WO1987004928A1 - Agents for treating neurophathy - Google Patents

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WO1987004928A1
WO1987004928A1 PCT/JP1987/000120 JP8700120W WO8704928A1 WO 1987004928 A1 WO1987004928 A1 WO 1987004928A1 JP 8700120 W JP8700120 W JP 8700120W WO 8704928 A1 WO8704928 A1 WO 8704928A1
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carbon atoms
compound
hydrogen atom
solution
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PCT/JP1987/000120
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Akira Awaya
Takuo Nakano
Hisashi Kobayashi
Ken-Ei Tan
Kazutoshi Horikomi
Tadayuki Sasaki
Keiichi Yokoyama
Hiroyasu Ohno
Kozi Kato
Takumi Kitahara
Ikuo Tomino
Shigeru Isayama
Original Assignee
Mitsui Petrochemical Industries, Ltd.
Mitsui Pharmaceuticals, Inc.
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    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel therapeutic agent for neurological diseases of the peripheral and central nervous system: veterinary medicine. More specifically, the present invention relates to a novel chyffl, a specific 2-biperazinobilimidine, which is derived from 11 drugs and has persulfate. In the treatment of sickness and offshore disease and endocrine disease,
  • NGF nerve growth factor
  • neurotrophic factor neurotrophic factor
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 59-222424 discloses that a single component in a gandarioside mixture or gandarioside extracted from bovine brain is used for the growth of primary cultured cells and neuroblastoma ⁇ cells, formation of neurites and formation of neurites. It is disclosed that it acts on elongation in an accelerated manner and that it has an effect similar to mecobalamin in animal models of neuropathy. Furthermore, as described above, gangliosides are actually used clinically for the treatment of peripheral neuropathy and central nervous system disorder (different from psychosis). However, gandarioside is a natural extract derived from heterologous animals. It has the problem of antigenicity of its own or of contaminants, and it is very difficult to standardize it as a pharmaceutically uniform and stable substance. There is also.
  • JP-A-59-144765 discloses the following formula (I)
  • one of P and Q is hydrogen, a hydroxyl group or a quaternary alkyl group, the other is hydrogen, and X is the following group. . ⁇ -1 1 group (R, is a lower alkyl group),
  • NH-R 3 (R 2 is hydrogen, lower alkyl, phenyl, p-hydroxyphenyl, benzyl, p-hydroxydibenzyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyls is a 3-indolylmethyl group, FL 3 is hydrogen; ⁇ Quaternary alkylcarbonyl; benzoyl; glycine, phenylglycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, fenylalanine, tyrosine, serine, threonine or tryptophan; an acyl group derived from an amino acid; An acyl group derived from the dipeptide which is composed, or R 2 and R 3 together form an ethylene group.
  • a 1 K—C 00 Y group (A 1 K is a linear or side-chain alkylene ′ group having 1 to 4 carbon atoms, Y is hydrogen or a lower alkyl group), AIK-CH 2 OZ (A1K is the same as above, Z is hydrogen, lower alkyl, (lower alkoxy) lower alkyl, lower alkylcarbonyl group),, A 1 -CO-W (A 1 K is the same as above , W is a lower alkyl group).
  • 2- (1-piperazinyl) pyrimidines having the formula: or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
  • the publication discloses that the compound of formula (I) or an acid addition salt thereof has a dopaminergic psychotherapeutic activity.
  • 2,3- (1-piperazinyl) pyrimidine acid addition salt with dicarboxylic acid and this compound has good psychotropic activity having dopaminergic mechanism, especially antipsychotic activity, antidepressant activity and tranquilizing sedative activity Is described.
  • JP-A-59-155316 discloses the following formula:
  • R 1 is hydrogen or a hydroxyl group
  • i- is hydrogen or an alkyl group having I carbon atoms
  • 2-piverazinopyrimidines represented by the following formula or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof is defined as an active ingredient.
  • Drugs having dopamine and psychotropic activity have been disclosed.
  • the ffl published WOS 5. ⁇ 00 168 publication contains the following formula S ⁇ 3 H,
  • an object of the present invention is to provide a novel therapeutic agent for a neurological disease.
  • Another object of the present invention is to provide a novel remedy for thrombus which has an effect of allogeneic cell regeneration and repair.
  • Still another object of the present invention is to provide a novel therapeutic agent for neurological diseases applicable to disorders of peripheral nerves.
  • Still another object of the present invention is to provide a central nervous system disorder that is different from the scleroderma disease, in which abnormalities such as the use of neurotransmitters and the Yi system are considered to be primarily involved. It is to provide a new drug for treating a medical disease that can be applied. Further objects and advantages of the present invention will become apparent from the following description. DISCLOSURE OF THE INVENTION According to the present invention, the above objects and advantages of the present invention are represented by the following formula (I)
  • R 1 is a hydrogen atom, an acyl group having 2 to 4 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms, an alkoxycarbonylmethyl group having 3 to 5 carbon atoms, a benzoyl group, 3,4-dimethoxybenzoyl Or a 3,4-methylenedioxybenzyl group;
  • R 3 is a hydrogen atom, an alkoxy force having 2 to 4 carbon atoms; a levoni group, an alkyl group having 1 or 9 carbon atoms, a dialkylaminocarbonyl group having 1 or 9 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms or a hydrogen atom; Kishe thousand radicals; or
  • R 2 and R 3 can be combined with the carbon atom to which they are attached to form a 5- to 7-membered carbocycle or a heterocycle in which the heteroatom is N, 0 or S. ;
  • R 4 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or an alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms, and contains pyrimidines represented by and, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • R 1 represents a hydrogen atom, an acyl group having 2 to 4 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms, an alkoxyl force having 3 to 5 carbon atoms, a rubonylmethyl group, a benzyl group or a 3.4.
  • Examples of the acryl group having 2 to 4 carbon atoms include acetyl, propionyl, butyroyl, izbutyroyl and the like.
  • alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms examples include methoxy carbonyl and ethoxy carbonyl.
  • alkoxycarbonylmethyl group having 3 to 5 carbon atoms methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl and the like can be mentioned when it is fresh.
  • Examples of the monoalkyl ′ ′ alkylamino group having 1 to 4 carbon atoms include methylamino, ethylamino, aminopyramino, sodium / reamino, and se-butylamino /.
  • alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms methoxy, ethoxy, epoxy, butoxy, butoxy, se-7 "ethoxy, isobutoxy, and teraniichi butoxy can be mentioned if they are diluted. .
  • alkoxycarbonyl group having 24 carbon atoms the same groups as described above for R 1 can be exemplified.
  • formula (I) is a hydrogen atom, an alkoxycarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms, and a dialkylaminocarboxyl having 1 to 9 carbon atoms in each alkyl group.
  • the alkoxycarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms which is a carbonyl group, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms or a hydroxyethyl group, the same groups as described above for R 1 can be exemplified.
  • dialkylaminocarbonyl group having 1 to 9 carbon atoms in each alkyl group examples include dimethylaminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl, diisopropylaminocarbonyl, dibutylaminocarbonyl, etc. be able to.
  • alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms the same groups as described above for R 2 can be exemplified.
  • R 2 and R 3 are taken together with the carbon atom to which they are bonded to form a 4- to 7-membered carbon ring or heteroatom with N, 0 or S. Certain heterocycles can be formed.
  • X 0 or - N-R 5
  • the number of R 5 is a hydroxyl group
  • R s is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkyl group having 2 to 4 carbon atoms.
  • An alkyl group is an alkoxyalkyl group substituted with an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms,
  • R 7 and R 8 are the same or different and are a hydrogen atom or an alkyl group having 14 carbon atoms
  • 1 3 is a force that is 2 and is 0, su is 0 and a is 1.
  • n is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 ⁇ 1 G carbon atoms, an acyl group having 1 to 4 carbon atoms or carbemoylmethyl 3 ⁇ 4 ..
  • L-: I 6 is a number of 1 or 2,
  • R 11 is a hydrogen atom, a formyl group, an alkyl group having 4 carbon atoms, or an aralkyl group having 7 to 9 carbon atoms, and
  • R 12 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl group having 3 to 4 carbon atoms, a hydroxyalkyl group having 2 to 4 carbon atoms, or an alkyl group having 2 to 4 carbon atoms having 1 to 4 carbon atoms.
  • An alkoxyalkyl group substituted with an alkoxy group, a benzyl group is a carbon; a prime number 3 to 6, ,
  • R 13 are identical or different and are a hydrogen atom or a carbon atoms 1 -, an alkyl group of 4, and
  • alkyl group having 1 to 4 carbon atoms of R s in arsenic (C) examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, iso-butyl, tert-butyl and the like. Can be.
  • alkoxyalkyl group in which an alkyl group having 2 to 4 carbon atoms is replaced with an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms include methoxyethyl, ethoxyethyl 4, aropenoxil, butoxyl, methoxylopyr, and methoxybutyl. Can be.
  • alkyl group having 14 carbon atoms of R 7 and R 8 the same as those described for R s can be used.
  • Examples of the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms of R 3 in the above (d) include the same as those described for R s .
  • the alkyl group having 1 to 10 carbon atoms of R in the above (e) may be methyl, ethyl, propyl, butyl, amyl, hexyl, heptyl, noni
  • R ' examples of the acryl group having 1 to 4 carbon atoms include formyl, acetyl, propionyl, butyryl and the like when it is diluted.
  • Examples of the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms for R 11 in the above ( ⁇ ′) include the same as those described for R s .
  • Examples of the aralkyl group having 7 to 9 carbon atoms for R 11 include benzyl, 4-methylbenzyl ', 4-methoxybenzyl, 4-nitrobenzyl,
  • Examples of the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms for R 12 are the same as those described for R s .
  • the alkenyl group of 3-4 carbon atoms R 12 can be given if Kiyoshie Ariru, 4 main Chiruariru, 3-Mechiruariru.
  • hydroxyalkyl group having 2 to 4 carbon atoms R 12 for example 2-arsenide Dorokishechiru, 3 - hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl,
  • alkylthio group having 14 carbon atoms examples include methylthio, ethylthio, aropropylthio, butylthio, isoaropropylthio, and sec-butylthio.
  • R 2 and R 3 combine to form R; CH 2 > —— C— the following formula (I) —b
  • R 2 and R 3 combine to form a group
  • R ', R 4, R s, RR 8, 1 3 and tooth definitions are as defined above, in expressed (-100)
  • RRR 3 and 1 5 of the definition is expressed in the same above compound:
  • R 2 and R 3 combine to form the group "(; CH 2 3 ⁇ 4—— N—— C
  • R 4 wherein RRR 11 and R 12 are the same as defined above.
  • R 2 and R 3 combine to form the group —N ⁇ CH 2 ⁇ ⁇ N—C—
  • R 2 and R 3 combine to form a group EG
  • the compound of the above formula (I) used as the active ingredient of the present invention can be prepared by a method known per se, in particular, JP-A-61-140568, JP-A-61 Nos. 887627 and JP-A-61-1040568, and the intermediates obtained by these methods can be prepared by a method known per se (for example, by reducing the protecting group). (Removal).
  • a method known per se for example, by reducing the protecting group). (Removal).
  • Examples 1A to 48A described below the production methods of each compound are described in detail.
  • the compound of formula (I) is usually used in the form of a pharmaceutical composition, and is administered by various routes such as oral, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intravenous, percutaneous penetration and rectal route.
  • the present invention includes a pharmaceutical composition containing a pharmaceutically acceptable carrier and a compound of the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Pharmaceutically acceptable salts include, for example, acid addition salts or quaternary ammonium (or ammine) salts.
  • Pharmaceutically acceptable salts of the compound (1) include, for example, hydrochloric acid, hydrobromide, sulfate, bisulfate, phosphate, acid phosphate, acetic acid Salt, maleate, fumarate, succinate, lactate, tartrate, benzoate, citrate, dalconate, sugar, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, naphthalene Salts formed from acids which form non-toxic acid addition salts containing pharmaceutically acceptable anions such as sulfonates or hydrates thereof, and quaternary ammonium (or amamine) salts or their salts Contains hydrates.
  • compositions of the present invention include, for example, tablets, capsules, powders, granules, troches, cachets, elixirs, emulsions, solutions, syrups, suspensions, aerosols, soft threats, aseptic syringes, molded pups, thea, soft and They can be in the form of hard gelatin capsules, suppositories and sterile packaged powders.
  • Examples of pharmaceutically acceptable carriers include lactose, glucose, sucrose, sorbitol, mannitol, corn starch, crystalline cellulose, gum arabic, phosphoric acid, calcium alginate, calcium silicate, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, These include tragacanth, gelatin, syrup, methylcellulose, carboxymethylcellulose, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate, inert polymers, water or mineral oil.
  • Either solid or liquid compositions can contain fillers, binders, lubricants, wetting agents, disintegrating agents, emulsifying and suspending agents, preserving agents, sweetening or flavoring agents and the like, as described above.
  • the compositions may also provide for a rapid, sustained or delayed release of the active ingredient after administration to the patient.
  • the compounds of formula (I) are mixed with carriers and diluents to give tablets, capsules and the like.
  • parenteral administration the active ingredient is dissolved in 10% dextrose in water, isotonic saline, sterile water or similar liquid And sealed in vials or ampoules for administration by intravenous infusion or injection or by intramuscular injection.
  • solubilizing agents and local anesthetics, preservatives and buffers can also be included in the vehicle.
  • the composition can be lyophilized after injection into a vial or ampoule.
  • parenteral administration include preparations that are transdermally administered as softeners and cataplasms. In this case, molded pulp and tape are advantageous.
  • composition 0 per unit dosage form 1 to 2 0 0 0 m g, containing more usually 0. 5 to 1 0 0 O mg of ⁇ components.
  • the compounds of formula (I) are effective over a wide dosage range.
  • daily dosages usually fall in the range of 0.003 mg / ks to 1 OO msZkg.
  • the exact location of the compound to be administered will be determined by a physician, depending upon the compound being administered and on the age, weight, and response of the individual patient, the severity of the patient's condition, the route of administration, and the like. Thus, the above dosage ranges do not limit the scope of the invention.
