JP2000290184A - 経鼻投与製剤 - Google Patents
経鼻投与製剤Info
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- JP2000290184A JP2000290184A JP11095033A JP9503399A JP2000290184A JP 2000290184 A JP2000290184 A JP 2000290184A JP 11095033 A JP11095033 A JP 11095033A JP 9503399 A JP9503399 A JP 9503399A JP 2000290184 A JP2000290184 A JP 2000290184A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 Ｋ２５２ａ誘導体を含有する経鼻投与製剤を
提供すること。 【解決手段】 一般式（Ｉ） （式中、Ｒ1及びＲ2は、同一または異なって、水素、ヒ
ドロキシルメチル基、メルカプトメチル基、置換もしく
は非置換のアルコキシメチル基、置換もしくは非置換の
アルキルチオメチル基、置換もしくは非置換のアルケニ
ルオキシメチル基、または置換もしくは非置換のアルケ
ニルチオメチル基を表し、Ｒ3は、アルキル基を表す）
で表される化合物またはその薬理的に許容される塩を含
有する経鼻投与製剤を提供する。
提供すること。 【解決手段】 一般式（Ｉ） （式中、Ｒ1及びＲ2は、同一または異なって、水素、ヒ
ドロキシルメチル基、メルカプトメチル基、置換もしく
は非置換のアルコキシメチル基、置換もしくは非置換の
アルキルチオメチル基、置換もしくは非置換のアルケニ
ルオキシメチル基、または置換もしくは非置換のアルケ
ニルチオメチル基を表し、Ｒ3は、アルキル基を表す）
で表される化合物またはその薬理的に許容される塩を含
有する経鼻投与製剤を提供する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、Ｋ２５２ａ誘導体含有
経鼻投与製剤に関する。
経鼻投与製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】一般式（Ｉ）
【０００３】
【化２】
【０００４】（式中、Ｒ1及びＲ2は、同一または異なっ
て、水素、ヒドロキシルメチル基、メルカプトメチル
基、置換もしくは非置換のアルコキシメチル基、置換も
しくは非置換のアルキルチオメチル基、置換もしくは非
置換のアルケニルオキシメチル基、または置換もしくは
非置換のアルケニルチオメチル基を表し、Ｒ3は、アル
キル基を表す）で表される化合物（Ｋ２５２ａ誘導体）
［以下、一般式（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）
という。他の式番号の化合物についても同様である］
は、アルツハイマー病などの神経変性疾患に有益な化合
物である［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０，１８６３−
１８６９（１９９７）、特表平６−５０４７３１、ＷＯ
９６／１３５０６］。
て、水素、ヒドロキシルメチル基、メルカプトメチル
基、置換もしくは非置換のアルコキシメチル基、置換も
しくは非置換のアルキルチオメチル基、置換もしくは非
置換のアルケニルオキシメチル基、または置換もしくは
非置換のアルケニルチオメチル基を表し、Ｒ3は、アル
キル基を表す）で表される化合物（Ｋ２５２ａ誘導体）
［以下、一般式（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）
という。他の式番号の化合物についても同様である］
は、アルツハイマー病などの神経変性疾患に有益な化合
物である［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０，１８６３−
１８６９（１９９７）、特表平６−５０４７３１、ＷＯ
９６／１３５０６］。
【０００５】化合物（Ｉ）は、水に難溶性で注射剤化が
困難であり、また肝臓における初回通過効果（代謝等）
