JP2011251981A - 1,2,4−オキサジアゾール安息香酸化合物ならびにナンセンス抑制及び疾患の治療のためのその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、1,2,4-オキサジアゾール安息香酸化合物、その化合物を含む組成物ならびに、これらの化合物又は組成物を投与することによるmRNAのナンセンス変異に関連する疾患を治療若しくは予防する方法に関する。
細胞における遺伝子発現は、転写及び翻訳の一連のプロセスに依存する。それと共に、これらのプロセスは、その対応する遺伝子のヌクレオチド配列からタンパク質を生成する。
本発明は、新規な化合物、新規な医薬組成物及び新規な治療法を包含する。化合物、組成物及び方法は一部、種々の疾患において役割を演じる、中途翻訳終止及び/又はナンセンス変異依存mRNA分解機構の調節に基づく。そのような疾患は、翻訳の中途な終止の結果として生じる活性タンパク質の量の減少により起こり得る。本発明の化合物は、mRNAの翻訳がナンセンス変異を過ぎて続き、全長タンパク質の製造をもたらすことを可能にする。かくして本発明は、化合物、組成物ならびに、種々の疾患、特に遺伝病を治療及び予防するための方法を包含する。
Zは、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換の複素環、置換若しくは非置換のアリールアルキルであり;
R1は、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、-(CH2CH2)nOR6又は任意の生物加水分解性基(biohydrolyzable group)であり;
R2、R3、R4、R5及びR6は独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、CF3、OCF3、OCHF2、CN、COOH、COOR7、SO2R7、NO2、NH2又はN(R7)2であり;
各R7は独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン又はCF3であり;かつ
nは1〜7の整数である。
本明細書において使用されるように、「中途翻訳終止(premature translation termination)」は、アミノ酸に対応するコドンを終止コドンに変える変異の結果をいう。
-CH2-NH(CH2)2CH3、-CH2-NH(CH2)3CH3、-CH2-NH(CH2)4CH3、-CH2-NH(CH2)5 CH3、-(CH2)2-NH-CH3、-CH2-N(CH3)2、-CH2-N(CH2CH3)2、-CH2-N((CH2)2CH3)2、-CH2-N(CH3)(CH2CH3)、-(CH2)2-N(CH3)2等を包含する。
Zは、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換の複素環、置換若しくは非置換のアリールアルキルであり;
R1は、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、-(CH2CH2)nOR6又は任意の生物加水分解性基であり;
R2、R3、R4、R5及びR6は独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、CF3、OCF3、OCHF2、CN、COOH、COOR7、SO2R7、NO2、NH2又はN(R7)2であり;
各R7は独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン又はCF3であり;かつ
nは1〜7の整数である。
3-(5-p-トリル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-安息香酸;
3-[5-(4-クロロメチル-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-[5-(2-クロロ-ピリジン-3-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-[5-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-[5-(4-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-(5-ベンゾ-[1,3]ジオキソール-5-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-安息香酸;
3-[5-(4-エチル-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-(5-o-トリル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-安息香酸;
3-[5-(2-クロロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-[5-(3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-(5-ベンゾ-[b]チオフェン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-安息香酸;
3-[5-(3-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-[5-(4-tert-ブチル-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-[5-(2-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-[5-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-(5-チオフェン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-安息香酸;
3-[5-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-[5-(3-クロロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-(5-m-トリル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-安息香酸;
3-[5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-[5-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-[5-(3-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-(5-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-安息香酸;
3-[5-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-[5-(2,5-ジメチル-フラン-3-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-[5-(4-ピロール-1-イル-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-[5-(3-ジメチルアミノ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-(5-ビフェニル-4-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-安息香酸;
