ES2234123T3 - Preparacion percutanea que contiene clorhidrato de azelastina que tiene buena capacidad de absorcion percutanea e irritacion reducida de la piel. - Google Patents
Preparacion percutanea que contiene clorhidrato de azelastina que tiene buena capacidad de absorcion percutanea e irritacion reducida de la piel.Info
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Abstract
SE PRESENTA UNA PREPARACION PERCUTANEA QUE CONTIENE HIDROCLORURO DE ACELASTINA QUE CONTIENE COMO COMPONENTE BASE UN COMPUESTO DE HIDROCARBONO Y/O CERA DE ABEJA Y UN SURFACTANTE. LA PREPARACION ES MUY UTIL YA QUE PRESENTA UNA IRRITACION REDUCIDA DE LA PIEL Y TIENE EXCELENTES CARACTERISTICAS DE ABSORCION PERCUTANEA DEL HIDROCLORURO DE ACELASTINA COMO INGREDIENTE ACTIVO.
Description
Preparación percutánea que contiene clorhidrato
de azelastina que tiene buena capacidad de absorción percutánea e
irritación reducida de la piel.
La presente invención se refiere a preparaciones
farmacéuticas que contienen clorhidrato de azelastina como el
principio farmacéuticamente activo pero que produce de forma notoria
poca irritación en la piel.
El clorhidrato de azelastina se ha usado
ampliamente como agente antialérgico principalmente en forma de
preparaciones orales en el tratamiento de enfermedades tales como
asma bronquial, urticaria y prurito. En general, se dice que la
permeabilidad en la piel de un fármaco básico es alta cuando el
fármaco está en la forma no disociada y es baja cuando el fármaco
está en la forma disociada. Se piensa que el clorhidrato de
azelastina, como fármaco básico, muestra mejor absorción a pH altos
en los cuales el fármaco existe como moléculas no disociadas. Sin
embargo, debido a que la constante de disociación (pKa) es de hasta
aproximadamente 9,5, es necesario que el pH de la preparación
farmacéutica sea de aproximadamente pH 9,5 de manera que la fracción
de moléculas no disociadas pueda ser del 50% para garantizar una
buena permeabilidad en la piel. Sin embargo, un pH tal es mucho más
alto que el pH fisiológico de la piel, mucosa, etc. Es decir, una
preparación farmacéutica que tiene un alto pH tal es muy irritativa
para la piel, produciendo posiblemente lesiones en la piel. Para
disminuir el pH, una opción puede ser una adicción de agente de
ajuste del pH, pero a un pH bajo, la mayoría de las moléculas de
clorhidrato de azelastina existen en la forma disociada, de manera
que esa adicción de una gran cantidad de un agente de ajuste del pH
tal puede disminuir la absorción. Además, cuando el pH es inferior a
4, las condiciones ácidas pueden producir lesiones en la piel. Por
consiguiente, la adicción de un agente de ajuste del pH no se
recomienda.
Se han llevado a cabo varias investigaciones
sobre componentes base que pueden potenciar la absorción de
clorhidrato de azelastina dentro de un intervalo de pH
fisiológicamente aceptable.
Por ejemplo, la publicación de patente japonesa
no examinada número Hei 2-124824 describió
preparaciones que contienen monoglicéridos de ácidos grasos que
tienen de 8 a 12 átomos de carbono y/o ésteres de ácido láctico de
alcohol alifático que tienen de 12 a 18 átomos de carbono, y la
publicación de patente japonesa no examinada número Hei
6-40949 describió preparaciones que contienen ácidos
grasos que tienen 8 o más átomos de carbono.
Sin embargo, los aditivos usados en las
preparaciones descritas en las publicaciones anteriormente
mencionadas son muy irritativos para la piel. Por lo tanto, aparece
una nueva preocupación con respecto a la irritación de la piel del
propio aditivo, aun cuando la preparación percutánea combinada con
un aditivo tal puede solucionar el problema de las lesiones en la
piel debido al alto pH.
El documento EP 0 316 633 A1 describe un
medicamento para uso nasal o para uso en el ojo que contiene
azelastina como principio activo o una sal fisiológicamente
aceptable.
