WO1997044333A1 - 1,2,4-oxadiazole as adhäsionsrezeptor-antagonisten - Google Patents

1,2,4-oxadiazole as adhäsionsrezeptor-antagonisten Download PDF

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WO1997044333A1
WO1997044333A1 PCT/EP1997/002555 EP9702555W WO9744333A1 WO 1997044333 A1 WO1997044333 A1 WO 1997044333A1 EP 9702555 W EP9702555 W EP 9702555W WO 9744333 A1 WO9744333 A1 WO 9744333A1
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WO
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formula
phenyl
acid
oxadiazole
amino
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Application number
PCT/EP1997/002555
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English (en)
French (fr)
Inventor
Horst Juraszyk
Joachim Gante
Hanns Wurziger
Sabine Bernotat-Danielowski
Guido Melzer
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the invention relates to compounds of the formula I.
  • -C ( NH) -NH 2 substituted phenyl, an unsubstituted or simply substituted by NH 2 pyrimidinyl, tetrahydropyrimidinyl, pyridyl or tetrahydropyridyl, an unsubstituted or simply substituted by pyridyl
  • R 2 , R 2 each independently of one another are H, A-CO, AO-CO, A-sulfonyl, an unsubstituted or mono-, di- or triple by shark, A, AO, AO-CO, CONH 2 , NH 2 or NO 2 substituted benzoyl, heteroaroyl or phenylsulfonyl radical,
  • R 3 OH, AO, NH-COOR 4 an amino acid residue selected from a group consisting of Ala, ⁇ -Ala, 3-amino-3-alkylpropionic acid, 3-amino-3-alkynylpropionic acid, 3-amino-3-phenyl - propionic acid, aminomalonic acid, Asn, Asp, Arg, Cys, Gin, Glu, Gly, His, lle, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Sar, Ser, Thr, Trp, Taurin, Tyr, Val,
  • U is a bond or O
  • V is a bond, O, CONH or S (O) k ,
  • X, Y are each independently N or O, where X ⁇ Y,
  • n, n ', q each independently of one another 0 or 1,
  • k, p are each independently 0, 1 or 2
  • the object of the invention was to find new compounds with valuable properties, in particular those which can be used for the production of medicaments.
  • the compounds of the formula I and their salts have very valuable pharmacological properties with good tolerability. Above all, they act as integrin inhibitors, in particular inhibiting the interactions of the ⁇ v integrin receptors with ligands.
  • the compounds show particular effectiveness in the case of the integrins ⁇ v p 3 and ⁇ v ßs.
  • the compounds are particularly effective as adhesion receptor antagonists for the vitronectin receptor ⁇ vß 3. This effect can be demonstrated, for example, by the method described by JW Smith et al. in J. Biol. Chem. 265, 11008-11013 and 12267-12271 (1990).
  • the compounds of the formula I according to the invention can therefore be used as active pharmaceutical ingredients, in particular for the treatment of tumor diseases, osteoporoses, osteolytic diseases and for suppressing angiogenesis in the pathological environment of the organism.
  • micro-aggregates micro thrombi
  • the spread of tumor cells from a local tumor into the vascular system takes place through the formation of micro-aggregates (micro thrombi) through interaction of the tumor cells with platelets.
  • the tumor cells are shielded by the protection in the micro-aggregate and are not recognized by the cells of the immune system.
  • the micro-aggregates can attach themselves to the vessel walls, which facilitates further penetration of tumor cells into the tissue. Since the formation of the microthrombi is mediated by fibrinogen binding to the fibrinogen receptors on activated platelets, the GPIIa / IIIb antagonists can be regarded as effective metastasis inhibitors.
  • compounds of the formula I In addition to the binding of fibrinogen, fibronectin and the Willebrand factor to the fibrinogen receptor of the platelets, compounds of the formula I also inhibit the binding of other adhesive proteins, such as vitro- nectin, collagen and laminin, to the corresponding receptors on the surface of different cell types. In particular, they prevent the formation of platelet thrombi and can therefore be used to treat thrombosis, apoplexy, heart attack, inflammation and arteriosclerosis.
  • other adhesive proteins such as vitro- nectin, collagen and laminin
  • the properties of the compounds can also be demonstrated by methods which are described in EP-A1-0462 960.
  • the inhibition of fibrinogen binding to the fibrinogen receptor can be demonstrated by the method specified in EP-A1-0 381 033.
  • the antiplatelet effect can be demonstrated in vitro by the method of Born (Nature 4832, 927-929, 1962).
  • the invention accordingly relates to compounds of the formula I according to claim 1 and / or their physiologically acceptable salts for the preparation of a medicament for use as integrin inhibitors.
  • the compounds of formula I can be used as active pharmaceutical ingredients in human and veterinary medicine, for the prophylaxis and / or therapy of thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, tumor diseases, osteolytic diseases such as osteoporosis, pathologically angiogenic diseases such as B.
  • ophthalmic diseases diabetic retinopathy, macular degeneration, myopia, ocular histoplasmosis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, rubeotic glaucoma, ulcerative coiitis, Crohn's disease, atherosclerosis, psoriasis, restenosis, viral infection, biosafety, biosafety in acute kidney failure and in wound healing to support the healing processes.
  • the compounds of formula I can be used as antimicrobial substances in operations where biomaterials, implants, catheters or pacemakers are used. They have an antiseptic effect.
  • the effectiveness of the antimicrobial activity can be by P.Valentin-Weigund et al., in Infection and Immunity, 2851-2855 (1988).
  • the invention relates to the compounds of the formula I and their salts and to a process for the preparation of these compounds and theirs
  • R 1 , U, R 2 , m and n ' have the meanings given in claim 1 and L is Cl, Br, I, OH or a reactive esterified OH group or a nucleophilically substitutable leaving group,
  • V, W, R 2 , R 3 , Ar, n, p and q are those specified in claim 1
  • R 1 , R 3 , U, V, W, X, Y, Ar, m, n, p and q are those specified in claim 1
  • L is Cl, Br, I, OH or a reactive esterified OH group or a nucleophilically substitutable leaving group
  • Trt trityl (triphenylmethyl).
  • amino acids can occur in several enantiomeric forms, then above and below, for. B. as a component of the compounds of the formula I, including all these forms and also their mixtures (for example the DL forms). Furthermore, the amino acids, e.g. B. as part of compounds of formula I, provided with corresponding protective groups known per se.
  • alkyl has 1 to 6, preferably 1, 2, 3 or 4, carbon atoms.
  • Alkyl is preferably methyl, furthermore ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert.
  • -Butyl also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1,1-, 1, 2- or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4- Methylpentyl, 1, 1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- or 3,3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1- Ethyl-2-methylpropyl, 1, 1,2- or 1,2,2-trimethylpropyl. - to-
  • alkyl means cyclobutyl, methylene cyclobutyl, cyclopentyl, methylene cyclopentyl, cyclohexyl or methylene cyclohexyl, methylene cyclopropyl or cyclopropyl.
  • Alkylene preferably means methylene, ethylene, propylene, but also butylene, pentylene or hexylene.
  • Alkynyl is preferably ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl or hexynyl.
  • Alkanoyl preferably means formyl, acetyl, propionyl, butyryl, pentanoyl, hexanoyl, heptanoyl, octanoyl, furthermore nonanoyl or decanoyl.
  • Ar is phenyl, preferably - as indicated - monosubstituted phenyl, in particular preferably phenyl, o-, m- or p-methylphenyl, o-, m- or p-ethylphenyl, o-, m- or p-propylphenyl, o-, m- or p-isopropylphenyl, o-, m- or p-tert-butylphenyl, o-, m- or p-aminophenyl, o-, m- or p-aminocarbonylphenyl, o-, m- or p-nitrophenyl, o-, m- or p-methoxyphenyl, o-, m- or p-ethoxyphenyl, o-, m- or p-fluorophenyl, o-, m- or p-bromopheny
  • Aralkanoyl is preferably benzoyl, unsubstituted, preferably - as indicated - monosubstituted phenylacetyl, in particular preferably phenylacetyl, o-, m- or p-methoxyphenylacetyl, o-, m- or p-ethoxyphenylacetyl, o-, m- or p-fluorophenylacetyl, o-, m- or p- - ⁇ ⁇ - -
  • Alkoxycarbonyl preferably means methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, further also isopropoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl or hexyloxycarbonyl.
  • Alkylsulfonyl preferably means methylsulfonyl, furthermore ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, sec-butylsulfonyl or tert. -Butylsulfonyl, also pentylsulfonyl or 1-, 2- or 3-methylbutylsulfonyl.
  • Heteroaroyl is preferably furan-2- or 3-carbonyl, thiophene-2-or 3-carbonyl, pyrrole-1-, 2- or 3-carbonyl, imidazole-1-, 2-, 4- or 5-carbonyl, pyrazole- 1-, 3-, 4- or 5-carbonyl, oxazole-2-, 4- or 5-carbonyl, isoxazole-3-, 4- or 5-carbonyl, thiazole-2-, 4- or 5-carbonyl, isothiazole -3-, 4- or 5-carbonyl, pyridine-2-, 3- or 4-carbonyl, pyrimidine-2-, 4-, 5- or 6-carbonyl, further preferably 1, 2,3-triazole-1- , -4- or -5-carbonyl, 1,2,4-triazole-1-, -3- or 5-carbonyl, tetrazole-1- or 5-carbonyl, 1,2,3-oxadiazole-4- or - 5-carbonyl, 1, 2,4-oxadiazole-3
  • Piperazinyl, 4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl, more preferably a phenyl radical substituted by -C ( NH) -NH 2 , 5-pyrimidinyl or 2-amino-5-pyrimidinyl, 1, 4, 5,6-tetrahydropyrimidinyl or 2-amino-1,4,5,6-tetra-hydropyrimidinyl, 2-amino-3,4,5,6-tetrahydropyridin-4- or 5-yl, 3- or 4- Piperidinyl or 1- (4-pyridyl) -piperidin-3- or 4-yl, furthermore 2-, 3- or 4-pyridyl or 2-amino-4- or 5-pyridyl.
  • R 2 is preferably H, alkanoyl, alkoxycarbonyl, alkylsulfonyl, unsubstituted benzoyl, heteroaroyl or alkylsulphonyl, preferably - as indicated - monosubstituted benzoyl, in particular preferably benzoyl, o-, m- or p-methylbenzoyl, o-, m- or p- Ethylbenzoyl, o-, m- or p-propylbenzoyl, o-, m- or p- isopropylbenzoyl, o-, m- or p-tert-butylbenzoyl, o-, m- or p-aminobenzoyl, o-, m- or p-aminocarbonyl benzoyl, o-, m- or p-nitrobenzoyl, o-, m- or p-methoxy
  • amino acids and amino acid residues mentioned for R 3 can also be derivatized, the N-methyl, N-ethyl, N-propyl, N-benzyl, N-phenethyl or C ⁇ -methyl derivatives being preferred are.
