WO1997006800A1

WO1997006800A1 - Remede contre la nevrose d'angoisse

Info

Publication number: WO1997006800A1
Application number: PCT/JP1996/002302
Authority: WO
Inventors: Toshiro Miura
Original assignee: Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
Priority date: 1995-08-15
Filing date: 1996-08-15
Publication date: 1997-02-27
Also published as: KR19990036401A; TW458776B; EP0846465A1; EP0846465B1; ES2187666T3; DE69625210T2; AU710937B2; ATE228841T1; AU6670596A; KR100325793B1; US5905086A; DE69625210D1; EP0846465A4

Description

明細書不安神経症治療剤技術分野

本発明は N— （2—ヒドロキシェチル）ニコチンアミド硝酸エステルまたはその塩を有効成分として含有することを特徴とする不安神経症治療剤、とりわけパニック障害治療に有効な薬剤に関する。背景技術

不安神経症は不安を主症状とする広義の神経症である。 1 9 8 0年米国精神医学会は不安神経症という従来の概念を、パニック発作に伴うパニック障害と、全般性不安障害に分類し、 D S M— I I Iにまとめた。

現在、パニック障害を含め、これら不安神経症に対し、三環系抗うつ薬やベンゾジァゼピン系抗不安薬による治療が行われて、るが、三環系抗うつ薬は効果の発現が遅いことや抗コリン性副作用の発現が、またべンゾジァゼピン系抗不安薬は過鎮静、離脱症状などの副作用のほか、薬物依存性を有するなどの問題が挙げられており、満足のいく治療薬がないのが現状である。

—方、 N— （2—ヒドロキシェチル）ニコチンアミド硝酸エステル（一般名：ニコランジル）は、狭心症薬として市販されている公知化合物であり、例えば特開昭 5 2— 1 2 2 3 7 3号公報等に記載されている。ニコランジルは抗狭心症作用のほかにいくつかの作用が知られており、例えば循環器疾患治療剤としての効果が特開昭 5 3 - 9 3 2 3号公報に、また気管支拡張作用が特開昭 5 8— 8 5 8 1 9号公報にそれぞれ記載されている。加えて、特開昭 6 3 - 1 5 2 3 1 7号公報には、ニコランジルが脳虚血病変を伴う疾患治療剤として有用であることが開示されており、さらに特開平 3— 1 0 1 6 2 1号公報には、ニコランジルが水酸基ラジカル消去剤として有用であることが記載されている。しかしながら、ニコランジルをはじめこれに類似する薬剤が不安神経症、とりわけパニック障害治療効果を有することは知られていない。

上述したように、これまで不安神経症、ことにパニック障害治療に使用されている三環系抗うつ薬は効果の発現が遅いほか、ロ渴、便秘、排尿困難などの抗コリン作用による副作用や、重篤な副作用の発現が問題となっている。またべンゾジァゼピン系抗不安薬は過鎮静、離脱症状、薬物依存性、筋弛緩作用等を有することが知られている。このため、安全性が高く、パニック発作を予防、緩解あるいは続発する不安症を予防、緩解する薬物の開発が望まれている。発明の開示

そこで本発明者は、副作用が少なく、不安神経症、とりわけパニック障害に有効な薬剤について、鋭意研究を重ねた結果、 N— （2—ヒドロキシェチル）ニコチンアミド硝酸エステルまたはその塩が、不安神経症の予防のみならず、続発する不安症に対しても有効であることを見出し、本発明に至った。発明を実施するための最良の形態

本発明における薬効成分である N— （2—ヒドロキシェチル）ニコチンアミド硝酸エステル（一般名：ニコランジル）は、狭心症治療薬として市販されている化合物であり、本発明に使用する場合、市販のニコランジル錠剤又は注射用製剤をそのまま用いてもよいが、例えば、特開昭 5 2— 1 2 2 3 7 3号公報等に記載された方法で製造したものを用いてもよい。

