WO1997037993A1

WO1997037993A1 - DERIVES DE 9-(2-DESOXY-2-FLUORO-4-THIO-β-D-ARABINOFURANOSYL)PURINE

Info

Publication number: WO1997037993A1
Application number: PCT/JP1997/001205
Authority: WO
Inventors: Kohei Yamada; Yuichi Yoshimura; Haruhiko Machida; Mikari Watanabe
Original assignee: Yamasa Corporation
Priority date: 1996-04-09
Filing date: 1997-04-09
Publication date: 1997-10-16
Also published as: EP0839813A4; EP0839813A1; CA2224165A1; US6103707A

Description

明

9- (2ーデォキシー 2—フルオロー 4—チォ一; 3— D—ァラビノフラノシル）プリン誘導体技術分野

本発明は、新規な 9一（2—デォキシー 2—フルオロー 4—チォ— ー D—ァラビノフラノシル）プリン誘導体、その製造方法およびその用途に関するもので糸田

あ。背景技術

バーミンガム大学のグループは、国際特許出願 P CT/GB 90/01518 (国際公開番号 WO 91Z04982) において、 1— (2—フルオロー 4—チォ一; S— D—ァラビノフラノシル）一 5—メチルゥラシルおよび 1— (2—フルオロー 4一チオー^— D—ァラビノフラノシル） _ 5—ョードシトシンに関して言及している。

また最近、 N I Hのグループは、下記式で表される 1一（2， 3—ジデォキシ - 2一フルォロ一 4—チォ一 /5— D—エリス口一ペン夕フラノシル）ゥラシルなどの化合物に関して報告している（Tetrahedron Letters, 35, 7569- 7572(1994)、 Tetrahedron Letters, 35， 7573-7576(1994)、 Chemistry Letters, 301-302(1995))

a シリーズ： B =ゥラシル

b シリーズ B =シ卜シンし力、し、いずれのグループもピリミジンヌクレオシドに関するものであって、プリンヌクレオシドに関しては何等言及していない。

した力くつて、本発明は、新規で有用な 9— (2—デォキシ— 2—フルオロー 4 一チォ一 3— D—ァラビノフラノシル）プリン誘導体を提供することを目的とする。発明の開示

本発明者らは、グルコースを出発原料とする 2' —デォキシ— 2' —置換— 4 ' 一チォヌクレオシド誘導体の簡便な合成法を開発した（WO96/0183 4) 。今回これらの知見をもとにさらに種々研究を重ねた結果、 9- (2—デォキン一 2—フルオロー 4—チォ一/S— D—ァラビノフラノシル）プリン誘導体の簡便な合成法を確立し、得られた化合物が優れた抗ウィルス活性を有することを見出し、本発明を完成させた。

すなわち、本発明は、下記式 [I] で表される 9— (2—デォキシー 2—フルォロ一 4—チォー/3— D—ァラビノフラノシル）プリン誘導体、および当該化合物を有効成分として含有してなる医薬組成物、特に抗ウィルス剤に関するものである 0

(式中、 Bはプリン、ァザプリンおよびデァザプリンからなる群から選択される塩基を示し、それらはハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、ハロアルケニル基、アルキニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、水酸基、ヒドロキシァミノ基、アミノキシ基、アルコキシ基、メルカプト基、アルキルメルカプト基、ァリール基、ァリールォキシ基、シァノ基によって置換されていてもよい。また、 Rは水素原子またはリン酸残基を示す。）

また、本発明は、下記の第 1工程〜第 3工程よりなる、上記式 [门で表される 9一（2—デォキシ一 2—フルオロー 4—チォ一; 9— D—ァラビノフラノシル）プリン誘導体の製造方法に関するものである。

第 1工程：

式 [I I] で表される化合物の 1級水酸基を保護基により保護した後、ジェチルアミノサルファートリフルオラィド（DAST) と反応させて式 [I I I] で表される化合物を得る工程

(式中、 R<および R₂はアルキル基、シリル基またはァシル基を示す。）第 2工程：

式 [I I I] で表される化合物を酸化剤と反応させてスルホキシドとした後、酸無水物もしくは酸塩化物で処理することでプンメラ一（Pu醫 erer) 耘移反応に付して式 [I V] で表される化合物を得る工程

(式中、および R₂は前記と同意義。 R₃はァシル基を示す。）

第 3工程：

ルイス酸の存在下、式 [ I V] で表される化合物と Bで表される塩基とをグリコシル化反応に付して保護基を有する化合物を得、保護基を除去後、所望により糖部 5 ' 位をリン酸化することで式 Π ] で表される 9一（2—デォキン一 2—フルオロー 4—チォ一 /S— D—ァラピノフラノシル）プリン誘導体を得るェ

式 [ I v

(式中、 B、 R、 R_r R₂および R₃は前記と同意義。）

さらにまた、本発明は下記の第 1工程〜第 4工程よりなる、上記式 [ I ] で表される 9一（2—デォキン一 2—フルオロー 4—チォー — D—ァラビノフラノシル）プリン誘導体の製造方法に関するものである。

第 1工程：

式 [V] で表される化合物の水酸基に脱離基を導入した後、フッ素原子を導入することの可能な求核試薬で処理し、式 [V I ] で表される化合物を得る工程

第 2工程：

式 [V I] で表される化合物の 5, 6位イソプロピリデン基の選択的脱保護、 1級水酸基の選択的保護と 2級水酸基への脱離基の導入、 1級水酸基の脱保護、 5, 6—エポキシ化、硫化試薬による 5， 6—チイラン化、および求核試薬によるチイランの開環とァシル基の導入により式 [V I I] で表される化合物を得る工程 2ェ ¾ ？飞 X 一

5T[V1] · ^vlIi

(式中、および R_cはアルキル基またはァシル基を示す。）

第 3工程：

式 [V I I] で表される化合物の 1， 2位イソプロピリデン基を加水分解後、酸化剤により酸化的減炭反応を行い、 1位をアルコキシ化後、水酸基を保護基で保護して式 [V I I I] で表される化合物を得る工程

式 [νιπ itfVHI] (式中、 R₄と R₅は前記と同意義。 R₆と R₇はアルキル基あるいはァシル基、 R₈はアルキル基を示す。）

第 4工程：

式 [V I I I ] で表される化合物の 1位アルコキシ基を臭化水素—酢酸溶液で処理してブロモ化し、活性ィヒした Bで表される塩基とグリコシル化反応に付して保護基を有する化合物を得、保護基を除去後、所望により糖部 5 ' 位をリン酸化することで式 [ I ] で表される 9— ( 2—デォキシ一 2—フルオロー 4一チォー ^一 D—ァラビノフラノシル）プリン誘導体を得る工程

第 4工

(式中、 R R₇、 R。、 Bおよび Rは前記と同意発明を実施するための最良の形態

( 1 ) 本発明の化合物

本発明の化合物は、前記式 [ I ] で表される 9一（2—デォキシ— 2—フルォロー 4—チオー^— D—ァラピノフラノシル）プリン誘導体であり、式中の Bで表される塩基としてはプリン、ァザプリンおよびデァザプリンからなる群から選択される。これらの ^は、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、ハロアルケニル基、アルキニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、水酸基、ヒドロキシァミノ基、アミノキシ基、アルコキシ基、メルカプト基、アルキルメルカプト基、ァリール基、ァリールォキシ基、シァノ基などの置換基を有していてもかまわない。置換基のび置換位置は特に制限されるものではない。置換基としてのハロゲン原子は、塩素、フッ素、ヨウ素、臭素が例示される。アルキル基としては、メチル、ェチル、プロピルなどの炭素数 1〜 7の低級アルキル基力 <例示される。ハロアルキル基としては、フルォロメチル、ジフルォロメチル、トリフルォロメチル、プロモメチル、プロモェチルなどの炭素数 1〜7のアルキルを有するハロアルキル基が例示される。アルケニル基としては、ビニル、ァリルなどの炭素数 2〜 7のァルケ二ル基が例示される。ハロアルケニル基としては、プロモビニル、クロロビニルなどの炭素数 2〜7のアルケニルを有するハロアルケニル基が例示される。アルキニル基としては、ェチニル、プロピニルなどの炭素数 2〜 7のアルキニル基が例示される。アルキルアミノ基としては、メチルアミノ、ェチルアミノなどの炭素数 1〜 7のアルキルを有するアルキルアミノ基が例示される。

アルコキシ基としては、メトキシ、エトキンなどの炭素数 1〜7のアルコキシ基が例示される。アルキルメルカプト基としては、メチルメルカプト、ェチルメルカプトなどの炭素数 1〜 7のアルキルを有するアルキルメルカプト基が例示される。ァリール基としては、フヱニル基：メチルフヱニル、ェチルフヱニルなどの炭素数 1〜5のアルキルを有するアルキルフエニル基：メ卜キシフエニル、ェトキシフエ二ルなどの炭素数 1〜 5のアルコキシを有するアルコキシフヱニル基：ジメチルァミノフエ二ル、ジェチルァミノフエニルなどの炭素数 1〜5のアルキルァミノを有するアルキルァミノフヱニル基：クロ口フエニル、ブロモフエニルなどのハロゲノフヱ二ル基などが例示される。

プリン塩基を具体的に例示すれば、プリン、 6—アミノブリン（アデニン）、 6—ヒドロキシプリン、 6—フルォロプリン、 6—クロ口プリン、 6—メチルァミノプリン、 6—ジメチルァミノプリン、 6—トリフルォロメチルァミノプリン、 6—べンゾィルァミノプリン、 6—ァセチルァミノプリン、 6—ヒドロキシアミノプリン、 6—ァミノォキシプリン、 6—メ卜キシプリン、 6—ァセトキシプリン、 6—ベンゾィルォキシプリン、 6—メチルプリン、 6—ェチルプリン、 6— トリフルォロメチルプリン、 6—フエニルプリン、 6—メルカプトプリン、 6— メチルメルカプトプリン、 6—ァミノプリン一 1—ォキシド、 6—ヒドロキシプリン一 1—ォキシド、 2—ァミノ一 6—ヒドロキシプリン（グァニン）、 2， 6 ージァミノプリン、 2—アミノー 6—クロ口プリン、 2—アミノー 6—ョードプリン、 2—ァミノプリン、 2—ァミノ一 6—メルカプトプリン、 2—アミノー 6 ーメチルメルカプトプリン、 2—ァミノ一 6—ヒドロキシァミノプリン、 2—ァミノー 6—メ卜キシプリン、 2—ァミノ一 6—ベンゾィルォキシプリン、 2—ァミノ一 6—ァセトキシプリン、 2—アミノー 6—メチルプリン、 2—アミノー 6 一サイクロプロピルアミノメチルプリン、 2—アミノー 6—フエニルプリン、 2 一アミノー 8—ブロモプリン、 6—シァノプリン、 6—アミノー 2—クロ口プリン（2—クロロアデニン）、 6—アミノー 2—フルォロプリン（2—フルォロアデニン）などが挙げられる。