3-[5-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-(5-ベンゾ-[1,2,5]オキサジアゾール-5-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-安息香酸;
3-(5-m-トリル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-安息香酸;
3-[5-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-[5-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-[5-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-(5-フラン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-安息香酸;
3-[5-(4-ニトロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-[5-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-[5-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-(5-ナフタレン-1-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-安息香酸;
3-(5-シクロヘキシル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-安息香酸;
3-(5-ピリジン-3-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-安息香酸;
3-(5-ピリジン-4-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-安息香酸;
3-(5-シクロペンチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-安息香酸;
3-(5-シクロプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-安息香酸;
3-[5-(4-ペンチルオキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-[5-(4-イソブチル-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-(5-シクロブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-安息香酸;
3-[5-(1-アセチル-ピぺリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-(5-イソオキサゾール-5-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-安息香酸;
3-{5-[3-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イル]-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル}-安息香酸;
3-(5-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-安息香酸;
3-(5-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-安息香酸;
3-(5-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-安息香酸;
3-(5-プロペニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-安息香酸;
3-[5-(4-クロロ-ベンジル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-[5-(4-クロロ-フェノキシメチル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-(5-ベンジル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-安息香酸;
3-(5-メトキシメチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-安息香酸;
3-[5-(1-フェニル-プロピル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-[5-(3-クロロ-フェノキシメチル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-[5-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-(5-シクロペンチルメチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-安息香酸;
3-[5-(4-メトキシ-ベンジル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-[5-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-[5-(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-[5-(2-メチルスルファニル-ピリジン-3-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-[5-(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
4-フルオロ-3-[5-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
2-フルオロ-5-[5-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-[5-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-[5-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-[5-(3-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-{5-[3-(2-クロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イル]-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル}-安息香酸;