本発明で用いられる薬効成分であるニコランジルは薬剤的に許容しうる有機酸または無機酸と酸付加塩を形成することができ、これらの塩も本発明に用いることができる。このような酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素塩、リン酸塩、硫酸塩、硝酸塩、シユウ酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、サリチル酸塩、安息香酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、ビバリン酸塩、ジェチル酢酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、ピメリン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、スルファミン酸塩、フヱニルプロピオン酸塩、グルコン酸塩、ァスコルビン酸塩、イソニコチン酸塩、メタンスルホン酸塩、 p—トルオールスルホン酸塩、クェン酸、アジピン酸塩またはナフタリンジスルホン酸塩等があげられる。

本発明における不安神経症とは、不安を主症状とする神経症のことで、「なんとなく落ちつきがない」、「なんとなく恐ろしい」、「じっとしていられない」という漠然とした症状が主体であるが、心悸亢進、手指の振戦、ロ渴、発汗、頻尿、呼吸困難等の症状を有する疾患であると定義でき、またパニック障害はこの従来の不安神経症の 1疾患として認識され、バニック発作を繰り返すことを本質的特徴とする障害（疾患または症候群）で、呼吸困難、動悸、発汗、窒息感、知覚異常等の症状のほか、死の恐怖、発狂恐怖という症状を複数有する疾患であると定義できる。本発明による薬剤は、不安神経症とりわけパニック障害の治療剤として有用であるが、これらの疾患の治療だけではなく、これらの疾患により生ずる上記症状等の治療、改善にも有用である。

本発明において、ニコランジルまたはその塩を不安神経症、ことにパニック障害治療剤として使用する際は、適当な剤型に製剤化して用いるのが好ましく、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、注射剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、経皮吸収剤等の製剤で用いることができる。

このような製剤は、例えば特開昭 5 7—1 4 5 6 5 9号公報、同 5 8— 3 9 6 1 8号公報、同 6 1— 1 4 3 3 1 6号公報、同 6 2— 1 4 9 6 3 0号公報、同 6 2 - 1 6 1 7 2 7号公報、同 6 2— 2 5 2 7 2 2号公報、同 6 2— 2 5 2 7 2 3 号公報、同 6 3— 2 7 0 6 2 4号公報等に記載された方法により製造することができる。具体的には錠剤としては、例えばニコランジルまたはその塩に、有機酸、例えば、フマル酸、シユウ酸、サリチル酸、酒石酸、グルタル酸等、並びにステァリン酸、パルミチン酸等の常温で固体の飽和高級脂肪酸もしくはセチルアルコ —ル、ステアリルアルコール等の飽和高級アルコールの 1種または 2種以上の混合物を含有させる方法、ニコランジルまたはその塩にフマル酸及び又は D L— トリブトファンを混合する方法等が挙げられる。

また注射剤としては、ニコランジルまたはその塩に、クェン酸、フマル酸、シュゥ酸、マロン酸、マレイン酸、酒石酸等の有機酸のアルカリ金属塩を含有させる非溶液型の注射剤が用いられる。これらの製剤を製造する場合は、さらに陚形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、香料、着色剤等の薬学上許容しうる通常の担体を配合することが好ましく、このような担体の例としては、例えば乳糖、トウモロコシデンプン、マンニトール、カオリン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキンプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、タルク、クロスカルメロースナトリウム、無水リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、クェン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。

本発明においてニコランジルまたはその塩の投与量は対象患者の状態、体型、体質、年齢、性別、また投与経路、剤型等で適宜選択することができるが、一般に経口投与の場合は、投与量の下限として 1日 lmg〜l 5mgの範囲、好ましくは 5〜10mgの範囲、さらに好ましくは 7. 5mg程度から選択でき、投与量の上限としては、 1曰 20mg〜80mg、好ましくは 25 m g〜 60 m gの範囲、さらに好ましくは 3 Omg程度から選択でき、 1〜4回に分けて経口投与することができる。また非経口的に投与する場合は、投与量の下限としては、 1 日 0. lmg〜l 2mgの範囲、好ましくは 0. 5 m g〜6 m gの範囲、さらに好ましくは lmg〜2mgの範囲から適宜選択でき、上限としては 10mg〜5 Omgの範囲、好ましくは 20mg〜3 Omgの範囲、さらに好ましくは 24m g程度から選択でき、 1〜4回に分けて投与することができるほか、 1曰 12m g〜288 mgを持続静注することもできる。