ァザプリン塩基およびデァザプリン塩基を具体的に例示すれば、 6—ァミノ— 3—デァザプリン、 6—ァミノ _ 8—ァザプリン、 2—アミノー 6—ヒドロキシ一 8—ァザプリン、 6—アミノー 7—デァザプリン、 6—アミノー 1ーデァザプリン、 6—アミノー 2—ァザプリンなど力挙げられる。

本発明の代表的な化合物を具体的に例示すれば、たとえば以下に示す化合物またはそのを 5 ' —リン酸エステルが挙げられる。

9一（2—デォキン一 2—フルオロー 4—チオー^一 D—ァラビノフラノシル）アデニン

2—クロロー 9— ( 2ーデォキシ一 2—フルオロー 4—チォー 3—D—ァラビノフラノシル）アデニン

2—フルオロー 9— ( 2—デォキシ一 2—フルオロー 4ーチォ一) S— D—ァラピノフラノシル）アデニン 2 —アミノー 6 —クロ口一 9一（2—デォキン一 2 —フルオロー 4—チォ一；3 —D—ァラビノフラノシル）プリン

2—ァミノ一 6—メトキシー 9一（2—デォキシー 2 —フルオロー 4—チォー — D—ァラビノフラノシル）プリン

2 —アミノー 6—エトキン一 9一（2—デォキシ一 2 —フルオロー 4 一チォ一 — D—ァラビノフラノシル）プリン

2 —アミノ一 6 —シクロプロピルアミノー 9— ( 2 —デォキシー 2 —フルォロ —4一チォ一 — D—ァラビノフラノシル）プリン

9 - ( 2—デォキシ一 2 —フルオロー 4—チオーー D—ァラビノフラノシル）グァニン

9 - ( 2—デォキシ一 2—フルォロ一 4—チォ一 9— D—ァラビノフラノシル）ヒポキサンチン

9 - ( 2ーデォキン一 2—フルォロ一 4—チオー^— D—ァラビノフラノシル） —2， 6—ジァミノプリン

9 - ( 2—デォキシー 2 —フルォロ一 4 -チォー /S— D—ァラビノフラノシル） - 2 , 6—ジクロロプリン

本発明の化合物は、塩、水和物または溶媒和物の形態であってもよい。そのような塩としては、 Rが水素原子である場合には塩酸塩または硫酸塩などの酸付加物、 Rがリン酸残基である場合にはナトリウム塩、カリウム塩またはリチウム塩などのアル力リ金属塩、カルシウム塩などのアル力リ土類金属塩もしくはアンモニゥム塩などの薬学的に許容される任意の塩が例示される。

また、水和物または溶媒和物としては、本発明の化合物またはその塩に対し、 0. 1〜 3. 0分子の水または溶媒が付着したものを例示することができる。さらに、互変異性体などの各種異性体も本発明の化合物に包含されうる。 ( 2 ) 本発明の化合物の製造方法本発明の化合物は下記の第 1工程〜第 3工程からなる反応工程により製造することができる。

第 1工程：

第 1工程は、式 [ I I ] で表される化合物の 1級水酸基を適当な保護基により保護した後、 D A S Tと反応させて式 [ I I I ] で表される化合物を得る工程であ o

式 [ I I ] 式し i I I ]

(式中、 1^および 1^はアルキル基、シリル基またはァシル基を示す。）原料化合物は上記式 [ I I ] で表され、該化合物は公知の方法によりダルコ一スより容易に合成することができる（J. Org. Chem. , 61, 822(1996))。

式中のおよび R。は前記定義のとおりであり、具体的には、メチル、ェチル、ベンジル、メトキシベンジル、ジメトキシベンジル、トリチル、ジメトキシトリチルなどの非置換あるいは置換アルキル基、 t一プチルジメチルシリル、 t—ブチルジフヱニルシリルなどの非置換あるいは置換シリル基、ァセチル、ベンゾィル、ピノロイルなどのァシル基が例示できる。

保護基の導入は常法によつて行うことができ、例えばシリル系保護基の場合、反応溶媒（たとえば、ピリジン、ピコリン、ジメチルァミノピリジン、ジメチルホルムアミド、ァセトニトリル、塩化メチレンなどの単独または混合溶媒）中、式 [ I I ] 化合物 1モルに対してシリル化剤（たとえば、 t一プチルジフヱニルシリルクロリド、 1;一ブチルジメチルシリルクロリドなど）を 1〜 1 0モル、必要によりィミダブールなどの塩基を 1〜5モル用い、反応温度 0〜5 0 °Cで反応させればよい。

このようにして得られた保護基を有する化合物と D A S Tを反応させて式 [I I I] 化合物を得る。

D ASTとの反応は、塩化メチレン、ジクロロェタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、へキサンなどの溶媒中、必要に応じてアルゴン、窒素などの不活性ガス ?囲気下、式 [I I] 化合物 1モルに対して DAST 1〜20モル用い、反応温度は一 100〜150°C、好ましくは一 80°C〜室温で反応させることにより行うことができる。

式 [I I 门化合物の単離は、通常の糖の分離精製手段を用いればよく、たとえば酢酸ェチルと水で分配後、シリ力ゲルカラムクロマ卜グラフィ一により精製することができる。

第 2工程：

第 2工程は、式 [I I I] で表される化合物を酸化剤と反応させてスルホキシドとした後、酸無水物もしくは酸塩化物で処理することでプンメラー転移反応に付して式 [I V] で表される化合物を得る工程である。

式 [ I I I ] 式 [ I v ]

(式中、および R₉は前記と同意義。 R₃はァシル基を示す。）

スルホキシドへの誘導は常法に従って行うことができる。たとえば、塩化メチレン中アルゴンまたは窒素などの不活性ガス気流下、一 100〜0°Cにおいて m —クロ口過安息香酸で処理する方法 (J. Org. Chem.,61, 822(1996)) 、もしくはメタノールなどのアルコール系の溶媒中、メタ過ヨウ素酸ナトリゥ厶で処理ォる方法 (Tetrahedron Letter, 993 (1979)) などを利用することができる。

次に、酸無水物もしくは酸塩化物処理によるプンメラ一転移反応も常法により行うことができる。すなわち、必要によりアルゴンまたは窒素などの不活性ガス気流下、スルホキシド 1モルに対して 1 1 0 0モルの無水酢酸、トリフルォロ無水酢酸などの酸無水物あるいは塩化メシルなどの酸塩化物を用い、反応温度一 8 0 1 5 0 °Cで反応させることにより行うことができる。なお、用いる酸無水物もしくは酸塩化物は反応溶媒としても機能する力必要に応じて塩化メチレンなどの有機溶媒中で上記反応を行わせることもできる。

このようにして得られた式 [ I V] 化合物の単離は、通常の糖の分離精製手段を用いればよく、たとえば酢酸ェチルと水で分配後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ一により精製することができる。

第 3工程：

第 3工程は、ルイス酸■の存在下、式 [ I V] で表される化合物と Bで表される塩基とをグリコシル化反応に付して保護基を有する化合物を得、保護基を除去後、所望により糖部 5 ' 位をリン酸化することで式 [ I ] で表される 9一 ( 2 —デォキシ一 2—フルオロー 4—チオーー D—ァラビノフラノシル）プリン誘導体を得る工程である。

式 [ 1 V

(式中、 R R₉, R Bおよび Rは前記と同意義。 )

式 [ I V] 化合物のグリコシル化反応は、必要によりアルゴンまたは窒素などの不活性ガス気流下、塩化メチレン、クロ口ホルム、ジクロロェタン、ァセトニトリル、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、式 [ I V] 化合物 1モルに対して Bで表される塩基 1〜1 0モルとトリメチルシリルトリフルォロメタンスルホネート、四塩化すず、四塩化チタン、塩化亜鉛、三フッ化ホウ素などのルイス酸 0. 1〜1 0モルとを用い、反応温度— 5 0〜1 0 0 °Cで反応させることによりすることができる。塩基は常法によりシリル化してものを使用してもかまわない。

保護基の除去は、使用した保護基に応じて酸性加水分解、アルカリ性加水分解、フッ化テトラプチルアンモニゥム処理、接触還元などの通常の処理を適宜選択して行なえばよい。たとえば、ベンジル系保護基の場合、塩^:メチレン中、ァルゴンまたは窒素などの不活性ガス気流下、一 1 0 0 °C〜室温において三塩化ホウ素または三臭化ホゥ素を用いる方法により脱保護することができる。

また、式 [ I ] 中、 Rがリン酸残基である化合物を合成する場合、上述の脱保護終了後、ォキシ塩化リン、テトラクロ口ピロリン酸、；3—シァノエチルリン酸と D C Cなどの通常のヌクレオシド 5 ' 位の選択的リン酸化反応に使用するリン酸化剤と反応させ、常法により遊離酸型または塩型の目的化合物を得ることができる。

このようにして得られた本発明の化合物は、ヌクレオシドまたはヌクレオチドの単離精製に使用されている方法を適宜組み合せて分離精製することができる。たとえば、ヌクレオシド体（式 [ I ] の Rが水素原子）の場合には、溶媒留去後、エタノール等の適当な溶媒から結晶化すればよく、必要に応じ塩型として得ることもできる。また、ヌクレオチド体（式 [ I ] の Rがリン酸残基）の場合には、イオン交換カラムクロマトグラフィ一、活性炭などの吸着カラムクロマ卜グラフィ一などにより精製し、凍結乾燥または結晶化により遊離を得ることができ、必要に応じて塩型として得ることもできる。本発明の化合物は、上記の方法以外にも、以下に示す第 1工程〜第 4工程よりなる方法にて製造することもできる。この方法は、反応条件が比較的マイルドであり、反応収率の向上、 /S体の収率向上など力 <達成または期待できる優れた方法 "'あ

第 1工程：

第 1工程は、式 [V] で表される化合物の水酸基に脱離基を導入した後、フッ素原子を導入することの可能な求核試薬で処理し、式 [V I ] で表される化合物を得る工程である。

式 [v】式 [VI! 原料化合物は式 [V] で表され、該化合物は公知の方法（Carbohydr. Res. , 24. 192(1972)) によりグルコースより容易に製造することができる。

導入する脱離基としては、メタンスホニル、 p—トルエンスルホニル、ベンゼンスルホニル、イミダゾィルスルホニル、トリフル才ロメタンスルホニルなどのスルホニル基、好ましくはメタンスルホニル基、 p - トルエンスルホニル基、ィミダゾィルスルホニル基を例示することができる。

