WO1992012150A1 - Quinoline derivative - Google Patents

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WO1992012150A1
WO1992012150A1 PCT/JP1991/001758 JP9101758W WO9212150A1 WO 1992012150 A1 WO1992012150 A1 WO 1992012150A1 JP 9101758 W JP9101758 W JP 9101758W WO 9212150 A1 WO9212150 A1 WO 9212150A1
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Fumio Suzuki
Hiroaki Hayashi
Yoshikazu Miwa
Takeshi Kuroda
Akio Ishii
Shunji Ichikawa
Ichiro Miki
Katsuichi Shuto
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
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    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
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    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/12—Oxygen atoms acylated by aromatic or heteroaromatic carboxylic acids, e.g. ***e

Definitions

  • the present invention is serotonin type 3 receptor (hereinafter, referred to as 5HT 3) about onboard phosphorus derivatives which show antagonistic activity.
  • 5HT 3 antagonists have an effect of suppressing vomiting, anxiety, and mental disorders [Trens in Pharmacological Sciences, Trends in Pharmacological Sciences, 8, 501, 1987]. 5HT 3 antagonists are expected to be a new type of emetic suppressant because they suppress vomiting due to the administration of anticancer drugs (such as cisplatin) that are not suppressed by existing antiemetic drugs (dopamine antagonists). Shu Journalov Cancer (Br. J.
  • JP-A-60-72886 (US Pat. No. 4,797,406) discloses the formula (A),
  • R 4 represents hydrogen, hydroxy or lower alkoxy (C, to C 4 ), X 1 represents —0— or —NH—, and p represents 0 or 1.
  • the present invention provides a compound of the formula (I)
  • compound (I) the compound represented by the formula (I) is referred to as compound (I).
  • compound (I) the compound represented by the formula (I).
  • Pharmaceutically acceptable salts of compound (I) include inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate, etc .; acetates, maleate, fumarate, tartrate, citrate, etc. Acid salts.
  • the compound (Ia) in which A—B—D is the formula ( ⁇ ) can be obtained according to the following reaction formula in the presence of a base.
  • R and Y are as defined above, and L represents a leaving group
  • Examples of the leaving group represented by L include halogen atoms such as chlorine, -bromine and iodine, alkyloxy groups such as methoxy and ethoxy, aryloxy groups such as phenoxy and p-nitrophenoxy, ethoxycarbonyl, isobutyloxycarbonyl and the like. Alkoxycarbonyl group, 1-imidazolyl group, and 11-pyrrolidyl group.
  • Compound (II) used as a raw material can be synthesized according to the method of Reference Example described later or according to it. Some of compound (II) are easily available.
  • the starting compound (III) is a known compound described in JP-A-57-28585 and the like.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • examples include ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, dimethylamides such as dimethylformamide and dimethylacetamide, acetone, and methylethylketone.
  • Ketones such as, alcohols such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, etc .; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, and dichloromethane; esters such as ethyl ethyl dichloride; and dimethyl sulfoxide. These are used alone or in combination.
  • Examples of the base used include alkali metal bicarbonates such as sodium bicarbonate and potassium bicarbonate, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, alkali metal hydride such as sodium hydride, and the like.
  • Examples thereof include alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethkind, and the like, and alkali metal salts such as n-butyllithium.
  • Starting compound (IV) can be produced according to Production method 1.
  • the reaction is carried out at a temperature of from 0 to 150 ° C., preferably from room temperature to 100 ° C., and the time is usually from 30 minutes to 20 hours, depending on the reaction temperature.
  • compound (I) When it is desired to obtain a salt of compound (I), if compound (I) is obtained in the form of a salt, it may be purified as it is, and if it is obtained in a free form, it may be dissolved or suspended in an appropriate solvent. It may be made cloudy and an acid may be added to form a salt.
  • Compound (I) and its pharmacologically acceptable salts may exist in the form of adducts with water or various solvents, and these adducts are also included in the present invention.
  • Table 1 shows the structural formulas of the specific compound of the present invention and compound C thus obtained.
  • Compounds 8 and 9 in the table are new compounds not included in the formula (A).
  • AZl -COO- NCH
  • AZ2 -CONH- NCH
  • NG 108-15 cells according to the method of Neijt et al. [Naunyn-Schmideberg's Arch. Pharmacol.] 337, 493-499 (1988). A membrane fraction was prepared. Particularly high affinity for 5HT 3 receptor [3 H] quipazine for [Journal O Bed Neuro chemistry one (J. Neurochem) 52 Vol, 1 787 (1 989 years)] membrane fraction with the radioligand A receptor binding test was performed.
  • the membrane fraction obtained from 4 ⁇ 10 5 NG 108-15 cells was suspended in 1 ml of 2 Ora Tris-HCl buffer (pH 7.5) containing 154 mM sodium chloride. 2 nM [ 3 H] quipazine (2519.7 GBq / mmol, NEN) and various concentrations of the test compound were added to the suspension and reacted at 37 ° C. for 60 minutes. After adding 4 ml of ice-cold buffer solution, the mixture was suction-filtered on CF / C glass fiber filter paper (Petman). The glass fiber filters were transferred into vials after washing with buffer.
  • Suncus murinus Male and female Suncus (Suncus murinus) weighing 23 to 68 g / group were used in the experiment. Sunks were isolated and kept in cages made of wire mesh one by one according to the method of Matsuki et al. The compound was administered intraperitoneally (ip).
  • cisplatin 2 OmgZkg or 40 mgZkg was intraperitoneally administered.
  • the time to first emesis onset (latency) and the number of vomiting episodes occurring up to 120 minutes after administration were measured, excluding vomiting that occurred 5 minutes after administration, following administration of cysplatin.
  • the latency and the number of occurrences of vomiting in the test compound administration group were compared with the values in the control group (physiological saline administration group) to determine the effect of suppressing vomiting.
  • the test is for Student
  • test compound was intraperitoneally or orally administered to male dd- mice at a body weight of 20 to 25 g.
  • MLD minimum lethal dose
  • Compound (I) has excellent 5HT 3 antagonistic activity as shown in the test examples, and treats symptoms such as nausea and vomiting, especially symptoms associated with cancer chemotherapy and radiation therapy, anxiety, psychiatric disorders ( For example, it is useful for the treatment of schizophrenia and sickness, the treatment of migraine and pain.
  • Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used as it is or in various drug forms.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be produced by uniformly mixing an effective amount of compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof with a pharmacologically acceptable carrier as an active ingredient.
  • these pharmaceutical compositions are in a unit dosage form suitable for oral or injection administration.
