ITMI980305A1 - Esteri ed ammidi dell'acido 2-oxo-2,3-diidro-benzimidazol-1- carbossilico - Google Patents
Esteri ed ammidi dell'acido 2-oxo-2,3-diidro-benzimidazol-1- carbossilicoInfo
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Landscapes
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Description
Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: "ESTERI ED AMMIDI DELL'ACIDO 2-OXO-2,3-DIIDRO-BENZIMIDAZOL-l-CARBOSSILICO"
Il presente brevetto d'invenzione si riferisce a nuovi derivati dell'acido 2-oxo-2,3-diidro-benzimidazol-l-carbossilico,di formula I
3 05
nella quale
R rappresenta idrogeno o CH3;
Y rappresenta ossigeno o NH;
Z rappresenta CH2/ oppure un legame semplice
n è 0,1, 2 o 3;
stabilito che,quando R^-rappresenta idrogeno,n non può mai essere 0 o 1,
R rappresenta idrogeno, isopropile, etile, isobutile, ciclopropile, ciclobutile, cicloesile, vinile, 2-metilpropenile, 1-idrossietile, etinile,benzile, o un gruppo scelto tra C0NH2, CONMe2, COCH3, CN, OR2, SR2,NR3R4
in cui
R<2 >rappresenta H,C1-3 alchile
R<3 >rappresenta H,CH3,CONHEt,CONH2'COOEt, COCH3, SO2CH3
R<4 >rappresenta H,CH3
facoltativamente nella forma di racemati, enantiomeri,diastereoisomeri, relative miscele
e facoltativamente sottoforma dei relativi sali di addizione con acidi fisiologicamente conpatibili.
Composti preferiti sono quelli di formula I nella quale
R rappresenta idrogeno o CH3
Y rappresenta ossigeno o NH
Z rappresenta un legame semplice
n è 0, 1,2 o 3
stabilito che,quando R1 rappresenta idrogeno,n non può mai essere 0 o 1,
R<1 >rappresenta idrogeno, isopropile, etile, isobutile, ciclopropile, ciclobutile, cicloesìle, vinile, 2-metilpropenile, l-idrossietile, etinile, benzile, o un grippo scelto tra C0NH2, C0NMe2,COCH3, CN, OR<2>, SR<2>,NR<3>R<4>
in cui
R<2 >rappresenta H,C1-3 alchile
R<3 >rappresenta H, CK3,CONHEt,C0NH2'COOEt, COCH3, SO2CH3
R<4 >rappresenta H, CH3
facoltativamente nella forma di racemati, enantiomeri,diastereoisomeri, relative miscele
e facoltativamente sottoforma dei relativi sali di addizione con acidi fisiologicamente compatibili.
Altri composti preferiti sono quelli di formula I nella quale
R rappresenta idrogeno o CH3;
Y rappresenta ossigeno o NH;
Z rappresenta un legame semplice
n è 0,1, 2 o 3;
stabilito che,quando R1-rappresenta idrogeno,n non può mai essere 0 o 1,
R<1 >rappresenta idrogeno, isopropile, etile, isobutile, ciclopropile, ciclobutile,cicloesile o un grippo scelto tra CONMe2,NR<3>R4, in cui R<3 >rappresenta H,CH3,CONHEt, CONH2,COOEt,COCH3, SO2CH3 rappresenta H,CH3
facoltativamente nella forma di racemati, enantiomeri, diastereoisomeri, relative miscele
e facoltativamente sottoforma dei relativi sali di addizione con acidi fisiologicamente compatibili.
Altri composti preferiti sono quelli di<' >formula generale I nella quale
R rappresenta idrogeno o CH3;
Y rappresenta ossigeno o NH;
Z rappresenta un legame semplice
n è 0, 1, 2 o 3;
stabilito che,quando R1-rappresenta idrogeno,n non può mai essere R<1 >rappresenta idrogeno, isopropile, etile, isobutile, ciclopropile, cicloesile o un gruppo scelto tra CONMe2,NR<3>R<4>, in cui
R<3 >rappresenta CONHEt, CGNH2
R<4 >rappresenta H
facoltativamente nella forma di racemati, enantiomeri,diastereoisomeri, relative miscele
e facoltativamente sottoforma dei relativi sali di addizione con acidi fisiologicamente conpatibili.
Pure interessanti sono i conposti di formula I nella quale
R rappresenta idrogeno o CH3;
Y rappresenta ossigeno o NH;
Z rappresenta un legame semplice
ed in cui il gruppo -(CH2)n-R<1 >può rappresentare etile, n-propile, isobutile,ciclopropilmetile o 3-metilbutile,
facoltativamente nella forma di racemati, enantiomeri,diastereoisomeri, relative miscele
e facoltativamente sottoforma dei relativi sali di addizione con acidi fisiologicamente conpatibili.
Se necessario i conposti di formula generale I possono essere trasformati nei corrispondenti sali di addizione , particolarmente, per uso farmaceutico, nei corrispondenti sali fisiologicamente accettabili con acidi organici o inorganici. Acidi idonei a questo proposito includono gli acidi bromidrico, cloridrico,nitrico, solforico,maleico, ossalico, fumarico, citrico, tartarico, metansolfonico, ptoluensolfonico, acetico, benzoico, succinico, gluconico, lattico, glicinico, malico, mucoico, glutammico, isetionico, fosforico, ascorbico, soliamico. Acidi particolarmente preferiti sono il cloridrico, bromidrico, maleico, fumarico, metansolfonico ed ossalico. Inoltre possono essere usate miscele di tali acidi.
Il presente brevetto, inoltre, si riferisce ai processi per la preparazione dei composti di formula I ed alle conposizioni farmaceutiche che li contengono
I composti, oggetto della presente invenzione, possiedono una elevata affinità e specificità per i recettori serotoninergici del tipo 5-HT4. Gli stessi composti sono in grado di attivare con una efficacia da buona ad elevata i recettori 5-HT4 presenti in tutti gli organi e tessuti sia centrali che periferici che li contengono, in forza di tale azione, tali composti possono produrre tutti quegli effetti che sono mediati dalla attivazione dei recettori 5-HT4.