も大きいため、注射剤あるいは経口剤に代わる投与経路
が望まれている。近年、注射剤あるいは経口剤に代わ
り、全身作用を期待する薬物の新たな投与経路として、
鼻粘膜吸収が注目されている［Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃ
ｉ．，７５，１０８５（１９８６）、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈ
ａｒｍ．，９，１６５（１９８７）］。これは、鼻粘膜
の脈管系は著しく発達しており、薬物の吸収部位として
は適しているからである。一方で、分子量や溶解性等の
物性面等から、全ての薬物が経鼻剤として適用できると
は限らないことが問題視されている。
困難であり、また肝臓における初回通過効果（代謝等）
も大きいため、注射剤あるいは経口剤に代わる投与経路
が望まれている。近年、注射剤あるいは経口剤に代わ
り、全身作用を期待する薬物の新たな投与経路として、
鼻粘膜吸収が注目されている［Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃ
ｉ．，７５，１０８５（１９８６）、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈ
ａｒｍ．，９，１６５（１９８７）］。これは、鼻粘膜
の脈管系は著しく発達しており、薬物の吸収部位として
は適しているからである。一方で、分子量や溶解性等の
物性面等から、全ての薬物が経鼻剤として適用できると
は限らないことが問題視されている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、Ｋ２
５２ａ誘導体を含有する経鼻投与製剤を提供することで
ある。
５２ａ誘導体を含有する経鼻投与製剤を提供することで
ある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、薬物の経
鼻投与に関して鋭意検討した結果、上記化合物（Ｉ）ま
たはその薬理的に許容される塩を経鼻投与した場合、静
脈投与と比較して高い脳移行性が得られることを見い出
した。特に、脳をターゲットとする薬物、例えばアルツ
ハイマー病治療薬として用いた場合、効果が著しいと考
えられる。
鼻投与に関して鋭意検討した結果、上記化合物（Ｉ）ま
たはその薬理的に許容される塩を経鼻投与した場合、静
脈投与と比較して高い脳移行性が得られることを見い出
した。特に、脳をターゲットとする薬物、例えばアルツ
ハイマー病治療薬として用いた場合、効果が著しいと考
えられる。
【０００８】本発明は化合物（Ｉ）またはその薬理的に
許容される塩を含有する経鼻投与製剤に関する。以下
に、本発明について詳細に述べる。
許容される塩を含有する経鼻投与製剤に関する。以下
に、本発明について詳細に述べる。
【０００９】
【発明の実施の形態】一般式（Ｉ）の定義において、ア
ルキル基、及びアルコキシメチル基、アルキルチオメチ
ル基におけるアルキル部分としては、直鎖または分枝上
の炭素数１〜１０の、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル、ノニル、デシル等があげられる。アルケ
ニルオキシメチル基及びアルケニルチオメチル基におけ
るアルケニル部分としては、直鎖または分枝上の炭素数
２〜１０の、例えばビニル、アリル、１−プロペニル、
ブテニル、クロチル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテ
ニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等があげられ
る。
ルキル基、及びアルコキシメチル基、アルキルチオメチ
ル基におけるアルキル部分としては、直鎖または分枝上
の炭素数１〜１０の、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル、ノニル、デシル等があげられる。アルケ
ニルオキシメチル基及びアルケニルチオメチル基におけ
るアルケニル部分としては、直鎖または分枝上の炭素数
２〜１０の、例えばビニル、アリル、１−プロペニル、
