WO1999001137A1 - Preparation percutanee contenant de l'hydrochlorure d'azelastine, presentant une bonne absorbabilite percutanee et une action d'irritation de la peau reduite - Google Patents

Description

明 細 書 経皮吸収性が良好で且つ皮膚刺激性の少ない塩酸ァゼラ スチン含 有経皮製剤 技術分野

本発明は、 薬効成分と して塩酸ァゼラ スチン を含有する経皮製 剤において、 皮膚に対する刺激性が著し く 軽減された製剤に関す る ものである。 背景技術

塩酸ァゼラスチンは、 抗ァ レルギ一薬と して気管支喘息、 尋麻 疹、 皮膚搔痒症等の疾病に、 主に経口製剤の形で広 く使用されて いる。 一般に塩基性薬物の皮膚透過速度は、 非解離型では高 く 解 離型では低い と言われてい る。 塩酸ァゼラ スチンも塩基性薬物で ある為、 非解離型分子と して存在する環境下、 即ち、 p Hが高い ほど、 その吸収は良好になる と考え られる。 と こ ろが、 ァゼラス チン の酸解離定数 （ P K a ) は約 9 . 5 と高く 、 皮膚透過性が良 好となる非解離型分子の分率を 5 0 %にする為には、 製剤の p H を約 9 . 5 にする必要があ り 、 これでは、 皮膚や粘膜等の生理的 な P H とは大き く かけ離れたものになって しま う 。 即ち、 この様 な p Hの高い製剤は皮膚への刺激性が強 く 、 皮膚障害をも た らす 恐れがあ る。 p Hを低 く する には p H調整剤を添加する こ とも考 え られるが、 低 p H環境下では、 塩酸ァゼラスチンは大部分が解 離型分子と して存在する為、 該 P H調整剤を多量に添加する こ と は吸収率の低下を招 く 。 更に p Hが 4未満にな る と、 酸による皮 膚障害を招 く 等の点を考慮すれば、 p H調整剤の添加は推奨され る方法ではない。

そ こで生理的に許容し得る p H領域下における塩酸ァゼラスチ ンの吸収を高めるべ く 、 基剤成分について種々検討されている。 例えば特開平 2 — 1 2 4 8 2 4 には、 炭素数 8 ~ 1 2 の脂肪酸' モノ グリ セ リ ド、 及び/又は炭素数 1 2 〜 1 8 の脂肪族アルコー ルの乳酸エステルを含有する製剤が、 また特開平 6 — 4 0 9 4 9 には、 炭素数 8 以上の脂肪酸を含有する製剤が開示されている。

しか しながら、 上記公報で配合される添加剤に しても、 皮膚に 対する刺激性は依然と して強く 、 これらの添加剤を配合した経皮 製剤によって、 p H上昇に伴う皮膚障害は克服し得たと しても、 添加剤自身によ る皮膚刺激の発生とい う新たな問題を提起せ しめ ている。 発明の開示

本発明は上記事情に着目 してなされたものであ り、 その 目的は、 皮膚刺激性が少な く 、 しかも薬効成分である塩酸ァゼラ スチンの 経皮吸収性に優れた塩酸ァゼラスチン含有製剤を提供する こ とに ある。

上記課題を解決し得た本発明の塩酸ァゼラ スチン含有絰皮製剤 は、 基剤成分と して、 ①炭化水素類及び/又は ミ ッロ ウ、 ②高級 アルコール及び/又は多価アルコール、 並びに③界面活性剤を含 有する とこ ろに要旨を有する ものである。 発明を実施する為の最良の形態

前述した様に、 製剤の p H を高める こ とな く 塩酸ァゼラスチン の皮膚透過性を改善する方法は幾つか鬨示されている ものの、 こ れら の方法は、 皮膚に対する刺激性の低減化に関 しては、 充分配 慮されたものではなかった。 例えば特開平 6 — 4 0 9 4 9 で必須 成分と して添加する 「炭素数 8 以上の脂肪酸」 は、 皮膚に対する 刺激性の少ない安全性の高いものを意識して選択した旨記載はさ れているが、 本発明者らが実験して確認した と こ ろ、 該脂肪酸は 単独でも皮膚刺激性の強い ものがあ り 、 結果的に皮膚刺激性はあ ま り 改善されておらず、 しかも、 塗布後長時間経過 しても、 該刺 激性は持続する こ とが分かった。