La presente invención se ha desarrollado con
tales consideraciones en mente y su fin es proporcionar una
preparación que contenga clorhidrato de azelastina con baja
irritación de la piel y excelente capacidad de absorción percutánea
del clorhidrato de azelastina, el principio farmacéuticamente
activo.
En esencia, una preparación percutánea que
contiene clorhidrato de azelastina de la presente invención para
solucionar los problemas anteriores comprende (1) hidrocarburos y/o
cera de abejas, (2) alcoholes superiores y/o alcoholes
polihidroxilados, y (3) un tensioactivo.
Como se describió anteriormente, se han descrito
algunos métodos para mejorar la permeabilidad de la piel del
clorhidrato de azelastina sin aumentar el pH de la preparación, pero
estos métodos no fueron satisfactorios debido a que no consideran
suficientemente la cuestión de reducir la irritación de la piel. Por
ejemplo, la publicación de patente japonesa no examinada número Hei
6-40949 describe que "un ácido graso que tiene 8 o
más átomos de carbono" añadido como un componente esencial se
seleccionó como un aditivo con baja irritación y alta seguridad. Sin
embargo, alguno de los ácidos grasos anteriores son altamente
irritativos para la piel, incluso cuando se usan solos según un
experimento de los presentes inventores. Así, se encontró que el
problema de la irritación de las preparaciones no estaba muy
resuelto y además la irritación persistía mucho tiempo tras la
aplicación.
De este modo, la irritación de la piel de
preparaciones farmacéuticas percutáneas que contienen clorhidrato de
azelastina se conoce desde hace tiempo, pero no se había estudiado
como el problema principal que había que solucionar y, por lo tanto,
el problema con respecto a la irritación de la piel anterior no se
ha resuelto hasta la fecha. Uno de los fines principales en la
presente invención es reducir la irritación de la piel, y otro fin
de la presente invención es proporcionar una excelente preparación
en capacidad de absorción percutánea de clorhidrato de azelastina.
Para los fines anteriores, los presentes inventores han estudiado, y
como resultado, encontraron que el uso de los componentes base
anteriormente mencionados en la combinación especificada podrían
lograr sus fines, y la presente invención viene como un resultado de
su investigación.
El concepto fundamental de la presente invención
consiste en el uso de componentes base preparados combinando
apropiadamente sólo aditivos con baja irritación, para reducir así
no sólo la irritación debido a los aditivos sino también la
irritación de la preparación de manera global, y al mismo tiempo
para potenciar la permeabilidad en la piel del clorhidrato de
azelastina a un pH fisiológicamente aceptable que no producirá
lesiones en la piel.
La presente invención proporciona una preparación
percutánea como se caracteriza en las reivindicaciones 1 a 5.
En primer lugar, se explican los componentes base
que caracterizan la presente invención.
Se utilizan frecuentemente como bases grasas, que
son no irritativas y estables.
Los hidrocarburos incluyen hidrocarburos
saturados representados por C_{n}H_{2n+2} [por ejemplo,
petrolato (petrolato blanco, petrolato amarillo), parafina líquida,
parafina], materiales que contienen un hidrocarburo como componente
principal [por ejemplo, hidrocarburos gelatinizados preparados
mediante disolución de resina de polietileno en parafina líquida
mediante calentamiento [nombre comercial "Plasty Base" (E.R.
Squibb & Sons)] y ceras (cera microcristalina, cera de
parafina)]. Entre ellos, el petrolato amarillo, el petrolato blanco
y los hidrocarburos gelatinizados se usan en la preparación
percutánea según la presente invención.
La cera de abejas contiene ésteres de ácidos
grasos superiores y alcohol monohídrico superior como componente
principal, incluyendo cera de abejas amarilla y cera de abejas
blanca, de las cuales se recomienda la cera de abejas blanca.
Estos materiales pueden usarse solos o en
combinación de dos o más.
El contenido total de los hidrocarburos y de las
ceras de abejas anteriormente mencionados es del 10 al 97% de la
cantidad total de la preparación. Cuando el contenido es inferior al
10%, es difícil para que preparación mantenga un estado semisólido;
por ejemplo, las cremas pueden separarse en la fase sólida y en la
fase acuosa, es imposible mantener la preparación estable. El
contenido es más preferible no inferior al 15% y más preferible no
inferior al 20%. Cuando el contenido es superior al 97%, es
imposible añadir suficiente cantidad de agua para disolver el
clorhidrato de azelastina. Como resultado, sus cristales se
precipitan en la preparación y la dispersión del principio activo es
escasa. El contenido es más preferible no superior al 95%, más
preferible no superior al 90%.