I recettori 5-HT4 appartengono alla numerosa famiglia dei recettori serotoninergici e all'interno di questa famiglia sono fra quelli più recentemente individuati, caratterizzati farmacologicamente e clonati. Dopo la prima identificazione in aree discrete del SNC di cavia [Dumuis et al.; Mol. Pharmacol. (1988), 34, 880; Bockaert et al.; Trends Pharmacol. Sci. (1992), 13,14] i recettori serotoninergici 5-HT4 sono stati localizzati anche in altri distretti, sia centrali che periferici (ileo,atrio,esofago, colon, vescica urinaria e ghiandole surrenali) di diverse specie, incluso l'uomo [Craig et al.; Br. J. Pharmacol. (1989), 96,247 P; Craig et al.; J.Pharmacol Exp.Ther. (1990), 352,1378].
In accordo con la ben documentata presenza di questi recettori nei citati distretti, i composti, oggetto della presente invenzione, sono capaci di mimare le azioni del mediatore naturale serotonina in modo specifico ai recettori 5-HT4, possono essere vantaggiosamente utilizzati nel trattamento e nella profilassi di diverse situazioni patologiche riferibili a una ipostimolazione di detti recettori.
Così ad esempio, poiché la stimolazione dei recettori cardiaci atriali 5-HT4 dovuta sia alla serotonina che ad agonisti 5-HT4 esogeni, dà luogo ad effetti inotropi e cronotropi positivi [Kauman et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol (1993), 394, 331; Van Meel et al. Eur. J. Pharmacol. (1993) 233, 295] agonisti a tali recettori possono essere impiegati nel trattamento di disordini del ritmo cardiaco, come ad esempio la bradicardia o le aritmie bradicardiche.Poiché la presenza dei recettori 5-HT4, è limitata a livello striale e non ventricolare, può essere preconizzato un trattamento più specifico e quindi più vantaggioso rispetto alle esistenti terapie basate su farmaci anticolinergici o simpaticomimetici. A livello del tratto gastrointestinale, l'azione procinetica e secretoria della serotonina è ben documentata [Kilbinger et al., Naunyn-Schmiederberg’s Arch. Pharmacol. (1992), 345, 270; Burleigh; Eur. J. Pharmacol. (1991), 202, 277]. Si può quindi ipotizzare l<1>inpiego di 5-HT4 agonisti nel trattamento di disfunzioni legate ad una alterata motilità, ad esempio rallentato svuotamento gastrico o transito intestinale, oppure ad una alterata secrezione intestinale quale ad esempio I.B.S. (Irritable bowel syndrome), più particolarmente quegli aspetti della I.B.S. associate a stati di stipsi. La presenza di recettori 5-HT4 nel SNC sia del ratto che dell'uomo non è ubiquitaria,ma limitata ad aree discrete [Waeber et al.; Neuro Report (1993), 4, 1239; Monferini et al.; Life Sci. (1993), 52, 61] quali ippocampo, corteccia frontale, gangli basali e strutture limbiche. Composti capaci di controllare, stimolandola, l'attività dei recettori 5-HT4 nel SNC, possono quindi essere impiegati sia in campo psichiatrico che neurologico come ad esempio nel trattamento di ansia, depressione, psicosi, disturbi del movimento e nella emicrania. Più in particolare, poiché è stato mostrato che certi effetti centrali degli agonisti 5-HT4 sono prodotti tramite induzione del rilascio di acetilcolina [Consolo et al.; Neuro Report, (1994) 5, 1230; Ghelardini et al.; American Society for Neuroscience (1993)], esiste una concreta possibilità di implementare l'attività colinergica centrale attraverso una stimolazione dei recettori 5-HT4.Tutto questo fornisce supporto per un nuovo approccio al trattamento di disordini della memoria o cognitivi,basato su 5-HT4 agonisti, in alternativa a metodi già in uso o in studio basati ad esempio sull'impiego di inibitori della colinesterasi o di agonisti muscarinici M1.
Inoltre, sulla base di studi anatomici e biochimici, i recettori 5-HT4 sembrano avere un ruolo importante nel regolare l'attività della via dopaminergica nigrostriatale. Evidenze sperimentali hanno indicato che gli agonisti 5-HT4 aumentano il rilascio di dopamina nello striato suggerendo così un potenziale uso terapeutico in tutte le malattie neuropsichiatriche che implicano una disfunzione del sistema dopaminergico nel SNC (Deurwaerdère et al.; J. Neurochem., (1997), 68, I recettori 5-HT4 sono altresì coinvolti nel controllo di altre funzioni nel sistema genito-urinario e surrenale dove sembrano mediare il rilascio di ormoni steroidei [Lefebvre et al.; Neuroscience, (1992) 47, 999]. Conseguentemente, patologie caratterizzate da una alterata (diminuita) secrezione ormonale o certi stati di incontinenza urinaria potrebbero essere parimenti trattati con composti capaci di attivare i recettori 5-HT4.
Nei nostri precedenti brevetti (EP 309423 e US 5,223,511) è stata descritta una classe di derivati dell'acido 2-oxo-2,3-diidrobenzimidazol-l-carbossìlico dotati di attività farmacologica in quanto antagonisti a recettori serotoninergici.
Si è ora scoperto, e ciò costituisce l'oggetto della presente invenzione, che nuovi esteri ed amidi dell'acido 2-oxo-2,3-diidrobenzimidazol-l-carbossilico con endo 8-azabiciclo[3.2.1]-ottan-3-olo, endo 9-azabiciclo[3.3.1]-nonan-3,olo, endo-8-azabiciclo[3.2.1]ott-3-ilammina e con endo-9-azabiciclo[3.3.1]-non-3-il-ammina, recanti opportuni sostituenti nella posizione 3 del 2-oxo-2,3-diidrobenzimidazolo e nella posizione 8 o 9 del sistema azabiciclico ottano o nonano rispettivamente, e comunque non compresi nei sopra citati brevetti, mostrano un sorprendente e inaspettato profilo farmacologico rispetto a quei precedenti composti eventualmente assimilabili strutturalmente. Pertanto, i nuovi conposti possono essere impiegati nel trattamento dei disordini del ritmo cardiaco, per esempio bradicardia oppure aritmie bradicardiache, delle disfunzioni legate ad una alterata motilità e secrezione del tratto gastro-intestinale, per esempio rallentato svuotamento gastrico o Inoltre, essi possono essere usati, nel trattamento di disturbi del sistema nervoso centrale, come per esempio ansia, depressione, psicosi, disturbi del movimento e nella emicrania, della diminuita secrezione ormonale e dell’incontinenza urinaria.