3-[5-(4-シアノ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸ナトリウム塩;
3-[5-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸メチルエステル;
5-[5-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2-メトキシ-安息香酸;
3-[5-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-[5-(3-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-[5-(6-ピロリジン-1-イル-ピリジン-3-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-[5-(6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-[5-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2’]ビピリジニル-5’-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-[5-(2-フルオロ-6-ヒドロキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸メチルエステル;
3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸2-メトキシ-エチルエステル;
3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸2-(2-メトキシ-エトキシ)-エチルエステル;
3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸2-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-エチルエステル;
3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸2-{2-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エチルエステル;
3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸2-(2-{2-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-エチルエステル;
3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸2-[2-(2-{2-[2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-エトキシ]-エチルエステル;
3-[5-(4-アミノ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-[5-(4-アジド-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;及び
3-[5-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸。
中途な翻訳の終止及び/又はナンセンス変異依存mRNA分解を調節する化合物は、多数の技術によって同定することができる。例えば、中途な翻訳終止コドンを有する任意の遺伝子の転写後発現を調節する化合物をスクリーニングする方法は、国際公開第WO 01/44516 A2に記載されており、これは、引用することによりその全部が本明細書に組み入れられる。好ましい実施態様においては、中途な終止コドンを有するmRNAは、in vitroで翻訳され、試験化合物のライブラリーをスクリーニングするのに使用される。好ましい実施態様においては、中途な終止コドンを有するmRNAは、中途な終止コドンを有するリポーター遺伝子である。
本発明の化合物は、標準のよく知られた合成法(例えばMarch, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms,and Structure, 第4版、1992年)によって得ることができる。本発明の化合物及びその中間体を製造するために有用な出発物質は、市販されていて入手可能であるか、又は公知の合成法及び試薬を用いて、市販されていて入手可能な物質から製造することができる。
本発明は、患者における中途翻訳終止及び/又はナンセンス変異依存mRNA分解の抑制によって改善される障害又は疾患を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、治療に有効な量の本発明の化合物又はその薬学的に許容されるプロドラッグ、溶媒和物、代謝産物、多形体、塩、溶媒和物、水和物又は包接化合物を投与することを含む方法を包含する。
2、Jpn J Cancer Res. 83(12):1293-8;Davidoffら、1992、Oncogene 7(1):127-33;及びIshiokaら、1991、Biochem Biophys Res Commun. 177(3):901-6参照;これらの開示は、引用することにより、その全部が本明細書に組み入れられる)。限定されることはないが、先に引用した参考文献中に記載されたナンセンス変異を含む、中途な翻訳コドンをエンコードするp53遺伝子に関連する任意の疾患は、理論によって限定されることなく、式I又はIIの化合物によって治療又は予防することができ、これらの化合物は、中途翻訳終止及び/又はナンセンス変異依存mRNA分解を仲介する。
本発明の化合物又はその薬学的に許容される多形体、プロドラッグ、塩、溶媒和物、水和物又は包接化合物を含む医薬組成物及び1単位投与剤型はまた、本発明に包含される。本発明の個々の投与形態は、経口、粘膜(舌下、口内、直腸、鼻又は膣を含む)、非経口(皮下、筋肉内、ボーラス注入、動脈内又は静脈内を含む)、経皮又は局所投与のために適当であり得る。
経口投与のために適当な本発明の医薬組成物は、個別の投与形態、たとえば、限定されることはないが、錠剤(例えばかむことができる錠剤)、キャプレット、カプセル及び液体(例えば風味を付けられたシロップ)として提供することができる。そのような投与形態は、所定量の活性成分を含み、当業者によく知られた製薬業の方法により製造することができる。一般的には、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 第18版、Mack Publishing, Easton PA (1990)参照。
本発明の活性成分は、制御放出手段によって、又は当業者に良く知られた放出装置によって投与することができる。例としては、限定されることはないが、U.S Patent Nos. : 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 及び4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556; 及び5,733,566に記載されているものを包含し、これらの特許のそれぞれが、引用することにより本明細書に組み入れられる。そのような投与形態は、変化する割合で所望の放出プロファイルを提供するために、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、ゲル、透過性膜、浸透系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、微小球又はそれらの組合せを用いて、1種以上の活性成分のゆっくりとした放出又は制御放出を提供するために使用することができる。本明細書に記載されたものを含む、当業者に公知の適当な制御放出製剤は、本発明の活性成分を用いて使用するために容易に選択することができる。本発明はかくして、経口投与のために適当な1単位投与形態、例えば、限定されることはないが、制御放出のために適合された錠剤、カプセル、ゲルキャップ及びキャプレットを包含する。