  • the appropriate number of doses per day is 1 to 6, usually 1 to 4 times.
  • the compounds of formula (I) are effective therapeutic agents for peripheral neuropathy and central nervous system disorders by themselves, but can also be administered, if necessary, in combination with one or more other similar drugs.
  • additional drugs include gangliosides, mecobalamin, and isaxonine.
  • composition examples shown below use one of the compounds described in the text or one of the other pharmaceutical compounds included in the general formula (I) as an active ingredient.
  • 6-oxo (7H) pyro mouth [2,3-dj pyrimidine (prepared according to Reference Example 54 of JP-A-61-140568) 1.29 g (4.Omtnol) was dissolved in 200 ml of ethanol, A solution of 0.83 g (4.0 rnmol) of 2-naphthalenesulfonic acid in ethanol (20 rnl) was added to the obtained solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated to give a colorless solid of the title compound- 2.1 g were obtained.
  • reaction mixture was poured into saturated aqueous sodium bicarbonate solution and evaporated after extraction solvent CH Z C1 2.
  • Example 8 A- 2— (4-Benzylpiperazino) -1-6-Lubamoylmethyl-5-
  • Example 20 A 2— (4-Benzylpiperazino) -1 5,6—dihydro-7— (2-methoxyethyl) -16-year-old oxo (7 ⁇ ) pyro mouth [2,3-d 1 pyrimidine (Compound No. 4 6 0)
  • Example 2 1 A5,6-Dihydro-7- (2-methoxyethyl / le) -16-oxo-2-piperazino (7H) Pyro Mouth [2,3-d.] Pyrimidine (Shizo Compound No. 426) )
  • Example 33 6-dist / Lae 2 ⁇ _2. ⁇ _.- d.J_ pyrimidine (Compound No. 904)
  • Example 3 5A2- (4-benzylpiperazino) -5,6-dihydro-7-methyl (7H) pi [2,3-d] birimidine (Compound No. 330) ( 1) 2- (4-Benzylbiperazino) -5,6-dihydro-7-methyl-6-oxo (7H) bi ⁇ -mouth [2,3-d] birimidine (Japanese Unexamined Patent Publication No. (Prepared in accordance with Reference Example 54 of 1-140568 No. 54) To 2,0 s and 400 ml of ethanol were added 2.24 s of sodium borohydride, and the mixture was heated and refluxed for 1.5 hours.
  • a product obtained by washing 4 s with hexane was added to tetrahydro ⁇ -furan at a certain time.
  • Tablets containing 10 ms of the active ingredient are manufactured as follows.
  • the active ingredient, starch and microcrystalline cellulose are passed through an 80 mesh sieve and mixed thoroughly.
  • the resulting powder is mixed with a polyvinylpyrrolidone solution, granulated, and passed through an 18-mesh sieve.
  • the granules thus produced are dried at 50 to 6 CTC and sized again with an 18 mesh sieve.
  • Carboxymethylcellulose calcium, magnesium stearate, and talc previously sieved through a 80 mesh sieve, are added to the granules and mixed, and tablets are produced using a tablet machine, each weighing 12 Oms.
  • Tablets containing 20 mg of active ingredient are prepared as follows.
  • Forceps containing the active ingredient 100 are prepared as follows.
  • a ready-to-dissolve injection in vials containing 5 mg of the active ingredient is produced as follows. -
  • An injection containing a sample containing the active ingredient 50 is produced as follows.
  • An adhesive patch preparation containing 17.5 mg of the active ingredient is produced as follows.
  • An adhesive patch containing 10 mg of the active ingredient is produced as follows.
  • auxiliary release substances isopropyl myristate and propylene glycol
  • Nervous system _ Cells are established human neuroblastoma cell line GOTO (bekiguchi, h., Oota, T., Sakakibara, ⁇ ., Inui, ⁇ . & Fujii, G., Japan. J. Exp. Med , 49, 67-83 (1979)) and neuroblastoma cell line NB-1 (Miyake, S., Shimo, Y., itaraura, ⁇ ., No jyo, ⁇ ., Nakarnura, ⁇ ., Imashuku , S.
  • GOTO bekiguchi, h., Oota, T., Sakakibara, ⁇ ., Inui, ⁇ . & Fujii, G., Japan. J. Exp. Med , 49, 67-83 (1979)
  • GOTO bekiguchi, h., Oota, T., Sakakibara, ⁇ ., Inui, ⁇ . & Fujii, G., Japan. J.
  • the Autonomic Nervous System 10, 115-120 (1973)
  • mouse neuroblastoma neUro - 2a strain (Dainippon Pharmaceutical).
  • the neurons were grown to exponential growth in a 5% CO 2 incubator at 37 and then cultured with the compound of formula (I) for a period of time.
  • the compound of the formula (I) was significantly superior to the control culture with a significant difference, and was equal to or greater than the control drug isaxonine (compound described in Japanese Patent Publication No. 59-28548). It was found that the compound had an activity of promoting neuronal cell proliferation, neurite formation and neurite outgrowth.
  • rat adrenal medulla cells PC-12
  • the compounds of formula (I) of the present invention were tested for biological activity.
  • neurites are elongated by the addition of GFGF.
  • the compound (I) of the present invention is added, the binding of NGF to PC-12 cells and the transfer of NGF into cells Uptake was shown to increase.
  • a central nervous system disorder model was prepared in rats, mice and the like, and the efficacy of the compound (1) of the present invention was tested. That is, first, substantia nigra dopamine cells in rat brain were chemically destroyed by microinjection of 6-hydroxydopamine, causing dyskinesia. Two weeks later, fetal brain dopamine cells were transplanted into the caudate nucleus on the disrupted side of the rat brain to improve motor dysfunction. That is, from the day of transplantation, the compound (1) of the present invention was administered for 2 weeks every day for 2 weeks, and its effects on improving dyskinesia and growing transplanted cells were examined. It has been found that it has a promoting effect on the improvement of the quality.
  • Rats and mice with neuropathy caused by mercury poisoning were prepared and tested for the activity of the compound (1) of the present invention. It was shown to have
  • the compound ('I) of the present invention is useful as an agent for improving and treating various neurological diseases such as peripheral neuropathy or central neuropathy in mammals. It was revealed.
  • peripheral neuropathies with motility, sensory and / or objective retarded reflexes, including traumatic or inflammatory, radiculopathy of immunological causes, and alcohol and drug- There are also metabolic and idiopathic peripheral neuropathies such as diabetic.
  • a # sex test of the compound of the present invention revealed that the compound was weak in toxicity and could be used as a safe drug.
  • a neuroblastoma cell GOTO strain in logarithmic growth phase was cultured in a culture solution containing fetal calf serum (PCS) (45% RPMI 1640 medium, 45% Modified Eagle's Medium (MEM medium) and 10% FCS, and penicillin G sodium ( Ten
  • a new serum-free culture medium 50 RPMI medium and 50% MEM medium- 2 mi of penicillin (containing the same amount of sodium and streptomycin sulfate as described above), and at the same time, pre-sterilized PBS solutions (phosphate-buffered saline) of various compounds at various concentrations into each dish. added.
  • pre-sterilized PBS solutions phosphate-buffered saline
  • the number of viable cells was measured in the 24-hour culture solution, and a photograph was taken at that time, and the number and length of neurites per cell were measured from the photograph.
  • the number of viable cells was counted by resistance to erythrosin dye staining in 3 to 6 dishes, and the number and length of neurites were measured in 6 photographs (200 or more cells per sheet).
  • DMEM Dulbecco's Modified Eagle's Medium
  • Compound Has a protrusion that is at least twice as long as the major axis of the cell
  • Compound Has a protrusion that is at least twice as long as the major axis of the cell
  • Compound Has protrusions that are at least twice as long as the S diameter of the cell
  • Compound Has a protrusion that is at least twice as long as the major axis of the cell
  • the therapeutic effect of the compound of the present invention (408) on the sciatic nerve crush rat in a peripheral degeneration disorder model was determined by (1) behavioral changes in the crushed hindlimb and (2) changes in muscle weight by degeneration of the peripheral degeneration. And tested as indicators of regeneration process.
  • the left sciatic nerve was exposed at the thigh under ventalpital anesthesia (4 Otng / kg, i.P.), and the center of the tibial nerve and the peroneal nerve were separated by a width of two centers and a gap of zero.
  • the compound of the present invention (408) was selected and administered intraperitoneally once a day from the same day as the crushing to the 22nd day.
  • a mecopa'lamin (Gedeon Richter Ltd.) administration group and a 0.3% saline administration group were prepared. Each measurement item was measured after crushing (on days 1, 4, 7, 10, 10, 14, 17, 21, 23).
  • Hasegawa's method (Hasesawa, K., Experientia, 3) The distance between the first and fifth fingers of the hind limb was measured according to loi_, 750-75 1) (1 978).
  • the ratio of the distance on the crush side to the distance on the normal side is calculated and expressed as%.
  • Table 4 shows the average value and standard error (S.E.).
  • the group administered with the compound of the present invention administered saline on a dose-dependent basis on day 2. It was clear that the muscle weight recovery was promoted with a significant difference compared to the group.
  • the substantia nigra dopamine cells of the female Wistar strain 4-week-old rat were destroyed by microinjection of 6-hydroxydobamin.
  • the destruction rat showed a tendency toward spontaneous rotation on the opposite side of the destruction for several days, but then apparently showed no behavioral abnormalities.
  • methane phthalamine 5 rng / kg, i.p.
  • Rat used in Experiment 1 3 animals per group. Rats used in experiment 2: 6 rats per group (4 W only, 5 rats per group),
  • Example 4C The acute toxicity of the compound according to the present invention was examined by the following method. That is, as a group of animals, male ddy 5 week old mice and 5 male Wistar 8 week old rats were used as one group. The compound was dissolved in physiological saline and administered to mice (PO), and toxicity was determined 24 hours after administration. The results are shown in Tables 6 and 7. Table 6 acute toxicity (LD 5.)