  • R 3 very particularly preferably denotes hydroxy, alkoxy, Ala, ⁇ -Ala, 3-amino-3-alkylpropionic acid, 3-amino-3-alkynylpropionic acid, 3-amino-3-phenylpropionic acid, Asn, Asp, Gly, Pro, Sar, Ser, N-benzylglycine, N-phenethylglycine, N-benzyl-ß-alanine, N-phenethyl-ß-alanine, aminomalonic acid, and the alkyl esters, especially the methyl or ethyl esters of the above amino acids or amino acid derivatives.
  • Alkoxy preferably means methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy or tert-butoxy.
  • the propyl, butyl, tert-butyl, neopentyl or benzyl esters of the carboxy groups are further preferred.
  • Amino protecting group preferably means acetyl, propionyl, butyryl, phenylacetyl, benzoyl, toluyl, POA, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, BOC, 2-iodoethoxycarbonyl, CBZ ("carbobenzoxy"), 4-methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC, Mtr or benzyl.
  • the invention relates in particular to those compounds of the formula I in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings indicated above.
  • Some preferred groups of compounds can be expressed by the following sub-formulas Ia to Ig, which correspond to the formula I and in which the radicals not specified have the meaning given for the formula I, but in which
  • WV u is a bond, m, n, n ', p and q 0, XO,
  • V is a bond and w is CO;
  • WV u is a bond, m, n and n '0,
  • W is CO
  • u is a bond, n, n 'and p 0,
  • V is a bond and w is CO;
  • U is a bond, m, n, n ', p and q 0, X O,
  • V represents a bond and W SO 2 ; ⁇ >
  • W is CO
  • Phenyl radical 4-piperidyl or 4-pyridyl
  • V is a bond or O, w CO,
  • u is a bond, m and n '0,
  • P 1, n 1 and w represent CO;
  • the starting materials can also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but instead are immediately reacted further to give the compounds of the formula I.
  • the compounds of the formula I can be obtained by liberating them from their functional derivatives by solvolysis, in particular hydrolysis or by hydrogenolysis.
  • Preferred starting materials for solvolysis or hydrogenolysis are those which otherwise correspond to the formula I, but instead of one or more free amino and / or hydroxyl groups contain corresponding protected amino and / or hydroxyl groups, preferably those which instead of an H atom, which is connected to an N atom carry an amino protective group, in particular those which carry an R'-N group instead of an HN group, in which R ! represents an amino protective group, and / or those which carry a hydroxyl protective group instead of the H atom of a hydroxyl group, for example those which correspond to the formula I, but carry a group -COOR "instead of a group -COOH, where R" denotes a hydroxyl protective group.
  • amino protecting group is generally known and refers to groups which are suitable for protecting (blocking) an amino group against chemical reactions, but which are easily removable after the desired chemical reaction has been carried out at other locations in the molecule is. Typical of such groups are special unsubstituted or substituted acyl, aryl, aralkoxymethyl or aralkyl groups. Since the amino protective groups are removed after the desired reaction (or reaction sequence), their type and size is otherwise not critical; however, preference is given to those having 1-20, in particular 1-8, carbon atoms.
  • acyl group is to be understood in the broadest sense in connection with the present process.
  • acyl groups derived from aliphatic, araliphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids or sulfonic acids, and in particular alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl and especially aralkoxycarbonyl groups. Examples of such acyl groups are
  • Alkanoyl such as acetyl, propionyl, butyryl; Aralkanoyl such as phenylacetyl; Aroyl such as benzoyl or toluyl; Aryloxyalkanoyl such as POA; Alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, BOC, 2-iodoethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl such as CBZ ("carbobenzoxy”), 4-methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl such as Mtr.
  • Preferred Preferred
  • Amino protecting groups are BOC and Mtr, also CBZ, Fmoc, benzyl and acetyl.
  • hydroxyl protecting group is also generally known and refers to groups which are suitable for protecting a hydroxyl group against chemical reactions, but which are easily removable after the desired chemical reaction has been carried out elsewhere in the molecule. Typical of such groups are the unsubstituted or substituted aryl, aralkyl or acyl groups mentioned above, and also alkyl groups.
  • the nature and size of the hydroxyl protective groups is not critical since they are removed again after the desired chemical reaction or reaction sequence; groups with 1-20, in particular 1-10, carbon atoms are preferred.
  • hydroxy protecting groups include Benzyl, p-nitrobenzoyl, p-toluenesulfonyl, tert-butyl and acetyl, with benzyl and tert-butyl being particularly preferred.
  • the COOH groups in aspartic acid and glutamic acid are preferably protected in the form of their tert-butyl esters (eg Asp (OBut)).
  • Suitable inert solvents are preferably organic, for example carboxylic acids such as acetic acid, ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, amides such as DMF, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, and also alcohols such as methanol, ethanol or isopropanol, and water. Mixtures of the abovementioned solvents are also suitable. TFA is preferably used in excess without the addition of another solvent, perchloric acid in the form of a mixture of acetic acid and 70% perchloric acid in a ratio of 9: 1.
  • the reaction temperatures for the cleavage are advantageously between about 0 and about 50 °, preferably between 15 and 30 ° (room temperature).
  • the groups BOC, OBut and Mtr can e.g. B. preferably with TFA in dichloromethane or with about 3 to 5N HCl in dioxane at 15-30 °, the FMOC group with an about 5 to 50% solution of dimethylamine, diethylamine or piperidine in DMF at 15 -30 °.
  • the trityl group is used to protect the amino acids histidine, asparagine, glutamine and cysteine. Depending on the desired end product, the cleavage takes place with TFA / 10% thiophenol, the trityl group being cleaved from all of the amino acids mentioned
  • TFA / anisole or TFA / thioanisole only cleaves the trityl group from His, Asn and Gin, whereas it remains on the Cys side chain.
  • Hydrogenolytically removable protective groups can e.g. B. by treatment with hydrogen in the presence of a catalyst (z. B. a noble metal catalyst such as palladium, advantageously on a support such as coal).
  • a catalyst z. B. a noble metal catalyst such as palladium, advantageously on a support such as coal.
  • Suitable solvents are the above, especially z. B. alcohols such as methanol or ethanol or amides such as DMF.
  • Hydrogenolysis is usually carried out at temperatures between about 0 and 100 ° and pressure between about 1 and 200 bar, preferably at 20-30 ° and 1-10 bar. Hydrogenolysis of the CBZ group succeeds e.g. B. good on 5 to 10% Pd / C in methanol or with ammonium formate (instead of hydrogen) on Pd / C in methanol / DMF at 20-30 °.
  • Compounds of the formula I can preferably be obtained by reacting compounds of the formula II with compounds of the formula III.
  • the starting compounds of the formula II and III are generally new. However, they can be produced by methods known per se.
  • L is preferably Cl, Br, I or a reactively modified OH group such as e.g. an activated ester or an imidazolide, which are commonly used in the various peptide coupling methods.
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent, in the presence of an acid-binding agent, preferably an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or another salt of a weak acid of the alkali metal or alkaline earth metal, preferably potassium, sodium, calcium or cesium.
  • an organic base such as triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline or an excess of the amide component of the formula II or the alkylation derivative of the formula III can also be favorable.
  • the reaction time is between a few minutes and 14 days, the reaction temperature is between about 0 ° and 150 °, normally between 20 ° and 130 °.
  • Suitable inert solvents are, for example, hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, dimethylacetamide or dimethylformamide (DMF); Ni
  • reaction of the compounds of formula IV with compounds of formula V is preferably carried out in an inert solvent, with the addition of a base and at temperatures as indicated above.
  • L is preferably Cl or Br.
  • Derivatives with a free primary or secondary amino group are expediently implemented in protected form.
  • the aforementioned groups can be used as protective groups.
  • a corresponding aminophenyl compound can be treated with an amidinating agent.
  • 1-Amidino-3,5-dimethylpyrazole (DPFN) which is used in particular in the form of its nitrate, is preferred as the amidizing agent.
  • DPFN 1-Amidino-3,5-dimethylpyrazole
  • a base such as triethylamine or ethyldiisopropylamine in an inert solvent or solvent mixture, for example water / dioxane, at temperatures between 0 and 120 ° C., preferably between 60 and 120 ° C.
  • the addition is preferably carried out in several stages by, in a manner known per se, a) converting the nitrile with H 2 S into a thioamide, which is converted into the corresponding S-alkylimidothioester using an alkylating agent, for example CH 3 I, which in turn, reacts with NH 3 to form the amidine, b) converting the nitrile with an alcohol, for example ethanol in the presence of HCl, into the corresponding imidoester and treating it with ammonia, or c) reacting the nitrile with lithium bis (trimethylsilyl) amide and the product then hydrolyzed.
  • an alkylating agent for example CH 3 I
  • free amino groups can be acylated in the usual way with an acid chloride or anhydride or alkylated with an unsubstituted or substituted alkyl halide, advantageously in an inert solvent such as dichloromethane or THF and / or in the presence of a base such as triethylamine or pyridine at temperatures between 60 and + 30 °.
  • a base of the formula I can be converted into the associated acid addition salt using an acid, for example by reacting equivalent amounts of the base and the acid in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation.
  • acids that provide physiologically acceptable salts are suitable for this implementation.
  • inorganic acids can be used, for example sulfuric acid, nitric acid, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric acids such as orthophosphoric acid, sulfamic acid, and also organic acids, in particular aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or polycarbonate, sulfone - or sulfuric acids, e.g.
  • compounds of formula I with bases can be converted into the corresponding metal, in particular alkali metal or alkaline earth metal, or into the corresponding ammonium salts.
  • the invention further relates to the use of the compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts for the production of pharmaceutical preparations, in particular by a non-chemical route. They can be brought into a suitable dosage form together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or auxiliary and, if appropriate, in combination with one or more further active ingredients.
  • the invention further relates to pharmaceutical preparations containing at least one compound of the formula I and / or one of its physiologically acceptable salts.
  • Suitable carriers are organic or inorganic substances which are suitable for enteral (e.g. oral), parenteral or topical application and do not react with the new compounds, for example water, vegetable oils, benzyl alcohols, alkylene glycols, polyethylene glycols, glycerol triacetate, gelatin, carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, petroleum jelly.
  • Tablets, pills, dragees, capsules, powders, granules, syrups, juices or drops are used in particular for oral use, suppositories for rectal use, solutions, preferably oily or aqueous solutions, and also suspensions, emulsions or implants for which are used for parenteral use topical application ointments, creams or powder.
  • the new compounds can also be lyophilized and the lyophilizates obtained used, for example, for the production of injectables.
  • the specified preparations can be sterilized and / or auxiliaries such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, flavoring and / or several other active ingredients, for example one or more vitamins.
  • auxiliaries such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, flavoring and / or several other active ingredients, for example one or more vitamins.
  • Salts can be used to combat diseases, particularly hypertension and heart failure.
  • the substances according to the invention are generally preferably administered in doses between about 1 and 500 mg, in particular between 5 and 100 mg, per dosage unit.
  • the daily dosage is preferably between about 0.02 and 10 mg / kg body weight.
  • the specific dose for each patient depends on a wide variety of factors, for example on the effectiveness of the particular compound used, on the age, body weight, general health, sex, on the diet, on the time and route of administration, and on the rate of excretion , Drug combination and severity of the respective disease to which the therapy applies. Oral application is preferred.