Los alcoholes superiores anteriormente
mencionados son preferiblemente alcoholes saturados o insaturados
que tienen de 12 a 18 átomos de carbono, tales como alcoholes
alifáticos saturados [dodecanol (alcohol laurílico)(C=12), alcohol
miristílico (C=14), cetanol (alcohol palmitílico)(C=16), alcohol
cetoestearílico (mezcla de cetanol y alcohol estearílico en
cantidades iguales), alcohol estearílico (C=18)] y alcoholes
alifáticos insaturados [alcohol oleílico (C=18)]. Entre estos se
recomiendan cetanol, alcohol cetoestearílico y alcohol
estearílico.
Los alcoholes polihidroxilados anteriormente
mencionados incluyen aquellos que tienen 2 o más átomos de carbonos
tales como etilenglicol, propilenglicol, dipropilenglicol,
polietilenglicol, glicerol, sorbitol. Entre estos se recomiendan
propilenglicol y polietilenglicol.
Estos alcoholes pueden usarse solos o en
combinación de dos o más.
El contenido total de los alcoholes superiores
y/o alcoholes polihidroxilados anteriormente descritos es del 0,5 al
35% de la cantidad de la preparación total. Cuando el contenido es
inferior al 0,5%, el equilibrio entre la fase acuosa y la fase
oleosa de una crema se pierde de modo que es difícil preparar una
crema. El contenido es más preferible no inferior al 1% y más
preferible no inferior al 2%. Cuando el contenido es superior al
35%, la preparación se vuelve dura, lo que dificulta la aplicación
en la piel. El contenido es más preferible no superior al 30%, y más
preferible no superior al 25%.
Los tensioactivos que se usan en la presente
invención incluyen tensioactivos no iónicos [ésteres de alcohol
polihidroxilado de ácido graso (por ejemplo monoestearato de
glicerol, monooleato de sorbitano, ésteres de ácidos grasos y
sacarosa, colesterol), alcohol polihidroxilado de ácido graso y
polioxialquileno (por ejemplo sorbitano de ácido graso de aceite de
coco de polioxietileno), ésteres de alcohol polihidroxilado y
polioxialquileno de ácido graso (por ejemplo, monooleato de
poli(oxietileno)sorbitol, éster de
poli(alquilenglicol) de ácidos grasos (por ejemplo,
monooleato de poli(oxietilenglicol), dioleato de
poli(etilenglicol)), alquil éteres de alcoholes
polihidroxilados (por ejemplo, isoestearil gliceril éter),
polioxialquilén alquil éteres (por ejemplo polioxietilén éter de
alcohol laurílico , polioxietilén estearil éter)], tensioactivos
aniónicos (dodecilsulfato de sodio, alquilbencenosulfonato de sodio)
y tensioactivos catiónicos (cloruro de benzalconio). Entre estos se
recomiendan el aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno, el
polioxietilén éter de alcohol laurílico, el monoestearato de
glicerol y el colesterol.
Estos pueden usarse solos o en combinación de dos
o más.
El contenido total de los tensioactivos
anteriormente mencionados es del 0,5 al 10% de la cantidad de la
preparación total. Cuando el contenido es inferior al 0,5%, la
preparación es demasiado dura para ser aplicada en la piel. El
contenido es más preferible no inferior al 1% y más preferible no
inferior al 1,5%. Cuando el contenido es superior al 10%, la
preparación es propensa a provocar irritación en la piel y pierde su
dureza apropiada para convertirse en pegajosa. El contenido es más
preferible no superior al 8%, y más preferible no superior al
6%.
Los componentes base usados en la invención
contienen los componentes anteriormente mencionados como componentes
esenciales y no contienen ningún otro aditivo irritativo (por
ejemplo, ácidos grasos). En este sentido, la presente invención es
diferente de la descrita en la publicación de patente japonesa no
examinada número Hei 6-40949 que contiene ácidos
grasos como el componente esencial. Además, la presente invención
difiere de la publicación anterior en los problemas que han de
resolverse. Por lo tanto, ésta debería diferenciarse claramente de
la otra.