脱離基の導入は、常法によって行えばよく、冽えば、メタンスルホニル基、 p 一トルエンスルホニル基またはィミダゾィルスルホニル基の場合、反応溶媒（たとえば、ピリジン、ピコリン、ジメチルァミノピリジン、ジメチルホルムアミド、ァセトニトリル、塩化メチレンなどの単独または混合溶媒）中、式 [V] 化合物 1モルに対し、メタンスルホニルクロリド、 p—トルエンスルホニルクロリド、あるいはスルフリルクロリドを 1 ~ 1 0モル、必要によりイミダゾールなどの塩基を 2〜50モル用い、反応温度— 50-50°C、好ましくは 0〜50°Cで反応させることにより実施できる。

フッ素原子を導入することの可能な求^ ΐ薬としては、フッ化カリウム（スブレードライ品を含む）、フッ化水素カリウム、フッ化アンモニゥム、フッ化水素アンモニゥム、フッ化テトラプチルアンモニゥムなどを使用することができる。このような求核試薬との反応は、 2—メトキシエタノール、 2， 3—ブタンジオールなどのグリコール系の溶媒中、式 [V] 化合物 1モルに対して求核試薬 2 〜100モル、好ましくは 2〜 50モルを用い、室温〜 300°C、好ましくは 50〜200°Cで反応させればよい。

このようにして得られた式 [V I] 化合物の単離は、通常の糖の分離精製手段を用いればよく、たとえば酢酸ェチルと水で分配後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 η—へキサン一酢酸ェチルなどの有機溶媒で溶出することで単離精製することができる。

第 2工程：

第 2工程は、式 [V I] で表される化合物の 5, 6位イソプロピリデン基の選択的脱保護、 1級水酸基の選択的保護と 2級水酸基への脱離基の導入、 1級水酸基の脱保護と 5, 6—エポキシ化、硫化試薬による 5, 6—チイラン化、および求核試薬によるチイランの開環とァシル基の導入により式 [V I I] で表される化合物を得る工程である。

VIII

(式中、および R_cはアルキル基またはァシル基を示す。）

4 0 5 , 6位イソプロピリデン基の選択的脱保護は、通常の酸加水分解の方法で行えばよく、例えば用いる酸としては、塩酸、硫酸などの鉱酸、酢酸、トリフルォ口酢酸、 p—トルエンスルホン酸などの有機酸を例示することができる。脱保護反応を^する際、これらの使用する酸を適当な濃度になるように水で希釈し、また、必要の応じ T H F、ジォキサンなどの有機溶媒との混合溶媒とし、一 5 0 〜1 5 0 で、好ましくは— 2 0〜1 0 0 °Cで撹拌することにより脱保護反応を ¾ifaでさ。。

1級水酸基の選択的保護に用いる保護基としては、通常の水酸基の保護基でよく、ベンジル、ジメトキシベンジルなどのベンジル系保護基あるいは t 一ブチルジメチルシリル、 t一プチルジフヱニルシリル、トリェチルシリルなどのシリル系保護基、メトキシメチル、メトキシェトキシェチル、テトラヒドロフランテトラヒドロビランなどのエーテル系保護基、卜リチル、モノメトキシ卜リチル、ジメトキシトリチルなどのトリチル系保護基及びァセチル、ベンゾィル、ビバロイルなどのァシル基などが例示できる。

保護基の導入は、常法によって行えばよく、例えば、 t 一プチルジフヱニルシリル基などのシリル系保護基またはべンゾィル基などのァシル基の場合、反応溶媒（たとえば、ピリジン、ピコリン、ジメチルァミノピリジン、ジメチルホルムアミド、ァセトニトリル、塩化メチレンなどの単独または混合溶媒）中、式

[V I ] 化合物 1モルに対してシリル化剤（たとえば、 t _プチルジフヱニルシリルク口リドなど）もしくはァシルイ匕剤（たとえば、ベンゾイルク口リドなど）を 0. 8〜 1 0モル、必要によりィミダゾール、ピリジンなどの塩基を 1〜 5モル用い、反応温度— 2 0〜5 0 °Cで反応させることによりできる。

また、 2級水酸基へ導入する脱としては、第 1工程で例示した脱離基と同じものを例示することができ、導入方法は第 1工程に記載した方法と同様の方法により宪拖できる。 1級水酸基の脱保護は使用した保護基に応じ、酸性加水分解、アルカリ性加水分解及びエステル交フッ化物処理、接触還元などの通常の処理を適宜選択して行なえばよい。特に、アルカリ性加水分解及びエステル交換の場合、同条件にて同時にエポキシ化反応も進行する。しかし、アルカリ性加水分解及びエステル交換の条件でエポキシ化反応が不十分にしか進行しなかつた場合または他の条件で脱保護を行なった場合は、脱保護により得られるシスジオール体を塩基処理することにより目的とするエポキシ体へ誘導することができる。この場合、用いる塩基としては、水素化ナトリウム、水素ィ匕カリウム、ブチルリチウム、リチウムジィソプロピルァミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキンド、炭酸力リウム、炭酸ナトリウムなどが例示できる。塩基処理は、エーテル、 T H F\ ジォキサンなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒などの有機溶媒中、式 [V I ] 化合物 1モルに対して塩基を 0. 5〜5モル用い、 _ 5 0 ~ 1 2 0 °Cで処理することによりできる。

得られたエポキシ体のチイラン体への変換は、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール系溶媒、ピリジン、ァセトニトリル、 D M Fなどの有機溶媒中、式 [V I ] 化合物 1モルに対して硫化試薬を 0. 1〜1 0モル用い、 0〜1 5 0 °Cで処理することで実施できる。使用する硫化試薬としては、チォ尿素、キサンテ一ト、チォカルボ二ルジィミダゾールなどが例示される。

得られたチイラン体の開環とァシル基の導入は、有機酸、有機酸塩、酸無水物の任意の混合物中、式 [V I ] 化合物 1モルに対して有機酸、有機酸塩または酸無水物を 1〜1 0 0モル用い、室温〜 2 0 0 °Cで処理することにより実施される。反応に使用する有機酸としては、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ピバル酸、トリフルォロ酢酸が、有機酸塩としては、酢酸ナトリウム、酢酸力リゥム、酢酸リチウム、プロピオン酸ナトリウム、プロピオン酸カリウム、プロピオン酸リチウム、安息香酸ナトリウム、安息香酸力リゥム、安息香酸リチウム、トリフルォロ酢酸ナトリウム、トリフルォロ酢酸カリウム、トリフルォロ酢酸リチウム力く、酸無水物としては、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水安息香酸、無水ピバル酸、無水トリフルォロ酢酸などがそれぞれ例示される。

このようにして得られた式 [VI I] 化合物の単離は、通常の糖の分離精製手段を用いればよく、たとえば酢酸ェチルと水で分配後、シリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一に付し、 n—へキサン一酢酸ェチルなどの有機溶媒で溶出することで単離精製することができる。

第 3工程：

第 3工程は、式 [VI I] で表される化合物の 1， 2位イソプロピリデン基を加水分解後、酸化剤により酸化的減炭反応を行い、 1位をアルコキシ化後、水酸基を保護基で保護して式 [VI I I] で表される化合物を得る工程である。

¾3工程

式 (νπ) 式 [νπιι

(式中、 R₄と R_rは前記と同意義。 Rハと R₇はアルキル基あるいはァシル基、 R。はアルキル基を示す。）

1, 2位イソプロピリデン基のカロ水分解は、上記第 2工程で説明した 5， 6位イソプロピリデン基の脱保護と同様の方法により実施できる。

酸化的減炭反応は、メタノールなどのアルコール系溶媒、 THF、ジォキサンなどのエーテル系溶媒、塩ィ匕メチレン、ジクロロェタン、ベンゼン、トルエンなどの有機溶媒単独あるいは水との混合溶液中、過ヨウ素酸ナトリウム、過マンガン酸カリウムなどの酸化剤を式 [VI I] 化合物 1モルに対して◦. 1〜10モル用い、 — 50〜100°C、好ましくは、一 20~50°Cで処理することにより ¾拖できる。

1位アルコキシ化反応は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、 t 一ブタノール、ベンジルアルコールなどのアルコール溶媒中、大過剰の塩化水素を用いてー5 0〜1 0 0 °Cで処理することにより実施できる。

3位及び 5位水酸基の保護基としては、通常の水酸基の保護基でよく、ベンジル、ジメトキシベンジルなどのべンジル系保護基あるいは t —ブチルジメチルシリル、 t 一ブチルジフヱニルシリル、トリェチルシリルなどのシリル系保護基、メトキシメチル、メトキシエトキンェチル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロビランなどのエーテル系保護基、卜リチル、モノメトキシ卜リチル、ジメ卜キシトリチルなどのトリチル系保護基及びァセチル、ベンゾィル、ピノ <ロィルなどのァシル基などが例示できる。保護基の導入は、第 2工程記載の方法と同様な方法により^することができる。

このようにして得られた式 [V I I I ] 化合物の単離は、通常の糖の分離精製手段を用いればよく、たとえば酢酸ェチルと水で分配後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 n—へキサン一酢酸ェチルなどの有機溶媒で溶出することで単離精製することができる。

第 4工程：

第 4工程は、式 [V I I I ] で表される化合物の 1位アルコキシを臭化水素— 酢酸溶液で処理してブロモ化し、活性化した Bで表される塩基とグリコシル化反応に付して保護基を有する化合物を得、保護基を除去後、所望により糖部 5 ' 位をリン酸化することで式 [ I ] で表される 9一（2—デォキシー 2—フルオロー 4一チォー /3— D—ァラピノフラノシル）プリン誘導体を得る工程である。 4工程

式 [vuij

(式中、 R₆、 R₇、 R₈、 Bは前記と同意義。また、 Rは水素原子またはリン酸残基を示す。）

式 [V I I I] 化合物の 1位アルコキシ基のブロム化は、式 [V I I I] 化合物 1モルに対して 0. 1〜10モル程度の臭化水素を含有する臭化水素一酢酸中、さらに塩ィ匕メチレン、クロ口ホルム、ジクロロェタンなどとの混合溶媒中、ー50〜70°Cで処理することにより実施できる。

また、上記ブロムィ ¾応で進行力不十分の場合には、加酢酸分解により 1ーァセ卜キシ体とし、さらに上記ブロム化反応を^ ffiすればよい。式 [V I I I] ィ匕合物の加酢酸分解は、硫酸などの鉱酸存在下、式' [V I I I] 化合物 1モルに対して 1モル〜大過剰の酢酸、無水酢酸の混合物中、一 20 ~ 100 °C、好ましくは 0~50°Cで処理することにより実施される。

