JP2665527B2 - ２’−デオキシ−２’−メチリデンピリミジンヌクレオチド化合物 - Google Patents
２’−デオキシ−２’−メチリデンピリミジンヌクレオチド化合物Info
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は抗腫瘍作用、抗ウイルス作用を有し、医薬と
して有用な新規２′−デオキシ−２′−メチリデンピリ
ミジンヌクレオチド化合物またはその塩に関する。
して有用な新規２′−デオキシ−２′−メチリデンピリ
ミジンヌクレオチド化合物またはその塩に関する。
がんによる死亡が増加している状況下、外科療法にあ
わせて化学療法およひ免疫療法が広く行われている。こ
こで、化学療法においては代謝拮抗性抗悪性腫瘍剤とし
てシタラビンやフルオロウラシルなどが急性白血病など
に有効であるとして臨床上使用されている。
わせて化学療法およひ免疫療法が広く行われている。こ
こで、化学療法においては代謝拮抗性抗悪性腫瘍剤とし
てシタラビンやフルオロウラシルなどが急性白血病など
に有効であるとして臨床上使用されている。
また、近年、種々のウイルス感染症の病原ウイルスに
関する研究が進むにつれ、その予防薬や治療薬の開発が
注目を集めている。
関する研究が進むにつれ、その予防薬や治療薬の開発が
注目を集めている。
従来、化学療法による抗ウイルス剤としてイドクスウ
リジン、シタラビン、ビダラビン、アシクロビルが臨床
に供されている（たとえば水島裕、宮本昭正共著、1986
年版 今日の治療薬 解析と便覧、第47〜50頁、1986年
３月10日発行、南江堂参照）。
リジン、シタラビン、ビダラビン、アシクロビルが臨床
に供されている（たとえば水島裕、宮本昭正共著、1986
年版 今日の治療薬 解析と便覧、第47〜50頁、1986年
３月10日発行、南江堂参照）。
一方、特開昭63−230699号公報には抗ウイルス作用を
有する新規な２′−アルキリデンピリミジンヌクレオシ
ド誘導体が、また、特開昭63−258818号公報には２′−
デオキシ−２′−メチサデンシチジンまたはその医薬上
許容されうる酸付加塩を有効成分とする制がん剤がそれ
ぞれ開示されている。
有する新規な２′−アルキリデンピリミジンヌクレオシ
ド誘導体が、また、特開昭63−258818号公報には２′−
デオキシ−２′−メチサデンシチジンまたはその医薬上
許容されうる酸付加塩を有効成分とする制がん剤がそれ
ぞれ開示されている。
従来の制がん剤ではいまだに十分に満足しうる治癒効
果が得られず、しかも副作用をもたらすなど、様々な問
題があり、各方面からすぐれた制がん剤の開発が求めら
れている。また、上記した抗ウイルス剤についても、抗
ウイルス活性スペクトル、低吸収性、難溶解性、易分解
性、薬剤耐性ウイルス株の出現、種々の副作用などによ
り臨床面での利用が制限されるなど問題があるものが多
く、すぐれた抗ウイルス剤の提供が強く要望されてい
る。
果が得られず、しかも副作用をもたらすなど、様々な問
題があり、各方面からすぐれた制がん剤の開発が求めら
れている。また、上記した抗ウイルス剤についても、抗
ウイルス活性スペクトル、低吸収性、難溶解性、易分解
性、薬剤耐性ウイルス株の出現、種々の副作用などによ
り臨床面での利用が制限されるなど問題があるものが多
く、すぐれた抗ウイルス剤の提供が強く要望されてい
る。
本発明は、すぐれた抗腫瘍作用、抗ウイルス作用を有
する新規な化合物を提供することを目的とする。
する新規な化合物を提供することを目的とする。
本発明者らは、制がん剤、抗ウイルス剤として有用な
新規化合物を開発すべく研究を重ねた結果、２′−デオ
キシ−２′−メチリデンピリミジンヌクレオチド化合物
がすぐれた抗腫瘍作用、抗ウイルス作用を有することを
見出し、本発明を完成させた。
新規化合物を開発すべく研究を重ねた結果、２′−デオ
キシ−２′−メチリデンピリミジンヌクレオチド化合物
がすぐれた抗腫瘍作用、抗ウイルス作用を有することを
見出し、本発明を完成させた。
本発明は一般式（Ｉ） （式中、R1はアミノまたは水酸基を、R2は、水素、ハロ
ゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル
またはハロアルキルを、R3は水素または保護基を、R4は
アルキルを示す。） により表わされる２′−デオキシ−２′−メチリデンピ
リミジンヌクレオチド化合物またはその塩に関する。
ゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル
またはハロアルキルを、R3は水素または保護基を、R4は
アルキルを示す。） により表わされる２′−デオキシ−２′−メチリデンピ