この様に、 従来において も、 塩酸ァゼラスチン含有経皮製剤の 皮膚に対する刺激性につ き、 懸念されてはいたものの、 これを真 正面から解決課題と して取組んだものはな く 、 皮膚刺激性の改善 は未だ不充分であ った。 本発明は、 皮膚刺激性の改善を解決課題 と して第一に取上げたものであ り、 しかも、 塩酸ァゼラスチンの 経皮吸収性にも優れた製剤を提供すべ く 鋭意検討した結果、 上記 特定の組合わせからなる基剤を使用する こ とによって初めて所期 の目的を達成で き る こ と を見出 し、 本発明を完成したのである。 本発明の基本思想は、 基剤成分と して、 皮膚刺激性の小さい添 加剤のみを う ま く 組合わせる こ とによ り 、 添加剤自身によ る皮膚 への刺激性を低減する と同時に製剤全体と しての皮膚刺激性も合 わせて低減し、 しかも、 皮膚障害を及ぼさない生理的に許容し得 る p Hにおける塩酸ァゼラスチンの皮膚透過性をも 向上させよ う とレヽ ぅ ものであ る。 まず、 本発明を特徴付ける基剤成分について説明する。

①炭化水素類及び/又は ミ ッロ ゥ

これらは、 油性基剤と して繁用されている ものであ り 、 それ自 体、 無刺激で且つ安定である。 上記炭化水素類と しては、 C _n H _{2 n + 2} の組成を有する飽和 炭化水素類 [例えばワセ リ ン （白色ワセ リ ンや黄色ワセ リ ン等） 流動パ ラ フ ィ ン、 パ ラ フ ィ ン等 ] の他、 炭化水素を主成分とする もの {例えば、 流動パラ フ ィ ンにポ リ エチレ ン樹脂を熱時溶解し たゲル化炭化水素 [商品名 「ブラステ ィ ベース」 （E.R. Squibb & Sons) ] , ワ ッ ク ス類 （マイ ク ロ ク リ ス タ リ ン ワ ッ ク ス、 Λ ラ フ ィ ンヮ ヅ クス等） ] も含まれる。 なかでも黄色ワセ リ ン、 白色 ワセ リ ン、 ゲル化炭化水素の使用が好ま しい。

また、 ミ ッロ ウは高級脂肪酸と高級 1 価アルコ ールのエス テル を主成分とする もので、 黄色 ミ ツロ ウ、 サラ シ ミ ツロ ウ等が挙げ られる。 そのなかでもサラ シ ミ ッロ ウの使用が好ま しい。

これらは単独で使用 して も良い し、 2種以上を併用 して も構わ ない。

上記炭化水素類及び ミ ツ ロ ウの含有量は、 合計で、 製剤全体に 対して 1 0 〜 9 7 %にする こ とが好ま しい。 1 0 %未満では半固 形状態を保つのが困難であ り、 例えばク リ ーム剤では固相 と水相 の相分離を招き、 製剤の安定化を図る こ とがで きない。 よ り 好ま し く は、 1 5 %以上、 更によ り 好ま し く は 2 0 %以上であ る。 一 方、 9 7 %を超える と、 塩酸ァゼラスチンを溶解するのに充分な 水を添加する こ とがで きず、 製剤中に塩酸ァゼラスチンの結晶が 析出 し、 主薬の分散性が悪 く なる。 よ り好ま し く は 9 5 %以下、 更に よ り 好ま し く は 9 0 %以下であ る 。

②高級アルコール類及び/又は多価アルコール類

上記高級アルコール類と しては、 炭素数が 1 2〜 1 8の、 飽和 ま たは不飽和アルコール類が好ま し く 、 例えば脂肪族飽和アルコ —ル [ ド デ力 ノ ール （ ラ ウ リ ルアルコール） （ C = 1 2 ) 、 ミ リ ス チルアルコール （ C = 1 4 ) 、 セ タ ノ ール （ノ ル ミ チルアルコ —ル） （ C = l 6 ) 、 セ ト ステア リ ルアルコール （セ 夕 ノ ール と ステア リ ルアルコールの等量混合物） 、 ス テア リ ルアルコール ( C = 1 8 ) 等 ] や脂肪族不飽和アルコール [ォ レ イ ルアルコー ル （ C = l 8 ) 等 ] 等が挙げ ら れる 。 なかで も 、 セ タ ノ 一ル、 セ ト ス テア リ ルアルコール、 ステア リ ルアルコ ールの使用が推奨さ れる 。

ま た上記多価アルコ ール類 と しては、 炭素数が 2以上の も のが 挙げ ら れ、 例えばエチ レ ン グ リ コール、 プロ ピ レ ン グ リ コ 一ル、 ジ プロ ピ レ ン グ リ コール、 ポ リ エチ レ ン グ リ コ ール、 グ リ セ リ ン . ソル ビ ト ール等が含まれる 。 なかで も 、 プロ ピ レ ン グ リ コ 一ル、 ポ リ エチ レ ン グ リ コールの使用 が推奨される 。