グリコシルイ匕反応は、アルゴンまたは窒素などの不活性ガス気流下、溶媒として塩化メチレン、クロ口ホルム、ジクロロェタン、ァセトニトリル、ジメチルホルムアミドなどを用い、式 [V I I I] 化合物 Ίモルに対して活性化した塩基 (シリル化した塩基、または塩基の金属もしくはアルキルアンモニゥム塩） 1〜 10モル、および'必要に応じてトリメチルシリルトリフルォロメタンスルホネー卜、四塩化すず、四塩化チタン、塩化亜鉛、三フッ化ホウ素などのルイス酸 0. 1〜10モルを用い、一 50〜100°Cで反応させることによりできる。また、上記以外にも、塩化メチレン、クロ口ホルム、ジクロロェタン、ァセ卜二卜リルなどの有機溶媒中もしくは溶媒非存在下、シリル化した塩基と必要に応じてヨウ化ナトリゥムなどの触媒存在下、室温〜 2 0 0 °Cで処理することによりグリコシル化反応を行うことも可能である。

保護基の除去は、使用した保護基に応じた酸性加水分解、アルカリ性加水分)^ フッ化物処理、接触還元などの通常の処理を適宜選択して行なえばよい。特に、ベンジル系保護基の場合、その脱保護は塩化メチレン中アルゴンまたは窒素などの不活性ガス気流下、 —1 0 0 °C〜室温において三塩化ホウ素または三臭化ホウ素を用いる方法が望ましい。

また、式 [ I ] 中、 R力リン酸残基である化合物を合成する場合、上述の脱保護終了後、ォキシ塩ィ匕リン、テトラクロ口ピロリン酸、 /5—シァノエチルリン酸と D C Cなどの通常のヌクレオシド 5 ' 位の選択的リン酸化反応に使用するリン酸イ匕剤と反応させ、常法により遊離酸型または塩型の目的化合物を得ることができる。

このようにして合成される本発明の化合物は、一般のヌクレオシド、ヌクレオチドの単離精製に使用されている方法を適宜組み合せて分離精製することができる。たとえば、ヌクレオシド体（式 [ I ] の Rが水素原子）の場合には溶媒留去後、エタノール等の適当な溶媒から結晶化すればよく、必要に応じ^ として得ることもできる。ヌクレオチド体（式 [ I ] の Rがリン酸残基）の場合にはィォン交換力ラムクロマトグラフィー、活性炭などの吸着力ラムクロマトグラフィーなどにより精製し、凍結乾燥または結晶化により遊離酸型を得ることができ、必要に応じて塩型として得ることもできる。

( 3 ) 本発明の化合物の用途

本発明の化合物は、後述の試験例に示すように優れた抗ウィルス作用を有することから、これらを有効成分とする本発明の組成物はゥィルス感染の治療に有用である。対象のウィルスとしては、たとえばヘルぺスウィルス科に属する単純へルぺスウィルス 1型（HSV— 1)、単純へルぺスウィルス 2型（HSV— 2)、ヒトサイトメガロウィルス（HCMV) 、水痘帯状疱疹ウィルス（VZV) などを挙げることができる。

本発明の化合物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病、患者の重篤度、薬物による許容性、投与方法などにより異なり、これらの条件を総合した上で適宜決定されるものである力通常 1日当たり 0. 001〜100 OmgZk g体重、好ましくは 0. 01〜10 Omg/k g体重の範囲内から選ばれ、一回または複数回に分けて投与される。

投与方法は、経口、非経口、経腸、局所投与などのいずれの経路によっても投与することができる。

本発明の化合物の製剤化に際しては、通常使用される製剤用担体、賦形剤、その他の添加剤を使用することができる。担体としては、乳糖、カオリン、ショ糖、結晶セルロース、コーンスターチ、タルク、寒天、ぺクチン、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシゥム、レシチン、塩化ナトリウムなどの固体状担体、グリセリン、落花生油、ポリビニルピロリドン、ォリーブ油、エタノール、ベンジルァルコール、プロピレングリコール、水などの液体状担体を例示することができる。剤型としては任意の形態を採ることができ、たとえば固体状担体を使用する場合には錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル化剤、座剤、卜ローチ剤などを、液体状担体を使用する場合にはシロップ、乳液、钦ゼラチンカプセル、クリーム、ゲル、ペースト、スプレー、注射などをそれぞれ例示することができる。実施例

以下、本発明を合成例、試験例、製剤例などをあげて具体的に説明するが、本発明はこれらによって何等限定されるものではない。合成例 1

9一 ( ーデォキシ一 2—フルオロー 4—チォ一 — D—ァラビノフラノシル) アデニン〔式 [I] , B=アデニン， R = H〕の合成

(1) 1， 4一アンヒドロー 5—0— t—プチルジフエニルシリル一 3— 0— ベンジル一 2—デォキシ： 2—？ル^ 二 4—チォ一 D—ァラビトール〔式

[I I I] , Rj = B ri, R₂ = TBDPS〕の合成

1, 4一アンヒドロ一 3— 0—ベンジルー 4 _チォ一 D—ァラビトール〔式 [I I] , R^Bn) 37. 7 gとイミダゾール 11. 3gを DMF 400m 1に溶解し、氷冷下、 t—プチルジフエニルシリルクロライド（TBDPSC 1) 42. 9mlを加え、アルゴン気流下、 0°Cで一晚攪拌した。水を加えしばらく室温で撹拌した後、溶媒を留去、残渣を酢酸ェチル—水で分配し、有機層を更に水で洗净後、乾燥した。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマ卜により精製し、 2〜10%酢酸ェチルー n—へキサンにより溶出した部分を濃縮し、 5 ーシリル体 53. 4 g (収率 71%) を得た。

得られた 5—シリル体 5. 06 gを塩ィ匕メチレン 25m 1に溶解し、この溶液にアルゴン気流下、一 78"^にてジェチルァミノサルファートリフルオラィド (DAST) 2. 26m iを含む塩ィ匕メチレン溶液 25m 1を滴下し、一 78°C 3時間撹拌した。反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて停止した後、クロロホルムにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲル力カムクロマトにより精製し、 2〜4%酢酸ェチルー n—へキサンにより溶出した部分を濃縮し、目的物 2. 78 g (収率 55%) を得た。

½一 NMR (CDC 1つ） δ 7. 71-7. 63 (4Η, m, C,H_C) ，

o 0 D

7. 71-7. 63 (11 H, m, CgH_F) , 5. 18 (1H， d q, H - 2， J = 3. 5, 50. 5Hz) , 4. 64 (1 H, d, CgHgCH^ J = 12. O H z) , 4. 6 0 (1 H, d, C,H_rCH_2> J = 1 2. 0 H z) , 4. 3 5 (1 H, d t, H- 3, J = 2. 9， 1 1. 2 H z) , 3. 7 6 (1 H, t, H-5 a, J = 9, 5H z) , 3. 66 (1 H, d d d, H - 5 b,

J = 2. 0, 6. 1, 1 0. 5 H z) , 3. 5 7— 3. 5 3 (1 H， m, H— 4) ， 3. 1 9 (1 H, d d d， H- 1 a, J =4. 4, 12. 2, 3 0. 3 H z) , 3. 0 6 (1 H, d d d, H- 1 b, J = 3. 4, 1 2. 2, 1 8. 1 H z) , 1. 0 5 (9H, s, t B u) o

(2) 1—0—ァセチル _ 5 -0- t—プチルジフヱニルシリル一 3— 0—べンジル一 2—デォキシ一 2—フルオロー 4—チォ一 D—ァラビノ一ス〔式「I V，， R_X=B II, R₂=TBDP S, R₃ = A c) の合成

1, 4—アンヒドロ一 5— 0— t—ブチルジフエニルシリル一 3— 0—べンジルー 2—デォキシ _ 2—フルオロー 4—チォ一 D—ァラビトール 2. 5 8 gを塩化メチレン 1 5m 1に溶解し、アルゴン気流下、一 78°Cに冷却し、 8 0%m— クロ口過安息香酸 1. 1 5 gを溶解した塩化メチレン溶液を滴下した。 3 0分間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリゥム溶液を加えて反応を止め、室温に戻しクロ口ホルムで抽出、有機層を乾燥した。溶媒を留去し、残渣を無水酢酸 3 0m lに溶解し、アルゴン気流下、 2時間 1 1 0°Cに保った。室温にまで冷却した後、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸ェチルに溶解し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で分配し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマ卜により精製し、 5〜1 0%酢酸ェチル —n—へキサンにより溶出した部分を濃縮し、目的物 1. 57 g (収率 5 4%) を得た。

½-NMR (CD C 1 J δ 7. 6 8 -7. 62 (4 Η, m， C„H_r) , 7. 46 - 7. 2 5 (1 1 H, m, , 6. 06 (1 H, d， H— 1，

J =4. 4H z) , 5. 1 1 (1 H, d d d, H— 2, J =4. 4, 8. 3, 51. 0Hz) , 4. 78 (1 H, d, H「CH₂, J =11. 7H z) ,

4. 60 (1H, d， C₆H₅CH₂, J =11. 7Hz) , 4. 38 (1 H, ddd， H— 3, J =7. 3, 8. 3, 11. 7Hz) , 3. 81 (1H, d d, H-5 a, J = 4. 4, 10. 5Hz) , 3. 74 (1 H, d d, H- 5 b,

J = 5. 9, 10. 5Hz) , 3. 34 (1 H, d d d, H - 4， J = 4. 4,

5. 9, 7. 3Hz) , 2. 05 (3H, s， A c) , 1. 07 (9H, s， t B u) o

(3) 9.- (2—デォキシ一 2—フルオロー 4—チォ一 3— D—ァラピノフラノンル）アデニン〔式 [I] ， B=アデニン， R = H〕の合成

1— 0—ァセチル一 5— 0— t—プチルジフヱニルシリルー 3—0—ベンジル一 2—デォキシ一 2—フルオロー 4一チォ一 D—ァラビノース 1. 60gをモレキユラーシーブス 4 A (2. 70 g)存在下、ァセトニトリル 26m 1に溶解し、この溶液にアデニン 0. 77 gおよびトリメチルシリルトリフルォロメタンスルホネート（TMSOTf) 2. 2 Omlを加え、 0 °Cで 30分間撹拌した。飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液を加え、不溶物をろ過し、クロ口ホルムで 2回抽出し、有機層を乾燥した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマ卜により精製し、 1%メタノール一クロ口ホルムで溶出した部分を集め、濃縮し、保護された目的物 0. 44 g (収率 23%) を得た。