Tutti i composti descritti nei brevetti precedentemente citati possiedono una elevata affinità per i recettori serotoninergici del tipo 5-HT3 ai quali essi si comportano come antagonisti. Alcuni di essi possiedono in vero anche una aggiuntiva affinità per i recettori del tipo 5-HT4 ai quali si comportano da agonisti,ma poiché tale affinità è sempre inferiore di almeno 10-20 volte a quella molto elevata posseduta per i sottotipi 5-HT3, tali composti possono essere considerati fondamentalmente come composti non selettivi, cioè dotati di una contemporanea attività 5-HT3 antagonista e 5-HT4 agonista.
Al contrario nei nuovi conposti, oggetto della presente invenzione e come in seguito mostrato, si è ottenuta invece una netta separazione fra le attività ai due recettori e questo proprio grazie al particolare tipo di sostituzione contemporaneamente effettuata nelle due citate posizioni e cioè la 3 per il 2-oxo-2,3-diidro benziraidazolo e la 8 o la 9, per il [3.2.1]biciclo ottano e il [3.3.1]biciclononano, rispettivamente.
L’elevata affinità, accoppiata ad una buona o eccellente attività intrinseca ai recettori serotoninergici 5-HT4 e disgiunta da ogni significativa affinità per quelli 5-HT3 mostrata dai composti oggetto del presente brevetto rende disponibili nuovi agonisti selettivi ai recettori serotoninici 5-HT4 .
I composti di formula generale (I) possiedono un sistema azabiciclo[3.2.1]ottano o [3.3.1]nonano, per i quali possono esistere sia la forma endo che la forma exo. Si deve intendere che secondo gli esempi qui di seguito descritti la presente invenzione si riferisce esclusivamente ai derivati nei quali l'anello azabiciclico è nella forma endo .
I composti di formula generale (I) possono essere preparati secondo i seguenti procedimenti che costituiscono una ulteriore caratteristica dell'invenzione.
I composti di formula (I), in cui R, Y, Z, n e R1· sono come precedentemente definiti, possono essere preparati in accordo allo schema generale 1,per reazione tra un intermedio di formula (III),dove Y, Z, n e R<1 >sono cerne sopra definiti, e intermedi di formula (II), in cui R è come sopra definito e L rappresenta un adatto gruppo uscente come ad esempio cloro o imidazolo.
Il processo è condotto in un solvente inerte quale ad esempio etere etilico,tetraidrofurano, metilene cloruro, cloroformio, toluene, preferibilmente tetraidrofurano, in presenza di una base organica quale trietilanauina, l,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undecene (DBU) oppure piridina ad una temperatura compresa tra 10°C e la temperatura di riflusso del solvente,preferibilmente a 40°C. Gli intermedi di formula (II), in cui R e L hanno il sopracitato significato, possono essere preparati secondo noti procedimenti, descritti in letteratura, a partire dagli intermedi benzimidazoloni di formula (V), dove R è come sopra definito, per reazione con fosgene od un suo derivato più maneggevole come il difosgene (triclorometil cloroformìato) in un solvente inerte come toluene o tetraidrofurano ad una temperatura compresa tra 0" e 70*C.Gli intermedi di formula (III), dove Z, n e R1 sono come sopra definiti e Y rappresenta un gruppo NH, possono essere preparati a partire da chetoni di formula (IV), in cui Z, n e R1 hanno il sopracitato significato, secondo processi di riduzione delle corrispondenti ossime previamente preparate. Il processo prevede dapprima la reazione di detti chetoni (IV) con idrossilammina cloridrato in un solvente alcolico o idroalcolico, come ad esempio etanolo, metanolo o etanolo 95° in presenza di una base di tipo inorganico, quale sodio o potassio bicarbonato ad una temperatura compresa tra 40*C e quella di ricadere del solvente. Successivamente le ossime così ottenute vengono trasformate nelle animine di formula (III) secondo opportune metodiche di riduzione che portano alle ammine desiderate aventi preferibilmente conformazione endo. Particolarmente vantaggioso è il procedimento di riduzione catalitica con idrogeno condotto in presenza di rodio su allumina a temperatura ambiente e ad una pressione compresa tra 15 e 30 atmosfere,preferibilmente a 25 atmosfere.Nel caso in cui nei composti di formula (III) Y rappresenta un atomo di ossigeno e Z, n e R1-sono come sopra definiti, sono disponibili due opzioni per il loro ottenimento. Secondo la prima di queste, i chetoni di formula (IV) dove R1, Z e n sono come sopra definiti, sono sottoposti a riduzioni con metodiche che portano preferibilmente ad alcoli aventi la desiderata conformazione endo. Possono essere utilizzati riducenti di tipo idruro come LiAlH4, operando in un solvente anidro inerte quelle etere etilico o tetraidrofurano a temperatura ambiente; in alternativa sono vantaggiosi anche processi di riduzione catalitica che prevedono l'uso di adatti catalizzatori quali ad esempio Ni/Raney, La reazione è condotta in solvente alcolico o idroalcolico come etanolo, metanolo o etanolo 95 “,a temperatura ambiente e ad una pressione conpresa tra 15 e 35 atmosfere. In base alla seconda opzione, sempre quando nei composti (III) Y rappresenta ossigeno e n, Z e R1-sono come sopra definiti, essi possono essere preparati alchilando precursori di formula (VII), dove Y è ossigeno e Z è come sopra definito, con intermedi di formula (VI),'dove X è un gruppo uscente come un alogeno o un tosile e R1- è come sopra definito, commercialmente disponibili o preparati secondo i metodi generali riportati in letteratura. I composti di formula (VII) infine possono essere preparati demetilando i conposti (VIII) dove Y e Z sono come sopra definiti, secondo la diverse metodiche note in letteratura, per la N-demetilazione di animine terziarie. Nel caso presente si è rivelato utile l'impiego di α-cloro-etilcloroformiato nelle descritte condizioni I composti (VIII), dove Y e Z sono come sopra definiti,sono disponibili commercialmente o preparati secondo quanto descritto in letteratura [F.D. King et al. Biorganic and Medieinai Chemistry Letters (1992) 2, 519].