本発明のニコランジル製剤は、さらに 1種以上の他の抗うつ薬、抗不安薬またはその他の許容しうる薬剤を加えて用いてもよく、またこれらの薬剤と併用して用いることもできる。

ここで挙げられる抗うつ薬としては、例えば塩酸ィミプラミン、塩酸デシブラミン、マレイン酸トリミプラミン、塩酸クロミプラミン、塩酸ミアンセリン、塩酸ァミトリブチリン、塩酸マロプチリン、スルピリド、ェチゾラム、カルバマゼピン等であり、抗不安薬としては、例えばアルプラゾラム、エスタゾラム、ォキサゾラム、ジァゼパム等であり、その他の薬剤としては、例えばトリァゾラム、フルニトラゼパム、フエノノレビタール、ゾピクロン等の睡眠薬、ジメンヒドリネート、塩酸ジフヱ二ドール等の抗めまい薬、塩酸ジルチアゼム、塩酸二フヱジピン、ニトログリセリン、硝酸イソソルビド等の血管拡張薬等が挙げられる。実施例

以下に製剤例、実施例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるものではない。

製剤例 1 ニコランジル錠剤の製造

ニコランジル 1 Omg

ステアリン酸 8 m g

マンニトール 65. 7mg

トウモロコシデンプン 15 m g

メチルセルロース 0. 3mg

ステアリン酸マグネシウム 1 m g

合計 10 Omg

マンニトール 65. 7g、トウモロコシデンプン 15 g及びメチルセルロース SM— 400 (信越化学製） 0. 3 gを乳鉢中で良く混合した後、水を加えて練合した。練合物を 30メッシュの篩で篩過した後、 45 °Cで 3時間乾燥した。乾燥物を 30メッシュで篩過整粒し、造粒物を得た。ニコランジル 10 g、 3メッシュで篩過したステアリン酸 8 g、造粒物 81 g及びステアリン酸マグネシウム 1 gをポリ袋中で混合し、 1錠の重量 10 Omg、直径 7 mmの金型で 2000 k cm²の圧縮圧で製錠した。

製剤例 2 ニコランジル錠剤の製造

ニコランジル 10 m g

ステアリルアルコール 10 m g

マンニトール 72. 4mg

カルボキシメチルセルロース 5 m g

カルシウム

ヒドロキシプロピルセルロース 1. 6 m g ステアリン酸カルシウム m g 合計 l OOmg

35メッシュで篩過したステアリルアルコール 10 g、マンニトール 72. 4 g、カルボキシメチルセルロースカルシウム 5 g及びヒドロキシプロピルセル口ース HPC— L (日本曹達製） 1. 6 gを乳鉢中で良く混合した後、水を加えて練合した。練合物を 30メッシュの篩で篩過した後、 40°Cで 5時間乾燥した。乾燥物を 30メッシュで篩過整粒し、造粒物を得た。ニコランジル 10 g、造粒物 89 g及びステアリン酸カルシウム 1 gをポリ袋中で混合し、 1錠の重量 10 Omg、直径 7 mmの金型で 2000 k g/ c m²の圧縮圧で製錠した。

製剤例 3 ニコランジル錠剤の製造

ニコランジル 10 m g

パルミチン酸 3 m g

乳糖 82mg

クロスカルメロースナトリウム 5 m g

合計 l OOmg

ニコランジル 10 g、ジヱット粉砕機（マイクロジヱットミル F S— 4型：セイシン企業製）で粉碎したパルミチン酸（平均粒径 l〜3 wm) 3 g、乳糖 82 g及びクロスカルメロ一スナトリウム（A c— D i— S 01 [登録商標] ： FM C社製） 5gをポリ袋中で混合し、 1錠の重量 10 Omg、直径 7mmの金型で 2000 k gZcm²の圧縮圧で製錠した。