こ れ ら は単独で使用 して も 良い し、 或いは 2種以上を併用 して も構わない。

上記高級アルコール類及び/又は多価アルコ ール類の含有量は 合計で、 製剤全体に対 して 0 . 5〜 3 5 %にす る こ と が好ま しい

0 . 5 %未満では、 ク リ ーム製剤の場合、 水相 と油相のバラ ン ス が悪 く な っ て ク リ ーム状にする こ と がで き ない 。 よ り 好ま し く は

1 %以上、 更に よ り 好ま し く は 2 %以上であ る 。 一方、 3 5 %を 超え る と製剤が固 く な り 、 使用 に際 して塗布 し難 く な る 。 よ り 好 ま し く は 3 0 %以下であ り 、 更に よ り 好ま し く は 2 5 %以下であ る 。

③界面活性剤

本発明に用い ら れる界面活性剤 と しては、 非イ オ ン性界面活性 剤 [脂肪酸多価アルコ ールエステル （例えばモ ノ ステア リ ン酸グ リ セ リ ン、 モ ノ ォ レ イ ン酸ソル ビタ ン、 シ ョ 糖脂肪酸エス テル、 コ レ ステ ロール等） 、 ポ リ オキシアルキ レ ン脂肪酸多価アルコ一 ルエステル （例えばポ リ オキシエチ レ ンや し油脂肪酸ソル ビ夕 ン 等） 、 脂肪酸ポ リ オキシアルキ レ ン多価アルコ ール （例えばォ レ イ ン酸ボ リ ォキ シエチ レ ン ソル ビ ッ ト等） 、 脂肪酸ポ リ アルキ レ ン グ リ コ 一ル （例えばモ ノ ォ レ イ ン酸ポ リ オキ シエチ レ ン グ リ コ —ル、 ジォ レ イ ン酸ポ リ エチ レ ン グ リ コール等） 、 多価アルコ 一 ルの アルキルエーテル （例えばイ ソ ステア リ ル グ リ セ リ ルェ一テ ル等） 、 ポ リ オキシアルキ レ ンアルキルエーテル （例えばポ リ オ キシエチ レ ン ラ ウ リ ルアルコールエーテル、 ポ リ オキシエチ レ ン ステア リ ルエーテル等） ] 、 ァニオ ン性界面活性剤 （ ドデシル硫 酸ナ ト リ ウム、 アルキルベ ンゼ ンス ルホ ン酸ナ ト リ ウ ム等） 、 力 チオ ン性界面活性剤 （塩化ベンザルコ ニゥ ム等） が挙げ ら れる 。 これ ら の う ち、 ポ リ オキシエチ レ ン硬化ひ ま し油、 ポ リ オキシェ チ レ ン ラ ウ リ ルアルコ ールエーテル、 モ ノ ステア リ ン酸グ リ セ リ ン、 コ レ ステ ロ ールの使用 が好ま しい。

こ れ ら は単独で使用 して も 良い し、 或いは 2 種以上を併用 して も構わない。

上記界面活性剤の含有量は、 合計で、 製剤全体に対 して 0 . 5 〜 1 0 %にする こ と が好ま しい。 0 . 5 %未満では製剤が固 く な つ て塗布 し難 く な る 。 よ り 好ま し く は 1 %以上、 更に よ り 好ま し く は、 1 . 5 %以上であ る 。 一方、 1 0 %を超えて添加す る と皮 膚刺激性が発生 し易 く な る と共に、 製剤の適度な固さ が損なわれ ベたつ き感が発生する 。 よ り 好ま し く は 8 %以下、 更に よ り 好ま し く は 6 %以下であ る 。

本発明の基剤成分は、 上記成分を必須成分 と して含む も のであ り 、 その他の刺激性を有す る添加剤 （例えば脂肪酸等） は含有 し ない。 その意味で脂肪酸を必須成分 と して含む前記特開平 6 - 4 0 9 4 9 とは、 構成が相違 し、 しか も 、 解決課題も相違す る為、 本発明 とは明瞭に区別さ れる も のであ る 。

尚、 本発明製剤にはその他、 製剤の p Hを調節する為の p H調 整剤 （例えば水酸化ナ ト リ ウ ム、 炭酸ナ ト リ ウ ム、 炭酸水素ナ ト リ ウ ム等） ； 製剤の調製に通常使用 さ れる添加剤 [例えば保存剤 (例えばパラ ヒ ド ロ キシ安息香酸エステル、 チモール、 安息香酸 サ リ チル酸等） 、 酸化防止剤 （例えばジ ブチル ヒ ド ロ キシ ト ルェ ン、 ト コ フ エ ロ ール等） 、 着香料 （例えば 1 — メ ン ト ール、 d l 一カ ン フル等） 、 着色料 （例えば食用 タ ール系色素、 アナ ト 一色 素等） 等 ] 等を必要に応 じて加え る こ と がで き る 。