Alternativamente, i composti di formula generale (I) in cui Y = NH e R, Z, n e R1· sono come sopra definiti, possono essere preparati secondo lo schema generale 1 per reazione di intermedi amidici (Y = NH) di formula (IX) dove Z e R sono come sopra definiti con intermedi di formula (VI) dove X, n e R1 sono come sopra definiti, commercialmente disponibili o preparati secondo i metodi generali riportati in letteratura. Il processo è condotto in un solvente alcolico come metanolo,etanolo, isopropanolo,preferibilmente etanolo,in presenza di una base organica come trietilammina, piridina oppure N,N-diisopropiletilammina ad una temperatura conpresa tra 10°C e la temperatura di ebollizione del solvente, preferibilmente a 50 "C. Gli intermedi di formula IX, in cui Y è NH e R e Z sono come sopra definiti, possono essere preparati per demetilazione di intermedi di formula (X) dove Y è NH e R e Z sono come sopra definiti secondo le diverse metodiche note in letteratura per la N-demetilazione di animine terziarie [J. Org. Chem. (1984), 49, 2081; Syn. Lett. (1993), 195; Tetr. Lett. (1977)18, 1567]. Nel caso presente si è rivelato particolarmente utile l'uso di α-cloro-etilcloroformiato nelle descritte condizioni.
I conposti di formula generale I nei quali R è idrogeno, Y è NH, n=2, R1 è NR3R4 dove R3 è idrogeno, CONHEt, COOEt, COCH3 and R4 è idrogeno, possono essere preparati secondo lo Schema 2 per riduzione del Composto 37 secondo opportune metodiche di riduzione che portano all 'ammira desiderata.
Particolarmente vantaggioso è il procedimento di riduzione con idrogeno condotto in presenza di palladio su carbone come catalizzatore a temperatura ambiente ed ad una pressione compresa tra 1 e 10 atmosfere.L'ammina così ottenuta (Composto 63)può essere fatta reagire con etil isocianato, etil cloroformiato o cloruro di acetile a dare i prodotti desiderati.
I composti di formula generale (I)preparati secondo i processi sopra descritti possono essere facoltativamente trasformati nei corrispondenti sali di addizione con acidi inorganici od organici fisiologicamente compatibili non-tossici, facendo per esempio reagire, secondo metodi convenzionali i composti sotto forma di basi, eventualmente sciolti in un opportuno solvente, con una soluzione dell'acido corrispondente, anche sciolto in un altro solvente.Esempi di tali sali di addizione con acidi fisiologicamente conpatibili non-tossici sono quelli formati con gli acidi cloridrico,bromidrico, nitrico,solforico, maleico,ossalico, fumarico, citrico, tartarico, metansolfonico, p-toluensolfonico, acetico, benzoico, succinico, gluconico, lattico, glicinico, malico, mucoico, glutammico, isetionico, fosforico, ascorbico, solfammico. Acidi particolarmente preferiti sono il cloridrico,bromidrico, maleico, fumarico,metansolfonico e ossalico.
Farmacologia
L’affinità dei composti di formula (I) per i recettori serotoninergici del tipo 5-HT4 e 5-HT3 fu testata "in vitro" mediante studi di interazione recettoriale nello striato di maiale, tessuto particolarmente ricco di recettori 5-HT4 ed in cellule del tipo neuroblastoma x glioma NG 108-15, esprimenti il recettore 5-HT3 [Schiavi et al.; Neuropharmacol. (1994) 33, 543].
Interazione recettoriale 5-HT4
Preparazione del tessuto
Striato di maiale, rimosso e pulito,fu omogenizzato (P/V 1:70)con un Ultra-Turrax al massimo della velocità per 30 sec.cui seguì una fine omogeneizzazione (30 colpi) con un Potter-Elvehjem in tampone Hepes 50 mM, pH 7.4 e filtrazione attraverso un doppio strato di garza Esperimenti di interazione recettoriale
Le curve di interazione recettoriale per i differenti composti furono ricavate indirettamente con esperimenti di competizione contro 0.1 nM di [3⁄4]GR 113808. Imi di omogenato fu incubato per 30'a 37 "C in presenza del legante radioattivo e di differenti concentrazioni di leganti freddi. L'incubazione fu conclusa mediante filtrazione rapida usando un apparato automatico (IH-110 INOTECH). I filtri (INOTECH glass fiber, type G7)furono poi trasferiti in provette per scintillazione contenenti 4 mi di Filter Count (Packard) e la radioattività presente fu misurata mediante uno scintillatore K0NTR0N BETAMATIC V. I campioni furono analizzati in triplicato ed il legame non specifico fu definito come radioattività legata o intrappolata nel filtro quando il medium incubato conteneva 10 μΜ di BIMU 1 (3-etil-2,3-diidro-2-oxo-benzimidazolo-l (3a-tropil)carbossamide. Mediamente il legame non specifico fu del 10-15%. La costante di inibizione (Ki) fu calcolata dopo correzione in base alla concentrazione di radiolegante utilizzata secondo l'equazione descritta da Cheng e Prusoff [Biochem.Pharmacol. (1973),22, 3099].
I risultati di interazione recettoriale per alcuni conposti sono riportati in Tabella 1.
Interazione recettoriale 5-ET3
Preparazione del tessuto
Preparazioni di membrane di cellule NG 108-15 furono utilizzate per gli studi.