リミジンヌクレオチド化合物またはその塩に関する。
上記一般式（Ｉ）中、R2で示されるハロゲンとはフッ
素、塩素、臭素、ヨウ素を、低級アルキルとはメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、第３級ブチルなどを、低級アルケニルとはビニル、
アリル、１−プロペニル、ブテニルなどを、低級アルケ
ニルとはエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、
１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニルなどを、ハ
ロアルキルとはクロロメチル、ブロモメチル、フルオロ
メチル、ヨードメチル、トリフルオロメチル、ブロモエ
チル、ヨードエチル、トリフルオロエチル、トリフルオ
ロプロピルなど（アルキル鎖に不飽和結合を有していて
もよい）を意味する。R3における保護基とは水酸基を保
護しうる基であればよく、たとえばアセチル、プロピオ
ニル、ブチリル、ベンゾイル、ナフトイルなどのアシル
基があげられる。
素、塩素、臭素、ヨウ素を、低級アルキルとはメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、第３級ブチルなどを、低級アルケニルとはビニル、
アリル、１−プロペニル、ブテニルなどを、低級アルケ
ニルとはエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、
１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニルなどを、ハ
ロアルキルとはクロロメチル、ブロモメチル、フルオロ
メチル、ヨードメチル、トリフルオロメチル、ブロモエ
チル、ヨードエチル、トリフルオロエチル、トリフルオ
ロプロピルなど（アルキル鎖に不飽和結合を有していて
もよい）を意味する。R3における保護基とは水酸基を保
護しうる基であればよく、たとえばアセチル、プロピオ
ニル、ブチリル、ベンゾイル、ナフトイルなどのアシル
基があげられる。
R4で表わされるアルキル基として、炭素数１〜20の直
鎖状または分枝鎖状のアルキル基である。具体的には、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第
３級ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチ
ル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシ
ル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプ
タデシル、オクタデシル（ステアリル）、ノナデシル、
イコサニルなどを例示することができる。
鎖状または分枝鎖状のアルキル基である。具体的には、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第
３級ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチ
ル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシ
ル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプ
タデシル、オクタデシル（ステアリル）、ノナデシル、
イコサニルなどを例示することができる。
一般式（Ｉ）の化合物の塩としては、たとえば、アン
モニウム、トリエチルアンモニウムのようなアンモニウ
ム塩、ナトリウム、カリウム、リチウムのようなアルカ
リ金属塩、カルシウム、マグネシウムのようなアルカリ
土類金属塩などを例示することができる、また、本発明
化合物は、水和物、溶媒和物であってもよい。
モニウム、トリエチルアンモニウムのようなアンモニウ
ム塩、ナトリウム、カリウム、リチウムのようなアルカ
リ金属塩、カルシウム、マグネシウムのようなアルカリ
土類金属塩などを例示することができる、また、本発明
化合物は、水和物、溶媒和物であってもよい。
一般式（Ｉ）の化合物において、R1が水酸基である場
合には、その互変異性体としての一般式（Ｉ′） （式中、R2、R3、R4は前記と同様である。） により表わされるウリジン化合物も本発明に包含され
る。
合には、その互変異性体としての一般式（Ｉ′） （式中、R2、R3、R4は前記と同様である。） により表わされるウリジン化合物も本発明に包含され
る。
本発明化合物の代表例としては、たとえば２′−デオ
キシ−２′−メチリデンウリジン、２′−デオキシ−
２′−メチリデンチミジン、２′−デオキシ−２−メチ