  • customary work-up means: if necessary, water is added, if necessary, depending on the constitution of the end product, the pH is adjusted to between 2 and 10, extracted with ethyl acetate or dichloromethane, separated, dried organic phase over sodium sulfate, evaporates and purifies by chromatography on silica gel, the isomers described below also being separated and / or by crystallization. Rf values on silica gel; Mobile solvent: ethyl acetate / methanol 9: 1.
  • a solution of 3.25 g of 4- (1-BOC-piperidin-4-yl) butyric acid and 2.43 g of 1,1'-carbonyldiimidazole in 60 ml of THF is heated under reflux for 1.5 hours.
  • 2.16 g of 4- [amino- (hydroxyimino) methyl] benzoic acid ("A") are dissolved in 60 ml of water with the addition of 4.1 ml of 2N sodium hydroxide solution.
  • the solution of the butyric acid imidazolide derivative is dropped into this solution.
  • the mixture is stirred for one hour, worked up as usual and 4- [4- (1- BOC-piperidin-4-yl) butyrylamino (hydroxyimino) methyl] benzoic acid, mp 157-159 °, is obtained.
  • Example 2 Analogously to Example 1, starting from 3-cyanophenol and hydroxylamine hydrochloride, the 3- [amino- (hydroxyimino) methyl-] phenol, hydrochloride, melting point 220 ° is obtained. Subsequent reaction with 4- (1-BOC-piperidin-4-yl) butyric acid analogously to Example 3 gives 3- [5- (1-BOC-piperidin-4-ylpropyl) -1, 2,4-oxadiazol-3 -yl] phenol.
  • Example 2 Analogously to Example 1, the compound is obtained from 4-cyanobenzoyl chloride and 3- [3- (amino- (hydroxyimino) methyl) benzene sulfonamido] propionic acid ("D")
  • Example A Injection glasses
  • a solution of 100 g of an active ingredient of the formula I and 5 g of disodium hydrogenphosphate is adjusted to pH 6.5 in 3 l of double-distilled water with 2N hydrochloric acid, sterile filtered, filled into injection glasses, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile . Each injection glass contains 5 mg of active ingredient.
  • a solution is prepared from 1 g of an active ingredient of the formula I, 9.38 g of NaH 2 PO 4 .2H 2 O, 28.48 g of Na 2 HPO 4 .12H 2 O and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml of double distilled water. It is adjusted to pH 6.8, made up to 1 I and sterilized by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
  • Example D ointment
  • 500 mg of an active ingredient of the formula I are mixed with 99.5 g of petroleum jelly under aseptic conditions.
  • a mixture of 1 kg of active ingredient of the formula I, 4 kg of lactose, 1.2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is compressed into tablets in a conventional manner such that each tablet contains 10 mg of active ingredient .
  • Example F coated tablets
  • Example E tablets are pressed, which are then coated in a conventional manner with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and colorant.
  • Example G capsules
  • each capsule contains 20 mg of the active ingredient.
  • a solution of 1 kg of active ingredient of the formula I in 60 l of double-distilled water is sterile filtered, filled into ampoules, under sterile conditions. -34- lyophilized and sterile sealed. Each ampoule contains 10 mg of active ingredient.

Abstract

Neue Verbindungen der Formel (I), worin R?1, R2, R2', R3¿, U, V, W, X, Y, Ar, m, n, n', p und q die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben, sowie deren Salze, hemmen die Bindung von Fibrinogen an den entsprechenden Rezeptor und können zur Behandlung von Thrombosen, Osteoporosen, Tumorerkrankungen, Apoplexie, Herzinfarkt, Ischämien, Entzündungen, Arteriosklerose un osteolytischen Erkrankungen eingesetzt werden.

Description

1,2,4-OXADIAZOLE AS ADHÄSIONSREZEPTOR-ANTAGONISTEN
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
Figure imgf000003_0001
worin
R1 NH2, -C(=NH)-NH2, H2N-C(=NH)-NH-, einen einfach durch
-C(=NH)-NH2 substituierten Phenylrest, einen unsubstituierten oder einfach durch NH2 substituierten Pyrimidinyl-, Tetrahydro- pyrimidinyl-, Pyridyl- oder Tetrahydropyridylrest, einen unsubstituierten oder einfach durch Pyridyl substituierten
Piperazinyl- oder Piperidinylrest, wobei NH, NH2l -C(=NH)-NH2 und H2N-C(=NH)-NH- auch einfach durch A-CO, Ar-alk-CO, A-O-CO, Ar-alk-O-CO oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein können,
R2, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A-CO, A-O-CO, A-sulfonyl, einen unsubstituierten oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A, A-O, A-O-CO, CONH2, NH2 oder NO2 substituierten Benzoyl-, Heteroaroyl- oder Phenylsulfonylrest,
R3 OH, A-O, NH-COOR4, einen Aminosäurerest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Ala, ß-Ala, 3-Amino-3-alkylρropion- säure, 3-Amino-3-alkinylpropionsäure, 3-Amino-3-phenyl- propionsäure, Aminomalonsäure, Asn, Asp, Arg, Cys, Gin, Glu, Gly, His, lle, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Sar, Ser, Thr, Trp, Taurin, Tyr, Val,
.BEStöTIGUNGSKOPIE - 7- wobei die genannten Aminosäuren auch derivatisiert sein können, und die Aminosäurereste über die Aminogruppe mit dem Rest W verknüpft sind,
R4 A oder Ar-alk,
U eine Bindung oder O,
V eine Bindung, O, CONH oder S(O)k,
W CO oder falls V eine Bindung und n, p und q Null bedeuten, auch SO2,
X, Y jeweils unabhängig voneinander N oder O, wobei X ≠ Y,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A,
A-O, A-O-CO, CONH2, NH2 oder NO2 substituiertes Phenyl,
' Hai F, Cl, Br oder I,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
alk alkylen mit 1-6 C-Atomen,
m 0, 1 , 2, 3 oder 4,
n, n', q jeweils unabhängig voneinander 0 oder 1,
k, p jeweils unabhängig voneinander 0, 1 oder 2
bedeuten,
wobei, sofern es sich um Reste optisch aktiver Aminosäuren und Amino- Säurederivate handelt, sowohl die D- als auch die L-Formen eingeschlos¬ sen sind, sowie ihre Salze.
Ähnliche Verbindungen sind aus der EP-A1-0 381 033 bekannt.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wert¬ vollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstel¬ lung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besit¬ zen. Vor allem wirken sie als Integrin-Inhibitoren, wobei sie insbesondere die Wechselwirkungen der αv-Integrin-Rezeptoren mit Liganden hemmen. Besondere Wirksamkeit zeigen die Verbindungen im Fall der Integrine αvp3 und αvßs. Ganz besonders wirksam sind die Verbindungen als Adhäsionsrezeptor-Antagonisten für den Vitronectin-Rezeptor αvß3 • Diese Wirkung kann z.B. nach der Methode nachgewiesen werden, die von J.W. Smith et al. in J. Biol. Chem. 265, 11008-11013 und 12267- 12271 (1990) beschrieben wird.
B. Felding-Habermann und D.A. Cheresh beschreiben in Curr. Opin. Cell. Biol. 5, 864 (1993) die Bedeutungen der Integrine als Adhäsionsrezep¬ toren für die unterschiedlichsten Phänomene und Krankheitsbilder, speziell in Bezug auf den Vitronectinrezeptor αvß3-
Die Abhängigkeit der Entstehung von Angiogenese von der Wechsel¬ wirkung zwischen vaskulären Integrinen und extrazellulären Matrix¬ proteinen ist von P.C. Brooks, R.A. Clark und D.A. Cheresh in Science 264, 569-71 (1994) beschrieben.
Die Möglichkeit der Inhibierung dieser Wechselwirkung und damit zum Einleiten von Apoptose (programmierter Zelltod) angiogener vaskulärer Zellen durch ein cyclisches Peptid ist von P.C. Brooks, A.M. Montgomery, M. Rosenfeld, R.A. Reisfeld, T.-Hu, G. Klier und D.A. Cheresh in Cell 79, 1157-64 (1994) beschrieben. Der experimentelle Nachweis, daß auch die erfindungsgemäßen Verbin¬ dungen die Anheftung von lebenden Zellen auf den entsprechenden Matrixproteinen verhindern und dementsprechend auch die Anheftung von Tumorzellen an Matrixproteine verhindern, kann in einem Zelladhäsions- test analog der Methode von F. Mitjans et al., J. Cell Science 108, 2825-
2838 (1995), durchgeführt werden.
P.C. Brooks et al. beschreiben in J. Clin. Invest. 96, 1815-1822 (1995) αvß3 -Antagonisten zur Krebsbekämpfung und zur Behandlung tumor- induzierter angiogener Krankheiten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können daher als Arzneimittelwirkstoffe insbesondere zur Behandlung von Tumorerkran¬ kungen, Osteoporosen, osteolytischen Erkrankungen sowie zur Unter¬ drückung der Angiogenese im pathologischen Umfeld des Organismus eingesetzt werden.
Verbindungen der Formel I, die die Wechselwirkung von Integrinrezep- toren und Liganden, wie z. B. von Fibrinogen an den Fibrinogenrezeptor (Glycoprotein llb/llla) blockieren, verhindern als GPIIb/llla-Antagonisten die Ausbreitung von Tumorzellen durch Metastase. Dies wird durch folgende Beobachtungen belegt:
Die Verbreitung von Tumorzellen von einem lokalen Tumor in das vaskuläre System erfolgt durch die Bildung von Mikroaggregaten (Mikro¬ thromben) durch Wechselwirkung der Tumorzellen mit Blutplättchen. Die Tumorzelien sind durch den Schutz im Mikroaggregat abgeschirmt und werden von den Zellen des Immunsystems nicht erkannt. Die Mikroaggregate können sich an Gefäßwandungen festsetzen, wodurch ein weiteres Eindringen von Tumorzellen in das Gewebe erleichtert wird. Da die Bildung der Mikrothromben durch Fibrinogenbindung an die Fibrino- genrezeptoren auf aktivierten Blutplättchen vermittelt wird, können die GPIIa/lllb-Antagonisten als wirksame Metastase-Hemmer angesehen werden.
Verbindungen der Formel I hemmen neben der Bindung von Fibrinogen, Fibronectin und des Willebrand-Faktors an den Fibrinogenrezeptor der Blutplättchen auch die Bindung weiterer adhäsiver Proteine, wie Vitro- nectin, Kollagen und Laminin, an die entsprechenden Rezeptoren auf der Oberflache verschiedener Zelltypen. Sie verhindern insbesondere die Entstehung von Blutplättchenthromben und können daher zur Behandlung von Thrombosen, Apoplexie, Herzinfarkt, Entzündungen und Arterio- Sklerose eingesetzt werden.
Die Eigenschaften der Verbindungen können auch nach Methoden nachgewiesen werden, die in der EP-A1-0462 960 beschrieben sind. Die Hemmung der Fibrinogenbindung an den Fibrinogenrezeptor kann nach der Methode nachgewiesen werden, die in der EP-A1-0 381 033 angegeben ist. Die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung läßt sich in vitro nach der Methode von Born (Nature 4832, 927-929, 1962) nachweisen.