非経口投与形態は、限定されることはないが、皮下、静脈内(ボーラス注入を含む)、筋肉内及び動脈内を含む種々の経路によって、患者に投与することができる。それらの投与は典型的には、汚染物に対する患者の自然防御を回避するので、非経口投与形態は好ましくは、滅菌されているか、又は患者に投与する前に滅菌することができる。非経口投与形態の例としては、限定されることはないが、注入のために容易な溶液、注入のための薬学的に許容される媒体中に溶解又は懸濁されるのが容易な乾燥製品、注入のために容易な懸濁物及びエマルジョンを包含する。
本発明の経皮及び局所投与形態としては、限定されることはないが、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、溶液、エマルジョン、懸濁物又は、当業者に公知の他の形態を包含する。例えばRemington’s Pharmaceutical Sciences, 第18版、Mack Publishing, Easton PA (1990);及びIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 第4版、Lea & Febiger, Philadelphia (1985)参照。経皮投与形態は、「貯蔵器タイプ」又は「マトリックスタイプ」のパッチを含み、これらは、皮膚に施用し、特定の期間皮膚に付けていて、所望量の活性成分の浸透を可能にすることができる。
本発明の粘膜投与形態は、限定されることはないが、眼用の溶液、スプレー及びエアゾール又は、当業者に公知の他の投与形態を包含する。例えばRemington’s Pharmaceutical Sciences, 第18版、Mack Publishing, Easton PA (1990);及びIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 第4版、Lea & Febiger, Philadelphia (1985)参照。口腔内の粘膜組織を治療するために適当な投与形態は、マウスウォッシュ又は口内用ジェルとして処方することができる。1つの実施態様においては、エアゾールは担体を含む。別の実施態様においては、エアゾールは担体を含まない。
以下の実施例は、適当な試薬及び物質が使用され、記載された条件の少しの変更が維持されるなら、本発明において具体化されるすべての化合物を製造するのに使用することができる方法を使用する。そのような変更は、以下の記載に与えられた過度の実験なしに、当業者に容易に行われる。
セクション4.2で上記したアッセイを、2つの高処理量スクリーンで使用した。化合物は、細胞に基づくアッセイ及び生化学アッセイにおいてスクリーニングされた。化合物は、化学構造を確定するために、試験され、再合成され、そして再び試験された。3-[2-(4-イソプロピル-3-メチル-フェノキシ)-アセチルアミノ]-安息香酸ナトリウム塩は、さらにin vitroルシフェラーゼナンセンス抑制アッセイを用いて特性決定された。選択された化合物の観察されたナンセンス抑制活性がウサギ網状赤血球アッセイ系に限定されないことを保証するために、HeLa細胞抽出物を調製し、最適化した(Lie & Macdonald, 1999, Development 126(22): 4989-4996及びLie & Macdonald, 2000, Biochem. Biophys. Res. Commun. 270(2): 473-481)。
本発明の化合物は、未処理の抽出物より3〜4倍生化学アッセイにおいてナンセンス抑制のレベルを高めることが先に証明された。化合物がまたin vivoで機能するかどうかを決定するために、UGAナンセンス含有ルシフェラーゼ遺伝子を有する安定な細胞系を、選択された化合物で処理した。細胞は、1%ペニシリン-ストレプトマイシン(P/S)及び10%ウシ胎児血清(FBS)で補足した標準培地で、70%融合性(confluency)まで増殖させ、処理前日に1:1分割した。次の日に、細胞をトリプシン処理し、40,000個の細胞を、96-ウェル組織培養皿の各ウェルに添加した。各化合物の連続希釈物を調製して、2 logに及ぶ6-点投与量応答曲線(30μM〜0.3μM)を生成させた。DMSO溶媒の最終濃度は、各ウェル1%で一定にしておいた。1%DMSOで処理した細胞は背景標準として働き、ゲンタマイシンで処理した細胞は、正の対照として働いた。
以前の研究は、翻訳の忠実性を低下させるゲンタマイシン及びアミノグリコシド族の他のメンバーが、16S rRNAのA部位に結合することを証明した。化学的フットプリンティング、UV架橋及びNMRによって、ゲンタマイシンは、ヌクレオチド1406、1407、1494及び1496でrRNAのA部位(ヌクレオチド1400-1410及び1490-1500からなる、E. coli番号付け)で結合することが示された(Moazed & Noller, 1987, Nature 327(6121):389-394;Woodcockら、1991, EMBO J. 10(10):3099-3103;及びSchroederら、2000, EMBO J 19:1-9)。
特定の遺伝病において変えられたmRNAへのナンセンス-抑制化合物の効果を扱うために、アミノ酸1282(W1282X)にナンセンスコドンを有する気管支上皮細胞系を、3-[2-(4-イソプロピル-3-メチル-フェノキシ)-アセチルアミノ]-安息香酸ナトリウム塩(20μM)で処理し、CFTR機能を、SPQアッセイを用いたcAMP-活性化塩素チャンネルとして監視した(Yangら、1993, Hum Mol Genet. 2(8):1253-1261及びHowardら、1996, Nat. Med. 2(4):467-469)。これらの実験は、これらの細胞のcAMP処理が、CFTR-仲介ハライド発散の刺激と一致するSPQ蛍光の増加をもたらすことを示した。細胞が化合物で処理されないとき、又は細胞がcAMPで刺激されないなら、蛍光の増加は観察されなかった。これらの結果は、化合物処理後にこのナンセンス含有対立遺伝子から発現した全長CFTRはまた、cAMP -刺激アニオンチャンネルと同様に機能することを示し、かくして、3-[2-(4-イソプロピル-3-メチル-フェノキシ)-アセチルアミノ]-安息香酸ナトリウム塩で処理されたときに、嚢胞性線維症細胞系が塩素チャンネル活性を増加させることを証明する。