Esperimenti di interazione recettoriale
Le curve di interazione recettoriale per i differenti composti furono ricavate indirettamente con esperimenti di conpetizione contro 0.3 nM di [%] Itasetron. 1 mi di omogenato di tali membrane,opportunamente diluito in tampone Hepes 50 mM, fu incubato per 30 min. a 30“C, in presenza del legante radioattivo e di differenti concentrazioni di leganti freddi. L'incubazione fu conclusa mediante filtrazione rapida usando un apparato automatico (IH-110 INOTECH). I filtri (INOTECH glass fiber, type G7)furono poi trasferiti in provette per scintillazione contenenti 4 mi di Filter Count (Packard) e la radioattività presente fu misurata mediante uno scintillatore (KONTRON BETAMATIC V). 1 campioni furono analizzati in triplicato ed il legame non specifico fu definito come radioattività legata od intrappolata nel filtro quando il medium incubato conteneva 3 μΜ di MDL 72222. Mediamente il legame non specifico fu di circa il 5%.La costante di inibizione (Ki) fu calcolata dopo correzione in base alla concentrazione di radiolegante utilizzata secondo l'equazione descritta da Cheng and Prusoff [Biochem. Pharmacol. (1973), 22, 3099].
I risultati di interazione recettoriale per alcuni conposti sono
Esperimenti di tipo funzionale
La capacità dei composti qui descritti di attivare i recettori 5-HT4 fu valutata "in vitro" testando la loro abilità di provocare una contrazione in un preparato di muscolatura longitudinale-plesso mienterico di colon distale di cavia. Gli esperimenti furono condotti secondo modalità descritte in letteratura [Wardle e Sanger; Br. J. Pharraacol. (1993), 110, 1593] e qui brevemente riassunte.Sezioni di colon di cavia opportunamente preparati furono posti in un bagno isolato contenente soluzione di Krebs, a 37eC in atmosfera di O2-CO2. I tessuti furono lasciati stabilizzare per 45 minuti prima di effettuare l'esperimento. Dopo una iniziale sensibilizzazione alla 5-HT, per ciascun preparato furono costruite una curva concentrazione-risposta di 5-HT seguita da una curva del composto in esame.Tali curve furono poi analizzate al computer per calcolare il valore di EC50 e di efficacia relativa alla 5-HT posta uguale ad 1.0. La specificità della risposta fu valutata verificando il blocco in presenza di una concentrazione fissa (100 nM) di (3? 113808 (5-HT4 antagonista).
I risultati ottenuti per alcuni composti sono riportati nella Tabella 2.
Studi sul rilascio di dopamina
Sono stati condotti studi su ratti maschi SD liberi di muoversi utilizzando la tecnica di micro dialisi. Le cannule da dialisi furono impiantate a livello dello striato 24 ore prima dell'esperimento. Dopo circa 3 ore di perfusione con soluzione di Ringer i composti furono applicati localmente o somministrati i.v. e il perfusato fu raccolto ad intervalli di 10 minuti per un periodo di 20 o 120 minuti. Il contenuto di dopamina nelle varie frazioni fu valutato con un metodo HPLC.
Secondo un'ulteriore caratteristica della presente invenzione, sono altresì disponibili composizioni farmaceutiche per l’uso secondo la presente invenzione, comprendenti come ingrediente attivo, una efficace quantità di un conposto di formula generale (I) o un suo sale di addizione con acidi fisiologicamente accettabili, in associazione con uno o più supporti,eccipienti o diluenti farmaceutici.
Le conposizioni possono essere formulate in modo convenzionale per la somministrazione orale, parenterale,rettale, transdermica o in forma opportuna per la somministrazione per inalazione o per aerosol (sia per bocca che per naso).
Per la somministrazione orale, le conposizioni farmaceutiche possono essere, per esempio, sotto forma di conpresse (comprendenti quelle a rilascio ritardato)oppure capsule preparate in modo convenzionale con eccipienti farmaceuticamente accettabili come amido, polivinilpirrolidone, lattosio, cellulosa microcristallina,.stearato di magnesio, talco, fecola di patate, laurilsolfato di sodio. Le preparazioni liquide per la somministrazione orale possono essere, per esempio, sotto forma di soluzioni, sciroppi o sospensioni che possono essere preparate in modo convenzionale con additivi farmaceuticamente accettabili come sciroppo di sorbitolo, derivati della cellulosa, lecitina, olio di mandorla, p-idrossibenzoato di metile, e, se si desidera,sali tampone,agenti aromatizzanti, coloranti e dolcificanti.
Composti di formula (I) possono essere formulati per la somministrazione parenterale, ad esempio per iniezione o per infusione continua.Le composizioni per iniezione possono essere presentate in una forma di unità di dosaggio, ad esempio in fiale o in flaconi multidose. Le composizioni possono essere sotto forma di sospensioni, soluzioni o emulsioni in veicoli acquosi od oleosi. Alternativamente l'ingrediente attivo può essere sotto forma di polvere per essere ricostituito prima dell'uso con un opportuno veicolo, ad esempio acqua apirogena sterile. Per la somministrazione rettale, le conposizioni farmaceutiche possono essere, per esempio, sotto forma di supposte contenenti basi convenzionali per supposte,come burro di cacao o altri gliceridi.Oltre alle composizioni sopra descritte, i conposti di formula (I) possono essere anche formulati come composizioni ritardo. Tali conposizioni ad azione prolungata possono essere somministrate per impianto (per esempio per via sottocutanea, transcutanea o intramuscolare) o per iniezione intramuscolare. In tal modo, queste preparazioni possono essere per esempio formulate con materiale opportuni polimerici o idrofobi, o con resine scambiatrici.
Per aumentare la solubilità dei conposti di formula generale (1) o dei loro sali fisiologicamente compatibili possono essere incorporati tensioattivi, tensioattivi non ionici come PEG 400, ciclodestrine, polimorfi metastabili, adsorbenti inerti come bentolite. Inoltre possono essere impiegate alcune tecniche preparando per esempio miscele eutettiche e/o dispersioni solide usando marmitolo, sorbitolo, saccarosio, acido succinico, oppure forme fisicamente modificate usando polimeri idrosolubili,PVP,PEG 4.000-20.000.