  • any useful pharmacologically acceptable carrier can be used.
  • Oral liquid preparations such as suspensions and syrups can be prepared in water, for example, sugars such as sucrose, sorbitol, fructose; glycols such as polyethylene glycol, propylene glycol; sesame oil, olive oil, It can be produced using oils such as soybean oil, preservatives such as alkyl parahydroxybenzoate, and flavors such as strawberry flavor and peppermint.
  • Dusts, pills, capsules and tablets are excipients such as lactose, glucose, sucrose, mannitol, starch, starch disintegrants such as sodium alginate, lubricating agents such as magnesium stearate, talc, etc.
  • Tablets and capsules are the most useful unit oral dosage forms because of their ease of administration.
  • solid pharmaceutical carriers are used.
  • the injection solution can be prepared using a carrier comprising distilled water, a salt solution, a glucose solution, or a mixture of a salt solution and a glucose solution.
  • the effective dose and frequency of administration of compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof will vary depending on the dosage form, patient age, body weight, symptoms, etc., but may range from 0.01 to 25 mgZkg per unit dose. Is preferably administered three to four times a day. Examples and reference examples are shown below.
  • yield 1 indicates the free form
  • yield 2 indicates the salt yield
  • yield 3 indicates the yield of alkoxylation and esterification
  • yield 4 indicates the yield of hydrolysis of the ester.
  • Compound k was obtained according to the method of Reference Example 1 except that n-pentyl bromide was used instead of n-butyl iodide and the reaction conditions were changed from 1 day at room temperature to 5 hours at 80 ° C. yield 3 53%, yield 4 100 96).
  • the solution was added to 1N hydrochloric acid, washed twice with chloroform, and the aqueous layer was further weakened by adding a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and extracted twice with chloroform. .
  • the port-form layer was collectively dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. 25 ml of water was added thereto, and the mixture was stirred, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain 0.49 g of compound n (yield 31%).

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

明 細 書
キ ノ リ ン 誘 導 体
技 術 分 野
本発明は、 セロトニン 3型受容体 （以下、 5HT3 という） 拮抗活性を示すキ ノ リン誘導体に関する。
背 景 技 術
5HT3 拮抗剤が、 嘔吐抑制、 抗不安、 精神障害抑制作用等を持つことが知ら れている 〔トレンズ イン ファーマコロジカル サイェンシス、 Trends in Pharmacological Sciences, 8巻， 501頁 （1 987年） 〕 。 5HT3 拮抗剤 は、 既存の嘔吐抑制剤 （ドーパミン拮抗剤） では抑制されない制がん剤 （シスプ ラチン等） の投与による嘔吐を抑制するので、 新しいタイプの嘔吐抑制剤として 期待されている 〔プリティシュ ジャーナル ォブ キャンサー （Br. J.
Cancer ) 56巻， 159頁 （ 1 987年） 〕 。
特開昭 60 - 72886号公報 (US 4797406) には式 （A)、
(A)
Figure imgf000003_0001
〔式中、 R4 は水素、 ヒドロキシまたは低級アルコキシ （C, 〜C4 ) を表わし 、 X1 は _0—または— NH—を表わし、 pは 0または 1を示す〕 で表わせるキ ノリン誘導体が 5HT3 拮抗作用および抗不整脈作用を有していることが開示さ れている。 し力、し、 該公報では式 （A) 中ァザビシクロノナン環 （p= l) を 有する下記式
Figure imgf000003_0002
合物 c で示される化合物 （以下、 化合物 Cという） 力具体的に開示されているのみで、 ァザビシクロオクタン環 （P = 0) を有する具体的な化合物について全く開示さ れていない。 また、 特開昭 63 - 41429号公報 (GB 21 93633 A) に は式（A)で示される化合物が制がん剤 （シスブラチン等） の投与による嘔吐を 抑制することが示されている。