La preparación farmacéutica de la presente
invención puede contener adicionalmente un agente de ajuste de pH
para el ajuste del pH de la preparación (por ejemplo, hidróxido de
sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio), un aditivo
normalmente usado para la producción de preparaciones farmacéuticas
[por ejemplo, un conservante (por ejemplo, éster del ácido
p-hidroxibenzoico, timol, ácido benzoico, ácido
salicílico), un antioxidante (por ejemplo, dibutilhidroxitolueno,
tocoferol), un agente aromatizante (por ejemplo,
1-mentol, d1-alcanfor), un colorante
(por ejemplo aditivos alimenticios orgánicos sintéticos, pigmento
anato)], según sea necesario.
En la preparación de la presente invención, el
contenido de clorhidrato de azelastina como el principio
farmacéutico activo se prefiere del 0,001 al 5% de la cantidad total
de la preparación. Cuando el contenido es inferior al 0,001%, el
efecto farmacológico es insuficiente. El contenido es más preferible
no inferior al 0,005% y más preferible no inferior al 2%. Cuando el
contenido es superior al 5%, es difícil disolver o dispersar
uniformemente el clorhidrato de azelastina en la preparación. El
contenido es más preferible no superior al 3%, y más preferible no
superior al 2%.
La forma de la preparación de la presente
invención no está limitada siempre que sea una forma adecuada para
la capacidad de absorción percutánea, por ejemplo, puede ser una
preparación líquida como gotas para los ojos, gotas en la nariz,
lociones, jarabes, aerosoles; una preparación semisólida tales como
pomadas, cremas, geles, esparadrapos, cataplasmas; o una preparación
sólida tal como supositorios.
Para la producción de la preparación en una forma
deseada, los componentes normalmente usados como los materiales de
partida para las preparaciones farmacéuticas pueden combinarse
adecuadamente además de los componentes esenciales anteriormente
mencionados. Algunos ejemplos de preparación se describen más
concretamente a continuación.
La presente invención se explica en más detalle
mediante los ejemplos.
Ejemplo de preparación
1
| Componente | Cantidad que ha de mezclarse |
| clorhidrato de azelastina | 0,3 g |
| petrolato blanco | cantidad suficiente |
| polioxietilén lauril éter | 5,0 g |
| propilenglicol | 2,5 g |
| hidróxido de sodio 8 N | 0,01 g |
| agua purificada | 2,5 g |
| para obtener 100 g |
En primer lugar, el clorhidrato de azelastina se
añadió a una mezcla de agua purificada y propilenglicol, y se
disolvió mediante calentamiento a 80ºC. Por separado, se mezclaron
petrolato blanco y polioxietilén lauril éter y se disolvieron
mediante calentamiento a 80ºC. A la mezcla disuelta se añadió la
disolución de clorhidrato de azelastina anteriormente mencionada,
seguida por mezclado en una emulsificador a vacío. Después, el pH de
la preparación resultante se ajustó a aproximadamente 7 a 35ºC con
hidróxido de sodio 8 N.
A esta disolución resultante se añadió petrolato
blanco para mezclar uniformemente y se ajustó para obtener un peso
total de 100 g. A esto le siguió enfriamiento, y dio una pomada de
petrolato hidrófila que contenía el 0,3% de clorhidrato de
azelastina.
\newpage
Ejemplo de preparación
2
| Componente | Cantidad que ha de mezclarse |
| clorhidrato de azelastina | 0,1 g |
| hidrocarburo gelatinizado | cantidad suficiente |
| polioxietilén lauril éter | 5,0 g |
| macrogol 600 | 2,5 g |
| hidróxido de sodio 8 N | 0,005 g |
| agua purificada | 2,5 g |
| para obtener 100 g |
En primer lugar, el clorhidrato de azelastina se
añadió a una mezcla de agua purificada y macrogol 600
(polietilenglicol 600) y se disolvió mediante calentamiento a 80ºC.