Gegenstand der Erfindung sind demgemäß Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung als Integrin-Inhibitoren.
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, zur Prophylaxe und/oder Therapie von Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzünd¬ ungen, Apoplexie, Angina pectoris, Tumorerkrankungen, osteolytischen Krankheiten wie Osteoporose, pathologisch angiogenen Krankheiten wie z. B. Entzündungen, ophthaimologischen Krankheiten, diabetischer Retinopathie, makularer Degeneration, Myopia, okularer Histoplasmose, rheumatischer Arthritis, Osteoarthritis, rubeotischem Glaukom, ulcerativer Coiitis, Morbus Crohn, Atherosklerose, Psoriasis, Restenose nach Angio- plastie, viraler Infektion, bakterieller Infektion, Pilzinfektion, bei akutem Nierenversagen und bei der Wundheilung zur Unterstützung der Heilungs¬ prozesse.
Die Verbindungen der Formel I können als antimikrobiell wirkende Sub¬ stanzen bei Operationen eingesetzt werden, wo Biomaterialien, Implan¬ tate, Katheter oder Herzschrittmacher verwendet werden. Dabei wirken sie antiseptisch. Die Wirksamkeit der antimikrobiellen Aktivität kann durch das von P.Valentin-Weigund et al., in Infection and Immunity, 2851-2855 (1988) beschriebene Verfahren nachgewiesen werden.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie ihrer
Salze, dadurch gekennzeichnet,
(a) daß man eine Verbindung der Formel I aus einem ihrer funktioneilen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt,
oder,
(b) daß man eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000008_0001
worin R1, U, R2 , m und n' die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und L Cl, Br, I, OH oder eine reaktionsfähige veresterte OH-Gruppe bzw. leicht nucleophil substituierbare Abgangsgruppe bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel III
Figure imgf000008_0002
worin V, W, R2, R3, Ar, n, p und q die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen haben,
umsetzt, oder (c) daß man zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin n' Null bedeutet, eine Verbindung der Formel IV
Figure imgf000009_0001
worin n' 0, und
R1, R3, U, V, W, X, Y, Ar, m, n, p und q die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der Formel V
R2-L V
worin L Cl, Br, I, OH oder eine reaktionsfähige veresterte OH-Gruppe bzw. leicht nucleophil substituierbare Abgangsgruppe bedeutet,
umsetzt, oder
(d) daß man eine Aminogruppe durch Umsetzung mit einem amidinierenden Mittel in eine Guanidinogruppe umwandelt,
oder,
(e) daß man einen Rest R3 in einen anderen Rest R3 umwandelt, indem man einen Ester der Formel I verseift, oder eine Carbonsäure der Formel I verestert,
oder,
(f) daß man eine Methylsulfinimidoylgruppe in eine Amidin-Gruppe überführt, - « -
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
Für alle Reste oder Parameter, die mehrfach auftreten, wie z. B. n oder R2, gilt, daß deren Bedeutungen unabhängig voneinander sind.
Verbindungen der Formel I, die ein oder mehr Chiralitätszentren besitzen, können in verschiedenen enantiomeren Formen auftreten. Alle diese Formen (z.B. R- und S-Formen) und deren Gemische (z.B. die RS- Formen) sind in der Formel I eingeschlossen.
Die vor- und nachstehend aufgeführten Abkürzungen von Aminosäure¬ resten stehen für die Reste folgender Aminosäuren:
Ala Alanin
Asn Asparagin
Asp Asparaginsäure
Arg Arginin
Cys Cystein
Gin Glutamin
Glu Glutaminsäure
Gly Glycin lle Isoleucin
Leu Leucin
Lys Lysin
Met Methionin
Phe Phenylalanin
Pro Prolin
Sar Sarkosin
Ser Serin
Thr Threonin
Trp Tryptophan
Tyr Tyrosin
Val Valin. - 7 -
Ferner bedeuten nachstehend:
BOC tert.-Butoxycarbonyl
CBZ Benzyloxycarbonyl
DCCI Dicyclohexylcarbodiimid
DMF Dimethylformamid
Et Ethyl
Fmoc 9-Fluorenylmethoxycarbonyl
HOBt 1 -Hydroxybenzotriazol
Me Methyl
MBHA 4-Methyl-benzhydrylamin
Mtr 4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl-sulfonyl
OBut tert.-Butylester
OMe Methylester
OEt Ethylester
POA Phenoxyacetyl
TFA Trifluoressigsäure
Trt Trityl (Triphenylmethyl).
Sofern die vorstehend genannten Aminosäuren in mehreren enantiomeren Formen auftreten können, so sind vor- und nachstehend, z. B. als Be¬ standteil der Verbindungen der Formel I, alle diese Formen und auch ihre Gemische (z. B. die DL-Formen) eingeschlossen. Ferner können die Aminosäuren, z. B. als Bestandteil von Verbindungen der Formel I, mit entsprechenden an sich bekannten Schutzgruppen versehen sein.
In den vorstehenden Formeln hat Alkyl 1 bis 6, vorzugsweise 1 , 2, 3 oder 4 C-Atome. Alkyl bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert. -Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1- , 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1- , 1,2- , 1,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2- methylpropyl, 1 ,1,2- oder 1,2,2-Trimethylpropyl. - t-o-
Ferner bedeutet Alkyl Cyclobutyl, Methylencyclobutyl, Cyclopentyl, Methylencyclopentyl, Cyclohexyl oder Methylencyclohexyl, Methylen- cyclopropyl oder Cyclopropyl.
Alkylen bedeutet vorzugsweise Methylen, Ethylen, Propylen, ferner auch Butylen, Pentylen oder Hexylen.
Alkinyl bedeutet vorzugsweise Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl oder Hexinyl.
Alkanoyl bedeutet vorzugsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pentanoyl, Hexanoyl, Heptanoyl, Octanoyl, ferner Nonanoyl oder Decanoyl.
Ar ist Phenyl, vorzugsweise - wie angegeben - monosubstituiertes Phenyl, im einzelnen bevorzugt Phenyl, o-, m- oder p-Methylphenyl, o-, m- oder p- Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p- Isopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p- Aminocarbonylphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Methoxy- phenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-Methoxycarbonyl- phenyl, o-, m- oder p-Ethoxycarbonylphenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5- Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2-Chlor-3- methyl-, 2-Chlor-4-methyl-, 2-Chlor-5-methyl-, 2-Chlor-6-methyl-, 2-Methyl- 3-chlor-, 2-Methyl-4-chlor-, 2-Methyl-5-chlor-, 2-Methyl-6-chlor-, 3-Chlor-4- methyl-, 3-Chlor-5-methyl- oder 3-Methyl-4-chlorphenyl, 2-Brom-3-methyl-, 2-Brom-4-methyl-, 2-Brom-5-methyl-, 2-Brom-6-methyl-, 2-Methyl-3-brom-, 2-Methyl-4-brom-, 2-Methyl-5-brom-, 2-Methyl-6-brom-, 3-Brom-4-methyI-, 3-Brom-5-methyl- oder 3-Methyl-4-bromphenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxy- phenyl.
Aralkanoyl bedeutet vorzugsweise Benzoyl, unsubstituiertes, vorzugsweise - wie angegeben - monosubstituiertes Phenylacetyl, im einzelnen bevorzugt Phenylacetyl, o-, m- oder p-Methoxyphenylacetyl, o-, m- oder p- Ethoxyphenylacetyl, o-, m- oder p-Fluorphenylacetyl, o-, m- oder p- - ι ι -
Bromphenylacetyl, o-, m- oder p- Chlorphenylacetyl, o-, m- oder p-Methyl- phenyiacetyl, o-, m- oder p-Ethylphenylacetyl, o-, m- oder p-Aminophenyl- acetyl, o-, m- oder p-Nitrophenylacetyl, o-, m- oder p-Aminocarbonyi- phenylacetyl, o-, m- oder p-Methoxycarbonylphenylacetyl, weiter bevorzugt 3-Phenylpropionyl, 4-Phenylbutyryl, 5-Phenylpentanoyl oder 6-Phenyl- hexanoyl.
Alkoxycarbonyl bedeutet vorzugsweise Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, ferner auch Isopropoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl oder Hexyloxycarbonyl.
Alkylsulfonyl bedeutet vorzugsweise Methylsulfonyl, weiterhin Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, sek.-Butylsulfonyl oder tert. -Butylsulfonyl, ferner auch Pentylsulfonyl oder 1-, 2- oder 3-Methylbutylsulfonyl.
Heteroaroyl ist vorzugsweise Furan-2- oder 3-carbonyl, Thiophen-2-oder 3- carbonyl, Pyrrol-1-, 2- oder 3-carbonyl, lmidazol-1-, 2-, 4- oder 5-carbonyl, Pyrazol-1-, 3-, 4- oder 5-carbonyl, Oxazol-2-, 4- oder 5-carbonyl, Isoxazol- 3-, 4- oder 5-carbonyl, Thiazol-2-, 4- oder 5-carbonyl, lsothiazol-3-, 4- oder 5-carbonyl, Pyridin-2-, 3- oder 4-carbonyl, Pyrimidin-2-, 4-, 5- oder 6- carbonyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-carbonyl, 1,2,4- Triazol-1-, -3- oder 5-carbonyl, Tetrazol-1- oder 5-carbonyl, 1,2,3- Oxadiazol-4- oder -5-carbonyl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-carbonyl, 1 ,3,4- Thiadiazol-2- oder -5-carbonyl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-carbonyl, 1 ,2,3- Thiadiazol-4- oder -5-carbonyl, Pyridazin-3- oder 4-carbonyl, Pyrazin- carbonyl, Benzofuran-2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-carbonyl, lndol-1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-carbonyl, Benzimidazol-1-, 2-, 4- oder 5-carbonyl oder Chinolinyl-2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-carbonyl.
R1 bedeutet vorzugsweise NH2, -C(=NH)-NH2, H2N-C(=NH)-NH-
Piperazinyl, 4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl, weiter bevorzugt einen durch -C(=NH)-NH2 para-substituierten Phenylrest, 5-Pyrimidinyl oder 2-Amino-5- pyrimidinyl, 1 ,4,5,6-Tetrahydropyrimidinyl oder 2-Amino-1,4,5,6-tetra- hydropyrimidinyl, 2-Amino-3,4,5,6-tetrahydropyridin-4- oder 5-yl, 3- oder 4- Piperidinyl oder 1-(4-Pyridyl)-piperidin-3- oder 4-yl, ferner 2-, 3- oder 4- Pyridyl oder 2-Amino-4- oder 5-pyridyl.