本発明製剤において、 薬効成分 と して用い ら れる塩酸ァゼラ ス チ ン の含有量は、 製剤全体に対 して、 0 . 0 0 1 〜 5 %と す る こ と が好ま しい。 0 . 0 0 1 %未満の場合は十分な薬理作用 が得 ら れな い。 よ り 好ま し く は 0 . 0 0 5 %以上、 更に よ り 好ま し く は 2 %以上であ る 。 一方、 5 %を超えて添加す る と、 製剤中 に均一 に塩酸ァゼラ ス チ ン を溶解分散さ せ る こ と が困難にな る 。 よ り 好 ま し く は 3 %以下、 更に よ り 好ま し く は 2 %以下であ る 。 本発明製剤の剤型と しては、 絰皮吸収の際に適用される剤型で あれば特に制限されず、 例えば点眼剤、 点鼻剤、 ローシ ョ ン剤、 シロ ッ プ剤、 ス ブレー剤な どの液体剤 ； 軟膏剤、 ク リーム剤、 ゲ ル剤、 テープ剤、 パ ッ プ剤等の半固形剤 ； 坐剤等の固形剤等が挙 げられる。

これらの剤型に調製する には、 上記必須成分の他、 一般に医薬 品製剤の原料と して用い られる成分を適宜配合し、 所望の剤型に する こ とがで き る。 具体的には、 下記実施例を参考にする こ とが で き る。 以下本発明を実施例によ ってさ ら に詳細に説明するが、 下記実 施例は本発明を限定する性質のものではな く 、 前 · 後記の趣旨に 適合 し得る範囲で適当に変更 して実施する こ とはいずれも本発明 の技術的範囲に含まれる ものである。

製剤例 1 [親水軟膏の調製 （ 1 ) ]

成 分 配合量 塩酸ァゼラスチン 0 . 3 g 白色ワセ リ ン 適量

ポ リ オキシエチ レ ン ラ ウ リ ルエーテル 5 . 0 g プロ ピ レ ン グ リ コ ール 2 . 5 g

8 規定水酸化ナ ト リ ゥム水溶液 0 . 0 1 精製水 2 . 5 g

1 0 0 g

まず、 精製水とプロ ピレ ング リ コールの混液中に塩酸ァゼラス チン を加え、 8 0 °Cに加熱して溶解した。 これとは別に、 白色ヮ セ リ ン とポ リ オキシエチ レ ン ラ ウ リ ルェ 一テルを混合 し、 8 0 °C に加熱 して溶融 した。 こ の溶融液中 に前記塩酸ァゼラ スチ ン溶液 を加え、 真空乳化装置を用 いて混合 した後、 8 規定水酸化ナ ト リ ゥ ム水溶液で、 製剤の p H を 3 5 °Cで約 7 にな る様に調整 した。 次に、 この溶液に 白色ワ セ リ ン を加え、 均一に混和 して、 全量 を 1 0 0 g にな る様に調整 した後、 冷却する こ と に よ り 、 塩酸ァ ゼラ ス チ ン を 0 . 3 %含有する親水ワセ リ ン軟膏を得た。

製剤例 2 [親水軟膏の調製 （ 2 ) ]

成 分 配合量 塩酸ァゼ ラ スチ ン 0 . 1

ゲル化炭化水素 適里

ポ リ オキ シエチ レ ン ラ ウ リ ルエーテル 5 . 0 g

マ ク ロ ゴール 6 0 0 2 . 5 g

8 規定水酸化ナ ト リ ゥ ム水溶液 0 . 0 0 5 g 精製水 2 . 5 g

全量 1 0 0 g

ま ず、 精製水 とマ ク ロ ゴール 6 0 0 (ポ リ エチ レ ン グ リ コ ール 6 0 0 ) の混液中に塩酸ァゼラ スチ ン を加え、 8 0 °Cに加熱 して 溶解 した。 これ とは別に、 ゲル化炭化水素 とポ リ オキシエチ レ ン ラ ウ リ ルエーテルを混合 した混液中 に、 前記塩酸ァゼラ ス チ ン溶 液を加え、 練合機を用いて混合 した後、 8 規定水酸化ナ ト リ ウ ム 水溶液で、 製剤の p H を 3 5 °Cで約 7 にな る様に調整 し た。 次に， こ の溶液にゲル化炭化水素 を加え、 均一に混和 して全量を 1 0 0 g にな る様に調整 した後、 冷却する こ と に よ り 、 塩酸ァゼ ラ スチ ン を 0 . 1 %含有する軟膏 を得た。 製剤例 3 「親水軟膏の調製 （ 3 ) ]