Por separado, se mezclaron hidrocarburo gelatinizado y polioxietilén
lauril éter. A la mezcla se añadió la disolución de clorhidrato de
azelastina anteriormente mencionada, y a esto le siguió mezclado en
una amasadora. Después, el pH de la preparación resultante se ajustó
hasta aproximadamente 7 a 35ºC con hidróxido de sodio 8 N. A esta
disolución resultante se añadió hidrocarburo gelatinizado para
mezclar uniformemente y se ajustó para obtener un peso total de 100
g. Entonces la mezcla se enfrió y dio una pomada que contenía el
0,1% de clorhidrato de azelastina.
Ejemplo de preparación
3
| Componente | Cantidad que ha de mezclarse |
| clorhidrato de azelastina | 0,001 g |
| petrolato blanco | cantidad suficiente |
| cera de abejas blanca | 8,0 g |
| colesterol | 3,0 g |
| alcohol estearílico | 3,0 g |
| hidróxido de sodio 8 N | trazas |
| agua purificada | 5,0 g |
| para obtener 100 g |
En primer lugar, el clorhidrato de azelastina se
añadió en agua purificada y se disolvió mediante calentamiento a
80ºC. Por separado, se disolvieron juntos petrolato blanco, cera de
abejas blanca, colesterol y alcohol estearílico mediante
calentamiento a 80ºC. A la mezcla disuelta se añadió la disolución
de clorhidrato de azelastina anteriormente mencionada, y la mezcla
resultante se mezcló en un emulsificador a vacío mediante
calentamiento a 80ºC. Después, el pH de la preparación resultante se
ajustó hasta aproximadamente 7 a 35ºC con hidróxido de sodio 8 N. A
esta disolución resultante se añadió petrolato blanco para mezclar
uniformemente y se ajustó para obtener un peso total de 100 g. A
esto le siguió enfriamiento y dio una pomada que contenía el 0,001%
de clorhidrato de azelastina.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Ejemplo de preparación
4
| Componente | Cantidad que ha de mezclarse |
| clorhidrato de azelastina | 2,0 g |
| petrolato blanco | cantidad suficiente |
| cera de abejas blanca | 8,0 g |
| colesterol | 3,0 g |
| alcohol cetoestearílico | 3,0 g |
| hidróxido de sodio 8 N | 0,05 g |
| agua purificada | 5,0 g |
| para obtener 100 g |
Este ejemplo de preparación se realizó de manera
similar al ejemplo de preparación 3, excepto en que se usó el
alcohol cetoestearílico en vez del alcohol estearílico para dar una
pomada que contenía el 2% de clorhidrato de azelastina.
Ejemplo de preparación
5
| Componente | Cantidad que ha de mezclarse |
| clorhidrato de azelastina | 0,5 g |
| petrolato blanco | cantidad suficiente |
| cera de abejas blanca | 8,0 g |
| colesterol | 3,0 g |
| alcohol estearílico | 1,5 g |
| cetanol | 1,5 g |
| hidróxido de sodio 8 N | 0,015 g |
| agua purificada | 5,0 g |
| para obtener 100 g |
Este ejemplo de preparación se realizó de manera
similar al ejemplo de preparación 3, excepto en que se usó una
mezcla 1:1 de alcohol estearílico y cetanol en vez de sólo alcohol
estearílico para dar una pomada que contenía el 0,5% de clorhidrato
de azelastina.
Ejemplo de preparación
6
| Componente | Cantidad que ha de mezclarse |
| clorhidrato de azelastina | 5,0 g |
| petrolato blanco | 35,0 g |
| aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno | 4,0 g |
| monoestearato de glicerol | 1,0 g |
| cetanol | 10,0 g |
| propilenglicol | 10,0 g |
| hidróxido de sodio 8 N | 1,6 g |
| agua purificada | cantidad suficiente |
| para obtener 100 g |
En primer lugar, el clorhidrato de azelastina se
añadió a agua purificada y se disolvió mediante calentamiento a
80ºC. Por separado, se disolvieron juntos petrolato blanco, aceite
de ricino hidrogenado de polioxietileno, monoestearato de glicerol y
cetanol mediante calentamiento a 80ºC. A la mezcla resultante se
añadió la disolución de clorhidrato de azelastina anteriormente
mencionada y polietilenglicol y se mezclaron en un emulsificador a
vacío. Después, el pH de la preparación resultante se ajustó a
aproximadamente 7 a 35ºC con hidróxido de sodio 8 N. A esta
disolución resultante se añadió agua purificada para obtener un peso
total de 100 g, seguido por mezclado y emulsionado para dar una
crema que contenía el 5% de clorhidrato de azelastina.