R2 ist vorzugsweise H, Alkanoyl, Alkoxycarbonyl, Alkylsulfonyl, unsubstituiertes Benzoyl, Heteroaroyl oder Alkylsulphonyl, vorzugsweise - wie angegeben - monosubstituiertes Benzoyl, im einzelnen bevorzugt Benzoyl, o-, m- oder p-Methylbenzoyl, o-, m- oder p-Ethylbenzoyl, o-, m- oder p-Propylbenzoyl, o-, m- oder p- Isopropylbenzoyl, o-, m- oder p-tert- Butylbenzoyl, o-, m- oder p-Aminobenzoyl, o-, m- oder p-Aminocarbonyl- benzoyl, o-, m- oder p-Nitrobenzoyl, o-, m- oder p-Methoxybenzoyl, o-, m- oder p-Ethoxybenzoyl, o-, m- oder p-Fluorbenzoyl, o-, m- oder p-Brom- benzoyl, o-, m- oder p- Chlorbenzoyl, o-, m- oder p-Methoxycarbonyl- benzoyl, o-, m- oder p-Ethoxycarbonylbenzoyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorbenzoyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5- Dichlorbenzoyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibrombenzoyl, 2-Chlor- 3-methyl-, 2-Chlor-4-methyl-, 2-Chlor-5-methyl-, 2-Chlor-6-methyl-, 2- Methyl-3-chlor-, 2-Methyl-4-chlor-, 2-Methyl-5-chlor-, 2-Methyl-6-chlor-, 3- Chlor-4-methyl-, 3-Chlor-5-methyl- oder 3-Methyl-4-chlorbenzoyl, 2-Brom- 3-methyl-, 2-Brom-4-methyl-, 2-Brom-5-methyl-, 2-Brom-6-methyl-, 2-Methyl-3-brom-, 2-Methyl-4-brom-, 2-Methyl-5-brom-, 2-Methyl-6-brom-, 3-Brom-4-methyl-, 3-Brom-5-methyl- oder 3-Methyl-4-brombenzoyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxybenzoyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Phenylsulfonyl oder p-Tolylsulfonyl.
Die in der Bedeutung für R3 genannten Aminosäuren und Amino¬ säurereste können auch derivatisiert sein, wobei die N-Methyl-, N-Ethyl-, N-Propyl-, N-Benzyl-, N-Phenethyl- oder Cα-Methylderivate bevorzugt sind.
Ganz besonders bevorzugt bedeutet R3 Hydroxy, Alkoxy, Ala, ß-Ala, 3- Amino-3-alkylpropionsäure, 3-Amino-3-alkinylpropionsäure, 3-Amino-3- phenylpropionsäure, Asn, Asp, Gly, Pro, Sar, Ser, N-Benzylglycin, N- Phenethylglycin, N-Benzyl-ß-alanin, N-Phenethyl-ß-alanin, Aminomalon- säure, sowie die Alkylester, insbesondere die Methyl- oder Ethylester der vorstehenden Aminosäuren bzw. Aminosäurederivate. Alkoxy bedeutet vorzugsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy oder tert.-Butoxy.
Weiter bevorzugt sind die Propyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Neopentyl- oder Benzylester der Carboxygruppen.
Ferner sind bevorzugt die Derivate von Asp und Glu, insbesondere die Methyl-, Ethyl, Propyl, Butyl, tert.-Butyl, Neopentyl- oder Benzylester der Seitenketten-carboxygruppen, ferner auch Derivate von Arg, das an der -NH-C(=NH)-NH2 -Gruppe mit einem Acetyl-, Benzoyl-, Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylrest substituiert sein kann.
Aminoschutzgruppe bedeutet vorzugsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl, Phenylacetyl, Benzoyl, Toluyl, POA, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC, 2-lodethoxycarbonyl, CBZ ("Carbo- benzoxy"), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC, Mtr oder Benzyl.
Hai bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I.
ist in den Verbindungen der Formel I der Parameter n', n oder q gleich Null, so fehlt auch der Rest NHR2', NHR2 bzw. q. Die Bedeutung von X ist immer ungleich der von Y.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejeni- gen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln la bis Ig ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I ange- gebene Bedeutung haben, worin jedoch
W V
Figure imgf000015_0001
u eine Bindung, m, n, n', p und q 0, X O,
Y N,
V eine Bindung und w CO bedeuten;
W V
Figure imgf000016_0001
u eine Bindung, m, n und n' 0,
X O,
Y N,
V O,
P 1 oder 2 und
W CO bedeuten;
Figure imgf000016_0002
u eine Bindung, n, n' und p 0,
X O,
Y N,
V eine Bindung und w CO bedeuten;
Figure imgf000016_0003
U eine Bindung, m, n, n', p und q 0, X O,
Y N,
V eine Bindung und W SO2 bedeuten;
Figure imgf000017_0001
<>
U eine Bindung, n, n' und p 0,
X 0,
Y N,
V eine Bindung und
W CO bedeuten;
in lf R1 einen einfach durch -C(=NH)-NH2 substituierten
Phenylrest, 4-Piperidyl oder 4-Pyridyl,
R3 OH oder ß-Ala,
U eine Bindung,
V eine Bindung oder O, w CO,
X 0,
Y N, m 0, 1 , 2 oder 3, n, n' O und
P 1 bedeuten;
Figure imgf000017_0002
u eine Bindung, m und n' 0,
X O,
Y N,
V O oder CONH,
P 1, n 1 und w CO bedeuten;
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Her¬ stellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Die Verbindungen der Formel I können erhalten werden, indem man sie aus ihren funktioneilen Derivaten durch Solvolyse, insbesondere Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse in Freiheit setzt.
Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die sonst der Formel I entsprechen, aber anstelle einer oder mehrerer freier Amino- und/oder Hydroxygruppen entsprechende geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen enthalten, vorzugsweise solche, die anstelle eines H-Atoms, das mit einem N-Atom verbunden ist, eine Aminoschutzgruppe tragen, insbesondere solche, die anstelle einer HN-Gruppe eine R'-N-Gruppe tragen, worin R! eine Aminoschutzgruppe bedeutet, und/oder solche, die anstelle des H-Atoms einer Hydroxygruppe eine Hydroxyschutzgruppe tragen, z.B. solche, die der Formel I entsprechen, jedoch anstelle einer Gruppe -COOH eine Gruppe -COOR" tragen, worin R" eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet.
Es können auch mehrere - gleiche oder verschiedene - geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.
Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Um¬ setzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind ins- besondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbe- sondere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren in weitestem Sinne aufzufassen. Er um¬ schließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder hetero¬ cyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aralkoxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind
Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Benzoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie POA; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC, 2- lodethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ ("Carbobenzoxy"), 4- Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl wie Mtr. Bevorzugte
Aminoschutzgruppen sind BOC und Mtr, ferner CBZ, Fmoc, Benzyl und Acetyl.
Der Ausdruck "Hydroxyschutzgruppe" ist ebenfalls allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen, die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind die oben genannten unsubstituierten oder substituierten Aryl-, Aralkyl- oder Acylgruppen, ferner auch Alkylgruppen. Die Natur und Größe der Hydroxy- schutzgruppen ist nicht kritisch, da sie nach der gewünschten chemischen Reaktion oder Reaktionsfolge wieder entfernt werden; bevorzugt sind Gruppen mit 1-20, insbesondere 1-10 C-Atomen. Beispiele für Hydroxy- schutzgruppen sind u.a. Benzyl, p-Nitrobenzoyl, p-Toluolsulfonyl, tert.- Butyl und Acetyl, wobei Benzyl und tert.-Butyl besonders bevorzugt sind. Die COOH-Gruppen in Asparaginsäure und Glutaminsäure werden bevor¬ zugt in Form ihrer tert.-Butylester geschützt (z. B. Asp(OBut)).
Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktionel- len Derivaten gelingt - je nach der benutzten Schutzgruppe - z. B. mit starken Säuren, zweckmäßig mit TFA oder Perchlorsäure, aber auch mit -1*9- anderen starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefel¬ säure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oder Sulfonsäuren wie Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Die Anwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide wie DMF, halogenierte Kohlen¬ wasserstoffe wie Dichlormethan, ferner auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, sowie Wasser. Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. TFA wird vorzugsweise im Über¬ schuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels verwendet, Perchlor¬ säure in Form eines Gemisches aus Essigsäure und 70 %iger Perchlor¬ säure im Verhältnis 9:1. Die Reaktionstemperaturen für die Spaltung liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50°, vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur).
Die Gruppen BOC, OBut und Mtr können z. B. bevorzugt mit TFA in Di¬ chlormethan oder mit etwa 3 bis 5n HCI in Dioxan bei 15-30° abgespalten werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50 %igen Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°.
Die Tritylgruppe wird zum Schutz der Aminosäuren Histidin, Asparagin, Glutamin und Cystein eingesetzt. Die Abspaltung erfolgt, je nach gewünschtem Endprodukt, mit TFA / 10% Thiophenol, wobei die Tritylgruppe von allen genannten Aminosäuren abgespalten wird, bei
Einsatz von TFA / Anisol oder TFA / Thioanisol wird nur die Tritylgruppe von His, Asn und Gin abgespalten, wogegen sie an der Cys-Seitenkette verbleibt.
Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. CBZ oder Benzyl) können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Kata¬ lysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder Ethanol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durch¬ geführt. Eine Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5 bis 10 %igem Pd/C in Methanol oder mit Ammomiumformiat (anstelle von Wasserstoff) an Pd/C in Methanol/DMF bei 20-30°.
Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III umsetzt. Die Ausgangsverbindungen der Formel II und III sind in der Regel neu. Sie können aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
In den Verbindungen der Formel II bedeutet L vorzugsweise Cl, Br, I oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie z.B. ein aktivierter Ester oder ein Imidazolid, die üblicherweise in den verschiedenen Peptid- kupplungsmethoden eingesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums. Auch der Zusatz einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin oder eines Überschusses der Amidkomponente der Formel II bzw. des Alkylierungsderivates der Formel III kann günstig sein. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0° und 150°, normalerweise zwischen 20° und 130°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykol- monomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykot), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethyisulfoxid (DMSO); Schwefel¬ kohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitrover- bindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel IV mit Verbindungen der Formel V erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, unter Zusatz einer Base und bei Temperaturen wie oben angegeben.
In den Verbindungen der Formel V bedeutet L vorzugsweise Cl oder Br.
Derivate mit freier primärer oder sekundärer Aminogruppe werden zweckmäßig in geschützter Form umgesetzt. Als Schutzgruppen kommen die zuvor genannten in Frage.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R1 H2N-C(=NH)-NH- bedeutet, kann man eine entsprechende Aminophenylverbindung mit einem amidinierenden Mittel behandeln. Als amidinierendes Mittel ist 1- Amidino-3,5-dimethylpyrazol (DPFN) bevorzugt, das insbesondere in Form seines Nitrats eingesetzt wird. Man arbeitet zweckmäßig unter Zusatz einer Base wie Triethylamin oder Ethyl-diisopropylamin in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z.B. Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 120 °C, vorzugsweise zwischen 60 und 120 °C.
Zur Veresterung kann man eine Säure der Formel I (R 3 =_ OH) mit einem Überschuß eines Alkohols (R3 = Alkoxy oder Benzyl) behandeln, zweck¬ mäßig in Gegenwart einer starken Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100 °C, vorzugsweise zwischen 20 und 50 °C.
