WO1988007045A1 - Derivatives of physiologically active substance k-252 - Google Patents

Derivatives of physiologically active substance k-252 Download PDF

Info

Publication number
WO1988007045A1
WO1988007045A1 PCT/JP1987/000144 JP8700144W WO8807045A1 WO 1988007045 A1 WO1988007045 A1 WO 1988007045A1 JP 8700144 W JP8700144 W JP 8700144W WO 8807045 A1 WO8807045 A1 WO 8807045A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
hydrogen
compound
lower alkyl
hydroxy
mmol
Prior art date
Application number
PCT/JP1987/000144
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Chikara Murakata
Akira Sato
Mitsuru Takahashi
Eiji Kobayashi
Makoto Morimoto
Shiro Akinaga
Tadashi Hirata
Kenichi Mochida
Hiroshi Kase
Koji Yamada
Kazuyuki Iwahashi
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. filed Critical Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
Priority to DE3752123T priority Critical patent/DE3752123T2/de
Priority to PCT/JP1987/000144 priority patent/WO1988007045A1/ja
Priority to EP87901672A priority patent/EP0303697B1/en
Priority to US07/273,519 priority patent/US4923986A/en
Publication of WO1988007045A1 publication Critical patent/WO1988007045A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a novel compound that inhibits protein kinase C (hereinafter referred to as C-kinase) and has pharmacological actions such as antitumor activity.
  • C-kinase protein kinase C
  • C-kinase is a protein phosphatase that is activated depending on phospholipids and luciferase, and is widely distributed in tissues and organs in vivo. It has been reported that this enzyme plays a very important role in the cell membrane receptor transduction mechanism of many formone neurotransmitters. Examples of physiological responses triggered by signaling mechanisms involving C-kinase include serotonin release in platelets, lysosomal enzyme release and agglutination, and neutrophil super-one-year-old oxidase production.
  • antipsychotic drugs such as trifluoperazine and black mouth promazine, dibenamine petratraine, a local anesthetic, or calmodulin inhibitor W-7 [N — (6 -aminohexyl)-5 -cloro-1 -map talenesul fonamide:
  • the drug has inhibitory activity of C-kinase All of which have low C-kinase inhibitory activity.
  • KT-5556 represented by the following formula is known (JP- ⁇ -41489 / 85 USP 4555402 for JP-252 and JP-A- 176531X86 for KT-5556). No
  • JP-A-41489Z85 describes that K-252 has an antihistamine releasing action and an anti-allergic action.
  • JP-A-61-176531 describes that KT-15556 has an antihistamine releasing effect.
  • Staurosporine which has the following structure as a compound having a structure relatively similar to that of K-252, and has an antibacterial effect, is known.
  • Staurosporine [S. Qmura et al. Al. J. Antibiotics, 30 (4), 275 (1977), A. Furusaki et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 800 (1981) JP-A-185719 / 85].
  • the present invention provides a novel derivative of K-252 represented by the formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R ′ and R 3 are such that R ′ is hydrogen, methyl, hydroxy, hydroxymethyl, lower alkoxy, bromide, chlorine or NR 5 R 6 (wherein R 5 , R 6 is hydrogen and the other is hydrogen, carbamoyl, lower alkylaminocarbonyl, or both are lower alkyl), and R 3 is hydrogen or the same for both. It is droxy, lower alkoxy or amino.
  • R 2 is hydrogen or amino.
  • ⁇ is hydrogen, chlorine, potassium rubamoyl, lower alkyl, amino, one CH 2 CH 2 R 7 (wherein, R 7 is bromine, amino, di-lower alkylamino, hydroxy) Or a hydroxy-substituted lower quinoamino).
  • ⁇ ,. 2 is hydrogen or together is oxygen.
  • X and Y are as follows: X is hydrogen, holmyl, lower alkoxycarbonyl, ⁇ (wherein R 8 , R 3
  • Lower alkyl carboxylic acid-substituted lower alkyl, dihydroxy-substituted lower alkyl, "residues other than the hydroxyl group of monocarboxylic acid, lower alkoxycarbonyl-substituted lower alkyl , both lower alkyl, chlorine-substituted lower alkyl R 1 Q and R 1 1 is -CH 2 CH2BCH 2 CH 2 together -. a (B is CH 2, HS or 0)] - N two
  • CHN e 2 (the e is a methyltransferase), - 0C0CH 2 CH 2 C0 2 H is or ⁇
  • R 12 is heat Dorokishi, ⁇ Mi Bruno, a Guanijino or 2 I Mi Dazori Rua Mi Bruno).
  • Y is hydroxy or carbamoyloxy.
  • R 1 , R 2 and R 3 are all hydrogen.
  • R 4 is lower alkyl, ⁇ Mi Bruno, when one CH 2 CH 2 R 7 ⁇ , W 2 is a connexion oxygen such together.
  • Y is carbamoyloxy
  • R 1 , R 2 , R 3 , and W 2 are all hydrogen, and in R 4 and lvamoyl, X is lower alkoxycarbonyl.
  • ⁇ is chlorine
  • R ', R 2 , R 3 , ⁇ , W 2 Yes X is hydrogen
  • X is lower alkoxycarbonyl.
  • R ', R 2, R 3, R 4 are both hydrogen.
  • R 4 is hydrogen, chlorine, carbamoyl, lower alkyl or mono-CH 2 CH 2 R 7a (where R 7a is bromine or di-lower alkylamino) It is.
  • R 1 , R 2 , and R 3 are hydrogen, and when WW 2 is taken together and is oxygen, R 4 is hydrogen or amino, and when WW 2 is hydrogen. Is hydrogen.
  • X and Y are united as one X—Y—, CH 2 — 0-,-CH 2-0-C0-0-,-CH 2-0-CS-0-,
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are all hydrogen.
  • R 2 is amino
  • R 'and R 4 are hydrogen RR 2 , R 3 , R 4 , and W 2 are hydrogen and X is a methoxycarbonyl, Y-hydroxide compound Is excluded.
  • compound (I) C referred to also compounds of other formula numbers
  • the lower alkyl moiety referred to as lower alkyl substituted with sulfonic acid and lower alkoxyalkyl substituted with lower alkoxyalkyl is a straight-chain or branched chain having 1 to 5 carbon atoms.
  • Alkyl for example, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, n-pentyl and the like are included.
  • the hydroxy-substituted lower alkylamino includes 2-hydroxykisethylamino.
  • examples of the hydro- ⁇ -substituted lower alkyl include 2-hydroxyshethyl.
  • chloro-substituted lower alkyl includes 2-chloroethyl.
  • hydroxycarboxylic carbonyl methyl is included as the carboxylate-substituted lower alkyl.
  • R '° and R 11 as lower alkoxycarbonyl key aryloxycarbonyl substituted lower alkyl, lower alkoxycarbonyl methylation are encompassed.
  • 2,3-dihydroxyprono as dihydroxy-substituted lower alkyl. Is included.
  • salts with organic bases such as dicyclohexylamine, and salts with basic amino acids such as arginine and lysine, etc.
  • acid addition salt of compound [I] include hydrochloric acid Salt, hydrobromide, sulfate, nitrate, formate, acetate, Benzoate, maleate, fumarate, succinate, tartrate, citrate, oxalate, methansulfonate, toluenesulfonate, aspartate, gluta Phosphates and the like.
  • Non-toxic pharmacologically acceptable salts such as the base addition salts and acid addition salts listed above, are preferred, but other salts are also useful in isolating and purifying the product.
  • compound (I) the two carbon atoms to which CH 3 and X are bonded are asymmetric carbons.
  • the compound according to the present invention is obtained by a stereo-retaining reaction from the optically active K-252, KT-5556, and all have the same configuration as that of K-252, KT-5556. It is an optically active substance having.
  • a method for producing the compound (I) will be described.
  • Compound (I) can be produced by the following reaction steps.
  • Me, Et, Pr, Bu, Ph, Ac :, Bz ⁇ , Py, and Ts in the structural formulas and tables are, respectively, methyl, ethyl, propyl, butyl, phenyl, acetyl, It means the radicals benzyl, pyridyl and trans-sulfonyl.
  • RR 2 R 3 R 8 , R 3 , R 12 , R 13 B are as defined above, c R 15 , R 1 T , R , 8 , R 19 , R 20 , R 25 , R 23 are R is hydrogen or lower alkyl.
  • R 21 is acid residue except Ho ⁇ , non Dorokishi force carboxylic acid amino group t one-butoxycarbonyl or Benjiruokishi force Rubo two Le of Ami Amino Acids
  • R 21 a is amino group "one amino acid
  • R 21b is a residue excluding the hydroxy group of the carboxylic acid protected with benzyloxycarbonyl
  • R 21b is a residue of the amino group of the monoamino acid protected with t-butoxycarbonyl.
  • residue except Dorokishi R 22 is a residue excluding human Dorokishi carboxylic acid "IchiRyomi Amino acids.
  • R 23 and R 24 is hydrogen and the other is lower alkyl or aryl, or both are lower alkyl, chlorine-substituted lower alkyl, or _CH 2 CH 2 — with R 23 and R 24 together.
  • D is oxygen or zeolite.
  • R 2S is lower alkyl or aryl.
  • R 27 is Guanidino.
  • R 28 is lower alkyl or bromine-substituted lower alkyl.
  • R 30 is amino, amino-substituted lower alkyl, or hydroxy-substituted lower alkyl.
  • R 3 ' is a hydroxy-substituted lower alkylamino.
  • X d is hydroxymethyl, lower alkoxycarbonyl.
  • Z includes halogens such as chlorine, bromine and iodine.
  • E is chlorine or bromine.
  • Compounds of the formula (I-I 1 2) ⁇ in the formula (I) are included in the compound (I).
  • the suffixes a and b of a compound ban are included in the compound of the ban without the suffix, and ab is included in a.
  • (I-1) a is included in (I-1)
  • (1-28) ab is included in (1-28) a. (Each step will be described below.)
  • Compound (II) can be obtained by reacting KT 5556 with acetic anhydride in a suitable solvent in the presence of a base.
  • a base pyridin, N, N-dimethyl-minopyridine, triethylamine or the like is used.
  • Acetic anhydride and base are usually 1.12 equivalents with respect to KT5556
  • the reaction solvent chloroform, dichloromethane and the like are used. The reaction is usually performed at 0 ° C. to room temperature, and is completed in 15 minutes to several hours.
  • the compound ( ⁇ ) is heated to reflux in thionyl chloride to obtain an acid mouth compound of the compound ( ⁇ ), that is, a compound (no) (steps 112). Then, the compound (m)
  • the amide component is usually used in an amount of 1 to 5 equivalents to the compound (II), and usually 1 to 5 equivalents, and anhydrous chloroform, dichloromethane or the like is used as a reaction solvent.
  • the reaction is usually performed at room temperature and is completed within a few hours.
  • the compound (I-11) can then be obtained by subjecting the amide group of the amide obtained above to alkaline hydrolysis.
  • the reaction is carried out by reacting sodium hydroxide or a hydrogen-absorbing realm with the amide in a mixed solvent obtained by adding water to an alcohol such as methanol or ethanol. It is performed using 1.5 to 3 equivalents.
  • the reaction is usually performed at room temperature and is completed within a few hours (steps 1-3).
  • the compound (I-13) is reacted with a suitable chlorinating agent, for example, ⁇ '-chlorosuccinimide (NCS), in a solvent inert to the reaction to obtain the compound (I-13).
  • a suitable chlorinating agent for example, ⁇ '-chlorosuccinimide (NCS)
  • the chlorinating agent is usually used in the amount of 1 equivalent to the compound (I-2).
  • the inert solvent includes stoichiometric form, dichloromethane and the like.
  • the reaction is carried out under heated reflux and is usually completed in a few hours. Process 4.
  • the compound (I-14) can be obtained by stirring the compound (I-14) and 1-2 equivalents of halogen in an inert solvent at room temperature for one day.
  • Insoluble solvents include pyridine, black-mouthed form, and the like.
  • Compound (I-I2) and an appropriate amount of a Rubamoyl reagent, for example, closulfonyl sodium succinate, are stirred in an inert solvent, for example, THF for 1 to 3 hours under ice-cooling, and then water is added.
  • the compound (I-5) can be obtained by heating and stirring at 70 to 80 ° C for a time.
  • the levavamoylation reagent is used in an amount of 5 to 10 equivalents to the compound (I-12), and water is used in a large excess. Process 6.
  • Compound (IV) is obtained by reacting compound (1-2) with acetic anhydride in the presence of a base.
  • the base includes pyridine, triethylamine and the like.
  • Acetic anhydride is generally used in an amount of 5 to 10 equivalents based on compound (I-I). The reaction is usually completed in 1 to several hours at room temperature using pyridine as a solvent.
  • Compounds (V-1), (V-2) and (V--1) are reacted by reacting compound (IV) with a suitable nitrating agent such as tetrafluoroborate dinitronium in a solvent inert to the reaction. 3) get.
  • the nitrating agent is generally used in an amount of 1 to L 1 equivalent to the compound (IV).
  • Inert solvents include sulfolane, tris-cetonitrile, and the like.
  • the reaction is carried out at room temperature to 80 ° C, and is usually completed in 1 to 2 hours.
  • Compound (VI-1) is obtained by reducing compound (V-1) in a solvent inert to the reaction by an appropriate reduction method, for example, a catalytic reduction method.
  • the catalyst is
  • Na 5 R 15 is usually used in an amount of 5 to 7 equivalents to the compound (VI-1).
  • the inert solvent includes dichloromethane, tetrahydrofuran (hereinafter referred to as THF) and the like. The reaction is carried out at 0 ° C to room temperature, and is usually completed in 3 to 30 minutes.
  • Compound (I one 6) to obtain R 1 S CH 0 and a suitable reducing agent, such as Shiano Hydrogen boron Na Application Benefits ⁇ beam in reaction inert compound by reacting in a solvent a (I one 9) .
  • a suitable reducing agent such as Shiano Hydrogen boron Na Application Benefits ⁇ beam in reaction inert compound by reacting in a solvent a (I one 9) .
  • Compound - to (I 6) usually R 'S CH 0 large excess reducing agent 1-2 equivalents is used.
  • the inert solvent THF and a suitable lower alcohol, for example, a one-to-one mixed solvent of methanol and the like are used.
  • the reaction is usually performed at room temperature and is completed in 0.5 to 1 hour.
  • Compound (IV) is reacted with acetylk ⁇ -ride in a solvent inert to the reaction in the presence of a suitable Lewis acid, for example, aluminum chloride, to obtain compounds (WI-11) and (ring-2) .
  • a suitable Lewis acid for example, aluminum chloride
  • Inert solvents include dike mouth methane, black ⁇ -form, and the like. The reaction is usually performed under ice cooling, and is completed within several hours.
  • Compound (K-11) is obtained by reacting compound (1-1) with an appropriate oxidizing agent, for example, m-chloroperbenzoic acid, in a solvent which is inert to the reaction, usually in the form of porcine.
  • the oxidizing agent is usually used 5 equivalents to the compound (Xiao-1) twice every hour.
  • the reaction is usually carried out under heating to reflux and is completed within a few hours.
  • the compound (I-I 14) is reacted with a lower alkyl halide R ⁇ 8 ⁇ in a solvent inert to the reaction in the presence of a base to obtain a compound (I-I 14).
  • a lower alkyl halide iodide and bromide, which are highly reactive, are preferred.
  • the base contains sodium hydride, potassium t-butoxide and the like.
  • Low grade Normally, 1 equivalent of the alkyl halide or base is used based on the compound (I-12).
  • Inert solvents include dimethylformamide (hereinafter referred to as DMF), THF and the like.
  • Compound (X) is obtained by reacting compound (IV) with dichloromethyl methyl ether in a solvent inert to the reaction in the presence of a suitable Lewis acid, for example, titanium tetrachloride.
  • a suitable Lewis acid for example, titanium tetrachloride.
  • 1 to 2 equivalents of di-pi-methylethyl ether and 5 to 7 equivalents of titanium tetrachloride are used based on compound (IV).
  • the inert solvent usually, dimethyl methane is used.
  • the reaction is usually performed at room temperature and is completed in a few hours.
  • Compound (X) is reacted with a suitable reducing agent, for example, sodium borohydride, in a solvent inert to the reaction to obtain compound (XI).
  • a suitable reducing agent for example, sodium borohydride
  • the reducing agent is usually used in an amount of 2 to 3 equivalents to the compound (X).
  • As the inert solvent a mixed solvent of mouth form and methanol (1: 1) is usually used.
  • the reaction is usually performed under ice-cooling, and is completed in 0.5 to 1 hour.
  • the compound ( ⁇ ⁇ ) is heated to reflux for 5 to 7 hours with Raney nickel 0.1 to 0.5 times the weight of the compound ( ⁇ ⁇ ) in ethyl acetate.
  • Compound (xm) is heated to reflux for 5 to 7 hours with Raney nickel 0.1 to 0.5 times the weight of the compound ( ⁇ ⁇ ) in ethyl acetate.
  • the compound (I18) a is reacted with p-toluenesulfonyl chloride in the presence of a base to give tosylate (XIV).
  • Bases include triethylamine, pyridine, N, N-dimethylaminopyridine, sodium hydride, etc., and solvents such as THF, dioxane, and chloroform. Used.
  • the p-toluenesulfonyl chloride and the base are usually used in an amount of 2 to 3 equivalents to the compound (I-118) a.
  • the reaction is usually performed at 0 ° C to room temperature, and is almost completed within several hours to one day.
  • Compound (I 118) a is reacted with succinic anhydride and an inert solvent in the presence of a suitable base, for example, triethylamine in the presence of 80 to 110.
  • a suitable base for example, triethylamine in the presence of 80 to 110.
  • the compound (1-19) is obtained by reacting with C for 2 hours.
  • the succinic anhydride is used in an amount of 1 to 2 equivalents to the compound (1-18) a, and the base is used in an amount of 1-2 equivalents to the compound (I-18) a.
  • Inert solvents include THF, DMF, and the like.
  • the compound (1-18) is heated to reflux for 4 hours in the presence of 3.4-dihydro 2H-silane and an appropriate acid catalyst such as a sulfosulfonic acid catalyst in an inert solvent, and the compound (1-18) a is heated to reflux. — 2 0) is obtained.
  • an appropriate acid catalyst such as a sulfosulfonic acid catalyst in an inert solvent
  • — 2 0 is obtained.
  • Inert solvents include black form, THF, and the like.
  • the azide form (1-21) can be obtained by reacting compound (XIV) with sodium azide (1-2 equivalents). DMF, dimethyl sulfoxide, THF, etc. are used as solvents. The reaction is usually carried out at room temperature and is completed within several hours to one hour.
  • the compound (1-21) is reduced with lithium aluminum hydride (excess, 2-6 molar equivalents) to give the amino form (1-22).
  • THF, dioxane, or the like is used as the solvent.
  • the reaction is usually carried out at 0 C to room temperature and is completed within a few hours.
  • the compound (I-123) is added to a mixed solvent of THF and methanol (3: 1) with a 1N aqueous solution of sodium hydroxide, stirred at room temperature for 0.5 hour, and then treated with an acid.
  • Compound (1-2-4) can be obtained.
  • 1 N sodium hydroxide aqueous solution is used in an amount of 3 to 5 equivalents to the compound (I-123).
  • Compound (I-25) can be obtained by stirring the compound (1—22) and N, N-dimethylformamide Amidodimethyl acetate in an inert solvent at room temperature for 2 hours.
  • N, N-dimethylformamide dimethylacetal is used in an equivalent amount to the compound (I-122) DMF is used as the inert solvent.
  • Compound (XV) can be obtained by condensing compound (1-22) with R 21 OH in THF solvent using N-oxysuccinic acid imide and dicyclohexyl carpoimide (DCC) .
  • R 210 H is used in an amount of 1 to 2 equivalents
  • N-oxysuccinic acid imide is used in an amount of 1 equivalent
  • DCC is used in an amount of 1 to 2 equivalents based on the compound (I-122).
  • the reaction is usually performed at 0 ° C to room temperature and is completed in one day.
  • the compound (I-26) is obtained by reacting the compound (XV) b with a large excess of trifluoroacetic acid for 1 hour at room temperature in a formaldehyde solvent. Process 44.
  • the epoxide (1-27) can be obtained by reacting compound (XIV) with an excess of hydrogen hydride, usually 1-2 equivalents.
  • the reaction is usually performed at room temperature in THF or dioxane and is completed within a few hours.
  • Step 48 -Sulfoxide (1-32) is obtained by oxidizing compound (I-31) with periodate (1 to 1.05 equivalents).
  • a mixed solvent system of THF and water is used as a solvent. The reaction is usually performed in the range of 0 ° C to room temperature, and is completed in a time to overnight.
  • the oxo form (1 to 33) is obtained by oxidizing the compound (I18) a with periodic acid (1 to 1.05 equivalents).
  • the reaction is usually methanol
  • the reaction is carried out at room temperature in a THF mixed solvent and is completed within a few hours.
  • Hydrogenation of the compound (1-33) in a mixed solvent of THF and ethanol Compound (1-34) can be obtained by adding 5 equivalents of sodium boron and stirring at room temperature for 1 hour.
  • the compound (I-I2) is reacted with an appropriate reducing reagent, for example, lithium aluminum hydride, usually in THF to give the compound (I-35).
  • an appropriate reducing reagent for example, lithium aluminum hydride
  • One equivalent of the reducing reagent is usually used.
  • the reaction is performed under ice-cooling and is usually completed in 1 hour.
  • H 2 NR ′ 2 is usually used in the form of hydrochloride, hydrobromide or sulfate in an amount of 5 to 10 equivalents.
  • the reaction is usually performed at room temperature and is completed within several hours to one day.
  • the compound (I-I-18) a is allowed to act with an excess, usually 1.5 to 3 equivalents of 1,1-carbonyldiimidazole or 1, dithiocarbonyldiimidazole to give the compound (I-I). — 3?)
  • the reaction proceeds without the presence of a base, but proceeds rapidly with the addition of a tertiary amine such as triethylamine.
  • the reaction is usually performed in THF at room temperature and is completed in a few hours overnight.
  • Compound (I-122) is converted to 1 to 1.5 equivalents of trimethylethyl orthoacetate at 100 ° C under an appropriate acid catalyst such as sulfuric acid catalyst (0.04 equivalents) in sulfolane.
  • Compound (1 — 39) by reacting for 3 hours at
  • the compound (I-12) is reacted with a suitable oxidizing agent, for example, a Collins reagent (dipyridine chromate complex) in a pyridine solvent at 0 ° C to room temperature for 1 hour to react the compound (I-12). I get 1 4 6).
  • a suitable oxidizing agent for example, a Collins reagent (dipyridine chromate complex) in a pyridine solvent at 0 ° C to room temperature for 1 hour to react the compound (I-12). I get 1 4 6).
  • the oxidizing agent is used in an amount of 5 to 7 equivalents based on the compound (1-2).
  • Compound (1-22) is added to a mixed solvent of THF and water in the presence of a suitable base, for example, sodium bicarbonate, with benzyloxycarbonyl chloride under ice-cooling for 0.5-0.5. After reacting for 1 hour, compound (XVI) is obtained.
  • the base is used in an amount of 5 equivalents and the benzyloxycarponyl chloride is used in an amount of 1 to 1.5 equivalents based on the compound (I-122).
  • the compound (II) is heated to reflux for 10 to 30 minutes with trimethyl ethyl orthoacetate in the presence of a suitable acid catalyst, for example, sulfonic acid catalyst, in a solvent in the form of a solvent.
  • a suitable acid catalyst for example, sulfonic acid catalyst
  • a solvent in the form of a solvent.
  • step 62 Perform in the same manner as in step 62.
  • the compound (XIX) is treated with a large excess of 3N aqueous hydrochloric acid in a mixed solvent of chloroform at room temperature for 1 to 2 hours at room temperature, and then a large excess of 2N in a mixed solvent of chloroformic methanol is added.
  • the compound (I-148) can be obtained by treating with a sodium hydroxide aqueous solution at room temperature for 1 hour.Step 6 9.
  • step 68 Perform in the same manner as in step 68.
  • the compound (1-52) is obtained by reacting the compound (T147) with 10 to 50 equivalents of hydrazine in dioxane at 70 to 110 for 4 to 10 hours. Can be.
  • the compound (I-153) is obtained by reacting at 7 ° to 110 ° C. for 4 to 10 hours.
  • an appropriate base such as DBU
  • the reaction proceeds more rapidly.
  • Inert solvents include dioxane, DMF, and the like.
  • step 62 Perform in the same manner as in step 62.
  • the compound (II-1) a is reacted with excess acetic anhydride in a pyridine solvent at room temperature for several hours, and the two hydroxy groups are protected with acetyl.
  • the compound is oxidized in the same manner as in Step 66, and then treated with an excess of 28% ammonia water in a DMF solvent at room temperature to obtain the compound (I-156).
  • Compound (I) is a human cervical cancer cell Hera cell, a human breast cancer cell MCF7, a human colon gland cell C0L0320DM, a human lung differentiated squamous cell carcinoma cell PC -10 shows a remarkable cell growth inhibitory activity against 10 and thus provides an antitumor agent comprising Compound (I) as an active ingredient.
  • the compounds (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof are lipophilic or hydrophilic, and such properties may be particularly preferable as pharmaceuticals.
  • compound (I) When compound (I) is used as an antitumor agent, each compound is dissolved in physiological saline, glucose, lactose, and mannite injection at a dose of 0,1 Q to 2 Q mgZkg for injection. It is usually administered intravenously as a drug. Also, it may be freeze-dried based on the Japanese Pharmacopoeia Law, or may be a powder injection containing sodium chloride. It may also contain well-known pharmaceutically acceptable diluents, adjuvants and Z or carriers, such as salts which fulfill their pharmaceutical uses.
  • auxiliary agent for enhancing solubility in some cases.
  • the dose can be adjusted appropriately according to the age and symptoms.
  • the dosing schedule can also be varied depending on the symptoms and the dose, but for example, there are intermittent doses such as once a day (single dose or daily dose), once to three times a week, or once every three weeks.
  • Oral administration and rectal administration are also possible with the same dosage and administration method.
  • oral administration they can be administered as tablets, powders, granules, syrups, suppositories and the like, together with appropriate adjuvants.
  • Table 2 shows typical examples of the compound (I) obtained by the above-mentioned production method, and Table 3 shows its intermediates.
  • the compound 1, 91 mg (49%) was obtained.
  • Example 21 1-48 mg ( ⁇ .1 mmol) of compound 15 was dissolved in THF lm, 38 ml (1 mmol) of lithium aluminum hydride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After adding water 0.04 m and 15% aqueous sodium hydroxide solution 0.04 m and water 0.04 ml in order, the reaction solution was extracted with THF and washed with saturated saline solution. It was dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example 3 2-15 mg (0.029 mmol) of the free amide of compound 31 was dissolved in a mixed solution of 1 ml of THF and 0.3 ml of methanol, and 1N sodium hydroxide was added. A 0.1 ml aqueous solution of lime was added, and the mixture was stirred at room temperature for 0.5 hour. After adjusting the pH to 1 to 2 with a 3N aqueous hydrochloric acid solution, the mixture was concentrated, and the precipitate was collected by filtration. This was washed with water and 14 mg (93%) of Compound 32 was obtained with m P. > 300. Obtained as a brown powder of C.
  • Example 6 8-Compound 65, 962 mg (2 mmol) was dissolved in 10 ml of DMF, and 80 mg (2 mmol) of 60% sodium hydride was added under ice-cooling. 10 minutes later 0.17 ml (2 mmol) of 1,1-dibromoethane was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. To the reaction solution, 2 ml of a saturated aqueous solution of NH 4 C ⁇ was added, extracted with THF, washed with a saturated aqueous solution of NaC ⁇ ⁇ , and dried over anhydrous magnesium sulfate. After distilling off the solvent under reduced pressure, the residue was removed by gel force gel chromatography.
  • Compound (I) was tested for C-kinase inhibitory activity and cell growth inhibitory activity by the following method. The results are shown in Table 4.
  • the C-kinase inhibitory activity of the representative compound (I) was measured according to the method of Y. Nishizuka et al [J. Biol. Chen., 257, 13341 (1982)]. The concentration of the test compound was varied, and the concentration of the compound that inhibited the enzyme activity by 50 % (IC 50 ) was determined.

