−グ
リシン−エチルエステルの合成 参考例８で得たＮ−ベンジル−グリシン−エチルエステ
ル１０ｇをテトラヒドロフラン２００mlに溶解させ、炭
酸水素ナトリウム５．２ｇ、ブロモ酢酸ｔ−ブチルエス
テル９．１mlを順次室温で加え５時間還流させた。放冷
後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を、水及び
飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し留去し
た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４）で精製
し、無色透明な液体である標記化合物を１５．２ｇ（収
率９６％）得た。 NMR(270MHz,CDCl₃) δ：1.27(t,3H), 1.47(s,9H), 3.43
(s,2H),3.53(s,2H), 3.91(s,2H), 4.16(q,2H),7.25-7.4
0(m,5H)Reference Example 16 Synthesis of N-benzyl-Nt-butoxycarbonylmethyl-glycine-ethyl ester 10 g of N-benzyl-glycine-ethyl ester obtained in Reference Example 8 was dissolved in 200 ml of tetrahydrofuran, and sodium hydrogencarbonate 5 was added. 0.2 g and 9.1 ml of t-butyl bromoacetate were sequentially added at room temperature and the mixture was refluxed for 5 hours. After allowing to cool, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate and evaporated. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: n-hexane = 1: 4) to obtain 15.2 g (yield 96%) of the title compound as a colorless transparent liquid. NMR (270MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.27 (t, 3H), 1.47 (s, 9H), 3.43
(s, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.16 (q, 2H), 7.25-7.4
0 (m, 5H)

【００５２】参考例１７ Ｎ−ベンジル−Ｎ−カルボキシメチル−グリシン−エチ
ルエステルの合成 参考例１６で得たＮ−ベンジル−Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニルメチル−グリシン−エチルエステル１５ｇを４Ｎ
−塩酸−酢酸エチル溶液に溶解させ、１２時間室温で攪
拌した。反応終了後、水を加え酢酸エチルで抽出した。
抽出液を、水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウム
で乾燥し留去し、無色透明油状の標記化合物を１２．３
ｇ（収率１００％）得た。 NMR(270MHz,CDCl₃) δ：1.27(t,3H), 3.49(s,2H), 3.51
(s,2H),3.90(s,2H), 4.19(q,2H), 7.33(m,5H),8.28(br
s,1H)Reference Example 17 Synthesis of N-benzyl-N-carboxymethyl-glycine-ethyl ester 15 g of N-benzyl-Nt-butoxycarbonylmethyl-glycine-ethyl ester obtained in Reference Example 16 was added to 4N.
-Dissolved in hydrochloric acid-ethyl acetate solution and stirred at room temperature for 12 hours. After completion of the reaction, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate.
The extract was washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate and evaporated to give the title compound as a colorless transparent oil (12.3).
g (yield 100%) was obtained. NMR (270MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.27 (t, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.51
(s, 2H), 3.90 (s, 2H), 4.19 (q, 2H), 7.33 (m, 5H), 8.28 (br
s, 1H)

【００５３】参考例１８ Ｎ−（２−フェニルエチル）−グリシンエチルエステル
の合成 ２−フェニルエチルアミン１０．０ｇを、塩化メチレン
２００mlに溶解させトリエチルアミン１８mlを加えた
後、ブロモ酢酸エチルエステル９．２mlを室温で加え４
時間攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽
出した。抽出液を、水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナ
トリウムで乾燥し留去した。得られた粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製
し、無色透明な液体である標記化合物を１３．７ｇ（収
率８０％）得た。 NMR(270MHz,CDCl₃) δ：1.26(t,3H), 2.78-2.92(m,4H),
3.41(s,2H),4.17(q,2H), 7.17-7.33(m,5H)Reference Example 18 Synthesis of N- (2-phenylethyl) -glycine ethyl ester 10.0 g of 2-phenylethylamine was dissolved in 200 ml of methylene chloride, 18 ml of triethylamine was added, and then 9.2 ml of ethyl bromoacetate was added. Add at room temperature 4
Stir for hours. After completion of the reaction, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate and evaporated. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate) to obtain 13.7 g (yield 80%) of the title compound as a colorless transparent liquid. NMR (270 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.26 (t, 3H), 2.78-2.92 (m, 4H),
3.41 (s, 2H), 4.17 (q, 2H), 7.17-7.33 (m, 5H)

【００５４】参考例１９〜２０ 参考例１８と同様の方法により表４に示す化合物を合成
した。Reference Examples 19 to 20 The compounds shown in Table 4 were synthesized in the same manner as in Reference Example 18.