Le composizioni sono vantaggiosamente formulate come unità di dosaggio; ogni unità di dosaggio è adatta a fornire una dose singola dell'ingrediente attivo. Ogni unità di dosaggio può convenientemente contenere da 0,1 mg a 100 mg, preferibilmente da 1 mg a 20 mg dell'ingrediente attivo.
I seguenti esempi, conprendenti anche le descrizioni relative alla preparazione di intermedi, illustrano alcuni dei nuovi conposti secondo la presente invenzione; questi esempi non sono da considerarsi in alcun modo limitativi dell'ambito dell'invenzione stessa.
Descrizione 1
Una miscela di nor-tropina (1,8 g, 14 moli) [Tetr. Lett. (1971), 57],Na2 CO3 anidro (3,6 g, 33 moli) e ciclobutilmetil bromuro (2,5 mi, 14 moli) in etanolo assoluto fu scaldata a ricadere per 18 ore. Il solido presente fu filtrato e la soluzione fu concentrata a secchezza sotto vuoto. Il residuo fu ripreso con etere etilico e lavato con H2O; la fase organica fu essiccata ed evaporata a secchezza per ottenere il composto desiderato come solido bianco (1,3 g). P.f.71-72° C;
MS (C. I . ) = 196 m/e [M+H]
Secondo la procedura sopra descritta ed utilizzando gli opportuni intermedi, possono essere ottenuti i seguenti conposti:
In quest'ultimo caso, al posto della nor-tropina è stato utilizzato come prodotto di partenza endo-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-olo [J. Org.
Chem. (1972), 37, 3778]
MS (C.I.)= 198 m/e [M+H].
Pescyizione_2
Una soluzione di l-isopropil-2-oxo-2,3-diidro-benzimidazolo (3 g,
17 moli) in tetraidrofurano anidro (50 mi) fu scaldata a 60eC e, sotto agitazione fu gocciolato triclorometil cloroform ato (1,6 mi, 13 moli).
La miscela fu agitata a 60 “C per 7 ore e, dopo raffreddamento, fu concentrata a secchezza. Il residuo fu sgranato con etere etilico a dare il prodotto desiderato, come solido bianco (2,6 g). ' P.f.110-112*0;
Seguendo la procedura sopra descritta ed utilizzando
P.f.99-105*0;
MS (C.I.) = 225 m/e [M+H]
ESEMPIO 1
(Composto 11
Una soluzione di
(0,5 g, 2,95 moli) in cloruro di metilene fu posta sotto agitazione e fu aggiunto
(0,84 g, 3,5 moli) a porzioni.La soluzione risultante fu lasciata sotto agitazione tutta una notte. Il grezzo fu poi concentrato a secchezza e cromatografato su silice (eluente: cloruro di metilene/metanolo/acqua = 90/10/1). Il prodotto ottenuto dalla cromatografia fu sgranato con etere etilico e filtrato a dare 0,15 g del composto desiderato, come solido bianco.
Secondo la procedura sopra descritta possono essere preparati i seguenti composti:
C H N
mi) fu aggiunta idrossilammina cloridrato (36 g, 0,52 moli) sciolta in acqua demineralizzata (50 mi). Successivamente fu aggiunto a spatolate bicarbonato di sodio (44 g, 0,52 moli) e la miscela fu scaldata a ricadere per 1 ora. Dopo raffreddamento il solido presente fu filtrato, lavato con acetone ed essiccato sotto vuoto a temperatura ambiente. Il solido così ottenuto (33 g) fu posto in autoclave con metanolo (600 mi) in presenza di rodio su allumina (10 g)e la miscela fu idrogenata a 25 atmosfere per 7 ore. Dopo aver filtrato il catalizzatore, la soluzione fu concentrata a secchezza ed il residuo cromatografato su silice (eluente: cloruro di metilene/metanolo/ammoniaca 30% = 90/10/1) a dare 15 g.del composto desiderato come olio.
M.S. (C.I.)= 167 m/e [M+H]
Analogamente può essere preparata la:
(Composto 17)
Ad una soluzione di e
La miscela fu lasciata sotto agitazione per 3 ore e poi fu concentrata a secchezza. Il residuo fu ripreso con etere etilico ed estratto con una soluzione acquosa di acido cloridrico al 5%. La fase acquosa fu poi alcalinizzata per aggiunta di una soluzione acquosa satura di sodio carbonato ed estratta con etere etilico. L'estratto organico fu concentrato a secchezza e ripreso con alcol etilico e, per aggiunta di una soluzione eterea di acido cloridrico si ottenne la cristallizzazione del prodotto come solido bianco. (0,38 g.)
Seguendo la procedura sopra descritta possono essere ottenuti i seguenti prodotti:
Descrizione,J4
3-Isopropil-2-oxo-2,3-diidro-benziraidazol-l-carbossiamide di endo 8-azabiciclo[3.2.l]ott-3-ile
In una soluzione di 3-isoprqpil-2-oxo-2,3-diidro-benzimidazol-lcarbossiamide di endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]ott-3-ile (10 g, 30,4 moli) in 1,2-diclororetano (300 mi) fu gocciolato, sotto agitazione a temperatura ambiente, 1-cloro-etil-cloroformiato (4,8 mi, 45,6 moli). Dopo 30 minuti fu gocciolata lentamente N-etil-diisopropil-ammina (6 mi, 35 moli) e la miscela fu lasciata sotto agitazione a temperatura ambiente per 3 ore. Il grezzo fu poi diluito con 1,2-dicloroetano (300 mi)e lavato con HC1 soluzione 5% (200 mi),poi con una soluzione satura di carbonato di sodio (150 mi) ed infine con acqua demineralizzata (300 mi). La fase organica fu poi essiccata ed evaporata ed il residuo fu ripreso con metanolo (100 mi) e la soluzione risultante fu scaldata a ricadere per 1 ora. Il grezzo fu evaporato a secchezza e ripreso con acqua deinineralizzata (200 mi); la soluzione fu poi alcalinizzata nettamente per aggiunta di soluzione satura di carbonato di sodio. Si ottenne così la precipitazione di un solido che fu filtrato ed essiccato su pentossido di fosforo sotto vuoto a dare 7 g.del prodotto desiderato come solido bianco.