保護された目的物 29 Omgを塩ィ匕メチレン 9m iに溶解し、これにアルゴン気流下一 78 °Cにおいて： LMトリクロロボラン 2. 4 Omlを滴下し、 0°Cに昇温して 30分間撹拌した。一 78°Cでメタノール 2. 5mlを加え、更に 30分間撹拌し、室温に戻して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。溶媒を留去して残渣をメタノールで 3回共沸した後、残渣を DMF 1 Om 1に溶解した。フッ化アンモニゥム 32 Omgを加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ卜により精製、更に ODS逆相カラムクロマトにより精製し、標記化合物 28m g (収率 21%) を得た。

½- NMR (DMS 0- 68. 5 0 (1 H, s , 8 -Η) ， 8. 14 (1Η、 s、 2— Η) ， 7. 31 (2Η， b r s, NH^ , 6. 23 (1 H, t， V — H, J =5. 9Hz) , 5. 96 (1 H, d， 3' -OH,

J = 5. 9Hz) , 5. 35 (1 H, t, 5' - OH, J =5. 4Hz) , 5. 13 (1H, d dd, 2' -H, J =5. 9, 7. 8 a n d 50. 8Hz) ， 4. 46-4. 42 (1 H， m, 3' - H) ， 3. 83— 3. 75 (2H, m， 5' — H) ， 3. 28-3. 24 (1 H, m, 4' — H) 。

合成例 2

9一（ 2—デォキシー 2—フルォ口一 4—チォ一 /S— D—ァラビノフラノシル） -2, 6—ジァミノプリン〔式 Π] ， B = 2, 6—ジァミノプリン， R = H〕の合成

アデニンの代わりに 2, 6—ジァミノプリンを用いて、上記合成例 1の（3) と同様にして標記化合物を合成した。

½-NMR (DMS O-dg) δ 8. 04 (1 H, s, 8 - Η) , 6. 75 (2 Η, b r s, ΝΗ₂) , 6. 06 (1 Η， d d, — Η, J =5. 9 a n d 9. 3H z) , 5. 97 (1 Η， d, 3' -OH, J = 5. 4 Η ζ ) , 5. 87 (2 Η, b r s, NHg) , 5. 32 (1 Η, b r s, 5' -ΟΗ) , 5. 07 (1Η, d t, 2' -Η, J =5. 9 a n d 49. 8 Η ζ) ,

4. 45-4. 41 (1 Η, m, 3' - Η) , 3. 81— 3. 69 (2Η, m, 5' -Η) , 3. 28 -3. 24 (1 Η, m, 4' — Η)

合成例 3

9一 (2—デォキシー 2—フルオロー 4一チォ一 /3— D—ァラビノフラノシル) グァニン〔式 [I] , B =グァニン， R = H〕の合成

合成例 2で得られた精製前のァノマー混合物、 9一（2—デォキシ— 2—フルオロー 4一チォー D—ァラビノフラノシル）一2, 6—ジァミノプリン（S/ =1. 55) 114mgをトリス塩酸緩衝液（pH=7. 0) 25m lに懸濁し、アデノシンデァミナーゼ 0. 43m i (10 Ounits) を加え室温で 6時間撹拌した。反応液を ODS逆柜カラムクロマトにより精製し、標記化合物 48mg

(収率 48%) を得た。

½-NMR (DMS〇 - dj 510. 64 (1 H, b r s, NH) , 8. 08

(1 H, s, 8 - H) , 6. 52 (2H, b r s, NHり）， 5. 99一

5. 96 (2H, m, 1' — H a nd 3' -OH) , 5. 32 (1 H, t, 5' -OH, J =5. 4 H z) , 5. 07 (1 H, d d d, 2' 一 H,

J = 5. 9, 7. 3 a n d 50. 8 H z) , 4. 39— 4. 35 (1 H, m, 3' 一 H) ， 3. 80-3. 68 (2H, m, 5' 一 H) , 3. 26— 3. 21

(1H, m, 4' -H) 合成例 4

9一（2—デォキン一 2—フルオロー 4—チオーー D—ァラピノフラノシル） —2—クロロアデニン〔式 [I] , B = 2—クロロアデニン， R = H〕の合成

1一 0—ァセチルー 5—〇ー t一プチルジフエ二ルシリル一 3—〇一べンジル —2—デォキシ一 2—フルオロー 4一チォ一 D—ァラビノース 44 Omgをモレキユラーシーブス 4 A (73 Omg) 存在下、ァセ卜二卜リル 6 m 1に溶解し、この溶液に 2, 6—ジクロロプリン 304mgおよび卜リメチルシリル卜リフルォロメタンスルホネート（TMSOT f ) 0. 56 m 1を加え、室温で 1時間、更に 60°Cで 5時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、不溶物をろ過し、クロ口ホルムで 2回抽出し、有機層を乾燥した。ろ液を减圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマ卜により精製し、 1 0%酢酸ェチル— n-へキサンで溶出した部分を集め、澳縮し、 9— (3— 0—ベンジル— 5— 0_ t一プチルジフヱニルシリル一2—デォキシー 2—フルオロー 4—チォ一D—ァラビノフラノシル）一 2, 6—ジクロ口プリン 370mg (収率 68%) を得た。得られた 9— (3— 0—ベンジルー 5—0— t—プチルジフエニルシリル一 2 —デォキシー2—フルオロー 4一チォー D—ァラビノフラノシル）一 2, 6—ジクロ口プリン 36 Omgを塩化メチレン 1 lm 1に溶解し、これにアルゴン気流下一 78°Cにおいて 1M卜リクロロボラン 2. 70m lを滴下し、室温に昇温して 30分間撹拌した。一 78°Cでメタノール 1. Om 1を加え、更に 30分間撹拌し、室温に戻して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。溶媒を留去し、残渣をメタノールで 3回共沸した後、残渣をシリ力ゲルカラムクロマトにより α ァノマーと^ァノマーを分離し、得られた ;3ァノマー 115m gを飽和アンモニァーエタノール溶液 2 Om 1に溶解し、封管中 80°Cで 7時間反応した。溶媒を留去し、残渣を DMF 5m 1に溶解し、フッ化アンモニゥム 137mgを加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトにより精製し、標記化合物 5 lmg (収率 31%) を得た。

½-NMR (DMS O-dg) δ 8. 55 (1 H, s， 8 -Η) , 7. 86 (2Η, b r s, ΝΗ₂) ， 6. 14 (1 Η， t, 1' 一 Η， J =5. 9H z) , 5. 97 (1 H, d， 3' -OH, J =5. 9H z) , 5. 35 (1H, t, 5' -OH, J =4. 9 H z) , 5. 16 (1 H, d d d, 2' 一 H，

J =5. 9, 7. 8 a n d 50. 3H z) , 4. 43-4. 39 (1 H, m， 3' — H) , 3. 85 - 3. 78 (2 H, m, 5' -H) , 3. 27- 3. 23 (1 H， m, 4' — H) o 合成例 5

9― (2—デォキシ一 2—フルォロ一 4一チオー^一 D—ァラビノフラノシル） —2—フルォロアデニン〔式 Π] , B = 2—フルォロアデニン, R = H〕の合盛

1—0—ァセチルー 5 -0- t一ブチルジフヱニルシリル一 3— 0—べンジル —2—デォキシ一2—フルオロー 4—チォ一 D—ァラビノース 2. O l gをモレキユラーシーブス 4 A (3. 30 g)存在下、ァセトニ卜リル 27 m 1に溶解し、この溶液に 2, 6—ジァミノプリン 1. 07 gおよびトリメチルシリルトリフルォロメタンスルホネート（TMSOTf) 2. 7 Om 1を加え、 0°Cで 30 分間、更に室温で 2時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、不溶物をろ過し、クロ口ホルムで 2回抽出し、有機層を乾燥した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトにより精製し、 2%メタノール一クロロホルムで溶出した部分を集め、濃縮し、 9_ (3— 0—ベンジルー 5— 0— t—ブチルジフヱニルシリルー 2—デォキシ一 2—フルオロー 4—チォ一D—ァラピノフラノシル）一2, 6—ジァミノプリン 687mgを得た。これを DMF 24 m 1に溶解し、フッ化アンモニゥム 756 mgを加えて室温で一晚撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトに付し、得られた結晶をァセト二トリル 2 lm 1に懸濁した。無水酢酸 0. 19m 1およびトリエチルァミン 0.

30mlを加え、室温で一晚撹拌した。反応液にメタノール 5. 0 m 1加え 30 分間撹拌した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトにより精製して 9— (5— 0—ァセチル一 3— 0—ベンジル— 2—デォキシー 2—フルオロー

4—チォ一 D—ァラビノフラノシル）一 2， 6—ジァミノプリン 393mgを得た。得られた 9— (5— 0—ァセチルー 3—◦—ベンジルー 2—デォキシ一 2—フルオロー 4一チォー D—ァラビノフラノシル）一 2， 6—ジァミノプリンを 60%フツイ匕水素—ピリジン溶液 4. 30mlに溶解し、 0°Cで t—ブチル二トライト 0. 1 3m lを滴下した。 30分間攪拌した後、反応液に氷水を加えた _c クロ口ホルムで 2回抽出し、有機層を乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ卜により精製し、 2%メタノールークロロホルムで溶出した部分を集め、濃縮し、保護された目的物 2 76mg (収率 1 4%) を得た。保護された目的物 2 06mgをメタノール 7. 0m 1に懸濁し、濃アンモニア水 5. Om 1を加えて室温で 4時間撹拌した。 '减圧下で溶媒を留去し、残渣を 0 D S 力ラムクロマ卜により αァノマ一と 3ァノマーを分離し、 /3ァノマ一 84mgを得た。これを塩化メチレン 4. Om 1に懸濁し、クロロトリメチルシラン 0. 9 0 m l加え、室温で 1 0分間撹拌した。これにアルゴン気流下一 7 8°Cにおいて 1 Mトリクロロボラン 1. 03m 1を滴下し、室温に昇温して 1時間撹拌した。 ― 78°Cでメタノール 2. Om lを加え、更に 30分間撹拌し、室温に戻して澳ァンモニァ水を加えた。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトにより精製し、 20%メタノールークロロホルムで溶出した部分を集め、澳縮し、標記化合物 3 6mg (収率 26%) を得た。

½- NMR (DMS O-dg) δ 8. 5 1 (1 H, s, 8 - H) ， 7. 8 7 (2 H, b r s, NH₂) ， 6. 1 0 (1 H， t， 1' -H, J = 5. 9H z) , 5. 97 (1 H， b r s, 3' 一 OH) , 5. 3 5 (1 H, b r t, 5' -OH, J = 4. 9 H z) , 5. 1 5 (1 H, d d d, 2' 一 H, J = 5. 9，

7. 8 a n d 5 0. 3 H z) , 4. 44— 4. 3 7 (1 H, m， 3' 一 H) ， 3. 84 - 3. 7 7 (2 H, m, 5' — H) , 3. 2 7 - 3. 2 3 (1 H, m, 4' -H) 。合成例 6