Description

明 細 書
生 理 活 性 物 質 K- 2 5 2 の 誘 導 体 技術分野
本発明はプロティ ンキナーゼ C (以下 C一キナーゼと記載する） を阻害し、 抗腫瘍活性等の薬理作用を有する新規化合物に関する。 背景技術
C一キナーゼはホスホ リ ピドおよび力ルシゥ厶に依存して活性化さ れるタ ンパク質リ ン酸化酵素であり、 広く生体内の組織や臓器に分布 している。 本酵素は多く のホルモ ンゃ神経伝達物質などの細胞膜受容 伝達機構において、 極めて重要な役割を果たしていることが報告され ている。 Cーキナーゼが関与する情報伝達機構により惹起される生理 的反応の例と して、 血小板におけるセロ トニ ン放出、 リ ソゾーム酵素 遊離および凝集反応、 好中球のス ーパ一才キシ ド生成ゃリ ソゾーム酵 素の遊離、 副腎髄質からのェピネ フ リ ン遊離、 腎糸球体からのアル ド ステ ロ ン分泌、 ラ ンゲルハ ンス島からのィ ン シュ リ ン分泌、 マス 卜細 胞からのヒ スタ ミ ン遊離、 回腸からのァセチルコ リ ン遊離、 血管平滑 筋の収縮等が報告されている。 さ らに、 C一キナーゼは細胞増殖や発 ガン機構にも関与していると考えられている 〔Y. Nishizuka, Science, 225， 1365 (1984)； smussen ea a 1. , Advance in Cycl ic Nec 1 eot i de and Protein Phosphorylation Research, Vol.18, P159, edited by P. Greengard and G. A. Rob i son, Raven Press, New York, 1984 〕 0 Cーキナ一ゼ活性をその阻害剤等を用いるこ とによ り人為的に抑制す ることができれば、 広く循環器系の疾病や、 炎症、 了 レルギ一、 腫瘍 などの予防、 治療が可能になると考えられる。
一方、 ト リ フルオペラ ジ ン、 ク ロ 口プロマジ ン等の抗精神病薬剤、 局所麻酔薬と して知られるジべナ ミ ンゃテ ト ラカイ ン、 あるいはカル モジュ リ ン阻害剤 W— 7 〔N— ( 6 - aminohexyl) - 5 -c loro- 1 -map t alenesul fonamide： 等の薬剤に Cーキナーゼの抑制活性があ ることが見出されているが、 いずれもその C—キナーゼ抑制作用は低い C Y. Nishizuka et al. , J. Biol. Chem. , 255, 8378 (1980)； R. C. Schatzman et al. , Biochem. Biophys. Res. Commun. , 98, 669 (1981)； B. C. Wise et al. , J. Biol. Chem. , 257, 8489 (1982) 3 。
次式で表される K一 2 5 2， K T— 5556が知られている （Κ一 252 について JP— Α— 41489/85 USP 4555402, K T一 5556について JP— A— 176531X86) 。 ノ
Figure imgf000004_0001
K - 2 5 2 RA =CH3 ， R B =H
KT - 5556 R A = H, R B = H
JP— A— 41489Z85には K一 2 5 2が抗ヒ スタ ミ ン遊離作用、 抗ァレ ルギ'一作用を有することが記載されている。 又、 特開昭 61— 176531に は KT一 5556が抗ヒ スタ ミ ン遊離作用を有することが記載されている 又、 K一 2 5 2、 KT一 5556と同一化合物と推 定される化合物が抗 菌物質として報告されている 〔M. Senzaki et al. , J. Antibiotics, 38 ο), 1437 (1985) 〕 。 この文献には上式で RA =CH3, R B =Acの化合 物も開示されている。
さ らに K一 2 5 2の構造に比較的近い構造を有する化合物として以 下の構造を有し、 抗菌作用を有する Staurosporine が知られている
[S. Qmura et al. al. J. Antibiotics, 30(4), 275 (1977)， A. Furusaki et al. , J. Chem. Soc. Chem. Commun. , 800 (1981) JP- A - 185719/85〕 。 Staurosporine
H
N ,、/H一CH: 発明の開示
本発明によれば式 （ I ) で表される K - 2 5 2の新規な誘導体及び 薬理的に許容されるその塩が提供される。
式 （ I ) ；
Figure imgf000005_0001
式中、 R'， R3は R'が水素、 メ チル、 ヒ ド ロ キ シ、 ヒ ド ロ キ シメ チル、 低級アルコキシ、 臭化、 塩素又は一 N R 5R 6 (式中、 R5， R6は一方が 水素で他方が水素、 力 ルバモイ ル、 低級アルキルア ミ ノ カ ルボニルで あるか、 両者とも低級アルキルである） であって、 R3が水素であるか、 又は両者でも同一でヒ ドロキシ、 低級アルコキシ又はァミ ノ である。 R2は水素又はァ ミ ノ である。 Γは水素、 塩素、 力ルバモイ ル、 低級ァ ルキル、 ァ ミ ノ 、 一 CH2CH2R7 (式中、 R7は臭素、 ァ ミ ノ 、 ジ低級アル キルア ミ ノ 、 ヒ ド ロ キ シ、 又は ヒ ド ロ キ シ置換低級キルァ ミ ノ である） である。
^,. 2は水素であるか一緒になつて酸素である。 X， Yは、 Xが水 素、 ホル ミ ル、 低級アルコ キ シカ ルボニル、 一 レ （式中、 R8, R3
· R 9
0 は同一も しく は異なって水素、 低級アルキル、 ヒ ドロキシ置換低級ァ ルキルであるか、 R8が水素で R3がヒ ドロキシである） 、 cH2A {式中、 Aはヒ ドロキシ、 了ジ ド、 低級アルキルチオ、 低級アルキルスルフエ
, Π 1 0
ニル、 一 Nノ [式中、 RI Q , R1 1 は一方が水素で他方が水素、 低
、 R' 1
級ア キル、 ァ リ ル、 カルボン酸置換低級アルキル、 ジヒ ド口キシ置 換低級アルキル、 "一ァミ ノ酸の力ルポン酸のヒ ドロキシを除く残基、 低級アルコキシカルポニル置換低級アルキルであるか、 両者とも低級 アルキル、 塩素置換低級アルキルである。 R1 Q と R1 1 は一緒になって -CH2CH2BCH2CH2- (Bは CH2、 H S又は 0 である） である ] — N二
CHN e2( e はメ チルである） 、 — 0C0CH2CH2C02H 又は である }
Figure imgf000006_0001
又は一 CH二 12 (R12 はヒ ドロキシ、 ァ ミ ノ、 グァニジノ又は 2—ィ ミ ダゾリ ルァ ミ ノ である） である。
Yはヒ ドロキシ又は力ルバモイ ルォキシである。 また Xと Yは一体と なって- X- Y -と して 0二， — CH20—， -CHaOCOO-, - CH2- 0- CS- 0- , -CH2-NR13-C0-Q- (式中、 R'3 は氷素、 低級アルキル、 ァリ ル、 ホルミ ルメ チル、 一 CH2CH(0H)— CH20H, CH2CH=N-NHC：' である） 、
、 2
一 CH2— NH— CS— 0—， 一 CH 2— 0— SO— 0—又は
R'4
-CH2-N=C-0- (式中、 R14 は低級アルキル又は低級アルキル チォである） である σ
ただし ， W2 が一緒になつて酸素のとき、 R1, R2, R3はいずれも 水素である。 R4が低級アルキル、 ァミ ノ 、 一 CH2CH2R7のとき ^， W2は 一緒になつて酸素である。 Yが力ルバモイ ルォキシのとき、 R1, R2, R3， W2はいずれも水素であり、 R4や力ルバモイ ルで Xは低級了ル コキシカルボニルである。 Γが塩素のとき、 R'， R2， R3， \ , W2はい ずれも水素であり、 Xは低級アルコキシカルボニルである。 Xが水素、
R8a
ホ レ ミ ノレ、 CON (式中、 R8a ， R3a は同一も しく は異なって
R9a
水素、 低級アルキル、 ヒ ドロキ シ置換低級アルキルである） 、 CH2Aa ( 式中、 は Aの定義より ヒ ドロキシおよびア ミ ノ を除いた基であ る） 、 一 CH二 N- R12 のとき、 R'， R2， R3， R4, W,, W2はいずれも水素 である。
Xが C0NH0H のとき、 R'， R2, R3, R 4はいずれも水素である。 Xが低 級アルコ キ シカ ルボニルのとき、 R4は水素、 塩素、 力ルバモイ ル、 低 級アルキル又は一 CH2CH2R7a (式中、 R7a は臭素、 ジ低級アルキルァ ミ ノ である） である。
Xが了 ミ ノ メ チルであるとき 、 R1, R2, R3は水素で、 かつ W W2が 一緒になつて酸素のとき R4は水素またはァ ミ ノ 、 W W2が水素のとき Γは水素である。 Xと Yが一体となつて一 X— Y—と して一〇一， CH2— 0 -， - CH 2-0-C0-0-, - CH 2-0-CS-0-,
-CH2-NR, 3a-C0-0 (式中、 '3aは、 R'3の定義より水素、 低級アル キルを除いた基である） 、 一 CH2—
Figure imgf000007_0001
— CS—0—， 一 CH2— 0— SO— 0—，
R14
又は一 CH2— N二 —のとき、 R', R2, R3, V, W,, W2はいずれも 水素である。 Xと Yは一体となって一 X— Y—として
-CH2-NR13b-C0-0- ( 式中、 R'3bは水素、 低級アルキルである） の とき、 R1, R2, R3, R4はいずれも水素である。 R'がメ チル、 ヒ ドロキ . シ、 ヒ ドロキシメ チル、 低級アルコキ シ、 臭素、 塩素又は一, NR5R6 の とき R2, R4は水素である。 R 2が了 ミ ノ のとき、 R'および R4は水素である R R2， R3, R4， および W2が水素で Xがメ トキシカルボニル、 Yカ ヒ ド口キ シの組合せの化合物は除かれる。
以下一般式 （ I ) で表される化合物を化合物 （ I ) という。 他の式 番号の化合物も同様に称する c 式 （ I ) 中の各基の定義中、 低級了ルコキシ、 ·低級アルキルァミ ノ カルボニル、 低級アルキル、 ジ低級アルキルア ミ ノ 、 低級アルコ キ シ 力ルポニル、 ヒ ドロキシ置換低級アルキル、 ヒ ドロキシ置換低級アル キルア ミ ノ 、 低級アルキルチオ、 低級了ルキルスルフ エニル、 塩素置 換低級アルキル * 力ルポン酸置換低級アルキル及び低級アルコキシカ ルポニル置換低級アルキルにいう低級アルキル部分は炭素数 1〜 5の 直鎖も しくは分岐のアルキル、 例えば、 メ チル、 ェチル、 n—プロ ピ ル、 i —プロ ビル、 n—ブチル、 n—ペンチル等が包含される。
R7の定義中、 ヒ ド口キシ置換低級了ルキルァミノ としては 2—ヒ ド 口キシェチルァミ ノがあげられる。 R8および R3の定義中、 ヒ ド πキシ 置換低級アルキルとしては、 2—ヒ ドロキシェチルがあげられる。
R10 および R1' の定義中、 塩素置換低級アルキルは 2—ク ロルェチル が包含される。 R'° および R1' の定義中、 カ ルボン酸置換低級アルキ ルと してヒ ドロキ シカ ルボニルメ チルが包含される。 R'° および R11 の定義中、 低級アルコ キ シカルボニル置換低級アルキルとして、 低級 アルコキシカルボニルメ チルが包含される。 R'° および R'' の定義中 ジ ヒ ドロキ シ置換低級アルキルと して、 2， 3—ジヒ ド ロキ シプロノ、。ン が包含される。
10 および R11 の定義中、 "一ア ミ ノ 酸はグ リ シン、 ァラ ニン、 ノ リ ン、 プロ リ ン等を包含し、 L体、 D体、 ラセミ体が包含される。 化合物 （ I ) が酸性化合物である場合には塩基付加塩、 塩基性化合 物の場合には酸付加塩を形成させることができる。 化合物 （ I ) の塩 基付加塩としてはアンモニゥ ム塩、 リ チウ ム、 ナ ト リ ウム、 カ リ ウム 塩のよ う な了ルカ リ 金属塩、 カルシウム、 マグネ シゥ 厶塩のよう なァ ルカ リ土類金属塩、 ト リ ェチルァ ミ ン、 モルホ リ ン、 ピペリ ジ ン、 ジ シクロへキ シル了 ミ ン等の有機塩基との塩、 および了ルギニン、 リ ジ ン等の塩基性ア ミ ノ酸との塩があげられる。 化合物 〔 I〕 の酸付加塩 としては塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 ギ酸塩、 酢酸塩、 安息番酸塩、 マレイ ン酸塩、 フマル酸塩、 コハク酸塩、 酒石酸塩、 ク ェ ン酸塩、 シユウ酸塩、 メ タ ンスルホ ン酸塩、 ト ルエ ンスルホ ン酸塩、 ァスパラギン酸塩、 グルタ ミ ン酸塩等があげられる。 非毒性の薬理的 に許容される塩、 例えば上記に列挙の塩基付加塩、 酸付加塩が好ま し いが、 生成物の単離、 精製にあたってはその他の塩もまた有用である。 化合物 （ I ) において、 CH3 および Xが結合している 2つの炭素原 子は不斉炭素である。 本発明による化合物は、 光学活性である K一 2 5 2 , K T— 5556より、 立体保持の反応で得られるものであ'り、 全て K一 2 5 2， K T一 5556と同一の立体配置を有する光学活性体である。 次に化合物 （ I ) の製造方法について説明する。 化合物 （ I ) は次 の反応工程によって製造することができる。
構造式、 表等における M e、 E t、 P r、 B u、 P h、 Ac：、 B z ^、 Py及び T s はそれぞれメ チル、 ェチル、 プロ ピル、 ブチル、 フ エ ニル、 ァセチル、 ベンジル、 ピ リ ジル及び ト ルェ ンス ルホニルの基を意味す る。
8
H
Figure imgf000010_0001
R
•KT5556
R8
S 0 C
1)隱 3 I 5QH
2) OH Q 工程 2
工程 I 一 3
Figure imgf000010_0002
( I - 2 ) .( I 一 1 )
工程 51 ！ LiAlH4
Figure imgf000010_0003
' " "V I 2 -ひ
' NT - Me
0 工程 5 2 HO'
e" ― CH= R12
HQ " ~
CHO ( 1 - 3 6 )
( 1 - 3 5 )
FO厶 S 0/8 O8M
Figure imgf000011_0001
CD
tu
O CO LQ O
υ ω CD
C H*r
H H H < H
O
1―
Figure imgf000012_0001
j
： K
'
> -
Figure imgf000012_0002
!r - =
、「、 oo
I ,'
一 J
\
CD
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0002
rn
メ ノ
Figure imgf000014_0001
ノ
H H！
Figure imgf000014_0002
t^I00/.8d[f/lDd SW)厶 0/88 ΟΛ\ (IV)
Figure imgf000015_0001
1 2 )
1 )
m— ク uル過
に程 2 0 安息番酸
Figure imgf000015_0002
(IX 1 2 ) ( 1 - 1 )
CD
/ -、z \ '—
Figure imgf000016_0001
19SI! II l'°
工程 2 8
Figure imgf000017_0001
(X) ( I )
Mc
Figure imgf000017_0002
X Π (X ΠΙ) 1 - 1 7 )
Figure imgf000018_0001
：
3 S38 h ：
Figure imgf000019_0001
、
- 、
GO
s 3 ：
Figure imgf000019_0002
t^l00/L8df/X3d S 0ム 0/88 OM
Figure imgf000020_0001
一 じ 、/
H3C
SOCi ビ リ ジ ン
工程 5 4 S一 0
( 1 - 3 8 ) D
V e / \ o
N R
ΐ 8 ^、 s I
\ 4：、
Figure imgf000021_0001
1， Γ 一力 レボニゾレ シィ
ダゾ一ル
または 1， 一チォ カ ルポ
二ルジィ ミ ダゾ一ル
工程 5 6 ( 1 - 4 0 )
R' 8Z 0-.
( 1 - 0 ) a Meーク
工程 6 1
( I -40)で ：
D = 3
Figure imgf000022_0001
( 1 - 4 6 )
Figure imgf000022_0002
CD
Figure imgf000023_0001
H
Θ 〇
Θ oo
臼
Figure imgf000023_0002
t^I00/A8df/lDd SWZ.0/88 OM
Figure imgf000024_0001
( 1 - 3 1 ) ( 1 - 3 2 )
Figure imgf000024_0002
( I 一 2 8 ) a b ( 1 - 3 0 )
一 二
Figure imgf000024_0003
H3C- ( I - 2 8 ) a
H0-
CH2 HR 2 6 ( 1 — 4 1 )
Figure imgf000025_0001
CD
Q-
Figure imgf000025_0002
500卜d/ Sf/lCW〇AV
/:■::、■
,
〇
、( ):
Figure imgf000026_0001
00
t
ト •
CD
C 1
H H
CD
Figure imgf000026_0002
x q c c rrv 〇:
Me ?
CONHOH
Figure imgf000027_0001
( I 一 1 ) ( 1 - 56)
上記式中、 R R 2 R 3 R 8, R 3, R 12, R 13 Bは前記と同義である c R 15, R 1 T, R , 8, R 19, R 20, R 25, R 23は低級アルキルであり、 R は 水素又は低級了ルキルである。 R 21は ーァミ ノ酸のアミ ノ基が t一 ブトキシカルボニルまたはベンジルォキシ力ルボ二ルで保蒦された力 ルボン酸のヒ ドロキシを除く残基、 R 21 a は"一アミ ノ酸のアミ ノ基 がべンジルォキシカルボニルで保護された力ルボン酸のヒ ドロキシを 除く残基、 R21b は "一アミ ノ酸のァミ ノ基が t—ブトキシカルボ二 ルで保護された力ルポン酸のヒ ドロキシを除く残基、 R 22は"一了ミ ノ酸のカルボン酸のヒ ドロキシを除く残基である。
R 23, R 24は一方が水素で他方が低級アルキル， ァ リ ルであるか、 両者とも低級アルキル， 塩素置換低級了ルキル、 又は R23と R24とが 一緒になつて _CH2C H2— B— CH2C H 2—を示す。
Dは、 酸素またはィォゥである。 R2Sは低級アルキルまたはァリル である。 R 27はグァニジノである。 R 28は低級アルキル， 臭素置換低 級アルキルである。 R 30はァ ミ ノ ， ァ ミ ノ置換低級アルキル， ヒ ドロ キ シ置換低級アルキルである。 R 3 'はヒ ドロキ シ置換低.級アルキルァ ミ ノである。 X d はヒ ドロキシメ チル， 低級アルコキシカルボ二ルで ある。 Zはハロゲン例えば塩素， 臭素， ヨウ素が包含される。 Eは塩 素又は臭素である。 式の蕃号中 （ I一 1 2 ) ··*· の化合物は 化合物 （ I ) に包含される。 化合物蕃号の接尾語 a, bは接尾語のな いその蕃号の化合物に包含され、 a bは aに包含される。 例えば （ I — 1 )aは （ I — 1 ) に、 （ 1 — 2 8 )ab は （ 1 — 2 8 )aに包含される ( 以下、 各工程について説明する。
工程 1.
KT 5 5 5 6 と無水酢酸とを適当な溶媒中塩基存在下で反応させるこ とにより、 化合物 （Π) を得ることができる。 塩基としては、 ピリ ジ ン， N , N—ジメ チル了 ミ ノ ピ リ ジン. ト リ ェチルァ ミ ン等が用いら れる。 無水酢酸， 塩基は KT 5 5 5 6に対し、 通常 1. 1 2当量用い られる。 反応溶媒と して、 ク ロ口ホルム， ジク ロルメ タ ン等が用いら れる。 反応は通常 0 °c〜室温で行われ、 1 5分〜数時間で終了する。
(工程 1 - 1 )
化合物 （ Π ) を塩化チォニル中加熱還流して、 化合物 （ Π ) の酸ク 口 リ ド即ち化合物 （no を得る （工程 1 一 2 ) 。 ついで化合物 （m)
ZR 8
をァ ミ ン （ H N ) と反応させることにより、 ア ミ ド体を得るこ
\R 9
とができる。 ァ ミ ン成分は通常、 化合物 （ΠΙ) に対し等量〜過剰、 通 常 1〜 5等量用い、 反応溶媒と して無水ク ロロホルム， ジク ロルメ タ ン等が用いられる。 反応は通常室温で行われ、 数時間で終了する。 ついで上記で得られたア ミ ド体のァセ トキシ基をアルカ リ加水分解 することにより、 化合物 （ I 一 1 ) を得ることができる。 反応はメ タ ノ ール， ェタノ ールのようなアルコ一ル類に水を加えた混合溶媒中で 水酸化ナ ト リ ゥ 厶あるいは水酸化力 リ ゥムを該ア ミ ド体に対し、 1.5 〜 3当量用いて行われる。 反応は通常室温で行われ、 数時間で終了す る （工程 1 — 3 ) 。
工程 2.
K T 5 5 5 6にアルコール R I 5〇Hおよび過剰の塩化チォ二ルを加 え、 加熱還流することにより得ることができる。 塩化チォニルは、 溶 媒をかねて用いるアルコ ールの 1 0分の 1程度 （体積比） の量が通常 用いられる。 反応は 8 0〜 1 0 0 °Cの範囲内で行われ、 数時間〜 1 曰 でほぼ終了する。
工程 3.
化合物 （ I 一 2 ) と適当なク ロル化剤、 例えば λ'—ク ロ ロコハク酸 ィ ミ ド （N C S ) とを反応に不活性な溶媒中反応させて化合物 （ I 一 3 ) を得る。 ク ロル化剤は化合物 （ I — 2 ) に対し通常 1 当量用いる 不活性溶媒はク 口 口ホルム、 ジク ロ ロメ タ ン等を包含する。 反応は加 熱還流下に行い、 通常数時間で終了する。 工程 4.
化合物 （ I 一 2 ) と 1〜 2当量のハロゲンとを不活性溶媒中、 室温 下 1 日撹拌することにより化合物 （ I 一 4 ) を得ることができる。 不 溶性溶媒は ビ リ ジン， ク ロ 口 ホルム等を包含する。
工程 5.
化合物 （ I 一 2 ) と適当な力 ルバモィ ル試薬、 例えばク 口 ロスルホ 二ルイ ソ シァネー トを不活性な溶媒、 例えば T H F中、 氷冷下 1〜 3 時間撹拌し、 ついで水を加え 0.5〜 1時間， 7 0〜 8 0 °Cで加熱撹袢 することにより化合物 （ I — 5 ) を得ることができる。 力ルバモイ ル 化試薬は化合物 （ I 一 2 ) に対し 5〜 1 0当量、 水は大過剰用いる。 工程 6.
化合物 （ 1 — 2 ) と無水酢酸とを塩基存在下で反応させることによ り化合物 （IV) を得る。 塩基はピリ ジ ン、 ト リ ェチルアミ ン等を包含 する。 無水酢酸は化合物 （ I 一 2 ) に対し通常 5〜 1 0当量使用する。 反応は通常ピリ ジンを溶媒とし、 室温下、 1〜数時間で終了する。
工程 7.
化合物 （IV) と適当なニ トロ化剤、 例えばテ ト ラ フロォロホウ酸二 ト ロニゥムとを反応に不活性な溶媒中反応させることにより化合物 ( V - 1 ), ( V - 2 ) 及び （V— 3 ) を得る。 ニ トロ化剤は化合物 (IV) に対し通常 1〜： L 1当量用いる。 不活性溶媒はスルホ ラ ン、 了 セ トニ ト リ ル等を包含する。 反応は室温〜 8 0 °Cで行い、 通常 1〜 2 時間で終了する。
工程 8.
化合物 （V— 1 ) を反応に不活性な溶媒中適当な還元法、 例えば接 触還元法により還元するこ とにより化合物 （VI— 1 ) を得る。 触媒は
5〜 1 0 %パラ ジウムカ ーボン等を包含し通常化合物 （ V— 1 ) の重 量に対-し 0.1〜0.5倍重量用いる。 不活性溶媒は THF， DMP等を包含す る。 反応は通常室温で行い、 数時間〜 I Bで終了する。 工程 9.
工程 8 と同様に行う。 ·
工程 1 0.
工程 8 と同様に行う。
工程 1 1.
化合物 （ VI— 1 ) とナ ト リ ウ ム低級アルコキシ ド N a 〇 R ' 5とを不 活性な溶媒中反応させ、 ついで塩酸等で酸性にすることにより化合物 ( 丄 一 6 ) を得る。 N a 〇 R 1 5は化合物 （VI— 1 ) に対し通常 5 〜 7 当量用いる。 不活性溶媒はジク ロ ロ メ タ ン， テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン （以 下 T H Fという） 等を包含する。 反応は 0 °C〜室温で行い、 通常 3 〜 3 0分で終了する。
工程 1 2.
工程 1 1 と同様に行う。
工程 1 3.
工程 1 1 と同様に行う。
工程 1 4.
化合物 （ I 一 6 ) ， R 1 S C H 0及び適当な還元剤、 例えばシァノ水 素ホウ素ナ ト リ ゥムを反応に不活性な溶媒中反応させることにより化 合物 （ I 一 9 ) を得る。 化合物 （ I — 6 ) に対し、 通常 R ' S C H 0は 大過剰、 還元剤は 1 〜 2当量用いる。 不活性溶媒としては T H Fと適 当な低級アル力 ノ ール、 例えばメ タ ノ ールの 1対 1 の混合溶媒等が用 いられる。 反応は通常室温で行い、 0. 5 〜 1時間で終了する。
工程 1 5.
化合物 （ VI— 1 ) と イ ソ シア ン酸低級アルキルエステル R ' 7 N 二 C =〇とを反応に不活性な溶媒中塩基の存在下反応させることにより化 合物 （W— 1 ) を得る。 塩基は ト リ ェチルア ミ ン等を包含する。 化合 物 （VI— 1 ) に対し通常 R ' 7 Ν C =〇は 2 〜 3当量、 塩基は 1 〜 2 当量用いる。 不活性溶媒はジク ロ ロメ タ ン、 ク ロ 口ホルム等を包含す る。 反応は通常室温で行い、 1〜5時間で終了する。
工程 1 6. .
化合物 （VI— 1 ) と通常 5当量程度のシァン酸カ リ ゥムとを TH F, 酢酸及び水 （ 1 0 : 1 : 1 ) の混合溶媒中反応させることにより化合 物 （W— 2 ) を得る。 反応は通常室温で行い、 1時間程度で終了する。 工程 1 7， 1 8
工程 1 1 と同様に行う。
工程 1 9.
化合物 （IV) とァセチルク αライ ドとを反応に不活性な溶媒中適当 なルイ ス酸、 例えば塩化アル ミ ニウ ムの存在下反応させて化合物 （WI 一 1 ) 及び （環— 2 ) を得る。 化合物 （IV) に対し、 通常ァセチルク 口 ライ ドは 1当量、 ルイス酸は 5当量用いる。 不活性溶媒はジク口口 メ タ ン、 ク ロ αホルム等を包含する。 反応は通常氷冷下で行い、 数時 間で終了する。
工程 2 Q.
化合物 （ 一 1 ) と適当な酸化剤、 例えば m—ク ロ ル過安息香酸と を反応に不活性な溶媒通常ク 口口ホルム中反応させて化合物 （K一 1 ) を得る。 酸化剤は化合物 （蕭ー 1 ) に対し通常 5当量を 1時間おきに 2度用いる。 反応は通常加熱還流下に行い、 数時間で終了する。
工程 2 1.
工程 2 0と同様に行う。
工程 2 2， 2 3
工程 1 1 と同様に行う
ェ-程 24.
化合物 （ I 一 1 2) と低級了ルキルハライ ド R Ι 8Ζとを反応に不活 性な溶媒中塩基の存在下反応させて化合物 （ I 一 1 4) を得る。 低級 アルキルハラィ ドは反応性に富むヨウ化物、 臭化物が好ま しい。 塩基 は水素化ナ ト リ ウム、 カ リ ウム t 一ブ トキシ ド等を包舍する。 低級ァ ルキルハ ラィ ド、 塩基は化合物 （ I 一 12) に対し、 通常 1 当量使用す る。 不活性溶媒はジメ チルホルムア ミ ド （以下 D M Fという）， T H F 等を包含する。 反応は通常 0 °C〜常温で行い、 2 0分〜 1時間で終了 する。
工程 2 5.
工程 2 4 と同様に行う。
工程 2 6.
化合物 （IV) とジク ロ ロ メ チルメ チルエーテルとを反応に不活性な 溶媒中適当なルイ ス酸、 例えば四塩化チタ ンの存在下反応させるこ と により化合物 （X) を得る。 化合物 (IV) に対し通常ジク π ロ メ チル メ チルエーテルは 1 〜 2当量、 四塩化チタ ンは 5〜 7当量使用する。 不活性溶媒と しては通常ジク 口ロメ タ ンを使用する。 反応は通常室温 で行い数時間で終了する。
工程 2 7.
化合物 （X ) と適当な還元剤、 例えば水素化ホウ素ナ ト リ ウムとを 反応に不活性な溶媒中反応させて化合物 （X I ) を得る。 還元剤は化 合物 （X ) に対し通常 2 ~ 3当量用いる。 不活性溶媒と しては通常ク 口ホルム一メ タ ノ ール （ 1 : 1 ) の混合溶媒を用いる。 反応は通 常氷冷下で行い、 0. 5 〜 1時間で終了する。
工程 2 8.
化合物 （X I ) と低級アルキルチオ一ル R ' 3S Hとを反応に不活性 な溶媒中適当な酸触媒、 例えば力 ンフ ァースルホン酸触媒の存在下反 応させて化合物 （X Π ) を得る。 化合物 （X I ) に対し、 通索 R l 3 S H は 5〜 1 0 当量、 酸は 1 当量用いる。 不活性溶媒はク 口口ホルム等を 包含する。 反応は通常室温で行い 2 〜 3時間で終了する。
工程 2 9.
化合物 （Χ Π ) を酢酸ェチル中化合物 （Χ Π ) の重量に対し 0. 1 〜 0. 5倍重量のラ ネーニ ッ ケルで 5 〜 7時間加熱還流する こ と によ り化 合物 （xm) を得る。
工程 3 0， 3 1
工程 1 1 と同様に行う。
工程 32. ·
化合物 （ I 一 2 )， （ 1 — 6 )， ( I - 7 ), ( 1 — 8)， （ 1 — 9 ), ( I 一 1 0 )， （ I 一 1 1 )， ( 1 - 1 2 ), ( I 一 1 3 )， ( 1 - 1 4), ( I - 1 5 ), ( I — 1 6 ) 又は （ I 一 1 7 ) のエステル部分を還元する こ と により、 化合物 （ 1 — 1 8 ) を得ることができる。 還元剤としては、 水素化リ チウ ムアル ミ ニウ ム （上記化合物に対し 1〜 2モル当量） 又 は水素化ホウ素ナ ト リ ウム （上記化合物に対し 5当量） が有効である。 反応は水素化リ チ ウ ムアルミ 二ゥムの場合、 TH Fまたはジォキサ ン 等の溶媒中、 又、 水素化ホウ素ナ ト リ ウムの場合 TH F— M e O Hの 混合溶媒系で、 0 °C〜室温で通常行われ、 数時間以内に終了する。
工程 33.
化合物 （ I 一 1 8 )aに、 塩基存在下 p— ト ルエ ンスルホニルク ロ リ ドを反応させて、 ト シレー ト （XIV) を得ることができる。 塩基とし て、 卜 リ エチル了 ミ ン、 ピ リ ジン、 N， N—ジメ チルァ ミ ノ ピ リ ジ ン、 水素化ナ ト リ ウム等が、 また溶媒として THF、 ジォキサン、 ク ロ口 ホルム等が用いられる。 p— ト ルエ ンスルホニルクロ リ ドおよび塩基 は、 通常化合物 （ I 一 1 8 ) aに対し 2 ~ 3当量用いられる。 反応は通 常 0 °C〜室温で行われ、 数時間〜 1 日でほぼ終了する。
工程 34.
化合物 （ I 一 1 8 )aを無水コハク酸と不活性溶媒中適当な塩基、 例 えばト リ ェチル了 ミ ン存在下 8 0〜 1 1 0。Cで 2時間反応させること により化合物 （ 1 — 1 9 ) を得る。
無水コハク酸は化合物 （ 1 — 1 8 )aに対し 1〜 2当量、 塩基は化合 物 （ I 一 1 8 ) aに対し 1〜 2当量用いられる。 不活性溶媒は、 T H F, DMF等を包含する。 - 工程 3 5.
( I - 1 8 ) aを 3. 4 —ジヒ ドロー 2 H—ビラ ンと不活性溶媒中適当 な酸触媒、 例えば力 ンフ ォ ースルホ ン酸触媒存在下 4時間加熱還流す ることにより化合物 （ 1 — 2 0 ) を得る。 化合物に対し 3， 4 ージヒ ド 口 一 2 H _ピラ ンは 1 当量、 酸は◦. 1 当量用いられる。 不活性溶媒は ク ロ口ホルム、 T H F等を包含する。
工程 3 6.
化合物 （XIV) にアジ化ナ ト リ ウ ム （ 1 〜 2当量） を作用させて、 アジ ド体 （ 1 — 2 1 ) を得ることができる。 溶媒と して DM F , ジメ チルスルホキ シ ド， T H F等が用いられる。 反応は通常室温で行われ、 数時間〜 1 曰で終了する。
工程 3 7.
化合物 （ 1 — 2 1 ) を水素化リ チ ウ ムアル ミ ニウ ム （過剰、 2〜 6 モル当量） で還元することにより、 ア ミ ノ体 （ 1 ー 2 2 ) を得る。 溶 媒と して、 T H F、 ジォキサ ン等が用いられる。 反応は通常 0 C〜室 温で行われ、 数時間 ^内に終了する。
工程 3 8.
化合物 （ I 一 2 2 ) とブロ ム酢酸低級アルキルエステルとを不活性 溶媒中、 適当な塩基、 例えば 4 ージメ チルァ ミ ノ ピリ ジン存在下 1 曰 室温で撹拌するこ とによ り、 化合物 （ 1 — 2 3 ) を得ることができる。 化合物 （ 1 — 2 2 ) に対し、 ブ πム酢酸低級アルキルエステルは 1〜 2当量、 塩基は 2当量用いられる。 不溶性溶媒は DM F, T H F等を 包含する。 '
工程 3 9.