リデンシチジン、２′−デオキシ−２′−メチリデン−
５−フルオロウリジン、２′−デオキシ−２′−メチリ
デン−５−クロロウリジン、２′−デオキシ−２′−メ
チリデン−５−ブロモウリジン、２′−デオキシ−２′
−メチリデン−５−ヨードウリジン、２′−デオキシ−
２′−メチリデン−５−フルオロシチジン、２′−デオ
キシ−２′−メチリデン−５−クロロシチジン、２′−
デオキシ−２′−メチリデン−５−ブロモシチジン、
２′−デオキシ−２′−メチリデン−５−ヨードシチジ
ン、２′−デオキシ−２′−メチリデン−５−メチリシ
チジン、２′−デオキシ−２′−メチリデン−５−エチ
リシチジン、２′−デオキシ−２′−メチリデン−５−
エチルウリジン、２′−デオキシ−２′−メチリデン−
５−エチニルウリジンの５′−アルキルリン酸エステル
またはその塩があげられる。
キシ−２′−メチリデンウリジン、２′−デオキシ−
２′−メチリデンチミジン、２′−デオキシ−２−メチ
リデンシチジン、２′−デオキシ−２′−メチリデン−
５−フルオロウリジン、２′−デオキシ−２′−メチリ
デン−５−クロロウリジン、２′−デオキシ−２′−メ
チリデン−５−ブロモウリジン、２′−デオキシ−２′
−メチリデン−５−ヨードウリジン、２′−デオキシ−
２′−メチリデン−５−フルオロシチジン、２′−デオ
キシ−２′−メチリデン−５−クロロシチジン、２′−
デオキシ−２′−メチリデン−５−ブロモシチジン、
２′−デオキシ−２′−メチリデン−５−ヨードシチジ
ン、２′−デオキシ−２′−メチリデン−５−メチリシ
チジン、２′−デオキシ−２′−メチリデン−５−エチ
リシチジン、２′−デオキシ−２′−メチリデン−５−
エチルウリジン、２′−デオキシ−２′−メチリデン−
５−エチニルウリジンの５′−アルキルリン酸エステル
またはその塩があげられる。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は以下の方法により製
造することができる。
造することができる。
方法1:一般式（II） （式中、R1′はアミノ、水酸基またはアシルアミノを示
し、他の記号は前記と同義である。） により表される化合物と一般式（III） 〔式中、R4は前記と同義であり、R5は水素またはクロロ
フェニル（２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、
2,5−ジクロロフェニルなど）を示す。〕 により表わされる化合物またはその塩とを縮合剤の存在
下に反応させ、反応後、必要に応じ、R3および／または
R5で表わされる保護基を除去し、所望により塩とする方
法。
し、他の記号は前記と同義である。） により表される化合物と一般式（III） 〔式中、R4は前記と同義であり、R5は水素またはクロロ
フェニル（２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、
2,5−ジクロロフェニルなど）を示す。〕 により表わされる化合物またはその塩とを縮合剤の存在
下に反応させ、反応後、必要に応じ、R3および／または
R5で表わされる保護基を除去し、所望により塩とする方
法。
縮合反応は化合物（II）１モルに対し、化合物（II
I）１〜２倍モルおよび縮合剤１〜10倍モルを用いて、
反応に不活性な溶媒中、０〜60℃の温度下１〜10時間で
進行する。反応物の溶解性が十分でない場合には60〜10
0℃で反応させることができる。保護基の除去はアシル
基の場合はメタノール／アンモニア、濃アンモニア水な
どを用いるアルカリ性加水分解などの常法により行なう
ことができる。
I）１〜２倍モルおよび縮合剤１〜10倍モルを用いて、
反応に不活性な溶媒中、０〜60℃の温度下１〜10時間で
進行する。反応物の溶解性が十分でない場合には60〜10
0℃で反応させることができる。保護基の除去はアシル
基の場合はメタノール／アンモニア、濃アンモニア水な
どを用いるアルカリ性加水分解などの常法により行なう
ことができる。
一般式（II）の化合物としては特開昭63−23699号、
特願昭63−212061号に記載された化合物があげられる。
化合物（III）としては、リン酸メチルエステル、リン
酸エチルエステル、リン酸プロピルエステル、リン酸イ
ソプロピルエステル、リン酸ブチルエステル、リン酸ｔ
−ブチルエステル、リン酸ペンチルエステル、リン酸ヘ
キシルエステル、リン酸ヘプチルエステル、リン酸オク
チルエステル、リン酸ノニルエステル、リン酸デシルエ
ステル、リン酸ウンデシルエステル、リン酸ドデシルエ
ステル、リン酸トリデシルエステル、リン酸テトラデシ
ルエステル、リン酸ペンタデシルエステル、リン酸ヘキ
サデシルエステル、リン酸ヘプタデシルエステル、リン