特開平 1— 203365号公報 (EP 0323077 B) には式 (B)、
(B)
Figure imgf000004_0001
(式中、 X2 は単結合または COを表し、 R4、 X1 および pは前記と同義であ る）
で示される化合物が開示されているが、 その具体例は無レ、。
発 明 の 開 示
本発明は式 （ I )
び)
Figure imgf000004_0002
〔式中、 A— B— Dは— C (COO-Y) =CH— C (OR) = 〔以下、 式 （α -) と う—〕 （式中、 Υは 8—メチル一8—ァザビシクロ 〔3. 2. 1〕 ォク卜一 3—ィル基を表わし、 Rはメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチ儿、 イソプチル、 ペンチルまたはへキシルを表わす） または—C (OH) =C (CO X-Y) -CH= 〔以下、 式（^) という〕 （式中、 Xは一 0—または一 NH— を表わし、 Yは前記と同義である） を表わす〕 で表わされるキノリン誘導体また はその薬理学上許容される塩に関する。
以下、 式 （ I ) で表わされる化合物を化合物 （ I ) という。 他の式番号の化合 物についても同様である。
化合物 （ I ) の薬理学上許容される塩としては、 塩酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩等 の無機酸塩、 酢酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩等の有 機酸塩があげられる。
つぎに化合物 （ I ) の製造法について説明する。 なお、 以下に示した製造方法 において、 定義した基が実施方法の条件下変化するか、 または方法を実施するの に不適切な場合、 有機合成化学で常用される方法、 例えば官能基の保護、 脱保護 等の手段に付することにより容易に実施することができる。
製造法 1
化合物 （ I ) において、 A— B - Dが式 （α) である化合物 （ I a ) は、 塩基 の存在下に下記反応式に従い得ることができる。
Figure imgf000005_0001
(la)
(式中、 Rおよび Yは前記と同義であり、 Lは脱離基を表わす）
Lで表わされる脱離基としては、 例えば塩素、—臭素、 ヨウ素等のハロゲン原子 、 メトキシ、 エトキシ等のアルキルォキシ基、 フエノキシ、 p—二トロフエノキ シ等のァリールォキシ基、 エトキシカルボニル、 イソブチルォキシカルボニル等 のアルコキシカルボニル基、 1—イミダゾリル基、 1一ピロリジル基等があげら れる。 原料として用いられる化合物 （I I ) は、 後述する参考例の方法あるいはそれ に準じて合成することができる。 また化合物 （ I I ) の一部は容易に入手可能で ある。 また原料化合物 （I I I ) は、 特開昭 5 7 - 2 8 0 8 5号公報等に記載の 公知化合物である。
使用する溶媒は本反応に関与しなければ特に制限はなく、 例えばテトラヒドロ フラン、 ジォキサン等のようなエーテル類、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァ セトアミ ド等のようなジメチルアミ ド類、 アセトン、 メチルェチルケトン等のよ うなケトン類、 メタノール、 エタノール、 イソプロピルアルコール等のようなァ ルコール類、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 二塩化工タン等のハロゲン化炭化水 素類、 齚酸ェチル等のエステル類およびジメチルスルホキシド等カ単独または混 合して用いられる。
使用する塩基としては、 例えば重炭酸ナトリウム、 重炭酸カリウム等のような アルカリ金属重炭酸塩、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等のようなアルカリ金属 炭酸塩、 水素化ナトリウム等のような水素化ァルカリ金属、 ナトリウムメトキシ ド、 ナトリウムエトキンド等のようなアルカリ金属アルコキシド、 n—プチルリ チウム等のようなアル力リ金属塩などがあげられる。
反応は一 3 0〜 1 5 0て、 好ましくは— 1 0〜 1 0 0でで、 時間は反応温度に よって異なる力 s'、 通常は 3 0分〜 2 0時間で終了する。
製造法 2
化合物 （I ) において、 A— B— D力式 ( 3) である化合物 （ I b) は下記化 合物 （ I V)
Figure imgf000006_0001
( I V) (\b) (式中、 Xおよび Yは前記と同義であり、 Ζは塩素、 臭素、 ヨウ素のハロゲン原 子を表わす）
を塩酸水溶液等の酸性水溶液中で処理することにより得られる。
原料化合物 （ I V) は製法 1に準じて製造することができる。 反応は 0〜1 5 0 好ましくは室温〜 1 0 0 °Cで、 時間は反応温度によって異なるが、 通常は 3 0分〜 2 0時間で終了する。
上述した製法における中間体および目的化合物は、 有機合成化学で常用される 精製手段、 例えば濾過、 抽出、 洗浄、 乾燥、 濃縮、 再結晶、 各種クロマトグラフ ィーを反応混合物に適用することによって単離精製できる。 また中間体において は、 特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
化合物 （ I ) の塩を取得したいとき、 化合物 （ I ) が塩の形で得られる場合に は、 そのまま精製すればよく、 また、 遊離の形で得られる場合は、 適当な溶媒に 溶解もしくは懸濁させ、 酸を加えて塩を形成させればよい。
また、 化合物 （ I ) およびその薬理学上許容される塩は、 水あるいは各種溶媒 との付加物の形で存在することもあるが、 これらの付加物も本発明に包含される 以上の製法によつて得られる本発明の具体的化合物および化合物 Cの構造式を 第 1表に示す。 表中の化合物 8および化合物 9は式 （A) に包含されない新規化 合物である。
第ュ表
Figure imgf000008_0001
化合物番号 G
AZ1 H -0(CH2)3CH3
2 -0(CH2)2CH3 3 -OCH(CH3)2
4 -OCH3
-OH AZ1 H
Figure imgf000008_0002
AZl： -COO- NCH, AZ2 ： -CONH- NCH,
AZ3： -COO- NCH, 次に、 化合物 （I) の薬理作用について試験例で説明する。
試験例 1
5HT3 受容体結合実験。
ラット神経芽腫細胞—グリオ一マ雑種細胞 NG 1 08- 1 5の膜画分を用いて 5HT3 受容体に対する薬物の結合活性を検討した。