Ejemplo de preparación
7
| Componente | Cantidad que ha de mezclarse |
| clorhidrato de azelastina | 0,3 g |
| petrolato blanco | 20,0 g |
| petrolato amarillo | 15,0 g |
| aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno | 4,0 g |
| monoestearato de glicerol | 1,0 g |
| alcohol estearílico | 10,0 g |
| p-hidroxibenzoato de metilo | 0,1 g |
| p-hidroxibenzoato de propilo | 0,1 g |
| propilenglicol | 10,0 g |
| hidróxido de sodio 8 N | 0,11 g |
| agua purificada | cantidad suficiente |
| para obtener 100 g |
En primer lugar, el clorhidrato de azelastina se
añadió a agua purificada y se disolvió mediante calentamiento a
80ºC. Por separado, se disolvieron juntos petrolato blanco,
petrolato amarillo, aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno,
monoestearato de glicerol y alcohol estearílico mediante
calentamiento a 80ºC. A la a la mezcla resultante se añadió la
disolución de clorhidrato de azelastina anteriormente mencionada,
seguida por mezclado en un emulsificador a vacío. A la disolución
resultante se añadió una disolución de
p-hidroxibenzoato de metilo y
p-hidroxibenzoato de propilo en propilenglicol para
mezclar y se emulsionó. Después, el pH de la preparación resultante
se ajustó a aproximadamente 7 a 35ºC con hidróxido de sodio 8 N. A
la disolución se añadió agua purificada para obtener un peso total
de 100 g, seguido además de mezclado y emulsionado para dar una
crema que contenía el 0,3% de clorhidrato de azelastina.
Preparación comparativa
1
| Componente | Cantidad que ha de mezclarse |
| clorhidrato de azelastina | 0,3 g |
| monooleato de glicerol | 9,0 g |
| hidrocarburo gelatinizado | cantidad suficiente |
| dipropilenglicol | 6,0 g |
| hidróxido de sodio 8 N | 0,01 g |
| ácido láurico | 0,3 g |
| para obtener 100 g |
Las cantidades recomendadas de clorhidrato de
azelastina, ácido oleico, dipropilenglicol y monooleato de glicerol
se calentaron y se disolvieron. Entonces, se añadió hidrocarburo
gelatinizado y se mezcló en una amasadora. A la mezcla resultante se
añadió hidróxido de sodio 8 N para ajustar el pH de la preparación
hasta aproximadamente 7 a 35ºC. Entonces se añadió hidrocarburo
gelatinizado y se mezcló uniformemente para obtener un peso total de
100 g. A la mezcla resultante le siguió enfriamiento y dio una
pomada que contenía el 0,3% de clorhidrato de azelastina.
\newpage
Preparación comparativa
2
| Componente | Cantidad que ha de mezclarse |
| clorhidrato de azelastina | 0,3 g |
| polímero de carboxivinilo | 0,6 g |
| lecitina | 0,2 g |
| propilenglicol | 5,0 g |
| etanol | 5,0 g |
| hidróxido de sodio 8 N | 0,14 g |
| agua purificada | cantidad suficiente |
| ácido oleico | 0,5 g |
| para obtener 100 g |
Las cantidades recomendadas de clorhidrato de
azelastina, ácido oleico y lecitina se añadieron a la mezcla de
propilenglicol y etanol y se disolvieron. Por separado, el polímero
de carboxivinilo se disolvió en agua purificada que entonces se
gelatinizó. Al gel resultante se añadió la disolución de clorhidrato
de azelastina, seguido por agitación. El pH de la preparación
resultante se ajustó hasta aproximadamente 7 a 35ºC con hidróxido de
sodio 8 N. Entonces, se añadió agua purificada para obtener un peso
total de 100 g que entonces se agitó hasta obtener una preparación
uniforme y dio una pomada en gel que contenía el 0,3% de clorhidrato
de azelastina.