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Description

m
申経疾患 m治療薬
技 術 分 野
本 明は動物ク)末梢抻経系及び中抠神経系の神経疾患の新：規な治療用 剤に関する。 更に詳しくは、 特定 2—ビペラジノビリ ミジン ^導^又 11薬ヒして^ ήるそ 塩を ^有する沖経疾患の新規な 糜 ffl剂に 関する。 冲经疾恳、 ち屮抠沖 ¾ 患及 末 経系疾患の治療に いて、
0
中枢^経系 ffl治療剂 研究及び;; Difjはさかんに行われているが、 れに 比-' 冲经系疾. ¾ . に. 経障害の治療^は^ 的に; hずかしか
' ί こ ¾されていない 現状で る。
ΐ ϋ昭 2 3 い に 2 公報には、 ガン ブ'： す三- ..'ドを、 . 中に 故または溶解せしめること ', なる、 中枢神経系および に ける ¾¾刺¾ ) に起 KIす ;^ ¾に ίί効な ^ ^示されている 二ノ ^ 報に開示された天^搪脂 であるガン ゾリオ ]·■ ίクリァ
■：' i- Til C ronassial なろ製品が ¾売さ ている。 ) . ビゥ '：； -ϋて' る コ '、'ラミンのみがこれまて'.お消冲¾¾ ^^に^沐 ^用されているが必ずし ト j'な効果が得られていない u 持公昭 59 - 28548号公報には、 下記式 H3 P O
Figure imgf000004_0001
で表わされる 2—イソプロピルアミノビリミジンオルト燐酸塩およびそ れを含有する末梢神経病治療剤が開示されている。 上記公告公報に開示 された上記化合物 （一般名 Isaxonine phosphate. ィサキソニンリン酸 塩、 以下ィサキソニンと略記する） は、 合成品としては、 本発明者の知 る限り、 末梢神経障害の臨床研究に供された最初の化合物である （La nouvelle Presse Medicale (ラ ヌベル プレセ メディカル） 第 1 6卷、 1 189〜1280頁 （ 1 982 ) ) が、 現在は実際に市販さ れてはいない模様であり、 合成化合物で末梢神経障害の治療に供されて いるものは知られていない。
生体中には神経の成長、 再生に作用する因子が知られ、 神経成長因子 (nerve growth factor. NGF ) または神経栄養因子 （neurotrophic factor) などと呼ばれている。 これらの因子は高分子のタンパク質であ り、 神経疾患への適応にはまだ技術的に解決する問題が多い。
特開昭 59 - 222424号公報には、 牛脳より抽出されたガンダリ オシド混合物やガンダリオシドの中の単一成分が神経の初代培養細胞や 神経芽腫瘵細胞の増殖や神経突起の形成および突起の伸長に促進的に作 用すること、 及び神経障害の動物モデルにおいてもメコバラミン同様の 効果を有することが開示されている。 更にまた前記のように実際にガン グリオシドが臨床的に末梢神経障害、 中枢神経障害 （精神病とは異なる） の治療に使用されている。 しかしながら、 ガンダリオシドは異種の動物由来の天然抽出物であり . それ自身のあるいは夾雑物の抗原性の問題があり、 また製薬上、 均一な 安定な物質として規格設定することはなかなか困難であるという問題も ある。
'方特開昭 59— 144765号公報には、 下記式 （ I )
Figure imgf000005_0001
式中、 Pおよび Qのうちのいずれか一方は水素、 ヒドロキシル基また は ί氐級ァ,'レキル基であり、 他方は水素であり、 Xは下記の基である。 。〇ー1 1基 （ R,は低級アルキル基） 、
C 0 - C Η - R 2
I
NH-R3 (R2は水素、 低級アルキル、 フエニル、 p—ヒドロ キシフエニル、 ベンジル、 p—ヒドロキジベンジル、 ヒドロキシメチル、 1—ヒドロキシェチルスは 3—ィンドリルメチル基であり、 FL3は水素； ί氐級アルキルカルボニル；ベンゾィル； グリシン、 フヱニルグリシン、 ァラニン、 バリン、 ロイシン、 イソロイシン、 フエ二ルァラニン、 チロ シン、 セリン、 トレオニン又はトリプトファンから選択されたアミノ酸 から誘導されたァシル基；又は上記アミノ酸の 2種から構成されるジぺ -プチドから誘導されるァシル基であり、 又は R2及び R3はともにェチレ ン基を形成する。 ） 、
A 1 K— C 00 Y基 （ A 1 Kは 1〜4の炭素原子を有する直鎖又は側鎖 のアルキレン'基、 Yは水素又は低級アルキル基） 、 AIK-CH2OZ (A1Kは上記と同じ、 Zは水素、 低級アルキル、 (ί氐級アルコキシ） 一低級アルキル、 低級アルキルカルボニル基） 、 、 A 1 -CO-W ( A 1 Kは上記と同じ、 Wは低級アルキル基） 。 を有する 2— （ 1ーピペラジニル） ピリミジンまたは薬学的に許容し得 るその酸付加塩が開示されている。 同公開公報には、 上記式 （ I 〉 の ίヒ^物又はその酸付加塩がドーパミ ン性精神治療活性を有することが記載されている。 特開昭 59 - - 144. 766 V公報には、 2— ( 1—ピペラジニル） ピリミジンのジカルボン酸との酸付加塩およびこの化合物がドーパミン 性機構を有する良好な向精神活性、 特に抗精神病活性、 抗憂うつ症话性 および精神安定鎮静活性を有することが記載されている。
特開昭 59 - 1 553 1 6号公報には、 下記式
NJ / \
グ ： Ν Ν—— R 2
/
' 、
ここで、 R1は水素またはヒドロキシル基、 i -は水素または炭素数 I のアルキル基である、 で丧わされる 2 -ピベラジノピリ ミジン類又はその薬理的に許容される 酸付加塩を有効成分とするド一パミン ί乍用性向精神性活性を有する薬剤 が開示されている。 . さらに、 ffl際公開 WOS 5.ノ 00 1 68号公報には、 下記式 S〇3 H 、
；ヽ
N
Figure imgf000007_0001
で表わされる 2— ( 1—ピペラジニル） ピリ ミジン ' 2—ナフタレンス ルホネートおよびこの化合物がドーパミン向精神性作用を有することが 開示されている。 しかしながら、 上記 4件の公開公報のどれにも、 2 —ピペラジノピリ ミジン類が神経細胞再生の効果を有しあるいは末梢神経障害、 精神病で はない中枢神経障害等へ適用し得ることは何んら記載も示唆もなされて いない。 それ故、 本発明の目的は、 新規な神経疾患用治療薬を提供することに ある。 本発明の他の目的は、 沖経細胞再生、 修復の効果を有する新規な抻経 疾患用治療薬を提供することにある。 本 ¾明のさらに他の目的は、 末梢神経の障害疾患へ適用し得る新規な 神経疾患治療薬を提洪することにある。 本発明のさらに他の目的は、 神経伝達物質の ί乍用 、 ί弋謝系などの異 常が第 1義的関与を行っているとみなされる精抻病とは異なる中枢神経 の障害疾患へ適用しうる新規な渖経疾患治療薬を提 ί共することにある。 本発明のさらに他の目的および利点は以下の説明から明らかとなろう 発 明 の 開 示 本発明によれば、 本発明の上記目的および利点は、 下記式 （ I )
Figure imgf000008_0001
Ft '
R 1は水素原子、 炭素数 2〜4のァシル基、 炭素数 2〜5のアルコキ シカルボニル基、 炭素数 3〜 5のアルコキシカルボニルメチル基、 ベン'ジル基、 3 , 4 -ジメトキシベンゾィル基又は 3， 4ーメチレ ンジォキシベンジル基であり ；
は水素原子、 アミノ基、 炭素数 1 、- 4のモノアルキルアミノ基、 炭素数 1 、- 5のアルコキシ基又は炭素数 2 -、 4のアルコキシカルボ ニル基であり ；
R 3は水素原子、 炭素数 2〜4のアルコキシ力.'レボ二/レ基、 アルキ . の炭素数が 1、9のジアルキルァミノカルボニル基、 炭素数 1 -、 5のァルコキシ基又はヒド口キシェ千ル基であり ；又は
R 2と R 3は、 それらが結合している炭素原子とー锗になって、 5〜7 員の炭素環又は異節原子が N、 0もしくは Sである複素環を形成す ることができ ； そして
R 4は水素原子、 炭素数 1〜4のアルキル基又は炭素数 1〜4のアル キルチオ基である、 ， で表わされるピリミジン類又はその薬学的に許容しうる塩を活性成分と して含有することを特徴とする神経疾患甩治療薬によって達成される。 上記式 （ I ) において、 R 1は水素原子、 炭素数 2〜4のァシル基、 炭素数 2〜 5のアルコキシカルボニル基、 炭素数 3〜 5のアルコキシ力 ルボニルメチル基、 ベンジル基又は 3 . 4—メチレンジォキシベンジル ^ める。
炭素数 2〜4のァシル基としては、 例えば、 ァセチル、 プロピオニル、 ブチロイル、 ィゾブチロイル等を挙げることがてきる。
炭素数 2〜 5のアルコキシカルボニル基としては、 冽えば、 メトキシ 力几ボニル、 ェトキシ力ルボニル等を挙げることができる。
また炭素数 3〜 5のアルコキシカルボニルメチル基としては、 冽えば メトキシ力ルボニルメチル、 エトキシカルボニルメチル等を挙げること ができる。
上記式 （ I ) において、 は水素原子、 アミ ノ基、 炭素数 1 〜4の モノアルキルアミノ^、 炭素数 1 -、. 5のアルコキシ基スは炭素数 2〜4 のァルコキシ力 /レボニル基である。
炭素数 1. 〜 4のモノア,'レキルアミノ基としては、 例えばメチルアミノ、 ェチルァミ ノ、 ァ口ピルァミノ、 ί ソァ ピ /レアミ ノ、 s e ―ブチル アミ /を^げることができる。
炭素数 1 へ- 5のアルコキシ基としてに、 冽えば、 メ トキ 、 エトキシ、 プ口ポキシ、 ィソァ口ボキシ、 ブトキシ、 s e - 7"卜キシ、 ィ ソブト キシ、 t e r 匕一ブトキシを挙げることができる。
炭素数 2 4のアルコキシカルボニル基としては、 R 1について上記 したと同じ基を咧示することができる。
上記式 （ I ) において、 は水素原子、 炭素 ¾ 2〜 4のアルコキシ カルボニル基、 各アルキル基の炭素数が 1 〜 9のジアルキルアミノカル ボニル基、 炭素数 1〜5のアルコキシ基又はヒドロキシェチル基である, 炭素数 2〜4のアルコキシカルボニル基としては、 R1について上記 したと同じ基を例示することができる。
各アルキル基の炭素数が 1〜 9のジアルキルァミノカルボニル基とし ては、 冽えばジメチルァミノカルボニル、 ジェチルァミノカルボニル、 ジィソァロピルアミノカルボニル、 ジブチルァミノカルボ二ル等を挙げ ることができる。
炭素数 1〜5のアルコキシ基としては R2について上記したと同じ基 を例示することができる。
また、 上記式 （ I 〉 において、 R2と R3は、 それらが結合している 炭素原子と一緒になつて、 4〜7員の炭素環又は異節原子が N、 0もし くは Sである複素環を形成することができる。
R2と R3が一緒になつた基としては、 冽えば、
( a ) 、 ~~ ζ C Η2
で、 1 >は 2、 3又は 4の数である、
Figure imgf000010_0001
ここで、 Xは =0又は- N— R5であり、 R5はヒドロキシル基、 ベンジルスルホニルォキ -シ基又はトルエンスルホニルォキシ基であ り、 そして 12は 2、 3又は 4の数である、
( c R5 0 R7 R3 .
Ν CH2 } C
I 4
で、
Rsは水素原子、 炭素数 1〜4のアルキル基、 又は炭素数 2〜4の アルキル基が炭素数 1〜4のアルコキシ基で置換されたアルコキシ アルキル基であり、
R7および R8は同一もしくは異なり、 水素原子又は炭素数 1 4の アルキル基であり、 そして
13は 2で且つしは 0である力、、 スは ί は 0で aつ しは 1である
( d ) 、 0 R9 t C H 2 — C一 N一—— で、 Rgは水素原子又は炭素数 1〜4のァ /レキル基であり そして 15は 2又は 3 数である、
( e ) 、 1 ·: 〇
、
"^ tn 2 7 ― C 一
1
R| nは水素原子、 炭素数 1 ^1 Gのアルキ/ぃ 、 素数 1〜4のァ シル基又はカルべモイルメチル ¾で り .. L -: I 6は 1又は 2の数である、
( f ) 、 R 11 R〖 2 〇
！ I II
一 C = C H— N— C一 ここで、 R11は水素原子、 ホルミル基、 炭 Τ 丄 4のアル ·キル基 又は炭素数 7〜9のァラルキル基であり、 そして
R12は水素原子、 炭素数 1〜4のアルキル基、 炭素数 3〜4のアル ケニル基、 炭素数 2 - 4のヒドロキシアル ル基、 炭素数 2、4の アルキル基が炭素数 1〜4 アルコキシ基て'置換されたアルコキシ アルキル基、 ベンジル基スは炭.素数 3〜 6 ,ノ)シクロアルキル基であ る、
3
( a- R 1 R 〇
N c H2 4： N C こ.こで、 R13及び は同一もしくは異なり、 水素原子又は炭素数 1 -、 4のアルキル基であり、 そして
しは 0、 2又は 3の数である、
( h ) 一 E— G—
ここで、 E— Gは、 一 OCH2CH2—、 一〇C ( C H3 ) =CH―、
- C H 2 O C O O C O C H 2 C H 2 C ( C H3 ) 〇 C O—、
N ( C H 3 ) C H 2 C H 2 -、 -CH = CH-CH = CH
C H = C ( O C H 3 ) — C ( OC. H 3 ) = '■'：. H一、 又は
ヽ "一 I： H 3 である、 一一 S
で表わされる基を好適なものとして冽示でさる,，
ヒ (C〉 の Rsの炭素数 1〜4のアルキル基としては、 咧ぇほ'メチ ル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル-、 ブチル、 s e c—ブチル、 iso- ブチル、 t e r t—ブチル等を挙げることができる。
の炭素数 2〜4のアルキル基が炭素数 1〜 4のアルコキシ基で置 換されたアルコキシアルキル基としては、 例えばメトキシェチル、 エト キ ェチ 4、 ァロポキシェチル、 ブトキシェチル、 メトキシァロピル、 メトキシブチル等を挙げることができる。
R7および R8の炭素数 1 4のアルキル基としては、 Rsについて記 載したと同じものを冽示できる。 上記 （ d ) の R3の炭素数 1〜4のアルキル基としては、 Rsについて 記載したものと同じものを例示できる。 ， 上記 （ e ) の Rinの炭素数 1〜10のアルキル基としては、 冽えばメ チル、 ェチル、 プロピル、 ブチル、 ァミル、 へキシル、 ヘプチル、 ノニ
ノレ、 デニル等を挙げることができる。
R'。の炭素数 1〜4のァシル基としては、 冽えばホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ブチロィル等を挙げることができる。
上記 （ ί' ) の R11の炭素数 1〜4のアルキル基としては、 Rsについ て記載したと同じものを例示できる。
また、 R11の炭素数 7〜9のァラルキル基としては、 例えばベンジル、 4—メチルベンジル'、 4-メトキシベンジル、 4—ニトロベンジル、
2—フヱニルェチル、 3—フ： tニルェチル等を举げることができる。
R 12の炭素数 1〜4のアルキル基としては、 Rsについて記載したも のと同じ のを例示できる。
R12の炭素数 3〜4のアルケニル基としては、 冽えばァリル、 4—メ チルァリル、 3—メチルァリルを挙げることができる。
R12の炭素数 2〜4のヒドロキシアルキル基としては、 例えば 2—ヒ ドロキシェチル、 3 -ヒドロキシプロピル、 4ーヒドロキシブチル、
2—ヒドロキシプロピル、 2—ヒドロキシブチル等を挙げることができ る。 '
R 12の炭素数 2〜4のアルキル基が炭素数 1〜4のアルコキシ基で置 換されたアルコキシアルキル基としては、 R5について上記したと同じ ものを咧示することがでさる。
上記 （ ) の 3および R 14の炭素数 1〜4のアルキル基としては、 ' R sについて冽示したものと同じものを例示することができる。
さらに、 上記式 （ 1 ) において、 R4の炭素数 1 4のアルキル基と しても、 Rsについて上記したと同じ基を例示することができる。
の炭素数 1 4のアルキルチオ基としては、 冽えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 ァロピルチオ、 ブチルチオ、 イソァロピルチオ、 s e c— プチルチオ等を挙げることができる。
本発明の神経疾患用治療薬の活性成分である上記式 （ I ) で表される ί匕 物の具体咧を、 ί更宜的に、 R2と R3の定義によって、 幾つかの群に 分けて、 以下に冽示する。 R 2および R 3が結合していない化合物、
TT I ,~· T Γ
(100 3 11 7
N、
C2H50C0CH; N N
Ν'
' C Ο Ο C Η 3 in ρ 78、79。C
Figure imgf000014_0001
(104)、 ( 102 ) のマレ ィン酸塩
(106) )
Figure imgf000014_0002
(108). ( 106 ) のマレイン酸塩
Figure imgf000015_0001
(112) ( 1 1 0 ) のマレイン酸塩
H
Figure imgf000015_0002
(116) 1 1 4 ) )マレィン酸塩 (113) ？TH
N. 》，
H N N
IK
'、じ〇 0 ' H
(120) ( 1 1 8 ) のマレイン酸塩
Figure imgf000015_0003
(124)、 ( 122 ) のマレィン酸塩 (126〉、 -〇 -一 ( n - H
/
Figure imgf000015_0004
(123)、 （ 126 ) のマレイン酸塩 (130)、/·—
(132) . ( 1 3 0 ) のマレイン酸塩
Figure imgf000016_0001
：
(136) 4 ) のマレイン酸塩
Figure imgf000016_0002
(202)、 ( 200 ) の塩酸塩 rnp 300°以上
(204〉、
Figure imgf000017_0001
(206)、 ( 204 ) のマレイン酸塩 mp 165-167°C
(208)、
Figure imgf000017_0002
rnp 90-95°C
X
R2および R3が結合して、 ¾;CH2 >—— C— である下記式 ( I ) — b
R · . . (、 1 ) — b
Figure imgf000017_0003
ここで、 R' R' Xおよび 12の定義は上記に同じである、 で表わされる化合物、
(300).