成 分 配合量 塩酸ァゼラ スチ ン 0 . 0 0 1 白色ワセ リ ン

サラ シ ミ ッ ロ ウ 8 . 0 g

コ レ ステ ロ ール 3 . 0 g

ステア リ ルアルコール 3 . 0 g

8規定水酸化ナ ト リ ゥ ム水溶液 微量

精製水 5 . 0 g

全量 1 0 0 g

ま ず、 精製水中 に塩酸ァゼラ スチ ン を加え、 8 0 °Cに加熱 して 溶解 した。 これ とは別に、 白色ワセ リ ン、 サラ シ ミ ツ ロ ウ、 コ レ ス テ ロール及びステア リ ルアルコールを、 8 0 °Cに加熱 して溶融 した。 こ の溶融液中に前記塩酸ァゼラ スチ ン溶液を加え、 8 0 °C 加熱下にて真空乳化装置を用いて混合 した後、 8規定水酸化ナ ト リ ウ ム水溶液で、 製剤の P Hを 3 5 °Cで約 7 にな る様に調整 した , 最後に、 この溶液中に 白色ワ セ リ ン を加え、 均一に混和 して全量 を 1 0 0 gにな る よ う に調整 した後、 冷却する こ と に よ り 、 塩酸 ァゼラ スチ ン を 0 . 0 0 1 %含有す る軟膏を得た。

製剤例 4 「親水軟膏の調製 （ 4 ) ]

成 分 配合量

塩酸ァゼラ ス チ ン 2 . 0 g

白色ワセ リ ン 適量

サラ シ ミ ツ ロ ウ 8 . 0 g

コ レ ステ ロール 3 . 0 g セ ト ステア リ ルアル コ ール 3 . 0 g

8 規定水酸化ナ ト リ ゥ ム水溶液 0 . 0 5 g 精製水 5 . 0 g

全量 1 0 0 g

製剤例 3 において、 ス テア リ ルアルコ ールをセ ト ステア リ ルァ ルコ ールに変えた こ と以外は製剤例 3 と 同様に処理する こ と に よ り 、 塩酸ァゼラ ス チ ン を 2 %含有する 軟膏 を得た。

製剤例 5 [親水軟膏の調製 （ 5 ) ]

成 分 配合量 塩酸ァゼ ラ ス チ ン 0 . 5 g

白色ワセ リ ン

サラ シ ミ ヅ ロ ウ 8 . 0 g

コ レ ステ ロール 3 . 0 g

ステア リ ルアルコール 5 g

セ タ ノ ール 5 g

8 規定水酸化ナ ト リ ゥ ム水溶液 0 0 1 5 g 精製水 0 g

全量 1 0 0 g

製剤例 3 のス テア リ ルアルコ ールを ス テア リ ルアルコ ール と セ タ ノ ールの等量混合物に変えた こ と以外は製剤例 3 と 同様に し て処理する こ と に よ り 、 塩酸ァゼラ ス チ ン を 0 5 %含有す る軟 膏を得た。

製剤例 6 「 ク リ ーム剤の調製 （ 1 ) ]

成 分 配合量

塩酸ァゼ ラ ス チ ン 5 . 0 g 白色ワセ リ ン 3 5 . 0 g ボ リ ォキ シエチ レ ン硬化ひ ま し油 4 . 0 g モ ノ ス テ ア リ ン酸グ リ セ リ ン 1 . 0 g セ タ ノ ール 1 0 . 0 g プロ ピ レ ン グ リ コ 一ノレ 1 0 . 0 g

8 規定水酸化ナ ト リ ゥ ム水溶液 1 . 6 g 精製水 M重

全量 1 0 0 g

ま ず、 精製水中 に塩酸ァゼラ スチ ン を加え 、 8 0 °Cに加熱 して 溶解 した。 こ れ と は別に、 白色ワセ リ ン、 ポ リ オキシエチ レ ン硬 化ひ ま し油、 モ ノ ス テア リ ン酸グ リ セ リ ンお よ びセ 夕 ノ ールを、 8 0 °Cに加熱 して溶融 した。 こ の溶融液中 に、 前記塩酸ァゼラ ス チ ン溶液お よびプロ ビ レ ン グ リ コールを加え、 真空乳化装置を用 いて混合 し た後、 8 規定水酸化ナ ト リ ウ ム水溶液で、 製剤の p H を 3 5 °Cで約 7 にな る様に調整 した。 最後に、 こ の溶液中に精製 水を加え、 全量 を 1 0 0 g にな る様に調整 した後、 更に混合乳化 す る こ と に よ り 、 塩酸ァゼ ラ スチ ン を 5 %含有する ク リ ーム剤 を 得た。