Umgekehrt kann ein Ester der Formel I (R3 = Alkoxy oder Benzyl) in die entsprechende Säure der Formel I (R3 = OH) umgewandelt werden, zweckmäßig durch Solvolyse nach einer der oben angegebenen Methoden, z.B. mit NaOH oder KOH in Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 40 °C, vorzugsweise zwischen 10 und 30 °C. Zur Herstellung eines Amidins der Formel I (R1 = -C(=NH)-NH2) kann man an ein Nitril der Formel I (R1 = CN) Ammoniak anlagern. Die Anlagerung erfolgt bevorzugt mehrstufig, indem man in an sich bekannter Weise a) das Nitril mit H2S in ein Thioamid umwandelt, das mit einem Alkylierungs- mittel, z.B. CH3I, in den entsprechenden S-Alkyl-imidothioester übergeführt wird, welcher seinerseits mit NH3 zum Amidin reagiert, b) das Nitril mit einem Alkohol, z.B. Ethanol in Gegenwart von HCI in den entsprechenden Imidoester umwandelt und diesen mit Ammoniak behandelt, oder c) das Nitril mit Lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid umsetzt und das Produkt anschließend hydrolysiert.
Ferner kann man freie Aminogruppen in üblicher Weise mit einem Säure¬ chlorid oder -anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder substituierten Alkylhalogenid alkylieren, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder THF und /oder in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -60 und +30°.
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säure- additionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äqui¬ valenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlor¬ wasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Ortho- phosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocychsche ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsaure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfon- säure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfon- säure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und Disulfonsäuren, Lauryl- schwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z.B. Pikrate, können zur Isolierung und /oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.
Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-, ins¬ besondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in die entsprechenden Ammoniumsalze umgewandelt werden.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht¬ chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche öle, Benzylalkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösun¬ gen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmo- tischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und /oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen
Salze können bei der Bekämpfung von Krankheiten, insbesondere von Hypertonie und Herzinsuffizienz verwendet werden.
Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugs- weise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körper¬ gewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allge¬ meinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabrei¬ chungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel, wobei auch eine Trennung der nachfolgend beschriebenen Isomeren erfolgt, und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel: Ethylacetat/Methanol 9:1.
Der in den nachfolgend aufgeführten Beispielen vorkommende 4-(Carboxyethylaminocarbonyl)-phenyl-Rest bedeutet
Figure imgf000025_0001
der 4-(Sulfoethylaminocarbonyl)-phenyl-Rest bedeutet
Figure imgf000026_0001
Beispiel 1
Eine Lösung aus 14,7 g 3-Cyanbenzoesäure, 21,5 g Hydroxylamin- hydrochlorid und 58 g Kaliumcarbonat in 600 ml Methanol und 25 ml Wasser wird unter Rückfluß erhitzt. Man arbeitet wie üblich auf, löst den Rückstand in Wasser, säuert an und erhält nach Abtrennung des
Niederschlags 16,8 g 3-[Amino-(hydroxyimino)methyl-]benzoesäure, F.
220°.
Eine Lösung aus 13,3 g 3-[Amino-(hydroxyimino)methyl-]benzoesäure
("C") und 12,23 g 4-Cyanbenzoylchlorid in 150 ml Eisessig wird unter Rückfluß erhitzt. Man arbeitet wie üblich auf, kristallisiert aus DMF um, und erhält 3-[5-(4-Cyanphenyl)-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl]benzoesäure, F. > 300°. Eine Lösung aus 2,0 g 3-[5-(4-Cyanphenyl)-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl]benzoe- säure, 1 ,25 g ß-Alanin-tert.-butylester-hydrochlorid, 1 ,2 g HOBt, 1 ,45 g N- (3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-hydrochlorid und 1 ,53 g N- Methylmorpholin in 25 ml DMF wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Man arbeitet wie üblich auf und erhält 2,86 g 5-p-Cyanphenyl-3-[3- (tert.-butoxycarbonyl-ethylaminocarbonyl)-phenyl]-1 ,2,4-oxadiazol, F. 188- 190°.
2.8 dieser Verbindung wird in einer Mischung aus 40 ml Pyridin, 5 ml Triethylamin und 5 ml DMF unter Eiskühlung mit Schwefelwasserstoff gesättigt. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt und man erhält nach üblicher Aufarbeitung 2,96 g 5-p-Thiocarbamoylphenyl-3-[3-(tert- butoxycarbonyl-ethylaminocarbonyl)-phenyl]-1 ,2,4-oxadiazol, F. 173-178 °.
2.9 g der zuletzt genannten Verbindung werden in 100 ml Aceton suspen- diert und mit 16,9 ml Methyliodid bei Raumtemperatur gerührt. Man arbeitet wie üblich auf und erhält 3,71 g 5-p-Methylsulfinirnidoy!phenyl-3- [3-(tert.-butoxycarbonyl-ethylaminocarbonyl)-phenylj-1 ,2,4-oxadiazol, Hydroiodid, F. 183-185° (Zers.).
Eine Lösung aus 3,6 g 5-p-Methylsulfιnimidoylphenyl-3-[3-(tert.-butoxy- carbonyl-ethylaminocarbonyl)-phenyl]-1 ,2,4-oxadiazol, Hydroiodid und 5,6 g Ammoniumacetat in 300 ml Methanol wird bei Raumtemperatur gerührt.
Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 1,8 g 5-p-Amidino-phenyl-3-[3- (tert.-butoxycarbonyl-ethylaminocarbonyl)-phenyl]-1 ,2,4-oxadiazol, F. 298- 302° (Zers.). 1,0 g 5-p-Amidino-phenyl-3-[3-(tert.-butoxycarbonyl-ethylaminocarbonyl)- phenyl]-1,2,4-oxadiazol wird in 12 ml HCI-gesättigtem Dioxan unter Zusatz von 2,4 ml Wasser bei Raumtemperatur gerührt. Nach üblicher Aufarbei¬ tung erhält man 0,86 g 5-p-Amidino-phenyl-3-[3-(carboxyethylamino- carbonyl)-phenyl]-1 ,2,4-oxadiazol, Hydrochlorid, F. 291-292°.
Analog erhält man durch Esterhydrolyse
von 5-p-Amidino-phenyl-3-[4-(tert.-butoxycarbonyl-ethylaminocarbonyl)- phenyl]-1 ,2,4-oxadiazol
5-p-Amidino-phenyl-3-[4-(carboxyethylaminocarbonyl)-phenyl]- '1 ,2,4-oxadiazol, F. 293°.
Beispiel 2
Analog Beispiel 1 erhält man ausgehend von 3-Cyanphenol und Hydroxylamin-hydrochlorid das 3-[Amino-(hydroxyimino)methyl-]phenol,
Hydrochlorid, F. 220°.
Durch anschließende Umsetzung mit 4-Cyanbenzoylchlorid erhält man 3-
[5-(4-Cyanphenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]phenol, F. 212-217°.
Dieses Produkt ergibt mit Bromessigsäure-tert.-butylester das 5-p-Cyan- phenyl-3-[3-(tert.-butoxycarbonyl-methoxy)-phenyl]-1 ,2,4-oxadiazol, F.
118-123°.
Durch Reaktion analog Beispiel 1 erhält man daraus 5-p-Amidino-phenyl-
3-[3-(tert.-butoxycarbonyl-methoxy)-phenyl]-1 ,2,4-oxadiazol.
Durch Esterspaitung erhält man daraus 5-p-Amidino-phenyl-3-[3-(carboxy- methoxy)-phenyl)-1,2,4-oxadiazol, Hydrochlorid, F. 288-290°. Analog erhält man durch Esterhydrolyse
von 5-p-Amidino-phenyl-3-[4-(tert.-butoxycarbonyl-methoxy)-phenyl]-1 ,2,4- oxadiazol 5-p-Amidino-phenyl-3-[4-(carboxymethoxy)-phenyl]-1 ,2,4- oxadiazol, Hydrochlorid, F. 288° (Zers.).
Beispiel 3
Eine Lösung aus 3,25 g 4-(1-BOC-piperidin-4-yl)-buttersäure und 2,43 g 1 ,1'-Carbonyldiimidazol in 60 ml THF wird 1 ,5 h unter Rückfluß erhitzt. Daneben werden 2,16 g 4-[Amino-(hydroxyimino)-methyl]-benzoesäure ("A") in 60 ml Wasser unter Zugabe von 4, 1 ml 2N Natronlauge gelöst. In diese Lösung wird die Lösung des Buttersäureimidazolid-Derivates getropft. Man rührt eine Stunde, arbeitet wie üblich auf und erhält 4-[4-(1- BOC-piperidin-4-yl)-butyrylamino-(hydroxyimino)methyl]-benzoesäure, F. 157-159°.
2,6 g davon werden in Pyridin bei 100 °C cyclisiert. Nach üblicher Auf¬ arbeitung erhält man 2,3 g 5-(BOC-piperidin-4-ylpropyl)-3-(4-carboxy- phenyl)-1 ,2,4-oxadiazol, F. 192-194°.
Durch Umsetzung von 1 ,86 g der vorstehenden Verbindung mit 0,82 g ß- Alanin-tert.-butylester ("B") erhält man analog Beispiel 1 5-(BOC-piperidin- 4-ylpropyl)-3-[4-(tert.-butoxycarbonyl-ethylaminocarbonyl)-phenyl]-1 ,2,4- oxadiazol als öl, das anschließend in mit HCI gesättigtem Diethylether ge- rührt wird. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 0,45 g 5-(Piperidin-4-yl- propyl)-3-[4-(carboxyethylaminocarbonyl)-phenyl]-1 ,2,4-oxadiazol, Hydrochlorid, F. 196 ° (Zers.).