化合物 （ I 一 2 3 ) を T H Fと メ タ ノ 一ルの混合溶媒 （ 3 ： 1 ) 中、 1 N水酸化ナ ト リゥム水溶液を加え 0. 5時間室温撹拌し、 ついで酸処 理することにより化合物 （ 1 — 2 4 ) を得ることができる。 1 N水酸 化ナ ト リ ウム水溶液は化合物 （ I 一 2 3 ) に対し 3〜 5 当量用いられ る c
工程 40.
ィ匕合物 （ 1 — 2 2》 と N , N—ジメ チルホル Aア ミ ドジメ チルァセ タ一ルとを不活性溶媒中室温下 2時間撹拌することにより化合物 （ I - 2 5 ) を得ることができる。 N， N—ジメ チルホルムア ミ ドジメ チ ルァセタールは化合物 （ I 一 2 2 ) に対し 1当量用いられる。 不活性 溶媒は DM Fが用いられる。
工程 4 1.
化合物 （ 1 — 2 2 ) を R21OHと TH F溶媒中、 N—ォキシコハク 酸ィ ミ ドおよびジシク ロへキシルカルポジィ ミ ド （ D C C ) を用いて 縮合することにより化合物 （XV) を得ることができる。 化合物 （ I 一 2 2 ) に対し、 R 210 Hは 1〜 2当量、 N—ォキシコハク酸イ ミ ド は 1当量、 D C Cは 1〜 2当量用いられる。 反応は、 通常 0 °C〜室温 で行われ 1 日で終了する。
工程 42.
工程 8と同様に行う。
工程 43.
化合物 （X V) bをク口 uホルム溶媒中、 大過剰の ト リ フルォロ酢酸 と室温下 1時間反応させることにより化合物 （ I 一 2 6 ) を得る。 工程 44.
化合物 （XIV) に水素化ナ ト リ ゥムを過剰、 通常 1〜 2当量を作用 させることにより、 エポキシ ド （ 1 — 2 7 ) を得ることができる。 反 応は、 通常 TH Fまたはジォキサ ン中、 室温で行われ、 数時間以内に 終了する。
工程 4 5.
^ p I \ ヽ 化合物 （XIV) にア ミ ン成分、 すなわち了 ミ ン ； N H ί
、 R 2 , ' も しく はグァニジンを過剰、 通常 1〜 1 0当量を作用させることによ り、 置換了 ミ ノ体 （ 1 — 2 8 ) も しく はグァニジノ体 （ 1 — 2 9 ) を 得ることができる。 反応させるァ ミ ン成分の他に、 1 , 8—ジァザビ シク ロ 〔5,4, 0〕 一 7—ゥ ンデセ ン （D BU) のような強塩基を添加す ると、 反応が速やかに進行する。 用いるァ ミ ン成分が塩酸塩のような 塩である場合には、 当モルの第三級ア ミ ン例えばト リ エチルア ミ ン、 D B U等を加える必要がある。 反応は DMFまたは TH F中、 室温で 行われ、 数時間〜 1 日で終了する。
工程 4 6.
化合物 （ I 一 2 8 )ab とオス ミ ウ ム酸 1当量を T H Fと ピソジンの 混合溶媒 （ 1 0 : 1 ) 中室温下 0.5時間撹拌し、 ついで亜硫酸水素ナ 卜 リ ウム 4.4当量を加え、 室温で 1時間撹拌することにより化合物
( 1 - 3 0 ) を得ることができる。
工程 4 7.
ィ匕合物 （ X TV ) にナ ト リ ウムチオラ一 ト （ R 25 S N a ) (過剰、 1.5 ~ 1 0当量） を作用させることにより、 化合物 I 一 3 1を得ることが できる。 反応は、 通常 TH F中、 室温で行われ、 数時間〜 1 曰で終了 する。
工程 48. - 化合物 （ I 一 3 1 ) を過ヨウ素酸 （ 1〜 1.0 5当量） で酸化するこ とにより、 スルホキシ ド （ 1 — 3 2 ) を得る。 溶媒と して T H Fと水 の混合溶媒系が用いられる。 反応は通常 0 °C〜室温の範囲内で行われ、 時間〜一晩で終了する
工程 4 9.
化合物 （ I 一 1 8 ) aを過ヨ ウ素酸 （ 1〜1.0 5当量） で酸化するこ とにより、 ォキソ体 （ 1 — 3 3 ) を得る。 反応は通常メ タノ ール一
TH F混合溶媒中、 室温で行われ、 数時間で終了する。
工程 5 0.
化合物 （ 1 ー 3 3 ) の TH F—ェタノ ール混合溶媒溶液に、 水素化 ホウ素ナ ト リ ウム 5当量を加え室温で 1時間撹拌することにより化合 物 （ 1 — 3 4 ) を得ることがてきる。
工程 5 1.
化合物 （ I 一 2 ) と適当な還元試薬、 例えば水素化リ チウムアル ミ 二ゥムとを通常 T H F中反応させて化合物 （ 1 — 3 5 ) を得る。 還元 試薬は通常 1当量使用する。 反応は氷冷下に行い通常 1時間で終了す る。
工程 52.
化合物 （ 1 — 3 5 ) と H2N R '2とを通常 T H F -H20 ( 1 0 ： 1 ) の混合溶媒中反応させて化合物 （ 1 ー 3 6 ) を得る。 H2NR '2は通 常塩酸塩、 臭化水素酸塩又は硫酸塩の形で 5〜 1 0当量用いる。 反応 は通常室温下で行い数時間〜 1日で終了する。
工程 53.
化合物 （ I 一 1 8 )aに、 1， Γ一カ ルボニルジイ ミ ダゾ一ルあるい は 1， Γーチォカルボニルジイ ミ ダゾ一ルを過剰、 通常 1.5〜 3当量 作用させることにより、 化合物 （ I — 3 ？ ) をそれぞれ得る。
反応は塩基の存在なしでも進行するが、 ト リ ェチルァミ ンのような第 3級ァミ ンの添加により、 速やかに進行する。 反応は通常 TH F中、 室温で行われ、 数時間 晩で^了する。
工程 54.
化合物 （ I 一 1 8 ) aをピリ ジン中、 塩化チォニルの 1〜 1.5当量と 反応させることにより、 環状スルフ ィネー ト （ 1 — 3 8 ) を得ること ができる。 反応は通常室温で行われ、 数時間で終了する。
工程 5 5.
化合物 （ I 一 2 2 ) をスルホラ ン中適当な酸触媒、 例えば力 ンフ ァ 一スルホ ン酸触媒 （ 0.0 4当量） 下、 オル ト酢酸ト リ メ チルの 1〜 1.5 当量と 1 0 0 °Cで 3時間反応させることにより化合物 （ 1 — 3 9 ) を
1½ O o 工程 5-6.
工程 5 3 と同様に行う。
工程 5 7.
工程 5 3 と同様に行う。
工程 5 8.
工程 4 6 と同様に行う。
工程 5 9.
工程 4 9 と同様に行う。
工程 6 0.
工程 5 2 と同様に行う。
工程 6 1.
化合物 （ 1 — 4 0 ) aと低級アルキルハライ ド R 18Zとを通常 DM F 中反応させて化合物 （ 1 — 4 5 ) を得る。 R '8Ζは反応性に富むョ ゥ 化物が好ま しい。 反応は通常室温下で行い数時間で終了する。
工程 6 2. .
化合物 （ I 一 2 ) をピリ ジン溶媒中、 適当な酸化剤、 .例えば Coll ins 試薬 （ク ロ厶酸ジピリ ジンコ ンプレッ クス） で 0 °C〜室温の範囲内で 1 曰反応させることにより化合物 （ I 一 4 6 ) を得る。 酸化剤は化合 物 （ 1 — 2 ) に対し 5〜 7当量用いられる。
工程 6 3.
化合物 （ 1 — 2 2 ) を T H F—水の混合溶媒中、 適当な塩基、 例え ば炭酸水素ナ ト リ ゥム存在下べンジルォキシカルボニルク ロ ラ イ ドと 氷冷下で 0. 5〜 1 時間反応させることにより化合物 （XVI) を得る。 化合物 （ I 一 2 2 ) に対し塩基は 5 当量、 ベンジルォキ シカルポニル ク ロ ライ ドは 1 〜 1. 5 当量用いられる。
工程 6 4.
工程 6 2 と同様に行う c 工程 6 5.
工程 8と同様に行う
工程 6 6.
化合物 （ I 一 1 8 )aをクロ口ホルム溶媒中適当な酸触媒、 例えば力 ンファースルホン酸触媒存在下オルト酢酸ト リ メ チルと 1 0〜 3 0分 加熱還流させることにより化合物 （ΧΠΙ) を得る。 化合物 （ I 一 1 8)a に対し、 酸触媒は 0.1当量、 オル ト酢酸ト リ メ チルは 2当量用いられ 工程 6 7.
工程 6 2と同様に行う。
工程 6 8.
化合物 （XIX) をクロ口ホルムーメ タノ ールの混合溶媒中、 大過剰 の 3 N塩酸水溶液で室温下 1〜 2時間処理し、 ついでク ロロホルムー メ タノ ールの混合溶媒中、 大過剰の 2 N水酸化ナ ト リ ゥム水溶液で室 温下 1時間処理することにより化合物 （ I 一 4 8 ) を得ることができ 工程 6 9.
工程 3 と同様に行う。
工程 Ί 0.
化合物 （XIX) を DMF溶媒中適当な塩基、 例えば水素化ナ ト リ ゥ ムの 1〜： L 5当量存在下、 氷冷下に R 28Zの 1〜 1 0当量と反応させ ることにより化合物 （XX) を得ることができる。 反応は通常数時間 で終了する
工程 7 1. '
工程 6 8と同様に行う。
工程？ 2.
工程 7 0 と同様に行う。 工程 7 3.
工程 3 2 と同様に行う。
工程 7 4.
化合物 （ 1 — 4 9 )a又は （ I — 5 0 )aを DM F溶媒中適当な塩基、 例えば D B Uの 1 5 ~ 2 0当量存在下、 H N R 2 2S の 1 0〜 1 5 当量 と反応させることにより化合物 （ I 一 5 1 ) を得ることができる。 反 応は通常室温下 1 曰で終了する。
工程 7 5.
化合物 （ T 一 4 7 ) をジォキサ ン中ヒ ド ラ ジ ンの 1 0〜 5 0当量と 7 0〜 1 1 0 で 4〜 1 0時間反応させることにより化合物 （ 1 — 5 2 ) を得ることができる。
工程 7 6.
化合物 （ I 一 4 8 ) を不活性溶媒中 R 30N H 2 の 1 0〜 5 0 当量と
7 ◦〜 1 1 0 °Cで 4〜 1 0時間反応させることにより化合物 （ I 一 5 3 ) を得る。 適当な塩基、 例えば D B U等を用いると、 より速やかに反応 は進行する。 不活性溶媒はジォキサ ン， DM F等を包含する。
工程 7 7.
化合物 （ I 一 5 3 )aを T H F溶媒中適当な塩基、 例えばト リ エチル 了 ミ ンの 1 0当量存在下 R 3' Zの 5〜 1 0 当量とを反応させることに より化合物 （ I 一 5 4 ) を得る。 反応は通常室温下 1 曰で終了する。
工程 7 8.
工程 6 2 と同様に行う。
工程 7 9.
化合物 （ 〖 - 1 )aをピリ ジン溶媒中過剰の無水酢酸で室温下数時間 反応させ、 2個のヒ ドロキシをァセチルで保護する。 ついで工程 6 6 と同様に酸化し、 次に D M F溶媒中過剰の 2 8 %ア ンモニア水で室温 下、 1 曰処理することにより化合物 （ I 一 5 6 ) を得る。
上記各工程終了後の生成物の単離 · 精製は通常の有機合成で用いら れる方法、 例えば抽出、 結晶化、 クロマ トグラフィー等を適宜組み合 わせて行うことができる。
化合物 （ I ) は、 ヒ ト子宮頸癌細胞ヘラ （H e r a ) 細胞， ヒ ト乳 癌細胞 MC F 7 , ヒ ト結腸腺細胞 C 0 L 03 2 0 DM, ヒ ト肺分化型 扁平上皮癌細胞 P C - 1 0に対して顕著な細胞生育阻害活性を示し、 従って化合物 （ I ) を有効成分とする抗腫瘍剤が提供される。
化合物 （ I ) 及びその薬理的に許容される塩の中には親油性のもの や親水性のものもあり、 このような性質は医薬としては特に好ま しい 場合がある。 化合物 （ I ) を抗腫瘍剤として用いる場合には、 各々の 化合物を、 0. Q 1〜 2 Q mgZkgの投与量で、 生理食塩水， ブドウ糖， ラク トース， マンニッ ト注射液に溶解して注射剤として通常静脈内に 投与する。 また日本薬局法に基づいて凍結乾燥してもよいし、 塩化ナ ト リ ゥムを加えた粉末注射剤としてもよい。 さ らに医薬品的用途を満 たした塩類のような、 よく知られた薬学的に許容されている稀釈剤、 補助剤および Zまたは担体を含んでいてもよい。 注射剤として使用す る場合には溶解度を高めるための助剤を併用するのが好ましい場合が ある。 投与量は年齢や症状により適宜増減できる。 投与スケジュール も症状や投与量によつて変えることができるが、 たとえば 1 曰 1回 (単回投与又は連日投与） 、 週 1〜 3回あるいは 3週間に 1回などの 間歇投与がある。 また同様の投与量， 投与方法で経口投与， 直腸投与 も可能である。 経口投与に際しては適当な補助剤と共に、 錠剤， 粉剤 粒剤， シロ ップ剤， 坐剤等として投与できる。 実 施 例
次の上記製法によって得られる化合物 （ I ) の代表例を第 2表に、 その中間体を第 3表に示す。
又これらの化合物 （ Γ) の製造例を実施例に、 その中間体の製造例を 参考例に示す。 化合物 No.は実施例 No.に対応する。
第 2 表
Figure imgf000043_0001
化合
物 No. R' 2 R3 R4 X Y
1 H H H H H
Figure imgf000043_0002
3 H H H H H C0NHCH2CH20H
4 H H H H H C02Et OOOOOOOOOOOOQ O
HHHHHHHHHHHHH H
5 H H H C£ H C02Me
6 C£ H H H H C02Me
7 Br H H H H C02Me
8 H H H C0 H2 H C02Me
9 H2 H H H H C02 e
10 NH2 H H2 H H C02 e
11 H H2 H H H C02Me
12 N e2 H H H H C02 e
13 HCO Hi ,ie H H H H C02 e
14 HCO H; ； H H H H C02 e 化合
$勿 Mn R 1 R2 3 R4 X Y
OH H H H H OH
1 R OH H OH H H * OH
17 i On-Pr H H H- H OH
1 R Γ}Γ?0Η H H H H C0?Me OH
1 Q e H H H rri Me
Figure imgf000044_0001
?1 H ΠΗ
Γ 0 H f| H H OH
23 NH2 H H H H CH20H OH
24 Br H H H H ci nn OH
25 OH H OH H H CH20H OH
26 Me H H H H CH20H OH
27 H W H H H CH20C0CH2CH2C02H OH u H H H K H ΠΗ
29 H H H H H CH2N3 OH
30 H H H H H C H H OH
31 H H H H H CH2 HCH2C02Me OH
32 H H H H H CH2NHCH2C02H OH
33 i{ H H W H CH \f=CH-«\iMe2 OH
34 H H H H ' H CH2 HCOCH2 H2 OH
35 H H H H H C HCO— OH
H
36 H H H H H -CH20-
37 H H H H H CH2.\!H e OH
Figure imgf000045_0001
物化
44
¾合
X Y ΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗ 0-
2 I
Figure imgf000046_0001
64 H H H H -CH2N=CS(Me)-0- 65 H H H 0 C02Me OH 66 H H H 0 CH2NH2 OH
Figure imgf000046_0002
68 H H CH2CH2Br 0 C02Me OH 69 H H CH2CH2NMe2 0 C02Me OH 70 H CH2CH2N e2 0 CH2OH OH 71 H H NH2 0 CH2NH2 OH 72 H H NH2 0 CH2QH OH 73 H H CH2CH2 H2 Q CH2OH OH 74 H H H 0 -CH2NHCO-0
D tt H n H H 0 -CH2\E(Me)CO-0-
76 H HH H H Q CONHOH OH 実施例 9, 11, 12， 23, 30 - 32， 34, 35, 41, 2, 69-71， 73の化合物は塩酸塩 であ ό 0
*'! 約 1 ： 1 のジァステ レオ混合物である =
Figure imgf000047_0001
化合 参考
R' R2 R33
物 Ν'α 例 No. 一 R4 W2 X Y d 1丄 H H H H H C02H OAc b 2 H H H c H C02Me OAc c 3 NH2 H H Ac H C02 e OAc d 3 H2 H NH2 Ac H C02 e OAc e 3 H NH2 H Ac . H C02Me OAc f 4 Ac H H Ac H C02Me OAc g 4 Ac H Ac Ac H C02 e OAc h 5 CHO H H Ac H C02 e OAc i 6 CH20H H H Ac H C02Me OAc j 7 CH2SEt H H Ac H C02Me OAc k 8 Me H H Ac H CO 2 Me OAc
1 Q H H H H H COsOTs OH m 10 H H H H H CH2 NHCOCH 2NHCbz ひ H n 11 H H H H H CH2 NHCO」 OH
I
Boc
0 12 ' H H H H H CH 2NHCbz OH
P 13 H H H H 02 CH 2NHCbz OH 実施例 1
参考例 1の化合物 a . 2. 5 gの塩化チォニル （ 6 0 ml) 溶液を 2時 間加熱還流した。 反応溶液中の塩化チォニルを減圧下に除去し、 固体 残渣にェチルエー テル 4 O mlを加え撹拌した。 不溶物を萨取し、 ェ チルエーテルで洗浄後、 減圧下に乾燥して、 淡黄色粉未状の 0—ァセ チルー酸クロ リ ド （ΠΠ 2. 2 9 g ( 8 8 %) を得た。
ィ匕合物 （ΠΙ) 2 0 6 mg ( 0.4 mmol) の無水 （ P 205) クロ口ホル ム （ 5 ml) 溶液に、 ヒ ドロキ シア ミ ン塩酸塩 2 7 8 mg ( 4 mmol) およ ぴ ト リ ェチル了 ミ ン 0.5 6 m〗 （ 4 mmol) を加え、 室温で 6時間撹拌し た後、 1 N水酸化ナ ト リ ウ厶水溶液 1 mlおよびメ タノ ール 5 mlを加え、 さらに 1時間撹拌した。 反応混合物に T H F 7 0 mlを加えて得られ た溶液を 1 N塩酸， 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥 した。 溶媒を減圧下に除去した残渣をシリ 力ゲル力ラ ムクロマ トダラ フ ィ ー 〔溶出剤 （以下同様） ク ロ口ホルム一メ タ ノ ール〕 で精製して、 淡黄色粉末状の化
合物 1、 9 1 mg ( 4 9 %) を得た。
〇融点 2 5 9〜 2 6 3 °C ( C H 3ひ H )
o 1 H - N R (DM S 0 - d 6÷ C D C 3) σ 9.28 (d， 1H, J= 8Hz), 8.15〜7.8 (m, 2H), 7.7〜 7.15 (m, 5H)， 7.06 (dd, 1H， J=5, 7Hz), 5.06(d, 1H， J=17Hz), 4.86 (d, 1H, J=17Hz), 3.36 (dd, 1H, J:?' 14Hz), 2.33 (dd, 1H, J=5， 14Hz). 2.26 (s， 3H) o M S m/z 4 6 9 ( M ^ + 1 )
実施例 2
実施例 1 と同様の方法で、 参考例 1 の化合物 aおよび 2 8 %了ンモ ニァ水より、 淡黄色粉末状の化合物 2、 9 3 mg ( 5 1 %) を得た。
o融点 2 6 2〜 2 6 5 °C (C H 2C ί 2-C H 3O H)
o 'H— NMR ( DM S 〇 一 d s— C D C £ 3) o 9.30 (d， 1H, J=8Hz), 8.15 〜7.1 (m， 7H), 7.05 (dd, 1H， J=5, 7Hz), 4'
4.99 (br s， 2H), 3.33 (dd, 1H， J=7, 14Hz), 2.39 (dd, 1H, J=5, 14Hz), 2.29 (s, 3H)
o M S (m/z)； 4 5 3 (M + + 1 )
実施例 3
実施例 1 と同様の方法で、 参考例 1 の化合物 aおよびエタノ ールァ ミ ンより、 淡黄色粉末状の化合物 3、 1 1 8 mg ( 5 9 %) を得た。
o融点 2 3 7〜 2 3 9 °c
o 1 H - N M R ( DM S 〇一 d 6+ C D C ^ 3) σ 9.29 (d,
1H， J = 8Hz), 8· 2〜7.8 (m， 3H)， 7· 7〜7.15 (m, 4H)， 7.04 (dd, 1H, J=5.7Hz), 4.98 (br s， 2H), 3.9〜3.45 (m, 4H), 3.31(dd, 1H， J = 7, 14Hz), 2.29 (dd, 111, J = 5.14Hz), 2.23 (s， 3H)
o M S (m/z) 4 9 7 (M + + 1 )
実施例 4
K T 5 5 5 6 2 2 7 mg ( 0. 5 mmol) のエタ ノ ール （ 2 0 ml) 懸濁 溶液に塩化チォ ル 1 mlを加え、 加熱還流した。 2時間および 4時間 後、 さ らに塩化チォニルを 1 m]ずつ加え、 のべ 8時間加熱還流した。 反応混合物中の揮発性物質を減圧下に除去し、 残渣をシ リ 力ゲル力 ラ 厶ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ク ロ 口 ホル厶ーメ タ ノ ール） によ り精製し、 淡黄色粉末状の化合物 4、 1 6 0 mg ( 6 6 % ) を得た。
o融点 1 9 3〜 1 9 5 °C
o ' H— N M R ( D M S 0 - d 6) o 9.22 (d, 1H， J=7.6Hz),
8.1〜7.85 (m, 3H), 7.55- 7.25 (m, 4H)， 7.11 (dd, 1H， J = 4.9， 7.3Hz), 5.04(d, 1H, J = 17.7Hz), 4.98 (d， 1H, J = 17.7Hz) 4.40 (m, 2H), 3.38 (dd, 1H, J = 7.3, 13.9Hz), 2.17 (s , 3H), 2.02 (dd, 1H, J = 4.9, 13.9Hz), 1. 3 は， 3H, J = 7.1Hz) o M S (m/z)； 4 8 1 (M
o I R ( K B r ) 3430, 1730, 1675, 1635, 1590， 1460, 745cm一 1 実施例 5
K 2 5 2、 4 6 7 mg ( 1 mmol) をクロ口ホルム 2 0 m ^に溶解し、 N—クロ口 こはく酸ィ ミ ド 1 3 3 mg ( 1 mmol) 及びァゾビスイ ソブ チロニ ト リ ル 1 6 4 ( 1 mmol) を加え、 3時間加熱還流した。 溶媒 を減圧下留去し、 残揸をシリ力ゲル力ラムク ロマ ト グラ フ ィ ー （クロ 口ホル厶） にて精製し、 化合物 5、 2 2 9 mg ( 4 6 %) を mp. 1 2 5 - 1 9 °Cの淡黄色粉未として得た。
o NM (CDC^ 3) 0 ； 2.20(s, 3H), 2.68(dd, 1H, J= 5, 14Hz), 3.43 (dd, 1H, J=7, 14Hz), 4.12(s, 3H), 4.88(d, 1H, J=15Hz), 5.04(d, 1H, J:15Hz)， 6.87(dd, 1H， J二 5， 7Hz)， 7.24-7.64 (m, 5H), 7.84-8.00 (m， 2H)， 9.00 (d, 1H, J=8Hz)
o MS(m e) ; 5 0 1 (M + )
実施例 6
K 2 5 2. 1.8 7 g ( 4 mmol) をクロ口ホルム 1 0 0 m ίに溶解し、 0. 9 8 MC £ 2X A c 0 Η 4. 0 ml ( 4 mmol) を加え、 室温下一晩撹 拌した。 析出物をろ取し、 化合物 6、 4 1 g ( 2 0 %) を褐色粉末 として得た。 また、 ろ液を減圧下濃縮後、 シ リ カゲルカ ラ ムク ロマ ト グラ フィ 一 （ 0. 5 %M e O HZC H C 3)に精製し、 化合物 6、
0.4 1 g ( 2 0 %) を得た。
o mp. 2 5 0〜 2 5 7 °C
o NMR (CDC 3 - DMS0-ds) σ ； 2.08-2.36 (m, 1H), 2.20(s, 3H), 3.40 (dd, 1H， J=7.14Hz), 3.98 (s, 3H), 5.01(s, 2H), 7.10(dd, J=5, 7Hz), 7.28-8.12(m, 6H), 9.31 (d, 1H, J=2Hz),
c MS (m e) ; 5 0 1 (Μ')
実施例 7
K 2 5 2. 9 3 mg: CO. 2 mmol) をピ リ ジン 3 tn £に溶解し、 氷冷下 臭素 0.0 2 4 m& ( 0.4 8 mmol) を加え一晩撹拌した。 反応 了後、 反応溶液：こテ ト ラ ヒ ドロフ ラ ンを加え、 5 %チォ硫酸ナ ト リ ウム水溶 液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネ シウ ム乾燥後溶媒を減 圧下留去した。 残渣をテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ンおよびメ タ ノ ールにより再 結晶を行ない、 化合物 7、 7 0 mg ( 6 4 %) を mp. 2 5 1〜 2 5 2 °C の黄褐色粉末と して得た。
關 R(CDC 3-DMS0-d6) o ； 1.96-2.30 (m, 1H), 2.20(s, 3H), 3.12- 3.60(m, 1H), 4.00(s, 3H), 5.04(s, 2H)., 6. S6(s, 1H), 7.04-7.24 (m, 1H), 7.36-8.22 (m, 6H), 8.64(br. s, 1H), 9.48(br. s, IH) MS(m e) ; 5 4 7 (M + )
実施例 8
K - 2 5 2、 9 3 mg ( 0. 2 mmol) を T H F 5 m】に溶解し、 氷冷下ク 口 口 スルホ二ルイ ソ シァネー ト 0. 1 7 ml ( 2 mmol) を加え、 同温度に て 2時間撹拌した。 ついで水 1 mlを加え 7 0 °Cにて 1 時間撹拌後、 反 応溶液を飽和重ソゥ水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シ ゥ ムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシ リ カゲルカ ラ ムク ロ マ ト グラ フ ィ 一 （ 2 %MeOH/CHC^ 3)で精製し、 化合物 8、 8 5 mg ( 7 7 %) を tnp. 280- 285 °Cの無色粉末と して得た。 .
NMR(D S0-d6) σ ； 2.17(dd, IH, J=5, 14Hz), 2.18 (s, 3H), 3.92 (dd, IH, J=7, 14Hz), 3.94(s, 3H), 5.28 (d， 1H， 18Hz)， 5.34(d, IH, 18Hz), 7.22(dd, IH, J=5, 7Hz), 7.32(t, IH, J-7Hz), 7.42(t, IH, J=7Hz), 7.50〜7.58(m， 2H)， 7.95〜 8.01 (m， 3H)， 9.06 (d, IH, J=8Hz) MS (m/e) ; 5 5 4 (M+l)
実施例 9
参考例 3の化合物 c、 7 0 0 mg (1. 2 2 mmol) をジク ロ ロメ タ ン 3 5 m ^ に溶解し、 2 8 %ナ ト リ ウ ム メ チ ラ ー ト Zメ タ ノ ール溶液 1. 2 mi ( 6. 1 mmol) を加え、 5分後 3 N塩酸水溶液を加えた。 溶媒 を減圧下留去し、 残渣をシ リ カゲルカ ラ ムク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ク ロ 口 ホルム Zメ タ ノ ール ZDMP 8 0 : 1 0 : 1 0 ) にて精製後、 ク ロ 口 ホルム一 エーテルで再結晶を行ない、 化合物 9、 5 0 7 mg ( 8 0 %) を mp. 〉 3 0 0 °Cの黄色針状晶として得た。
NMR (DMSO-d) o ； 2.09(dd, 1H, J=5, 14Hz), 2. 18(s, 3H), 3.44(dd, 1H, J=7, 14Hz), 3.96(s， 3H), 5.09 (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 7.24(dd, 1H, J=5, 7Hz), 7. 18-7.71 (m, 3H), 7.74-8.24 (m, 3H), 8.77 (s, 1H), 9.30 (d， 1H, J=2Hz)
MS(mXe) ; 4 8 3 (MH"
実施例 1 Q
実施例 9 と同様の方法で、 参考例 3の化合物 d、 1 5 0 mg ( 0. 2 6 mmol) より、 化合物 10、 5 3 mg ( 4 1 % ) を mp. 〉 3 0 0 °Cの黒褐色 粉末として得た。
隠 (DMSO-d) σ ； 1.93 (dd, 1H, J=5, 14Hz) , 2. 10(s, 3H), 3.36 (dd, 1H, J=7, 14Hz), 3.94(s, 3H)， 4.96 (br. s, 2H), 6.48-7. 16(m, 3H),
7.24 (d, 1H, J=2Hz), 7.64(d, 1H, J=2Hz), 7.72(d, 1H, J=2Hz),
8.62 (d, 1H, J=2Hz)
MS (m/e) ; 4 9 8 (M÷l)
実施例 1 1
実施例 9 と同様の方法で、 参考例 3の化合物 e、 1 5 0 mg ( 0. 2 7 mmol) より、 化合物 11、 118mg ( 8 4 %) を mp. > 3 0 0 °Cの黒褐色 粉末として得た。
NMR (謹 SO- ds+D20) o ； 2.04(dd, 1H, J=5, 14Hz), 2. 15(s, 3H), 3.60 (dd, 1H, J=7, 14Hz), 3.93 (s， 3H)， 5.00 (d, 1H, J=18Hz), 5.05 (d, 1H, J=18Hz), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.27(t, 1H, J=8Hz), 7.36- 7.40 (m, 2H), 7.49- 7.53 (m， 1H)， 7.96(d, 1H, J=8Hz), 8.06(d, 1H, J:?Hz). 9.28 (d, 1H, J=8Hz)
MS (m e) ; 4 8 3 (M-l)
実施例 1 2
ィ匕合物 9、 1 5 5 mg ( 0. 3 mmol) をメ タ ノ ール 3 m _gおよび THF 3 m ^ の混合溶媒に溶解し、 3 5 %ホルムアルデヒ ド水溶液を 1 m £加 え、 ついでシァノ水素化ほう酸ナ ト リ ウム （ 0.3 mmol) を加え室温下 1時間撹拌した。 1 0 %塩酸水を加え PH I と した後、 飽和食塩水溶 液で洗浄し無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去後、 残渣をシ リ カゲルカ ラ ムク ロマ ト グラ フ ィ ー （ 5 %メ タ ノ 一ル ク ロ 口ホルム） で精製し、 ク ロ 口ホルム一エーテル一メ タ ノ ールで再結晶 して、 化合物 12、 5 0 mg ( 3 1 を mp. > 3 0 0 °Cの黒褐色粉末と し L ί守た
NMR(DMS0-d6) σ ； 2.03(dd, 1H, J=5, 14Hz), 2.16 (s, 3H), 3.20-3.50 (1H), 3.40(6H), 3.93(s, 3H), 5. OK.d, 1H, J=17), 5.07(d, 1H, J= 17Hz), 7.22(dd, 1H, J=5, 7Hz), 7.36-7.53 (m, 2H), 7.90-8.15(m, 4H), 8.75(s, 1H), 9.44 (s, 1H)
MS(m/e) ; 5 1 1 (M+) - 実施例 1 3
参考例 3の化合物 c、 1 7 0 mg ( 0.3 mmol) をク ロ 口 ホルム 1 0 m に溶解し、 卜 リ エチルァ ミ ン 0.0 8 4 m ^ ( 0.6 mmo】） を加え、 つい でイ ソ シア ン酸メ チル 0.8 8 m ( 1.5 mmol) を加え室温下 1時間撹 拌した。 メ タノ ール 2 を加え、 溶媒を減圧下留去し、 残渣をメ タ ノ ールで ト リチュ レー ト して化合物 （VE— 1， Rl 5 = Me, R' 7 =Me ) 1 5 0 mg ( 8 0.2 %) を mp. > 3 0 0 °Cの淡黄色粉末と して得た。
MS (m e) ; 5 9 3 (M + -NHMe) .
実施例 9 と同様の方法で、 上記化合物 （W— 1， R15 = Me, R' 7 = Me) 1 0 mg ( 0. 1 7 mmol) より化合物 13、 8 9 mg ( 9 3.7 % ) を mp.〉 3 0 0 °C (メ タ ノ ールより再結晶） の淡黄色粉末と して得た。
m (CDC 3÷D S0-dG) σ ； 2.21(s, 3H), 2.28 (dd, 1H, J=5, 14Hz), 2.83(s, 3H), '4.05(s, 3H), 4.96(br. s, 2H), 6.93(dd, 1H, J = 5, 7Hz) 7.28-7.64 (m, 3H), 7.84-8.04 (m, 3H), 8.84(d, 1H, J = 2Hz)
MS (m/e) ; 5 0 9 ( "-NH e) 実施例 1 4