Ne i j tらの方法 〔ナウニン 'シュミツデ一ベルグス ァ一カイブス ォブ ファーマコロジ一 CNaunyn-Schmideberg' s Arch. Pharmacol. ) 337巻， 49 3 - 499頁 （1 988年） 〕 に従って、 NG 108— 1 5細胞の膜画分を調製 じた。 5HT3 受容体に特に親和性の高い 〔 3H〕 quipazine 〔ジャーナル ォ ブ ニューロケミストリ一 （J. Neurochem) 52巻， 1 787頁 （1 989年） 〕 を放射性リガンドに用いて該膜画分に対する受容体結合試験を行った。
4 X 105 個の NG 1 08— 15細胞から得られた膜画分を lmlの 1 54mM塩 化ナトリウムを含む 2 Ora トリス—塩酸緩衝液 （pH7.5) に懸濁した。 該懸濁 液に 2nM〔 3H〕 quipazine (2519.7 GBq/mmol, NEN社） および各種濃度の試験 化合物を加えて 37°Cで 60分間反応させた。 4 mlの氷冷した緩衝液を加えた後 に CF/Cガラス織維濾紙 （ヮットマン社） 上で吸引濾過した。 ガラス繊維濾紙 を、 緩衝液で洗浄した後バイアルビン中に移した。 該バイアルにシンチゾール E X-H (和光純薬工業社製） を加え、 濾紙上の放射能を液体シンチレーシヨン力 ゥンタ一で測定した。 -- 試験化合物による 〔 3H〕 quipazine結合に対する阻害率を次式から求めた。
薬物存在下での結合一非特異的結合
阻害率 «) = 1一 100
全結合 *一非特異的結合''
*全結合とは試験化合物の非存在下での 〔 3H〕 quipazine結合放射能を示す。 **非特異的結合とは 1 0 /MMDL72222 CNaunyn-Schmideberg' s Arch. Pharma col. 326巻， 36頁 （1984年） 〕 存在下での 〔 3H〕 quipazine結合放射能を示す c 得られた阻害率から Cheng- Prososs の式に従い KH直を算出した。 なお本試験は本発明化合物 （ I ) および参考化合物として特開昭 6 G— 728 86号公報に開示された化合物 Cとを、 比較して行った。 結果を第 2表に示した
第 2
Figure imgf000010_0001
*S aは各化合物のフマル酸;！を、 S'a. は 酸塩を表わす c
第 2表によれば、 ァザビシクロノナン環を有する化合物 Cに比べ、 ァザビシク 口オクタン環を有する本発明化合物 Π) は、 いずれも Ki値が低く、 優れた 5 HT2 拮抗活性を有している。 試験例 2
シスブラチン誘発嘔吐に対する作用。
体重 23〜 68 gの雌雄スンクス （Suncus murinus) 1群 5〜 1 0匹を実験に 用いた。 松木らの方法 (Japan J. Pharmacol.， 48， 303(1988) 〕 に従いスンク スを金網製のケージに一匹ずつ隔離放置した。 隔離 1時間後に試験化合物または 生理食塩水を 1 0 lZgの容量で腹腔内投与 （i.p.) した。 さらに化合物投与
30分後にシスブラチン 2 OmgZkgまたは 4 0 mgZkgを腹腔内投与した。 シスプ ラチン投与後、 投与後 5分間に生じる嘔吐は除外して、 最初の嘔吐発現までの時 間 （ラテンシー） および投与後 1 20分まで生じる嘔吐の発現回数を測定した。 試験化合物投与群のラテンシーおよび嘔吐の発現回数をコントロール群 （生理食 塩水投与群） の値と比較して、 嘔吐抑制効果を判定した。 なお検定は Student の
へ
t— testにより行った。 シスブラチン 4 Omg/kg TO投与モデルにおける結果を第 3 表一 1に、 シスブラチン 2 OmgZkg投与モデルにおける結果を第 3表— 2に示し
1+
た。 第 3表- 1
化合物 ¾吐の発現回数 ラテンシ-一（分）
kisean + S. E. M. ) S. E. . )
3ン卜 D - ル 28.0 + 6.7 35.1 + 4.4
5 S7z-£x
投与: δ
0.1 29.6 + 3.5 41. + 0.7 …
0.3 13.2 + 4.8 69.6 + 】3.4'
1.0 4.3 ÷ 2.4 " ' 103.5 + 10.3··'
10.0 7.6 + 7.6 ' 105.1 + 】4.9"
* ρ < 0.05.* * ρ < 0. 01, * * * p <0.001
•irS aは化合物 5の ¾¾¾を表す < 第 3表一 2
ih m±co mm ラテンシー （分）
(mean + (mean + S.EM)
コントローゾレ 16.1 + ZI 46.5 + 43
6Sa
投与量
(mgk 1. P. )
0. 01 10.0 + 4.0 58.2 +_ 9.9
0. 03 8.2 + 1.4*** 5 6 + 4.2 0. 1 7.4 _+ 2.6*** 85.7 + 9.7 *
0. 3 0.0 + 0 *** 120.0 ± 0 " 1. 0 0.0 + 0 *** 120.0 + 0 "
* Ό <0.05, *木 ρ<0.01 , *木 *ρぐ 0.001 S aは化 6のフマノ職様す。 離例 3 試験化合物を d d—系マウス雄体重 20〜25 gに対し腹腔内または経口投与 した。 MLD (最小致死量） は投与 7日後の死亡率を測定し判定した。 結果を第 4表に示した。
4 表 化^) MLD
腹腔内
1 S a 2 00 1 00
2 S a 1 00 1 0 0
•3S a 2 00 > 1 00
4 S a 200 50
旨
5 S'a > 3 0 0 > 1 0 0
6 S a 〉300 > 1 00
7 S a 30 0 > 1 00
8 S a > 3 00 〉 1 0 0
9 S a > 30 0 5 0
10S a 1 00 50
* Saは各化合物のフマル酸塩を S'aは塩酸塩を表わす c
化合物 （I) は、 試験例に見られるように優れた 5HT3 拮抗活性を有し、 悪 心および嘔吐のような症状、 特に癌化学療法および放射線療法に伴う症状の治療 、 不安、 精神障害 （例えば、 精神***症およびそう病） の治療、 片頭痛および痛 みの治療等に有用である。 化合物 （ I ) またはその薬理学上許容される塩は、 そのままあるいは各種の製 薬形態で使用することができる。 本発明の製薬組成物は活性成分として、 有効な 量の化合物（I ) またはその薬理学上許容される塩を薬理学上許容される担体と 均一に混合して製造できる。 これらの製薬組成物は、 経口的または注射による投 与に対して適する単位服用形態にあることが望ましし、。