Analog erhält man durch schrittweise Umsetzung und Abspaltung der Schutzgruppen, wie oben beschrieben,
von 1-BOC-Piperidin-4-carbonsäure mit "A" und "B"
5-(Piperidin-4-yl)-3-[4-(carboxyethylaminocarbonyl)-phenyl]-1,2,4- oxadiazol, Hydrochlorid, F. 249-251°;
von 1-BOC-Piperidin-4-carbonsäure mit "C" und "B" - 2) -
5-(Piperidin-4-yl)-3-[3-(carboxyethylaminocarbonyl)-phenyl]-1,2,4- oxadiazol;
von 2-(1-BOC-piperidin-4-yl)-essigsäure mit "A" und "B" 5-(Piperidin-4-ylmethyl)-3-[4-(carboxyethylaminocarbonyl)-phenyl]-
1 ,2,4-oxadiazol, Hydrochlorid, F. 92° (Zers.);
von 2-(1-BOC-piperidin-4-yl)-essigsäure mit "C" und "B"
5-(Piperidin-4-yimethyl)-3-[3-(carboxyethylaminocarbonyl)-phenyl]- 1 ,2,4-oxadiazol, Hydrochlorid, F. 154 ° (Zers.);
von 4-(Pyridin-4-yl)-buttersäure mit "A"
5-(Pyridin-4-ylpropyl)-3-(4-carboxy-phenyl)-1 ,2,4-oxadiazol, F. 256- 258°;
von 3-(1-BOC-piperidin-4-yl)-propionsäure mit "A"
5-(Piperidin-4-ylethyl)-3-(4-carboxy-phenyl)-1 ,2,4-oxadiazol, Hydrochlorid, F. > 290° und anschließender Umsetzung mit "B"
5-(Piperidin-4-ylethyl)-3-[4-(carboxyethylaminocarbonyl)-phenyl]- 1 ,2,4-oxadiazol, Hydrochlorid, F. 264-265°;
von 4-(Pyridin-4-yl)-buttersäure mit "A" und "B"
5-(Pyridin-4-ylpropyl)-3-[4-(carboxyethylaminocarbonyl)-phenyl]- 1 ,2,4-oxadiazol, Hydrochlorid, F. 244-245°;
von 3-(1-BOC-piperidin-4-yl)-propionsäure mit "C"
5-(Piperidin-4-ylethyl)-3-(3-carboxyphenyl)-1 ,2,4-oxadiazoI, Hydrochlorid, F. 281°;
von 1-BOC-Piperidin-4-carbonsäure mit "C" und "B"
5-(Piperidin-4-yl)-3-[3-(carboxyethylaminocarbonyl)-phenyl]-1 ,2,4- oxadiazol, Hydrochlorid, F. 220-224° (Zers.);
von 3-(1-BOC-Piperidin-4-yl)-propionsäure mit "C" und "B" 5-(Piperidin-4-ylethyl)-3-[3-(carboxyethylaminocarbonyl)-phenyl]-
1 ,2,4-oxadiazol, Hydrochlorid, F. 120°; ~ 2 <P-
on 4-(1-BOC-Piperidin-4-yl)-buttersäure mit "C" und "B"
5-(Piperidin-4-ylpropyl)-3-[3-(carboxyethylaminocarbonyl)-phenyl]- 1 ,2,4-oxadiazol, Hydrochlorid, F. 85° (Zers.);
on 4-(4-Pyridyl)-buttersäure mit "C"
3-[Amino-(4-(4-pyridyl)-butyryloxyimino)methyl]-benzoesäure, F. 199° und daraus durch Cyclisierung in Pyridin bei 100°
5-(Pyridin-4-ylpropyl)-3-(3-carboxyphenyl)-1 ,2,4-oxadiazol, Hydrochlorid, F. 186-188°;
von Pyridin-4-carbonsäure mit "C" und "B"
5-(Pyridin-4-yl)-3-[3-(carboxyethylaminocarbonyl)-phenyl]-1,2,4- oxadiazol, Hydrochlorid, F. 225-226°;
von Pyridin-4-carbonsäure mit "A" und "B"
5-(Pyridin-4-yl)-3-[4-(carboxyethylaminocarbonyl)-phenyl]-1,2,4- oxadiazol, Hydrochlorid, F. 283-287°;
von 4-(Pyridin-4-yl)-buttersäure mit "C" und "B"
5-(Pyridin-4-ylpropyl)-3-[3-(carboxyethylaminocarbonyl)-phenyl]- 1 ,2,4-oxadiazol, Hydrochlorid, F. 177-179°;
Nach Abspaltung der BOC-Gruppe aus 5-(BOC-piperidin-4-ylpropyl)-3-(4- carboxy-phenyl)-1 ,2,4-oxadiazol und üblicher Aufarbeitung erhält man 5- (Piperidin-4-ylpropyl)-3-(4-carboxy-phenyl)-1 ,2,4-oxadiazol, Hydrochlorid, F. 291-293°.
Analog erhält man durch Umsetzung, Abspaltung der Schutzgruppen und üblicher Aufarbeitung
von 4-(1-BOC-piperidin-4-yl)-buttersäure mit p-[Amino-(hydroxyimino)- methylj-phenylessigsäure
5-(Piperidin-4-yl-propyl)-3-(p-carboxymethylphenyl)-1 ,2,4- oxadiazol, Hydrochlorid, F. 256-258°; von (S)-2,6-Di-(BOC-amino)-hexansäure mit "C" und "B"
(S)-5-(1 ,5-Diaminopent-1 -yl)-3-[3-(carboxyethylaminocarbonyl)- phenyl]-1 ,2,4-oxadiazol;
von (S)-2-Butylsulfonylamino-6-BOC-amino-hexansäure mit "C" und "B"
(S)-5-(1-Butylsulfonylamino-5-amino-1-pentyl)-3-[3-(carboxyethyl- aminocarbonyl)-phenyl]-1,2,4-oxadiazol;
von 1-BOC-Piperidin-4-carbonsäure mit (S)-O-[4-(Amino-(hydroxyimino)- methyl)-phenyl]-N-(butylsulfonyl)-serin
(S)-3-[4-(5-(4-Piperidyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl-)-phenoxy]-2- (butylsulfonylamino)-propionsäure;
von 1-BOC-Piperidin-4-carbonsäure mit "A" und (S)-2-(Butylsulfonyl- amino)-ß-alanin-tert.-butylester
(S)-3-[4-(5-(4-Piperidyl)-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)-benzamido]-2- (butylsulfonylamino)-propionsäure.
Analog erhält man durch Umsetzung von 1-BOC-Pipeπ'din-4-carbonsäure mit "C" und 3-Amino-3-phenyl-propionsäure-tert.-butylester mit anschließender Abspaltung der Schutzgruppen
5-(Piperidin-4-yl)-3-[3-(carboxy-(2-phenyl)-ethylaminocarbonyl)- phenyl]-1,2,4-oxadiazol, Hydrochlorid, F. 168°;
Beispiel 4
Analog Beispiel 1 erhält man ausgehend von 3-Cyanphenol und Hydroxyl- amin-hydrochlorid das 3-[Amino-(hydroxyimino)methyl-]phenol, Hydro¬ chlorid, F. 220°. Durch anschließende Umsetzung mit 4-(1 -BOC-Piperidin-4-yl)-buttersäure analog Beispiel 3 erhält man 3-[5-(1-BOC-Piperidin-4-ylpropyl)-1 ,2,4- oxadiazol-3-yl]phenol.
Dieses Produkt ergibt mit Bromessigsäure-tert.-butylester das 5-(1-BOC- Piperidin-4-ylpropyl)-3-[3-(tert.-butoxycarbonyl-methoxy)-phenyl]-1 ,2,4- oxadiazol. - 3o-
Durch Abspaltung der BOC- und Estergruppe erhält man 5-(Piperidin-4- ylpropyl)-3-[3-(carboxymethoxy)-phenyl]-1 ,2,4-oxadiazol, F. 241-245°.
Analog erhält man aus 5-(1-BOC-Piperidin-4-ylpropyl)-3-[4-(tert.- butoxycarbonyl-methoxy)-phenyl]-1 ,2,4-oxadiazol
5-(Piperidin-4-ylpropyl)-3-[4-(carboxymethoxy)-phenyl]-1 ,2,4- oxadiazol.
Beispiel 5
Analog Beispiel 3 erhält man aus 1-BOC-piperidin-4-carbonsäure und 3-[3- (Amino-(hydroxyimino)-methyl)-benzolsulfonamido]-propionsäure ("D", F. 139°; erhältlich durch Umsetzung von 3-(3-Cyanbenzolsulfonamido)- propionsäure mit Hydroxylamin-hydrochlorid) die Verbindung 3-[3-(Amino- (1 -BOC-4-piperidinyl-carbonyloxyimino)-methyl)-benzolsulfonamido]- propionsäure.
Durch Cyclisierung in Eisessig und Abspaltung der BOC-Gruppe erhält man daraus 5-(4-Piperidinyl)-3-[3-(carboxyethylaminosulfonyl)-phenyl]- 1 ,2,4-oxadiazol.
Analog erhält man durch Umsetzung
von 1-BOC-Piperidin-4-carbonsäure mit 3-[4-(Amino-(hydroxyimino)- methyl)-benzolsulfonamido]-propionsäure ("E") 5-(4-Piperidinyl)-3-[4-(carboxyethylaminosulfonyl)-phenyl]-1,2,4- oxadiazol, Acetat, F. 253-260° (Zers.);
von 2-(1-BOC-piperidin-4-yl)-essigsäure mit 'Ε"
5-(Piperidin-4-ylmethyl)-3-[4-(carboxyethylaminosulfonyl)-phenyl]- 1 ,2,4-oxadiazol;
von 2-(1-BOC-piperidin-4-yl)-essigsäure mit "D"
5-(Piperidin-4-ylmethyl)-3-[3-(carboxyethylaminosulfonyl)-phenyl]- 1 ,2,4-oxadiazol;
von 3-(1-BOC-piperidin-4-yl)-propionsäure mit 'Ε" - 3 ) -
5-(Piperidin-4-ylethyl)-3-[4-(carboxyethylaminosulfonyl)-phenylj- 1 ,2,4-oxadiazol;
on 4-(Pyridin-4-yl)-buttersäure mit "E" 5-(Pyridin-4-ylpropyl)-3-[4-(carboxyethylaminosulfonyl)-phenyl]-
1 ,2,4-oxadiazol;
von 3-(1-BOC-Piperidin-4-yl)-propionsäure mit "D"
5-(Piperidin-4-ylethyl)-3-[3-(carboxyethylaminosulfonyl)-phenyl]- 1 ,2,4-oxadiazol;
von 4-(1-BOC-Piperidin-4-yl)-buttersäure mit "D"
5-(Piperidin-4-ylpropyl)-3-[3-(carboxyethylaminosulfonyl)-phenyl]- 1 ,2,4-oxadiazol;
von Pyridin-4-carbonsäure mit "D"
5-(Pyridin-4-yl)-3-[3-(carboxyethylaminosulfonyl)-phenyl]-1,2,4- oxadiazol;
von Pyridin-4-carbonsäure mit "E"
5-(Pyridin-4-yl)-3-[4-(carboxyethylaminosulfonyl)-phenyl]-1,2,4- oxadiazol;
von 4-(Pyridin-4-yl)-buttersäure mit "D" 5-(Pyridin-4-ylpropyl)-3-[3-(carboxyethylaminosulfonyl)-phenyl]-1 ,2,4- oxadiazol.