参考例 3の化合物 c：、 1 7 0 rag ( 0. 3 mmol) を THF 1 0 π ^および 酢酸 1 m の混合溶媒に溶解し、 シアン酸力 リ ウム 1 2 0 mg ( L 5 ol) 水溶液 1 m£を加え、 室温下 1時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去 し水でト チュ レー トを行ない化合物 （VH— 1， Rl 5 = Me) 1 7 8 mg ( 9 7.3 % ) を mp. > 300 °Cの黄色粉末として得た。
(mXe) ; 5 9 3 (M + -NH2)
実施例 9 と同様の方法で、 上記化合物 8 0 mg ( 0. 3 mmol) より化 合物 14、 3 4 mg(5 Q %) を rap. > 3 0 0 °Cの淡黄色粉末として得た。
MR(DMS0-d6) δ ； ;il(dd, 1H, J=5, 14Hz), 2.17(s, 3H)， 3.20-3.63 (1H), 3.97(s, 3H), 5.79(br. s, 2H), 6.40(s， lH), 6.97-7.23 (m， lH)， 7.30-7.70 (m, 2H), 7.76-8.10 (m, 4H), 8.70(s， lH), 8.79 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 9.30(s， 1H)
MS (m/e) ; 5 0 8 (M÷-NH3)
実施例 1 5
参考例 4の化合物 f 、 2 0 mg (0. 0'3 3 mmol) をク ロ口ホルムに溶 解し、 m—ク ロ口過安息香酸 2 5 mg ( 0.15mmol) を 1時間おきに 2度 加え、 3時間加熱還流した。 飽和重ソゥ水溶液、 水で洗浄後、 無水硫 酸マグネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去後残渣をシリ 力ゲル力 ラ ク ロマ トグラフィー （クロ口ホル にて精製し、 クロ口ホルム
—エーテルで再結晶を行ない、 化合物 （IX— 1、 R15 = e) 1 0 mg ( 4 8.0 %) を mp. > 3 0 0 °Cの褐色粉末として得た。
iR (CDC£ 3} δ ; l. ?9(s， 3H)， 2.09(dd, 1H, = 5, 14Hz), 2.26(s, 3H) 2.40(s, 3H), 2.70 (s, 3H) , 3.94 (dd, 1H, J=7, 14Hz) , 4.00(s, 3H), 5.34(s, 2H), 6.98 (dd, 1H, J=5, 7Hz), 7.20-7.70 (m, 3H), 7.92- 8.20(ra, 3H), 8.90 (d, 1H, J=2Hz)
MS (m e) : 6 1 0 ( +l)
実施例 9 と同様の方法で、 上記化合物 1. i) g ( 1. 6 mmol) より化合 物 15、 0. 3 ( 3 8. 8 % ) を mp. > 3 0 0 。C (ク ロ 口ホルムよ り再結晶） の赤褐色プリ ズ厶晶と して得た。
NMR (DMSO-de) δ ； 1.97 (dd, 1H, J-5, 14Hz), 2. 12 (s, 3H), 3.35 (dd, 1H, J二 7, 14Hz), 3.92(s, 3H), δ.01 (s, 2H), 6.32(s, 1H), 6.88-7. 16 (m, 2H), 7.28-7.64 (m, 2H), 7.72 (d, 1H, J=8Hz), 7.80-8.20 (m, 2H)， 8.60 (s, 1H), 8.71 (d, 1H, J = 2Hz), 9. 10 (s， lH)
（mZe) ; 4 8 1 (M+l)
実施例 1 6
実施例 1 5 と同様の方法で参考例 4の化合物 g、 1 8 2 mg ( 0. 3 關 ol) より化合物（IX— 2 、 R, 5 = e) 8 0 mg ( 4 2 % ) を褐色粉末 と して得た。
MR (CDC^ 3) σ ； 1. 84 (s, 3H), 1. 96-2. 40 (m, 1H), 2. 28 (s, 311), 2. 76 (s， 3H)， 3.84-4. 12(m, 1H), 4.02 (s, 3H), 5.36 (s, 2H), 6. 72- 7.08 (m, 1H), 7. 24-7.64 (m, 3H), 7.76-8.08 (m, 2H), 8.48 (s, 2H), 9.01 (d， 1H, J=2Hz)
実施例 9 と同様の方法で、 上記化合物 8 0 mg ( 0. 1 3 mmol) より化 合物 16、 1 0 mg ( 1 5 % ) を mp. > 3 0 0 °Cの黄色粉末と して得た。
NMR (DMSO-ds) σ ； 1.97 (dd, 1H, J=5, 14Hz), 2. 10(s, 3H), 3.00-3. 50 (1H)， 3.92 (s, 3H), 4.94(s, 2H), 6.23 (s, 1H), 6.80-7. 12 (m, 3H),
7.35 (d, 1H， J=2Hz), 7.65 (d, 1H, J = 8Hz), 7.76 (d, 1H, J=8Hz),
8. 46 (s, 1H), 8. 67 (d, 1H, J=2Hz), 9.03 (s, 1H), 9.20 (s, 1H) MS (m/e) ; 5 0 0 (M-l)
実施例 1 7 .
D M F 0. 5 m 1に 5 0 %水素化ナ ト リ ウム 9. 6 mg (◦. 2匪 o 1 ) を懸濁 させ、 氷冷下化合物 15、 9 6 mg ( 0. 2 mmol) の D M F溶液 1 mlを加え る。 1 0分後同温度にてヨウ化 n —プロ ピル 0. 0 2 ml ( 0. 2 mmol) を 加え 1 時間撹拌した。 反応終了後、 飽和塩化ア ンモニゥ ム溶液を加え 、 ク ロ口ホルム抽出し、 飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネ シウ ムで 乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリ力ゲル力 ラ ムクロマ トグ ラ フィ 一 （C H C 3)にて精製し、 ジク ロ ロ メ タ ン一メ タ ノ ールより 再結晶を行い、 化合物 17、 6 0 mg ( 5 7. 1 %) を nip. 2 2 8 - 2 3 0 °C (ク口口ホルムにより再結晶） の褐色針状晶として得た。
NMR(DMSO-de) o ； 1.07 (t, 3H, J=8Hz), 1.72-2.24 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.90-3.40 (lH), 3.94(s, 3H), 4.08 (t, 2H, J=7Hz),
5.04(br. s.2H), 6.34(s, 1H), 7.00-7.24 (m, 2H), 7.32-7.60 (m, 2H), 7.76-8.16 (m, 3H), 8.60 (s, 1H), 8.87 (d, 1H, J-2Hz)
MS(m,e) ; 5 2 6 (M+l)
実施例 1 8
実施例 9 と同様の方法で参考例 6の化合物 i 、 L I l g ( 1. 9 1 mmol) より化合物 18、 2 4 3 mg ( 2 6 %) を mp. > 3 0 0 °Cの褐色粉 末とし 1守た。
R(D SQ-d6) o ； 2.00(dd, 1H, J=5.14Hz), 2.14(s, 3H), 3.26-3.43 (m, 1H), 3.92(s, 3H), 4.66(s, 2H), 4.97(d, 1H, J=18Hz), 5.03(d.1H. J=18Hz), 6.33(s, 1H), 7. ll(dd.1H. J=5.7Hz),
7.33-7.37 (m, 1H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.83 (d, 1H, J=8Hz),
7.49(d, 1H, J=8Hz), 8.60(s, 1H), 9.14(s, W -
MS(m/e) ; 4 9 7 (Mつ
実施例 1 9
実施例 9 と同様の方法で、 参考例 8の化合物 k、 1 0 0 mg ( 0. 1 7 mmol) より、 化合物 19、 7 0 rag ( 8 2 %) を tnp. > 3 0 0 °Cの淡黄色 粉末として得た。 -
NMR (CDC^ 3) σ ; 2.12(s， 3H)， 2.38 (s, 3H), 2.95 (dd, 1H, J=5, 14Hz), 3.48 (dd, 1H, J=7, 14Hz), 4.04 (s, 3H), 4.24(d, 1H, J=18Hz), 2.48 (d, 1H, J=18Hz), 5.42 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 6.78 (dd, 1H, J = 5, 7 Hz), 6.94-7.20 (m, 2H), 7.28-7.62 (m, 2H), 7.81(dd, 1H, J- 2， 8Hz)， 8.00 (d, 1H, 3.40 (s, 1H) MS(m/e) ; 4 8 1 (M"
実施例 2 0
K一 2 5 2、 7. 0 1 g ( 1 5 mmol) の無水 T H F ( 1 0 0 ml) 溶液 を氷冷し、 これに水素化リチ ムアル ミ ニウ ム 1. 1 4 g ( 3 0 mmol) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 メ タ ノ ールを加えて過剰の還元剤を 分解した後、 反応混合物をセ ラィ ト泸過した。 泸液を 1 N塩酸、 飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥した。 溶媒を減圧下に除 去した残渣をシ リ カゲルカ ラ ム ク ロ マ 卜 グラ フ ィ 一 （ ク ロ 口 ホルム一 メ タ ノ ール） で精製して、 淡黄色粉末状の化合物 20、 5. 3 4 g ( 8 1 96) を得た。
0融点 2 6 6〜 2 7 5 °C (CH30H より再結晶）
o 'H-NMR(DMS0-d6 + CDC^ 3) δ 9.24(d, 1H, J = 8Hz), 8.2-7.7 (m, 3H), 7.6- 7.0(m， 4H)， 6.74(dd, 1H, J=5.7Hz), 4.90 (d, 1H, J = 18Hz), 4.69(d, 1H, J=18Hz), 4.13 (d，- 1H, J二 11Hz)， 3.91(d, 1H, J = llHz), 3.29(dd, 1H, J = 7.14Hz), 2.38 (dd, Hi, J = 5.14HZ), 2.19(s, 3H) o M S m/z 4 4 0 (M+ + 1 )
実施例 2 1 - 化合物 15、 4 8 mg (◦. 1 mmol) を T H F l m に溶解し、 水素化リ チウムアル ミ ニム 3 8 ml ( 1 mmol) を加え、 室温下 1 時間撹拌した。 水 0. 0 4 mし 1 5 %水酸化ナ ト ゥ リ ム水溶液 0. 0 4 mし 水 0. 0 4 mlを 順次加えた後、 反応溶液を T H Fで抽出し、 飽和食塩水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去後残渣をシ リ 力 ゲルカ ラ ム ク ロ ル ト グラ フ ィ ー （ 2 %M e 〇 HZC H C 3)に精製し、 化合物 21、 1 5 mg ( 3 3 %) を tnp. > 3 0 0 °Cの褐色粉未と して得た。
\M (CDC^ 3-DMS0-ds) σ ； 2.00-2.30 (m, 1H), 2.20(s, 1H), 3.08- 3.36 (m, 1H), 3.84-4.04 (m, 2H), 4.52 (m, 1H), 4.96(s, 2H), 6.69(dd, 1H, J=o.7Hz), 6.92-8.02 (m, 6H), 8.63(s, 1H), 8.77 (d, 1H， J = 2Hz) S(m e) : 4 5 5 (M÷)
実施例 2 2
ィ匕合物 6、 4 1 2 mg ( 0.8 2 mmol) を T H F 1 5 mlとメ タノ ール 3 mlの混合溶液に溶かし、 氷冷下水素化ホウ素ナ ト リ ウ厶 2 1 8 mg
(5. 7 5 mmol) を加え、 同温度にて 3時間撹拌した。 3 N塩酸水溶液 を加えた後、 反応溶液を TH Fで抽出し、 飽和食塩水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去後、 残渣をシリ 力ゲルカ ラ ムク ロマ ト グラ フ ィ ー （ 3 %M e O HZC H C £ 3)に精製 し、 化合物 22、 1 7 4 mg ( 4 5 %) を mp. 〉 2 7 5〜 2 8 0 °Cの褐色 粉末として得た。
隨 R (CDC 3十 DMS0- d6) S ； 2.08-2.28 (m, 1H), 2.20 (s, 3H) , 3.12-
3.36 (m, 1H)， 3.76-4.00"(m, 2H), 5.00(s, 2H), 6.80-7.00 (tn, 1H), 7.20-8.16(m, 6H), 8.40(br. s, 1H), 9.24 (s, 1H)
MS (m/e) ; 4 7 4 ( + + l)
実施例 2 3
実施例 2 2 と同様の方法で、 化合物 9、 1 1 0 mg ( 0.2 mmol) より 化合物 23、 1 0 2 mg ( 1 0 0 %) を mP. > 3 0 0 °Cの褐色粉未として 得た。
曙 (DMS0-d6÷D20) σ ； 1.80-2.10(m, 1H), 2.10(s, 3H), 3.04-3.20 (m, 1H), 3.8 (br. s, 2H), 5.04(br. s, 2H), 6.92-7.16 (m, 1H), 7.20-8.20 (m, 7H), 9.23 (d.1H, J=0.2Hz)
¾S (m/e) : 4 5 5 (MH
実施例 2 4
実施例 2 1 と同様の方法で、 化合物 7、 9 0 mg (0. 1 6 mmol) より 化合物 24、 2 2 mg ( 2 6 %) を mp. > 2 5 8〜 2 6 8 °Cの褐色粉末と して得た。 '
隱 (CDC^ 3-DMS0-dG) o ； 2.10 (dd, 1H, J=5.14Hz), 2.20 (s, 3H),
3.20 (dd, 1H, J = 8.14Hz), 3.90 (br. s, 2Hj. 5.00 (s, 2H), 5.34 <s, IH), 6.88(dd, 1_H, J=5.8Hz), 7.20-8.20 (m, 6H), 8.36 (s, IH), 9.40 (s, IH)
MS(m/e) ；
実施例 2 5
実施例 2 1 と同様の方法で、 化合物 6、 2 5 0 mg ( 0. 4 9 mmol) よ り化合物 25、 7 8 mg ( 3 3 %) を mp. > 3 0 0 °Cの褐色粉末と して得
7 0
NMR (DMSO- d6 + D20) o ； 2.00(dd, IH, J=5.14Hz), 2.06 (s, 3H), 3.08 (dd, IH, J=7.14Hz), 3.78 (d, IH, J = llHz), 3.97 (d, IH, J = llHz)， 4.75 (s, 2H), 6.63(dd, IH, J=5.7Hz), 6.98(dd, 2H, J=2.8Hz), 7.26(s, IH), 7.31(d, IH, J=8Hz), 7.70 (d, IH, J=8Hz), 8.46 (d, IH, J = 2Hz)
MS(m/e) ; 4 7 2 (M + + l)
実施例 2 6
実施例 2 2 と同様の方法で、 化合物 19、 3 5 m ( 0. 0 7 2 mmol) よ り化合物 26、 3 3 mg ( 1 0 0 %) を mp. 2 4 5〜 2 5 0. °Cの褐色粉末 と して得た。
NMR (CDC^ s + DMSO-de) σ ； 2.05 (dd, IH, J=5.14Hz), 2.20(s, 3H),
2.54(s, 3H), 3.16(dd, IH, J=7.14Hz), 3.88(s, 2H), 4.98 (s, 2H), 6.82(dd, IH, J = 5.7Hz), 7.20-7.60 (m, 4H), 7.98(d, IH, J=8Hz), 9, 06 (s, IH)
MS (m/e) : 4 5 4 (M + + l)
実施例 2 7
化合物 20、 4 4 mg ( 0. 1 mmol) を D M F 2 mlに溶解し、 無水コハ ク酸 2 2 mg ( 0. 2 2 mmol) を加え 1 0 0 °Cにて 2時間撹拌した。 反応 溶液に水を 1 0 mlを加え析出物をろ取し、 これを薄層ク ロマ ト グラ フ ィ 一にて精製し、 化合物 27、 2 5 mg ( 4 6. 4 %) を mp. 1 9 8〜 2 ◦ 8 °Cの無色粉末と して得た。 匿 (DMS0-d6) o ； 2.09 (dd, 1H, J=5. 14Hz), 2.18 (s, 3H), 2.61 ， 2H, J=6Hz), 2.70-2.74 (m, 2H), 3'.07 (dd, 1H, J=7. 14Hz), 4.38 (d, 1H, J=llHz), 4.50 (d, 1H, J=12Hz), 4.97 (d, 1H, J=18Hz), 5.03 (d, 1H, J = 17Hz), 5.83 (s, 1H), 7.04(dd, 1H, J=5.7Hz), 7.27(t, 1H, J=7Hz), 7.34 (t, 1H, J=7Hz), 7.45-7.49 (m, 2H), 7.79(d, 1H, J=8Hz), 8.00 (d, 1H, J=8Hz), 8.05(d, 1H, J-8Hz), 8.6(1H, s)， 9.20 (d, 1H, J=8Hz), 12.32 (br. s, 1H)
MS (mZe〉 ; 5 4 0 (M÷ + l)
実施例 8
化合物 21、 8 8 mg ( 0. 2 mmol) を C H C ^ 3 1 0 mlに溶解し、 ジ ヒ ドロ ピラ ン 1 8. 2 ^ m 1 ( 0. 2 mmol) およびカ ンフ ァ ースルホ ン酸 5 m 1 を加え 4時間加熱還流した。 反応溶液を飽和重ソゥ水飽和食塩永で順 次洗浄後、 無水硫酸マグネ シウ ムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシ リ カゲルカ ラ ムク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ C H C 3)にて精製し、 化合物 28、 3 0 mg ( 2 9 %) を mp. 2 0 1〜 2 0 8 °Cの無色粉末とし て得た。
(CDC^ 3) 0 ； 1. 0-2.00 (m, 6H), 2.20(s, 3H), 2.40-2.76 (m, 1H), 3. Q0-3.40 (m, 1H), 3.52-4.28 (m, 4H), 4.52-4.92 (tn, 3H), 5.50- 6.30 (m, 1H), 6.50-6.80 (m, 1H), 7.08-7.64 (m, 5H), 7.80-8.04 (m, 2H), 8.99, 9.07 (twod, 1H, J=8Hz)
MS (mXe) ; 5 2 4 +
実施例 2 9
参考例 9の化合物 5 9 4 mg ( 1. 0 mmol) . アジ化ナ ト リ ウム 1 3 0 mg ( 2. ひ匪 ol) の D M F ( 6 ml) 溶液を室温で一晩撹拌した。 反応混合物に T H F 5 0 mlを加えた溶液を酸 · アル力 リ洗浄した。 溶 ^ 媒を減圧下に除去した残渣をシ リ力ゲル力ラ厶ク 口マ トグラフィ 一 （ク ロ 口 ホルムー メ タ ノ ール） で精製して、 淡黄色粉末状の化合物
29、 4 0 5 mg ( 8 7 %) を得た c 〇融点 2 1 8〜 2 2 3 °C (T H F - C H 3O H) o Ή - N M R ( DM S O - d e + C D C ^ 3 ) o 9. 3 1
( d， 1 H， J = 8 H z ) , 8. 1 5〜 7. 2 (m, 7 H) , - 6. 8 7 ( d d , 1 H, J = 5， 7 H z ) , 5. 0 0 ( s， 2 H) , 3. 9 9 ( d， 1 H, J - 1 3 H z ) , 3. 5 6 ( d , 1 H, J = 1 3 H z ) ， 3. 2 1 ( d d， 1 H， J = 7 , 1 4 H z ) ， 2. 3 7 ( d d , 1 H， J = 5， 1 4 H z ) , 2. 1 9 ( s , 3 H) o M S (m/z)； 4 6 5 [ M + + 1 ]
o I R (K B r ) 3 4 3 0 , 2 1 0 0 , 1 6 7 0， 1 6 4 0 ,
1 5 9 0 , 1 4 6 0 , 7 4 5 cm - '。
実施例 3 0
化合物 29、 2 3 2 mg ( 0. 5 mmol) の無水 T H F ( 7 ml) 溶液に、 水素化リ チ ウ ムアル ミ ニウ ム 1 1 4 mg ( 3. 0 mmo l) を加え、 室温で 2 時間撹拌 した。 反応混合物に T H F 3 0 mlを加え、 セ ライ ト ^過し、
^液を酸 · ァルカ リ洗浄した。 溶媒を減圧下に除去した残渣をシ リ力 ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ク ロ 口 ホルム一メ タ ノ ール） で精製 して、 淡黄色粉末状の 30、 6 8 mg ( 3 1 % ) を得た。
o融点 > 3 0 0 °C (C H 3〇 H)
0 Ή - NMR ( DM S O - d 6 ) σ 9. 2 1 ( d， 1 H, J二
7. 9 H z ) , 8. 1 〜 7. 7 (m, 3 H) ， 7. 5 5〜 7. 2 5 (m, 4 H ) ， 7. 0 0 ( d d., 1 H， J = 5. 2 , 7. 4 H z ) , 5. 0 4 ( d， 1 H, J = 1 7. 5 H z ) , 4. 9 7 ( d， 1 H， J = 1 7. 5 H z ) , 3. 2 5 ( d d , 1 H, J 二 7.4， 1 3. 6 H z ) ,
3. 1 3 ( d , 1 H， J = 1 2. 9 H z ) , 2. 8 8 ( d , 1 H, J = 1 . 9 H z ) , 2. 1 2 ( s， 3 H ) , 1. 9 1 ( d d , 1 H， J = 5. 2 , 1 3. 6 H z ) 。
o M S (m/z)； 4 3 9 〔M - - 1 ：
— o I R (K B r ) 3 4 4 0 , 1 6 6 5 , 1 6 4 0 , 1 5 9 0， 7 4 5 cm - 1 o .
実施例 3 1
化合物 30の遊離ア ミ ン体、 2 8 0 nig ( 0. 6 4 mmol) を DM F 1 0 ml に溶解し、 ブロモ酢酸メ チルエステル 0. 1 ml ( 1. 0 5 mmol) および 4 ー ジメ チル了 ミ ノ ピ リ ジン （ D M A P ) 1 5 6 ml ( 1. 2 8 mmol) を加 え 1 曰温室下撹拌した。 溶媒を減庄下留去後、 残渣をシリカゲルカ ラ 厶クロマ トグラフィー （ 3 %M e O HZC H C 3) にて精製し、 ィ匕 合物 31、 1 8 0 mg ( 5 5 %) を mP. > 3 0 0 °Cの淡黄色粉末状のとし て得た。
隠 (DMS0-ds) σ ； 2.04-3.12(m, 1H), 2.18 (s, 3H), 3.32- 3.76 (m， 1H), S.86(s, 3H), 4.23 (br. s.2H), 5.06(br. s.2H), 6.42(br. s.1H), 7.00-7.80 (m, 6H), 7.92-8.20 (m, 2H), 8.69(br. s.1H), 9.26(d, 1H, J=8Hz)
MS(m/e) ; 5 1 1 ( MH+ )
実施例 3 2 - 化合物 31の遊離ァミ ン体、 1 5 mg ( 0. 0 2 9 mmol) を T H F 1 ml メ タ ノ ール 0. 3 mlの混合溶液に溶かし、 1 N水酸化ナ ト リ ゥム水溶液 0. 1 mlを加え室温下 0. 5時間撹拌した。 3 N塩酸水溶液で p H 1〜 2 とした後、 濃縮し、 析出物をろ取した。 これを水洗し、 化合物 32、 1 4 mg ( 9 3 %) を mP. > 3 0 0 。Cの褐色粉末として得た。
NMR (D S0-d6+ D20) o ； 1.96-2.32 (m, 1H) , 2.15(s, 3H), 3.04-3.80 (m, 3H), 3.64(s, 2H), 5.00 (br. s.2H), 6.96-7.84 (m.5H), 7.92-8.20 (m, 2H)， 9.21(d, 1H, J=8Hz)
MS(m e) ; 4 9 7 ( MH )
実施例 3 3
化合物 30の遊離ア ミ ン体、 4 3 8 mg ( l mmoi) を DM F 4 mlに溶解 し、 X， N— ジメ チルホルムア ミ ド ジメ チルセタール 0. 1 6 ml ( 1. 2 mmol) を加え室温下 2時間撹拌した。 培養を減圧下留去後、 残渣を 1 ◦ %メ タ ノ ール ネロ ロホルムで結晶化を行い、 化合物 33、 3 7 1 mg ( 7 5 %) を mp. 〉 2 6 5〜 2 6 7 °Cの褐色粉末と して得た。
画 (DMS0-dG) δ ； 1.93 (dd, 1H, J-o.14Hz), 2.17 (s, 3H), 2.88 (s, 6H), 3.26(dd, 1H, J=7.14Hz), 3.64(s, 2H), 5.02 (s.2H), 5.12 (s.1H), 7.00(dd, 1H, J=o.7Hz), 7.20-7.60 (m, 4H), 7.58 (s, 1H), 7.84(d, 1H, J=8Hz), 8.04(t, 2H, J=8Hz), 8.57(s, 1H), 9.24(d, 1H， J=8Hz)
MS(m /e) ； 4 9 4 ( M+ 1 )
実施例 3 4
参考例 1 0の化合物 m、 1 0 0 mg ( 0. 1 5 mmol) を D M F 3 mlに溶 解し、 1 0 %パサジゥムカーボン 1 0 ◦ mgを加え、 4 0 °Cにて水素気 流中 5時間撹拌した。 反応物をセライ 卜 ろ過し、 ろ液層の溶媒を減圧 下留去した。 残渣をシ リ カゲルカ ラ厶ク ロマ ト グラ フィ ー （ M e〇 H /C H C / 2 8 % Ν Η' 40 H = 5 ： 9 5 ： 0.2 5 ) にて精製後、 T H Fに溶解し 1.7 NH C ZA c O E tを加え塩酸塩とし、 化合物
34、 4 0 mg ( 4 7 %) を mp. > 3 0 0 °Cき淡黄色粉末と して得た。
NMR (DMS0-d6+ D20) o ； 1.88-2.12(m, 1H), 2.18(s, 3H), 2.91(dd,
1H, J-7.14Hz), 3.28(s, 2H), 3.72(br. s.2H), 5.03(s.2H),
6.96(dd, 1H, J=5.7Hz), 7.20-7.64 (m, 4H), 7.76(dd, 1H, J=2.8Hz),
7.90-8.16 (m, 2H), 9.16(d, 1H, J二 8Hz)
MS(m/e) ; 4 9 6 ( MH+ )
実施例 3 5
参考例 1 1の化合物 n、 2 5 0 mgをク ロ 口ホルム 5 m 1、 ト リ フルォ π酢酸 5 mlの混合液に溶かし、 室温下 1時間撹拌した。 溶媒を減圧下 留去し、 残渣をシ リ カゲルカ ラ 厶ク ロマ ト グラ フ ィ ー （ M e〇 H Z C H C ^ a X 2 8 %N H4O H= 5 ： 9 5 : 0.2 5 ) にて精製後、
T H Fに溶解し 1.7 NHC ^ ZA c 〇 E tを加え塩酸塩と し、 ィヒ合物
35、 1 1 0 mg ( 4 9 %) を mp. > 3 0 0 °Cき淡黄色粉末と して得た。 NMR (DMSO- d D20) δ ； L 60-2.60 (m, 5H) , 2.20 (s, SH) , 2.84-3. 12 (fiu lH), 3. 12-3.96 (m, 4H), 4.28-4.52 (m, 1H), 5.03(s.2H), 7.02 (dd, 1H, J=5.7Hz), 7.20-7.64 (m, 4H), 7.80 (d, 1H, J=8Hz), 7.96-8. 16 (m, 2\\) , 9.20 (d, III, J-8Hz)
MS (m/e) ; 5 3 6 ( MH ÷ )
実施例 3 6
参考例 9の化合物 ί、 1 7 0 0 mg ( 2. 9 mmol) の無水 T H F ( 5 0 ml) 溶液を氷冷し、 6 ひ％油性水素化ナ ト リ ウム 2 2 8 mg ( 5. 8 mmol) を加え、 室温で 2. 5 時間撹拌した。 反応溶液を酸 * アル力 リ洗浄し た。 溶媒を減圧下に除去した残渣をシ リ カゲルカ ラム ク ロマ トグラ フ ィ ー （ク η πホルムーメ タ ノ 一ル） で精製して、 淡黄色粉末状の化 合物 36、 8 8 4 mg ( 7 3 %) を得た。
o融点 2 9 2 ~ 2 9 6 °C (分解）
o Ή - N M R ( D M S 0 - d 6 } δ 9. 3 1 ( d， 1 H, J = 7. 5 H z ) , 8. 1 〜マ. ？ 5 (τη, 3 H ) , 7. 5 5 〜マ. 3 (m, 4 H ) , 7. 2 2 ( d d , 1 H, J = 1. 0 , 6. 0 H z ) , 5- 0 0 ( s , 2 H ) , c a . 3. 3 5 ( d d， 1 H) , 3. 2 9 ( d , 1 H, J = 4. 4 H z ) , 3. 0 3 ( d , 1 H, J = 4. 4 H z ) , 2. 4 6 ( s , 3 H ) , 2. Q 0 ( d d , 1 H , J = 1. 0 , 1 4. 7 H z )
o M S (m/z) ； 4 2 1 ( MT )
o I R (K B r ) 3 4 5 0， 1 6 8 0 , 1 6 3 5 1 5 9 0 ,
1 4 6 0 , 1 3 5 5 , 1 3 1 5 , 1 2 2 5 , 7 5 0 cm" l 0 実施例 3 '7
参考例 9の化合物 1 2 6 mg ( 0. 3 mmol) の D M F溶液に、 メ チ ルア ミ ン塩酸塩 2 0 2 mg ( 3. 0 mmol) および 1， 8 —ジァザビシクロ
[ 5, 4, 0 〕 一 ？ ーゥ レデセン （ D Bじ） 0. 4 4 9 ml ( 3. 0 mmol) を加 え、 室温で一晩撹拌した。 反応混合物に T H F 5 0 mlを加えた溶液を 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下 に除去した残渣をシ リ カゲルカ ラ ムク ロマ ト グラ フ ィ ー （ク ロ 口ホル 厶ーメ タ ノ ール） で精製して、 淡黄色アモルフ ァ スパウダー状の化合 物 37、 6 5 mg ( 4 8 %) を得た。
o 1 H - N M R ( D M S 0 - d 6 ) σ 9. 2 1 ( d， 1 H, J =
7. 9 H z ) , 8. 1 〜 7. 7 5 (m, 3 H) , 7. 5〜 7. 2 5 (m, . 4 H) , 7. 0 2 ( d d , 1 H, J = 5. 3 , 7. 4 H z )' ， 5. 0 3 ( d , 1 H， J 二 1 7. 6 H z〉 ， 4. 9 6 ( d， 1 H， J - 1 7. 6 H z ) ， 3. 3 4 ( d d , 1 H， J = 7. 4 , 1 3. 4 H z ) ,
3. 0 ? ( d , 1 H, J = 1 1. 7 H z ) , 2. 8 6 ( d , 1 H, J - 1 1. 7 H z ) , 2. 5 3 ( s， 3 H) , 2. 1 4 ( s， 3 H) , 1. 9 8 ( d d， 1 H, J = 5. 3 , 1 3. 4 H z )
o M S (tn/z)； 4 5 3 〔M+ + 1 〕
実施例 3 8
実施例 37と同様の方法で、 参考例 9の化合物 ^ とモルホ リ ンより、 淡黄色の粉未状の化合物 38、 8 5 g ( 6 4 %) を得た。
o融点 2 2 0〜 2 2 3 °C (アセ ト ン— Et20)
o 1 H - N M R ( DM S O - d s ^- C D C 3 ) σ 9. 3 3 ( d， 1 Η, J - 8 Η ζ ) , 8. 1 〜 7.8 (m， 3 Η) , 7. 7〜 7. 2 (m， 4 Η) , 6. 8 1 d， 1 Η， J = 5， 7 Η ζ ) , 5. 0 0 ( b r . s , 2 Η) , 3.8 5〜 3. 6 (m， 4 Η) , 3. 5 7 ( d d， 1 Η, J = 7 , 1 4 Η ζ ) , 3. ：！ 〜 2. 5 (m， 6 Η ) , c a . 2. 1 7 ( d d , 1 Η ) , 2. 1 5 ( s , 3 Η )
ο Μ S m/z 5 0 9 〔 Μ 一 1 〕
実施例 3 9
実施例 3 7 と同様の方法で、 参考例 9の化合物 ί 1 1 8 mg ( 0. 2 mmol) とチオモルフ ォ リ ン 0. 1 0 ml ( 1. 0 mmol) より、 化合物 39、 6 6 mg ( 6 3 %) を mp. 2 2 2〜 2 3 0 °Cの淡黄色粉未と して得た。 .