ブテニル、クロチル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテ
ニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等があげられ
る。
【００１０】置換もしくは非置換のアルコキシメチル
基、置換もしくは非置換のアルキルチオメチル基、置換
もしくは非置換のアルケニルオキシメチル基、及び置換
もしくは非置換のアルケニルチオメチル基における置換
基としては、置換数１〜３の、例えばヒドロキシル基、
ハロゲン原子、アルコキシ基、アミノ基、モノまたはジ
アルキルアミノ基等があげられる。ハロゲン原子は、フ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。アルコ
キシ基及びモノまたはジアルキルアミノ基におけるアル
キル部分は、前記アルキル部分と同義である。
基、置換もしくは非置換のアルキルチオメチル基、置換
もしくは非置換のアルケニルオキシメチル基、及び置換
もしくは非置換のアルケニルチオメチル基における置換
基としては、置換数１〜３の、例えばヒドロキシル基、
ハロゲン原子、アルコキシ基、アミノ基、モノまたはジ
アルキルアミノ基等があげられる。ハロゲン原子は、フ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。アルコ
キシ基及びモノまたはジアルキルアミノ基におけるアル
キル部分は、前記アルキル部分と同義である。
【００１１】化合物（Ｉ）としては、例えば表−１に示
す化合物をあげることができる。
す化合物をあげることができる。
【００１２】
【表１】
【００１３】化合物（Ｉ）は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．，４０，１８６３−１８６９（１９９７）、特表平
６−５０４７３１、ＷＯ９６／１３５０６等に記載の方
法あるいはそれらに準じて得ることができる。本発明の
経鼻投与製剤における化合物（Ｉ）の使用量は、０．０
１〜１０ｍｇの範囲であればよいが、好ましくは１〜
１．５ｍｇである。
ｍ．，４０，１８６３−１８６９（１９９７）、特表平
６−５０４７３１、ＷＯ９６／１３５０６等に記載の方
法あるいはそれらに準じて得ることができる。本発明の
経鼻投与製剤における化合物（Ｉ）の使用量は、０．０
１〜１０ｍｇの範囲であればよいが、好ましくは１〜
１．５ｍｇである。
【００１４】本発明の製剤には、可溶化剤を含有させる
こともできる。可溶化剤としては、リン脂質、ポリエチ
レングリコール、プロピレングリコール、ポリビニルピ
ロリドン等があげられる。リン脂質としては、特に制限
はないが、例えばホスファチジルコリン、リゾホスファ
チジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホス
ファチジルセリン、ホスファチジン酸、卵黄レシチン、
大豆レシチン等があげられ、好ましくはリゾホスファチ
ジルコリンがあげられる。
こともできる。可溶化剤としては、リン脂質、ポリエチ
レングリコール、プロピレングリコール、ポリビニルピ
ロリドン等があげられる。リン脂質としては、特に制限
はないが、例えばホスファチジルコリン、リゾホスファ
チジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホス
ファチジルセリン、ホスファチジン酸、卵黄レシチン、
大豆レシチン等があげられ、好ましくはリゾホスファチ
ジルコリンがあげられる。
【００１５】本発明の経鼻投与製剤における可溶化剤の
使用量は、薬物１ｍｇに対し５〜１，０００ｍｇの範囲
であれば良いが、好ましくは２０〜２００ｍｇである。
本発明の製剤には、その製剤化の目的に応じて、医薬品
として許容される安定化剤、賦形剤、ｐＨ調整剤、緩衝
剤、防腐剤、抗酸化剤、溶解補助剤、等張化剤、界面活
性剤、無痛化剤、増粘剤等を含ませることが可能であ
る。安定化剤としては、マンニトール等があげられる。
賦形剤としては、マンニトール、白糖、グルコース等が
あげられる。ｐＨ調整剤としては、塩酸、水酸化ナトリ