427kDaジストロフィンポリペプチドの中途な終止が、エキソン23における位置3185でのCからTへの転移であることが示されたmdxマウスにおける変異(Sicinskiら、1989, Science 244(4912):1578-1580)。1日齢のmdxマウスから誘導されたマウス初代骨格筋培養物を、以前に記載されたようにして調製した(Barton-Davisら、1999, J Clin Invest. 104(4):375-381)。細胞を、3-[2-(4-イソプロピル-3-メチル-フェノキシ)-アセチルアミノ]-安息香酸ナトリウム塩(20μM)の存在下で10日間培養した。培地は4日毎に交換し、筋芽細胞培養物におけるジストロフィンの存在を、以前に記載されたような免疫染色によって検出した(Barton-Davisら、1999, J Clin invest. 104(4):375-381)。ジストロフィンタンパク質のC-末端に対する1次モノクローナル抗体(F19A12)を希釈せずに使用し、ローダミン-結合抗-マウスIgGを二次抗体として使用した。F19A12抗体は、ナンセンスコドンの抑制によって生成された全長タンパク質を検出する。University of Pennsylvaniaにおいて、Leica DMR顕微鏡、デジタルカメラ及び関連する画像処理ソフトウェアを用いて、染色を検分した。
以前に記載されているように(Barton-Davisら、1999, J Clin Invest. 104(4):375-381)、化合物は、麻酔したマウスの皮膚下に埋め込んだAlzet浸透圧ポンプによって放出した。3-[2-(4-イソプロピル-3-メチル-フェノキシ)-アセチルアミノ]-安息香酸ナトリウム塩の2回の投与量を投与した。ゲンタマイシンは正の対照として働き、溶媒だけを満たしたポンプは、負の対照としてのみ働いた。組織が暴露される計算された投与量が10μM及び20μMであるように、適当な化合物をポンプに装填した。ゲンタマイシン濃度は、約200μMの組織暴露を達成するように計算された。最初の実験では、マウスは14日間処理され、その後マウスはケタミンで麻酔され、全採血された。次に実験動物の前脛骨(TA)筋を削り取り、凍結し、横紋筋へのジストロフィン組み込みの免疫蛍光分析に使用した。TA筋におけるジストロフィンの存在は、以前に記載されているように(Barton-Davisら、1999, J Clin Invest. 104(4):375-381)、免疫染色によって検出した。
Claims (38)
- 式:
Zは、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換の複素環、置換若しくは非置換のアリールアルキルであり;
R1は、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、-(CH2CH2)nOR6又は任意の生物加水分解性基であり;
R2、R3、R4、R5及びR6は独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、CF3、OCF3、OCHF2、CN、COOH、COOR7、SO2R7、NO2、NH2又はN(R7)2であり;
各R7は独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン又はCF3であり;かつ
nは1〜7の整数である;
ただし、R1、R2、R3、R4及びR5がそれぞれ水素であるとき、Zはメチル、2-カルボキシエチル、3-(4-ピリジニル)プロピル又は2-(4-ピペリジニル)エチルではない、
化合物。 - R1が生物加水分解性エステルである請求項1記載の化合物。
- Zがp-トリル;(4-クロロメチル-フェニル);(2-クロロ-ピリジン-3-イル);(2-フルオロ-フェニル);(3,4-ジフルオロ-フェニル);(4-メトキシ-フェニル);ベンゾ[1,3]ジオキソール-イル;(4-エチル-フェニル);o-トリル;(2-クロロ-フェニル);(3-メチル-チオフェン-2-イル);ベンゾ[b] チオフェン-2-イル;(3-フルオロ-フェニル);(4-tert-ブチル-フェニル);(2-メトキシ-フェニル);(2,-ジフルオロ-フェニル);チオフェン-2-イル;(2,4-ジフルオロ-フェニル);(3-クロロ-フェニル);m-トリル;(4-トリフルオロメチル-フェニル);(4-フルオロ-フェニル);(3-メトキシ-フェニル);フェニル;(2,6-ジフルオロ-フェニル);(2,-ジメチル-フラン-3-イル);(4-ピロール-1-イル-フェニル);(3-ジメチルアミノ-フェニル);ビフェニル-4-イル;(4-ジメチルアミノ-フェニル);ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール-イル;m-トリル;(2-トリフルオロメチル-フェニル);(6-クロロ-ピリジン-3-イル);(3,ビス-トリフルオロメチル-フェニル);フラン-2-イル;(4-ニトロ-フェニル);(3,4-ジメトキシ-フェニル);(3-トリフルオロメトキシ-フェニル);ナフタレン-1-イル;シクロヘキシル;ピリジン-3-イル;ピリジン-4-イル;シクロペンチル;シクロプロピル;(4-ペンチルオキシ-フェニル);(3,4-トリメトキシ-フェニル);(4-イソブチル-フェニル);シクロブチル;(1-アセチル-ピペリジン-4-イル);イソオキサゾール-イル;[2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-メチル-イソオキサゾール-4-イル]又は[2-クロロ-フェニル)-メチル-イソオキサゾール-4-イル]である請求項1又は2記載の化合物。
- 3-(5-p-トリル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-安息香酸;
3-[5-(4-クロロメチル-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-[5-(2-クロロ-ピリジン-3-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-[5-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-[5-(4-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-(5-ベンゾ-[1,3]ジオキソール-5-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-安息香酸;
3-[5-(4-エチル-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-(5-o-トリル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-安息香酸;
3-[5-(2-クロロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-[5-(3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-(5-ベンゾ-[b]チオフェン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-安息香酸;
3-[5-(3-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-[5-(4-tert-ブチル-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-[5-(2-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-[5-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-(5-チオフェン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-安息香酸;