Figure imgf000017_0004
(302)、 ( 300 ) の塩酸塩 mp 288-290°C (分解 (304)、
Figure imgf000017_0005
N-0 H (306)、
(308)
〇
R2および R3が結合して、 基
Figure imgf000018_0001
である下記式 （ I ) — b
R
Figure imgf000018_0002
ここで、 R'、 R4、 Rs、 R R8、 13およびしの定義は上記に 同じである、 で表わされ (-100)、
(402).
Figure imgf000018_0003
〇 (404)、
〇
Figure imgf000019_0001
(406) ( 404 ) の塩酸塩 nip 300C以上
(408) ( 404 ) のマレイン酸塩 m 179-182"C
(410) ( 404 ) のシユウ酸塩 mp 254〜256て： (41E) ( 404 ) の p—卜ルエンスルホン酸塩 (414) ( 404 ) のクェン酸塩 mp 137-188TJ (416) ( 404 ) の酒石酸塩 mp 230、'232 （分解） (418) ( 404 ) のリン酸塩 (4E0) ( 404 ) の 2—ナフタレンスルホン酸 ¾ mp 23E^33"C (分解〉 (422) H
- — ■ N
H N
O (424) ( 422 ) の塩酸塩 ;n 300 u上
Figure imgf000019_0002
(4Z8) ( 426 ) の塩酸塩 mp Z57-Z59°C (430) ( 426 ) のマレイン-酸塩 mp 8、'160。C (432) (一： H ,
Figure imgf000019_0003
(434)、 (432 ) の 2— 酸塩 mp 74-82°C (436)、 CH3
0
C H 〇
〇一
Figure imgf000020_0001
rnp 122-1E4°C
(438)、 ( 436 ) の 2—ナフタレンスルホホン酸塩 mp 234T 239(分解） (440)、
0 CH3
CH3 C O
Figure imgf000020_0002
mp 194-195°C
(442)
Figure imgf000020_0003
tnp 170-171°C (444〉、 C H
(446)、 (448)、
Figure imgf000020_0004
mp 113-118°C (450)、 ( 448 ) の 2—ナフタレンスルホン酸塩 mp 211〜212。C (452)、
Figure imgf000021_0001
(454)、 ( 452 ) の塩酸塩 rnp 300。C以上 (456)、
Figure imgf000021_0002
C H3 tnp 142〜146°C (458)、
!1
Figure imgf000021_0003
C H3 C H3 mp 76-79°C
Figure imgf000021_0004
CH (466) (464 ) の塩酸塩 mp 300°以上 (468)、 （464 ) のマレイン酸塩 mp 181 183C (分解） R2および R3が結合して、 基
〇 R'
CH2 > C N
である下記式 （ I ) — d
Figure imgf000022_0001
ここで、 R R R3および 15の定義は上記に同じである で表わされる化合物：
(500)、 H
Figure imgf000022_0002
(502)、 ( 500 ) の塩酸塩
Figure imgf000022_0003
e2 H;
R10 0
R2および R3が結合して、 基 "(； CH2¾—— N—— C である
下記式 （ I ) e 2
Figure imgf000023_0001
で、 R R\ R1Qおよび 1 sの定義は上記に同じである、 で表わされる化合物：
(600)
Figure imgf000023_0002
〇
mp 18Z-183CC (602)、 ( 600 ) の塩酸塩 mp 300C以上
(604)、 ( 600 ) のマレイン酸塩 mp 193〜195C (606)、 ( 600 ) のリン酸塩 mp 300。C以上 (608)、 ( 600 ) のナフタレンスルホン酸塩 mp 272-273°C (610〉、
Figure imgf000023_0003
O
(612). ( 6 1 0 ) の塩酸塩 mp 245〜250C (614)、
Figure imgf000023_0004
(616)、 ( 6 14 ) の塩酸塩 mp 300°C以上
Figure imgf000024_0001
O (634)
Figure imgf000025_0001
(636)、
H N N
Figure imgf000025_0002
rnp 110-115°C
(638)、 ( 636 ) のマレイン酸塩 mp 151-152°C
Figure imgf000025_0003
nip 162-164°C
(642). ( 640 ) のマレイン酸塩 mp 202-Z03°C
Figure imgf000025_0004
rnp 106-112°C
(646〉、 ( 644 ) ン酸塩 nip 134-136°C (648)、 -COCH3
Figure imgf000025_0005
O
(650)、 （ 648 ) の 2—ナフタレンスルホン酸塩 tnp 260463て:（分解） (652)
Figure imgf000026_0001
rnp 239〜241°C (分解）· (654) ( 652 ) の 2—ナフタレンスルホン酸塩 mp 276〜277C (分解） (656) N、
Figure imgf000026_0002
N— s e c— C4 H
N、
O
mp 131-134°C
(658)、
Figure imgf000026_0003
〇 C H:
mp 132-134°C
(660)
Figure imgf000026_0004
rnp 179~18rC
(662)
Figure imgf000026_0005
〇 rnp 145-147°C
(664)
Figure imgf000026_0006
(666)
Figure imgf000027_0001
mp 229 32°C (分解)
Figure imgf000027_0002
〇 mpl52-154°C
(670)、 （668)の 2—ナフタレンスルホン酸塩 mpl80-184°C
Figure imgf000027_0003
C H2 CO〇C2 H (674)、 （ 672 ) の 2—ナフタレンスルホン酸塩 mp70〜77C
(676)、
Figure imgf000027_0004
(678)、 ( 676 ) の 2—ナフタレンスルホン酸塩 mp236437°C (分解）
Figure imgf000027_0005
C H2 C〇OC2 H 8§卜 S0/l:d£ οεοο /卜 8f/ϊ
H〇
^ 3。
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0002
oo
R11 R12 〇
R 2および R3が結合して、 基— C = CH— N— C—である下記式 ( I ) - f
Figure imgf000029_0001
R4 〇 ここで、 R R R11および R12の定義は、 上記に同じである で表わされる化合物：
(700〉、
H
Figure imgf000029_0002
(701)、 ( 700 ) の塩酸塩、
Figure imgf000029_0003
(704)；
Figure imgf000029_0004
C2 H5 O (706)、
Figure imgf000030_0001
オイル
(707)、 (706 ) の塩酸塩
(708)、
Figure imgf000030_0002
o mp 149-152°C
(710)、 (708)の塩酸塩 mp 227、279。C (712)、
s o -C3 H
Figure imgf000030_0003
O
nip 181°C
(713)、 ( 712 )の塩酸塩
(714)、
Figure imgf000030_0004
O
mp 143°C (715) (714 )の塩酸塩
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000031_0002
(720)
ん へ
HN N
Nゝ ノ八 N C H: C H OH
O
Figure imgf000031_0003
CH3 O
0
(724)
H
厂
Figure imgf000032_0001
(726)
H
Figure imgf000032_0002
(732)
CH:
、
N、 ' CH:
' O
(734)
CH3
Figure imgf000032_0003
(736〉、 C ε H H
H H
Figure imgf000033_0001
(738)、 C 6 H H
C H
〇
H
Figure imgf000033_0002
〇
inp Z31.7°C
(742).
Figure imgf000033_0003
O nip 300°C以上
(744)、 ( 742)の塩酸塩 rnp 300°C以上 (746)、
H
— C H2 ·— (
Figure imgf000033_0004
〇
(748〉、 （746 ) の塩酸塩 2
R I 3 R140
R2および R3が結合して、 基— N~ CH2 ^ ~~ N— C—である下 記式 （ I ) — g、
R I 3
Figure imgf000034_0001
Η
こで、 R R\ R13、 および 17の定義は上記に同じであ る、 で表わされる化合物
Figure imgf000034_0002
(802)、 ( 800 ) の塩酸塩 (804)、
Figure imgf000034_0003
(806)
Figure imgf000034_0004
R2および R3が結合して、 基 E— Gである下記式 （ I〉 — h
Figure imgf000035_0001
で、 R ITおよび E— Gの定義は上記に同じである、 で表わされる化合物
(900〉、
(902〉、 ( ） (904〉、
(906〉、 (
(908)、
Figure imgf000035_0002
(910)、 ( 908 ) のマレイン酸塩 mp 183-185°C 4
(912〉、
Figure imgf000036_0001
mp 03〜65。C (914)、 (912) の 2—ナフタレンスルホン酸塩 mp 160〜16rc (916)、 C H
Figure imgf000036_0002
Ο
飞ノ N、 (918〉、 (916 ) の塩酸塩 rnp 274476C (分解）
Figure imgf000036_0003
022). ( 920 ) の Ρ—トルエンスルホン酸塩 mp 214〜218°C (分解〉 (924)、
CH
Figure imgf000036_0004
〇 (926〉、
Ν '0、
CH2 一 、
mp 121-123°C 5
Figure imgf000037_0001
mp 121-123eC (930)
Figure imgf000037_0002
105-107°C
(932)
C H
Figure imgf000037_0003
〇
(934)
Figure imgf000037_0004
(936)、 (934)のマレイン酸塩 (938)、
Figure imgf000037_0005
(940)、 ( 938 ) の塩酸塩 6
(942)、
Figure imgf000038_0001
(944)、
Figure imgf000038_0002
mp 188-190°C 本発明の活性成分として用いられる上記式 （ I ) の化合物は、 それ自 体公知の方法、 とりわけ特開昭 6 1 - 1 4 0 5 6 8号、 特開昭 6 1一 8 7 6 2 7号および特開昭 6 1 - 1 0 4 0 5 6 8号に記載された方法お よびこれらの方法で得られた中間体をそれ自体公知の方法 （例えば保護 基の還元的除去） で処理することによって製造することができる。 後述 する実施例 1 A〜4 8 Aには、 各化合物の製造法が詳細に記載されてい る。
式 （ I ) の化合物は、 通常医薬組成物の形で用いられ、 経口、 皮下、 筋肉内、 静脈内、 轟内、 皮廣透過および直腸経路といった種々の経路に より投薬される。
本発明は製薬的に許容される担体と活性成分としての一般式 （ I ) の 化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含有する製薬調合物を包含 する。 薬学的に許容される塩には、 例えば酸付加塩あるいは第 4級アン モニゥム （又はァミン〉 塩が包含される。
前記化合物 （ 1 〉 の薬学的に許容しうる塩類としては、 例えば、 塩酸 塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 重硫酸塩、 リン酸塩、 酸性リン酸塩、 酢酸 塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 コハク酸塩、 乳酸塩、 酒石酸塩、 安息 香酸塩、 クェン酸塩、 ダルコン酸塩、 糖酸塩、 メタンスルホン酸塩、 p -トルエンスルホン酸塩、 ナフタレンスルホン酸塩などの薬学的に許 容しうるァニオンを含む非毒性酸付加塩を形成する酸から形成される塩 類もしくはそれらの水和物および第 4級アンモニゥム （又はァミン〉 塩 類もしくはそれらの水和物を含む。
本発明の組成物は、 例えば錠剤、 カプセル、 散剤、 顆粒、 トローチ、 カシエ一、 エリキシル、 乳濁液、 溶液、 シロップ、 懸濁液、 エアロゾル、 軟脅、 無菌注射器、 成形パップ、 テーア、 軟質および硬質ゼラチンカァ セル、 坐薬および無菌包装粉末などの形にすることができる。 製薬的に 許容される担体の例は、 乳糖、 ぶどう糖、 蔗糖、 ソルビトール、 マンニ トール、 とうもろこし澱粉、 結晶セルロース、 アラビアゴム、 リン酸力 ルシゥム、 アルジネート、 ケィ酸カルシウム、 微結晶セルロース、 ポリ ビニルピロリドン、 トラガカントゴム、 ゼラチン、 シロップ、 メチルセ ルロース、 カルボキシメチルセルロース、 メチルヒドロキシ安息香酸ェ ステル、 プロピルヒドロキシ安息香酸エステル、 タルク、 ステアリン酸 マグネシウム、 不活性なポリマ一類、 水または鉱油などである。