製剤例 7 [ク リ ーム剤の調製 （ 2 ) ]

成 分 配合量

塩酸ァゼ ラ ス チ ン 0 . 3 g 白色ワ セ リ ン 2 0 . 0 g 黄色ワ セ リ ン 1 5 . 0 g ポ リ オキ シエチ レ ン硬化ひ ま し油 4 . 0 g モ ノ ス テ ア リ ン酸グ リ セ リ ン 1 . 0 g ステア リ ルアルコ一ル 1 0 . 0 g パ ラ ヒ ド ロ キシ安息香酸メ チル 0 . 1 g パラ ヒ ド ロ キシ安息香酸プロ ビル 0 . 1 g プロ ピ レ ン グ リ コ 一ノレ 1 0 . 0 g

8 規定水酸化ナ ト リ ゥ ム水溶液 0 . 1 1 精製水 適

全量 1 0 0 g

ま ず、 精製水中に塩酸ァゼラ スチ ン を加え、 8 0 °Cに加熱 して 溶解 した。 これ とは別に、 白色ワセ リ ン、 黄色ワセ リ ン、 ポ リ オ キシ エチ レ ン硬化ひ ま し油、 モ ノ ステア り ン酸グ リ セ リ ンおよび ステア リ ルアルコールを、 8 0 °Cに加熱 して溶融 した。 こ の溶融 液中 に、 前記塩酸ァゼラ ス チ ン溶液を加え、 真空乳化装置を用い て混合 した。 こ の混液中に、 パラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸メ チルおよ びパ ラ ヒ ド ロ キシ安息香酸プロ ビル を プロ ピ レ ン グ リ コールに溶 解 した溶液を加えて混合 し、 乳化さ せた後、 8 規定水酸化ナ ト リ ゥ ム水溶液で、 製剤の p H を 3 5 °Cで約 7 にな る様に調整 した。 最後に、 こ の溶液中に精製水を加え、 全量 を 1 0 0 g にな る様に 調整 した後、 更に混合乳化する こ と に よ り 、 塩酸ァゼラス チ ン を 0 . 3 %含有す る ク リ ーム剤を得た。

比較製剤例 1 [軟膏剤の調製 （ 1 ) ]

成 分 配合量

塩酸ァゼラ スチ ン 0 . 3 g モ ノ ォ レ イ ン酸グ リ セ リ ン 9 . 0 g ゲル化炭化水素

ジ プロ ピ レ ン グ リ コ ール 6 . 0 g 8 規定水酸化ナ ト リ ゥ ム水溶液 0 . 0 1 ラ ウ リ ン酸 0 . 3 g

全量 1 0 0 g

所定量の塩酸ァゼラ スチ ン、 ォ レ イ ン酸、 ジ プロ ピ レ ン グ リ コ —ルおよびモ ノ ォ レ イ ン酸グ リ セ リ ン を加温 し、 溶解 した後、 ゲ ル化炭化水素を加え、 練合機を用いて混合 した。 こ の混液中 に 8 規定水酸化ナ ト リ ウム水溶液を加え、 製剤の p H が 3 5 °Cで約 7 にな る様に調整 した後、 ゲル化炭化水素を加え、 全量が 1 0 0 g にな る よ う に均一に混和 してか ら 冷却する こ と に よ っ て、 塩酸ァ ゼラ スチ ン を 0 . 3 %含有す る軟膏剤を得た。

比較製剤例 2 [軟膏剤の調製 （ 2 ) ]

成 分 配合量

塩酸ァゼラスチ ン 0 . 3 g 力ルポキシ ビ二ルポ リ マ一 0 . 6 g レ シチ ン 0 . 2 S プロ ピ レ ン グ リ コ ー レ 5 . 0 g エ タ ノ ール 5 . 0 g