NMR (CDC 3 + DMS0-dG) o ； 2.00-2.28 (m, 1H). 2.12(s, 3H), 2.60- 3.60(m, 11H), 4.98(s, 2H), 5.26(s, 1H), 6.85(dd, 1H, J=5.7Hz), 7.16-7.84 (m, 5H), 7.92-8.16(m, 2H), 8.33(s' lH)， 9.32(d, 1H, J=8Hz)
MS (mZe) ； 5 2 5 (M + + 1)
実施例 4 0
実施例 3 7 と同様の方法で、 参考例 9の化合物 ί、 1 1 8 mg (0. 2 mmol) とピペラ ジ ン 8 6 mg ( 1 mmol) より、 ィ匕合物 40 、 1 2 7 mg ( 1 0 0 %) を mp. 1 6 9〜 1 7 5 °Cの黄緑色粉末と して得た。
NMR (DMS0-d6) σ ； 1.90-2.20 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.40-3.88 (m, 11H), 5.00 (s, 2H), 5.40(s, 1H), 6.96-7.60 (m, 4H), 7.81(d, 1H, J=7Hz), 8.02(t, 2H, J=7Hz), 8.56(s, lH)， 9.20 (d, 1H, J=8Hz) MS(mXe) ; 5 0 8 (M + + l)
実施例 4 1
実施例 3 7 と同様の方法で、 参考例 9の化合物 、 1 1 8 mg ( 0.2 mmol) と ピペラ ジン 0. 0 9 8 mg ( 1 mmol) より、 化合物 41 . 3 7 mg ( 3 Ί %) を mP. 2 3 0〜 2 3 8 °Cの褐色粉末として得た。
NMR (DMS0-d6) σ ； 1.36-2.24 (m, 7H), 2.16(s，3H)， 3.00-3.92 (tn, 7H), 5.02(s, 2H), 6.28(br. s, 1H), 7.16-7.80(m, 6H), 7.92- 8.12 (m, 2H), 8.63 (br. s, 1H)， 9.20 (d, 1H, J=8Hz)
MS(m/e) ; 5 0 ? (MH÷ )
実施例 4 2
実施例 3 7と同様の方法で、 参考例 9の化合物 、 5 9 3 mg ( 1 mmol) とァリ ルァ ミ ン 0.？ 5 mg ( 1 0 mmol) より、 化合物 42、
2 8 3 mg ( 5 9. 2 %) を mp. 1 6 5〜 2 0 5 °Cの褐色粉未として得た。
NMR (CDC^ 3) 0 I.88-2.20 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.68-3.04 (ra, 1H), 2.92(d, 1H, J = 12Hz), 3.22 (d, 1H, J=12Hz), 3.36-3.64 (m, 211),
4.36(d, 1H, J = 17Hz), 4.56(d, 1H, J=17Hz), 5.04(s， )， 5.12-
5.24 (πτ, 2H). 5.80-6.20 (m, 1H), 6.48 (dd, 1H, J=5, 7 Hz), 6.92- 7.60 (m, 5H), 7. 83 (d, 1H, J=7Hz), 7. 96 (d， 1H， J=8Hz) , 8. 70 (d, 1H, J=8Hz)
S (m/e) ； 4 7 8 ( + )
実施例 4 3
化合物 4 2、 5 3. 2 mg ( 0. 1 mmo】） を T H F 2 mし ピ リ ジン 0. 2 m ] の混合溶媒に溶かし、 0. 0 5 g ZtnI、 T H F溶液のォス ミ ゥム酸 0. 5 ml ( 0. 1 mmol) を加え、 室温下 3 0分撹拌後、 亜硫酸水素ナ ト リ ウム 4 6 mg ( 0. 4 4 mmol) を水 2 ml、 ピ リ ジン 2 m 1に溶かした溶液を加え、 室温下 1時間撹拌した。
反応溶液に T H F 2 0 mlを加え飽和 N a C ^水溶液で洗浄し、 無水硫 酸マグネ シウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシ リ カゲル カ ラ ムク ロマ ト グラ フ ィ ー （M e 〇 H Z C H C ^ 3Z 2 8 % N H 4 4〇 H = 5 ： 9 5 ： 0. 5 ) で精製後、 T H Fに溶かし 1. 7 N H C H / A c 〇 E t で塩酸塩と し、 化合物 43、 2 2 tng ( 4 0 %) を mp. 2 4 4〜
2 5 0 °Cの褐色粉未と して得た。
NMR (D S0-b6 + D20) o ； 2. 16, 2. 17 (two s, 3H), 2.20 (dd, 1H, J-5. 14 Hz)， 3.09- 3. 15 (m, 1H)， 3.33-3. 68 (m, 6H), 4. 00-4.07 (m, 1H), 4.98 (d, 1H, J=18Hz), 5.06 (d, 1H, J=18Hz), 7.02-7.87 (m, 1H), 7.32 (t, 1H, J=8Hz), 7.40 (t, 1H, J=7Hz), 7.50-7.56 (m, 2H),
7. 68 (d, 1H, J二 8Hz)， 7.99(d, 1H, J=8Hz), 8.08 (d, 1H, J=8Hz), 9. 19 (d, 1H, J=8Hz)
MS (m/e) ； 5 1 3 (MH+ )
実施例 4 4
実施例 3 7 と同様の方法で、 参考例 9の化合物 ^ と塩酸グァニジン より、 淡黄色粉末状の化合物 44、 4 3 mg ( 3 0 %) を得た。
o融点 2 8 0〜 2 8 5 °C (CH30H-Et20)
ο Ή - N M R ( D M S O - d e - C D C 3 ) o 9. 3 3 ( d , 1 H， J = 8 H z ) , 8. 3 5〜 7. 8 5 (m, 3 H ) , 7. 8 ~ 7.2 (m, 4 H) , 7.1 0 ( d d , 1 H， J = 5 , 7 H z ) .. 5.0 3 ( b r · s , 2 H) , 3.8 0 ( b r . s， 2 H) ,
3. 1 2 ( d d , 1 H， J - 7 , 1 H z ) , 2.2 9 ( d d , 1 H, J - 5 , 1 4 H z ) , 2.2 2 ( s， 3 H)
o M S (tn/z) ; 4 6 3 〔M+ - 1 7
実施例 4 5
参考例 9の化合物 ί、 2 3 7 mg ( 0.4 mmol) の無水 T H Fの 5 ml溶 液に、 1 5 %ナ ト リ ウ ムメ チラ一 ト溶液 1.5 m を加え、 室温で 7時間 撹拌した。 反応混合物に TH F 3 0 mlを加えた溶液を酸 · アル力 リ洗 浄した。 溶媒を減圧下に除去した残渣をシリ 力ゲル力 ラ ムクロマ トグ ラ フ ィ ー （ク ロ 口 ホルムーメ タ ノ ール） 精製して、 淡黄色粉末状の化 合物 45、 9 6 mg ( 5 1 %) を得た。
o融点 2 0 1〜 2 0 5 °C
o 1 H - N M R (DMS O- d s + C DC 3 ) o 9.3 0 ( d , 1 H, J = 8 H z ) , 8. 1 5〜 7.8 (m, 2 H) , 7.？〜 7.2 (τη， 5 H) , 6.8 7 (d d, l H， J = 5， 7 H z ) ， 5.0 8 (d， 1 H, J = 1 3 H z ) , 4.8 9 (d, 1 H, J = 1 3 H z ) ， 3.4 1 ( d d , 1 H， J = 7.1 4 H z ) , 3.3 0 (d, 1 H， J - 1 3 H z ) , 3.0 3 (d, l H, J = 1 3 H z ) 2.3 6 ( s , 3 H ) , 2.2 3 ( s , 3 H )
o M S m/z 4 7 0 CM+ + 1：
実施例 4 6
化合物 45、 1 8 8 mg ( 0.4 mmol) の蒸留 T H F 5 ml溶液を氷冷し、 過ヨ ウ素酸ナ ト リ ウ ム 9 0 mg ( 0.4 2匪 ol) の水溶液 2 mlを加え、 氷冷下 7時間 拌した。 反応混合物に TH F 3 0 ml加えた溶液を飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウム で乾燥した。 溶媒を減圧下に 除去した残渣をシ リ カゲルカ ラ ムクロマ トグラフィ ー （クロ口ホルム 一メ タ ノ ール） で精製して、 淡黄色粉末状の化合物 46、 1 6 3 mg ( 8 %) を得た。
o融点 2 3 5〜 2 4 0 °C
ο Ή - N M R (D M S〇一 d 6 + C D C ^ 3 ) δ 9. 3 1 ( d , 1 H, J = 8 H z ) , 8. 2〜 7. 8 5 (m， 2 H ) , 7. 8〜 7. 2 (m, 5 H) ， 7. 〜 6. 9 (m, 1 H) ， 5. 0 2 ( b r . s， 2 H) , 3. 9〜 3. 2 (m, 3 H ) ， 2. 8 9 + 2.8 7
( 2 s , 3 H) , c a . 2.4 (m, 1 H) ， 2. 2 7 + 2. 1 9 ( 2 s , 3 H)
o M S (m/z)； 4 8 6 CM+ + 1 )
実施例 4 7
化合物 20、 3. 9 6 g ( 9 mmol) のメ タ ノ ール （ 2 0 0 ml) 懸濁液に、 過ヨ ウ素酸 2. 0 5 g ( 9 mmol) 、 ついで T H F 5 0 mlを加え、 室温で 2. 5時間撹拌した。 反応混合物中の溶媒を減圧下に除去した残渣の T H F溶液を酸 · アル力 リ洗浄した。 溶媒を減圧下に除去した残馇をシ リ カケ"ルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ク ロ 口 ホル厶ーメ タ ノ 一ル） で精製して、 淡黄色粉末状の化合物 47、 3. 0 3 g ( 8 3 %) を得た。 ' o融点 2 3 1〜 2 3 4 °C ( C H 2C _g 2)
o 'H— NM R ( D M S 0 - d 6 ) o 9. 3 0 ( d， 1 H， J =
7. 9 H z ) , 8. 1〜7. 8 (m, 3 H) , 7. 6 ~ 7. 3 (m, 5 H ) , 4. 9 8 ( s , 2 H) ， 3. 7 2 ( d d , 1 H, J = 7. 0 , 1 9. 3 H z ) , 2. 7 7 ( d , 1 H, J = 1 9. 3 H z ) , 2· 4 8 ( s，
3 H)
o M S (m/z)； 4 0 7 ίΜ' ：
c I R (K B r ) 3 4 2 0 , 1 7 7 0， 1 6 8 0， 1 6 3 5 ,
1 5 9 5 , 1 4 6 0 , 7 4 0 cm " Ό
実施例 4 8
化合物 47、 3 4 0 mg ( 0. 8 3 mmol) の T H F ( 5 ml) — E t 〇 H
( 5 ml ) 溶液に、 X a Bトし 1 8 m ( 4. 1 7 mmol) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合物に T H F 5 0 mlを加えた溶液を酸 · アル カ リ洗浄し、 N a 2S 04で乾燥した。 溶媒を減圧下に除去して得た 個体残澄をメ タノ ールょり再結晶して、 淡黄色の化合物 48、 2 7 6 mg ( 8 1 %) を得た。
o mp. 2 5 1〜 2 5 4。C
o Ή - NMR ( DM S 0 - d ε ) o 9. 2 2 ( d， 1 H, J = 7.8· H z ) , 8. 1〜7. 7 5 (m, 3 H) , 7. 5 5〜 7. 2 5 (m， 4 H) , 7. 0 3 ( d d , 1 H, J = 4. 5 , 7. 3 H z ) , 5. 7 7 ( d , 1 H, J = 6. 2 H z , 交換性） ， 5· 0 3 ( d , 1 Η， J = 1 7. 7 Η ζ ) , 4. 9 8 ( d , 1 Η , J = 1 7. '7 Η ζ ) ,
4. 5 6 (m, 1 Η) , 3. 1 (m, 1 Η) ， 2. 2 9 ( s， 3 Η) 1. 7 5 (τη, 1 Η)
ο Μ S (m/z)； 4 0 9 〔Μ÷ ]
実施例 4 9
Κ 2 5 2、 4. 6 7 g ( 1 0 mmol) を THF 4 0 0 miに溶解し、 一 2 0 °C にて水素化リ チウ Aアルミ ニウ ム 0. 3 8 g ( 1 0 mmol) の THF 溶液 5 Q を加え、 同温度にて 1時間撹拌した。 3 N塩酸水溶液を加え PH 2 とし、 セライ トろ過後ろ液を鉋和食塩水溶液で洗浄し無水硫酸 マグネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去後残渣をシリ力ゲル力ラ 厶ク ロマ トグラフィ一 （クロ口ホルム） にて精製し、 化合物 49、
1. 5 6 g ( 3 5. 7 %) を mp. > 3 0 0 °Cの淡黄色粉末として得た。
N R (CDC^ 3+DMS0-ds) o ； 2.04-2.48 (m, 1H), 2.24(s, 3H), 3.08- 3.76(1H), 4.90(br. s, 2H), 6.91 (dd, 1H, J=5, 7Hz), 7.08-7.60 (m, 5H), 7.76- 8.08 (m, 2H), 9.19(d, 1H, J=8Hz), 10.10 (s, 1H) MS(mZe) ； 4 3 ? (Mつ
実施例 5 0
化合物 49、 1 0 0 mg ( 0. 2 3 mmol) を THF 5 および水 0. 5 m& に溶解し、 ヒ ドロキシアミ ン塩酸塩 7 9 mg ( L 1 mmol) を加え 1 日撹 拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシ リ 力ゲル力 ラ ムク ロマ ト グラ フ ィ 一 （ 1 %メ タ ノ ール Zク ロ 口 ホルム） にて精製し、 化合物 50、 8 5 mg ( 8 2 %) を mp. 2 4 5— 2 5 6 °Cの淡黄色粉末と して得た。
NMR(DMSO-de) o ； 1.98-2.30 (m, 1H), 2.20(s, 3H), 3.16-3.70(m, 1H) ， 5.03(s， 2H), 6.84-7.08 (m, 1H), 7.16-8.20 (m, 8H), 8.58 (s, 1H), 9.26(d, 1H, J:8Hz)
MS(m/e) ; 4 5 2 (M + )
実施例 5 1
実施例 5 0 と同様の方法で、 化合物 49、 8 7 mg ( 0. 2 mmol) および 2 — ヒ ド ラ ジノ 一 2 —イ ミ ダゾリ ン臭化水素酸塩 1 8 1 mg ( 1. 0 mmol) より、 化合物 51、 5 5 mg ( 5 3 %) を mp. > 3 0 0 °Cの淡黄色粉末と し 乙 ί守 7"こ o
N R(DMS0-d6) δ ； 1.68- 2· 30 (m， 1Η)， 2.08(s, 3H), 3.00-3.70 (1H), 5.00(s, 2H), 5.96(s, 1H), 7.00-8.12(m, 8H), 8.56(s, 1H), 9.21 (d, 1H， J = 8Hz)
MS(mXe) ; 5 2 0 ( +l)
実施例 5 2
実施例 5 0 と同様の方法で、 化合物 49、 8 7 mg ( 0. 2 mmol) および ア ミ ノ グァ二ジン硫酸塩 264 mg ( 1. 0讓 ol) よ り、 化合物 52、 6 0 mg ( 6 0 %) を mp. > 3 0 0 での淡黄色粉末と して得た。
NMR (DMSO-ds) σ ； 1.96-2.30 (m, 1H), 2.15(s, 3H), 3.04-3.64 (m, 1H), δ.02(br. s, 1H), 6.44(s, 1H), 7.00-8.20 (m, 8H), 8.60(s， lH), 9.22(d, 1H， J=8Hz)
MS (m/e) : 4 9 4 (M 1)
実施例 5 3
化合物 20、 1 3 2 mg ( 0. 3 mmol) の無水 T H F溶液に、 1 , —力 ルボニルジイ ミ ダゾール 1 4 6 mg ( 0.9 mo 1 ) 、 ト リ ヱチルァ ミ ン 4 2 ^ ( 0. 3 mmoUを加え、 室温で一晩撹拌した。 反応混合物に T H F 5 0 mlを加えた溶液を酸 - アル力 リ洗浄した。 溶媒を減圧下に除去 した固体残渣を TH F—ジク ロルメ タ ンより再結晶して、 白色結晶 状の化合物 53、 7 5 rag ( 5 4 %) を得た。
o融点 2 5 7〜 2 6 0 °C
o Ή-NMR ( DM S〇一 d s ) δ 9.2 3 ( d , 1 H, J = 7.9 H z ) , 8.1 5〜7.7 5 (m, 3 H) ， 7.5 5〜 7.2 5 (m, 4 H) , 7.2 1 ( d d , 1 Ή, J = 4.3 , 7.1 H z ) , 5.2 1 ( d , 1 H, J = 9.4 H z ) , 5.0 2 ( s， 2 H) , 4.8 3 ( d , 1 H, J = 9.4 H z ) , 3.4 0 ( d d , 1 H, J =7. 1， 1 4.7 H z ) , 2.5 3 (d d, l H, J =4.3 , 1 4.7 H z ) , 2.4 6 ( s , 3 H)
o M S (m/z)； 4 6 6 〔M+ + 1〕
o I R ( K B r ) 3 4 5 0 , 1 8 1 0 , 1 6 8 0 , 1 6 4 0 , 1 5 9 0 , 1 4 6 0 , 7 4 5 era -1。
実施例 5 4
実施例 5 3と同様の方法で、 化合物 20と 1， Γーチォカルボニルジ ィ ミ ダゾールより、 淡黄色粉末状の化合物 54、 7 5 mg ( 5 2 %) を得 o融点 2 5 5〜 2 5 8 °C (TH F - C H3O H)
0 1 H - N M R ( D M S 0 - d 6 ) 0 9.2 4 ( d , 1 Η , J = 7.9 Η ζ ) , 8. 1 5〜了.7 5 (τη, 3 Η) ， 7.6 ~ 7.3 (m， 4 Η ) , 7.2 3 ( d d , 1 Η， J - 4.2 , 7.1 Η ζ ) ， 5.5 2 ( d， 1 Η , J = 1 0.0 Η ζ ) ， 5.0 9 ( d， 1 Η J = 1 0.0 Η ζ ) , 5.0 2 ( s， 2 Η) , 3.4 8 ( d d , 1 Η， J = 7. 1 , 1 4.8 Η ζ ) ， 2.6 5 ( d d， 1 Η， J = 4.2 - 1 4· 8 H z ) ， 2.4 4 ( s， 3 H)
o 5 m/z 4 8 1 ： M' ：
c I R (K B r ) 3 4 4 0. 1 6 8 0. 1 6 4 0， 1 5 9 0 , 1 4 6 0 , 1 3 1 5 , 7 4 5 cm - '。
実施例 5 5
化合物 20、 1 3 2 mg ( 0. 3随 o 1 ) のピ リ ジン 2 m】溶液に、 塩化チォ ニル 3 3 ^ ( 0. 4 5 mmol) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合 物に T H F 5 0 mlを加えた溶液を、 5 %クェ ン酸水溶液、 飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下に除去した 固体残渣をメ タノ ールより再結晶して淡黄色粉末状の化合物 55、 9 7 □g ( 7 1 % ) を得た。
o融点 2 5 6〜 2 5 9 °c
0 1 H - N M R ( DM S 0 - d 6 ) a 9. 3〜 9. 0 5 (m, 1 H) ， 8· 3〜7. 7 (m, 3 H) ， Ί. Ί〜 Ί· 2 (m, 5 H) , 5. 7 5〜 4. 8 5 (m， 4 H) , 3. 5〜 3. 2 5 (m， 1 H) ， 2. 6 5〜 2. 3 5 (m, 1 H) ， 2. 4 0 + 2. 3 8 ( 2 s , 3 H)
o M S (m/z)； 4 8 6 (M+ + 1 )
実施例 5 6
化合物 30の遊離ァ ミ ン体、 1 3 1 mg ( 0. 3 mmol) をスノレホラ ン 7 m 1 に溶解し、 オル ト酢酸卜 リ メ チル、 0. 0 5 7 ml ( 0. 4 5 mmol) とカ ン フ ァーネルホン酸 3 mgを加え、 9 0 °Cにて 2. 5時間加熱した。 反応溶 液に永 2 0 m 1を加え析出物をろ取し、 これをシ リ カゲルク ロマ ト グラ フ ィ ー （ l ^M e O HZC H C 3) にて精製し、 化合物 56、 4 5 mg ( 3 2 %) を mp. 2 2 7〜 2 3 3 °Cの褐色粉末と して得た。
N M R ( C D C ^ 3) 0 ； 1. 8 4 ( s . 3 H ) , 2. 4 4 ( s， 3 H ) , 2. 7 2 ( d d , 1 H， J = 5 , 1 4 H z ) , 3. 0 2 ( d d , 1 H， J = 7 , 1 4 H z ) ， 4. 0 1 ( d , 1 H, J = 1 3 H z ) , 4. 6 4 ( d , 1 H， J = 1 3 H z ) , 5. 1 6 ( s . 2 H ) , 6. 5 6 ( b r . s， 1 H) , 6. 9 4 ( d d， 1 H, J = 5 , 7 H z ) . 7. 4 4 — 7. 8 4 (m， 6 H ) , 8. 0 0 - 8. 1 6 (m, 1 H ) ， 9. 4 6 ( d , 1 H， J = 8 H z ) o M S (m/z) ; 4 6 2 (Mつ
実施例 5 7
実施例 5 3 と同檨の方法で、 化合物 30の遊離ア ミ ン体と し Γ - カ ルボ二ルジィ ミ ダゾールより、 淡黄色粉末伏の化合物 57、 2 9 mg ( 1 %) を得た。
o融点 > 3 0 0 で （。 112(： ^ 2— C H30 H)
o 1 H - N M R (DM S O - d s + C Ό C S. ) δ 9.3 6 ( d, - 1 H, J = 8 H z ) , 8. 2〜 7.0 5 (m， 8 H) , 5. 0 6
( b r . s， 2 H) , 4.1 8 ( d , 1 H， J = 1 0 H z ) ,
3.8 6 ( d， 1 H， J = 1 0 H z ) , 3.2 0 ( d d , 1 H) , 2. 1 ( s , 3 H )
o M S (m/z) ; 4 6 5 〔M + + 1〕
o I R (K B r ) 3 4 3 0 , 1 7 6 5 , 1 6 7 0， 1 6 4 0，
1 5 9 0 , 1 4 6 0 , 7 4 5 cm- ' o
実施例 5 8
化合物 30の淳遊ァミ ン体、 1 2 0 mg (◦. 2 7 mmol) を DMF 5 m に 溶解し、 氷冷下チォカルボニルジィ ミ ダゾ一ル 9 8 mg ( 0. 5 5 mmol) を加え同温度にて 1時間撹拌した。 反応溶液に THP3 を加え飽 和食塩水溶液で洗浄し無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 溶媒を減圧 下留去し、 化合物 58、 1 2 0 mg ( 9 3 %) を mp. > 3 0 0 °Cの淡黄色 粉末として得た。
R (DMS0-ds) σ ； 2.10- 2.64 (m， 1H)， 2.32 (s, 3H), 3.00-3.52 (m, 1H),
4.05 (d, 1H, J=llHz), 4.38 (d, 1H, J = llHz), 5.02(s, 2H), 6.96- 8.16 (m, 7H), 8.60 (s, 1H), 9.21 (d， 1H， J二 8Hz)
MS (m e) : 4 8 1 ( -l)
実施例 5 9
実施例 5 3 と同様の方法で、 化合物 37、 4 0 0 mg ( 0.8 8 mmol) と 1, Γ一カルボニルジィ ミ ダゾール 2 8 7 mg ( 1. 7 7 mmo】； よ り化合物 5こ 9
2 4 5 mg ( 5 8 %) を mp. 2 6 7 — 2 7 6 °Cの黄色粉末と して得
■d6) σ ； 2.24-2.52 (m, 1H)， 2.34(s, 3H), 2.88(s, 3H), 3.08- 3.40 (m, 1H), 3.80(d, 1H, J=10Hz), 4.16(d, 1H, J=10Hz), 5.00 (s, 2H), 7.08-7.56 (m, 5H), 7.64-7.84 (m, 2H), 8.04(d, 1H, J = 8Hz), 8.56(s, 1H), 9.18 (d, 1H, J=8Hz)
MS (m e) ; 4 7 9 (M + + l)
実施例 6 0
実施例 5 3 と同様の方法で、 化合物 42 2. 0 4 mg ( 4. 2 6 mmol) と 1 一カ ルボ二ルジィ ミ ダゾ一ル 1. 0 3 mg ( 6. 3 9 mmol) よ り、 ィ匕合 物 60 2.0 3 mg ( 9 7 %) を mp. 2 3 0 - 2 3 7 °Cの淡緑色粉末と して 得た。
NMR(DMSO-ds) σ ； 2.24-2.60 (m, IH), 2.36(s, 3H), 3.16-3.24(m, IH),
3.82(d, 1H, J = 10Hz), 3.94(d, 2H, J = 8Hz), 4.14(d, IH, J=10Hz), 5.03(s, 2H), 5.24-5.52 (m, 2H), 5.76-6.20 (m, IH), 7.12-7.92 (m 7H)， 8.10(d 1H J:8Hz)， 8.64(s, IH), 9.23 (d, IH, J = 8Hz)
MS(m/e) ; 4 9 5 (M + + l)
実施例 6 1
実施例 4 3 と同様の方法で、 化合物 60 1 8 mg ( 0. 3 mmol) より、 化合物 61 9 5 mg ( 5 9 を mp. > 3 0 0 °Cの黄褐色粉末と して得 o
MR(DMS0-d6) σ ； 2.20-2.60 (m, IH), 2.40(s 3H)， 3.00-4.12(m, 7H),
4.20-4.44 (m, IH), 5.02(s, 2H), 7.16-7.92 (m, 7H), 8.09 (br. d, IH, J = 8H ), 8.62(br. s, IH), 9.23(d, IH, J = 8Hz)
MS (m/e) ; 5 3 9 ( - 1)
実施例 6 2
実施例 4 7 と同様の方法で、 化合物 61 6 4 mg ( 0. 1 2 mmol) より、 化合物 62 4 2 mg ( 6 9 %) を mp. > 3 0 0 °Cの淡黄色粉末と して得 — o
N!M (DMS0-d6) o ； 2.10-2.60 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 3.04-3.60 (m, 1H),
3.68-4.6Q(m, 4H), 5.04 (s, 2H), 7.08-8.24 (m, 8H), 8.64(br. s, 1H)， 9.24(d, 1H, J=8Hz), 9.64(s, 1H)
MS(m e) ; 5 0 7 (M÷+l)
実施例 6 3
実施例 5 0と同様の方法で、 化合物 62、 3 5mg (0.0 7 mmol) と ァミ ノ グ了ニジン硫酸塩 9 3 mg ( 0.3 5 mmol) より、 化合物 63、 1 2 mg ( 3 0 %) を mp. > 3 0 0 °Cの淡黄色粉末として得た。
NMR(CDC 3 + DMSO-de) o ； 2.16-2.68 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 3.00-
4.40 (m, 5H), 5.05(s, 2H), 7.04-8.20 (m, 8H), 8.44(br, s, 1H), 9.34(d, 1H, J=8Hz)
MS(mZe) ; 5 6 3 (M+l)
実施例 6 4
. 化'合物 58、 8 8 mg (0.1 8 mmol) を DMF 2 m^に溶解し、 ヨウ化メ チル 0.1 m ^を加え室温下 2.5時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去後、 残渣をシ リ 力ゲル力 ラ ムク ロマ ト グラ フ ィ ー（CHC^ 3)にて精製し、 ィ匕 合物 64、 1 4 mg ( 1 5.7 を mp. 2 2 3— 2 2 5での黄色粉末とし て得た。 '
N R(DMSO-de) o ； 2.08-2.44 (m, 1H), 2.24 (s, 3H) r 2.30 (s, 3H) , 3.20 (dd， 1H， J二 7, 14Hz), 4.06 (d, 1H, J=14Hz), 4.57 (d, 1H, J=14Hz), o.02 (s, 2H), 7.12-8.20 (m, 7H), 8.63(s, 1H), 9.24(d, 1H, J=8Hz)
MS(m,e) : 4 9 4 (M"
実施例 6 5
ピ リ ジン 5 0 tn に氷冷下ク ロ ム酸 3 g ( 3 0 mmol) を加え、 つい で 1 0分後 K一 2 5 2， 2.9 g ( 6.2 mmol) の ピリ ジ ン溶液 3 0 m ^ を加え、 室温下 1 ョ撹拌した。 反応混合物をセライ トろ過し、 ろ液に T H Fを加え飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネ シウ ム （MgSO で 乾燥した。 溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラ ムク 口 マ ト グラ フィ 一 （ク ロ 口 ホルム） によ り精製し、 ク ロ 口 ホルムよ り 再結晶を行ない化合物 65， 2. 5 3 g ( 8 5 %) を mp. 2 8 8〜 2 9 0 °C黄色粉末と して得た。
R (CDC^ 3 + D S0-d6) σ ； 2.18(s, 3H), 2.38 (dd， 1H， J = 5, 14Hz)， 3.37(dd， 1H， J=6， 14Hz)， 4.00 (s, 3H), 6.05 (br. s， 1H)， 6.95 (dd, 1H， J二 5, 6Hz)， 7.20-8.04 (m, 6H), 9.08 (d, 1H, J=8Hz), 9.28(d, 1H, J = 8Hz)， 10.16(s, 1H)
S(m/e) ; 4 8 1 (M + )
実施例 6 6
実施例 3 4 と同様の方法で、 参考例 1 2の化合物 0、 1 5 0 mg ( 0. 2 5 mmol) より、 化合物 66、 1 1 0 mg ( 9 7 %) を mp. 2 7 4 - 2 8 0 での黄色針状晶と して得た。
NMR(CDC^ 3 + D S0-d6) δ ； 1.72-2.20 (m, 1H), 2.16(s, 3H), 2.90- 4.40(m, 6H), 6.84-7.00 (m, 1H), 7.20-8.08 (m, 7H), 9.09(d, 1H, J=8Hz), 9.28(d, 1H, J = 8Hz)
S(m/e) ; 4 5 3 (
実施例 6 7
実施例 2 2 と同様の方法で、 化合物 65、 1.4 4 mg ( 3 mmol) より、 化合物 67、 1. 1 4 mg ( 8 4 %) を mP. 2 7 8 - 2 8 0 °Cの黄色粉末と し ご ί守た o
N R(CDC^ 3 + D S0-d6) o ； 2.13(dd, 1H, J = 5, 14Hz), 2.18(s, 3H),
3.00-3.36 (m, 1H), 3.76-4.04 (m, 2H), 6.76-7.00 (m, 1H), 7.20- 7.84 (m, 5H), 8.01 (d, 1H, J=8Hz), 9.12(d, 1H, J = 8Hz), 9.30 (d, 1H, J=8Hz)
MS(m/e) ; 4 5 3
実施例 6 8 - 化合物 65、 9 6 2 mg ( 2 mmol) を DM F 1 0 mlに溶解し、 氷冷下 6 0 %水素化ナ ト リ ウ ム 8 0 mg ( 2 mmol) を加え、 ついで 1 0分後 1， 1 一ジブロモェタ ン 0. 1 7 ml ( 2 mmol) を加え、 室温で 2 曰撹拌し た。 反応溶液に飽和 N H 4C ^水溶液 2 mlを加え、 T H Fで抽出し、 飽和 N a C ·β水溶液で洗浄後、 無水硫酸マグネ シウ ムで乾燥した。 溶 媒を減圧下留去後、 残渣をシ リ 力ゲル力 ラ ムク ロマ ト グラ フ ィ ー
(C H C £ 3) にて精製し、 化合物 68、 5 0 3 mg ( 4 3 %) mp. 2 4 8 - 2 4 9 。Cの黄色プリ ズム晶として得た。
R (CDC^ 3) δ ； 2.20(s, 3H), 2.39 (dd, 1H, J=o, 14Hz), 3.35(dd, 1H, J=7, 14Hz), 3.68 (t, 2H, J=7Hz), 3.79(s， lH), 4.10 (t, 2H, J=7Hz) 6.88(dd, 1H, J=5, 7Hz), 7.24-7.90 (m, 6H), 9.12(d, 1H, J=8Hz), 9.33(d, 1H, J=8Hz)
MS(m e) ; 5 8 8 ( +)
実施例 6 9