経口服用形態にある組成物の調製においては、 何らかの有用な薬理学的に許容 しうる担体が使用できる。 例えば懸濁剤およびシロップ剤のような経口液体調製 物は、 水、 例えばシュ一クロース、 ソルビトール、 フルクトース等の糖類、 例え ばポリエチレングリコール、 プロピレングリコール等のグリコール類、 例えばゴ マ油、 ォリーブ油、 大豆油等の油類、 例えばアルキルパラヒドロキシベンゾェ一 ト等の防腐剤、 例えばストロベリーフレーバー、 ペパーミント等のフレーバー類 などを使用して製造できる。 粉剤、 丸剤、 カプセルおよび錠剤は、 例えばラク卜 —ス、 グルコース、 シユークロース、 マンニトール等の賦形剤、 でん粉、 アルギ ン酸ソ一ダ等の崩壤剤、 例えばマグネシウムステアレート、 タルク等の滑沢剤、 例えばポリビニルアルコ一ノレ、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ゼラチン等の結 合剤、 例えば脂肪酸エステル等の表面活性剤、 例えばグリセリン等の可塑剤など を用いて製造できる。 錠剤およびカプセルは投与が容易であるという理由で、 最 も有用な単位経口投与剤である。 錠剤やカプセルを製造する際には固体の製薬担 体が用いられる。 また注射用の溶液は、 蒸留水、 塩溶液、 グルコース溶液または 塩水とグルコース溶液の混合物から成る担体を用いて調製することができる。 化合物 （ I ) もしくはその薬理学的に許容される塩の有効容量および投与回数 は、 投与形態、 患者の年齢、 体重、 症状等により異なるが、 単 ¾投与量あたり 0. 0 l〜2 5 mgZkgを 1日 3〜4回投与するのが望ましい。 以下に実施例および参考例を示す。
実施例 1
エンド一 （8—メチルー 8—ァザビシクロ 〔3. 2. 1〕 ォクト一 3—ィル） 2— n—ブトキシー 4一キノリンカルボン酸エステル （化合物 1 )
参考例 1で得られる化合物 a 6. 0 0 g (24.5ミリモル） および塩化チォニル 5 Omlの混合物を 3 0分間加熱還流した。 減圧濃縮後、 無水テトラヒドロフラン 90mlを加え攪拌した （溶液 A)。
トロピン 3. 73 g (26.4ミリモル） および無水テトラヒドロフラン 1 8 mlの混 合物をアルゴン雰囲気下 0。Cで攪拌し、 これに 1 5%— n—ブチルリチウムへキ サン溶液 16. 4 ml (26.5ミ リモル） を加え、 さらに 0°Cで 1 5分間攪拌した。 減 圧濃縮後、 アルゴン雰囲気下無水テトラヒドロフラン 22ml、 ついで溶液 Aを順 次滴下し、 0でで 1時間攪拌した。 減圧濃縮後、 少量のメタノールおよび水を加 え、 クロ口ホルムで抽出した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させ溶媒を減圧下に 留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒； クロ口ホル ム/メタノール = 1 0/1 ) で精製し、 化合物 1を 2. 73 g (収率 3 0 %) 得た o
1. 33 gの化合物 1 (3. 6 1 ミ リモル） およびフマル酸 0. 4 2 g (3. 6 2ミ リ モル） を、 イソプロピルアルコール 1 0mlおよび少量のアセトンの混合物に室温 で攪拌下溶解した。 この溶液をへキサン中に注ぎ析出する結晶を濾取乾燥させて 化合物 1のフマル酸塩 1. 28 g (収率 73 %) を得た。
融点： 1 24. 0°C
MS (E I) m/e ： 3 6 8 (M+ )
1 R (KB r) cm"1 : 34 0 0 (b r) , 1 723， 1 6 0 3， 1 2 1 6, 1 0
26, 794
NMR (DMSO-de ) δ (p pm) ： 8. 4 9 ( 1 H, d， J=8. 4 Hz) , 7. 8 6 ( 1 H, d， J =8. 3Hz) , 7. 74 ( 1 H， m) , 7. 5 3 ( 1 H， m) ， 7. 3 9 ( 1 H， s )， 6. 5 6 ( 2 H, s )， 5.2 9 ( 1 H， m) , 4. 4 7 (2 H, t, J=6. 7 Hz) , 3. 6 0 (2H, m) , 2. 5 3 ( 3 H, s)， 1. 9〜2. 5 (8H, m)， 1. 79 ( 2 H， m)， 1.4 8 ( 2 H， m)， 0. 97 ( 3 H， t , J =7.3 Hz)
実施例 2
エンド一 （8—メチルー 8—ァザビシクロ 〔3. 2. 1〕 ォクト一 3-ィル）
2— n—プロポキシ一 4—キノリンカルボン酸エステル （化合物 2) 化合物 aの代わりに参考例 3で得られる化合物 gを用いる以外は実施例 1の方 法に準じて、 化合物 2をフマル酸塩として得た （収率' 22%、 収率2 69¾) 。
*以下収率1 は遊離体、 収率2 は塩の収率を示す。
融点： 1 54. 0〜； I 62. 0°C
MS (E I) m/e : 3 54 ( + )
I R (KB r) cm - 3430 (b r)， 1 72 1, 1 60 1, 1 5 6 9, 1 2 1 7， 1 025, 792
匪 R (DMSO-de ) δ (ppm) : 8.4 9 ( 1 H, d, J =8.4Hz) , 7. 8 6 (1 H, d, J=8. 3Hz) , 7. 74 ( 1 H, m) , 7.5 3 ( 1 H， m) , 7. 3 9 ( 1 H， s ) , 6. 55 ( 2 H， s ) , 5.2 9 ( 1 H， m) , 4.42 (2 H, t， J=6.8 Hz) , 3. 54 (2H, m)， 2. 4 9 ( 3 H， s) , 1. 9 0〜 2. 5 5 (8H, m)， 1. 8 3 (2H， m)， 1. 02 ( 3 H， t, J=7.4 Hz) 実施例 3- - エンド一 （8—メチルー 8—ァザビシクロ 〔3. 2. 1〕 ォクトー 3—ィル）
2—イソプロボキシ— 4一キノリンカルボン酸エステル （化合物 3) 化合物 aの代わりに参考例 4で得られる化合物 hを用いる以外は、 実施例 1の 方法に準じて化合物 3をフマル酸塩として得た （収率1 359f、 収率2 87¾) 。 融点： ί 60. 5〜 1 61. 0 °C 一
MS (E I) mXe : 3 5 4 ( + )
I R (KB r) cm"1 : 344 0 (b r) , 1 728, 1 6 0 0, 1 5 6 7, 1 3
94， 1 3 1 4, 1 2 1 6， 1 0 2 6， 79 5， 773
匪 R (DMSO-de ) o (ppm) ： 8. 4 9 ( 1 H, d， J =8.4Hz)，
7. 84 ( 1 H， d， 'J=8. 4 H z ) , 7. 73 ( 1 H， m)， 7. 5 2 ( 1 H, m) , 7. 33 ( 1 H， s )， 6. 55 ( 2 H, s ) , 5. 5 2 ( 1 H， m) , 5. 28 ( 1 H， m) , 3. 54 ( 2 H, m) , 2. 5 0 ( 3 H, s ) , 1. 8 5〜2. 5 5 ( 8 H, m) , 1.4 0 (6H, d， J =6. 1 Hz)
実施例 4
エンド一 （8—メチル一 8—ァザビシクロ 〔3. 2. 1〕 ォクト一 3—ィル）
2—メ トキシ— 4一キノリンカルボン酸エステル （化合物 4)
化合物 aの代わりに参考例 5で得られる化合物 iを用いる以外は、 実施例 1の 方法に準じて化合物 4をフマル酸塩として得た （収率' 44%、 収率2 77%)。 融点： 1 98. 0〜 200. 5。C