【００５５】[0055]

【表４】 [Table 4]

【００５６】実施例１ （Ａ）Ｎ−ｎ−ペンチル−Ｎ−［２′−（Ｎ−トリフェ
ニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イル］メチル−ベンジルアミノアセトアミドの合成 参考例７で得たＮ−ｎ−ペンチル−Ｎ−［２′−（Ｎ−
トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル］メチル−ブロモアセトアミド６００mg
を、テトラヒドロフラン１０mlに溶解させ、そこへベン
ジルアミン４７１．５mg、炭酸水素ナトリウム１４７．
４mgを加えて４時間還流させた。放冷後、水を加えて酢
酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄
後、硫酸ナトリウムで乾燥し留去した。得られた粗生成
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ｎ−ヘキサン＝４：１）で精製し白色アモルファス
の標記化合物を５００mg（収率８０％）得た。 NMR(270MHz,CDCl₃) δ：0.84(t,3H), 1.09-1.49(m,6H),
2.05(brs,1H),2.90,3.24(各t,2H),3.36,3.44(各s,2H),
3.74,3.85(各s,2H),4.29,4.52(各s,2H),6.88(m,7H), 7.
00(d,1H),7.07-7.51(m,19H), 7.94(m,1H)Example 1 (A) Nn-pentyl-N- [2 '-(N-triphenylmethyltetrazol-5-yl) biphenyl-4-
Synthesis of [yl] methyl-benzylaminoacetamide Nn-pentyl-N- [2 '-(N-
Triphenylmethyltetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl-bromoacetamide 600 mg
Was dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran, and 471.5 mg of benzylamine and 147.
4 mg was added and the mixture was refluxed for 4 hours. After allowing to cool, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate and evaporated. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: n-hexane = 4: 1) to obtain 500 mg (yield 80%) of the white amorphous title compound. NMR (270 MHz, CDCl ₃ ) δ: 0.84 (t, 3H), 1.09-1.49 (m, 6H),
2.05 (brs, 1H), 2.90,3.24 (each t, 2H), 3.36,3.44 (each s, 2H),
3.74, 3.85 (each s, 2H), 4.29, 4.52 (each s, 2H), 6.88 (m, 7H), 7.
00 (d, 1H), 7.07-7.51 (m, 19H), 7.94 (m, 1H)

【００５７】（Ｂ）Ｎ−ｎ−ペンチル−Ｎ−［２′−
（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イル］メチル−ベンジルアミノアセトアミドの合成 上記（Ａ）で得たＮ−ｎ−ペンチル−Ｎ−［２′−（Ｎ
−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル］メチル−ベンジルアミノアセトアミド
５００mgをクロロホルム２mlに溶解させ、次いでメタノ
ール１０mlを加えた。そこへ、室温で濃塩酸０．５mlを
加え１０分間攪拌した。反応液を、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水でpH＝４とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出
液を水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥
し留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：
１）で精製し白色アモルファスの標記化合物を２７０mg
（収率８３％）得た。 NMR(270MHz,CDCl₃) δ：0.84(t,3H), 1.15-1.47(m,6H),
3.18,3.38(brs t,2H),3.90,4.01(各s,2H),4.22(s,2H),
4.34(s,2H),6.70(d,1H), 6.85(m,3H),7.15-7.83(m,9H) MS((-)FABMS m/z)：467(M-1)⁺ (B) Nn-pentyl-N- [2'-
(1-H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-
Synthesis of [yl] methyl-benzylaminoacetamide Nn-pentyl-N- [2 '-(N
500 mg of -triphenylmethyltetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl-benzylaminoacetamide were dissolved in 2 ml of chloroform and then 10 ml of methanol were added. 0.5 ml of concentrated hydrochloric acid was added thereto at room temperature and stirred for 10 minutes. The reaction mixture was adjusted to pH = 4 with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate and evaporated. The obtained crude product was subjected to silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 20:
270 mg of the white amorphous title compound purified in 1)
(Yield 83%) was obtained. NMR (270 MHz, CDCl ₃ ) δ: 0.84 (t, 3H), 1.15-1.47 (m, 6H),
3.18,3.38 (brs t, 2H), 3.90,4.01 (each s, 2H), 4.22 (s, 2H),
4.34 (s, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.85 (m, 3H), 7.15-7.83 (m, 9H) MS ((-) FABMS m / z): 467 (M-1) ⁺

【００５８】実施例２〜１２ 実施例１と同様の方法により表５、表６、表７及び表８
に示す化合物を合成した。Examples 2 to 12 Tables 5, 6, 7 and 8 were prepared in the same manner as in Example 1.
The compound shown in was synthesized.

【００５９】[0059]

【表５】 [Table 5]

【００６０】[0060]

【表６】 [Table 6]

【００６１】[0061]

【表７】 [Table 7]

【００６２】[0062]

【表８】 [Table 8]