3-[5-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-[5-(3-クロロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-(5-m-トリル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-安息香酸;
3-[5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-[5-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-[5-(3-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-(5-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-安息香酸;
3-[5-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-[5-(2,5-ジメチル-フラン-3-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-[5-(4-ピロール-1-イル-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-[5-(3-ジメチルアミノ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-(5-ビフェニル-4-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-安息香酸;
3-[5-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-(5-ベンゾ-[1,2,5]オキサジアゾール-5-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-安息香酸;
3-(5-m-トリル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-安息香酸;
3-[5-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-[5-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-[5-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-(5-フラン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-安息香酸;
3-[5-(4-ニトロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-[5-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-[5-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-(5-ナフタレン-1-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-安息香酸;
3-(5-シクロヘキシル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-安息香酸;
3-(5-ピリジン-3-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-安息香酸;
3-(5-ピリジン-4-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-安息香酸;
3-(5-シクロペンチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-安息香酸;
3-(5-シクロプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-安息香酸;
3-[5-(4-ペンチルオキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-[5-(4-イソブチル-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-(5-シクロブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-安息香酸;
3-[5-(1-アセチル-ピぺリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-(5-イソオキサゾール-5-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-安息香酸;
3-{5-[3-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イル]-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル}-安息香酸;
3-(5-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-安息香酸;
3-(5-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-安息香酸;
3-(5-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-安息香酸;
3-(5-プロペニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-安息香酸;
3-[5-(4-クロロ-ベンジル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-[5-(4-クロロ-フェノキシメチル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-(5-ベンジル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-安息香酸;
3-(5-メトキシメチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-安息香酸;
3-[5-(1-フェニル-プロピル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-[5-(3-クロロ-フェノキシメチル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-[5-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-(5-シクロペンチルメチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-安息香酸;