固体または液体組成物のいずれも、 上記のような充填剤、 結合剤、 滑 沢剤、 湿潤剤、 崩壊剤、 乳濁および懸濁剤、 保存剤、 甘味剤あるいは芳 香剤などを含み得る。 本組成物は、 また患者に投薬の後、 活性成分が急 速に、 持続的にまたは遅延的に放出されるように ^方することができる。 経口投与の場合、 式 （ I ) の化合物は、 担体および稀釈剤と混合され、 錠剤、 カプセル剤などの形にされる。 非経口投与の場合、 活性成分は 1 0 %ブドウ糖水溶液、 等張食塩水、 無菌水あるいは類似の液体に溶解 され、 静脈内に点滴または注射により、 あるいは筋肉内注射により投与 されるべくバイアルまたはアンプルに密閉される。 有利には溶解補助剤 や局所麻酔剤、 保存剤および緩衝剤も媒体中に含めることもできる。 安 定性を增すためには、 本組成物をバイアルやアンプルに注入した後に、 凍結乾燥することも可能である。 非経口投与の他の場合としては軟膂剤、 パップ剤として経皮的に投与され ·る製剤がある。 この場合成型パップや テープ剤が有利である。
本組成物は単位投薬量形状あたり 0 . 1ないし 2 0 0 0 mg、 より一般 的には 0 . 5ないし 1 0 0 O mgの话性成分を含有する。
式 （ I ) の化合物は広い投薬量範囲にわたって有効である。 たとえば、 一日あたりの投薬量は普通 0 . 0 0 3 mg/ksないし 1 O O msZkgの範囲 に入る。 実際に投与される化合物の置は、 投与される化合物によりまた 個々の患者の年令、 体重、 反応、 患者の症状の程度、 投与経路等により、 医者により決定される。 従って上記の投薬量範囲は本発明の範囲を限定 するものではない。 一日の投薬回数は 1〜6回、 通常 1〜4回が適当で ある。
式（ I ) の化合物は、 それ自体で有効な抹消神経障害、 中枢神経障害 治療剤であるが、 必要ならば一つまたはそれ以上の他の同効薬との組合 せによっても投薬できる。 そのような付加的な薬剤にガングリオシド類、 メコバラミン、 ィサキソニンなどがある。
本発明に用いる化合物（ I ) の製剤例及び生物学的活性につき、 いか s に一連の実施例 Bおよび Cでより詳細に説明するが、 本発明はこれらに 限定されない。 以下に示す組成物の実施例は活性成分として本文中に記 載の化合物の一つあるいは一般式 （ I ) に含まれる他の医薬化合物の一 つを用いている。 実 施 冽
実施例 1 A
2— ( 4—ベンジルピペラジノ） 一 5 , 6—ジヒドロ一 6—ォキソフ 口 [ 2 , 3— d ] ピリミジン （化合物番号 9 20 ) ：
( 1 ) 、 2— （ 4—ベンジルピペラジノ） 一 4ーヒドロキシピリミジン ― 5一酢酸ェチルエステル （特開昭 6 1 — 1 4 0 568 ^の参考例 7 0 に従って製造した〉 2 0 g ( 56. Ι πκηοΙ), 8 5%ΚΟΗ錠剤 7.5 g ( 1 1 4mmol ) およびエタノール 3 20 mlの混 物を 1時間還流し、 反応混合物を濃縮して固型物を得た。 これに塩酸および飽和重曹水を加 えて P H4とし、 再び濃縮した。 得られた粗結晶を水から再結晶して 2 - ( 4—ベンジルピペラジノ） 一 4ーヒドロキ ピリ ミジン'一 5—酢酸 1 7 g (収率 9 2%) を無色固体として得た。
1 H— NMRスペクトル （CDC13—CD30D) 溶液. pprn〉 ：
2.6 2 ( 4 H、 m) 、 3.3 6 ( 2 H、 s ) 、 3.6 5 ( H、
m ) 、 7.38 ( 5 H、 m ) 、 7.6 0 ( 1 H、 s に
( 2 ) 、 上記（ 1 )で得た化合物 3.28 g ( 1 ΟπΗ,,οΙ ) を' ）クロ口 ホルムに溶かし、 得られた溶液にトリフルォロ酢酸無水物 4.2 g ( 20 mmol ) を加えて室温で 2時間撹拌した。 反応混合物を濃縮したのち、 飽 和重曹水お び酢酸ェチルを加えて抽出した。 有璣層を乾燥および濃縮 して得た紫色固体を齚酸ェチルでリスラリーして、 表記化合物を無色結 晶 （ 1 .4 2 g、 収率 4 6 %) として得た。 · - 融点： 1 64.5〜 1 6 6.5°C (分解） 、
赤外線吸収スペクトル （CHC13 溶液、 cm— 1〉 ：
1 82 1 、 1 6 3 1 、 1 5 5 9。 'H— NMRスペクトル（CDC13溶液、 5"ppm) ：
2.52 (4H、 m) 、 3.58 ( 2 H、 s ) 、 3.70 ( 2H、 2 本の s ) 、 3.86 ( 4H、 m) 、 7.36 ( 5H、 m) 、 8.1 2
( 1 H、 s ) 。
実施例 2 A
2— ( 4—ベンジルピペラジノ〉 一 5， 6—ジヒドロ一 6—ォキソフ 口 [ 2， 3— d」 ピリミジンの p—トルエンスルホン酸塩 （化合物番号
922 ) ：
実施例 1 Aで得られた ί匕合物 （ 920 ) 0.16 g ( 0.5mtnol ) に
30mlの酢酸ヱチルを加えて加熟し、 溶液とした。 この溶液に P—トル エンスルホン酸 0.086 g ( 0.5mmol ) の酢酸ェチル （ 5ml ) 溶液を 加え、析出した結晶を F過することによって表記化合物の結晶 0.23 g
(収率 96%) を得た。
融点： 2 14〜2 18°C (分解）
実施例 3 A
2— （ 4—ベンジルピペラジノ） 一 5 , 6 ジヒドロ一 7—メチル一
6—ォキソ （ 7 H ) ピロ口 [ 2 , 3— d ] ピリミジンの 2—ナフタレン スルホン酸塩 （化合物番号 434 ) ：
2— ( 4—ベンジルピペラジノ） 一 5 , 6—ジヒドロ一 7—メチル一
6—ォキゾ （ 7 H) ピロ口 [ 2 ,3— d j ピリミジン （特開昭 6 1— 1 · 40568号の参考例 54に従って製造した） 1.29 g ( 4. Omtnol ) を 200 mlのエタノールに溶かし、 得られた溶液に 2—ナフタレンスル ホン酸 0.83 g ( 4.0 rnmol ) のエタノール （ 20 rnl ) 溶液を加え、 室温で 1時間撹抨した。 反応混合物を濃縮して表記化合物の無色固体を - 2.1 g得た。
融点： 74〜82 、
'H— NMRスペクトル （DMSO— ds 溶液、 5"ppm〉 ：
3.12 (3H、s) 、 3.35 (8H,m) 、3.52 ( 2 H、s) 、4.32 ( 2H、 bs) 、 7.52 ( 5H. m) . 7.5〜8.3 ( 8H、 ml ) 。 実施例 4 A
2— （ 4一ァセチルビペラジノ〉 一 5.6—ジヒドロー 7—メチル一 6—ォキソ （ 7 H ) ピロ口 [ 2， 3— d ] ピリ ミジン （化合物番号
440 ) :
2—ピペラジノー 5 , 6—ジヒドロ一 7—メチル _ 6—ォキソ （ 7 H ) ピロ口 [ 2.3— d」 ピリ ミジン （特開昭 6 1 - I 40568号の参考 例 55に従って製造した） 1.44 g ( 6.18 mmo I ) 、 トリェチルア - ミン 1.01 gおよびクロ口ホルム （ 20 ml) から成る溶液に無水酢酸 1.02 g ( 10. Orntnol ) を滴下し、 室温で 1 5分間撹拌した。 反応混 合物を濃縮して得た固型物に酢酸ェチルを加えて 50 'C.でり リ · し た。 放冷後、 沪過することによって表記 ί匕^物 1. (.) 2 g (収率 6 f ) % ) を粗結晶として得た。 この結晶をクロ口ホルム 酢酸ェチル --' 1/ 10 で再結晶して純品を得た。
融点： 194〜195°C、
1 H— NMRスペクトル （CDCL3 溶液、 ύ、ρρπ ：
2.16 ( 3 s ) 、 3..20 ( 3 H、 s ) 、 3.43 ( 2 H、 2 . 本の s〉 、 3.5〜4.0 ( 8H、 m ) 、 7.92 ( 1 H、 s ) 。
実施例 5 A
5， 6—ジヒドロー 7—メチルー 6—ォキソ一 2—ピペラジノ （ 7 H) ピロ口 「 2 ,3— d」 ピリミジンのリン酸塩 （化合物番号 418 )
5 , 6—ジヒドロ一 7—メチルー 6—ォキソ一 2—ピペラジノ （ 7 H ) ピロ口 [ 2 , 3— d ] ビリミジン （特開昭 61 - 140568号の参考 例 55に従って製造した〉 1.4 g ( 6. Ommol ) のエタノール （ 40 ml ) 溶液に、リン酸 0.6 gのエタノ―ル（ 1 Oml ) 溶液を加えた。 析出した 結晶を沪取し^目的物 1.5 g (収率 76%) を得た。
融点： 286〜289°C (分解） 、
'H— NMRスペクトル （DHS0— 15 溶液、 5"ppm) ：
"3.0 (4H、 m ) 、 3.0 ( 3H、 s ) 、 3.49 ( 2H、 s ) 、 3.90 ( 4H、 m) 、 7.99 ( l H、 s ) 。
同様にして下記 合物を製造した。
化合物番号 収率 ） 融点 (°C) - NMRスペクトル（DMSO- ds溶液、 Sppm) 410 81 254〜256 3.10(7H、m〉、3.52(2H、s)、3.92(4H、m)、
8.03(lH.s)o
2.30(3【i、s)、3.08(3H、s)、3.18(4H、m〉、
412 80 244〜225 3.50 H、s)、3.95(4H、m) 7.12(EH n)、
7.52(2H、fn)、8.02(lH、s)。
414 95 187〜188 2.54(4H、s)、3.10(7H、m)、3.50(2H、s)、
' (分解〉 3.92(4H、m)、8.02(lH、s)。
416 78 230〜232 3.08(7H、m)、3.48(2H、s〉、3.88(4H、m)、
(分解） 3.94(2H、s)、7.99(lH、s)。 実施例 6 A
2—一（4— ' ) — 6— ( 1—メチルプロピル）—— 5 一ォキゾ一 5 , 6—ジヒドロ （ 7 Η ) ピロ口 [ 3 ,4— d」 ピリミジン （化 合物番号 656 )
2— （ 4一ベンジルピペラジノ〉 一 4—クロロメチルピリミジン一 5 一酢酸ェチル （特開昭 6 1 - 140568号の参考例 4 1に従って製造 した） 3.0 g ( 8 隨 ol〉 をひ —ブタノ―ル 30 m 1に溶かし、 1ーメチ ルプロピルァミン 5.9 g ( 80 mmo I ) を加えた。 60。Cで 3時間、 1 30でで 4時間撹拌した。 反応終了後、 溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェ チルと水に溶解した。 水層を分離した後、 酢酸ェチル層を飽和重曹水で 洗浄した。 無水 MSS04で乾燥した後、 酢酸ェチルを減圧留去し、 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で: 製して、 目的 物 0.7 g (収率 23%) を得た。
融点： 13 1〜 1 34 、
1 H— N MRスペクトル （CDC13 溶液、 0、pPm) ：
0.88 ( 3 H、匕、 J = 7 Hz ) 、 1ノ24 ( 3 H、 d、 J - 7 ί ίζ ) . 1.52 (EH. rn ) 、 2.52 ( 4 M、 m ) .. 3.58 H、 ) 、 3.96 ( 4 H、 m ) 、 4.12 ( 2 H、 s ) . [ .30 ( ΠΙ , ) 、 7.36 ( 5 H、 m) 、 8.68 ( 1 H、 s ) 。
同様にして下記化^物を製造した。 '
ί匕合物番号 収率 ） 融点（ ） 1 ■スべク ト 'し（CDCl 容液、0、pPm)
0.9〜l,6(10H) 、2.52(4H、m) .3.56(211.
658 29 132—134 s)、3.94(4H、m)、4.12(2H、s)、4.48(1H m) J.34(5H.(n)、8.66(lH、s) 。
1.54(9H、s)、2.54(4H、in〉、3.58(2H、s)
660 ZO 179〜182 3.97(4H、m)、4.24(2H、s)、7.36(5H、m) 8.86(lH、s)。
1.30(3H.t J=7Hz).2.53(4H.m).3.58
662 19 145〜147 (2H、s〉、3.97(4H、n 、4.23(2H、q、J=7Hz)、
4.33(2H、s)、4.36(2H、s)、7.36(5H、m)、
8.70(lH、s 実施冽 7 A
2— 4 (ベンジルピペラジノ） 一 6—ァセチルー 5—才キソー 5 , 6 —ジヒドロ （ 7 H ) ピロ口 [ 3， 4一 d ] ピリミジン （化合物番号 66
4_L
2— （ 4—ベンジルピペラジノ） 一 5—ォキソ一 5 , 6—ジヒドロ—
( 7 H) ピロ口 [ 3 ,4— d] ピリミジン （特開昭 61-140568 号の参考洌 42に従って製造した） 2.0 g ( 6.5πηη01)とテトラヒド 口フラン 60mlの混合物に、 60%NaH0.3 g ( 25關 ol)を 20 °Cで 加え 10分間撹拌した。 その後臭化ァセチル 2mlを加え 1時間撹拌した。
反応液を飽和重曹水溶液に注ぎ、 CHZC12で抽出後溶媒を留去した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （CH2C12： NeOH= 95 ： 5 ) で 精製して、 目的物 1.0 g (収率 44%) を得た。
融点： 176〜 178で、
1 H— NMRスペクトル （CDC13溶液、 δ·ρρπι) ： -
2.54 (4H、m) 、 2.65. ( 3H、s〉 、 3.58 ( 2H、s ) 、
4.02 (4Η、ιτι) 、 4.60 ( 2 H、s ) 、 7.36 ( 5H、m) 、
8.74 ( 1 H、s〉 。
実施例 8 A - 2— （ 4一ベンジルピペラジノ）一 6—力ルバモイルメチルー 5—ォ
キソー 5 , 6—ジヒドロ （ 7 H ) ピロ口 [ 3.4— d ] ピリ ミジン （化合
物番号 666 )
2— （ 4一ベンジルピペラジノ〉 一ら一エトキシカルボ二ルメチルー
5—ォキソ一 5 , 6—ジヒドロ （ 7 H ) ピロ口 [ 3 , 4— d」 ピチミジン
1.0 g ( 2.5關 ol，実施冽 ό Aの化 ^物 662 ) に 28 %アンモニア
水 3.6 g ( 59rnmol ) およびエタノール 4mlを加え、 室温で一晩撹拌
した。 反応液を濃縮後、 ^と CH2C12を加えて抽出した。 水層を分離した
後、 CH2CI2層を無水 MgS04で乾燥した。 CH2C を減圧留去し、 残渣を酢
酸ェチルで洗浄して、 目的物 0.5 g (収率 57%) を得た。
融点： 229 ： 232X1 (分解） 、
lH— NMRスペクトル (CDCU- DMS0-d6¾'li¾. ) ppra) ：
2.52 ( 4 H、 ηι ) 、 3.58 ( 2 H、 s ) ―, 3 - 9 Ό ( -1 、〖 ） .