9 - (2一デォキシ一 —フルオロー 4一チォ一 3— D—ァラビノフラノシル） — 2, _6—ジクロ口プリン _〔式 [ I ] ， B = 2, 6—ジクロロプリン，— R = H〕の合成

(1) 1， 2 ： 5, 6—ジー 0—イソプロピリデン一 3—デォキシ一 3—フルオロー α— D—ダルコフラノース〔式 [VI] 〕の合成

1, 2 : 5， 6—ジ一 0—イソプロピリデンー a— D—ァロフラノース [式 V] 20. 0 g (76. 84mmo l) を CHnC 240mlに溶解し、 0。Cで S0₂C 1₂ 12. 35ml (153. 68 mm o 1 ) を滴下し 15分間撹拌後、ィミダゾール 52. 3 g (768. 4 Ommo 1 ) を氷冷下で少量ずつ加え、室温で 2〜3時間撹拌した。 s a t. NaHC0₃で反応停止後、 CHC 1₃で抽出し、有機層を N aり SO で乾燥させ溶媒を留去した。残渣を 2—メトキシェタノール 240m Iに溶解し、フッ化カリウム（スプレードライ品） 44. 64 g

(768. 4 Ommo 1) を加えて 130°Cで 4〜6時間還流した。放冷後、溶媒を留去し、残渣を酢酸ェチルと水で分配した。有機層を H₂0X2, b r i η eで洗浄し、 N a ₂ S 0₄乾燥後、減圧乾固し、シリ力ゲル力ラム精製（400 c c, 5〜20%AcOE t (Hex中））を行い、目的物を 12. 98 g (49. 49mmo l) 、収率 64 %で得た。

½- NMR (CD C 1₃) 5 p pm 5. 95 (d, 1 H, H- 1,

J₁ =3. 9Hz) , 5. 01 (d d, 1 H, H-3, J_{3 4}=2. 2 H z, J_{3 F}=49. 8Hz) , 4. 70 (d d, 1H, H-2, 】_{1 2}=3. 9Hz, J_{2 F}=10. 7Hz) , 4. 29 (1 H, d d d, H— 5，】_{4 5}=8. 3Hz, J_{5 6a}=5. 9 Hz, J _{5 6b}=4. 9 H z) , 4. 12 (dd, 1 H, H- 6 a, J_{5 6a}=5. 9 Hz, J _{ga b}= 8. 8Hz) , 4. 11 (d d d, 1 H, H-4, J_3>4=2. 2Hz, J_{4 5}=8. 3Hz, J_{4 p}=29. 0Hz) , 4. 03 (dd, 1H, H - 6b， J_{5 6b}=4. 9Hz, 】_{6a b}=8. 8Hz) ,

1. 50, 1. 45, 1. 37, 1. 33 (s, e a ch 3 H, i p r) 。

(2) 5，_6-ジ一 S, 0—ァセチル一 1, 2— 0—イソプロピリデンー 5— チォ一 α— D—ダルコフラノース〔式 [V I I] , R₄=R₅=A c] の合成

1, 2 : 5， 6—ジ一 0—イソプロピリデン一 3—デォキシー 3—フルオロー一D—ダルコフラノース 10. 9 g (41. 56mmo l) を THF 40 m l, 2N HC 1 40m lに溶解し、室温で撹拌した。反応終了後、

NaHC〇₃で中和し、不溶物をろ去した。ろ液を CHC i₃で抽出し、有； ^を b r i n eで洗浄し、 N a ₂ S〇₄で乾燥後溶媒を留去した後、シリ力ゲルカラム精製（320 c c， 3〜6% MeOH (CHC I₃中））を行い、 1, 2—0 一イソプロピリデンー 3—デォキシ一 3—フルオローな一 D—グルコフラノース 8. 02 g (36. 09mmo 1 ) を得た。得られた 1, 2—〇一イソプロピリデンー 3—デォキシ一 3—フルオロー a— D—ダルコフラノースは CHLC 1 12 Om lに溶解し、ピリジン 3. 20m l, DMAP 44mgを加え、ー5 。Cで B z C l 4. 61m l (39. 68mmo 1 ) の C H₂C 1₂50m 1を滴下した。 — 5 °Cで 5時間反応を行い、反応終了確認後、 MeOHで 1時間攬拌し、反応を停止した。 CHC 1₃と1^。0で分配し、有機層を 0. 5N HC 1 X2, s a t. N a HC0₃ 2, b r i n eで洗浄し、 N a _n S 0₄で乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラム精製（320 c c, 10〜25% A c 0 E t (H e x中））を行い、 6—0—べンゾィルー 1, 2—0—イソプロピリデン一 3— デォキン一 3—フルオロー a— D—グルコフラノースを 9. 33 g (28. 59 mmo i) 、収率 79%で得た。

^-NMR (CD C 1₃) (5 p pm 8. 09 - 8. 05 (m, 2 H, B z) ， 7. 60— 7. 42 (m, 3 H, B z) , 5. 99 (d, 1 H， H— 1，

1 _{χ 2}=3. 9H z) ， 5. 14 (d d, 1 H, H—3，】_{3 4} ⁼2. 0Hz, J_{3 F}=49. 8Hz) . 4, 74 -4. 70 (m, 2 H, H-2, H-6 a) , 4. 46 (dd， 1 H, H-6 b, 】₅,_6b ⁼5. 9Hz, J_ga>b= 12. 2Hz) , 4. 27-4. 18 (m, 2 H, H-4, H5) , 2. 83 (b r, 1 H, 5 -OH) , 1. 47, 1. 33 (s, e a ch 3 H, i p r) ₀

6— 0—べンゾィルー 1, 2— 0—イソプロピリデンー 3—デォキシー 3—フルオロー cr—D—ダルコフラノース 9. 33 g (28. 59mm o l) をピリジン 8 Om 1に溶解し、 Ms C 1 3. 32ml (42. 88mmo I) を 0。C で滴下し、室温で一晩撹拌した。 0°Cで H₂0を加えて反応を停止した後、酢酸ェチルで抽出し、有機層を s a t. NaHCOg, b r i n eで洗浄し、 N a„ S 0₄で乾燥した。溶媒留去し、残渣に Me OH 80mlを加え、 28%

NaOCH₃ 7ml (34. 31 mm o 1 ) を加えて室温で 45分間撹拌した。齚酸ェチルと水で分配を行い、有機層を Na₂S〇₄で乾燥後、シリカゲルカラム精製（220 c c A c OE t ： H e x = 5 ： 1〜： L ： 1) を行い、 5, 6—ァンヒドロー 1, 2— 0—イソプロピリデンー 3—デォキシ一 3—フルオロー α— L—イドフラノース 3. 82 g (65%) 、及び 1, 2—0—イソプロピリデンー 3—デォキシ一 3—フルオロー 5—〇一メタンスルホニルー a—D—グルコフラノース 1. 404 g (16%) を得た。 1, 2-0—イソプロピリデン一 3 —デォキシ一 3—フルオロー 5— 0—メタンスルホニルー a— D—グルコフラノースは THF 1 Om 1に溶解し、 60%N a Η 206mg (5. 14mmo O で処理し， 5， 6—アンヒドロ一 1， 2—0—イソプロピリデン一 3—デォキシー 3—フルオロー α— L—ィドフラノースに変換させた。

½ - NMR (CDC 1 ) <5 p pm 6. 04 (d, 1 H, H- 1,

J =3. 9Hz) , 4. 96 (d d, 1 H, H— 3， J_{3 4}=2. 4Hz, J₃ p=50. 3Hz) , 4. 71 (d d, 1 H, H - 2, 】_{1 2}=3. 9Hz, J_{2 F}=l 1. 2Hz) , 3. 89 (d d d, 1 H, H— 4， J_{3 4}=2. 4Hz, J_{4 r}=5. 9， J_{4 F}= 30. 3H z) , 3. 22 (1 H, d d d, H - 5, J₄,₅=5. 9Hz, J_{5> 6a}=4. 4Hz， J _{5> gb}=2. 9Hz) , 2. 88 (t， 1 H, H-6 a, J = 4. 4Hz) ， 2. 71 (d d, 1 H, H-6 b, ^J5,6b^{= 2}- ^{9 Η ζ}' ^J6a,b^{= 4}- ^{9 H z)} ，上' ^{4 7}' ^l- ^{3 3}

(s， e a c h 3 H, i p r) 。

5, 6—アンヒドロ一 1, 2— 0—イソプロピリデン一3-デォキン一 3—フルォ口一 α— L—イドフラノース 3. 82 g (18. 71111110 1) を1^ 6011 9 Om 1に溶解し、チォ尿素 1. 42 g (18. 7 mm o 1 ) を加えて 7時間還流した。放冷後、溶媒を留去し、残渣を H₂0と CHC 1₃で分配し、有機層を Na_nSO,で乾燥した。溶媒留去し、 5, 6—アンヒドロ一 1, 2— 0—イソプ口ピリデン一 3—デォキシ一 3—フルオロー 5—チォ一 a— D—ダルコフラノ一スの残渣（3. 99 g) を得た。また、同様の方法により、 1， 2—〇一イソプ口ピリデン一 3—デォキシ一 3—フルオロー 5— 0—メタンスルホニルーな一 D 一ダルコフラノースの N a H処理により得られた 5, 6—アンヒドロー 1, 2— 0—イソプロピリデン一 3—デォキシ一 3—フルオロー α— L—ィドフラノース

(未精製）より、 5， 6—アンヒドロ一 1, 2— 0—イソプロピリデン一 3-デォキシ一 3—フルオロー 5—チォ一 α— D—ダルコフラノースの残渣（0. 87 g) を得た。合わせた残渣を A c OH： A c 0= 15m 1 : 75m lに溶解し、酢酸カリウム 3. 46 g (35. 29mmo 1 ) を加えて 20時間還流した。放冷後溶媒を留去し、酢酸ェチルに懸蜀し、不溶物をろ去した。ろ液を HnOx2, s a t. NaHC0₃， b r i n eで洗浄し、 N a ₂ S〇₄乾燥後、減圧乾固し、シリカゲルカラム精製（220 c c, 15〜20% Ac OE t (He x中））を行い、 5, 6—ジ—S, 0—ァセチルー 1， 2—0—イソプロピリデン一 5— チォ一 α— D—グルコフラノース 5. 2 g (16. 13mmo 1 ) を収率 73 %で得た。