Ejemplo de trabajo
1
Se llevaron a cabo pruebas para inhibir el
incremento de permeabilidad vascular inducido por histamina en ratas
según el procedimiento descrito a continuación donde se usaron las
preparaciones obtenidas en el ejemplo de preparación 1 y el ejemplo
de preparación comparativo 1 en los grupos de prueba. A un grupo de
control no se le dio ninguna de las preparaciones. Se usaron en cada
uno de los grupos de prueba y grupo control 10 ratas Wistar que
pesaban de 400 a 500 g cada una.
Se eliminó pelo de la espalda de las ratas y se
aplicaron 0,05 g de cada una de las preparaciones anteriormente
mencionadas en el sitio deseado para inyectar un agente
proflogístico (=histamina). Una hora después de la primera
aplicación, se llevó a cabo una segunda aplicación de manera similar
a la primera y se inyectó por vía intracutánea un 0,2% de disolución
de histamina en solución salina fisiológica como agente
proflogístico 1 hora después de la segunda aplicación (0,05
mL/sitio). Inmediatamente después de la inyección intracutánea, se
administró un 1% de disolución de azul de Evans en solución salina
fisiológica por vía intravenosa (de 0,8 a 0,9 mL/animal) y entonces
se mató a la rata y se obtuvo su piel. El gran diámetro y el pequeño
diámetro del área teñida de azul por el azul de Evans se midieron
con un calibrador. El producto de estas medidas representó el área
teñida de azul.
En el grupo de control, las ratas se trataron de
manera similar a las de los grupos de prueba, excepto que no se
aplicó ninguna preparación y se calculó el área teñida de azul de
Evans.
La tasa de supresión de la permeabilidad vascular
para cada preparación se calculó según la siguiente ecuación.
\text{Tasa de
supresión de la permeabilidad vascular inducida por histamina (%)}
= \text{[área teñida de azul en el grupo de prueba/área teñida de
azul en el grupo de control]} \times
100
Los resultados se muestran en la tabla 1.
| Ejemplo de preparación 1 | Ejemplo de preparación | |
| comparativo 1 | ||
| tasa de supresión de la permeabilidad | ||
| vascular inducida por histamina (%) | 26,84 \pm 4,84 | 24,30 \pm 5,37 |
\newpage
Tal como se observa en la tabla 1, la tasa de
supresión de la permeabilidad vascular inducida por histamina fue
aproximadamente la misma para las dos preparaciones. Por tanto, se
encontró que el ejemplo de preparación 1 de la presente invención
tenía una capacidad de absorción percutánea excelente, obteniéndose
el efecto farmacéutico del clorhidrato de azelastina de manera
suficiente.
Ejemplo de trabajo
2
Las pruebas in vitro para la permeabilidad
de la piel se llevaron a cabo según el procedimiento descrito a
continuación donde se utilizaron 10 ratas para cada una de las
preparaciones obtenidas en los ejemplos de preparación 1 y 7 y en el
ejemplo de preparación comparativo 1.
Con una maquinilla para cortar pelo y una máquina
de afeitar se eliminó pelo del área abdominal de la rata Wistar
(macho, 6 semanas de edad). Entonces, se extrajo la muestra de piel
y se colocó en la célula de difusión de Franz (área de permeación
efectiva de 1,77 cm^{2}, capacidad receptora de 10 mL) con la
parte del epitelio hacia arriba. Se utilizó solución salina
fisiológica como disolución receptora. Tras la aplicación de 100 mg
de la preparación sobre el epitelio, la disolución receptora se
agitó con un agitador magnético en una baño de agua 32ºC. Tras 24
horas de agitación, la disolución receptora se tomó como muestra
para determinar la concentración de azelastina en la disolución como
una cantidad (\mug) de clorhidrato de azelastina mediante
cromatografía de líquidos de alta resolución.
La permeabilidad de la piel de cada preparación
de calculó mediante la siguiente ecuación:
\text{Permeabilidad de la piel
(%)} = \text{(cantidad de clorhidrato de azelastina permeado a
través de la piel)}/
\text{(cantidad de clorhidratode
azelastina en la preparación (100 mg))} \times
100
Los resultados se resumen en la tabla 2.
| Cantidad de clorhidrato | Permeabilidad de | |
| de azelastina (\mug) | la piel (%) | |
| Ejemplo de preparación 1 | 140 | 47 |
| Ejemplo de preparación 7 | 214 | 71 |
| Ejemplo de preparación comparativo 1 | 152 | 51 |
Como se observa de la tabla 2, cada una de las
preparaciones de la presente invención tuvo una permeabilidad
equivalente a, o superior a la de la preparación obtenida mediante
el ejemplo de preparación comparativo 1, lo que indica que las
preparaciones de la presente invención muestran excelente liberación
del principio activo.