ウム等があげられる。緩衝剤としてはクエン酸、リン
酸、酢酸、乳酸等、及びそれらの薬理的に許容される塩
があげられる。防腐剤としては、パラオキシ安息香酸メ
チル、パラオキシ安息香酸エチル等があげられる。抗酸
化剤としてはアスコルビン酸、ビタミンE等があげられ
る。溶解補助剤としては、ポリエチレングリコール、プ
ロピレングリコール、ポリビニルピロリドン等があげら
れる。等張化剤としては、グリセリン、ブドウ糖、塩化
ナトリウム等があげられる。界面活性剤としては、ポリ
ソルベート８０（花王）、プルロニックＦ６８（旭電化
工業）等があげられる。無痛化剤としては、ベンジルア
ルコール、リドカイン等があげられる。増粘剤として
は、カルボキシビニルポリマー、エチルセルロース、ヒ
ドロキシエチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポ
リビニルピロリドン、キトサン等があげられる。
使用量は、薬物１ｍｇに対し５〜１，０００ｍｇの範囲
であれば良いが、好ましくは２０〜２００ｍｇである。
本発明の製剤には、その製剤化の目的に応じて、医薬品
として許容される安定化剤、賦形剤、ｐＨ調整剤、緩衝
剤、防腐剤、抗酸化剤、溶解補助剤、等張化剤、界面活
性剤、無痛化剤、増粘剤等を含ませることが可能であ
る。安定化剤としては、マンニトール等があげられる。
賦形剤としては、マンニトール、白糖、グルコース等が
あげられる。ｐＨ調整剤としては、塩酸、水酸化ナトリ
ウム等があげられる。緩衝剤としてはクエン酸、リン
酸、酢酸、乳酸等、及びそれらの薬理的に許容される塩
があげられる。防腐剤としては、パラオキシ安息香酸メ
チル、パラオキシ安息香酸エチル等があげられる。抗酸
化剤としてはアスコルビン酸、ビタミンE等があげられ
る。溶解補助剤としては、ポリエチレングリコール、プ
ロピレングリコール、ポリビニルピロリドン等があげら
れる。等張化剤としては、グリセリン、ブドウ糖、塩化
ナトリウム等があげられる。界面活性剤としては、ポリ
ソルベート８０（花王）、プルロニックＦ６８（旭電化
工業）等があげられる。無痛化剤としては、ベンジルア
ルコール、リドカイン等があげられる。増粘剤として
は、カルボキシビニルポリマー、エチルセルロース、ヒ
ドロキシエチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポ
リビニルピロリドン、キトサン等があげられる。
【００１６】本発明の製剤の剤形は、水溶液、凍結乾燥
剤及び粉末のいずれでもよく、投与形態としては、液滴
の噴霧剤、粉末の噴霧剤等がある。例えば、水溶液の場
合、化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容される塩及び
可溶化剤、並びに必要により安定化剤、賦形剤、ｐＨ調
整剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、溶解補助剤、等張化
剤、界面活性剤、無痛化剤、増粘剤等を注射用水あるい
は緩衝液に溶解し、無菌濾過後、容器に分注し、さらに
必要により最終滅菌することにより、調製することがで
きる。凍結乾燥剤の場合は、化合物（Ｉ）またはその薬
理的に許容される塩及び可溶化剤、並びに必要により安
定化剤、賦形剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化
剤、溶解補助剤、等張化剤、界面活性剤、無痛化剤、増
粘剤等を注射用水あるいは緩衝液に溶解し、無菌濾過
後、バイアルに分注し、凍結乾燥し、ゴム栓で打栓し、
キャップを巻き締めることにより、調製することができ
る。また、粉末の場合は、無菌で製造された化合物
（Ｉ）またはその薬理的に許容される塩及び可溶化剤、
並びに必要により安定化剤、賦形剤、ｐＨ調整剤、緩衝
剤、防腐剤、抗酸化剤、溶解補助剤、等張化剤、界面活
性剤、無痛化剤、増粘剤等を混合後、容器に分注するこ
とにより、調製することができる。
剤及び粉末のいずれでもよく、投与形態としては、液滴
の噴霧剤、粉末の噴霧剤等がある。例えば、水溶液の場
合、化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容される塩及び