MS (E I) m/e : 32 6 (M+ )
I R (KB r) cm-1 : 34 4 0 (b r) , 1 725, 1 6 0 9, 1 57 1 , 1 3 8 0， 1 3 32, 1 222, 1 025, 794， 7 6 3
NMR (DMSO- d6 ) δ (ppm) : 8. 5 2 ( 1 H, d, J =8.4 Hz) , 7. 8 9 ( 1 H, d, J=8. 3Hz) , 7. 76 ( 1 H， m) , 7.5 5 ( 1 H, m) ， 7. 4 1 ( 1 H, s )， 6. 54 ( 2 H， s ) , 5. 2 9 (1 H, m) , 4. 0 5 (3 H， s )， 3. 5 1 ( 2 H， m)， 2.4 8 ( 3 H， s ) , 1· 8 5〜2. 5 5 ( 8 H， m)
実施例 5
エンド一 （8—メチル一 8—ァザビシクロ 〔3. 2. 1〕 ォクト一 3—ィル） 4—ヒドロキシー 3—キノリンカルボン酸エステル （化合物 5)
4ーヒドロキシー 3—キノリンカルボン酸 1. 32 g (7. 0 0ミリモル） および 塩化チォニル 1 5mlの混合物を室温で 3 0分間攪拌した。 減圧濃縮後、 無水テト ラヒドロフラン 3 0mlを加え攪拌した （溶液 B)。
トロピン 1. 6 8 g (11.90 ミリモル） および無水テトラヒドロフラン 5mlの混 合物をアルゴン雰囲気下 0°Cで攪拌し、 これに 1 5%— n—プチルリチウ厶へキ サン溶液 7. 4 ml (11.96 ミリモル） を加え、 さらに 0°Cで 1 5分間攪拌した。 減 圧濃縮後、 了ルゴン雰囲気下無水テトラヒドロフラン 7 ml、 次レ、で溶液 Bを順次 滴下し、 室温で 3時間攪拌した。 減圧濃縮後、 残渣をダイヤイオン SP 2 0 7 ( 三菱化成社製） を用いたカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒； 20%メタノ一 ル水溶液〜 80？ メタノ一ル水溶液） に付し、 得られた生成物をクロ口ホルムお よびメタノールの混合溶媒に溶解し、 さらに塩化水素を飽和した酢酸ェチル溶液 を加えた。 この溶液を冷ジェチルエーテル中に注ぎ析出する結晶を濾取乾燥させ て化合物 5の塩酸塩 0.56 g (収率 21 %) を得た。
融点： 278〜280°C
MS (E I) m/e ： 3 1 2 (M+ )
1 R (KB r) cm"1 : 3420 (b r) , 1 690， 1 642, 1 583, 1 4
29， 1 024, 767
NMR (DMSO— d6 ) δ (ppm) ： 10.76 ( 1 H, b r s)， 8.56 ( 1 H, s ) , 8.20 (1 H， d， J=7. 7Hz) , 7.70 (2H， m)， 7.42 ( 1 H, m)， 5. 1 4 ( 1 H, m) , 3.86 ( 2 H， m) , 2.68 ( 3 H， s)
， 1.8〜2. 9 (8 H, m)
実施例 6
エンド一 （8—メチルー 8—ァザビシクロ 〔3. 2. 1〕 ォクトー 3—ィル） 一 4—ヒドロキシー 3—キノリンカルボン酸アミド （化合物 6)
参考例 1 0で得られる化合物 nの遊離体 0. 68 g (2.06ミリモル） および 0. 1 N塩酸 1 80 mlの混合物を 80でで 1 3時間加熱攪拌した。 反応終了後、 この溶 液を水に加え、 クロ口ホルムで洗浄し、 これに炭酸水素ナトリウム水溶液を加え H7.5に調節した。 この溶液をクロ口ホルムで抽出した後、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥させ溶媒を減圧下に留去し、 化合物 6を 0.64g (収率 100 %) 得た。 化合物 6を 0.64 g含むイソプロピルアルコール溶液 40 mlにフマル酸 0.24 g (2.07ミリモル） を加え室温で攪拌した。 この溶液に室温で攪拌下 n_へキサ ン 1 5mlを加え、 析出する結晶を濾取乾燥させて化合物 6のフマル酸塩 0. 64 g (収率 73%) を得た。
融点： 1 27, 5〜 1 28. 9 °C
MS (E I) m/e : 3 1 1 (M+ )
I R (KB r) cm—' : 3400 (b r) , 1 71 3, 1 650, 1 6 1 3, 1 5 3 1， 1 4 7 6, 1 3 5 9, 75 9
NMR (DMSO-d6 ) δ (p pm) ： 10. 7 9 ( 1 H, d, J =7. 3 Hz) , 8. 75 ( 1 H, s ) ， 8. 2 9 ( 1 H， d， J =7. 8 Hz) , 7. 6 9〜7. 75 ( 2 H， m) ， 7. 5 1 ( 1 H, m) , 6. 5 5 ( 2 H， s ) ， 4. 1 7 ( 1 H， m) , 3. 73 ( 2 H， m) ， 2. 6 2 ( 3 H, m) ， 1. 8 0〜2. 5 5 ( 8 H， m) 実施例 7
エンド一 （8—メチル一 8—ァザビシクロ 〔3. 2. 1〕 ォク ト一 3—ィル）
2 _イソブトキシー 4—キノリンカルボン酸エステル （化合物 7)
化合物 aの代わりに参考例 6で得られる化合物 jを用いる以外は、 実施例 1の 方法に準じて化合物 7のフマル酸塩を得た （収率' 22%、 収率2 57%) 。
融点： 1 62, 0〜 1 65. 5 °C
MS (E I) m/e : 3 6 8 (M+ )
I R (KB r) cm -〗 ： 34 30 (b r) ， 1 726, 1 6 0 1, 1 5 6 8, 1 3 83， 1 326, 1 2 1 9， 1 0 2 6, 79 2, 7 6 9
NMR (DMSO-de ) δ (ppm) : 8. 4 9 ( 1 H， d, J =8. 4Hz) , 7. 8 6 ( 1 H, d, J=8. 4 Hz) , 7. 75 ( 1 H， m) , 7. 5 4 ( 1 H， m) , 7. 4 1 ( 1 H， s ) , 6. 5 6 ( 2 H, s) , 5. 3 0 ( 1 H, m) , 4. 2 5 (2 H， d, J-6. 6 Hz) , 3. 6 4 ( 2 H, m) ， 2. 5 6 ( 3 H, s) ， 2. 35〜 2. 70 (2H, m) , 1. 9 0〜2. 30 ( 7 H， m) , 1. 0 3 ( 6 H, d， J =6. 8Hz)
実施例 8
エンド一 （ 8—メチル一 8—ァザビシクロ 〔3. 2. 1〕 ォク卜一 3—ィル） 2— n—ペンチルォキシー 4—キノリンカルボン酸エステル （化合物 8) 化合物 aの代わりに参考例 7で得られる化合物 kを用いる以外は、 実施例 1の 方法に準じて化合物 8のフマル酸塩を得た （収率1 15%、 収率2 53%) 。
融点： 1 56. 0〜 1 60, 0 °C
MS (E I ) m/e : 3 8 2 (M+ )