Secondo la procedura sopra descritta è stato ottenuto anche:
3-Wti1-2~rren-213-diiriro-henzimiriaprii-1-rarbnssiamide di endo-8-azabiciclo[3.2.1]ott-3-ile
Descrizione 5
Acido 4-toluensolfonico 2-(3-etil-l-metil-ureido)etil estere.
In una soluzione di etil isocianato (5,2 mi, 66 mmol) in tetraidrofurano anidro fu gocciolata una soluzione di 2-metilamminoetanolo (4,7 ml, 58 mmol) in tetraidrofurano anidro a 0"C in atmosfera inerte. La miscela risultante venne lasciata salire a temperatura ambiente ed agitata per 5 ore. Quindi la miscela di reazione fu evaporata a secchezza e l'olio così ottenuto fu sciolto in piridina, la soluzione venne raffreddata a -15 °C e le fu aggiunto acido ptoluensolfonico (14 g 75 mmol). La miscela venne lasciata salire a temperatura ambiente,agitata per 2 ore ed evaporata. Il prodotto grezzo (22g.)fu usato senza ulteriori purificazioni.
In una soluzione di
carbossiamide di e
(1,14 mi, 6,6 moli) in etanolo assoluto fu
gocciolato 1-bromo-propano (0,3 mi, 3,3 moli)e la miscela risultante fu scaldata a 55°C per 16 ore. Il grezzo fu poi evaporato a secchezza ed il residuo ripreso con acetato di etile (100 mi); la soluzione così ottenuta fu lavata con una soluzione di carbonato di sodio 10% (2 x 30 mi), essiccata ed evaporata. Il residuo fu cromatografato su silice (eluente: metilene cloruro/metanolo/ammoniaca 30% = 95/5/0,5) ad ottenere un olio denso. Da questo dissolto in acetone e dopo aggiunta di acido ossalico (0,05 g) si ottenne la cristallizzazione del prodotto desiderato come ossalato. 0,18 g.
Seguendo la procedura sopra descritta ed utilizzando gli opportuni intermedi possono essere preparati i seguenti composti:
Il Composto 37 ( 4.3 g, 12 mmol.) fu sciolto in metanolo, furono aggiunti Pd su carbone ed una soluzione di HC1 in etanolo al 20%. La miscela risultante fu idrogenata in un'apparecchiatura di Parr. Il catalizzatore fu filtrato via ed il filtrato venne concentrato sotto vuoto fino a separazione di un solido. Il solido fu raccolto a dare il prodotto desiderato come diclor idrato ( 4g ) .
Una soluzione di isocianato di etile (0.11 mi, 14 mmol.) in tetraidrofurano anidro venne gocciolata in una soluzione del Conpasto 63 (0,5 g, 14 mmol). La soluzione risultante fu agitata per 4 ore e quindi evaporata a secchezza. Il prodotto grezzo fu sgranato con etere etilico a dare 0.5 g del Composto 66
Secondo la procedura sopra descritta ed utilizzando gli opportuni intermedi,possono essere ottenuti i seguenti composti:
I seguenti esempi descrivono l'inclusione dell'ingrediente attivo di formula (I) nelle composizioni farmaceutiche convenzionali per l'uso secondo la presente l'invenzione e non devono essere intesi come limitativi dell'invenzione stessa.
Compresse
- Ingrediente attivo di formula (I) 5 mg
- lattosio 158 mg
- cellulosa microcristallina 35 mg
- stearato di magnesio BP 2 mg
peso compressa 200 mg
Metodo di preparazione: l'ingrediente attivo è passato al setaccio a 24 maglie/cm, mescolato con lattosio, cellulosa microcristallina e stearato di magnesio. La miscela risultante è pressata in compresse aventi ciascuna un peso di 200 mg. Ogni conpressa contiene 5 mg di ingrediente attivo.
ESEMPIO 7
Capsule
- Ingrediente attivo di formula I 5 mg
- lattosio 193 mg
- stearato di magnesio BP 2 mg
peso di riempimento 200 mg
Metodo di preparazione: l'ingrediente attivo è setacciato e mescolato con gli eccipienti. La miscela è introdotta in capsule di gelatina dura usando un macchinario opportuno.
ESEMPIO 8
Sciroppo
- Ingrediente attivo di formula I 5 mg
- idrossipropilmetilcellulosa USP 45 mg
- tampone
- aromatizzanti
- coloranti come richiesto
- preservanti
- dolcificanti .
- acqua purificata BP a 10 mi
Metodo di preparazione: idrossipropilmetilcellulosa è dispersa in acqua calda, raffreddata e poi mescolata con una soluzione acquosa contenente l'ingrediente attivo e gli altri componenti della formulazione.La soluzione risultante è portata a volume e mescolata.Lo sciroppo è purificato per filtrazione.
ESEMPIO 9
Fiale % p/v
- Ingrediente attivo di formula I 1
- cloruro di sodio BP come richiesto
- acqua per iniezione BP fino a: 100
Il cloruro di sodio può essere aggiunto per regolare la tonicità della soluzione e il pH può essere portato, usando un acido o un alcali, a quello della stabilità ottimale, e/o agevolare la soluzione dell'ingrediente attivo. Alternativamente possono essere usati opportuni sali tampone.
Metodo di preparazione: la soluzione è preparata, filtrata e introdotta in fiale di opportuna misura sigillate per fusione del vetro. La fiala è sterilizzata riscaldando in autoclave usando uno dei cicli accettabili. Alternativamente, la soluzione può essere sterilizzata per filtrazione e introdotta in fiale sterili in condizioni asettiche. La soluzione può essere confezionata in atmosfere inerte di azoto o di altro gas.
ESEMPIO 10
Supposte
- Ingrediente attivo di formula I 15 mg
- gliceridi semisintetici di acidi grassi 1185 mg
Metodo di preparazione: una sospensione dell'ingrediente attivo è preparata nei gliceridi semisintetici di acidi grassi fusi e introdotta, usando un opportuno macchinario, in stampi per supposte.