可溶化剤、並びに必要により安定化剤、賦形剤、ｐＨ調
整剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、溶解補助剤、等張化
剤、界面活性剤、無痛化剤、増粘剤等を注射用水あるい
は緩衝液に溶解し、無菌濾過後、容器に分注し、さらに
必要により最終滅菌することにより、調製することがで
きる。凍結乾燥剤の場合は、化合物（Ｉ）またはその薬
理的に許容される塩及び可溶化剤、並びに必要により安
定化剤、賦形剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化
剤、溶解補助剤、等張化剤、界面活性剤、無痛化剤、増
粘剤等を注射用水あるいは緩衝液に溶解し、無菌濾過
後、バイアルに分注し、凍結乾燥し、ゴム栓で打栓し、
キャップを巻き締めることにより、調製することができ
る。また、粉末の場合は、無菌で製造された化合物
（Ｉ）またはその薬理的に許容される塩及び可溶化剤、
並びに必要により安定化剤、賦形剤、ｐＨ調整剤、緩衝
剤、防腐剤、抗酸化剤、溶解補助剤、等張化剤、界面活
性剤、無痛化剤、増粘剤等を混合後、容器に分注するこ
とにより、調製することができる。
【００１７】本発明の薬液調製時のｐＨは３〜１０が好
ましく、５〜８がより好ましい。次に、本発明の経鼻投
与製剤の効果について、試験例で説明する。
ましく、５〜８がより好ましい。次に、本発明の経鼻投
与製剤の効果について、試験例で説明する。
【００１８】試験例１ ＳＤ系雄性ラット（２００〜３５０ｇ、日本ＳＬＣ）を
ウレタン麻酔（１．２ｇ／ｋｇ）した後、気管内にカニ
ューレションを施し、気道を確保した。左鼻腔内に、後
述する実施例１、２及び比較例１で得られる経鼻投与用
製剤２５μＬを投与し、一定時間経過後、腹大動脈から
脱血致死させ、全脳を摘出した。摘出した脳を洗浄後、
等重量の注射用水を加え、氷冷下、ポリトロンホモジナ
イザー（ＢＴ−１０−２０、ＢＩＯＴＲＯＮ）を用い、
ホモジネートを作製した。ホモジネート１ｍＬに酢酸エ
チル５ｍＬを加え、１０分間振とう後、４℃、３０００
ｒｐｍ／分で、１０分間遠心分離を行った。上清を分取
し、溶媒を留去後、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰ
ＬＣ）用移動相に溶解し、ＨＰＬＣを用いて脳内の化合
物４の濃度を測定した。また、得られた脳内薬物量−時
間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出した。なお、ＡＵＣは、
脳内薬物量がベースラインまで戻った時間までで算出し
た。
ウレタン麻酔（１．２ｇ／ｋｇ）した後、気管内にカニ
ューレションを施し、気道を確保した。左鼻腔内に、後
述する実施例１、２及び比較例１で得られる経鼻投与用
製剤２５μＬを投与し、一定時間経過後、腹大動脈から
脱血致死させ、全脳を摘出した。摘出した脳を洗浄後、
等重量の注射用水を加え、氷冷下、ポリトロンホモジナ
イザー（ＢＴ−１０−２０、ＢＩＯＴＲＯＮ）を用い、
ホモジネートを作製した。ホモジネート１ｍＬに酢酸エ
チル５ｍＬを加え、１０分間振とう後、４℃、３０００
ｒｐｍ／分で、１０分間遠心分離を行った。上清を分取
し、溶媒を留去後、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰ
ＬＣ）用移動相に溶解し、ＨＰＬＣを用いて脳内の化合
物４の濃度を測定した。また、得られた脳内薬物量−時
間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出した。なお、ＡＵＣは、
脳内薬物量がベースラインまで戻った時間までで算出し
た。
【００１９】試験例２ ＳＤ系雄性ラット（２００〜３５０ｇ、日本ＳＬＣ）を
ウレタン麻酔（１．２ｇ／ｋｇ）した。後述する比較例
２で得られる静脈投与用製剤２５０μＬを尾静注し、一
定時間経過後、腹大動脈から脱血致死させ、全脳を摘出
した。摘出した脳を洗浄後、等重量の注射用水を加え、
氷冷下、ポリトロンホモジナイザー（ＢＴ−１０−２
０、ＢＩＯＴＲＯＮ）を用い、ホモジネートを作製し