3-[5-(4-メトキシ-ベンジル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-[5-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-[5-(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-[5-(2-メチルスルファニル-ピリジン-3-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-[5-(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
4-フルオロ-3-[5-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
2-フルオロ-5-[5-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-[5-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-[5-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-[5-(3-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-{5-[3-(2-クロロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イル]-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル}-安息香酸;
3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸ナトリウム塩;
3-[5-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸メチルエステル;
5-[5-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2-メトキシ-安息香酸;
3-[5-(3-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-[5-(6-ピロリジン-1-イル-ピリジン-3-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-[5-(6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-[5-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2’]ビピリジニル-5’-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-[5-(2-フルオロ-6-ヒドロキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸メチルエステル;
3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸2-メトキシ-エチルエステル;
3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸2-(2-メトキシ-エトキシ)-エチルエステル;
3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸2-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-エチルエステル;
3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸2-{2-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エチルエステル;
3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸2-(2-{2-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-エチルエステル;
3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸2-[2-(2-{2-[2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-エトキシ]-エチルエステル;
3-[5-(4-アミノ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;
3-[5-(4-アジド-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸;及び
3-[5-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸ならびに、
その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物及び立体異性体からなる群より選択される化合物。 - 請求項1又は5記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項1又は5記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む単位投与剤型。
- 細胞において中途翻訳終止(premature translation termination)又はナンセンス変異依存mRNA分解(nonsense-mediated mRNA decay)を調節する方法であって、中途翻訳終止又はナンセンス変異依存mRNA分解を示す細胞を、有効量の式:
R1は、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、-(CH2CH2)nOR6又は任意の生物加水分解性基であり;
R2、R3、R4、R5及びR6は独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、CF3、OCF3、OCHF2、CN、COOH、COOR7、SO2R7、NO2、NH2又はN(R7)2であり;
各R7は独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン又はCF3であり;かつ
nは1〜7の整数である)
の化合物と接触させることを含む方法。 - 該疾患が遺伝病である請求項8又は9記載の方法。
- 該遺伝病が、自己免疫疾患、血液疾患、膠原病、糖尿病、炎症性疾患又は中枢神経系疾患である請求項8又は9記載の方法。
- 自己免疫疾患が、慢性関節リウマチ又は対宿主性移植片病である請求項11記載の方法。
- 炎症性疾患が関節炎である請求項11記載の方法。
- 中枢神経系疾患が、多発性硬化症、筋ジストロフィー、後期乳児期神経セロイド脂褐素沈着症、デュシェーヌ筋ジストロフィー、アルツハイマー病、テイ-サックス病、神経組織変性疾患又はパーキンソン病である請求項11記載の方法。
- 血液疾患が、血友病、ヴォン ヴィレブランド病、毛細管拡張性運動失調、b-サラセミア又は腎結石である請求項11記載の方法。
- 膠原病が、骨形成不全又は肝硬変である請求項11記載の方法。