酸オクタデシルエステル（リン酸ステアリルエステ
ル）、リン酸ノナデシルエステル、リン酸イコサニルエ
ステル、およびこれらリン酸モノエステルにさらに上記
のクロロフェニル基を有するもの、あるいはそれらの各
種塩類などを例示することができる。
特願昭63−212061号に記載された化合物があげられる。
化合物（III）としては、リン酸メチルエステル、リン
酸エチルエステル、リン酸プロピルエステル、リン酸イ
ソプロピルエステル、リン酸ブチルエステル、リン酸ｔ
−ブチルエステル、リン酸ペンチルエステル、リン酸ヘ
キシルエステル、リン酸ヘプチルエステル、リン酸オク
チルエステル、リン酸ノニルエステル、リン酸デシルエ
ステル、リン酸ウンデシルエステル、リン酸ドデシルエ
ステル、リン酸トリデシルエステル、リン酸テトラデシ
ルエステル、リン酸ペンタデシルエステル、リン酸ヘキ
サデシルエステル、リン酸ヘプタデシルエステル、リン
酸オクタデシルエステル（リン酸ステアリルエステ
ル）、リン酸ノナデシルエステル、リン酸イコサニルエ
ステル、およびこれらリン酸モノエステルにさらに上記
のクロロフェニル基を有するもの、あるいはそれらの各
種塩類などを例示することができる。
縮合剤としては、オリゴヌクレオチドなどの縮合に用
いられているものであればいずれのものであってもよ
い。たとえば、ベンゼンスルホニルクロリド、2,4,6−
トリメチルベンゼンスルホニルクロリド、2,4,6−トリ
イソプロピルベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−ニトロ
ベンゼンスルホニルクロリド、８−キノリンスルホニル
クロリドなどのアレーンスルホニルクロリド類、メシチ
レンスルホニルトリアゾリド、メシチレンスルホニルニ
トロトリアゾリド、2,4,6−トリイソプロピルベンゼン
スルホニルトリアゾリド、2,4,6−トリイソプロピルベ
ンゼンスルホニルニトロトリアゾリドなどのアレーンス
ルホニルトリアゾリド類、メシチレンスルホニルテトラ
ゾリド、2,4,6−トリイソプロピルベンゼンスルホニル
テトラゾリド、2,4,6−トリイソプロピルベンゼンスル
ホニルピリジルテトラゾリドなどのアレーンスルホニル
テトラゾリド類、メシチレンスルホニルイミダゾリド、
2,4,6−トリイソプロピルベンゼンスルホニルイミダゾ
リド、2,4,6−トリイソプロピルベンゼンスルホニルニ
トロイミダゾリドなどのアレーンスルホニルイミダゾリ
ド類などを例示することができる。また、アレーンスル
ホニルクロリド類を用いる場合には、該縮合剤と１−メ
チルイミダゾールもしくはピリミジン−Ｎ−オキサイド
類と組み合わせて用いてもよい。
いられているものであればいずれのものであってもよ
い。たとえば、ベンゼンスルホニルクロリド、2,4,6−
トリメチルベンゼンスルホニルクロリド、2,4,6−トリ
イソプロピルベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−ニトロ
ベンゼンスルホニルクロリド、８−キノリンスルホニル
クロリドなどのアレーンスルホニルクロリド類、メシチ
レンスルホニルトリアゾリド、メシチレンスルホニルニ
トロトリアゾリド、2,4,6−トリイソプロピルベンゼン
スルホニルトリアゾリド、2,4,6−トリイソプロピルベ
ンゼンスルホニルニトロトリアゾリドなどのアレーンス
ルホニルトリアゾリド類、メシチレンスルホニルテトラ
ゾリド、2,4,6−トリイソプロピルベンゼンスルホニル
テトラゾリド、2,4,6−トリイソプロピルベンゼンスル
ホニルピリジルテトラゾリドなどのアレーンスルホニル
テトラゾリド類、メシチレンスルホニルイミダゾリド、
2,4,6−トリイソプロピルベンゼンスルホニルイミダゾ
リド、2,4,6−トリイソプロピルベンゼンスルホニルニ
トロイミダゾリドなどのアレーンスルホニルイミダゾリ
ド類などを例示することができる。また、アレーンスル
ホニルクロリド類を用いる場合には、該縮合剤と１−メ
チルイミダゾールもしくはピリミジン−Ｎ−オキサイド
類と組み合わせて用いてもよい。
反応溶媒としては、塩基性溶媒（トリメチルアミン、
トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、ピコ
リン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアニリンな
ど）、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンなど）、ハロゲン化炭化水素類（塩化メチレン、クロ
ロホルムなど）、アミド類（ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド、ホルムアミドなど）、ジメチルス