融点： 88. 9 - 90. 4。C

元素分析値： C_rH_ig0,S F 計算値 C ： 48. 44, H ： 5. 94

分析値 C ： 48. 49， H ： 6. 00

½- NMR (CDC 1 _n) 5 p pm 5. 98 (d， 1H， H - 1, 】_{1 2} =

3. 9Hz) , 4. 96 (d d, 1 H, H- 3, Jg _p=49. 6Hz) ,

4. 68 (d d, 1 H， H - 2, 】 _{1 2}= 3. 9 H z) , 4. 46— 4. 37 (m， 3 H, H- 6 a, H - 6 b, H— 4) ， 4. 11 (d t, 1 H, H - 5) ,

2. 36 (s, 3H， A c) , 2. 06 (s, 3 H, A c) , 1. 49 (s, 3H, i p r) , 1. 33 (s, 3H, i p r) 。

(3) メチル 3， 5—ジ一 0—べンゾィルー 2—デォキシ一 2—フルオロー 4一チォ一 D—ァラピノフラノ一ス〔式 [V I I I ] , R₆=R_?= B z , R_g = Me) の合成

5, 6—ジ _S, 0—ァセチルー 1, 2— 0—イソプロピリデン一 5—チォー α— D—ダルコフラノース 100mg (0. 31 mmo 1 ) を 90%トリフルォロ酢酸（1. 5m l) に溶解し、 0°Cで 4時間撹拌した。詐酸ェチルで希釈し、有機層を H₂〇x 3, s a t. N a HC0₃x 2, b r i n eで洗浄し、 N a„S 0₄乾燥後、溶媒留去した。この残渣を Me OH 0. 8m lに溶解し、 N a I 0₄58. 4mg (0. 27mmo 1) の水溶液 0. 8m lを室温で加え、反応終了後グリセリンを加えて 30分撹拌し、反応を停止した。不溶物をろ去し、ろ液を弒圧乾固後、 H₂0x 3Z'CHC 1₃で分配し、有機層を b r i n eで洗浄し、 Na₉SO<で乾燥した。溶媒留去し、残渣を 5%HC i ZM e 0 H 2 m 1に溶解し、 4時間還流した。 NaHCO^で中和後、不溶物をろ去、溶媒留去をした。残渣をピリジン 2 m 1に溶解し、 B z C l 150 i (l. 29 mm o l) を 0°Cで加え、室温で 2. 5時間撹拌した。 s a t. NaHC0₃で反応を停止後、 CHC 1₃で抽出し、有機層を 0. 5N HC 1, s a t. NaHC〇₃， b r i n eで洗浄し、 Na₂SC^で乾燥した。減圧乾固し、フラッシュシリカゲルカラム精製（15 c c, 5%A c OE t (He x中））を行い、及びァノマーをそれぞれ 28mg、 24. 5mg、更にァノマーの混合物として 13. 1 mg (t o t a l 54%) の目的物を得た。

(αァノマー）

½-NMR (CDC 1₃) 5 p pm 8. 03 - 7. 99 (4H, m, B z) , 7. 60-7. 35 (6H， m， Bz) ， 5. 77 (1H, d t, H— 1) ， 5. 28 (1H, dd， H - 2， J_{2 p}=48. 3Hz) , 5. 24 (1H, d, H-3, J_{0 0}=2. 0Hz) , 4. 61-4. 47 (2H, m, H-5 a, 5b) , 4. 05 (1H, d t, H— 4) , 3. 42 (3H, s, 〇Me) 。 ( ァノマー）

½-NMR (CDC 1J (5 p pm 8. 04- 8. 02 (4H， m, Bz) , 7. 59-7. 31 (6 H, m， Bz) , 6. 09 (1 H, d t, H— 1， J_{1 2}=3. 9Hz) ， 5. 35 (1H， d d d， H - 2， J_{2 p}= 51. 5Hz) , 4. 96 (1 H, d， H-3) , 4. 57 (2H, d d d, H-5 a, 5 b,

J_5a,_b=l l. 2Hz, J_5a(4=J_4(5b=⁶- ^{4H z}) ， ³· 69 (1H, d t ,

H- 4, J , _c = J , = 6. 4H z) , 3. 43 (3 H, s, 〇Me) 。

4, 5a 4, 3b

(4) 9一 (2—デォキン一 2—フルオロー 4一チォ一 — D—ァラビノフラノシル）一2, 6—ジクロロノプリン〔式 [ I ] , B = 2, 6—ジクロ口プリン， R = H〕

メチル 3， 5—ジー 0—ベンゾィル—2—デォキシ一 2—フルオロー 4—チォー α—及び一 ^S— D-ァラビノフラノース 24. 2mg (0. 062mmo 1 ) を A c OH： A c₂0= 2m 1 : 2mlに溶解し、濃硫酸 0. 25 m 1を 0°Cで加え、室温で 1時間撹拌した。 NaOAc 4. 5 gで中和した後、 CH₂C i。と H₂0で分配し、有機層を Na₂S〇，で乾燥した。溶媒留去後シリカゲルカラ厶精製（l O c c, 10%A c OE t (Hex中））を行い、 23. 5m g (0. 05 6mmo 1) 、収率 9 1%で 1一 0—ァセチルー 3， 5—ジー 0—ベンゾィル一 2—デォキシ一 2—フルオロー 4一チォ一 D—ァラビノフラノースを a 9ァノマーの混合物として得た。

½ - NMR (CDC 1₃) 5 p pm 8. 06 - 7. 9 4 (m, 4H, B z) , 7. 62 - 7. 30 (m, 6H, B z) , 6. 24 (d d, 0. 42H，

H- 1 a, J _{1 2}=2. O H z, J _{1 F}= 1 4. 2 H z) , 6. 1 8 (d, 0. 58H, H- 1 β, J _{1 2}=4. 4H z) , 6. 0 8 (d d d, 0. 5 8 H, H- 3 β, J_{3 4}=7. 3 H z, J ₂ l 1. 7 H z) ,

5. 85 (d t, 0. 42H, H— 3 ， ^J 2 3^{= J}3 4^{= 3}· 9 H z, J _{3 p} = 12. 2H 2 ) , 5. 3 9 (d d d, 0. 42 H, H-2 a, J _{χ 2}= 2. 0 H z, J"= 3. 9 H z, J_{2 F}=4 7. 9H z) , 5. 3 1 (d d d，

0. 5 8H, H-2 /3, J_{1 2}=4. 4H z, 】_{2 3}= 9. 3H z, J _p=

50. 8H z) , 4. 69 (d d, 0. 58 H, H- 5 /S a, J , _c = 6. 4

4, 5a

H z, J , , = 1 1. 2 H z) , 4. 55 (d d， 0. 4 2 H, H-5 a a,

5a, b

J_{4 5a}=7. 8 H z, J_{5a b}= 1 1. 7 H z)， 4. 49 (d d, 0. 58H,

H5 S b， J_{4 5b}= 6. 4, J_{5a b}= l l. 2H z) , 4. 4 7 (d d,

0. 42H, H- 5 a b, J _5b= 1. 5 H z, J_{5a b}= l l. 7H z) ,

4. 1 1 (d d d, 0. 42 H, H-4 a, J = 4. 4 H z,

7. 8 H z, J , _c, = 1. 5 H z) , 3. 74 (q, 0. 58 H, H- 4 9,

4.5b

^J3,4^{= J}4, 5a^{= J}4, 5b^{= 6}" ^{4 H z )} ' ²· ^{1 2}' ²· ^{1 1} t o t a l 3H, A c) o

1—0—ァセチル一 3, 5ージ一 0—ベンゾィル一2—デォキシー 2—フルォ口一 4—チォ一 D—ァラビノフラノース 1 50mg (0. 3 58mmo i ) を CH₂C 1₂ 1. 5m 1に溶解し、 3 0%HB r酢酸 0. 3 m 1を加えて室温で 20分間撹拌した。氷水 15 m 1を加えて反応を停止し、 C H₂ C 1₂で抽出した。有機層を s a t. NaHC0₃、氷水で洗浄し、 N a₂S〇₄乾燥した。 3 0°C以下で減圧乾固し、 1—ブロモ体をオイルとして得た。

2, 6—ジクロロプリン 23. 5mg (0. 12 mm o 1 ) をァセトニトリル 1. 0m 1に溶解し、 60%N a H 5. 0 m g (0. 13mmo l) を室温で加え 1時間擾拌した。この反応液にブロモ体 23. 5mg (0. 12mmo

1) のァセトニトリル溶液 1. 0m lを加え、室温で一晚 «拌し、さらに 50。C で一晚加熱援拌した。反応を停止し、セライトでろ過後、母液を濃縮乾固した。フラッシュシリカゲルカラム（20 c c, CHC l₃ : Me OH= 1 0 : l) 精製し、標記化合物をァノマーと /3ァノマーの混合物として 15. 3mg

(0. 03mmo 1) 、収率 25%で得た。

H-NMR (CDC lg) 5 p pm 8. 61 (d, 0. 7 H, H-8 β, J =2. 9H z) , 8. 60 (s, 0. 3H, H- 8 α) , 8. 1 0 - 8. 06

(m， 4H, B z) , 7. 76— 7. 41 (m， 6 H, B z) , 6. 71 (d d, 0. 7H, H- 1' β， ₂, =3. 9 Hz, J _χ, _p=20. 0 H z) ,

6. 42 (d， 0. 3H, H— Γ a, _χ ^ =2. 9Hz， J _{r p}= 13. 7 Hz) , 6. 09 (d t, 0. 7H, H— 3' β, J =2. 9, 9. 3H z) , 5. 98 (d t, 0. 3H, H- 3' , J =3. 4, 12. 2H z) ,

5. 76 (d t, 0. 3H , H— 2' ， J = 2. 9， 47. 4H z) ,

5. 40 (d t, 0. 7 H, H- 2' β, J =2. 9, 49. 3 H z) ,

4. 79 (d, 1. 4H, H-5' β, J =7. 8H z) , 4. 69 (d d, 0. 3H, H-5' a a, J =7. 6, 11. 5H z) , 4. 62 (d d，

0. 3H, H-5' b, J = 6. 6, 1 1. 5 H z) , 4. 46 - 4. 42

(m, 0. 3H, H— 4' a) ， 4. 12 (t, 0. 7 H, H-4' β,

J = 7. 4Hz) 。

aァノマーと ^ァノマーの分離は合成例 5に準じて行なった。試験例

(方法）

(1) 抗 H S V - 1活性および抗 H S V— 2活性

1. ヒ卜胎児肺由^ 11芽細胞を準胎児牛血清（三菱化学）を Γ0%添加したイーグル MEM中で 4~5日毎に 1 ： 2〜4スプリット継代培養する。

2. 親細胞から 1 ： 2のスプリッ卜で得た細胞浮遊液を 2m 1ノウエルの割合で 12穴マルチプレー卜に播き、炭酸ガスィンキュベータ一内で 37°C4日間培養する。