【００６３】実施例１３ （Ａ）Ｎ−ｎ−ペンチル−Ｎ−［２′−（Ｎ−トリフェ
ニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イル］メチル−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル−ベン
ジルアミノ）アセトアミドの合成 参考例７で得たＮ−ｎ−ペンチル−Ｎ−［２′−（Ｎ−
トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル］メチル−ブロモアセトアミド３．６３ｇ
を、ジメチルホルムアミド５０mlに溶解させた後、参考
例８で得たＮ−ベンジルグリシンエチルエステル１．５
ｇ及び炭酸水素ナトリウム６００mgを加え、外温を１０
０℃として４時間攪拌した。次いで反応液を真空ポンプ
を用いて留去した後、クロロホルムで抽出した。抽出液
を水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥
し留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５）
で精製し白色アモルファスの標記化合物を３．５ｇ（収
率８３％）得た。 NMR(270MHz,CDCl₃) δ：0.82(t,3H), 0.99-1.51(m,9H),
2.99,3.17(各t,2H),3.41(s,2H), 3.81(s,2H),3.85,3.93
(各s,2H),4.05-4.23(m,2H),4.46,4.48(各s,2H),6.81(d,
1H), 6.89(m,4H),6.97(d,1H), 7.06(m,2H),7.21-7.53
(m,19H), 7.93(m,1H)Example 13 (A) Nn-pentyl-N- [2 '-(N-triphenylmethyltetrazol-5-yl) biphenyl-4-
Synthesis of [yl] methyl- (N-ethoxycarbonylmethyl-benzylamino) acetamide Nn-pentyl-N- [2 '-(N-
Triphenylmethyltetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl-bromoacetamide 3.63 g
Was dissolved in 50 ml of dimethylformamide, and then N-benzylglycine ethyl ester 1.5 obtained in Reference Example 8 was dissolved.
g and 600 mg of sodium hydrogen carbonate were added, and the external temperature was adjusted to 10
The mixture was stirred at 0 ° C for 4 hours. Next, the reaction solution was distilled off using a vacuum pump and then extracted with chloroform. The extract was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate and evaporated. The obtained crude product is subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: n-hexane = 1: 5).
The white amorphous compound was obtained in an amount of 3.5 g (yield 83%). NMR (270 MHz, CDCl ₃ ) δ: 0.82 (t, 3H), 0.99-1.51 (m, 9H),
2.99, 3.17 (t, 2H each), 3.41 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.85, 3.93
(Each s, 2H), 4.05-4.23 (m, 2H), 4.46,4.48 (each s, 2H), 6.81 (d,
1H), 6.89 (m, 4H), 6.97 (d, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.21-7.53
(m, 19H), 7.93 (m, 1H)

【００６４】（Ｂ）Ｎ−ｎ−ペンチル−Ｎ−［２′−
（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イル］メチル−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル−ベン
ジルアミノ）アセトアミドの合成 上記（Ａ）で得たＮ−ｎ−ペンチル−Ｎ−［２′−（Ｎ
−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル］メチル−（Ｎ−エトキシカルボニルメ
チル−ベンジルアミノ）アセトアミド３．５ｇを使用
し、実施例１（Ｂ）と同様の操作を行い白色アモルファ
スの標記化合物を２．１２ｇ（収率８７％）得た。 NMR(270MHz,CDCl₃) δ：0.84(dt,3H), 1.09-1.53(m,9
H),3.19,3.30(各t,2H),3.35,3.38(各s,2H),3.40,3.50
(各s,2H),3.76(s,2H), 4.10(q,2H),4.43,4.53(各s,2H),
7.08(m,4H), 7.01-7.26(m,9H),7.40-7.63(m,3H), 7.98
(m,1H) MS((-)FABMS m/z)：553(M-1)⁺ (B) Nn-pentyl-N- [2'-
(1-H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-
Synthesis of [yl] methyl- (N-ethoxycarbonylmethyl-benzylamino) acetamide Nn-pentyl-N- [2 '-(N
-Triphenylmethyltetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl- (N-ethoxycarbonylmethyl-benzylamino) acetamide (3.5 g) was used and the same procedure as in Example 1 (B) was performed to obtain a white amorphous substance. 2.12 g (yield 87%) of the title compound of was obtained. NMR (270MHz, CDCl ₃ ) δ: 0.84 (dt, 3H), 1.09-1.53 (m, 9
H), 3.19, 3.30 (each t, 2H), 3.35, 3.38 (each s, 2H), 3.40, 3.50
(Each s, 2H), 3.76 (s, 2H), 4.10 (q, 2H), 4.43,4.53 (each s, 2H),
7.08 (m, 4H), 7.01-7.26 (m, 9H), 7.40-7.63 (m, 3H), 7.98
(m, 1H) MS ((-) FABMS m / z): 553 (M-1) ⁺

【００６５】実施例１４〜２４ 実施例１３と同様の方法により表９、表１０及び表１１
に示す化合物を合成した。Examples 14 to 24 Tables 9, 10 and 11 were prepared in the same manner as in Example 13.
The compound shown in was synthesized.

【００６６】[0066]

【表９】 [Table 9]

【００６７】[0067]

【表１０】 [Table 10]

【００６８】[0068]

【表１１】 [Table 11]