Claims (10)
- RIVENDICAZIONI 1. Conposti di formula generale I nella qua le R rappresenta idrogeno o CH3; Y rappresenta ossigeno o NH; Z rappresenta CH2,oppure un legame semplice n è 0,1, 2 o 3; stabilito che,quando rappresenta idrogeno,n non può mai essere 0 o 1, R1 rappresenta idrogeno, isopropile, etile, isobutile, ciclqpropile, ciclobutile, cicloesile, vinile, 2-metilprqpenile, 1-idossietile, etinile,bendile, o un grippo scelto tra C0NH2, C0NMe2, COCH3, CN, OR2, SR2,NR3⁄44, in cui R2 rappresenta H, C1-3 alchile R3 rappresenta H,CH3,CONHEt, C0NH2,COOEt, COCH3, S02CH3 R4 rappresenta H,CH3 facoltativamente nella forma di racemati, enantiomeri,diastereoisomeri, relative miscele e facoltativamente sottoforma dei relativi sali di addizione con acidi fisiologicamente compatibili.
- 2. Composti di formula I secondo la rivendicazione 1 in cui R rappresenta idrogeno o CH3 Y rappresenta ossigeno o NH Z rappresenta un legame semplice n è 0, 1, 2 o 3 stabilito che,quando R^-rappresenta idrogeno,n non può mai essere 0 o 1, R1 rappresenta idrogeno, isopropile, etile, isobutile, ciclopropile, cìclobutile, cicloesile, vinile, 2-metilpropenile, 1-idrossietile, etinile,benzile, o un gruppo scelto tra CONH2, C0NMe2,COCH3, CN, OR2, SR2,NR%4 in cui R2 rappresenta H,C1-3 alchile R3 rappresenta H,CH3, CONHEt, C0NH2,COOEt,COCH3,SO2CH3 R4 rappresenta H,CH3 facoltativamente nella forma di racemati, enantiomeri,diastereoisomeri, relative miscele e facoltativamente sottoforma dei relativi sali di addizione con acidi fisiologicamente conpatibili.
- 3. Composti di formula I secondo la rivendicazione 1 in cui R rappresenta idrogeno o CH3; Y rappresenta ossigeno o NH; Z rappresenta un legame semplice n è 0, 1,2 o 3; stabilito che,quando R1 rappresenta idrogeno,n non può mai essere R1 rappresenta idrogeno, isopropile, etile, isobutile, ciclopropile, ciclobutile, cicloesile o un gruppo scelto tra C0oMe2,NR3R4, in cui R3 rappresenta H,CH3, CONHEt, CONH2/COOEt,COCH3, SO2CH3 R4 rappresenta H,CH3 facoltativamente nella forma di racemati, enantiomeri,diastereoisomeri, relative miscele e facoltativamente sottoforma dei relativi sali di addizione con acidi fisiologicamente compatibili.
- 4. Composti di formula I secondo la rivendicazione 1 in cui R rappresenta idrogeno o CH3; Y rappresenta ossigeno o NH; Z rappresenta un legame semplice n è 0, 1, 2 o 3; stabilito che,quando R1 rappresenta idrogeno,n non può mai essere 0 o 1, R1 rappresenta idrogeno, isopropile, etile, isobutile, ciclopropile, cicloesile o un gruppo scelto tra C0NMe2,NR3R4, in cui R3 rappresenta CONHEt,C0NH2 R4 rappresenta H facoltativamente nella forma di racemati, enantiomeri,diastereoisomeri, relative miscele e facoltativamente sottoforma dei relativi sali di addizione con acidi fisiologicamente compatibili 5.
- Conposti di formula I secondo la rivendicazione 1 in cui R rappresenta idrogeno o CH3; Y rappresenta ossigeno o NH; Z rappresenta un legame semplice ed in cui il gruppo -(CH2)n-R1 può rappresentare etile, n-propile, isobutile,ciclopropilmetile o 3-metilbutile, facoltativamente nella forma di racemati, enantiomeri,diastereoisomeri, relative miscele e facoltativamente sottoforma dei relativi sali di addizione con acidi fisiologicamente compatibili. G.
- Conposti di formula I secondo la rivendicazione 1 scelti tra il gruppo 3-Isopropil-2-oxo-2,3-diidro-benzimidazol-l-carbossilato di endo-8-isobutil-8-azabicicloC3.2.1]ott-3-ile, 3-Etil-2-oxo-2,3-diidro-benzimidazol-l-carbossilato di endo-8-n-propil-8-azabiciclo[3.2.1]ott-3-ile, 3-Etil-2-oxo-2,3-diidro-benzimidazol-l-carbossilato di endo-8-isobutil-8-azabiciclo[3.2.1]ott-3-ile, 3-Etil-2-oxo-2,3-diidro-ben2Ìmidazol-l-carbossilato di endo-8-ciclopropilmetil-8-azabiciclo[3.2.1]ott-3-ile oppure 3-Etil-2-oxo-Z,3-diidro-benzimidazol-l-carbossiamide di endo-8-(3-metilbutil)-8-azabiciclo[3.2.l]ott-3-ile, facoltativamente nella forma di racemati, enantiomeri, diastereoisomeri, relative miscele e facoltativamente sottoforma dei relativi sali di addizione con acidi fisiologicamente compatibili.
- 7. L'uso di un composto secondo le rivendicazioni da 1 a 6 come preparazione farmaceutica.
- 8. L'uso di un composto secondo le rivendicazioni da 1 a 6 come preparazione farmaceutica avente attività stimolante sui recettori
- 9. Preparazioni farmaceutiche contenenti come principio attivo uno o più composti secondo le rivendicazioni da 1 a 6 o i corrispondenti sali con acidi fisiologicamente conpatibili combinati con eccipienti e/o agenti veicolanti convenzionali.
- 10. Il processo per la preparazione dei conposti di formula generale I, secondo la rivendicazione 1, caratterizzati dal fatto che un composto di formula IIIin cui R!, Z, Yen sono definiti come in una delle rivendicazioni da la 6, è fatto reagire con un composto di formula II' In cui R è definito .come in una delle rivendicazioni da 1 a 6 e L rappresenta un adatto gruppo uscente, in un solvente inerte in presenza di una base organica ad una temperatura compresa tra 10 "C e la temperatura di riflusso del solvente.
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