化合物 68、 4 8 0 mg ( 0.8 1 mmol) を DM Fに溶解し、 ジメ チルァ ミ ン塩酸塩 1. 2 g ( 1 6. 2 mmol) および D B U 2 4 mlを加え 1 日室 温撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリ力ゲル力 ラ ムクロマ ト グラ フ ィ 一 （ M e 0 H Z C H C ^ 3Z 2 8 % N H 40 H = 2. 5 ： 9 7. 5 ： 0. 1 ) に精製し、 1. 7 NH C ^ Z A c 0 E tで塩酸塩とし、 化合物 69、 4 5 9 ml ( 7 8 %) を mP. 2 4 8 - 2 4 9 °Cの黄色粉末として得 Ί
MMRCCDC ^ 3+DMS0-d6) σ ； 2.12-2.40 (m.1H), 2.22 (s.3H) , 3.02 (s, 6H), 3.32-3.84 (m, 3H), 4.01(s, 3H), 4.08-4.32 (m, 2H), 6.44 (br. s, 1H), 7.00-7.28 (m, 1H), 7.32-8.16 (m, 6H), 9.08 (d, 1H, J=8Hz), 9.28 (d, 1H, J=8Hz) , .
S(m/e) : 5 5 3 (MHつ
実施例 Ί 0
実施例 2 と同様の方法で、 化合物 69の遊離ァ ミ ン体、 2 6 0 mg ( 0.4 7 mmol) より化合物 70、 8 0 mg ( 3 0. 4 %) を mp. 2 2 1 - 2 3 0 °Cの黄色粉末と して得た。 N R(DMSO-ds) o ； 1.84-2.20 (m.1H), 2.19(s, 3H), 2.52(s, 6H), 3.00-3.60 (m, 3H), 3.72-3.96 (m, 2H), 4.00-4.24 (m, 2H), 5.18 (br. s， lH), 5.56(s, 1H), 6.94-7.16(m, 1H), 7.24-8.12(m, 6H), 9.00 (d, 1H， J = 8Hz), 9.20(d, 1H, J=8Hz)
MS(m/e) ; 5 2 5 (MH^)
実施例 Ί 1
化合物 66、 4 5 mg ( 0. 1 mmol) をジォキサ ン 2 mlに溶解し、 抱水ヒ ド ラ ジ ン 0. 2 5 ml ( 5 mmol) を加え 1 0 0 °Cで 2時間加熱した。 溶媒 を減圧下留去し、 残渣をシ リカゲルカ ラムクロマ ト グラ フィ ー
(M e O H iC H C 3/ / 2 8 %N H 4O H = 5 ： 9 5 ： 0. 5 ) にて 精製後、 1. 7 N H C ^ ZA c 〇 E t で塩酸塩と し、 化合物 71、 3 mg ( 8 5. 5 %) を mp. 2 7 0 - 2 7 5 。Cの黄色ブラズム晶と して得た。
MR(DMS0-d6 + D20) o ； 2.12-2.44 (m. IH), 2.24(s, 3H), 3.20-3.72 (m, 3H), 7.16-8.24(m, 7H), 9.10(d, IH, J=8Hz), 9.31 (d, IH, J=8Hz) MS(m e) ; 4 6 8 (MH + )
実施例 7 2
実施例 71と同様の方法で、 化合物 67、 7 4 3 mg ( 1. 6 4 mmol) と抱 水ヒ ドラ ジ ン 3. 9 7 mgより、 化合物 72、 4 7 2 mg ( 6 2 %) を
mp. 2 4 5 - 2 6 0 °Cの黄色粉末と して得た。
NMR(DMS0-d6) σ ； 2.19(dd, IH, J=5, 14Hz), 2.16 (s, 3H), 3.00-3.40 (m, 3H), 3.80(br. s, 2H), 4.96(br. s, IH), 5.44(br. s, IH), 6.88-7.12(m, IH), 7.24-8.20 (m, 6H), 9.04(d, IH, J = 8Hz),
9.04(d, IH, J=8Hz)
MS (m e) : 4 6 9 - 1)
実施例 7 3
化合物 67、 2 8 5 mg ( 0. 6 3 mmol) を D M F 5 mlに溶解し、 ェチ レ ンジア ミ ン 0.4 2 m 1および D B U 1. 9 1 m 1を加え、 7 0 °Cで 4時間加 熱した。 溶媒を減圧下留去し、 残澄をシ リ 力ゲル力ラムク ロマ ト グラ フ ィ ー （C H C £ 3ZM e〇 H/ 2 8 %N H 4〇 H = l 0 0 ： 5 ：
0. 1 ) にて精製し、 1. ·7 N- H C Z A c 〇 E tで塩酸塩とし、 化合 物 73、 3 3 5 mg ( 9 9 %) を mp. > 3 0 0 °Cの黄色粉末として得た。
NMR(D S0-d6) δ ； 2.01 (dd, IH, J=5, 14Ηζ) , 2.20 (s, 3H), 3.00-3.50 (tn, 4H), 3.68-4.20 (m, 4H) , 5.60(br. s, IH), 6.96-7.20 (m, IH),
7.24-7.76 (m, 4H), 7.92(d, IH, J=8Hz), 8.06(d, IH, J=8Hz),
8.20 (br. s, 2H), 9.04(d, IH, J = 8Hz), 9.20 (d, IH, J=8Hz)
MS(m e) ; 4 9 6 + )
実施例 Ί 4
実施例 6 5 と同様の方法で、 化合物 5?、 9 3 mg (0. 2 mmol) より、 化合物 74、 6 5 mg ( 6 8 %) を mp. 〉 3 0 0 °Cの黄色粉末とし得た。
MR(DMSO-de) o ； 2.33-2.54 (m, IH), 2.38 (s, 3H), 3.27-3.41 (m, IH), 3.81(d, IH, J=10Hz), 4.14 (d, IH, J=10Hz), 7.24(dd, IH, J=5, 7Hz), 7.42(t, IH, J=8Hz), 7.56(t, IH, J=8Hz), 7.62(t, IH, J=8Hz), 7.84(d, 2H, J=8Hz), 8.04 (s, IH), 9.02(d, IH, J=8Hz), 9.22(d, IH, J=8Hz), 11.16 (s, IH)
MS(mZe) ; 4 7 9 ）
実施例 Ί 5 - 実施例 6 5 と同様の方法で、 化合物 59、 8 0 0 mg ( 1. 6 7 mmol) よ り、 化合物 75、 5 4 4 mg ( 6 6.3 %) を mp. 2 9 0 - 2 9 2 °Cの黄褐 色粉末として得た。
R(DMS0-ds) o ： 2.24-2.60 (m, IH), 2.34 (s, 3H), 2.86(s, 3H), 3.12- 3.48 (m, IH), 3.82(d, IH, J=12Hz), 3.18(d, IH, J=12Hz), 7.16- 7.96 (tn, IH：)， 9.00 (d, 1H， J-SHz), 9.18 (d, IH, J=8Hz), 10.64(s, IH) S(m e) ; 4 9 3 (r÷l)
実施例 7 6
化合物 1、 2.4 g ( 5 mmol) をピリ ジン 3 0 mlに溶解し、 無水酢酸 1.5 3 rnlを加え、 室温で 3時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣 をシ リ カゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ 2 % M e 〇 H Z C H C ·δ 3) に精製し、 ジァセチル体 6 3 0 mg ( 2 3 %) を得た。 これを実施例 65 と同様の方法で酸化し、 ィ ミ ド体 5 2 2 mg ( 8 1 %) を得た。 この化 合物 5 6. 6 mg ( 0. 1 mmol) を D M F 1 mlに溶解し 2 8 %N H 4〇 H水 溶液 0. 2 ^を加え、 1 日室温撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣を シ リ カゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （ 2 %M e 〇 HZC H C ^ 3) にて精製し、 化合物 76、 3 6 tng ( 7 5 %) を mp. 〉 3 0 0 °Cの褐色粉 末とし こ 1守た。
NMR(CDC 3 + DMS0-d6) δ ； 2.16-2.44 (m, 1H), 2.24(s, 3H), 3.24- 3.52(m, 2H), 6.34(br. s, 1H), 6.92-7.12 (m, 1H), 7.24-8.20 (m, 6H), 8.92-9.40 (m, 3H), 10.86(br. s， IH) )
MS (m/e) ; 4 8 3 (M + + l)
実施例 7 7
化合物 （ I ) の C一キナーゼ阻害活性細胞生育阻害活性について以 下の方法によって試験し、 結果を第 4表に示す。
C—キナーゼ阻害活性試験
代表的化合物 （ I ) の C一キナーゼ阻害活性を、 Y. Nishizuka et al の方法 〔J. Biol. Chen. , 257 , 13341 (1982).〕 に準じて測定した。 試 験化合物の濃度を変え、 酵素活性を 5 0 %阻害する化合物濃度 （IC50) を求めた。
(1) MC F 7細胞生育阻害試験 ：
9 6穴マイ ク ロタイ タープレー トに、 1 0 %牛胎児血清
イ ン シュ リ ン 1 0 -8Mェス ト ラ ジオ一ルを含む R P M ェ 1 6 4 ◦培 で 4. 5 X 1 0 4個 Zmlに調製した M C F 7細胞を 0. 1 mlずつ各力ェ ルに分注する。 炭酸ガスィ ンキ ュベータ一内で一晩 3 7 C下培養後 培養液により適宜希釈した被験サ ンプルを 0. 0 5 mlずつ加える。
7 2時間接触の場合には、 このまま細胞を炭酸ガスィ ンキ ュベータ 一内で細胞を培養後、 培養上清を除去し、 P B S (—） で一回洗浄 後、 新鮮な培地を 0.1 mlずつ各ゥエルに加え炭酸ガスィ ンキュベー ター内で 3 7 °C下、 7 2時間培養する。 培養上清を除去後、 0.0 2 %ニュー ト ラ ルレツ ドを含む培養液を 0.1 mlずつ各ゥェルに加え 3 ？ °C下、 1時間炭酸ガスィ ンキュベータ一内で培養し細胞を染色 する。 培養上清を除去後、 生理食塩水で 1回洗;争し、 0.0 0 1 H C ^ X 3 0 %エタノ 一ルで色素を抽出後、 マイ ク ロプレー ト リ ー ダ一により 5 5 0 nmの吸収を測定する。 無処理細胞と既知濃度の薬 剤で処理した細胞の吸収を比較することにより、 細胞の増殖を 5 0 %阻害する薬物濃度を算出し、 それを I C5。とする。
(2) P C - 1 0細胞生育阻害試験 ：
9 6宛マイ ク ロタイ タ一プレー トに、 1 0 %牛胎児血清 2 τηΜグ ルタ ミ ンを含む MEM培地で 5 X 1 04 個 Znilに調製した P C - 10 細胞を 0. 1 mlずつ各ゥェルに分注する。
以下 MC F 7細胞生育阻害試験におけるゥエル分注以後と同様に 行う。
(3) H e L a S 3細胞生育阻害試験 ：
9 6穴マイ クロタイ タープレー ト に 1 0 %牛胎児血清 2 in Mグル タ ミ ンを含む M E M培地で 3 x 1 04個 Zmlに調製した H e L a S 3 細胞を 0.1 mlずつ各ゥエルに分注する。
(1)におけるゥエル分注後と同様に行う。
(4) C 0 L 03 2 0 D M細胞生育阻害試験 ：
9 6穴マイ クロタイ タ一プレー トに、 1 0 %牛胎児血清 lOOuZml ペニシ リ ン、 1 0 0 Ag/mlス ト レプ ト マイ シンを舍む RPMI 1640 培 地で i 05個 Zmlに調製した C 0 L 0 3 2 0 DM細胞を 0. 1 mlずつ 各ゥエルに分注する。 以下 (1)と同様に行い、 細胞の算出はミ ク ロ セ ルカ ウ ンタ一により行う。 無処理細胞と、 既知濃度の薬剤で処理 した細胞の細胞数を比較することにより細胞の増殖を 5 0 %阻害す る薬物濃度を算出し、 それを I C 50とする。 第 4表 化合物の C-K i nase阻害活性、 細胞生育阻害活性 化合物 I C 5 0 ( /i m l )
No. C-K 1 nase Heし 3 PC- 10 MCF-7 Co Lo320DM
1 0. 005 0. 59 0. 14
2 0. 003 0. 22 0. 03
3 0. 018 0. 95 0. 68
4 0. 13 0. 6 > 1
5 0. 034 0. 51 0. 84
7 0. 028 0. 15 0. 76
9 0. 01 0. 13 0. 05
10 0. 02 0. 07 0. 95 0. 10
11 0. 10 0. 47 0. 16
12 0. 17 0. 36 0. 11
15 0. 009 0. 48 0. 11
16 0. 005 0. 44 0. 84
20 0. 02 0. 07 0. 11 0. 55 0. 05
21 0. 01 0. 46 0. 76 0. 29
23 0. 038 0. 15 0. 34 0. 22
24 0. 06 0. 19 0. 06
26 0. 03 0. 26 0. 03
27 0. 017 0. 53 > 1 > 1
28 0. 20 1. 0 0. 32
29 0. 06 0. 44 0. 71
30 0. 015 0. 07 0. 04
31 0. 08 0. 8 0. 31 89 ·0 ΐ< 88 ·0 ― 69
8Τ 'Ο u u
02 "0 C50 "0 C9 9 ·0 ^ ·0
LI Ό 9f0 *0 69
6C Ό 0 "I
69 Ό 82 ·0 ZT0 Ό 8S
LZ 0 £ΐ "0 Οΐ "0 0 ·0 ZQ Ό C
0 ΐ 0 "0 LQ Ό 900 "0 9S
9 ·0 l ·0 8C0 "0 eg
80 *0 0 'ΐ ΐΐ Ό U Ό STO Ό
Ι< 0† "0 9 "0 ΪΖ0 "0 2S
0 ·Τ 09 "0 ΖΖ Ό Teo "o T9
LI 0 22 "0 eio Ό OS
8 Ό 11 Ό 220 Ό 8
LZ '0 Ι< 90 "0 9
Κ es Ό IT Ό
ΐ< ZS ·0 6ΐ Ό ZQ "0
0 Ό τ< 90 'Ο
ΐ< ΐ< 8C ·0 0
8C "0 ΐ< fl *0 68
O 'Ο 8ΐ *0 0T *0 8S
21 *0 "0 80 Ό 20 "0 9S
9Ζ 0 11 0 SO "0 SS 0 S八
Li νύ 0 O 0
0 I 92 0 八
80 0
Ι< ·ο Ό 10 ·0
簡 οζεοιο] 0I-3d 9S¾U I 一"] ON
020 I 呦^
28
Figure imgf000084_0001
SM) Ο/88'ΟΜ 化合物 I C 5 o ( ig ml)
No. C-K i nase HeLaS: PC - 10 MCF- CoLo320DM
70 0.50 0.45 0.41 71 >1 1.0 >1
72 0.22 0.24 0.2 0.37 75 0.27 0.18 76 0.40 0.62 0.06
参考例 1
化合物 K Τ 5556、 4. 5 3 g ( 1 0 m mo])の無水ピ リ ジ ン （ 5 0 ml) 溶液に、 無水酢酸 1.4 2 w£ ( 1 5 m mol)を加え、 室温で 1 時問撹拌 した。 反応混合物中の溶媒を減圧下に留去し、 残揸に 1 N塩酸 5 0 ml を加え撹拌した。 不溶物をろ取し、 1 N塩酸、 ついで水で洗浄した。 減圧下に乾燥して、 淡黄色粉末状の化合物 a、 4. 7 9 g ( 9 7 %) を
"f守 /こ ο .
融点 2 6 7〜 2 7 0 °C
'H-NMR(DMS0-d6+CDC^ 3) σ ； 9.36 (d, 1Η, J=8Hz) , 8.2-7.7(m, 3H), 7.7-7.25(m, 4H), 7.27(dd, 1H, J=5, 7Hz), 5.07(S, 2H), 3.98(dd, 1H, J=7， 14Hz), 2.35(S, 3H), 2.12(dd, 1H, J=5， 14Hz), 1.72 (S, 3H) IR(KBr) 3430, 1750, 1680, 1640, 1590, 1460, 1235, 745 cm -1
参考例 2
K一 2 5 2、 2 g ( 4. 2 mmol) を T H F 1 0 mlに溶解し、 無水酢酸 4 mlジメ チルァ ミ ノ ピリ ジ ン 2. 6 gを加え室温下一晩撹拌した。 反応 溶液を 2 %塩酸水溶液、 飽和食塩水溶液で順次洗浄し、 無水硫酸マグ ネ シゥ ムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシ リ カゲル力 ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （ C H C ^ 3) にて精製し、 化合物 b、 2. 1 2 g ( 9 4 %) を淡黄色粉末と して得た。 、 NMR(CDC^ 3) o ; 1.76 (s, 3H), 2.03(dd, 1H, J=5, 14Hz), 2.16(s, 3H), • 2.56 (s, 3H), 3.86 (dd, 1H, J=7, 14Hz), 3.98(s, 3H), 5.07(s,2H), 6.93(dd, 1H, J=5, 7Hz), 7.14-7.66(m, 5H), 7.80-8.00 (m, 2H), 9.02 (d, 1H, J=8Hz)
参考例 3
ィ匕合物 b、 5.5 1 g ( 1 ひ mmo I) をスルホラ ン 1 0 0 m ^およびクロ 口 ホルム 5 0 m ^に溶角 し、 ニ ト ロ二ゥムテ ト ラ フルォロボレー ト 2.8 g ( 1 0.5 mmol) を加え、 8 0 °Cにて 2時間加熱した。 クロロホ ルムを減圧下留去 後、 水 2 0 0 を加え析出物を吸引ろ取し、 永、 メ タ ノ ールで洗浄して、 化合物 V- 1(R'5二 Me) 、 化合物 V- 2(RI5=Me) お よび化合物 V-3(R15二 Me) の混合物を得た。
上記混合物を DMF 2 5 0 に溶解し、 1 0 %パラ ジウ ム Zカーボ ン 2 gを加え水素気流下室温で撹拌した。 2時間後、 反応溶液をセ ラ ィ トろ過し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリ カゲルカラムク σマ トグラフィ 一 （溶出溶媒； クロ口ホルム） にて精製後ク口口ホルム一 エーテル混合溶媒で再結晶し化合物 c、 1.74g ( 3 0 %.) を mp. > 3 0 0 °Cの黄色針状晶と して、 化合物 d、 0.5 9 g ( 1 0 %) を mp. > 3 0 0 °Cの黄色粉末として得た。
また、 化合物 e、 0.3 5 g" (6.1 %) を mp. > 3 0 0 °Cの黄色粉末 として得た。
化合物 c ： N RCCDC^ 3) 0 ； 1.79(s, 3H), 2.12 (dd, 1H, J=5, 14Hz), 2.28 (s, 3H), 2.83(s, 3H), 3.98 (dd, 1H， J=7， 14Hz)， 4.03 (s, 3H), 5.36 (s, 2H), 6.83-7.1Q (m, 2H), 7.23-7.66 (m, 3H), 7.93(dd, 1H, J=2， 8Hz)， 8.60 (dd, 1H, J=2, 8Hz), 8.54(d, 1H, J= 2Hz)
MS(m e) : 5 6 7 (M-l)
化合物 d ： MRCCDC^ 3) σ ； 1.74 (s, 3H), 2.08(dd, 1H, J=5, 8Hz), 2.1D (S, 3H), 2.71 (s, 3H), 3.83 (dd, 1H， J=7， 14Hz) , 3.93 (s, 3H), 5.00(br. s, 4H), 5.32 (s, 2H), 6.80 -マ.20 (m, 3H) , 7.28 (br. s, 1H>, 7.67(d, 1H， J = 8Hz)， 7.70 (d, 1H, J = 8Hz), 8.33 (d, 1H, J = 2Hz)
S(m/e) ; 5 8 2 (M+l)
化合物 e ： (D SO-ds) o ； 1.74(s, 3H), 2.08-2.40 (m, IH), 2.20(s, 3H)， 2.60(s, 3H), 3.80-4.12(m, IH), 3.96(s, 3H), 5.04(br. s, 2H), 5.32(s, 2H), 6.96-7.20 (m, 2H), 7.32-7.88 (m, 3H), 8.06(d, IH, J=8Hz),
8.72(dd, 1H， J=2, 8Hz),
MSim/e) ; 5 6 7 ( + + l)
参考例 4
ィ匕合物 b、 1 1 0 mg ( 0. 2 mmol) をジク ロロメ タ ン 1 0 m ^ に溶解 し、 氷冷下塩化アル ミ ニウ ム 1 3 3 mg ( 1 mmol) 、 ァセチルク ロ ラ イ ド 0. 0 1 5 m£ ( 0. 2 mmol) を加え、 同温度にて 2時間撹拌した。 水 1 0 m を加え有機層を抽出し、 飽和食塩水溶液で洗浄後無水硫酸マ グネシゥ厶で乾燥した。 残渣をシリ カゲルカ ラムク ロマ ト グラ フィ 一 (ク ロ口ホルム） にて精製し、 ク ロ 口ホルム一メ タ ノ ールよ り再結晶 を行ない化合物 f 、 6 0 mg ( 5 0.8 %) を mp. >' 3 0 0 °Cの無色プリ ズ厶晶と して得た。 また、 化合物 g、 5 mg ( 4 %) を mp. > 3 0 0 °C の黄色プ リ ズム晶と して得た。 - 化合物 f ： N R(CDC^ 3) σ ； 1.76(s, 3H), 1.09(dd, IH, 5, 14Hz), 2.28(s, 3H), 2.52(s, 3H), 2.69(s, 3H), 3.93(dd, IH, J=7, 14Hz), 4.01 (s, 3H), 5.20 (s, 3H), 6.89(dd, IH, J=5, 7Hz), 7.28-7.72 (m, 3H), 7.88- 8.24 (m, 3H), 9.68(s, IH)
MS (m/e) ; 5 9 4 (M + l)
化合物 g ： NMR(CDC^ 3) σ ； 1.82 (s， 3H), 2.21(dd, IH, J = 5, 14Hz), 2.34 (s, 3H), 2.75(s, 3H), 2.80(s, 3H), 2.82(s, 3H), 4.06 (dd， IH, J二 7， 14Hzj, 4.07(s, 3H), 5.40(s, 2H), 7.03(dd, IH, J = 5, 7Hz), 7.56(d, IH, J = 8Hz), 8.01 (d, IH, J=8Hz), 8.24(d, IH, J = 8Hz), 8.25(d, IH, J=8Hz), 8.60(s， lH)， 9.84(d, IH, J = 2Hz)
:\IS (m/e) : 6 3 6 (M- 1) 参考例 5 ，
化合物 b、 3 3 0 mg ( 0. 6匪 ol) をジクロロメ タ ン 3 0 m に溶解 し、 氷冷下四塩化チタ ン 0- 4 6 m £ ( 4. 2 mmol) 、 ジク ロ ロ メ タ ンメ チルェ一テル 0. 1 1 m £ ( 1. 2 mmol) を加え、 室温下 3時間撹拌した。 水 1 0 m を加え有機層を抽出し、 飽和食塩水溶液で洗浄後無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去後、 残渣をシ リ カゲル力 ラムク ロマ ト グラフィ ー （ク ロ 口ホルム） にて精製し、 ク ロ 口ホルム 一メ タノ ールで再結晶を行ない化合物 h、 1 3 0
mg ( 3 7 %) を mp. 〉 3 0 0 °Cの無色プリ ズ厶晶と して得た c
化合物 h ： MR(DMS0-d6) δ ； L 72 (s, 3H), 2.04 -2.36 (m, 1H), 2.25 (s， 3H)， 2.68(s, 3H), 3.80-4.08 (m, 1H), 4.00(s, 3H), 5.43 (s, 2H), 7.20-8.40 (m, 7H), 9.60 (s, 1H), 10.16l(s, 1H),
MS (mZe) ; 5 8 0 ( +l)
参考例 6
化合物 h、 2.*5 1 ( 4. 3 mmol) をメ タノ ール 2 0 m およびクロ 口ホルム 1 0 0 の混合溶媒に溶解し、 氷冷下水素化ホウ素ナ ト リ ゥム 488 mg ( 1 2. 4 mmol)- を加え、 同温度にて 3 0分撹拌した。 3 N 塩酸水溶液を加え PH 2 とし、 有機層を抽出し、 飽和重ソゥ水溶液、 飽和食塩水溶液で順次洗浄して無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 残 渣をエーテルで ト リチュレー ト し、 ィ匕合物 i 、 1. 8 g ( 7 %) を mp. 2 7 0 - 2 7 7 °Cの淡黄色粉末として得た。
MR (CDC^ 3-CD3QD) δ ： 1.80 (s, 3H), 2. 11 (dd， 1H， J=5， 14Hz)， 2.26 (s.3H), 2.64 (s, 3H). 3.93 (dd, 1H, J=7, 14Hz), 4.03 (s, 3H), 4.86(s, 2H), 5.22 (s, 2H), 6.99 (dd, 1H, J = 5, 7Hz), 7.40-7.72 (m， 4H)， 7.80-8.08 (m, 2H). 9.04 (s, 1H)
S (m/e) : 5 8 1 (W) 参考例 7
化合物 i 、 5 0 0 mg (0.8 6 mmol) をク ロ口ホルム 3 ◦ m i に溶解 し、 エタ ンチオ ール 0.6 4 m i ( 8.6 mmol) および力 ンヌ ア ースルホ ン酸 1 9 9 tug (◦.8 6 mmol) を加え室温下 2時間撹拌した。 反応液を 飽和重ソゥ水溶液、 飽和食塩水溶液で順次洗浄し、 無水硫酸マグネ シ ゥ 厶で乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシ リ カゲルカ ラ ムク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ 5 %酢酸ェチルー ト ルェ ン） に付し、 化合物 i 、
3 4 0 mg ( 6 3 %)を mp. 1 8 1 — 1 8 4 °Cの無色プ リ ズム晶と して ί守た ο
醒 (CDC^ ) δ ； I.28(t, 3H, J = 8Hz), 1.76(s, 3H), 2.11 (dd， 1H， J= 5, 14Hz), 2.26(s, 3H), 2.53 (q， 2H， J=8Hz)， 2.80(s, 3H), 3.97 (dd, 1H, J=7, 14Hz), 4.00(s，2H)， 4.01 (s, 3H), δ.36 (s, 2H),
7.02(dd, 1H, J=5, 7Hz), 7.14-7.80 (m, 4H), 7.92-8.20 (m, 2H), 9.13(s, 1H)
MS(m/e) ; 6 2 6 ( + )
参考例 8
化合物 i 、 1 2 5 mg ( 0.2 o 1 ) を酢酸ェチルに溶解しラネ一ニ ッ ケル 2 0 0 mgを加え、 7時間加熱還流した。 反応溶液をセライ ト ろ過 し、 溶媒を減圧下留去し、 化合物 、 1 1 6 mg ( 1 0 0 %) を淡黄色 粉末と して得た。 '
NMR (CDC 3) σ ； 1.75 (s, 3H), 2.04(dd, 1H, J= 5, 14Hz), 2.20(s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 3.86(dd, 1H, J=7, 14Hz), 3.99 (s, 3H), 5.08(s, 2H), 6.91(dd, 1H, J = o, 7Hz), 7.16 - 7.64 (m， 4H)， 7.80-
8.04 (m, 2H), 8.80 (s, 1H)
MS(mZe) : 5 6 6 (M + )
参考例 9
化合物 20 2.4 9 g ( 5.7 m mol)の無水 T H F ( 3 0 m ） 溶液に、 p— ト ルエ ンス ルホニルク ロ リ ド 2.7 0 g ( 1 4.2 m mol), ト リ ェチ ルァ ミ ン 1. 9 7 m ^ ( 1 . 2 m mol), および N, \:—ジメ チル了 ミ ノ ピ リ ジン 0. 6 9 g ( 5. 7 m mo 1)を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応混合 物に T H F 1 0 0 を加えた溶液を酸 · アル力 リ洗浄した。 溶媒を 減圧下に留去した残渣をシ リ カゲルカ ラムク ロマ ト グラ フィ ー （ク ロ 口ホルムーメ タ ノ ール） で精製して、 淡黄色粉未状化合物 S 1. 1 1 g ( 3 3 %) を得た。
融点 2 0 7〜 2 1 0 °C
'H-NMR(DMSQ-ds-CDC^ 3) δ ； 9.24 (d, 1H, J=8Hz), 8. 15-7.8 (m, 3H), 7.65-7.2 (m, 4H), 6.62(dd， lH， J=5, 7Hz), 4.95(d, 1H, J = 10Hz),
4.80(d, 1H, J=10 Hz), 4.45 (S, 2H), 3.05(dd, 1H, J=7, 14Hz), 2.55 (S, 3H), 2.36 (dd, 1H, J=5, 14Hz), 2. 12 (S, 3H)
MS (m/z)； 422 (M÷- 167 (oTs))
参考例 1 0
化合物 30 遊離了 ミ ン体 1 3 1 mg ( 0. 3 mraol) 、 N— C b z —グリ シン 9 4 mg ( 0. 4 5 mmoi) およびジシク ロへキシル力ルボジイ ミ ド ( D C C ) 9 3 tng ( 0. 4 5 mtnol) を加え、 一晩撹拌した。 反応終了後、 析出物を吸引ろ過し、 ろ液を減圧下溶媒留去し、 残渣をシリ カゲル力 ラ ムク ロマ ト グラ フ ィ ー （ 2 %M e 〇 HZ C H C 3) にて精製後、 化合物 τη、 1 5 6 mg ( 8 3 %) を mp. 1 5 7〜 1 6 2 °Cの淡黄色粉未 として得た。
NMR(DMS0-de) σ ； 1.96-2.30 (m, 1H) , 2. 19 (s, 3H), 2.58(s, 1H),
2.72-3. Q8(m, 1H), 3.60-3.88 (m, 4H), 5.00 (s, 2H), 5. ll (sT 2H),
5.72 (S, 1H) , 6.86-8.20 (m, 13H), 8.56(s, 1H)， 9.20 (dd, Hi, J=2, 8 Hz') '
参考例 1 1
参考例 1 0 と同様の方法で、 化合物 30の遊離ァミ ン体、 1 3 1 mg ( 0. 3 mmol) および Boc -し-プロ リ ン 9 7 mg ( 0. 4 5 mmol) より、 化合 物 n、 6 1 mg ( 3 2 %) を mp. 2 0 3 - 2 1 3 °Cの淡黄色粉末として 得た
■d6 + D20) o ； 1. 7(s, 9H), 1.66-2.32 (m, 5H), 2.23(br. s, 3H), 2.64-3.04 (m, 1H), 3.20-3.64 (m, 4H), 4.16-4.44(m, 1H), 4.98(br. s, 2H), 6.88-7.60 (m, 5H), 7.90-8.20 (m, 3H), 9.16(br. d, 1H， J二 8Hz)
参考例 1 2
化合物 30の遊離ァ ミ ン体 4 3 8 mg ( 1 mmol) を丁 H F 2 0 ml、 水
1 0 mlに溶解し、 炭酸水素ナ ト リ ウ厶 4 .2 0 mg ( 5 mmol) を加え、 つ いで氷冷下べンジルォキシカルボニルク ロ ラ イ ド◦. 2 1 ml ( 1. 5 mmol) を加え、 同温度にて 1 時間撹拌した。 反応溶液を飽和 N a C 水溶液 で洗浄し、 無水硫酸マグネ シウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシ リ カゲルカ ラムク ロマ ト グラ フ ィ ー（ 2 %M e 〇 H / C H C ·έ 3) にて精製し、 ィ匕合物 0 、 2 8 2 mg ( 4 9. 3 %) を mp. > 3 0 ϋ °Cの淡 黄色粉末と して得た。
MR(DMSO-ds) o ； 1.88-2.20 (m, 1H), 2.15(s, 3H), 3 · 00 (dd, 1H， J= .
7.14Hz), 3.40-3.72 (m, 2H), 5.00 (br. s, 2H), 5.15(s, 2H), 5.60 (s, 1H)， 5.68-6.96 (m, 1H), 7.12-7.72(m, 10H), 7.90-8.16(m, 2H), 8.56(s, 1H)， 9.2 0(d, 1H, J=8Hz)
参考例 1 3
実施例 6 5 と同様の方法で、 化合物 0 、 2 6 2 mg ( 0.4 5 mmol) よ り、 化合物 P 、 1 7 0 mg ( 6 4. 5 %) を mp. 2 8 1 - 2 8 5 °Cの黄色 粉末と して得た。
R(CDC^ 3 + DMS0-d6) o ； 2.00-2.30 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 3.05 (dd, 1H, J = 7, 14Hz), 3.48-3.90 (m, 2H), 5.20(s, 2H), 5.69(s, 1H)， 6.68-7.00 (m, 1H), 7.08-7.70 (m, 10H), 8.01 (d, 1H， J二 7Hz)， 9.08 (d, 1H, J = 8Hz), 9.27(d, 1H, J = 7Hz)