【００６９】実施例２５ Ｎ−ｎ−ペンチル−Ｎ−［２′−（１−Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル−（Ｎ−
カルボキシメチル−ベンジルアミノ）アセトアミドの合
成 実施例１３（Ｂ）で得たＮ−ｎ−ペンチル−Ｎ−［２′
−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４
−イル］メチル−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル−ベ
ンジルアミノ）アセトアミド１．０ｇをメタノール１０
mlに溶解させ、そこへ１Ｎの水酸化ナトリウム水１０ml
を加え、１２時間室温で攪拌した。次に反応液をエーテ
ルで洗浄した後、水層を１０％塩酸水でpH＝４とし、ク
ロロホルムで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗
浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し留去して白色アモルフ
ァスの標記化合物を９２０mg（収率９７％）得た。 NMR(270MHz,CDCl₃) δ：0.84(m,3H), 1.06-1.51(m,6H),
3.04,3.41(各brs,2H),3.67(s,2H), 3.97(s,2H), 4.21
(s,2H),4.36,4.39(各s,2H),6.88(m,4H), 7.15-7.48(m,8
H),7.71,7.76(各d,1H) MS((-)FABMS m/z)：525(M-1)⁺ Example 25 Nn-pentyl-N- [2 '-(1-H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl- (N-
Synthesis of carboxymethyl-benzylamino) acetamide Nn-pentyl-N- [2 'obtained in Example 13 (B).
-(1-H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4
-Yl] methyl- (N-ethoxycarbonylmethyl-benzylamino) acetamide 1.0 g methanol 10
10 ml of 1N sodium hydroxide solution
Was added and the mixture was stirred for 12 hours at room temperature. Next, the reaction solution was washed with ether, the aqueous layer was adjusted to pH = 4 with 10% aqueous hydrochloric acid, and extracted with chloroform. The extract was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate and evaporated to give 920 mg (yield 97%) of the white amorphous title compound. NMR (270 MHz, CDCl ₃ ) δ: 0.84 (m, 3H), 1.06-1.51 (m, 6H),
3.04,3.41 (each brs, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 4.21
(s, 2H), 4.36,4.39 (each s, 2H), 6.88 (m, 4H), 7.15-7.48 (m, 8
H), 7.71,7.76 (each d, 1H) MS ((-) FABMS m / z): 525 (M-1) ⁺

【００７０】実施例２６〜３６ 実施例２５と同様の方法により表１２、表１３及び表１
４に示す化合物を合成した。Examples 26 to 36 Tables 12, 13 and 1 were prepared in the same manner as in Example 25.
The compound shown in 4 was synthesized.

【００７１】[0071]

【表１２】 [Table 12]

【００７２】[0072]

【表１３】 [Table 13]

【００７３】[0073]

【表１４】 [Table 14]

【００７４】実施例３７ Ｎ−ｎ−ペンチル−Ｎ−［２′−（１−Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル−（Ｎ−
カルボキシメチル−ベンジルアミノ）アセトアミドの別
途合成法−１ （Ａ）Ｎ−ｎ−ペンチル−Ｎ−［２′−（Ｎ−トリフェ
ニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イル］メチル−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル−ベン
ジルアミノ）アセトアミドの合成 実施例１（Ａ）で得たＮ−ｎ−ペンチル−Ｎ−［２′−
（Ｎ−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビ
フェニル−４−イル］メチル−ベンジルアミノアセトア
ミド１．０ｇを、テトラヒドロフラン１０mlに溶解さ
せ、次いで炭酸水素ナトリウム１８１．０mgを加えた
後、ブロモ酢酸エチルエステル０．３mlを加えて１２時
間還流させた。放冷後、水を加えて酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝
１：５）で精製し白色アモルファスの標記化合物を９２
３．４mg（収率８２％）得た。以下、実施例１（Ｂ）、
実施例２５と同様の方法により標記化合物を４７９．１
mg（収率８１％）得た。ＮＭＲスペクトルは、それぞれ
対応する化合物のデータと一致した。Example 37 Nn-pentyl-N- [2 '-(1-H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl- (N-
Separate Synthesis Method of Carboxymethyl-benzylamino) acetamide-1 (A) Nn-pentyl-N- [2 '-(N-triphenylmethyltetrazol-5-yl) biphenyl-4-
Synthesis of [yl] methyl- (N-ethoxycarbonylmethyl-benzylamino) acetamide Nn-pentyl-N- [2'- obtained in Example 1 (A)
1.0 g of (N-triphenylmethyltetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl-benzylaminoacetamide was dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran, and then 181.0 mg of sodium hydrogen carbonate was added, and then bromoacetic acid ethyl ester was added. 0.3 ml was added and the mixture was refluxed for 12 hours. After allowing to cool, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate and evaporated. The obtained crude product was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: n-hexane =
1: 5) to obtain 92 of the title compound as a white amorphous substance.
3.4 mg (yield 82%) was obtained. Hereinafter, Example 1 (B),
The title compound was obtained in the same manner as in Example 25 to give 479.1.
mg (yield 81%) was obtained. The NMR spectra were in agreement with the data of the corresponding compounds, respectively.

【００７５】実施例３８〜４３ 実施例３７と同様の方法により表１５及び表１６に示す
化合物を合成した。Examples 38 to 43 In the same manner as in Example 37, the compounds shown in Tables 15 and 16 were synthesized.