ルホキシド、ジメトキシエタン、酢酸エチルなどの単独
または混合溶媒を例示することができる。
トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、ピコ
リン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアニリンな
ど）、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンなど）、ハロゲン化炭化水素類（塩化メチレン、クロ
ロホルムなど）、アミド類（ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド、ホルムアミドなど）、ジメチルス
ルホキシド、ジメトキシエタン、酢酸エチルなどの単独
または混合溶媒を例示することができる。
方法2:一般式（IV） （式中、各記号は前記同義である。） により表わされる化合物と一般式（Ｖ） R4−OH （Ｖ） （式中、R4は前記と同義である。） により表わされる化合物とを縮合剤の存在下に反応さ
せ、反応後必要により保護基を除去し、所望により塩と
する方法。
せ、反応後必要により保護基を除去し、所望により塩と
する方法。
縮合反応は化合物（IV）１モルに対し、化合物（Ｖ）
１〜２倍モルおよび縮合剤１〜10倍モルを用い、反応に
不活性な溶媒中、０〜60℃の温度下１〜10時間で進行す
る。反応物の溶解性が不十分な場合には60〜100℃で反
応させることができる。保護基の除去は方法１と同様に
して行なわれる。
１〜２倍モルおよび縮合剤１〜10倍モルを用い、反応に
不活性な溶媒中、０〜60℃の温度下１〜10時間で進行す
る。反応物の溶解性が不十分な場合には60〜100℃で反
応させることができる。保護基の除去は方法１と同様に
して行なわれる。
一般式（IV）の化合物としては特開昭63−230699号お
よび特願昭63−212061号に記載されている。また、化合
物（Ｖ）としては炭素数１〜20の直鎖状または分枝鎖状
のアルコールであり、具体的には、メタノール、エタノ
ール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノ
ール、ｔ−ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、
ヘプタノール、オクタノール、ノナノール、デカノー
ル、ウンデカノール、ドデカノール、トリデカノール、
テトラデカノール、ペンタデカノール、ヘキサデカノー
ル、ヘプタデカノール、オクタデカノール、ノナデカノ
ール、イコサノールなどを例示することができる。
よび特願昭63−212061号に記載されている。また、化合
物（Ｖ）としては炭素数１〜20の直鎖状または分枝鎖状
のアルコールであり、具体的には、メタノール、エタノ
ール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノ
ール、ｔ−ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、
ヘプタノール、オクタノール、ノナノール、デカノー
ル、ウンデカノール、ドデカノール、トリデカノール、
テトラデカノール、ペンタデカノール、ヘキサデカノー
ル、ヘプタデカノール、オクタデカノール、ノナデカノ
ール、イコサノールなどを例示することができる。
縮合剤、反応溶媒は方法１に記載のものを用いうる。
このようにして得られる本発明化合物は、再結晶、シ
リカゲルなどの吸着クロマトグラフィー、イオン交換ク
ロマトグラフィーなどの手段によって単離精製すること
ができる。
リカゲルなどの吸着クロマトグラフィー、イオン交換ク
ロマトグラフィーなどの手段によって単離精製すること
ができる。
本発明化合物またはその塩を医薬として用いる場合、
有効量の化合物（Ｉ）またはその塩と医薬上許容しうる
担体、賦形剤、希釈剤などと混合して、散剤、顆剤、錠
剤、糖衣錠、カプセル剤、シロップ剤、坐剤、外用剤、
注射剤、点滴用剤などの形態をとり得るが、経口剤が好
ましい。投与量は、対象疾患、投与経路、剤型などによ
り変動し得るが、一般に経口剤の場合、１日10〜400mg/
kg体重、好ましくは50〜200mg/kg体重であり、注射剤で
は１日１〜10mg/kg体重、好ましくは１〜5mg/kg体重で
ある。投与回数は１日１〜４回の範囲で適宜選択し得
る。
有効量の化合物（Ｉ）またはその塩と医薬上許容しうる
担体、賦形剤、希釈剤などと混合して、散剤、顆剤、錠
剤、糖衣錠、カプセル剤、シロップ剤、坐剤、外用剤、
注射剤、点滴用剤などの形態をとり得るが、経口剤が好