4.22 ( 2 Η、 s ) 、 4.39 ( 2 Η、 s ) 、 7 - 3 (."> ( 5 Π、 )
8.65 ( l H、s ) 。
実施例 9 A
6—ァセチル一 2—ピペラジノ一 5—ォキソ一5 , 一ジヒド （丁
H ) ピロ口 [ 3 , 4— d ] ピリ ミジン (化 ^物番号 64 S、'
6—ァセチ /し一 2— ( 4—ベンジ /レビべラジノ）一5—ォキソ一 5，
6—ジヒドロ （ 7 H ) ピロ口 [ 3 , 4— d ] ピリ ミジン 0.8 g ( 2.4
rnmo 1、 実施例 7 Aの化^物 664〉 、 10 %Pd C 0：'1 g、 エタノール . 40mlの混合物を水素雰囲気下 7 (TCで 4時間撹拌した。 反応終了後、
Pd/Cを沪別し、 エタノールを減圧下に留去して、 目的物 0.56 g (収
率 90%を得た。 融点： 164〜1 ら 7。C、
'Η— NMRスペクトル （。。(： 溶液^ ^)
2.66 ( 3 H、s ) 、 2. 6 ( 4 H、m) 98 ( 4H、m) 、 4 , 62 ( 2H、s ) 、 8.75 ( l H、s )
同様にして下記の化合物を製造した。 ί匕合物番号 収率、¾； 融点 (C) - NMRスペクトル（CDC13溶液、 Sppm)
0O G.90(3H、t、J=7Hz)、1.24(3H、d、J=7H2).
O C
636 92 110〜115 1.56(2H、m〉、2.94(4H、m)、3.94(4Η、《 、
4.14(2H、s) ' —、4.35(lH、m)、8 68(lH、s)。
p
0.8〜1.6(10、m)、2.94(4H、m》、
644 99 106〜112 3.92(4H、tn)、4.14(2H、s)、4.46(lH、m)、
640 99 162〜164 1.54(9H、s)、2.92(4H、tn)、3.90(4H、rn)、
4.28( 、s)、8.6 (lH、s)。
652 87 239〜2 2.94(4H、m)、3.96(4H、 、4.22(2H、s)、
(分解） 4.43(2H、s)、8.70(lH、s)。*
*CDC13— CD30D3溶液。
難例 1 0 A
6—ァセチルー 2—ピペラジノー 5—才キソー 5， 6—ジヒドロ （ 7 H ) ピロ口 [ 3 ,4— d ] ピリ ミジンのナフタレン一 2—スルホン 塩 (化合物番号 650 ) "
6—ァセチルー 2—ピペラジノー 5—ォキソ一 5 , 6—ジヒドロ （ 7 H ) ピロ口 L 3 ,4— d j ピリミジン 0.20 g ( 0.77mm。l実施例 9 Aの化合物 64 8 ) の 2 0 %塩化メチレンエタノール （ 2 5ml ) 溶液に. ナフタレン一 2—スルホン酸 1水和物 0 . 1 7 gのエタノール （ 1 Oml ) 溶液を加えた。 析出した結晶を沪取して、 目的物 0 .2 4 g (収率 6 7 %) を得た。
融点： 2 6 0〜2 6 3 V (分解） 、
1 H— N M Rスペク トル （ DliSO - d a 溶液、 υ μ ηι ) ：
2 .6 8 ( 3 H、 s ) 、 3 .4 2 ( 4 H、i" ) 、4 .2 6 ( 4 H、！ π ) 、 4 .7 8 ( 2 H、 s ) 7 .6〜 8. 3 ( 7 H ) , Q .0 3 ( 1 H、s ) 。 同様にして下記化 物を製造した。
ί匕合物番号 収率、 融点 . C lH-NMRスペク トル（DMS0-ds溶液、0、ppm)
0.90(3H、t、J nz:' .1.20(3H、d、 7Hz)、 638 68 151〜152 1.58(2H .3.35(411 jn) ,4.08( Hjn) .
.32 ( 2 H , s ) . B .0 ΰ■. ί L a ) , 3.72 ( 1 II . s )„
646 68 卜 136 0.8 -1.6(1011) .24(411.m) . 'd( i[ ^n)
4.30(3Hjfl)、6.05に :;〉、 .T0U;し s.) ,
642 76 202〜203 1.48(9fl^) .：!.22' l!I ： n) AJ)K,\\\ .;：< )
.5E(2H,d)、6.05 (2H..'··;) ,3.66(lH,s)
654 72 -276 -277 3.30(4H..m) , .10 (311 , m) . . 4(2il..s;
(分解) 7.Z-3.2(7H) .8.7C(1H.3)0 実施例 1 1 A
2— （ 4一べ リノ ） — 5 , 6—ジヒドロー 5 .7—ジメチ ル一 6—ォキソ （ 7 Η ) ピロ口 L 2 , 3— d ] ピリ ミジン （化合物番号 4 5 6 ) ( 1 ) 、 1一アミジノー 4一ベンジルピペラジン硫酸塩 2.67 g ( 10 mmol ) 、 tert- C4H3〇K 1.12 g ( 1 Ommol ) 、tert- C4H9〇H 12 rn卜の混合物に 2—ホルミル一 3—メチルコハク酸ェチル [Zhur.Obshche i Khim.. 30、 2250 ( 1960)J2.16 g ( 10睡 1) の tert - C4H9OH ( 3ml)溶液を加え、 その後、 6時間還流した。 冷却後、 水 と CHC を加えて抽出を行い、 CHC13層を無水 HgS04で乾燥し、 溶媒を減 圧留した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （Cii2Cl2 ： CH30 H= 95 ： 5 ) で精製して 2— (4—ベンジルピペラジノ）一 5— （ 1 一エトキシカルボニルェチル） 一 4ーヒドロキシピリミジン 0.68 g
(収率 23%) を得た。
融点： 145〜 148。C、 ―
1 H— NMRスぺクトル （CDC13溶液、 ppm) ：
1.17 ( 3H、t、J = 7H z ) 、 1.3 ( 3H、d、7Hz ) 、 2.56 ( 4 H、m) 、 3.56 ( 3 H、m ) 、 3.74 ( 4 H、m) 、 4.04 ( 2H i、J = 7Hz ) 、 7.35 ( 5 H . in ) 、 7.68 ( 1 H、s ) 。
( 2 ) 、 上記 （ 1 ) と同様にして得られた該化^物 4.6 g ( 12.4 mmol) とォキシ塩化リン 35 gの溶液を 2時間還流した。 反応溶液を水 に注ぎ、 エーテルで抽出した後、 エーテル層を無水 MgS04で乾燥し、溶媒 を減圧留去して 2—（4一べンジルビべ-ラジノ）一 5—（1一エトキシカルボ ニルェチル）一 4,一クロ口ピリミジン 3.2 g (収率 67 % ).を油状物と して得た。
1 H— NMFLスペクトル （CDC13 溶液、 ^ppm) ：
1.24 ( 3 H、t、J = 7 H z ) 、 1.48 ( 3 H、d、J = 7Hz ) 2.50 ( 4H、 m) 、 3.56 ( 2 H、s ) 、 3.82 ( 5 H； m ) 、 4.16 ( 2H、q、J = 7 Hz) 、 7.34 ( 5 u ' ) 、 8.1.8 ( 1 H、s) 。
( 3 ) 、 上記 （ 2 ) で得られた化合物 3.2 g ( 8.2rnrnol ) 40% CH3NH2メタノール溶液 1.3 g ( 16.5rninol ) 、 エタノール 7mlの混合 物を加圧容器に入れて、 12 (TCで 6時間加熱した。 その後減圧下で溶 媒を除き、 水を加えクロロホルムで抽出した有璣層を無水 MSS04で乾燥 した後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲル ラムクロマトグラフ ィー （酢酸ェチル） で精製して表記目的物 2.1. (収率 75%) を得 た。
融点 142〜： L 46 C、
1 H-NMRスベクトル ( CDC 1、「溶液、 - μμηι ) ：
1.44 ( 3 Η、 cl、 J = 7 Η ζ ) 、 2.52 4 H、 m ) -. 3.1 9 ( 3 H、 s )、 3.41 ( I H , 4 , J - 7 F z ) . 3. 7 ( 2 H . s ) . 3.87 ( 4 H、m ) 、 7.35 ( 5 H、 m ) 、 7.90 ( I H . s ) 。 実施冽 12 A
5， 6—ジヒドロー 5 , 7—ジメチルー 6—ォキソ一 2—ピべラジノ ( 7 H ) ピロ口 [ 2 , 3— d」 ピリミジン （ ί匕合¾^号 444 )
2- ( 4一べンジルピペラジノ〉 一 5 , 6—ジヒドロ一 5， 7—ジメチ ル一 6—ォキソ （ 7 Η ) ピロ口 [ 2 , 3 d」 ピリ ミジン 1.9 g ( 5.6 oし 実施冽 1 1 Aの化合物 45.6 ) と 10%Pd- CO .2 g エタノー ル 70mlに溶かし、水素雰囲気下 7 (TCで 4時問撹拌した。 反応終了後 Pd- Cを ί严別し、 エタノール減圧下留去して目的 ¾ 1.26 g (収率 9 1 %) を得た。 融点： 1 6 7.2〜1 6 9.2°C.
1 H— NMRスぺクトル （00じ13溶液、5^0^' ：
1 .44 ( 3 H、d、J = 7 H z ) 、 2.94 ( 4 H、m) 、 3.2 2 (3 H、s ) 、 3.42 ( l H、q、J = 7 H z ) , 3.82 (4 H.m ) 、 7.9 2 ( 1 H、 s ) 。
実施例 1 3 A
5 , 6ージヒドロー 5 , 7—ジメチルー 6—才キソー 2—ピペラジノ (7 Η ) ピロ口 [ 2 , 3— d ] ピリミジンのマレイン酸塩 （化合物番号 4
4 6 )
5 , 6—ジヒドロ一 5， 7—ジメチルー 6—ォキソ一2—ピペラジノ (7 H ) ピロ口 [ 2 , 3 - d ] ピリ ミジン◦ .2 9 g ( 1 .2 mmol、 実施例 1 2 Aの化合物 444 ) をェタノール 20 rn 1に溶かした液に、マレイン 酸 0. 14 g ( 1 .2ηκηοΙ ) のエタノール （ 6 n 容液を加えた。 析出し た結晶を沪取して目的物 0.2 6 g (収率 5 9%) を得た。
融点： 1 8 1 - 1 S 3 C、
1 H— N M Rスぺクトル （ DMSO— ds溶液、 ppm ) ：
1 .34 ( 3 H、d、 J -- 7 H z ) 、 3 . 1 0 ( 3 H、s ) 、 3.2 0 ( 4 H、m)、 3.5 5 ( l H、q、J = 7 H z ) 、3.9 6 (4 H、m ) 、 6.0 5 ( 2 H、 s ) 、 8. 1 0 ( 1 H、 s ) 。
実施例 1 4 A '
2— ( 4—ベンジルピペラジノ） 一 5 , 6—ジ bドロー 6—才キソー
5 , 5 , 7—トリメチル （ 7 H ) ピロ口 L 2， 3— d Γピリミジン （化合 物番号 4 58 )
2— ( 4一ベンジルピペラジノ〉 一 5 , 6—ジヒドロー 7—メチルー 6—ォキソ （ 7 H) ピロ口 [ 2 ,3— d」 ピリ ミジン （特開昭 6 1 - 1
40568号の参考例 54に従って製造した） 4.0 g ( 1 2.4 mlを、 テトラヒドロフラン 200 mlに溶解し、 6◦ %NaH 2.5 g ( 62.5 rntno 1 ) を 2 CTCで加え 1 0分間撹拌した。 その後ヨウ化メチル 4mlを加ぇ - 1時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 Cl C i 2で油出後、 溶媒を留去し た„ 残 i¾をシリ力ゲルカラムク πマトグラフ ； 一で精製して、 目的物を 1.3 g (収率 3〔）％〉 得た,，
融点： 7 ϋ -、' 7 て:、
1 Η— N M Rスペク トル ( CDC 13 溶液、 p m ) ：
1.3 (3 ( 6 H、 s ) 、 2. 0 ( - i H、 m ) 、 3. 1. ( 3 M . s ) ..
3.54 ( 2 H、s) 、 3.86 ( 4 H、m ) . " .34 ( 5 H ） 、
7.8 S ( 1 H ,s ) „ '
ヨウ化メチルのかわりにブロモ酢酸ェチルを用い同樣にして ^杓 t> 82を、 2 - ( .1 -ベンジルピペラジノ） .5 , ジヒ ド卩 丁 メ ル
6 -ォキソ（7 H)ヒ'ロロ [ 2 , 3-し ヒ'リ ミジ とヨウ ί匕メチ,レ 力'わ りに 2- (4 -ベンジルピラジノ）） -5 才キゾ ジヒ ド （7 〉ビ π ' 口 [ 3 , 4- d ピリ ミジン（特開昭 6 1 - 1 Λ ϋ ； i> 8 ! ^ - 4 2 に従って製造した） と塩〖匕プ πピオ二ルを用い PI様にして ί匕 ¾ ϋ 84 を、 2 - ( いべンジルビペラジノ） - 5 , G -ジヒ ド Π- 6-メチル 5 す キソ （了 Η ) ピロ口 [ 3 , ί - d； ピリミジン （ ΙΐΠΠ^ύ 1 - し 4— 05
68号の参考例 4に従って製造した） を用い ! |樣にして化 物 680 を合成した,， 化合物番号 収率 j 融点 (。C〉 'H-NMRスペクトル（CDC13溶液、 ppm) 682 26 未測定 1.24(3H、t、J = 7i )、 2.52(4H、m)、
2.75(lH、d、J = 8Hz)、 2.98(lH.d.J = 4 Hz). 3.22(3H、s)、 3.58(2H、s)、 3.72 (lH、dd、J = 4及び 8Ηζ)、3·87(4Η、 、 4.16(2H、q、J = 7Hz)、 7.36(5H、m)、 7.96(lH、s〉。
684 44 174- 1.24(3H、t、J = 7Hz〉、 2.54 (4H、m) 、3.