【００７６】[0076]

【表１５】 [Table 15]

【００７７】[0077]

【表１６】 [Table 16]

【００７８】実施例４４ Ｎ−ｎ−ペンチル−Ｎ−［２′−（１−Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル−（Ｎ−
カルボキシメチル−ベンジルアミノ）アセトアミドの別
途合成法−２ （Ａ）Ｎ−ｎ−ペンチル−Ｎ−［２′−（Ｎ−トリフェ
ニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イル］メチル−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル−ベン
ジルアミノ）アセトアミドの合成 参考例１７で得たＮ−ベンジル−Ｎ−カルボキシメチル
−グリシン−エチルエステル１．０ｇを塩化メチレン３
０mlに溶解させ０℃とした後、オキサリルクロリド０．
５mlを加え、次いでトリエチルアミン１．７mlを滴下し
た。反応液を室温として１５分間攪拌した後、参考例１
で得たＮ−ｎ−ペンチル−［２′−（Ｎ−トリフェニル
メチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル］メチルアミン２．０ｇを加え室温で１時間攪拌し
た。反応終了後、溶媒を留去し、水を加えて酢酸エチル
で抽出した。抽出液を、水及び飽和食塩水で洗浄後、硫
酸ナトリウムで乾燥し留去した。得られた粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−
ヘキサン＝１：５）で精製し白色アモルファスの標記化
合物を２．２６ｇ（収率８０％）得た。以下、実施例１
（Ｂ）、実施例２５と同様の方法により標記化合物を
１．１７ｇ（収率８１％）得た。ＮＭＲスペクトルは、
それぞれ対応する化合物のデータと一致した。Example 44 Nn-pentyl-N- [2 '-(1-H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl- (N-
Separate Synthesis Method of Carboxymethyl-benzylamino) acetamide-2 (A) Nn-pentyl-N- [2 '-(N-triphenylmethyltetrazol-5-yl) biphenyl-4-
Synthesis of [yl] methyl- (N-ethoxycarbonylmethyl-benzylamino) acetamide 1.0 g of N-benzyl-N-carboxymethyl-glycine-ethyl ester obtained in Reference Example 17 was converted into methylene chloride 3
After being dissolved in 0 ml and adjusted to 0 ° C, oxalyl chloride was added to 0.
5 ml was added and then triethylamine 1.7 ml was added dropwise. After stirring the reaction solution at room temperature for 15 minutes, Reference Example 1
2.0 g of Nn-pentyl- [2 '-(N-triphenylmethyltetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methylamine obtained in 1. was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After the reaction was completed, the solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate and evaporated. The obtained crude product was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: n-
Purification with hexane = 1: 5) gave 2.26 g (yield 80%) of the title compound as a white amorphous substance. Hereinafter, Example 1
(B) In the same manner as in Example 25, 1.17 g (yield 81%) of the title compound was obtained. The NMR spectrum is
Each was in agreement with the data for the corresponding compound.

【００７９】実施例４５ Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−［２′−（１−Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル−（Ｎ−カ
ルボキシメチル−ベンジルアミノ）アセトアミドの別途
合成法 （Ａ）Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−［２′−シアノ−ビフェニ
ル−４−イル］メチル−（Ｎ−エトキシカルボニルメチ
ル−ベンジルアミノ）アセトアミドの合成 実施例４４（Ａ）と同様の方法により、Ｎ−ｎ−ペンチ
ル−［２′−（Ｎ−トリフェニルメチルテトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル］メチルアミンに代え
て参考例６で得たＮ−ｎ−ブチル−２′−シアノ−ビフ
ェニル−４−イル−メチルアミン４６０mgを用いて油状
の標記化合物を６２０mg（収率７２％）得た。 NMR(270MHz,CDCl₃) δ：0.87(m,3H), 1.10-1.64(m,7H),
3.20,3.36(各t,2H),3.55(m,2H), 3.90(m,2H),4.15(q,2
H), 4.64(m,2H),7.12-7.68(m,12H), 7.77(m,1H) MS(EIMS m/z)：497(M⁺)Example 45 Separate synthesis of N-n-butyl-N- [2 '-(1-H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl- (N-carboxymethyl-benzylamino) acetamide Method (A) Synthesis of N-n-butyl-N- [2'-cyano-biphenyl-4-yl] methyl- (N-ethoxycarbonylmethyl-benzylamino) acetamide By a method similar to that in Example 44 (A). , Nn-pentyl- [2 '-(N-triphenylmethyltetrazole-
620 mg of the oily title compound was obtained by using 460 mg of Nn-butyl-2'-cyano-biphenyl-4-yl-methylamine obtained in Reference Example 6 instead of 5-yl) biphenyl-4-yl] methylamine. (Yield 72%) was obtained. NMR (270 MHz, CDCl ₃ ) δ: 0.87 (m, 3H), 1.10-1.64 (m, 7H),
3.20, 3.36 (each t, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 4.15 (q, 2
H), 4.64 (m, 2H), 7.12-7.68 (m, 12H), 7.77 (m, 1H) MS (EIMS m / z): 497 (M ⁺ )