た。ホモジネート１ｍＬに酢酸エチル５ｍＬを加え、１
０分間振とう後、４℃、３０００ｒｐｍ／分で、１０分
間遠心分離を行った。上清を分取し、溶媒を留去後、Ｈ
ＰＬＣ用移動相に溶解し、ＨＰＬＣを用いて脳内の化合
物４の濃度を測定した。また、得られた脳内薬物量−時
間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出した。なお、ＡＵＣは、
脳内薬物量がベースラインまで戻った時間までで算出し
た。
ウレタン麻酔（１．２ｇ／ｋｇ）した。後述する比較例
２で得られる静脈投与用製剤２５０μＬを尾静注し、一
定時間経過後、腹大動脈から脱血致死させ、全脳を摘出
した。摘出した脳を洗浄後、等重量の注射用水を加え、
氷冷下、ポリトロンホモジナイザー（ＢＴ−１０−２
０、ＢＩＯＴＲＯＮ）を用い、ホモジネートを作製し
た。ホモジネート１ｍＬに酢酸エチル５ｍＬを加え、１
０分間振とう後、４℃、３０００ｒｐｍ／分で、１０分
間遠心分離を行った。上清を分取し、溶媒を留去後、Ｈ
ＰＬＣ用移動相に溶解し、ＨＰＬＣを用いて脳内の化合
物４の濃度を測定した。また、得られた脳内薬物量−時
間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出した。なお、ＡＵＣは、
脳内薬物量がベースラインまで戻った時間までで算出し
た。
【００２０】ＨＰＬＣ条件は、以下に示す。 カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＭ ＡＭ−３１２（ワイエムシィ株式会 社製） 移動相：２０ｍＭ 酢酸アンモニウム−酢酸（ｐＨ４．０）：アセトニトリル（ ３０：７０、V/V） 流速：１．０ｍＬ／分 検出波長：ＵＶ：２９５ｎｍ 蛍光：励起波長 ２９５ｎｍ、蛍光波長 ３７８ｎｍ 結果を表−２に示す。
【００２１】
【表２】
【００２２】これらの結果より、化合物（Ｉ）またはそ
の薬理的に許容される塩を経鼻投与した場合、静脈投与
した場合と比較し、高い脳移行性が得られることが明ら
かとなった。以下に、本発明の実施例及び比較例を示す
が、本発明はこれらの例に限定されるものではない。
の薬理的に許容される塩を経鼻投与した場合、静脈投与
した場合と比較し、高い脳移行性が得られることが明ら
かとなった。以下に、本発明の実施例及び比較例を示す
が、本発明はこれらの例に限定されるものではない。
【００２３】
【実施例】実施例１ リゾホスファチジルコリン１５０ｍｇをクロロホルム／
エタノール（５０：５０、V/V）混液１０ｍＬに溶解さ
せた。別に、化合物４、３ｍｇをクロロホルム／エタノ
ール（５０：５０、V/V）混液１０ｍＬに溶解させた。
これらをフラスコ内で混合し攪拌後、減圧下溶媒を留去
し、薄膜を形成させた。この薄膜中に、注射用水２ｍＬ
を加え、ボルテックスミキサーで攪拌し、経鼻投与用製
剤を調製した。
エタノール（５０：５０、V/V）混液１０ｍＬに溶解さ
せた。別に、化合物４、３ｍｇをクロロホルム／エタノ
ール（５０：５０、V/V）混液１０ｍＬに溶解させた。
これらをフラスコ内で混合し攪拌後、減圧下溶媒を留去
し、薄膜を形成させた。この薄膜中に、注射用水２ｍＬ
を加え、ボルテックスミキサーで攪拌し、経鼻投与用製
剤を調製した。
【００２４】実施例２ ホスファチジルコリン４００ｍｇをクロロホルム／エタ
ノール（５０：５０、V/V）混液１０ｍＬに溶解させ
た。別に、化合物４、８ｍｇをクロロホルム／エタノー
ル（５０：５０、V/V）混液１０ｍＬに溶解させた。こ
れらをフラスコ内で混合し攪拌後、減圧下溶媒を留去
し、薄膜を形成させた。この薄膜中に、注射用水２ｍＬ
を加え、ボルテックスミキサーで攪拌し、経鼻投与用製
剤を調製した。
ノール（５０：５０、V/V）混液１０ｍＬに溶解させ
た。別に、化合物４、８ｍｇをクロロホルム／エタノー
ル（５０：５０、V/V）混液１０ｍＬに溶解させた。こ
れらをフラスコ内で混合し攪拌後、減圧下溶媒を留去
し、薄膜を形成させた。この薄膜中に、注射用水２ｍＬ
を加え、ボルテックスミキサーで攪拌し、経鼻投与用製
剤を調製した。
【００２５】比較例１ リゾホスファチジルコリン１５０ｍｇをクロロホルム／