製剤例 4 ニコランジル錠剤の製造

ニコランジル 10 m g

乳糖 76. 5mg

トウモロコシデンプン 10 m g

フマル酸 3 m g

ステアリン酸マグネシウム 0. 5 m g

合計 l O Omg

ニコランジル結晶 20 O g、乳糖 1530g、トウモロコシデンプン 200g 及びフマル酸粉砕末（平均粒径約 3 zm) 60 gを品川ミキサーに入れ、 20分間混合した後、ステアリン酸マグネシウム 10 gを加えて 1分間混合する。上記混合末を直径 7 mmの臼及び平型杵をセットした単発打錠機で 1錠当たり 10 Omgとなるように総圧約 1 トンで圧縮成型した。

製剤例 5 ニコランジルカプセル剤の製造

ニコランジル 10 m g

マンニトール 44 m g

カノレボキシメチルセルロース 5 m g

カルシウム

サリチル酸 40 m g

ステアリン酸カルシウム 1 m g

合計 10 Omg

ニコランジル結晶 200 g、マンニトール 880 g、カルボキシメチルセル口 —スカルシウム 100 g、サリチル酸結晶 800 g及びステアリン酸カルシウム 20 gをポリ袋で均一に混合した後、ローラ一コンパクタ一で処理し、 10メッシュの篩で整粒して、スラッグ顆粒とする。このスラッグ顆粒を 3号カプセルに 10 Omg充填した。

製剤例 6 ニコランジル顆粒剤の製造

ニコランジル 50 m g

マンニトール 92 Omg

シユウ酸 10 m g

トウモロコシデンプン 2 Omg

合計 l O OOmg

ニコランジル結晶 100 g、マンニトール 1840 g及びシユウ酸 20 gを品川ミキサーに入れ、 20分間混合した後、 10%トウモロコシデンプン糊 400 gを加えて 10分間練合する。その練合物を直径 1. Ommネットを装着した円筒顆粒機で顆粒化する。その顆粒を棚型乾燥機にて 50°Cで 4時間乾燥し、 10 メッシュの篩にて整粒した。製剤例 7 ニコランジル凍結乾燥製剤の製造

ニコランジル 0 . 2 g、クェン酸ナトリウム 0. 5 g、マンニトール 3 gを注射用蒸留水 1 0 0 m lに溶解し、この溶液を無菌濾過後、バイアル瓶に l m 1ずつ分注し、常法に従って凍結乾燥し、凍結乾燥製剤を得た。

実施例 1

Y N、男、 5 7歳、会社員。

家族歴に特記事項なし。既往歴として多発性脳梗塞、不安神経症、高血圧症を有する。平成 5年 9月、多発性脳梗塞と診断され、以来不安感が強く、精神安定剤（ェチゾラム）を服用していた。同年 1 1月頃安静時に動悸が出現するようになり、更に翌年 3月頃より安静時に胸苦、めまい感、ふらつき感、動悸、窒息感、のぼせ、死への恐怖、発狂恐怖に加え、不安感、不快感が強く出現するようになつた。精神科を紹介受診の結果、不安神経症と診断され、それまでのェチゾラムに加え、精神安定剤（スルピリド）、抗めまい剤（ジフユ二ドール）、降圧剤（二卜レンジピン）による薬物治療を受けていた。濃厚な薬物治療によっても症状は軽快せず、発作が再発する以外に夜も眠れないとの訴えにより、薬物療法は継続し、それに加えてカウンセリングも試みられたが、発作は 1力月に 4〜5回出現し、予期不安も伴っていた。