Ejemplo de trabajo
3
Las pruebas de irritación de la piel se llevaron
a cabo en 5 sujetos (de A a E) según el procedimiento descrito a
continuación en el que se usaron las preparaciones obtenidas en los
ejemplos de preparación 1 y 7 y en el ejemplo de preparación
comparativo 1 y 2.
Se aplicaron veinte mg de cada preparación en el
brazo de los sujetos mediante una cámara de Finn y se colocó una
capa protectora en el brazo. La capa protectora se retiró tras 24
horas y se evaluaron visualmente los síntomas en la piel a 1, 24 y
48 horas después de retirar la capa. Los siguientes criterios se
usaron para puntuar.
puntuación 2: se observó irritación en toda la
piel (irritación grave).
puntuación 1: se observó irritación
esporádicamente (irritación moderada).
puntuación 0: no se observó irritación (ninguna
irritación).
Los resultados se resumen en la tabla 3.
Las preparaciones de la presente invención
produjeron irritación moderada o más intensiva en aproximadamente la
mitad de los sujetos (en 6 de cada 10 casos) a 1 hora después de la
retirada, sin embargo, una irritación tal había desaparecido en la
mayoría de los casos a las 24 horas después de la retirada (se
observó sólo en 1 de cada 10 casos) y no se observó ninguna
irritación a las 48 horas después de la retirada (0 de cada 10
casos).
Por el contrario, la preparación obtenida
mediante el ejemplo de preparación comparativo 1 ó 2 produjo lo
siguiente: a 1 hora después de la retirada, 3 ó 4 de cada 5 casos
presentaban irritación grave; a las 24 horas después de la retirada,
la irritación grave todavía permanecía en 1 caso y 2 casos
presentaban irritación moderada; a las 48 horas después de la
retirada, el número de casos con irritación grave aumentó hasta 2
casos y 1 caso presentaba irritación moderada.
De este modo, las preparaciones de la presente
invención produjeron irritación relativamente leve, si produjeron
alguna, que desapareció en un tiempo corto, mientras que las
preparaciones obtenidas por los ejemplos de preparación comparativos
produjeron irritación más grave que persistía durante un largo
tiempo y que desapareció con dificultad. De este modo, se demostró
que la preparación de la presente invención puede reducir
notablemente la irritación de la piel, permitiendo que la irritación
desaparezca rápidamente.
La preparación de la presente invención que se
compone como se describió anteriormente, muestra irritación reducida
en la piel y la rápida desaparición de la irritación cuando ésta se
produce. Además, la preparación de la presente invención produce el
efecto farmacológico del clorhidrato de azelastina suficientemente,
que tiene excelente capacidad de absorción percutánea.
Claims (5)
1. Preparación percutánea que contiene
clorhidrato de azelastina con buena capacidad de absorción
percutánea y reducida irritación de la piel que consiste en, como
componentes básicos en % en peso; hidrocarburo que es al menos uno
seleccionado de petrolato blanco, petrolato amarillo e hidrocarburo
gelatinizado y/o cera de abejas: del 10 al 97%, alcohol superior y/o
alcohol polihidroxilado: del 0,5 al 35% y tensioactivo del 0,5 al
10%, un agente de ajuste del pH y/o un aditivo usado normalmente
para la producción de preparaciones farmacéuticas, en la que la
preparación no contiene un ácido graso.
2. Preparación según la reivindicación 1, en la
que dicho alcohol superior es al menos uno seleccionado de alcohol
estearílico, cetanol y alcohol cetoestearílico.
3. Preparación según la reivindicación 1 ó 2, en
la que dicho alcohol polihidroxilado es al menos uno seleccionado de
propilenglicol y polietilenglicol.
4. Preparación según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en la que dicho tensioactivo es al menos uno
seleccionado de aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno,
monoestearato de glicerol, polioxietilén lauril éter y
colesterol.
5. Preparación según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, que comprende del 0,001 al 5% de clorhidrato
de azelastina.
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