I R (KB r) cm—】 ： 34 2 0 (b r ) , 1 72 3, 1 6 0 2, 1 5 6 9, 1 2 1 5, 1 0 2 6, 9 7 3， 7 9 4, 7 7 0
NMR (DMSO- de ) δ (ppm) : 8.4 9 ( 1 H, d, J =8.4Hz)， 7.85 (1 H， d， J =8. 3Hz)， 7. 74 ( 1 H, m) , 7.5 3 ( 1 H, m) ， 7.4 0 ( 1 H, s )， 6. 5 6 ( 2 H， s ) , 5.29 ( 1 H, m)， 4.4 6 (2 H， t, J=6. 7Hz) , 3. 63 (2H, m) , 2. 5 5 ( 3 H, s)， 2. 35〜 2. 6 5 (2H, m) , 1. 95〜2. 30 ( 6 H, m)， 1. 8 1 (2H, m)， 1. 2 5〜1. 55 (4H， m)， 0. 9 1 ( 3 H， t, J =7. 1 Hz)
実施例 9
エンド一 （8—メチルー 8—ァザビシクロ 〔3. 2. 1〕 ォクト一 3—ィル） 2— n—へキシルォキシ—4—キノリンカルボン酸エステル （化合物 9) 化合物 aの代わりに参考例 8で得られる化合物 1を用いる以外は、 実施例 1の 方法に準じて化合物 9のフマル酸塩を得た （収率】 12%, 収率2 59%)。
融点： 1 68.5〜 1 69. 0。C
MS (E I) m/e： 3 9 6 (M+ )
I R (KB r) cm-】 ： 3430 (b r) , 1 727, 1 600, 1 5 70， 1 3
77, 1 325, 1 2 1 5, 1 026, 79 5, 7 6 9
NMR (DMSO-de ) δ (ppm) : 8.4 9 ( 1 H， d， J=8. 5Hz) , 7, 85 (1 H, d, J=8.4Hz) , 7. 74 ( 1 H， m) , 7. 5 3 ( 1 H, m) , 7. 3 9 ( 1 H, s ) , 6. 55 ( 2 H, s ) , 5.28 ( 1 H, m) , 4 6 ( 2 H， t, J=6. 7Hz)， 3. 5 3 (2H， m)， 2.4 8 ( 3 H， s )， 2. 30〜 2. 65 ( 2 H， m)， 1. 90〜2. 25 ( 6 H， m) , 1. 8 0 ( 2 H， m)， 1. 1 5〜1. 60 (6H， m) , 0.8 8 (3H， t, J=6. 9Hz)
実施例 1 0
エンド一 （8—メチル一 8—ァザビシクロ 〔3. 2. 1〕 ォクトー 3—ィル） 2 _エトキシ一 4一キノリンカルボン酸エステル （化合物 1 0)
化合物 aの代わりに参考例 9で得られる化合物 mを用いる以外は、 実施例 1の 方法に準じて化合物 1 0のフマル酸塩を得た （収率1 18%、 収率2 %) 。 融点： 1 03. 0〜 1 03.5 °C
MS (E I) m/e : 340 (M+ )
I R (KB r) cm-' : 3420 (b r) , 1 72 1， 1 5 94, 1 56 9, 1 3
79, 1 322, 1 2 1 4, 1 026, 790， 768
NMR (DMSO— ds ) δ (ppm) : 8. 50 ( 1 H, d， J=8.4Hz) , 7.86 ( 1 H, d, J =8.3 Hz) , 7. 75 ( 1 H， m)， 7.54 ( 1 H, m) , 7. 39 ( 1 H, s )， 6.55 ( 2 H, s ) , 5.28 ( 1 H, m)， 4.52 (2 H， q, J=7.0Hz) , 3.54 (2H, m)， 2.4 9 ( 3 H, s)， 2. 30〜 2. 60 (2H, m)， 1. 90〜2.25 ( 6 H, m) , 1.4 1 ( 3 H， t, J =7. 0Hz)
参考例 1
2 _n—ブトキシ— 4—キノリンカルボン酸 （化合物 a)
Τ素化ナトリウム 1.39 g (57.9ミ リモル） のジメチルホルムアミ ド溶液 1 20mlに 2—ヒドロキシー 4一キノリンカルボン酸 5.00 g (26， 4ミ リモル） を、 0 °Cで攪拌下少量ずつ加えた。 これに n—ブチルアイオダィド 10.7 g ( 58.0ミリモル） のジメチルホルムアミ ド溶液 70mlを氷冷攪拌下滴下し、 さらに 室温で 1日攪拌した。 反応終了後、 飽和炭酸水素ナトリウ厶水溶液を加え、 ク口 口ホルムで抽出、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させ溶媒を減圧下に留去した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒；へキサン Z酢酸ェチル = 1/1 ) で精製し、 最初の画分より 2— n—ブトキシー 4一 n—ブトキシカルボ 二ルキノリン （化合物 b) 2. 68 g (収率 34 %) を得た。
NMR (CDC 13 ) δ (ppm) ： 8. 60 ( 1 H， d， J=8. 1 Hz) , 7.8
8 ( 1 H， d， J =8. 1 Hz) ， 7. 1〜7.8 ( 3 H, m) , 4.2〜4.8 ( 4 H, m)， -0.4-2.2 ( 1 4 H, m)
化合物 b 2. 67 g (8.86ミリモル） 、 水酸化ナトリウム 1.77 g、 水 60 ml およびジォキサン 60mlの混合物を室温で 1時間攪拌した。 減圧濃縮後、 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒； クロ口ホルム Zメタノール = 5/1 ) で精製し、 化合物 aを 1. 9 1 g (収率 9096) 得た。 匪 R (DMSO-de ) d (p pm) ： 8. 67 ( 1 H, d， J =8. 1 Hz) , 6.95〜7.85 (4H, m)， 4.40 (2H, t, J=6. 1 Hz)， 1. 1 0〜1. 95 ( H, m)， 0.94 (3H， t, J=6.5Hz)
参考例 2
エンド一 （9一メチル一 9—ァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノン一 3—ィル） 3一キノリンカルボン酸エステル （化合物 C)
特開昭 60— 72886号公報に記載の方法に準じて化合物 Cを得、 さらに化 合物 Cを実施例 2の方法に準じてフマル酸塩とした。
融点 43.5〜 1 44.0。C
MS (E I) m/e : 3 1 0 (M+ )
I R (KBr) cm"1 : 3380 (b r) , 1 732, 1 502, 1 385， 1 2 94， 1 271, 1 232, 1 1 1 1， 98 1, 794, 770 - 参考例 3
2— n—プロボキシー 4一キノリンカルボン酸（化合物 g)
n—ブチルアイオダィドの代わりに n—プロピルアイオダィドを用いる以外は 参考例 1の方法に準じて化合物 gを得た （収率3 38%、 収率4 65%)。