177°C 08(2H、q、J = 7Hz)、3.59(2H、s)、4.02(4H, m)、 4.62 (2H、s) 、 7,36(5H、m)、 8.74 ― (lH、s)。
680 25 129-132 1.46(3H、d、J = 7H2)、 2,52(4H、m)、 3.0
5(3H、s)、 3.56(2H、s)、 3.56(2H、s)、 3, 96(4H、m)、 4.22(lH、q、J = 7Hz)、 7.34 (5H、m) 、 8.66(lH、s)。
実施例 15 A
5 , 6—ジヒドロー 6—ォキソ一 2—ピペラジノー 5 , 5， 7—トリメ チル（ 7 H ) ピロ口 [ 2， 3— d ] ピリミジン （化合物番号 448 )
2— ( 4一ベンジルピペラジノ） ー5， 6—ジヒドロー 6—ォキソ一 5 , 5 , 7—トリメ-チル （ 7 H ) ピロ口 [ 2， 3— d ] ピリミジン 1 , 1 g ( 3.1關 ol、 実施例 14、 Aの化合物.458 ) 、 10%Pd-CO .1 g, エタノール 4 Omlの混合物を水素雰囲気下 70°Cで 4時間撹拌した。 放 冷後 Pd- Cを沪別し、 エタノールを減圧留去して、 目的物を 0.76 g (収率 94%) 得た。 融点： 1 1 3〜 1 1 6 ° (：、 "
1 H— NMRスペクトル （CDC13 溶液、 ppm) ：
1.38 ( 6 H、 s ) 、 2.94 ( 4 H .. rn ) 、 3.22 ( 3 H s ) .. 3 , 83 ( 4 H、 m ) 、 7.90 ( 1 H、 s ) 。
2 - ( 4-ベン'ジルビベラジノ） .5 , 6 -ジヒドロ- 6 -ォキソ -5 , 5 , 7 -トリメチル （ 7 Η ) ピロ口 [ 2， 3 - d j ピリ ミジンのかわりに実施 冽 14 Aで製^した 合物 682、 684、 680を用いて、 同様にし て以下の化合物を製造した。 化合物番号 収率 J 融点に C) lH NliRスペク トル（CDCし溶液、ύ、Ρμ(η)
872 98 -ぉ削定 1.25 CJH, L-^l 7!Iz ) , 2.30 ( \
Figure imgf000055_0001
、 3.0()':lH、d、J 二- 4Ηζ)、 3.24 に;!し;） . !5. 9·,：! [.,;,>} , ： .74(111 \0. ,) -4.8Hz)、 .20(6Hsi!,)、 7.99(lli^)u
Figure imgf000055_0002
0i)(2ILcuJ---7Ilz)、 3.98(411 jn) . 4.ΰ3 (liし s)、 8.75; i!l,3)
668 92 152-154 1. 3(3IIJ J - TS , 2.96( !Ij,i) . 3.0
S(3H、s)、 3.94(4H,m) . 4.23(lH,q J- 7Hz) .. 3.63(1H、 実施例 1 6 A
5 , 6 -ジヒドロ一 6—ォキソ一 2—ピペラジノー 5 , 5 , 7—トリノ チル （ 7 H ) ピロ口 L 2 , 3 - - d ] ピリミジンジ）ナフタレンー 2—スル 64
ホン酸塩 （化合物番号 450 )
5， 6—ジヒドロ一 6—ォキソ一 2—ピペラジノー 5， 5 , 7—トリメ チル （ 7 H ) ピロ口 [ 2 , 3— d ] ピリミジン 0.20 g ( 0.77mmoし 実施例 15 Aの化合物 448 ) のエタノール （ 10ml)溶液に、 ナフタ レン一 2—スルホン酸 1水和物 0.17 g ( 0.77mmol ) のエタノール ( 1 Orfll) 溶液を加えて、 室温で 1時閤撹拌した。 溶媒を減圧で留去し、 残渣をェ一テルで洗浄して、 目的物 0.2 g (収率 81%) を得た。
融点： 21 1〜212。C、
1 H— NMRスペクトル （CDC13 溶液、 Sppm) ：
1.36 ( 6 H、s) 、 3.1 5 ( 3 H、s) 、 3.36 ( 4 H、m ) 、 4.15 ( 4 H、m ) 、 7.55 ( 2 H、m ) 、 7. 0 ( 5 H , m ) 、 8.44 ( 1 H、 s
5 , 6-ジヒドロ- 6-ォキソ -2-ピペラジノ- 5 , 5 , 7-トリメチル （ 7 H) ピロ口 L2 , 3 -ci j ピリミジンのかわりに実施例 1 5 Aで製造し た化合物 672、 676、 668を用いて、 同様にして以下の化合物を 製造した。 ― ί匕^物番号 収率、 融点（で〉 lH-NMRスベクトル (CDC13溶液、^ ppm) 674 80 70-77 1..16(!3H、し 、 3.18(311、s〉、 3.28(6
H、m)、 4.(58(7H、m)、 7.5-8.E(8H)
678 77 236-237 1.12(3H、d、J = 7H2〉、 2.97 (2H、q、J = 7
(分解) "Hz) . 3.32(4Hj,i). 4.13(4Hjn). 4.66
(2H、s)、 7.5-8.2(7H). 8.89(lH.s) 670 87 180-184 1.43(3H、d、J = 7Hz)、 3.06(3H、s)、 3.3
6(4H、 、 4.20(5Hjn) , 6.75-7.92(6H) . 8.43(11し s)、 8.66 ( liし s.) 。
* CDC 溶液で測定した。 実施例 1 7 A
5., 6—ジヒ ドロ一 7—メチルー 2 [ 4一」一? ^ - . k. ' i フェニルメチル ) ピペラジノ ] 一 6—ォキゾ （ 丁 H ) ピロ口 [ 2 , 3 -- d J ピリ ミジン ( f匕 H 43, _l_
ピぺロニルァ.'レコール 2.5 ( 1 6.4 mmol、' 、 SOC 2 , 3 g ( 1 3画 1 ) 、 Ci 1 00 mlの溶液を 1時問撹拌し 。そ. 〉後 5 , 一ジヒ ドロー 7—メチル一6—才キソ （—7 H ) ピロ口 ：. , 3 g ： ビリ 'ミジン (特開昭 6 1 - 140568号の参考咧 5に従 ·'て製 Sした） 8 g
( 1 6.3關。1 ) と トリエチルァミン 2.5¾-を加 て 3 () t rm,
2時間還流を行った。 反応液を水中へ注ぎ (：[12(：!.:で '抽出し . ； K; M¾S04 で乾燥した。 減圧濃縮して得られた 渣をシ 'J ; ' レカラムクロマトグ' ラフ ί—で精製して、 目的物 0 , 5 g (収率 8 ) を得た,，
融点： 1 22 - L 24€ .
1 H— NMRスペクトル （CDC 溶液、 pPm) ：
2.47 ( 4 H、r" ) 、 3.14 ( 3 H、 s 〉 、 3.25 ( 2 H、 s ) 、 3.-13 ( 2 H、 s ) 、 3.82 ( 4 H、 m ) . <) 1 ( 2 H、 s ) 、 6.74 ( 2 H、 s ) 、 6. S 7 ( 1 H、 s ) . 丁 .8 ό ( 1 H、 s ) 。 実施例 1 8 A . 5 b
5 ,6—ジヒドロ一 7—メチルー 2 [4- ( 3 ,4ーメチレンジォキシ フエニルメチル） ピペラジノ] 一 6—ォキソ （7H) ピロ口 [2,3— d ] ピリミジンのナフタレン一 2—スルホン酸塩 （化合物番号 438 )
5 , 6—ジヒドロー 7—メチルー 2 L 4— （ 3 ,4—メチレンジォキシ フエニルメチル〉 ピペラジノ」 一 6—ォキソ （7H) ピロ口 [2,3— d ] ピリミジンし 0 g ( 2.7mmoL 実施例 17 Aの化合物 436 ) 、 ナフタレン一 2—スルホン酸 1水和物 0.6 g ( 2.7 mmo I ) . CH2C 50 ml. エタノール 5 Omlの溶液を室温で 1時間撹抨した。 その後溶媒を減 圧留去し、 残渣をエタノールで洗浄して、 目的物 1.4 g (収率 90%) を得た。
融点： 234〜239。C (分解〉 、
l H— NMRスペクトル （DMSCLds-CDC 溶液、 Sppm) ：
3.12 ( 3H、s ) 、 3.36 (8H、m) 、 3.48 ( 2H、s ) 、 4.32 ( 2H、s ) 、 6.05 ( 2H、s ) 、 6.95 (2H、m) 、 7.12 ( 1 H、 s ) 、 7.52 ( 2 H、m ) 、 7.90 ( 5 H、m ) 、 8.25 ( 1 H、s ) 。
実施例 19 A
2- ( 4一エトキシカルボ二ルビペラジノ〉 一 5 ,6—ジヒドロー 7 ーメチルー 6—ォキソ （ 7 H ) ピロ口 [ 2 , 3— d」 ピリミジン （化合 物番号 442 )
2—（4一ベンジルピペラジン ) 一 5 , 6—ジヒ.ドロー 7—メチルー 6—ォキソ （7H) ピロ口 L2,3— d」 ピリミジン （特開昭 61-1 40568号の参考冽 54に従って製造した） 2.0 g ( 6.2關 ol ) 、 60 NaH0 - 3 g ( 6.8 mmo 1 ) 、 テトラヒドロフラン 60 mlの混合物 に、 クロロギ酸ェチル 2.0 s ( 18.4mmol〉 を加え、 2時間撹拌した。 反応液を水中に注ぎ、 CH2C1.2で抽出した。 有機層を無水 MgS04で乾燥し た後、 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムトグラフィ一で精製して 目的物 0.5 g (収率 26%) を得た。
融点： 170〜171° (：、
1 H— NMRスペクトル （CDC13 溶液、<?ppm) ：
1.30 ( 3 H、し J = 7 Hz ) 、 3.23 ( 3 H、s ) 、 3.45 ( 2H、s) 、 3.56 ( 4 H、m〉 、 3.84 ( 4H、m) 、 4.20 ( 2 H、q、J = 7 Hz) 、 7.94 ( 1 H、s) 。
ξ8
実施例 20 A 2— （ 4一ベンジルピペラジノ）一 5 , 6—ジヒドロー 7— （ 2—メトキシェチル）一 6—才キソ （ 7 Η ) ピロ口 [ 2, 3 - d 1 ピリミジン （化合物番号 4 6 0 )
2- ( 4—ベンジルピペラジノ）一 4一クロ口ピリミジン一 5—酢酸 ェチル 3 0. g ( 0. ◦ 8m o し 特開昭 6 1— 14 0 5 68号参考 冽 7 1に従って製造した） に、 エタノール 20 0 m 、 メトキシェチル ァミン 1 2. 0 23 ( 0. 1 6 mol ) を加え、 オートクレープ中、
1 50 Cで 7時間加熱した。 エタノールを減圧下留去し、 残渣をシリカ ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製することにより標記化合物
1 9. Ϊ 9 を得た （収率 6 5 %)
1 H— NMRスペクトル （ C D C 1 3溶液、 p p m ) ：
2. ' 5 1 ( 4 H , m ) 、 3. 38 ( 3 H, s ) 、 3. 44 ( 2 H ,s) 、 3. 57 ( 2 H , s ) 、 3. 82 ( 8 H , m) 、 7 - 3 6 ( 5 H ,s) 、 7. 9 2 ( 1 H , s
実施例 2 1 A 5 , 6—ジヒドロー 7— （ 2—メトキシェチ /レ） 一 6— ォキソ一 2—ピペラジノ （ 7 H〉 ピロ口 [ 2 , 3— d .] ピリ ミジン （ ί匕 合物番号 426 )
2— ( 4—ベンジルピペラジノ） ー5 , 6—ジヒドロ一 7— ( 2—メ 卜キシェチル〉 一 6—ォキソ （ 7 Η ) ピロ口 [ 2 , 3-d J ピリミジン 1 3. 09 ( 3 5. 4 πίιη o 1、 実施例 20 Αの化^物 460 ) を、 ェ タノ ル ΐ 8 O rri o 1に溶解し、 1 0 %パラジウム一炭素 1 . 32 存在 下、 常圧 7 05Cで 1 . 5時間、 水素添加した。 触媒を沪過後、 エタノー ルを減圧下留去することにより標記化合物 9. S 29 を得た （収率〜 1 0 0%) 。 'H— NMRスペクトル （CDC 13溶液、 S p p m) ：
2. 92 ( 4 H, m) . 3. 38 ( 3 H, s ) 、 3. 44 ( 2 H, s)、
3. 80 ( 8 H, m) 、 7. 92 ( l H， s ) 。
実施例 22 A 5 , 6—ジヒドロー 7" ( 2—メトキシェチル） 一 6—
ォキソ一 2—ピペラジノ （ 7 H ) ピロ口 [ 2， 3— d ] ピリ ミジンのマ レイン酸塩 （化 物番号 430 )
5 , 6—ジヒドロー 7— （ 2—メトキシェチル）一 6—ォキソ一 2—
ピペラジノ （ 7 H ) ピロ口 [ 2 , 3— d J ピリ ミジン 3. 09 ( 1 1
mm o I 、 実施例 2 1 Λの化^物 426 ) のエタノール （ 1 00 m )
溶液に、 マレイン酸 1. 33 ( 1 1 nirrio I ) のエタノール （ 30
m 〉 溶液を加えて、 1時間撹拌した。 析出した結晶を沪取して目的物
3. 33 (収率 76%) を得た。
融点： 1 58〜1 60°C。
1 H— N M Rスペクトル （ D M S 0 - d s溶液、 3 p p m ) ：
3 - 2〜3. 8 ( 1 3 H ) 、 3 - 95 ( 4 H , πι) 、 6. 06
( 2 Η, s ) 、 8. 06 ( l H,' s ) 。
実施咧 23 A 2— （ 4—ベンジルピペラジノ） ー5 , 7—ジヒドロー
5—才キソフ口 3 , 4— d ] ピリ ミジン （化 ^物番号 924 )
( 1 ) . 2— （ 4—ベンジルピペラジノ〉一 4一クロロメチルピリミジ ンー 5—力ルボン酸ェチルエステル 5. Og ( 1 3. 3mmo l 、 特開 昭 6 1— 140568参考冽 4 1に従って製造した） に、 エタノール