Beispiel 6
Analog Beispiel 5 erhält man aus 1-BOC-piperidin-4-carbonsäure und 3-[3- (Amino-(hydroxyimino)-methyl)-benzolsulfonamido]-ethansulfonsäure die Verbindung 3-[3-(Amino-(1-BOC-4-piperidinyl-carbonyloxyimino)-methyl)- benzolsulfonamidoj-ethansulfonsäure. Durch Cyclisierung in Eisessig und Abspaltung der BOC-Gruppe erhält man daraus 5-(4-Piperidinyl)-3-[3-(sulfoethylaminosulfonyl)-phenyl]-1,2,4- oxadiazol. Analog erhält man durch Umsetzung
von 1-BOC-Piperidin-4-carbonsäure mit 3-[4-(Amino-(hydroxyimino)- methyl)-benzolsulfonamido]-ethansulfonsäure
5-(4-Piperidinyl)-3-[4-(sulfoethylaminosulfonyl)-phenyl]-1 ,2,4- oxadiazol;
von 1-BOC-Piperidin-4-carbonsäure mit 3-[4-(Amino-(hydroxyimino)- methyl)-benzamido]-ethansulfonsäure
5-(4-Piperidinyl)-3-[4-(sulfoethylaminocarbonyl)-phenyl]-1 ,2,4- oxadiazol;
von 1-BOC-Piperidin-4-carbonsäure mit (2S)-2-Benzolsulfonylamino-3-[4- (amino-(hydroxyimino)-methyl)-benzoylaminoj-propionsäuresäure- methylester
(2S)-2-Benzolsulfonylamino-3-[4-(5-piperidin-4-yl-[1,2,4]oxadiazol-
3-yl)-benzoylamino]-propionsäuresäuremethylester, Hydrochlorid, F. 141°, und anschließender Esterspaltung (2S)-2-Benzolsulfonylamino-3-[4-(5-piperidin-4-yl-[1,2,4]oxadiazol-
3-yl)-benzoylamino]-propionsäuresäure, Hydrochlorid, F. 154°;
von 1-BOC-Piperidin-4-carbonsäure mit (2S)-2-[(4-Tolyl)-sulfonylamino]-3- [4-(amino-(hydroxyimino)-methyl)-benzoylamino]-propionsäuresäure- methylester
(2S)-2-[(4-Toyl)-sulfonylamino]-3-[4-(5-piperidin-4-yl- [1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzoylamino]-propionsäuresäuremethylester und anschließender Esterspaltung
(2S)-2-[(4-Toyl)-sulfonylamino]-3-[4-(5-piperidin-4-yl- [1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzoylamino]-propionsäuresäure, Hydrochlorid, FAB 514.
Beispiel 7
Analog Beispiel 3 erhält man durch Umsetzung von 3-Nitropropionsäure mit 3-[3-(Amino-(hydroxyimino)-methyl)-benzolsulfonamido]-propionsäure - 3T> -
("D") die Verbindung 5-(2-Nitroethyl)-3-[3-(carboxyethylaminosulfonyl)- phenyl]-1 ,2,4-oxadiazol.
Durch Hydrierung an Palladium auf Aktivkohle erhält man daraus 5-(2-
Aminoethyl)-3-[3-(carboxyethylaminosulfonyl)-phenyl]-1 ,2,4-oxadiazol.
Durch anschließende Umsetzung mit 3,5-Dimethylpyrazol-1-form- amidinium-nitrat (DPFN) erhält man 5-(2-Guanidinoethyl)-3-[3-(carboxy- ethylaminosulfonyl)-phenyl]-1 ,2,4-oxadiazol.
Beispiel 8
Analog Beispiel 1 erhält man aus 4-Cyanbenzoylchlorid und 3-[3-(Amino- (hydroxyimino)-methyl)-benzolsulfonamido]-propionsäure ("D") die Verbindung
5-(4-Cyanphenyl)-3-[3-(carboxyethylaminosulfonyl)-phenyl]-1 ,2,4- oxadiazol.
Durch anschließende Umsetzung mit H2S, nachfolgender Methylierung und Umsetzung mit Ammoniumacetat erhält man 5-p-Amidino-phenyl-3-[3- (carboxyethylaminosulfonyl)-phenyl]-1 ,2,4-oxadiazol.
Beispiel 9
Zu einer Lösung von (S)-3-[4-(5-(1-BOC-Piperidin-4-yl)-1 ,2,4-oxadiazol-3- yl)-benzamido]-2-amino-propionsäure ("F") in DMF gibt man äquimolare Mengen Methylsulfonylchlorid und Cäsiumcarbonat. Man rührt eine Stunde, arbeitet wie üblich auf und erhält (S)-3-[4-(5-(1 -BOC-Piperidin-4- yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-benzamido]-2-(methylsulfonylamino)-propion- säure.
Analog erhält man aus "F" und p-Toluolsulfonsäurechlorid (S)-3-[4-(5-(1-BOC-Piperidin-4-yl)-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)-benzamido]-
2-(p-tolylsulfonylamino)-propionsäure.
Durch Abspaltung der BOC-Gruppe erhält man aus
(S)-3-[4-(5-(1-BOC-Piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-benzamido]-2- (methylsulfonylamino)-propionsäure (S)-3-[4-(5-(Piperidin-4-yl)-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)-benzamido]-2- (methylsulfonylamino)-propionsäure und aus
(S)-3-[4-(5-(1-BOC-Piperidin-4-yl)-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)-benzamidoj-2-(p- tolylsulfonylamino)-propionsäure
(S)-3-[4-(5-(Piperidin-4-yl)-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)-benzamido]-2-(p- tolylsulfonylamino)-propionsäure.
Beispiel 10
Durch Veresterung mit Methanol erhält man aus 5-(Piperidin-4-yl-propyl)-3- (p-carboxymethylphenyl)-1,2,4-oxadiazol
5-(Piperidin-4-yl-propyl)-3-(p-methoxycarbonylmethylphenyl)-1 ,2,4- oxadiazol, Acetat, F. 183° und
aus 5-(Piperidin-4-yl)-3-[3-(carboxyethylaminocarbonyl)-phenyl]-1 ,2,4- oxadiazol
5-(Piperidin-4-yl)-3-[3-(methoxycarbonylethylaminocarbonyI)-phenyl]- 1 ,2,4-oxadiazol, Hydrochlorid, F. 190-191°
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salz¬ säure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes In¬ jektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff. - 3s- - Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2PO4 • 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4 ■ 12 H2O und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kar¬ toffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatine- kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingun- -34- gen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
worin
R1 NH2, -C(=NH)-NH2, H2N-C(=NH)-NH-, einen einfach durch -C(=NH)-NH2 substituierten Phenylrest, einen unsubstituierten oder einfach durch NH2 substituierten Pyrimidinyl-, Tetrahydropyrimidinyl-, Pyridyl- oder Tetrahydropyridylrest, einen unsubstituierten oder einfach durch Pyridyl substituierten Piperazinyl- oder Piperidinylrest, wobei NH, NH2, -C(=NH)-NH2 und H2N-C(=NH)-NH- auch einfach durch A-CO, Ar-alk-CO, A-O-CO, Ar-alk-O-CO oder durch eine konventionelle Amino¬ schutzgruppe substituiert sein können,
R2, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A-CO, A-O-CO,
A-sulfonyl, einen unsubstituierten oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, Alkyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, CONH2, NH2 oder NO2 substituierten Benzoyl-, Heteroaroyl- oder Phenylsulfonylrest,
R3 OH, A-O, NH-COOR4, einen Aminosäurerest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Ala, ß-Ala, 3-Amino-3-alkylpropionsäure, 3-Amino-3-alkinyl- propionsäure, 3-Amino-3-phenylpropionsäure, Aminomalonsäure, Asn, Asp, Arg, Cys, Gin, Glu, Gly, - 3*~
His, lle, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Sar, Ser, Thr, Trp, Taurin, Tyr, Val, wobei die genannten Aminosäuren auch derivatisiert sein können, und die Aminosäurereste über die Amino- gruppe mit dem Rest W verknüpft sind,
R4 A oder Ar-alk,
U eine Bindung oder O,
V eine Bindung, O, CONH oder S(O)k,
W CO oder falls V eine Bindung und n, p und q Null bedeuten, auch
SO2,
X, Y jeweils unabhängig voneinander N oder O, wobei X ≠ Y,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch
Hai, A, A-O, A-O-CO, CONH2, NH2 oder NO2 substituiertes Phenyl,
Hai F, Cl, Br oder I,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
alk alkylen mit 1-6 C-Atomen,
m 0, 1 , 2, 3 oder 4,
n, n', q jeweils unabhängig voneinander 0 oder 1 ,
k, p jeweils unabhängig voneinander 0, 1 oder 2
bedeuten, wobei, sofern es sich um Reste optisch aktiver Aminosäuren und Aminosäurederivate handelt, sowohl die D- als auch die L-Formen eingeschlossen sind,
sowie ihre Salze.
2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1
a) 5-p-Amidino-phenyl-3-[3-(carboxyethylaminocarbonyl)-phenyl]-
1,2,4-oxadiazol;
b) 5-p-Amidino-phenyl-3-[3-(carboxymethoxy)-phenyl]-1 ,2,4- oxadiazol;
c) 5-(4-Piperidinyl)-3-[4-(carboxyethylaminocarbonyl)-phenyl]- 1 ,2,4-oxadiazol;
d) 5-(Piperidin-4-ylpropyl)-3-[4-(carboxyethylaminocarbonyl)- phenyl]-1,2,4-oxadiazol;
e) 5-(Pyridin-4-ylpropyl)-3-(3-carboxyphenyl)-1 ,2,4-oxadiazol;
f) 5-(4-Pyridinyl)-3-[4-(carboxyethylaminocarbonyl)-phenyl]-1 ,2,4- oxadiazol;
g) 5-(4-Piperidinyl)-3-[4-(carboxyethylaminosulfonyl)-phenyl]- 1,2,4-oxadiazol;
h) 5-(4-Piperidinyl)-3-[4-(sulfoethylaminocarbonyl)-phenyl]-1 ,2,4- oxadiazol;
sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, (a) daß man eine Verbindung der Formel I aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt,
oder,
(b) daß man eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000042_0001
worin R1, U, R2 , m und n' die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und L Cl, Br, I, OH oder eine reaktionsfähige veresterte OH-Gruppe bzw. leicht nucleophil substituierbare Abgangsgruppe bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel III
Figure imgf000042_0002
worin V, W, R2, R3, Ar, n, p und q die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen haben,
umsetzt, oder
(c) daß man zur Herstellung von Verbindungen der Formel l, worin n' Null bedeutet, eine Verbindung der Formel I ~ <1 J -
Figure imgf000043_0001
worin n' 0, und
R1, R3, U, V, W, X, Y, Ar, m, n, p und q die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der Formel V
R2-L V
worin L Cl, Br, I, OH oder eine reaktionsfähige veresterte OH-Gruppe bzw. leicht nucleophil substituierbare Abgangsgruppe bedeutet,
umsetzt, oder
(d) daß man eine Aminogruppe durch Umsetzung mit einem amidinierenden Mittel in eine Guanidinogruppe umwandelt,
oder,
(e) daß man einen Rest R in einen anderen Rest R umwandelt, indem man einen Ester der Formel I verseift, oder eine Carbonsäure der Formel I verestert,
oder,
(f) daß man eine Methylsulfinimidoylgruppe in eine Amidin-Gruppe überführt,
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
4. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder eines ihrer physiologischen unbedenklichen Salze zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halb- flüssigen Träger- oder Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.
5. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze als GPIIb/llla-Antagonisten zur Bekämpfung von Thrombosen, Herzinfarkt, koronaren Herzerkrankungen und
Arteriosklerose.
7. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze als αv-lntegrininhibitoren zur Bekämpfung von pathologisch angiogenen Erkrankungen, Tumoren, Osteoporose,
Entzündungen und Infektionen.
8. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels.
9. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze bei der Bekämpfung von Thrombosen, Herzinfarkt, koronaren Herzerkrank- ungen, Arteriosklerose, Apoplexie, Tumoren, Osteoporose,
Entzündungen und Infektionen.
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