ましい。投与量は、対象疾患、投与経路、剤型などによ
り変動し得るが、一般に経口剤の場合、１日10〜400mg/
kg体重、好ましくは50〜200mg/kg体重であり、注射剤で
は１日１〜10mg/kg体重、好ましくは１〜5mg/kg体重で
ある。投与回数は１日１〜４回の範囲で適宜選択し得
る。
本発明の化合物またはその塩は、各種培養腫瘍細胞株
に対し顕著な増殖抑制効果を示し、かつ低毒性であるこ
とから、しかも持続性があり、また、効果の増強がみら
れ、制がん剤として有用である。また、単純ヘルペスウ
イルス（HSV）およびサイトメガロウイルス（CMV）に対
して抗ウイルス作用を示し、ウイルス感染症の治療の場
でも用いられる。
に対し顕著な増殖抑制効果を示し、かつ低毒性であるこ
とから、しかも持続性があり、また、効果の増強がみら
れ、制がん剤として有用である。また、単純ヘルペスウ
イルス（HSV）およびサイトメガロウイルス（CMV）に対
して抗ウイルス作用を示し、ウイルス感染症の治療の場
でも用いられる。
実施例 ２′−デオキシ−２′−メチリデンシチジン−５′−
ステアリルリン酸エステル １）５′−ｔ−ブチルジフェニルシリル−２′−デオキ
シ−２′−メチリデンシチジン ２′−デオキシ−２′−メチリデンシチジンの塩酸塩
549mg（２ミリモル）をジメチルホルムアミド3mlに懸濁
し、イミダゾール449mg（6.6ミリモル）とｔ−ブチルジ
フェニルシリルクロリド605mg（2.2ミリモル）を加えて
室温で３時間撹拌した。
ステアリルリン酸エステル １）５′−ｔ−ブチルジフェニルシリル−２′−デオキ
シ−２′−メチリデンシチジン ２′−デオキシ−２′−メチリデンシチジンの塩酸塩
549mg（２ミリモル）をジメチルホルムアミド3mlに懸濁
し、イミダゾール449mg（6.6ミリモル）とｔ−ブチルジ
フェニルシリルクロリド605mg（2.2ミリモル）を加えて
室温で３時間撹拌した。
反応後、溶媒を留去して得られた残渣をクロロホルム
と飽和塩化アンモニウムで分配し、有機層を減圧下溶媒
を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカルムクロマ
トグラフィー（溶出溶剤:5％メタノール−クロロホル
ム）で処理して、５′−ｔ−ブチルジフェニルシリル−
２′−デオキシ−２′−メチリデンシチジンを893mg
（収率87％、アワ状）得た。
と飽和塩化アンモニウムで分配し、有機層を減圧下溶媒
を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカルムクロマ
トグラフィー（溶出溶剤:5％メタノール−クロロホル
ム）で処理して、５′−ｔ−ブチルジフェニルシリル−
２′−デオキシ−２′−メチリデンシチジンを893mg
（収率87％、アワ状）得た。
２）５′−ｔ−ブチルジフェニルシリル−N4,3′−ジア
セチル−２′−デオキシ−２′−メチリデンシチジン ５′−ｔ−ブチルジフェニルシリル−２′−デオキシ
−２′−メチリデンシチジン843mg（1.64ミルモル）を
ピリジン10mlに溶解させ、無水酢酸1.5mlを加えて室温
で１時間撹拌した。
セチル−２′−デオキシ−２′−メチリデンシチジン ５′−ｔ−ブチルジフェニルシリル−２′−デオキシ
−２′−メチリデンシチジン843mg（1.64ミルモル）を
ピリジン10mlに溶解させ、無水酢酸1.5mlを加えて室温
で１時間撹拌した。
反応液に水を加えて反応を停止させた後、溶媒を減圧
下留去して得られた残渣をジエチルエーテル−飽和炭酸
水素ナトリウムの混合溶液で分配し、有機層を減圧下留
去してアワ状合合生成物870mg（収率89％）を得た。こ
のアワ状粗生成物は精製せず次の反応を用いた。
下留去して得られた残渣をジエチルエーテル−飽和炭酸
水素ナトリウムの混合溶液で分配し、有機層を減圧下留
去してアワ状合合生成物870mg（収率89％）を得た。こ
のアワ状粗生成物は精製せず次の反応を用いた。
３）N4,3′−ジアセチル−２′−デオキシ−２′−メチ
リデンシチジン ５′−ｔ−ブチルジフェニルシリル−N4,3′−ジアセ
チル−２′−デオキシ−２′−メチリデンシチジン547m
g（1.7ミルモル）をテトラヒドロフラン10mlに溶解さ
せ、ｎ−ブチルアンモニウムフロリド（１モル溶液）2m
lを加えて室温で15分間撹拌した。
リデンシチジン ５′−ｔ−ブチルジフェニルシリル−N4,3′−ジアセ
チル−２′−デオキシ−２′−メチリデンシチジン547m
g（1.7ミルモル）をテトラヒドロフラン10mlに溶解さ
せ、ｎ−ブチルアンモニウムフロリド（１モル溶液）2m
lを加えて室温で15分間撹拌した。