Claims

求 の 範 囲
1. 式 （ I )
一/
ヾ r o
R ( I )
" 、N ·
—し! ./ R2
e \ /
Y
X
式中、
R R 3 は R 1 が水素， メ チル， ヒ ドロキ シ， ヒ ドロキシメ チル， 低 級アルコキシ， 臭素， 塩素又は一 NRSRs (式中、 R5, RS は一方 が水素で他方が水素， 力ルバモイ ル， 低級アルキルァミ ノ 力ルボニ ルであるか、 雨者とも低級アルキルである。 であって、 R3 が水素、 又は両者とも同一でヒ ドロキシ， 低級アルコキシ又はァミ ノである f
R 2 は水素又は了 ミ ノである。
R 4 は水素， 塩素， 力 ルバモイ ル， 低級アルキル， ァ ミ ノ ，
- C H C H R 7 (式中、 R7 は臭素， ァミ ノ ， ジ低級アルキル 了 ミ ノ， ヒ ドロキ シ， 又はヒ ドロキ シ置換低級アルキルァ ミ ノ であ る ) ある。
W W2 は水素又は両者が一緒になつて酸素である。 Xは、 水素， ホ
XR 8
ル ミ ル， 低級アルコ キ シカ ルボニル. 一C N (式中、 R8， R3
〖； \R 9
〇
は同一もしく は異なって水素， 低級アルキル， ヒ ドロキシ置換低級 アルキルであるか、 が水素で R 3 が七 ドロキシルである） ，
- C H a A {式中、 Aはヒ ドロキ シ, 了ジ ド， 低級アルキルチオ，
,R 10
低糸及了ノレキルスルフ エニル. 一 X 式中、 R R 1 1は一方
\ R が水素で他方が水素， 低級アルキル， ァ リ ル， カ ルボン酸置換低級 アルキル， ジヒ ドロキシ置換低級アルキル， "一ア ミ ノ 酸の力ルボ ン酸のヒ ドロキ シを除く残基、 低級アルコキ シカルポニル置換低級 アルキルであるか、 両者と も低級アルキル， 塩素置換低級アルキル である。 また、 R '°と R ' 1とは一緒になつて一 C H2C H2— B— C H 2C H 2 - (Bは一 C H2—， 一 NH—， 一 S―， 一〇一を示す） を示す〕 一 N二 C H— NM e 2 (式中 M eはメ チルである） ，
- 0丫 4、，
一〇 C〇 C H2C H2C 02H， 又は一 し である } 、 又は 一 C H二 N— R 12 (式中、 R ' 2はヒ ドロキシ， ァ ミ ノ ， グ了ニジノ 又は 2—ィ ミ ダゾリ ルァ ミ ノ である） である。
Yはヒ ド口キシ又は力ルバモイ ルォキシである。 又 Xと Yとは一緒 になって一 X— Y—と して一〇一， 一 C H2—〇一， - C H 2- 0 - C 0 - 0 - C H 2- 0 - C S—〇一， 一 C H2— N R 13— C O 一 0— （式中、 R 13は水素， 低級アルキル， ァ リ ル， ホル ミ ルメ チ ル， 一 C H2C H (〇 H)— C H2〇 H，
^ H
- C H2C H = N- N HC: である）， -C H2-N H- C S - 0
"、. N H 2
R 14
一 C H 2—〇一 S〇一〇一， 又は一 C H 2— N二 C一〇一 （式中、 R "は低級アルキル又は低級アルキルチオである） である =
但し、
W , , W 2 が一緒になつて酸素のとき、 R '， R 2， R 3 はいずれも水素で ある。
R 4 が低級アルキル， ァ ミ ノ， 一 C H 2 C H 2 R 7 のとき W ,， W 2 は一- 緒になつて酸素である。
Yが力ルバモイ ルォキ シのとき、 R 1 , R 2， R 3， W , , W 2 はいずれも水 素であり、 R 4 はカ ルバモイ ルで Xは低級アルコ キ シカルボニルで ある。-
R 4 が塩素のとき、 R R2, R3,Wはいずれも水素であり、 Xは低級 アルコ キ シカ ルボニルである。
Xが水素， ホルミ ル， -C O (式中、 R8a, R3aは同一も し
\R 3a
くは異なって水素， 低級アルキル， ヒ ドロキ シ置換低級アルキルで ある） ， C H 2A a (式中、 A aは Aの定義より ヒ ドロキシおよび 了 ミ ノを除去した基である） ， _ C H = N— R ' 2のとき、 R '， R2, R 3, R 4, W：, W2 はいずれも水素である。
Xが C 0 N H〇 Hのとき、 R 1， R 2， R 3, R 4 はいずれも水素である。
Xが低級アルコ キ シカ ルボニルのとき、 R4 は水素， 塩素， カ ルバモ
ィ ル， 低級アルキル又は— C H 2C H 2R 7aは （式中 R7aは臭素， ジ 低級アルキルァミ ノである） である。
Xがァミ ノ メ チルで、 U 2 が酸素のとき R 4 は水素またはァミ ノ、 W ,， W2, R R 2， R 3 が氷素のとき R 4 は水素である。 Xと Yは一 体となって一 X— Y—として一 0— , — CH2— 0—， 一 CH2— 0— C〇一 0—， _ C H 2—〇一 C S—〇 _, - C H 2- N.R ,3a- C 0 - 0 (式中、 R l3a は、 R 13の定義より水素， 低級アルキルを除去した 基である。 ），一 C H 2— N H— C S _〇一， 一 C H 2— 0— S〇一 0—，
R【4
又は一 C Η 2— Ν = C— 0—のとき、 R '， R2, R3, R4, W,， W2 は いずれも水素である。
と丫はー体となってー ー丫と して_0^12_^1^ '313—（：〇ー〇ー (式中 R '3b は水素， 低級アルキルである） のとき、 R R 2， R3,
R 4 はいずれも水素である c
R 1 が、 メ チル， ヒ ドロキ シ， ヒ ドロキ シメ チル， 低級アルコ キ シ， 臭素， 塩素又は一 NR5RS のとき、 R2， R 4 は水素である。 R 2 がァミ ノのとき、 R 1 および R 4 は水素である c
又、 R ', R 2， R 3， R 4， W , およひ W2 が水素で、 Xがメ トキシカルボ ニル、 Yがヒ ドロキシの組合せを除く } で表される Κ 2 5 2誘導体 およびその薬理的に許容される塩。
2. 式 （ ΐ a )
(式中 X aは ( R
Figure imgf000095_0001
R 3 は同一も しく は異なって水素， 低級アルキル， ヒ ド口キ シ置換低 級アルキルである力、、 R 8 が水素で R 3 がヒ ドロキシルである） 又は - C H 2 A fa 〔 A b は ヒ ドロキ シ， アジ ド， 低級アルキルチオ， 低級 了 レキ Jレス Jレフ ェ ニゾレ N (R と R 1 は一方が水素で
\R "a
他方が低級アルキルか両者とも低級アルキルである。 R '°a と！？ ' は一緒になつて _ C H 2C H 2—〇一 C H 2C H 2—を形成できる〕 であ る。 Y aはヒ ドロキシである。 X a と Y a とは _ X a— Y a—と して 一〇一， - C H 2 - 0 一 C H 2—〇一 C〇一 0 - C H 2 - 0 - C S—〇， 一 C H 2— N H— C O—〇一又は一 C H 2—〇一 S 〇一〇一 である } で表される化合物もしく はその薬理的に許容される塩。 （発 明者 ： Aグループ）
3. 式 （ I b)
( I b)
Figure imgf000096_0001
〔式中、 R laR3 は R が水素， メ チル， ヒ ドロキ シメ チル， ブロ ム， ヒ ドロキシ， 低級アルコ キシ叉は一 N R 5R s (式中、 RS， RS は一 方が水素で他方が水素， 力ルバモイ ル， 低級アルキルァ ミ ノ 力 ルポ二 ル又は両者とも低級アルキルである） であって、 R3aが水素であるか、 又は両者とも同一でヒ ドロキシ， 低級アルコキシ又はアミ ノである。 R"は水素， 塩素， 力 ルバモイ ル， 低級アルキルである。 Wい W2 は 水素又は両者が一緒になって酵素である。 Xb はホル ミ ル， ヒ ドロキ シメ チル， 低級アルコ キ シ力ルポニル， 一 C H-N— R 12 (式中、 R 1 はヒ ドロキシ， ァミ ノ， グァニジノ又は 2—イ ミ ダゾリ.ルアミ ノであ る） ， であって、 Y b がヒ ドロキシ又は力ルバモイルォキシであるか、 又は両者一体となつて一 Xb_Yb—として一CH2— H— C S—〇一， p I 4 a
一 C H2_N = C— 0— (R 14a は低級アルキルチオである） である。 ただし、 W^Ws が酸素のとき、 R la， R3 はいずれも水素で、 Xb は低級アルコ キ シカ ルボニル， ヒ ドロキシメ チル， R4aは水素， 低級 アルキル， Yb はヒ ドロキ シである。
Y b が力 ルバモイ ルォキ シのとき、 R la, R 3, W W2 はいずれも 水素であり、 R4a は力ルバモイ ルで Xb は低級アルコキシカルボ二 ルである。 R 4A が塩素のとき、 R 'a. R WV Wa はいずれも水素で あり、 X は低級了ルコキシカルボニルである c R 4 aが低級アルキル のとき、 R l a， R 3 は水素で、 W W2 は酸素で、 Xb は低級了ルコ キ シカ ルボニル、 又は ヒ ド ロ キ シメ チルである。
X b がホルミ ル又は一 C H = N— R ' 2のとき R l a, R 3, R 4a, W ,， W2 はいずれも水素である。 X b がヒ ドロキシメ チルのとき、 R l a. R 3 は水素で W i， W2 は酸素である。 X bと Y bは一体となって一 X b_ Y b_
R
と して一 C H 2— N H— C S—〇一， 一 C H 2— N = C—〇一のとき、 R l a， R 3, R "， W W2 はいずれも水素である。 また、 R 'a， R 3， R 4a, W , , W 2 のいずれも水素で X b が低級アルコキシカルボニルの組合せ を除く。 ： で表される K一 2 5 2誘導体及びその薬理的に許容される
(発明者 ： Β グループ）
4. 式 （ I ）
Figure imgf000097_0001
〔式中、 R 'b， 1^ 33は1^ 11)が水素， メ チル， ヒ ド πキ シ， 塩素， ヒ ド πキシメ チル， 低級アルコキシ， 臭素又は一 N R 5R S (式中、 R 5, R ε は一方が水素で他方が水素， 力 ルバモイ ル低級アルキルァ ミ ノ 力 ルポ ニルであるか、 両者とも低級アルキルである。 ） であって、 R 3aが水 素. 又は両者とも同一でヒ ドロキシ， 低級アルコキシ又はァ ミ ノであ る。
R 2 は水素又はァ ミ ノ である。
R 4bは水素， ァ ミ ノ， 一 C H 2C H 2R 7 (式中、 R 7 は臭素， ァ ミ ノ， ジ低級アルキルア ミ ノ ， ヒ ド ロ キ シ， 又はヒ ド ロ キ シ置換低級アルキ · ルァ ミ ノである。 ） である。
W W2 は水素又は両者が一緒になつて酸素である c X c は水素， 低級アルコ キ シカ ルボニル， ヒ ドロキ シァ ミ ノ 力ルボ二
XR I Ob
ル. C H 2Ac (式中、 Ac はヒ ドロキ シ， 一 N 〔式中、 R l0b，
\R 1 lb
R 1 l b は一方が水素で他方が水素， ァ リ ル， カルボン酸置換低級アル キル， ジヒ ドロキ ン置換低級アルキル， "一ア ミ ノ 酸のカ ルボン酸の ヒ ドロキシを除く残基、 低級アルコキシカ ルボ二ル置換低級アルキル であるか、 両者とも塩基置換低級アルキルである。 また R 'Qbと R 'lb とは一緒になつて一C H2C H2—Ba— CH2C H2— （Baは _C H 2— 一 ΝΗ—, — S—を示す） である。 〕 ， 一 N = CH— NM e 2，
- 0 0-、
—〇 C 0 C H 2C H 2C〇 2H, 又は一 し ...Iである } である。
Y cはヒ ドロキシである。 また、 X cと Y cは一体となって一 X c— Y c- として一 C H 2— N R I3C— C〇一 0— （式中、 R 13Cは低級アルキル， ァ リ ル， ホルミ ルメ チル， 一CH2CH (OH) —C H20H，
R , 4b
N H ！ - C H 2C H = N - N H Cf' である） ， 又は一 C H2— N = C— 0
H 2
(式中、 R I4a は低級アルキルである） である。
但し、 W,，W2 が酸素のとき、 R l b, R2, R3aはいずれも水素である ( R4bがァミ ノ， 一 CH2CH2R7 のとき W,,W2 は酸素である。
R 'bがメ チル， ヒ ドロキ シ， ヒ ドロキ シメ チル， 低級アルコ キ シ， 臭 素又は一 N R 5R 6のとき R 2， R4bは水素で Xc はヒ ドロキシメ チルで ある。 R t bが塩素のとき R2， R4bは水素で Xc は低扱アルコキシカ ル ポニル又はヒ ドロキシメチルである。 R 2 が了ミ ノ のとき、 R 1 bおよ び R 4 bは水素で X c は低級了ルコキシカルボニル又はヒ ドロキシメ チ ルである G
Xc が水素， C H 2Ad (式中、 Ad は Ac の定義より ヒ ドロキシぉ よびア ミ ノを除去したものである） のとき、 R l b, R 2， R 3a， W W2 はいずれも水素である。 X c がヒ ドロキシァミ ノ カルボニルのとき、 R 'b, R 2， R 3a， R 4 bはいずれも水素であり、 W ,， W2 は酸素である。 X c が低級アルコキシカルボニルで W,， W2 が酸素のとき R 4bは 一 C H 2C H 2R 7a (式中 R 7aは臭素， ジ低級アルキルァ ミ ノ である） でめ 。
Xc がァ ミ ノ メ チルのとき、 R 'b， R 2， R 3aは水素、 W W2 は酸素、 R 4bは水素または了 ミ ノである。
X c がヒ ドロキシメ チルで W ,， W2 が酸素のとき R 4bはァ ミ ノ又は 一 C H 2C H 2R 7 である。
X c と Yc は一体となって一 X c— Yc—と して一 C H 2— N R 13d— C— 0— （式中、 R '3dは R '3C定義より低級アルキルを除去したもの
R '"
である） 、 又は一 C H 2— N = C—〇一のとき、 R 'b， R 2, R 3a， R 4b, W W2 はいずれも水素である。 X c と Yc は一体となって一 Xc— Y c 一と して一 C H 2— N R 13e— C〇一〇 （式中 R 13e は低級了ルキ ルである） のとき、 R 'b， R 2， R 3a， R 4bは水素で、 W t,.W2 は酸素で ある。
又、 R 'b， R 2， R 3a， R 4bおよび W,， W2 が水素で Xc がメ トキシカル ボニル、 Yc がヒ ド 口 キ シの組合せ及び R l b， R 2， R 3a， R 4bおよび W ,, W 2 が水素で X c がヒ ドロキシメ チル、 Y c がヒ ド口キシの組合せを除 く。 〕 で表される K一 2 5 2誘導体及びその薬理的に許容される塩。 (発明者 ： C一グループ） 発明者 ： A—グループ 平田 正、 高橋 充、 村形 力、 加瀨 廣、 山田耕二、 岩橋和章
B—グループ A—グループの発明者と持田顕ー
C一 グループ 村形 力、 佐藤 章、 高橋 充、 小林英二、 森本 眞、 秋永士朗
PCT/JP1987/000144 1987-03-09 1987-03-09 Derivatives of physiologically active substance k-252 WO1988007045A1 (en)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3752123T DE3752123T2 (de) 1987-03-09 1987-03-09 Derivate des physiologisch aktiven mittels k-252
PCT/JP1987/000144 WO1988007045A1 (en) 1987-03-09 1987-03-09 Derivatives of physiologically active substance k-252
EP87901672A EP0303697B1 (en) 1987-03-09 1987-03-09 Derivatives of physiologically active substance k-252
US07/273,519 US4923986A (en) 1987-03-09 1987-03-09 Derivatives of physiologically active substance K-252