【００８０】（Ｂ）Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−［２′−（１
−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル］メチル−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル−ベンジ
ルアミノ）アセトアミドの合成 上記（Ａ）で得たＮ−ｎ−ブチル−Ｎ−［２′−シアノ
−ビフェニル−４−イル］メチル−（Ｎ−エトキシカル
ボニルメチル−ベンジルアミノ）アセトアミド６００mg
をベンゼン２００mlに溶解させ、トリ−ｎ−ブチル−チ
ン−アジド１．２ｇを加えて１６時間還流した。放冷
後、１０％塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液
を、水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥
し留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：
１）で精製し白色アモルファスの標記化合物を４５５mg
（収率７０％）得た。ＮＭＲスペクトルは、実施例１６
の化合物のデータと一致した。(B) Nn-butyl-N- [2 '-(1
Synthesis of -H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl- (N-ethoxycarbonylmethyl-benzylamino) acetamide Nn-butyl-N- [2'-cyano obtained in (A) above. -Biphenyl-4-yl] methyl- (N-ethoxycarbonylmethyl-benzylamino) acetamide 600 mg
Was dissolved in 200 ml of benzene, 1.2 g of tri-n-butyl-tin-azide was added, and the mixture was refluxed for 16 hours. After allowing to cool, 10% hydrochloric acid was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate and evaporated. The obtained crude product was subjected to silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 10:
Purified in 1) and 455 mg of the white amorphous title compound.
(Yield 70%) was obtained. The NMR spectrum is shown in Example 16.
The data were in agreement with the compound data of.

【００８１】（Ｃ）Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−［２′−（１
−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル］メチル−（Ｎ−カルボキシメチル−ベンジルアミ
ノ）アセトアミドの合成 上記（Ｂ）で得たＮ−ｎ−ブチル−Ｎ−［２′−（１−
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］
メチル−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル−ベンジルア
ミノ）アセトアミドを用いて、実施例２５と同様の方法
により標記化合物を４１７mg（収率９７％）得た。ＮＭ
Ｒスペクトルは、実施例２８の化合物のデータと一致し
た。(C) Nn-butyl-N- [2 '-(1
Synthesis of —H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl- (N-carboxymethyl-benzylamino) acetamide Nn-butyl-N- [2 ′-(1 obtained in (B) above. −
H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl]
Using methyl- (N-ethoxycarbonylmethyl-benzylamino) acetamide and in the same manner as in Example 25, 417 mg (yield 97%) of the title compound was obtained. NM
The R spectrum was in agreement with the data for the compound of Example 28.

【００８２】実施例４６ （Ａ）Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−〔２′−（Ｎ−トリフェニ
ルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル〕メチル−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−２
−フェニルエチル）ウレアの合成 参考例１８で得たＮ−（２−フェニルエチル）−グリシ
ンエチルエステル１６．０ｇを塩化メチレン２００mlに
溶解させ、トリエチルアミン１１．５mlを加えて室温の
状態でトリホスゲン８．１ｇを加えた。そこへ参考例４
で得たＮ−ｎ−ブチル−Ｎ−〔２′−（Ｎ−トリフェニ
ルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル〕メチルアミン１５．０ｇを加え室温で２４時間攪拌
した。反応終了後、溶媒を留去し、水を加えて酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を１０％塩酸、飽和重曹水及び飽
和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し留去した。
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３）で精製し白色
アモルファスの標記化合物を１６．７ｇ（収率７８％）
得た。 （Ｂ）Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−〔２′−（１−Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル（Ｎ
−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−２−フェニルエチ
ル）ウレアの合成 上記（Ａ）で得たＮ−ｎ−ブチル−Ｎ−〔２′−（Ｎ−
トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル〕メチル−（Ｎ−エトキシカルボニルメチ
ル−Ｎ−２−フェニルエチル）ウレア１６．７ｇを使用
し、実施例１（Ｂ）と同様の操作を行い白色アモルファ
スの標記化合物を９．４６ｇ（収率８２％）得た。 NMR(270MHz,CDCl₃) δ：0.90(t,3H), 1.20-1.28(m,5H),
1.54(m,2H), 2.83(t,2H), 3.07(m,2H),3.46(t,2H), 3.9
0(s,2H), 4.14(q,2H),4.23(s,2H), 7.10-7.61(m,12H),
8.00(d,1H), MS[(-)FABMS m/z]：539(M-1)⁺ Example 46 (A) Nn-butyl-N- [2 '-(N-triphenylmethyltetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl- (N-ethoxycarbonylmethyl-N- Two
Synthesis of -phenylethyl) urea 16.0 g of N- (2-phenylethyl) -glycine ethyl ester obtained in Reference Example 18 was dissolved in 200 ml of methylene chloride, 11.5 ml of triethylamine was added, and triphosgene was added at room temperature. 1 g was added. Reference example 4 there
15.0 g of Nn-butyl-N- [2 '-(N-triphenylmethyltetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methylamine obtained in 1. was added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. After the reaction was completed, the solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with 10% hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over sodium sulfate and evaporated.
The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: n-hexane = 1: 3) to give 16.7 g (yield 78%) of the title compound as a white amorphous substance.
Obtained. (B) Nn-butyl-N- [2 '-(1-H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl (N
-Synthesis of ethoxycarbonylmethyl-N-2-phenylethyl) urea Nn-butyl-N- [2 '-(N- obtained in (A) above.
Using 16.7 g of triphenylmethyltetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl- (N-ethoxycarbonylmethyl-N-2-phenylethyl) urea, the same operation as in Example 1 (B) was performed. This gave 9.46 g (yield 82%) of the title compound as a white amorphous substance. NMR (270MHz, CDCl ₃ ) δ: 0.90 (t, 3H), 1.20-1.28 (m, 5H),
1.54 (m, 2H), 2.83 (t, 2H), 3.07 (m, 2H), 3.46 (t, 2H), 3.9
0 (s, 2H), 4.14 (q, 2H), 4.23 (s, 2H), 7.10-7.61 (m, 12H),
8.00 (d, 1H), MS [(-) FABMS m / z]: 539 (M-1) ⁺

【００８３】実施例４７〜４８ 実施例４６と同様の方法により表１７に示す化合物を合
成した。Examples 47 to 48 The compounds shown in Table 17 were synthesized in the same manner as in Example 46.