平成 6年 5月精神科より、胸痛発作の精査のため当科紹介受診した。当科受診時にはェチゾラム 5錠のほか、ハロペリドール、イデべノン、チクロビジンを服用していた。受診時の血圧は 1 4 0 / 8 6 (mmH g ) 、心拍数は 9 0 (拍分）で、血液生化学的検査は正常範囲であった。当初冠攣縮性狭心症の疑いもあるため、持続性 C a拮抗薬（塩酸ジルチアゼム 1 0 O m gカプセル） 1錠の内服を追加処方し、 2力月間経過観察したが、不安感ゃ発作回数は減少しなかった。そこで同年 7月よりニコランジル 5 m g製剤 3錠を追加投与した。ニコランジル製剤によると思われる頭痛のため、投与後しばらくして患者本人の意志により服用を —時中断していたが、患者自らニコランジルの服用時は調子が良かったとの訴えにより、 9月よりニコランジルの服用を再開した。その後は発作が消失したばかりか不安感も消失し、加えてこれまで減量できなかったェチゾラムの服用量も半減できた。平成 7年 4月より、ジルチアゼムの服用を中止し、ニコランジル 7. S m g Z日で経過観察したが、その後 2力月間発作は出現せず、不安感も訴えていない。

実施例 2

B T、男、 6 3歳、無職。

家族性糖尿病を有する。本人も糖尿病を以前より指摘され、食事療法のほか糖尿病治療薬による治療歴がぁる。タバコは 1日 3 0本嗜好している。

昭和 5 7年 1 0月、 1 2月に後頭部痛に引き続き胸痛を伴う諸症状が約 1時間持続したため、心臓カテーテル検査、冠動脈造影を施行したが異常は見られなかつた。昭和 5 8年 2月、エルゴノビン負荷試験、発作時の心電図所見でも異常は見られなかった。

平成 5年 1月深夜に胸痛発作が起こり、硝酸イソソルビド 2錠舌下により、 3 0分後に発作が消失した。心エコー図、ホルター心電図による精査を行ったが、その際も異常は認められなかった。その後は、徐放性 C a桔抗薬、徐放性硝酸ィソソルビドによる治療を受けていたが、月に 2〜3回の発作が認められた。更に同年 5月にはニトログリセリン抵抗性の発作を月に 4回認めた。その後も頻回に肩こりを伴う胸痛、頭痛、くらくら感が起こったため、同年 6月入院し、運動負荷試験、アセチルコリン負荷試験、心臓カテーテル検査を施行するも冠動脈疾患を認めなかった。入院中約 2日に 1度、 2 0分〜 2 5分の発作を認めたが、発作時の心電図、心エコー図は正常であったこと、硝酸薬の舌下によつても容易に胸痛が消失しないことから、狭心症は否定された。更に腹部エコー図も異常がなく、心臓神経症と診断され、精神安定剤（ェチゾラム）を処方、服用していた。

平成 7年 2月、胸痛に伴う諸症状が頻発し、ニトログリセリン舌下によつても消失しないため、当科外来を受診した。発作時の心電図所見は正常で、血液生化学的検査でコレステロール値が若干高値を示す以外は異常はみられなかった。持続性 C a拮抗薬（ジルチアゼム 1 0 O m gカプセル） 2錠およびニコランジル 1 5 m gノ日を処方したところ、発作が完全消失した。同年 5月に持続性 C a拮抗薬を中止し、ニコランジル 1 5 m g Z日のみで経過観察中であるが、 2力月間発作は出現していない。

実施例 3

M I、男、 4 4歳、会社員。

家族歴に特記事項なし、高血圧症を有しており、降圧剤（ブラゾシン）による治療を受けていた。タバコは 1曰約 3 0本嗜好している。

平成 6年 3月より特に誘因なく 3〜4回 Z月の頻度で、めまいの後に動悸、胸苦、過呼吸症状等がおこり、約 1 ~ 2時間つづき自然軽快していた。

平成 7年 4月、当科受診時の血圧は 1 3 0ノ8 0 (mmH g ) 、心拍数は 7 0 (拍ノ分）で、血液生化学的検査は正常範囲、また胸部 X線撮影、心電図で心肺機能に異常は認めなかった。なお、心電図所見は洞頻脈を認めるのみで虚血性変化は認められないため、狭心症を否定し、また甲状腺機能は正常であることからパニック発作を伴う不安神経症と診断した。ニコランジル 7 . 5 m gノ曰を投与しはじめてからは不安感が消失し、その後 2力月の経過観察中、一度も発作を起こしていない。なお他の併用薬はない。