8 規定水酸化ナ ト リ ゥ ム水溶液 0 ， 1 4 g 精製水 適量

ォ レ イ ン酸 0 . 5 g

全量 1 0 0 g

プロ ピ レ ン グ リ コール と エタ ノ ール との混液中に、 所定量の塩 酸ァゼラ スチ ン、 ォ レ イ ン酸お よび レ シチ ン を加えて溶解 した。 こ れ とは別に、 カルボキシ ビ二ルポ リ マ一を精製水中に溶解 して ゲル化さ せた。 こ のゲル中 に、 前記塩酸ァゼラ スチ ン溶液を加え て攪拌 し、 8規定水酸化ナ ト リ ウム水溶液で、 製剤の p Hを約 7 に調整 した後、 精製水を加えて全量を 1 0 0 g と し、 攪拌 しなが ら均一化する こ とによ り塩酸ァゼラスチン 0 . 3 %を含有するゲ ル軟膏剤を得た。

実施例 1 (ラ ッ ト を用いた ヒス夕 ミ ン誘発血管透過性亢進反応 抑制試験）

試験群と して、 製剤例 1 および比較製剤例 1 の各製剤を用い、 下記に示す手順にて、 ラ ッ ト を用いたヒス夕 ミ ン誘発血管透過性 亢進反応抑制試験を行った。 製剤を投与 しない群は対照群と し、 これらの試験群および対照群には、 体重 4 0 0〜 4 5 0 gのウ イ ス夕一 （ Wis tar) ラ ッ ト を 1 群当た り 1 0 匹ずつ用いた。

ラ ッ トの背部を除毛 した後、 起炎物質 （ = ヒ ス タ ミ ン） 注射予 定部位に上記各製剤を 0 . 0 5 gずつ塗布 した （第 1 回目の塗 布） 。 塗布終了 1 時間後に第 1 回 目の塗布と同様に して第 2 回目 の塗布を行い、 塗布終了 1 時間後に、 起炎物質と して、 0 . 2 % ヒ ス タ ミ ン生理食塩水溶液を皮内注射した （ 0 . 0 5 m L / l 力 所） 。 皮内注射後、 直ちに 1 %エバ ンス ブルーの生理食塩水溶液 を静脈内投与 （ 0 . 8 〜 0 . 9 m L /匹） し、 投与 3 0分後にラ ッ ト を屠殺して皮膚を剥離 した。 ノ ギス を用い、 エバンス ブル一 で青 く 染ま った部位の長径および短径を計測 し、 その積を青染面 積と した。

対照群では、 製剤を塗布 しなかっ たこ と以外は前記試験群の場 合と同様に して処理 し、 エバンス ブルーで青染 した青染面積を算 出 した。

各製剤における血管透過性抑制率を下式に従って算出 した。 ヒ ス タ ミ ン に よ る血管透過性抑制率 （％ )

= [各試験群の青染面積 /対照群の青染面積 ] X I 0 0 こ れ ら の結果を表 1 に示す。

表 1

表 1 よ り 明 ら かな様に、 ヒ ス タ ミ ン に よ る血管透過性抑制率は いずれの製剤を用いて も概ね同 じであ っ た。 従 っ て、 本発明の製 剤例 1 は経皮吸収性に優れ、 塩酸ァゼラ スチ ン の薬理効果を充分 発揮 し得る こ と が分かる 。

実施例 2 ( in vitro皮膚透過性試験）

製剤例 1 , 7 および比較製剤例 1 を用 い、 各製剤につ き 1 0 匹 のラ ッ ト を用い た in vitro皮膚透過試験を下記の要領で行っ た。

ウ ィ ス タ ー系 ラ ッ ト （雄性、 6 週令） の腹部 をノ、 ' リ カ ン と シ ェ 一バーで除毛 し た後、 摘出 し た皮膚 を、 フ ラ ン ツ型拡散セ ル （有 効透過面積 1 . 7 7 c m ² ， レ シーバ一容積 1 0 m L ) に、 表 皮が上面 とな る様に装着 し た。 尚、 レ シ一パー液には生理食塩水 を使用 した。 次に、 表皮に各製剤 を 1 0 O m g塗布 し た後、 3 2 °Cの水浴上にて、 マ グネ チ ッ ク ス タ ーラ一を用 いて該 レ シ一パ —液を攪拌 した。 攪拌 2 4 時間後、 レ シ ーバ一液を サ ン プ リ ン グ し、 高速液体ク ロ マ ト グラ フ ィ ーにて、 該液中のァゼラ ス チ ン濃 度を塩酸ァゼラ スチ ン量 （ / g ) と して測定 し た。

各製剤におけ る皮膚透過率は、 下式に従 っ て算出 した。 皮膚透過率 （％ )

一皮膚を透過した塩酸ァゼラスチン量

X 1 0 0 製剤 （ l O O m g ) 中の塩酸ァゼラスチン量

得 られた結果を表 2 に示す。 表 2

表 2 に示す通 り 、 本発明製剤例は、 いずれも比較製剤例 1 とほ ぼ同等も し く はそれ以上の透過性を示してお り 、 薬物の放出特性 に優れている こ とが分かる。