3. 培養液を捨て、 50〜150PFUの HSV— 1 VR— 3株または HS V-2 MS株を含むハンクス MEM (250 I ) を接種し、 37°Cで 30分間ウィルスを吸着させた後、ウィルス液を捨てる。

4. ¾ ^薬を含む 2. 5%血清添加イーグル ME M、 0. 8%メチルセルロース含有培地を加え、炭酸ガスインキュベーター内にて 37°Cで 2〜3日間培養する。通常、被検薬は 1/210 g_1Q段階希釈する。

5. 培養液を捨て、 0. 5%クリスタルバイオレット液で染色し、透過型実体顕微鏡下で各ゥエルのプラーク数を数え、下記の式によりプラーク形成阻害率を求のる。

6. プラーク形成阻害率を被検薬の濃度（対数表示）に対してグラフ上にプロットし、得られた用量—プラーク形成阻害曲線から 50%阻害を示す被検薬の濃度（ED₅₍₎) を求める。

_R。一 _/n,. ( 被検薬含有ゥヱルのプラーク数 \

¾害率 (%) = I - ~―—— . X _ί0ο

V 被検薬非含有〔対照）ゥヱルのプラーク ¾ )

(2) 抗水痘一帯状疱疹ウィルス（VZV)活性

1. ヒト胎児肺由芽細胞を準胎児牛血清（三菱化学）を 10%添加したイーグル MEM中で 4〜 5日毎に 1 ： 2〜4スプリツト継代培養する。

2. 雜田胞から 1 ： 2のスプリツ卜で得た細胞浮遊液を 2m 1 Zゥエルの割合で 12穴マルチプレー卜に播き、炭酸ガスィンキュベ一ター内で 37°C4日間培養する。

3. 培養液を捨て、 50〜； L 00PFUの VZV Ok a株を含む 750 ^ 1 の 5%血清添加イーグル MEMを接種し、 37°Cで 1時間ウィルスを吸着させた。

4. ウィルス液を除くことなく、被検薬を含む等量の MEMを加え、炭酸ガスインキュベーター内にて 37°Cで培養する。通常、被検薬は 1ノ 21 og₁₍₎段階希る 0

5. 4〜 5日間培養後、培養液を捨て、 0. 5%クリスタルバイオレット液で染色し、透過型実体顕微鏡下で各ゥエルのプラーク数を数え、上記（1) の場合と同じ式によりプラーク形成阻害率を求める。

(3) 抗ヒトサイトメガロウィルス（HCMV) 活性

1. ヒト胎児肺由 ¾ϋ維芽細胞を準胎児牛血清（三菱化学）を 1 ο%添加したイーグル MEM中で 4〜5日毎に 1 ： 2〜4スプリツト継代培養する。

2. 親細胞から 1 ： 2のスプリットで得た細胞浮遊液を 0. 8mlZゥエルの割合で 24穴マルチプレートに播き、炭酸ガスィンキュベータ一内で 37°C4日間培養する。

3. 培養液を捨て、 50〜： L 00 P FUの HCMV AD— 169株を含む

400 £ 1の 5%血清添加イーグル MEMを接種し、 37 °Cで 1時間ウィルスを吸着させた。

4. ウィルス液を除くことなく、被検薬を含む等量の MEMを加え、炭酸ガスインキュベーター内にて 37°Cで 4日間培養する。通常、被検薬は

1/2 1 0 g _Q段階希釈する。

5. 同じ濃度の被検薬を含む 2. 5%血清添加イーグル ME M、 0. 8%メチルセルロース含有培地に交換し、さらに 4〜5日間培養する。

6. 培養液を捨て、 May - Gruenwald' s- Giemsa(xlO)で染色し、透過型実体顕微鏡下で各ゥエルのプラーク数を数え、上記（1) の場合と同じ式によりプラーク形成阻害率を求める。

7. プラーク形成阻害率を被検薬の濃度（対数表示）に対してグラフ上にプロットし、得られた用量—プラーク形成阻害曲線から 50%阻害を示す被検薬の濃度（ED₅₍₎) を求める。

(結果）

試験の結果を下記表 1に示す。

表 1

製剤例 1 ：錠剤

本発明の化合物 30. Omg

微粉末セルロース 25. Omg

乳糖 39. 5mg

スターチ 40. Omg タルク 5. Omg

ステアリン酸マグネシム 0. 5m g

上記組成から常法によって錠剤を調製する。製剤例 2 ：カプセル剤

本発明の化合物 30. Omg

乳糖 40. Omg

スターチ 15. Omg

タルク 5. Omg

上記組成から常法によってカプセル剤を調製する。製剤例 3 ： '腿剤

本発明の化合物 30. Omg

グルコース 100. Omg

上記組成を注射用精製水に溶解して注射剤を調製する。産業上の利用可能性

本発明の化合物は、優れた抗ウィルス作用を有し、医薬品としての開発が期待されるものである。また、本発明の製造方法は、安価な物質を原料とし、工程数カ沙なく、簡単な操作で実施することができる方法であるため、 9一（2—デォキシー 2—フルォロ _4—チォ一；8— D—ァラビノフラノシル）プリン誘導体の製造方法として極めて実用的なものである。

Claims

請求の範囲

1 . 式 [ I ] で表される 9— ( 2—デォキシ— 2—フルオロー 4—チオー^ 一 D—ァラビノフラノシル）プリン誘導体：

(式中、 Bはプリン、ァザプリンおよびデァザプリンからなる群から選択される塩基を示し、それらはハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、ハロアルケニル基、アルキニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、水酸基、ヒドロキシァミノ基、アミノキシ基、アルコキシ基、メルカプト基、アルキルメルカプト基、ァリール基、ァリールォキシ基、シァノ基によって置換されていてもよい；また、 Rは水素原子またはリン酸残基を示す。）

2. 9— ( 2—デォキシ一 2—フルオロー 4—チォー /3— D—ァラビノフラノシル）アデニンである、請求項 1記載の化合物。

3 . 9— ( 2—デォキシ一 2—フルオロー 4—チォー /3— D—ァラビノフラノンル）一2 , 6—ジァミノブリンである、請求項 1記載の化合物。

4. 2—クロロー 9— ( 2—デォキシー 2—フルォロ一 4—チォ一/?— D— ァラビノフラノシル）アデニンである、請求項 1記載の化合物。

5. 2—フルオロー 9一（2—デォキシー 2—フルオロー 4ーチォ一/？— D —ァラビノフラノシル）アデニンである、請求項 1記載の化合物。

6. 9一（2—デォキシー 2—フルオロー 4一チォー /9— D—ァラビノフラノシル）グァニンである、請求項 1記載の化合物。

7. 請求項 1記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。

8. 抗ウィルス剤として使用する、請求項 7記載の医薬組成物。

9. 下記の第 1工程〜第 3工程よりなる、請求項 1記載の 9一（2 —デォキシー 2 —フルオロー 4—チォ一 /3— D—ァラビノフラノシル）プリン誘導体の製造方法：

第 1工程：

式 [ I I ] で表される化合物の 1級水酸基を保護基により保護した後、ジェチルアミノサルファートリフルオラィド（D A S T) と反応させて式 [ I I I ] で表される化合物を得る工程

式 Π I ] 式 [ I I I

(式中、 R および R₂はアルキル基、シリル基またはァシル基を示す）第 2工程：

式 [ I I I ] で表される化合物を酸化剤と反応させてスルホキシドとした後、酸無水物もしくは酸塩化物で処理することでプンメラー（Punnnerer) 転移反応 ί 付して式「I V] で表される化合物を得る工程

式 [ [ I I (式中、および R₂は前記と同意義； R₃はァシル基を示す）第 3工程：

ルイス酸の存在下、式 [ I V] で表される化合物と Bで表される塩基とをグリコシルイ応に付して保護基を有する化合物を得、保護基を除去後、所望により糖部 5 ' 位をリン酸化することで式 [ で表される 9一（2—デォキシー 2—フルオロー 4—チォ一 /3— D—ァラビノフラノシル）プリン誘導体を得るェ

(式中、 1^、 R。および R₃は前記と同意義； Bはプリン、ァザプリンおよびデァザプリンからなる群から選択される塩基を示し、それらはハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、ハロアルケニル基、アルキニル基、ァミノ基、アルキルアミノ基、水酸基、ヒドロキシァミノ基、アミノキシ基、アルコキシ基、メルカプト基、アルキルメルカプト基、ァリール基、ァリールォキシ基、シァノ基によって置換されていてもよい；また、 Rは水素原子またはリン酸残基を示す。）

1 0. 下記の第 1工程〜第 4工程よりなる、請求項 1記載の化合物の製造方法：

第 1工程：

式 [V] で表される化合物の水酸基に脱離基を導入した後、フッ素原子を導入することの可能な求核試薬で処理し、式 [V I ] で表される化合物を得る工程 |ェ¾

第 2工程：

式 [VI] で表される化合物の 5, 6位イソプロピリデン基の選択的脱保護、 1級水酸基の選択的保護と 2級水酸基への脱離基の導入、 1級水酸基の脱保護、 5, 6—エポキシ化、硫化試薬による 5， 6—チイラン化、および求核試薬によるチイランの開環とァシル基の導入により式 [V I I] で表される化合物を得る工程

第 2工程

式 [VI] itt II]

(式中、 R および R はアルキル基またはァシル基を示す）

4 0

第 3工程：

式〔VI I] で表される化合物の 1, 2位イソプロピリデン基を加水分解後、酸化剤により酸化的減炭反応を行い、 1位をアルコキシ化後、水酸基を保護基で保護して式 [V I I I] で表される化合物を得る工程

第 3ェ

式 [viil (式中、 R₄と R₅は前記と同意義； R₆と R₇はアルキル基あるいはァシル基、 R。はアルキル基を示す）

第 4工程：

式 [V I I I ] で表される化合物の 1位アルコキシ基を臭化水素一酢酸溶液で処理してプロモ化し、活性化した Bで表される塩基とグリコシル化反応に付して保護基を有する化合物を^ 保護基を除去後、所望により糖部 5 ' 位をリン酸ィ匕することで式 [ I ] で表される 9 _ ( 2—デォキシ一 2—フルオロー 4一チォーー D—ァラビノフラノシル）プリン誘導体を得る工程

第 4工程

式 (U

(式中、 R₆、 R₇および R₈は前記と同意義； Bはプリン、ァザプリンおよびデァザプリンからなる群から選択される塩基を示し、それらはハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、ハロアルケニル基、アルキニル基、ァミノ基、アルキルアミノ基、水酸基、ヒド口キシァミノ基、アミノキシ基、アルコキシ基、メルカプト基、アルキルメルカプト基、ァリール基、ァリールォキシ基、シァノ基によって置換されていてもよい；また、 Rは水素原子またはリン酸残基を示す。）