【００８４】[0084]

【表１７】 [Table 17]

【００８５】実施例４９ Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−〔２′−（１−Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル（Ｎ−カル
ボキシメチル−Ｎ−２−フェニルエチル）ウレアの合成 実施例４６で得たＮ−ｎ−ブチル−Ｎ−〔２′−（１−
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕
メチル（Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−２−フェ
ニルエチル）ウレア５．４ｇを用いて、実施例２５と同
様の方法により白色アモルファスの標記化合物を５．１
ｇ（定量的）得た。 NMR(270MHz,CDCl₃) δ：0.92(t,3H), 1.26(m,2H), 1.55
(m,2H),2.84(t,2H), 3.10(t,2H), 3.48(t,2H),3.83(s,2
H), 4.23(s,2H), 7.07-7.60(m,12H),8.08(m,1H) MS[(-)FABMS m/z]：511(M-1)⁺ Example 49 Nn-butyl-N- [2 '-(1-H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl (N-carboxymethyl-N-2-phenylethyl) urea Synthesis of Nn-butyl-N- [2 '-(1-
H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl]
Using 5.4 g of methyl (N-ethoxycarbonylmethyl-N-2-phenylethyl) urea, the white amorphous title compound of 5.1 was obtained in the same manner as in Example 25.
g (quantitative) was obtained. NMR (270MHz, CDCl ₃ ) δ: 0.92 (t, 3H), 1.26 (m, 2H), 1.55
(m, 2H), 2.84 (t, 2H), 3.10 (t, 2H), 3.48 (t, 2H), 3.83 (s, 2
H), 4.23 (s, 2H), 7.07-7.60 (m, 12H), 8.08 (m, 1H) MS [(-) FABMS m / z]: 511 (M-1) ⁺

【００８６】実施例５０〜５１ 実施例４９と同様の方法により表１８に示す化合物を合
成した。Examples 50 to 51 The compounds shown in Table 18 were synthesized in the same manner as in Example 49.

【００８７】[0087]

【表１８】 [Table 18]

【００８８】実施例５２ 薬理試験（大動脈アンジオテ
ンシンII収縮抑制作用） ＜試験方法＞ラット胸部大動脈ラセン状標本を用い、３
７℃のＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液（pH＝７．
４）中にてＴｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ
Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２４７，１−７，（１９８
８）に記載の方法に従い実験を行った。すなわち、アン
ジオテンシンIIは、１×１０^-10Ｍより累積的に最大収
縮が得られる迄投与し、用量作用曲線を得てＥＤ₅₀（コ
ントロール）を算出した。次に本発明化合物（ドラッ
グ）（１×１０^-9〜１×１０^-6Ｍ）を１０分前処置し同
様にアンジオテンシンIIの用量作用曲線を得てＥＤ
₅₀（ドラッグ）を算出した。これらＥＤ₅₀値より次式を
用いてｐＡ₂ 値を算出した。 ｐＡ₂＝−ｌｏｇ（ドラッグ濃度）＋ｌｏｇ｛［ＥＤ₅₀
（ドラッグ）／ＥＤ₅₀（コントロール）］−１｝ 結果を表１９に示す。なお、現在アンジオテンシンII受
容体拮抗作用を示す化合物としてよく知られているＤｕ
ｐ−７５３のｐＡ₂ 値は８．４８であることより〔Ｔｉ
ＰＳ，１２，２月号（１９９１）〕、本発明化合物は更
に強いアンジオテンシンII受容体拮抗作用を示すことは
明白である。Example 52 Pharmacological test (aortic angiotensin II contraction inhibitory effect) <Test method> Using rat thoracic aortic spiral specimens, 3
Krebs-Henseleit solution (pH = 7.
4) In The Journal of Pharm
acology and Experimental
Therapeutics, 247 , 1-7, (198
The experiment was conducted according to the method described in 8). That is, angiotensin II was administered from 1 × 10 ⁻¹⁰ M until cumulative maximum contraction was obtained, and a dose-effect curve was obtained to calculate ED ₅₀ (control). Next, the compound (drug) of the present invention (1 × 10 ⁻⁹ to 1 × 10 ⁻⁶ M) was pretreated for 10 minutes, and similarly, a dose-effect curve of angiotensin II was obtained to obtain ED.
₅₀ (drug) was calculated. The pA ₂ value was calculated from these ED ₅₀ values using the following formula. pA ₂ = −log (drug concentration) + log {[ED ₅₀
(Drug) / ED ₅₀ (Control)] − 1} The results are shown in Table 19. Du, which is currently well known as a compound showing angiotensin II receptor antagonistic action,
Since the pA ₂ value of p-753 is 8.48, [Ti
PS, 12 , February (1991)], it is clear that the compounds of the present invention exhibit a stronger angiotensin II receptor antagonistic action.