実施例 3 (皮膚刺激性試験）

製剤例 1 及び 7 ， 並びに比較製剤例 1 及び 2 の各製剤を用い、 下記の要領にて、 被験者 5 名 （ A〜 E ) による皮膚刺激性試験を 行った。

フ ィ ンチャ ンパ一を用い、 被験者の腕に各製剤を 2 O m gずつ 塗布 した後、 保護カバ一を貼付 した。 2 4時間経過後保護カバー を除去 し、 除去後 1 時間、 2 4時間および 4 8 時間後の皮膚症状 を 目視にて判定した。 判定基準は下記の通 り である。

2 点 ： 全体的に刺激が認められる （強い刺激） 1 点 ： 所々、 刺激が認められる （中程度の刺激）

0 点 ： 刺激が全 く ない （刺激な し） これらの結果を表 3 に示す

表 3

本発明製剤は、 除去 1 時間後には中程度以上の刺激が半数近く 認められた （ 1 0例中 6例） も のの、 除去 2 4時間になる と、 刺 激はほぼ消失し （ 1 0例中 1 例） 、 除去 4 8 時間後では、 刺激は 全く 認められな く なった （ 1 0例中 0 ) 。

これに対して比較製剤例 1 及び 2 では、 除去 1 時間後で、 5例 中 3 例若し く は 4例に強い刺激が見られ、 除去 2 4時間後におい ても、 依然と して 1 例に強い刺激が、 2 例に中程度の刺激が残つ てお り、 このう ち強い刺激は、 除去 4 8時間経過しても依然と し て軽減せず、 逆に 2例に増える と共に、 1 例に中程度の刺激が残 つた。

こ の様に本発明製剤では、 刺激が認められたと しても比較的軽 度であ り 、 しかも短時間で消失するのに対し、 比較製剤例では、 刺激の程度が強 く 、 しかも長時間持続し、 なかなか消失 しないこ とか ら、 本発明製剤を用いれば、 皮膚刺激性を著し く 低減する こ とができ、 消失の程度も速やかである こ とが分かる。 産業上の利用可能性

本発明製剤は以上の様に構成されているので、 皮膚に対する刺 激性が低減され、 しかも刺激の消失も速やかに行われる、 とい う 顕著な効果を有する と共に、 塩酸ァゼラスチンの薬理作用 も充分 に発揮され、 経皮吸収性にも優れたものである。

Claims

請 求 の 範 囲

. 基剤成分と して、

炭化水素類及び Z又は ミ ッ ロ ウ、

高級アルコール及び/又は多価アルコ ール、 並びに 界面活性剤

を含有する こ と を特徴と する経皮吸収性が良好で且つ皮膚刺激 性の少ない塩酸ァゼラ ス チ ン含有経皮製剤。

. 前記炭化水素類が 白色ワセ リ ン、 黄色ワ セ リ ンおよびゲル化 炭化水素よ り な る群か ら 選ばれる 少な く と も 1 種であ る 請求項 1 に記載の製剤。

. 前記高級アルコールがステア リ ルアルコ ール、 セ タ ノ 一ルぉ よ びセ ト ス テア リ ルアルコ ールよ り な る群か ら選ばれる少な く と も 1 種であ る請求項 1 ま たは 2 に記載の製剤。

. 前記多価アルコ ールが プロ ピ レ ン グ リ コ ールおよびポ リ ェチ レ ン グ リ コ ールよ り な る群か ら選ばれる 少な く と も 1 種であ る 請求項 1 〜 3 のいずれかに記載の製剤。

. 前記界面活性剤がポ リ オキ シエチ レ ン硬化ひ ま し油、 モ ノ ス テア リ ン酸グ リ セ リ ン、 ポ リ オキ シエチ レ ン ラ ウ リ ルアルコー ルェ一テルお よびコ レ ス テ ロ ールよ り な る群か ら選ばれる少な く と も 1 種で あ る請求項 1 〜 4 のいずれかに記載の製剤。

. 前記製剤中 に、 重量％で （以下、 同 じ）

炭化水素類及び/又は ミ ッ ロ ウ 1 0 〜 9 7 %、 高級アルコ ール及び/又は多価アルコ ール 0 . 5 〜 3 5 %、 並びに

界面活性剤 ： 0 . 5 〜 1 0 % を含有する ものである請求項 5 に記載の製剤。

. 前記製剤中に、 塩酸ァゼラスチン ： 0 . 0 0 1 〜 5 %を含有 する ものであ る請求項 1 〜 6 のいずれかに記載の製剤。