酢酸で中和後、溶媒を減圧下留去して得られた残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶剤、５％メタノ
ール−クロロホルム）で処理してN4,3′−ジアセチル−
２′−デオキシ−２′−メチリデンシチジンの結晶を44
7mg（収率82％）得た。融点174〜175℃ ４）N4,3−ジアセチル−２′−デオキシ−２′−メチリ
デンシチジン−５′−オルトクロロフェニルステアリル
リン酸トリエステル N4,3′−ジアセチル−２′−デオキシ−２′−メチリ
デンシチジン322mg（１ミリモル）を塩化メチレン11ml
に溶解させ、オルトクロロフェニルステアリルリン酸66
7mg（1.2ミリモル）、１−メチルイミダゾール330mg
（４ミリモル）、およびメシチレンスルホニルクロリド
446mg（２ミリモル）を加えて室温で３時間撹拌した。
シリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶剤、５％メタノ
ール−クロロホルム）で処理してN4,3′−ジアセチル−
２′−デオキシ−２′−メチリデンシチジンの結晶を44
7mg（収率82％）得た。融点174〜175℃ ４）N4,3−ジアセチル−２′−デオキシ−２′−メチリ
デンシチジン−５′−オルトクロロフェニルステアリル
リン酸トリエステル N4,3′−ジアセチル−２′−デオキシ−２′−メチリ
デンシチジン322mg（１ミリモル）を塩化メチレン11ml
に溶解させ、オルトクロロフェニルステアリルリン酸66
7mg（1.2ミリモル）、１−メチルイミダゾール330mg
（４ミリモル）、およびメシチレンスルホニルクロリド
446mg（２ミリモル）を加えて室温で３時間撹拌した。
反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗い無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥させた。
ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗い無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥させた。
次に、溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（溶出溶剤５％メタノール−クロ
ロホルム）で処理し、アワ状のN4,3′−ジアセチル−
２′−デオキシ−２′−メチリデンシチジ−５′−オル
トクロロフェニルステアリルリン酸トリエステルを661m
g（収容88％）得た。
ルクロマトグラフィー（溶出溶剤５％メタノール−クロ
ロホルム）で処理し、アワ状のN4,3′−ジアセチル−
２′−デオキシ−２′−メチリデンシチジ−５′−オル
トクロロフェニルステアリルリン酸トリエステルを661m
g（収容88％）得た。
５）２′−デオキシ−２′−メチリデンシチジン−５′
−ステアリルリン酸エステル N4,3′−ジアセチル−２′−デオキシ−２′−メチリ
デンシチジン−５′−オルトクロロフェニルステアリル
リン酸トリエステル602mg（10.8ミリモル）をジオキサ
ン8mlに溶解させ、濃アンモニア水4mlを加え封管中、50
℃で４日間撹拌反応させた。
−ステアリルリン酸エステル N4,3′−ジアセチル−２′−デオキシ−２′−メチリ
デンシチジン−５′−オルトクロロフェニルステアリル
リン酸トリエステル602mg（10.8ミリモル）をジオキサ
ン8mlに溶解させ、濃アンモニア水4mlを加え封管中、50
℃で４日間撹拌反応させた。
反応後、溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶剤40〜50％メタノール−
クロロホルム）で精製して粉末状の２′−デオキシ−
２′−メチリデンシチジン−５′−ステアリルリン酸エ
ステルを151mg（収率33％）得た。
ムクロマトグラフィー（溶出溶剤40〜50％メタノール−
クロロホルム）で精製して粉末状の２′−デオキシ−
２′−メチリデンシチジン−５′−ステアリルリン酸エ
ステルを151mg（収率33％）得た。
融点:215〜220℃（分解） UV λmax（水中）:273（nm） 製剤例１ 錠剤 ２′−デオキシ−２′−メチリデンシチジン−５′−ス
テアリルリン酸エステル 10g コーンスターチ 65g カルボキシセルロース 20g ポリビニルピロリドン 3gステアリン酸カルシウム 2g 全 量 100g 常法により１錠100mgの錠剤を調製する。錠剤１錠
中、２′−デオキシ−２′−メチリデンシチジン−５′
−ステアリルリン酸エステル10mgを含有する。