エタノール（５０：５０、V/V）混液１０ｍＬに溶解さ
せた。別に、化合物４、３ｍｇをクロロホルム／エタノ
ール（５０：５０、V/V）混液１０ｍＬに溶解させた。
これらをフラスコ内で混合し攪拌後、減圧下溶媒を留去
し、薄膜を形成させた。この薄膜中に、注射用水２ｍＬ
を加え、ボルテックスミキサーで攪拌した後、注射用水
で１０倍に希釈し、静脈投与用製剤を調製した。
エタノール（５０：５０、V/V）混液１０ｍＬに溶解さ
せた。別に、化合物４、３ｍｇをクロロホルム／エタノ
ール（５０：５０、V/V）混液１０ｍＬに溶解させた。
これらをフラスコ内で混合し攪拌後、減圧下溶媒を留去
し、薄膜を形成させた。この薄膜中に、注射用水２ｍＬ
を加え、ボルテックスミキサーで攪拌した後、注射用水
で１０倍に希釈し、静脈投与用製剤を調製した。
【００２６】
【発明の効果】本発明により、Ｋ２５２ａ誘導体を含有
する経鼻投与製剤が提供される。
する経鼻投与製剤が提供される。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｄ 498/22 Ｃ０７Ｄ 498/22 (72)発明者 中倉 政司 静岡県駿東郡長泉町下土狩1188 協和醗酵 工業株式会社医薬総合研究所内 (72)発明者 早川 栄治 静岡県駿東郡長泉町下土狩1188 協和醗酵 工業株式会社医薬総合研究所内 Ｆターム(参考） 4C072 AA03 AA07 BB04 BB08 CC03 CC11 EE09 FF16 GG09 HH02 UU01 4C076 AA12 BB25 CC01 FF68 4C086 AA01 CB22 MA01 MA02 MA04 MA05 MA59 NA02 NA10 ZA16
Claims (4)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1及びＲ2は、同一または異なって、水素、ヒ
ドロキシルメチル基、メルカプトメチル基、置換もしく
は非置換のアルコキシメチル基、置換もしくは非置換の
アルキルチオメチル基、置換もしくは非置換のアルケニ
ルオキシメチル基、または置換もしくは非置換のアルケ
ニルチオメチル基を表し、Ｒ3は、アルキル基を表す）
で表される化合物またはその薬理的に許容される塩を含
有する経鼻投与製剤。 - 【請求項２】 可溶化剤を含有する請求項１記載の製
剤。 - 【請求項３】 可溶化剤がリン脂質である請求項２記載
の製剤。 - 【請求項４】 リン脂質がリゾフォスファチジルコリン
である請求項３記載の製剤。
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|---|---|---|---|
| JP11095033A JP2000290184A (ja) | 1999-04-01 | 1999-04-01 | 経鼻投与製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
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| JP11095033A JP2000290184A (ja) | 1999-04-01 | 1999-04-01 | 経鼻投与製剤 |
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| JP2000290184A5 JP2000290184A5 (ja) | 2006-05-18 |
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ID=14126786
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|---|---|---|---|
| JP11095033A Pending JP2000290184A (ja) | 1999-04-01 | 1999-04-01 | 経鼻投与製剤 |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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