実施例 4

S I、男、 5 4歳、会社員。

家族歴に特記事項なし。皮膚アミロイドーシス、高血圧症を有しており、降圧剤（ェナラプリル）による治療を受けていた。大阪に単身赴任しているが、平成 7年 3月より洗面時に胸部圧迫感を来し、続いて冷感、過呼吸症状、窒息感、不安感が出現し、 3 0分間持続した。その後同様の発作が 1力月に 5回起こったため、会社を休んで帰郷し、来院した。

平成 7年 5月当科受診時の血圧は 2 0 6 / 1 1 0 (mmH g ) 、心拍数は 7 0 (拍ノ分）であった。血液生化学的検査では異常を認めず、胸部 X線撮影、心電図所見、心エコー図は正常であったため、狭心症を否定しパニック発作を伴う不安神経症と診断された。

ニコランジル 1 5 m g Z日を投与しはじめてから 2力月の経過観察中発作は出現せず、不安感も消失したため職場へ復帰した。なお、高血圧症に関しては降圧剤（ェナラブリル 5 m g ) 1錠を服用しているが、その他の併用薬はない。実施例 5

T I、男、 4 3歳、教員。

家族歴、既往症ともに特記事項はないが、粘着気質である。平成 6年米国留学中に胸痛、胸部不快感、冷感、不眠、不安感、動悸、息切れ、頻呼吸、死への恐怖を来すようになり、循環器専門医にかかったが、心電図、運動負荷試験、心ェコー図で異常は認められなかったため、不安神経症と診断されていた。その後ェチゾラムによる薬物治療を受けていたが、症状は消失していなかった。同年 1 2 月に帰国後も同様の発作を 1〜 2回/月認めるとともに不安感が強く、平成 7年 1月、 4月、 6月に当院救急外来を受診したが、心電図上洞頻脈を認めるのみで虚血変化は認められず、心疾患は否定されていた。

平成 7年 6月の当科受診時の血圧は 1 3 0 8 0 (mmH g ) 、心拍数は 9 5 (拍ノ分）で、血液生化学的検査、甲状腺機能は正常範囲内であった。またホルター心電図による精査では、発作時に 1 2 0〜1 4 0 (拍ノ分）の洞頻脈を認めたものの、虚血性変化は認められなかったため、これまでの症状と同様パニック発作を伴う不安神経症と診断した。これまで精神安定剤（ェチゾラム）、抗不安薬（アルプラゾラム）の服用を勧められていたが、ェチゾラムの服用では身体がだるくなるためあまり服用せず、またアルプラゾラムは眠くなるため入眠時のみ服用していた。そのためェチゾラムの服用を中止し、アルプラゾラムに加えニコランジル 7. 5 m g Z日の内服をはじめたが、その後は発作や不安感は完全に消失し、職場復帰ができた。産業上の利用の可能性

パニック障害をはじめとする不安障害に対しては、一般に三環系抗うつ薬、ベンゾジァゼピン系抗不安薬による薬物治療が行われるが、効果の発現が遅いほか、重篤な副作用発現の危険性、薬物依存の問題など、安全性にも問題点を有する。 —方、本発明によって見いだされた、ニコランジルによる不安神経症の治療は、安全性にも問題が少なく、かつ速効性が得られるため、理想的な不安神経症治療剤になると考えられる。

Claims

請求の範囲

1 . N— （2—ヒドロキシェチル）ニコチンアミド硝酸エステルまたはその塩を有効成分として含有することを特徴とする不安神経症治療剤。

2 . N— ( 2—ヒドロキシェチル）ニコチンアミド硝酸エステルまたはその塩を有効成分として含有することを特徴とするパニック障害治療剤。