*以下、 収率3 はアルコキシおよびエステル化の収率を、 収率4 はエステルの加 水分解の収率を示す。
参考例 4
2—イソプロポキシ一 4一キノリンカルボン酸 （化合物 h)
n—ブチルアイオダィドの代わりにイソプロピルプロマイドを用いる以外は参 考例 1の方法に準じて化合物 hを得た （収率3 86 、 収率4 100 96)。
参考例 5
2—メトキシー 4—キノリンカルボン酸（化合物 i)
n—ブチルアイオダィドの代わりにメチルアイオダィドを用いる以外は参考例 1の方法に準じて化合物 iを得た （収率3 4¾, 収率4 100 %)。
参考例 6
2—イソブトキシ— 4一キノリンカルボン酸 （化合物： ΐ) n—ブチルアイオダィドの代わりにイソプチルブロマイドを用い、 反]^条件を 室温で 1日から 8 0 °Cで 5時間に代える以外は参考例 1の方法に準じて化合物 j を得た （収率3 16%、 収率4 64%)。
参考例 7
2— n—ペンチルォキシー 4—キノリンカルボン酸 （化合物 k )
n—ブチルアイオダィドの代わりに n—ペンチルブロマイドを用い、 反応条件 を室温で 1日から 8 0 °Cで 5時間に代える以外は参考例 1の方法に準じて化合物 kを得た （収率3 53%、 収率4 100 96)。
参考例 8
2— n—へキシルォキシ一 4—キノリンカルボン酸 （化合物 1 )
n—ブチルアイオダィドの代わりに n—へキシルプロマイドを用い、 反応条件 を室温で 1日から 8 0 °Cで 5時間に代える以外は参考例 1の方法に準じて化合物
1を得た （収率3 54%、 収率4 99%)。
参考例 9
2—ェトキシ— 4一キノリンカルボン酸（化合物 m)
n—ブチルアイオダィドの代わりにェチルアイオダィドを用いる以外は参考例 1の方法に準じて化合物 mを得た （収率3 26%、 収率4 100 96)。
参考例 1 G - エンド一 （8—メチル一 8—ァザビシクロ 〔3 . 2. 1〕 ォクト一 3—ィル） — 4一クロ口— 3—キノリンカルボン酸ァミ ド （化合物 n )
4ーヒドロキシ一 3—キノリンカルボン酸 0. 7 6 g (4. 02ミ リモル）、 塩化チ ォニル 4 mlおよびジメチルホルムアミ ド数滴の混合物を室温で 2時間攪拌し、 減 圧濃縮した （固体 C )。 ―
水素化ナトリウム 0. 0 1 g (4. 17ミリモル） の無水テトラヒドロフラン溶液 3 0 mlをアルゴン雰囲気下室温で攪拌し、 これに 3ひーァミノ一 8 —メチル— 8 ーァザビシクロ 〔3 . 2 . 1〕 オクタン 〔ジャーナル ォブ アメリカン ケミ カルソサエティ一 U. Am. Chem. So ) 7 9巻、 4 1 9 4頁、 1 9 5 7年〕 0. 5 6 g (3. 9 9 ミ リモル） の無水テトラヒドロフラン溶液 1 5 mlを加え、 さらに 室温で 1時間攪拌した。 この溶液に固体 Cを徐々に加え、 室温で 2時間攪拌した 。 反応終了後、 この溶液を 1N塩酸に加え、 クロ口ホルムで 2回洗浄し、 水層に はさらに飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え弱アル力リ性にした後、 クロロホ ル厶で 2回抽出した。 クロ口ホルム層はまとめて無水硫酸ナ卜リウムで乾燥させ 、 溶媒を減圧下に留去した。 これに水 25 mlを加え攪拌し、 析出する結晶を濾取 乾燥させて化合物 n 0.4 9 g (収率 31%) を得た。
化合物 n 0.4 9 gをメタノールに溶解し、 塩化水素を飽和した酢酸ェチル溶 液を加えた。 この溶液にさらに酢酸ェチルを加え、 析出する結晶を濾取乾燥させ て化合物 nの塩酸塩 0. 5 1 (収率 8 5%) を得た。
融点： 1 8 1〜 1 8 4。C
MS (E I) m/e : 329 (M+ )
IR (KB r) cm"1 : 1 6 6 1, 1 6 33, 1 545, 1 355
NMR (DMSO-de ) δ (ppm) ： 10. 80 ( 1 H, d， J =6. 8Hz) , 8. 9 1 ( I H. s )， 8. 33 ( 1 H， d, J =8. 3 H z ) , 8. 1 8 ( 1 H, d , J =8.4 Hz)， 7. 97 (1 H, m) , 7. 87 ( 1 H, m)， 4. 06 ( 1 H, m)， 3.8 5 (2H, m)， 2. 6 6 ( 3 H, s )， 1. 9-2. 9 ( 8 H, m)

Claims

請 求 の 範 囲
1. 式 （I)
Figure imgf000025_0001
〔式中、 A— B - Dは— C (COO-Y) =CH— C (OR) = (式中、 Yは 8—メチルー 8—ァザビシクロ 〔3. 2. 1〕 ォクトー 3—ィル基を表わし、 Rはメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 ペンチ ルまたはへキシルを表わす） または- C (OH) =C (COX-Y) 一 CH =
(式中、 Xは一 0—または—NH—を表わし、 Yは前記と同義である） を表わ す〕 で表わされるキノリン誘導体またはその薬理学上許容される塩。
2. エンド一 （8-メチルー 8—ァザビシクロ 〔3. 2. 1〕 ォク トー 3—ィル ) 2—ペンチルォキシ一 4一キノリンカルボン酸エステルもしくはエンド一
(8—メチルー 8—ァザビシクロ 〔3. 2. 1〕 ォクトー 3—ィル） 2—へ キシルォキシ一 4一キノリンカルボン酸エステルまたはその薬理学上許容され ioao
3. エンド一 （8—メチルー 8—ァザビシクロ 〔3. 2. 1〕 ォク 卜一 3—ィル ) 2—ブトキシ— 4—キノリンカルボン酸エステル、 エンド一 （8—メチル — 8—ァザビシクロ 〔3. 2. 1〕 ォク ト一 3—ィル） 2—プロポキシ一 4 一キノリンカルボン酸エステル、 エンド一 （ 8—メチル一 8—ァザビシクロ 〔 3. 2. 1〕 ォク トー 3—ィル） 2—イソプロボキシ一 J—キノリンカルボ ン酸エステル、 エンド一 （8—メチル一 8—ァザビン クロ 〔3. 2. 1〕 ォク トー 3—ィル） 2—メ トキシ一 4—キノ リンカルホ 酸エステル、 エンド一 ( 8—メチルー 8—ァザビシクロ 〔3. 2. 1〕 ォク 卜一 3—ィル） 4ーヒ ドロキシー 3—キノリンカルボン酸エステル、 エンド一 （8—メチル一 8—ァ ザビシクロ 〔3. 2. 1〕 ォクトー 3—ィル）一 4ーヒドロキシー 3—キノリ ンカルボン酸アミ ド、 エンド一 （8—メチル一8—ァザビシクロ 〔3· 2. 1 〕 ォクト一 3—ィル） 2—ィソブトキシー 4一キノリンカルボン酸エステル もしくはエンド一 （8—メチルー 8ーァザビシクロ 〔3· 2· 1〕 ォクトー 3 —ィル） 2ーェトキシー 4一キノリンカルボン酸エステルまたはその薬理学 上許容される塩。
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