- 遺伝病が、家族性赤血球増加症、免疫不全、腎臓病、嚢胞性線維症、家族性高コレステロール血症、色素性網膜炎、アミロイドーシス、アテローム性動脈硬化症、巨人症、小人症、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、老化、肥満、ニーマン-ピック病又はマルファン症候群である請求項10記載の方法。
- 遺伝病を治療若しくは予防するか、又は遺伝病に関連する1つ以上の症状若しくは遺伝病の発現を改善する方法であって、それを必要とする患者に、治療若しくは予防に有効な量の式:
R1は、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、-(CH2CH2)nOR6又は任意の生物加水分解性基であり;
R2、R3、R4、R5及びR6は独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、CF3、OCF3、OCHF2、CN、COOH、COOR7、SO2R7、NO2、NH2又はN(R7)2であり;
各R7は独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン又はCF3であり;かつ
nは1〜7の整数である)
の化合物を投与することを含む方法。 - 該遺伝病が、自己免疫疾患、血液疾患、膠原病、糖尿病、炎症性疾患又は中枢神経系疾患である請求項18又は19記載の方法。
- 自己免疫疾患が、慢性関節リウマチ又は対宿主性移植片病である請求項20記載の方法。
- 炎症性疾患が関節炎である請求項20記載の方法。
- 中枢神経系疾患が、多発性硬化症、筋ジストロフィー、後期乳児期神経セロイド脂褐素沈着症、デュシェーヌ筋ジストロフィー、アルツハイマー病、テイ-サックス病、神経組織変性疾患又はパーキンソン病である請求項20記載の方法。
- 血液疾患が、血友病、ヴォン ヴィレブランド病、毛細管拡張性運動失調、b-サラセミア又は腎結石である請求項20記載の方法。
- 膠原病が、骨形成不全又は肝硬変である請求項20記載の方法。
- 遺伝病が、家族性赤血球増加症、免疫不全、腎臓病、嚢胞性線維症、家族性高コレステロール血症、色素性網膜炎、アミロイドーシス、アテローム性動脈硬化症、巨人症、小人症、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、老化、肥満、ニーマン-ピック病又はマルファン症候群である請求項8又は9記載の方法。
- 癌又は、癌に関連する1つ以上の症状若しくは癌の発現を治療、予防若しくは改善する方法であって、それを必要とする患者に、治療若しくは予防に有効な量の式:
R1は、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、-(CH2CH2)nOR6又は任意の生物加水分解性基であり;
R2、R3、R4、R5及びR6は独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、CF3、OCF3、OCHF2、CN、COOH、COOR7、SO2R7、NO2、NH2又はN(R7)2であり;
各R7は独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン又はCF3であり;かつ
nは1〜7の整数である)
の化合物を投与することを含む方法。 - 該癌が、頭及び首、目、皮膚、口、のど、食道、胸、骨、肺、結腸、S字結腸、直腸、胃、前立腺、胸部、卵巣、腎臓、肝臓、膵臓、脳、腸、心臓、副腎の癌、固体腫瘍、肉腫、癌腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、骨膜腫、中皮腫、ユーイング腫、平滑筋肉腫、黄紋筋肉腫、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、骨髄癌、気管支原生癌、腎細胞癌、肝臓癌、胆管癌、絨毛癌、セミノーマ、胎生期癌、ウィルムス腫、頸部癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣細胞腫、カポージ肉腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫(menangioma)、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、血液-骨腫瘍、急性リンパ芽球白血病、急性リンパ芽球B-細胞白血病、急性リンパ芽球T-細胞白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球白血病、急性単芽球白血病、急性赤白血病、急性巨核芽球白血病、急性骨髄単球性白血病、急性非リンパ性白血病、急性未分化白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、ヘアリーセル白血病、多発性骨髄腫又はp53-関連の癌である請求項27又は28記載の方法。
- 患者が哺乳動物である請求項18、19、27又は28のいずれか1項記載の方法。
- 化合物が、非経口的に、経皮的に、粘膜に、鼻に、口内に、舌下に又は経口的に投与される請求項18、19、27又は28のいずれか1項記載の方法。
- 化合物が経口的に投与される請求項31記載の方法。
- 化合物が、錠剤、液体又はカプセルの形態で経口的に投与される請求項32記載の方法。
- 治療又は予防に有効な量が、1日当たり約1mg〜約2000mgである請求項18、19、27又は28のいずれか1項記載の方法。
- 治療又は予防に有効な量が、1日当たり約5mg〜約500mgである請求項34記載の方法。
- 治療又は予防に有効な量が、1日当たり約10mg〜約200mgである請求項35記載の方法。
- 自己免疫疾患、血液疾患、膠原病、糖尿病、炎症性疾患若しくは中枢神経系疾患に関連する1つ以上の症状又はそれらの発現を治療、予防又は改善する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式:
R1は、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、-(CH2CH2)nOR6又は任意の生物加水分解性基であり;
R2、R3、R4、R5及びR6は独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、CF3、OCF3、OCHF2、CN、COOH、COOR7、SO2R7、NO2、NH2又はN(R7)2であり;
各R7は独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン又はCF3であり;かつ
nは1〜7の整数である)
の化合物を投与することを含む方法。 - 該疾患が、慢性関節リウマチ、対宿主性移植片病、関節炎、多発性硬化症、筋ジストロフィー、後期乳児期神経セロイド脂褐素沈着症、デュシェーヌ筋ジストロフィー、アルツハイマー病、テイ-サックス病、神経組織変性疾患、パーキンソン病、ニーマン-ピック病、血友病、ヴォン ヴィレブランド病、毛細管拡張性運動失調、b-サラセミア、腎結石、骨形成不全、肝硬変、家族性赤血球増加症、免疫不全、腎臓病、嚢胞性線維症、家族性高コレステロール血症、色素性網膜炎、アミロイドーシス、アテローム性動脈硬化症、巨人症、小人症、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、老化、肥満又はマルファン症候群である請求項37記載の方法。
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