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/JP1987/000144 WO1988007045A1 (en) 1987-03-09 1987-03-09 Derivatives of physiologically active substance k-252

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1988007045A1 true WO1988007045A1 (en) 1988-09-22

Family

ID=13902623

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1987/000144 WO1988007045A1 (en) 1987-03-09 1987-03-09 Derivatives of physiologically active substance k-252

Country Status (4)

Country Link
US (1) US4923986A (ja)
EP (1) EP0303697B1 (ja)
DE (1) DE3752123T2 (ja)
WO (1) WO1988007045A1 (ja)

Cited By (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994016706A1 (en) 1993-01-28 1994-08-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitors of vascular smooth muscle cells
WO1996013506A1 (en) * 1994-10-26 1996-05-09 Cephalon, Inc. Protein kinase inhibitors for treatment of neurological disorders
US5599808A (en) * 1994-02-18 1997-02-04 Cephalon, Inc. Aqueous indolocarbazole solutions
JP2000290184A (ja) * 1999-04-01 2000-10-17 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 経鼻投与製剤
US6184217B1 (en) 1996-06-25 2001-02-06 Cephalon, Inc. Use of K-252a derivative
US6306849B1 (en) 1996-06-03 2001-10-23 Cephalon, Inc. Selected derivatives of K-252a
US6875865B1 (en) 1996-06-03 2005-04-05 Cephalon, Inc. Selected derivatives of K-252a
WO2009080694A1 (en) 2007-12-20 2009-07-02 Novartis Ag Thiazole derivatives used as pi 3 kinase inhibitors
EP2098230A1 (en) 1997-03-31 2009-09-09 Boston Scientific Scimed Limited Use of cytoskeletal inhibitors in crystalline form for the inhibition or prevention of restenosis
US7795246B2 (en) * 1998-08-06 2010-09-14 Cephalon, Inc. Particle-forming compositions containing fused pyrrolocarbazoles
EP2261223A1 (en) 2006-01-20 2010-12-15 Novartis AG Pyrimidine derivatives used as pi-3 kinase inhibitors
WO2011000905A1 (en) 2009-07-02 2011-01-06 Novartis Ag Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas
EP2277595A2 (en) 2004-06-24 2011-01-26 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Compounds for immunopotentiation
EP2292225A1 (en) 1997-03-31 2011-03-09 Boston Scientific Scimed Limited Dosage form comprising taxol in crystalline form
US7932262B2 (en) 2006-04-06 2011-04-26 Novartis Ag Quinazolines for PDK1 inhibition
WO2012016970A1 (en) 2010-08-02 2012-02-09 Novartis Ag A crystalline form of (s)-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 2-amide 1-(4 -methyl-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimethyl-ethyl)-pyridin-4-yl]-thiazol-2-yl)-amide and its use as pi3k inhibitor
WO2012104776A1 (en) 2011-01-31 2012-08-09 Novartis Ag Novel heterocyclic derivatives
WO2013061305A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Novartis Ag Novel purine derivatives and their use in the treatment of disease
US8551973B2 (en) 2008-12-23 2013-10-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside analogs
WO2013173283A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Novartis Ag Dosage regimen for a pi-3 kinase inhibitor
US8716262B2 (en) 2008-12-23 2014-05-06 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
US8716263B2 (en) 2008-12-23 2014-05-06 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of purine nucleosides
US8859756B2 (en) 2010-03-31 2014-10-14 Gilead Pharmasset Llc Stereoselective synthesis of phosphorus containing actives
WO2017077445A1 (en) 2015-11-02 2017-05-11 Novartis Ag Dosage regimen for a phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor
WO2018060833A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Novartis Ag Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib
EP4000619A1 (en) 2013-12-06 2022-05-25 Novartis AG Dosage regimen for an alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5438050A (en) * 1988-02-06 1995-08-01 Godecke Aktiengesellschaft Indolocarbazole derivatives, processes for their preparation and compositions containing them
US5015578A (en) * 1989-03-23 1991-05-14 Bristol-Myers Squibb Company BMY-41950 antitumor antibiotic
DE3924538A1 (de) * 1989-07-25 1991-01-31 Goedecke Ag Indolocarbazol und dessen verwendung
GB2239013B (en) * 1989-11-01 1993-06-02 Toyama Chemical Co Ltd Novel isoindole derivatives and salts thereof,processes for producing the same and antitumor agent comprising the same
WO1991009034A1 (en) * 1989-12-14 1991-06-27 Schering Corporation Indolocarbazoles from saccharothrix aerocolonigenes subsp. copiosa subsp. nov. scc 1951 atcc 53856
US5618809A (en) * 1989-12-14 1997-04-08 Schering Corporation Indolocarbazoles from saccharothrix aerocolonigenes copiosa subsp. nov SCC 1951 ATCC 53856
US5817471A (en) * 1991-03-14 1998-10-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Trk tyrosine kinase receptor is the physiological receptor for nerve growth factor
SK108293A3 (en) * 1991-04-11 1994-09-07 Schering Corp Anti-tumor and anti-psoriatic agents
JPH07505124A (ja) 1991-11-08 1995-06-08 ザ ユニバーシティ オブ サザン カリフォルニア ニューロトロフィン活性増強のためのｋ−２５２化合物を含む組成物
US5591842A (en) * 1991-11-29 1997-01-07 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Indolopyrrolocarbazole derivatives
US5668271A (en) * 1991-11-29 1997-09-16 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Indolopyrrolocarbazole derivatives
ES2136103T3 (es) * 1992-06-22 1999-11-16 Kyowa Hakko Kogyo Kk Procedimiento para la preparacion de derivados de estaurosporina.
US5621100A (en) * 1992-07-24 1997-04-15 Cephalon, Inc. K-252a derivatives for treatment of neurological disorders
US5621101A (en) * 1992-07-24 1997-04-15 Cephalon, Inc. Protein kinase inhibitors for treatment of neurological disorders
US5461146A (en) * 1992-07-24 1995-10-24 Cephalon, Inc. Selected protein kinase inhibitors for the treatment of neurological disorders
KR950702994A (ko) * 1992-08-12 1995-08-23 로렌스 티. 웰츠 탁솔과 복합된, 단백질 키나제 억제제 및 관련 화합물(protein kinase inhibitors and related compounds combined with taxol)
DE69331228D1 (en) * 1992-09-21 2002-01-10 Kyowa Hakko Kogyo Kk Heilmittel für thrombozytopenia
CA2163904C (en) * 1993-05-28 2000-01-25 Craig A. Dionne Use of indolocarbazole derivatives to treat a pathological condition of the prostate
US5468872A (en) * 1993-09-16 1995-11-21 Cephalon, Inc. K-252a functional derivatives potentiate neurotrophin-3 for the treatment of neurological disorders
US5541347A (en) * 1993-12-07 1996-07-30 Eli Lilly And Company Synthesis of bisindolylmaleimides
US5843935A (en) * 1993-12-07 1998-12-01 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
US5624949A (en) * 1993-12-07 1997-04-29 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
DK0657411T3 (da) * 1993-12-07 1999-11-15 Lilly Co Eli Forbedret syntese af bisindolylmaleimider
BR9404831A (pt) * 1993-12-07 1995-08-08 Lilly Co Eli Composto,formulação farmacêutica e processo de preparação de um composto
US5723456A (en) * 1993-12-07 1998-03-03 Eli Lilly & Company Therapeutic treatment for cardiovascular diseases
US5545636A (en) * 1993-12-23 1996-08-13 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
AU1339895A (en) * 1993-12-23 1995-07-10 Eli Lilly And Company Protein kinase c inhibitors
CA2144940A1 (en) * 1994-03-18 1995-09-19 Chikara Murakata Therapeutic agent for thrombocytopenia and indolocarbazole derivatives
US5604219A (en) * 1994-03-18 1997-02-18 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Indolocarbazole derivatives that stimulate platelet production
US5804564A (en) * 1994-05-09 1998-09-08 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Antitumor indolopyrrolocarbazole derivatives
US5922860A (en) * 1994-05-09 1999-07-13 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Antitumor indolopyrrolocarbazole derivatives
US5491242A (en) * 1994-06-22 1996-02-13 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
US5481003A (en) * 1994-06-22 1996-01-02 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
US5594009A (en) * 1994-10-14 1997-01-14 Cephalon, Inc. Fused pyrrolocarbazoles
US5475110A (en) * 1994-10-14 1995-12-12 Cephalon, Inc. Fused Pyrrolocarbazoles
US5591855A (en) * 1994-10-14 1997-01-07 Cephalon, Inc. Fused pyrrolocarbazoles
US5705511A (en) * 1994-10-14 1998-01-06 Cephalon, Inc. Fused pyrrolocarbazoles
US5650407A (en) * 1995-04-05 1997-07-22 Cephalon, Inc. Selected soluble esters of hydroxyl-containing indolocarbazoles
US5686444A (en) * 1995-04-05 1997-11-11 Cephalon, Inc. Selected soluble esters of hydroxyl-containing indolocarbazoles
WO1997007081A2 (en) * 1995-08-11 1997-02-27 Yale University Glycosylated indolocarbazole synthesis
US5808060A (en) * 1995-12-11 1998-09-15 Cephalon, Inc. Fused isoindolones
US5616724A (en) * 1996-02-21 1997-04-01 Cephalon, Inc. Fused pyrrolo[2,3-c]carbazole-6-ones
HUP0003194A3 (en) * 1997-08-15 2003-03-28 Cephalon Inc West Chester Use of tyrosine kinase inhibitor in synergic pharmaceutical composition treating prostate cancer
US6093713A (en) 1997-12-31 2000-07-25 Kyowa, Hakko, Kogyo Co., Ltd. 3'-epimeric K-252A derivatives
US6127401A (en) 1998-06-05 2000-10-03 Cephalon, Inc. Bridged indenopyrrolocarbazoles
US6013646A (en) * 1998-07-02 2000-01-11 Bayer Corporation Indolocarbazole derivatives useful for the treatment of neurodegenerative diseases and cancer
US6200968B1 (en) 1998-08-06 2001-03-13 Cephalon, Inc. Particle-forming compositions containing fused pyrrolocarbazoles
DE69936059T2 (de) 1998-09-25 2008-01-24 Cephalon, Inc. Methoden zur prophylaxe und behandlung von schäden der wahrnehmungshärchenzellen und der cochlearen neuronen
US6841567B1 (en) 1999-02-12 2005-01-11 Cephalon, Inc. Cyclic substituted fused pyrrolocarbazoles and isoindolones
US6284783B1 (en) 1999-06-09 2001-09-04 The Uab Research Foundation Use of bisindolylmaleimide compounds to induce Fas-mediated apoptosis
US6472385B1 (en) * 1999-08-09 2002-10-29 Trustees Of Darmouth College Compositions and methods to enhance cancer chemotherapy in p53 defective tumors
US6399780B1 (en) 1999-08-20 2002-06-04 Cephalon, Inc. Isomeric fused pyrrolocarbazoles and isoindolones
US7129250B2 (en) * 2000-05-19 2006-10-31 Aegera Therapeutics Inc. Neuroprotective and anti-proliferative compounds
CA2308994A1 (en) * 2000-05-19 2001-11-19 Aegera Therapeutics Inc. Neuroprotective compounds
AR035971A1 (es) * 2001-05-16 2004-07-28 Cephalon Inc Metodos para el tratamiento y la prevencion del dolor
CA2393720C (en) * 2002-07-12 2010-09-14 Eli Lilly And Company Crystalline 2,5-dione-3-(1-methyl-1h-indol-3-yl)-4-[1-(pyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-1h-indol-3-yl]-1h-pyrrole mono-hydrochloride
CA2604408A1 (en) * 2005-04-20 2006-10-26 Abbott Laboratories Fermentation broth extraction of k-252a
EP1919979B2 (en) * 2005-08-25 2017-03-29 Creabilis Therapeutics S.P.A. Polymer conjugates of k-252a and derivatives thereof
WO2007070444A1 (en) * 2005-12-09 2007-06-21 Abbott Laboratories Lestaurtinib crystalline form 1, crystalline lestaurimib anhydrate and amorphous lestaurimib
US20070208173A1 (en) * 2006-03-02 2007-09-06 Ron Christopher Kelly Crystalline hydrates of cefdinir calcium salt
US20080021013A1 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Cephalon, Inc. JAK inhibitors for treatment of myeloproliferative disorders
US20100179318A1 (en) * 2007-01-11 2010-07-15 Abbott Laboratories Process to make lestaurtinib
US20080177062A1 (en) * 2007-01-15 2008-07-24 Abbott Laboratories CRYSTALLINE K-252a BIS(N,N' DIMETHYLFORMAMIDATE)
US20080177063A1 (en) * 2007-01-16 2008-07-24 Abbott Laboratories CRYSTALLINE K-252b, SODIUM SALT, HYDRATE
US20080299215A1 (en) * 2007-05-29 2008-12-04 Protia, Llc Deuterium-enriched lestaurtinib
WO2009067221A2 (en) * 2007-11-20 2009-05-28 Cephalon, Inc. Microemulsion containing indolocarbazole compound and dosage forms containing the same
WO2009091594A1 (en) * 2008-01-16 2009-07-23 Cephalon, Inc. Crystalline forms of lestaurtinib
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
WO2012042421A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Pfizer Inc. Method of treating abnormal cell growth
WO2023081923A1 (en) 2021-11-08 2023-05-11 Frequency Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61268687A (ja) * 1985-05-24 1986-11-28 Meiji Seika Kaisha Ltd Ｓｆ−２３７０物質誘導体およびその製造法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6041489A (ja) * 1983-08-12 1985-03-05 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 新規生理活性物質ｋ―２５２
JPS60185719A (ja) * 1984-03-06 1985-09-21 Ajinomoto Co Inc 抗腫瘍剤
JPS61176531A (ja) * 1985-01-31 1986-08-08 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 新規物質ｋｔ５５５６
JPS62120388A (ja) * 1985-11-19 1987-06-01 Meiji Seika Kaisha Ltd Ｓｆ−２３７０物質ハロゲン化誘導体とその製造法
JPS62155285A (ja) * 1985-12-27 1987-07-10 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 生理活性物質ｋ−２５２の誘導体
JPS62155284A (ja) * 1985-12-27 1987-07-10 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 生理活性物質ｋ−２５２の誘導体
JPS62164626A (ja) * 1986-01-17 1987-07-21 Meiji Seika Kaisha Ltd 降圧および利尿剤
JPS62240689A (ja) * 1986-04-07 1987-10-21 Meiji Seika Kaisha Ltd Ｓｆ−２３７０物質誘導体及びその製法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61268687A (ja) * 1985-05-24 1986-11-28 Meiji Seika Kaisha Ltd Ｓｆ−２３７０物質誘導体およびその製造法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMICAL ABSTRACTS, Vol. 105, No. 21 187430s, 1986 *
Ibid, Vol. 101, No. 7, 55460j, 1984 *
Ibid, Vol. 104, No. 5, 31427q, 1985 *

Cited By (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5741808A (en) * 1992-07-24 1998-04-21 Cephalon, Inc. Protein kinase inhibitors for treatmen of neurological disorders
US5756494A (en) * 1992-07-24 1998-05-26 Cephalon, Inc. Protein kinase inhibitors for treatment of neurological disorders
WO1994016706A1 (en) 1993-01-28 1994-08-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitors of vascular smooth muscle cells
EP2324829A1 (en) 1993-01-28 2011-05-25 Boston Scientific Limited Therapeutic inhibitors of vascular smooth muscle cells
EP2298310A2 (en) 1993-01-28 2011-03-23 Boston Scientific Limited Therapeutic inhibitors of vascular smooth muscle cells
US5599808A (en) * 1994-02-18 1997-02-04 Cephalon, Inc. Aqueous indolocarbazole solutions
WO1996013506A1 (en) * 1994-10-26 1996-05-09 Cephalon, Inc. Protein kinase inhibitors for treatment of neurological disorders
EP1125938A1 (en) * 1994-10-26 2001-08-22 Cephalon, Inc. Protein kinase inhibitors for treatment of neurological disorders
US6306849B1 (en) 1996-06-03 2001-10-23 Cephalon, Inc. Selected derivatives of K-252a
US6875865B1 (en) 1996-06-03 2005-04-05 Cephalon, Inc. Selected derivatives of K-252a
US6184217B1 (en) 1996-06-25 2001-02-06 Cephalon, Inc. Use of K-252a derivative
EP2292225A1 (en) 1997-03-31 2011-03-09 Boston Scientific Scimed Limited Dosage form comprising taxol in crystalline form
EP2098230A1 (en) 1997-03-31 2009-09-09 Boston Scientific Scimed Limited Use of cytoskeletal inhibitors in crystalline form for the inhibition or prevention of restenosis
US7795246B2 (en) * 1998-08-06 2010-09-14 Cephalon, Inc. Particle-forming compositions containing fused pyrrolocarbazoles
JP2000290184A (ja) * 1999-04-01 2000-10-17 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 経鼻投与製剤
EP2277595A2 (en) 2004-06-24 2011-01-26 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Compounds for immunopotentiation
EP2261223A1 (en) 2006-01-20 2010-12-15 Novartis AG Pyrimidine derivatives used as pi-3 kinase inhibitors
US7932262B2 (en) 2006-04-06 2011-04-26 Novartis Ag Quinazolines for PDK1 inhibition
WO2009080694A1 (en) 2007-12-20 2009-07-02 Novartis Ag Thiazole derivatives used as pi 3 kinase inhibitors
US8716262B2 (en) 2008-12-23 2014-05-06 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
US9045520B2 (en) 2008-12-23 2015-06-02 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of purine nucleosides
US8957045B2 (en) 2008-12-23 2015-02-17 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
US8551973B2 (en) 2008-12-23 2013-10-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside analogs
US8716263B2 (en) 2008-12-23 2014-05-06 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of purine nucleosides
WO2011000905A1 (en) 2009-07-02 2011-01-06 Novartis Ag Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas
US8859756B2 (en) 2010-03-31 2014-10-14 Gilead Pharmasset Llc Stereoselective synthesis of phosphorus containing actives
WO2012016970A1 (en) 2010-08-02 2012-02-09 Novartis Ag A crystalline form of (s)-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 2-amide 1-(4 -methyl-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimethyl-ethyl)-pyridin-4-yl]-thiazol-2-yl)-amide and its use as pi3k inhibitor
WO2012104776A1 (en) 2011-01-31 2012-08-09 Novartis Ag Novel heterocyclic derivatives
WO2013061305A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Novartis Ag Novel purine derivatives and their use in the treatment of disease
WO2013173283A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Novartis Ag Dosage regimen for a pi-3 kinase inhibitor
EP4000619A1 (en) 2013-12-06 2022-05-25 Novartis AG Dosage regimen for an alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor
WO2017077445A1 (en) 2015-11-02 2017-05-11 Novartis Ag Dosage regimen for a phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor
WO2018060833A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Novartis Ag Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib

Also Published As

Publication number Publication date
EP0303697A1 (en) 1989-02-22
DE3752123T2 (de) 1998-05-14
EP0303697B1 (en) 1997-10-01
US4923986A (en) 1990-05-08
EP0303697A4 (en) 1990-05-14
DE3752123D1 (de) 1997-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO1988007045A1 (en) Derivatives of physiologically active substance k-252
KR910000897B1 (ko) 레베카마이신 동족체
EP3919483A1 (en) Benzopyridone heterocyclic compound and use thereof
CN111433207B (zh) 作为αV整合素抑制剂的吡咯并吡嗪衍生物
JP2021504367A (ja) ｃ−ＭＥＴ／ＡＸＬ阻害剤としてのウラシル系化合物
CN111362967B (zh) 苯并氧杂二氮杂十四碳烯衍生物及其用途
KR20190038485A (ko) Fgfr4 저해제인 헤테로 고리 화합물
CN112292374B (zh) 一种新型磷酸肌醇3-激酶抑制剂及其制备方法和用途
CN114105950B (zh) 吡唑类化合物及其应用
TW201702226A (zh) 尿素衍生物或其醫藥上可接受鹽
BR112021013557A2 (pt) Amidas de pirrolidina substituídas iii
CN114685531A (zh) 四并环化合物及其药物组合物和应用
CN113024544A (zh) 一种含氰基并杂环化合物及其用途
CN114539223A (zh) 一种含芳基并氮杂七元环类化合物及其制备方法与应用
JP2023509001A (ja) Ｋｈｋ阻害効果を有する化合物
JP7201800B2 (ja) Ｆｌｔ３およびａｘｌの阻害剤としての３，９－ジアザスピロ［５，５］ウンデカン系化合物
JPH08337584A (ja) 縮合六環式アミノ化合物、これを含有する医薬及びその製法
JP2007291050A (ja) ピログルタミン酸誘導体の合成および用途
JP7296017B2 (ja) ベンゾスルタムを含む化合物
JP7448744B2 (ja) Ｐｄ－ｌ１免疫調整剤であるビニルピリジンカルボキサミド化合物
JP3223193B2 (ja) インドール誘導体およびそれらを有効成分とする抗癌剤耐性克服物質
CN111233661A (zh) 靶向泛素化降解ERRα蛋白的化合物及其药用组合物和应用
CA2214393A1 (en) Tricyclic compounds, their production and use
CN115515958B (zh) 一种新型磺酰胺类menin-MLL相互作用抑制剂、其制备方法及医药用途
TWI808786B (zh) 酮類衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): JP US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): DE FR GB

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1987901672

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1987901672

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1987901672

Country of ref document: EP