テアリルリン酸エステル 10g コーンスターチ 65g カルボキシセルロース 20g ポリビニルピロリドン 3gステアリン酸カルシウム 2g 全 量 100g 常法により１錠100mgの錠剤を調製する。錠剤１錠
中、２′−デオキシ−２′−メチリデンシチジン−５′
−ステアリルリン酸エステル10mgを含有する。
製剤例２ 散剤、カプセル剤 ２′−デオキシ−２′−メチリデン−５−フルオロシチ
ジン−５′−ステアリルリン酸エステル 20g結晶セルロース 80g 全 量 100g 両粉末を混合して散剤とする。また、散剤100mgを５
号のハードカプセルに充填してカプセル剤とする。
ジン−５′−ステアリルリン酸エステル 20g結晶セルロース 80g 全 量 100g 両粉末を混合して散剤とする。また、散剤100mgを５
号のハードカプセルに充填してカプセル剤とする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 松田 彰 北海道札幌市北区北二十三条西13丁目 南新川公務員宿舎10―501 (72)発明者 坂田 紳二 千葉県銚子市松本町５丁目372番地の２ (72)発明者 山上 圭司 埼玉県入間市大字上藤沢407―14―103 (72)発明者 藤井 明啓 東京都清瀬市上清戸２―12―19
Claims (1)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） （式中、R1はアミノまたは水酸基を、R2は水素、ハロゲ
ン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルケニルま
たはハロアルキルを、R3は水素または保護基を、R4はア
ルキルを示す。） により表わされる２′−デオキシ−２′−メチリデンピ
リミジンヌクレオチド化合物またはその塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63310866A JP2665527B2 (ja) | 1988-12-07 | 1988-12-07 | ２’−デオキシ−２’−メチリデンピリミジンヌクレオチド化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63310866A JP2665527B2 (ja) | 1988-12-07 | 1988-12-07 | ２’−デオキシ−２’−メチリデンピリミジンヌクレオチド化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02157292A JPH02157292A (ja) | 1990-06-18 |
| JP2665527B2 true JP2665527B2 (ja) | 1997-10-22 |
Family
ID=18010333
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63310866A Expired - Lifetime JP2665527B2 (ja) | 1988-12-07 | 1988-12-07 | ２’−デオキシ−２’−メチリデンピリミジンヌクレオチド化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2665527B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2158462A1 (en) * | 1993-03-18 | 1994-09-29 | Akira Matsuda | Novel 2'-methylidenenucleotide compounds, methods for production thereof and pharmaceutical use thereof |
| US5627053A (en) * | 1994-03-29 | 1997-05-06 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | 2'deoxy-2'-alkylnucleotide containing nucleic acid |
| JP4502368B2 (ja) * | 2004-03-04 | 2010-07-14 | 竹本油脂株式会社 | 有機リン酸エステル無水物の製造方法 |
-
1988
- 1988-12-07 JP JP63310866A patent/JP2665527B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02157292A (ja) | 1990-06-18 |
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