【００８９】[0089]

【表１９】 [Table 19]

【００９０】[0090]

【発明の効果】本発明のアルキルグリシン誘導体又はそ
の塩は、従来にはない、強いアンジオテンシンII受容体
拮抗作用を有するものであることから、高血圧症、心臓
病、動脈硬化症、脳卒中等の循環器系疾患治療剤として
有用である。EFFECT OF THE INVENTION The alkylglycine derivative of the present invention or a salt thereof has a strong angiotensin II receptor antagonism which has never been obtained. Therefore, it can be used in circulation of hypertension, heart disease, arteriosclerosis, stroke, etc. It is useful as a therapeutic agent for organ diseases.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ａ６１Ｋ 31/41 ＡＢＵ 7431−4Ｃ 31/44 ＡＥＱ 7431−4Ｃ 31/495 ＡＢＮ 7431−4Ｃ ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. ⁵ Identification code Internal reference number FI Technical display location // A61K 31/41 ABU 7431-4C 31/44 AEQ 7431-4C 31/495 ABN 7431-4C

Claims (4)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 下記一般式（１）： 【化１】 （式中、Ｒ¹ は置換基を有してもよいフェニル基、ナフ
チル基又は窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を１又
は２個有する複素環式基を示し、Ｒ² は水素原子、カル
ボキシメチル基又は低級アルコキシカルボニルメチル基
を示し、Ｒ³ は低級アルキル基を示し、Ｒ⁴ は水素原子
又はトリチル基を示し、ＡＬＫは低級アルキレン基を示
し、ｎは０又は１を示す。）で表わされるアルキルグリ
シン誘導体又はその塩。1. The following general formula (1): (In the formula, R ¹ represents a phenyl group which may have a substituent, a naphthyl group or a heterocyclic group having 1 or 2 nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms, and R ² represents a hydrogen atom or carboxymethyl. Group or a lower alkoxycarbonylmethyl group, R ³ represents a lower alkyl group, R ⁴ represents a hydrogen atom or a trityl group, ALK represents a lower alkylene group, and n represents 0 or 1.). An alkylglycine derivative or a salt thereof. 【請求項２】 上記式（１）において、Ｒ¹ が置換基を
有してもよいフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、フ
リル基、チエニル基又はピラジニル基、Ｒ²が水素原
子、カルボキシメチル基又は低級アルコキシカルボニル
メチル基、Ｒ³が低級アルキル基、Ｒ⁴ が水素原子又は
トリチル基、ＡＬＫがメチレン基又はエチレン基、ｎは
０又は１である請求項１記載のアルキルグリシン誘導体
又はその塩。2. In the above formula (1), R ¹ is a phenyl group which may have a substituent, a naphthyl group, a pyridyl group, a furyl group, a thienyl group or a pyrazinyl group, and R ² is a hydrogen atom or a carboxymethyl group. 2. An alkylglycine derivative or a salt thereof according to claim 1, wherein R ³ is a lower alkyl group, R ³ is a lower alkyl group, R ⁴ is a hydrogen atom or a trityl group, ALK is a methylene group or an ethylene group, and n is 0 or 1. 【請求項３】 上記式（１）において、Ｒ¹ が置換基を
有してもよいフェニル基、Ｒ² がカルボキシメチル基又
は低級アルコキシカルボニルメチル基、Ｒ³が低級アル
キル基、Ｒ⁴ が水素原子、ＡＬＫがメチレン基又はエチ
レン基、ｎは０又は１である請求項１記載のアルキルグ
リシン誘導体又はその塩。3. In the above formula (1), R ¹ is a phenyl group which may have a substituent, R ² is a carboxymethyl group or a lower alkoxycarbonylmethyl group, R ³ is a lower alkyl group, and R ⁴ is hydrogen. The alkylglycine derivative or a salt thereof according to claim 1, wherein the atom, ALK is a methylene group or an ethylene group, and n is 0 or 1. 【請求項４】 上記式（１）において、Ｒ¹ が低級アル
キル基又は低級アルコキシ基で置換されてもよいフェニ
ル基、Ｒ² がカルボキシメチル基又はエトキシカルボニ
ルメチル基、Ｒ³ がｎ−ブチル基、Ｒ⁴ が水素原子、Ａ
ＬＫがメチレン基、ｎが１又はＡＬＫがエチレン基、ｎ
が０である請求項１記載のアルキルグリシン誘導体又は
その塩。4. In the above formula (1), R ¹ is a phenyl group which may be substituted with a lower alkyl group or a lower alkoxy group, R ² is a carboxymethyl group or an ethoxycarbonylmethyl group, and R ³ is an n-butyl group. , R ⁴ is a hydrogen atom, A
LK is a methylene group, n is 1 or ALK is an ethylene group, n
Is 0. The alkylglycine derivative or salt thereof according to claim 1.