80 m 、 85 %水酸化力リウム 2. 64? ( 40. Ommo l ) を加 えて、 30分間還流した。 エタノールを減圧下濃縮し、 水を加え残渣を 溶解し、 濃塩酸で P H約 4にした。 生成した結晶を沪過し、 アセトンで ' 洗浄することにより 2— （ 4一ベンジルピペラジノ）一 4ーヒドロキシ メチルピリミジン一 5—力ルボン酸 1 . 9 3s を結晶として得た （収率 44%) „
融点： 2 52〜2 5 3で （分解）
1 H— N M Rスペクトル （ D M S 0— d s溶液、 ό、 p p m ) ：
3. 1 G ( 4 H , rn ) 、 4. 0 0 ( 6 H , m ) 、 4. 80 ( 2 H , s)、 7. 54 ( 5 H , m ) 、 8. 7 9 ( 1 il , s ) 。
( 2〉 · 上記 （ 1 ) で得たカルボン酸 0. 4 0g ( 1 . 2 2 mm o 1 ) に、 ベンゼン 5 0 mil 、 無水酢酸 0. 1 5 ( 1 . 48 mm o 1 ) 、 酢 酸ナトリウム 0. 1 2g ( 1 . 4 6 mm o 1 ) 、 を加えて、 1 0. 5時 間還流した。 1 0%炭酸ナトリウム水溶液を加えて齚酸ェチルで抽出し た。 酢酸ェチル層を乾燥後濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一で精製することにより漂記化合物 0. L 5g を得た （収率 4 0 % ) 。
' H— M Rスべクトル （ C D C I 3溶液、 δ p p m ) ：
2. 54 ( 4 H , ηι ) 、 3. 5 S ( 2 H , s ) 、 4. 0 0 ( 4 H , m)、 5. 04 ( 2 H , s ) 、 7. 3 6 ( 5 H , s ) 、 8. 7 5 ( 1 H , s) 0 実施咧 24 A 5 , 7—ジヒドロー 5—ォキソ一 2—ピベラジノフロ ■ L 3 , 4 - d ； ピリ ミジ'ン （化^物番号り 0 S )
2- ( 4一ベンジルピぺラジノ） 一 5， 7—ジヒドロー 5—才キソフ 口 [ 3， 4一 d ] ピリ ミジン 1 , 5 § ( 4. 8 mm o 1 . 実施例 23 A の化合物 9 24 ) 、 1 0 %' P d - C 0. 2 s 、 エタノール 6 0 πιί の 混合物を水素雰囲気下 7 0でで、 4時間撹拌した。 反応終了後、 P d— Cを戸別し、 エタノールを減圧留去して、 目的物 1 . 09 (収率 94%) を得た。—
融点： .159〜160。C、
1 H - N M Rスぺクトル （ C D C 1 3溶液、 3 p p m ) ：
2. 0 5 ( 1 H , s ) 、 2. 9 5 ( 4 H , m) 、 3 - 9 7 ( 4 H , m)、 5. 0 3 ( 2 H， s ) 、 8. 74 ( 1 H , s ) 。
実施例 2 5 A 5. 7—ジヒドロー 5—ォキソ一2—ピ ラジノフロ
[ 3 , 4-d] ピリ ミジンのマレィン酸塩 （化合物番号 910 )
5 , 7—ジヒドロー 5—ォキソ一 2—ピペラジノフ口 [ 3， 4 - d ] ピリミジン 0. 2 23 ( 1 . 0 mm o し 実施例 24 Aの化合物 9 08 ) のエタノール （ 3 0 mi ) 溶液に、 マレイン酸 0. 1 2 ( 1 . 0
mm o I ) のエタノール （ 1 5 mj2 ) 溶液を加えて、 室温で 1時間撹拌 した。 析出した結晶を 取して、 '目的物 0. 2 0? (収率 60%) を得 た u 融点： 1 8 3、- 1 8 。C ,
1 H - N M Rスべク トル. ( D M S 0 - d s溶液、 p p m ) ：
3. 2 S ( 4 H , m〉 、 4. 1 2 ( 4 H , m ) 、 5. 2 5 ( 2 H , s)、 6. 0 3. ( 2 H , s 〉 、 8. 9 2 ( 1 H , s
実施咧 2 6 2― ( 4一べンジルピペラジノ） 一 6 , 7—ジヒドロ
( 5 H ) シクロペンタピリ ミジン （化合物番号 2 08 )
ナトリウ厶メ 卜キシド（3. 5 5g ( 0. 1 2 1 m o 1 ) のエタノール
( 50 0 πι^ ) 溶液に 1—アミジノ一 4一べンジルピぺラジン硫酸塩 3
2.. 433 ( 0. 1 2 1 m o 〖 ） を加え、 得られた懸濁液に 2—ヒドロ キシメチレンシクロペンタ ノン 1 3. 6s L 0. 1 2 1 m o l、 W. T.
Caldwel 1 et al . , J. Ληι . Chem. Soc . , 6 3 , 2 1 8'8 ( 1 94 1 ) に 記載の方法で合成 1 のエタノール （ 9 0 τη£ ) の溶液を 1時間で滴下し · た。 滴下後、 8時間還流し、 エタノールを留去後、 濃縮しシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーで精製することにより標記化合物 2. 1 89 を 得た （収率 6 % ) 。
融点： 9 0〜 9 5 ° (：、
' H— NMRスペクトル （ C D C 1 3溶液、 <5" p p rn ) ：
2 . 0 4 ( 2 H , quintet , J = 7 Η ζ ) 、 2 . 5 2 ( 4 Η , π 、 2. 78 ( 2 Η , t , J 7 Η ζ：' 、 2 . 8 1 ( 2 Η , t , J = 7 Η ζ ) 、 3 . 5 6 ( 2 Η , s ) 、 3 , 8 3 ( 4 Η , in ) . 7. 3 5 ( 5 H , s ) 、 8. 1 2 ( l H， s ) 。
実施例 2 7 A 6 , 7—ジヒドロー 2—ピペラジノ （ 5 H ) シクロペン タピリ ミジン （化^物番 2 0 0 )
2 - ( 4一べンジルピペラジノ） 一 6 ， 7—ジヒドロ （ 5 H ) シクロ ペンタピリミジン 2 . 09 ( 6 . 7 9 m m o 1 、 実施例 2 6 Aの化合物 2 0 8 ) をエタノール 4 0 πι に溶解し、 1 0 %パラジウム一炭素 0 . 2 0 ? の存在下常圧 7 (TCで水素添加した。 4時間後触媒を沪過し、 エタノールを留去することにより標記化合物 1 . 3 8§ を結晶として得 た （収率 99%) 。
融点 : 1 0 7 - 1. 1. 3 、
' H— NMRスぺクトル （ C D C i 3溶液、 3 p p in ) ：
2'. 0 5 ( 2 H , quintet, J - 7 H z ) . 2 . 8 0 ( 2 H , t , J = 7 H z ) 、 2 . 8 3 ( 2 H , t , J = 7 H z ) 、 2 . 9 6
( 4 H , m) 、 3 . 8 1 ( 4 H , m) 、 8 - 1 3 ( 1 H , s ) 。
実施例 2 8 A 6 , 7—ジヒドロ一 2—ピペラジノ （ 5 H ) シクロペン クピリ ミジンの塩酸塩 （化合物番号 2 0 2 ) 6 , 7—ジヒドロー 2—ピペラジノ （ 5 H ) シクロペンタピリミジン
0. 479 ( 2. 3 0 mm o l 、 実施例 2 7 Aの化合物 2 0 0 ) をエタ ノール 5 niJ2 に溶解し、 濃塩酸 0. 2 2? ( 2. 5 7 mm o 〖 ） を加え、 室温で 1 0分間撹拌し、 アセトン 4 0 m を加え、 さら.に 1 0分間撹拌 した。 折出した結晶を沪過することにより標記化合物 0. 22? を得た
(収率 40 % ) 。
融点： ；- 3 0 ϋ、C -.
1 H - M M Rスぺク ト ,'レ ( D M S 0 - d 5溶液、 p P m〉 ：
2. 0 0 ( 2 H , quintet, J - 7 Η ζ ) 、 2. 78 ( 4 Η, t ,
J - 7 Η ζ ) . 3. 1 2 ( 4 Η , m ) 、 3 - 9 6 ( 4 Η , rn ) 、
S . 24 ( 1 Η , s ) 9. 3 3 ( 2 Η , b r ) 0
実施冽 2 9 A 2— ( 4一ベンジルピペラジノ）一 5， 6—ジヒドロフ 口 [ 2 , 3— d ] ピリミジン （化合物番号 9 2 6 )
( 1 ) . エタノール 3 6 ϋ に 2—ヒドロキシメチレンブチロラクタ ンナトリウム塩 1 0. (〕3 [ 7 3. 5 mmoL J. 0. Fissekis et al . ,
J. Org. , Chem'. 2 9、 26 70 ( 1 9 6 4 ) に記載の方法で合成」 、
1—アミジノー 4一ベンジルピペラジン硫酸塩 1 9. 69 ( 7 3. 3
rn m o I ) を加え 5時！!!還流した。 エタノールを留去後、 水を加えてク ロロホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を乾燥後、 濃縮し、 シ リカゲル カラムクロマトグラフィーで精製することにより、 2— ( 4—ベンジル
ペラジノ）一 4ーヒド πキジ一 5— （ 2—ヒドロキシェチ /レ ) ピリミ , ジン 6. 6 6? を結晶として得た （収率 2 9%) 。
融点： 1 6 6、 1 7 0で、
1 H— N M Fiスベタ トル （ C D C ί 3溶液、 p p ) ： - b 4
2. 56 ( 6 H , m) 、 3. 5 6 ( 2 H , s ) 、 3. 60-3. 9 0 ( 6 H , m) . 7. 3 5 ( 5 H , s ) 、 7. 6 7 ( 1 H , sに
( 2 ) . 上記 （ 1 ) で得た化合物 2. 09 ( 6. 3 6 mm o ί ) に、 〇 "Cで塩化チォニル 40 rn を加え、 0でで 4時間、 室温で 1 2時間撹拌 した。 過剰の塩化チォニルを減圧下留去し、 水を加えて残渣を溶解し、 2 N—水酸化ナトリウム水溶液でアル力リ性にしてクロ口ホルムで抽出 した。 クロ口ホルム層を乾燥後濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラ フィ一で精製することにより標記化合物 1 . 0 3? を結晶として得た (収率 5 5 % ) 。
融点： 1 2 1〜1 2 3"C、
' H - N M Rスべク卜ル （ C D C I 3溶液、 3· P P m ) ：
2. 48 ( 4 H , m ) 、 3. 0 9 ( 2 H , t , J 7 H zに
3. 5 5 ( 2 H, s 3. 8 1 ( 4 H , m :' 、 4. 6 0 ( 2 H , t , J = 7 H z〉 、 7. 34 ( 5 H , s ) 、 7. 9 9 ( 1 H , s ) 。
実施例 3 0 A 5 , 6—ジヒドロ一 2—ピペラジノフ口 L 2， 3 - d j ピリ ミジン ( ίヒ合物番^ 9 0 0 )
2— ( 4—ベンジルピペラジノ） 一 5 , 6—ジヒドロフロ [ 2 , 3— d ] ピリミジン 1 . 2 1 y ( 4. 08 in ια o 1、 実施例 2 9 Aの化合物 9 2 6 ) をェタノ一ル 4 0 ιη^ に溶解し、 1 0 %パラジウム一炭素 0. 14 の存在下常圧 7 0 Cで水素添加した。 4時間後触媒を沪過し.. エタノールを留去することにより標記化合物 0. 8 1 ? を結晶として得 た （収率 9 6 %) 。
融点： 74、 78て、
1 H— N M Rスペクトル （ C D C I 3溶液、 p m ) ： b 5
2. 4 9 ( 1 H, s ) 、 2. 9 2 ( 4 H , m 3. 1 2 ( 2H ,
d t , J = l , 7 H z ) . 3. 80 ( 4 H , m) 、 4. 6 2 ( 2 H , t , J = 7 H z ) 、 8. 0 0 ( 1 H , t , J = l H z ) 。
実施例 3 1 A , 6—ジヒドロー 2—ピペラジノフ口 [ 2 , 3 - d ]
ピリミジン塩酸塩 （化合物番号 9 0 2 )
5 , 6—ジヒドロー 2—ピベラジ フ口 [ 2 , 3 — d ] ピリ ミジン
0. 2 39 ( 1 . 1 2 inrn o 〖 、 実施例 3 0 Aの化合物 9 0 0 ) をエタ ノール 1 O rn に溶解し、 濃塩酸 0. 1 29 ( 1 . 1 81111110 1 ) をカ11 えて室温で 1時間撹拌した。 析出した結晶を沪過し、 アセトンで洗浄す ることにより標記化合物 0. 27s を得た （収率〜 1 0 0%) 。
融点： 2 94で. （分解） 、
1 H - N R'スベクトル （ D M S〇— d 5溶液、 0ヽ p p m ) ：
3. 1 6 ( 6 H , mに 3 - 9 2 ( 4 H , in〉 、 4： 7 0 ( 3 H , t , J - 8 H z ) . 8. 1 0 ( 1 H , s ) 、 9. 54 ( 2 H , b t.つ 。
実施例 3 2 A 2— （ 4—ベンジルピペラジノ） 一 4 , 6—ジメチルフ 口 L 2 , 3— d」 ピリミジン （化^物番号 928 )
1—アミジノ一 4—ベンジ'ルピぺラジン硫酸塩 1 4. 4 5g
( 4. Ι πιιιι υ Ι ) に D MS 0 1 5 mH 、 8 5？'水酸化力リゥム
3. 5 79 ( 54. l mtu o l ) 、 3—カル.ボメトキシー 5—へキシン —2—オン 1 0. 0g [ 64. 9 m m o 1 . K . E . Schulte et aに，
Arch. Pharrn. , 2 9 5、 6 2 7 ( 1 9 6 2 ) に記載の方法で合成] を加 ' え、 1 4 CTCで 4. 5時間加熟した。 水を加えて、 クロ口ホルムで抽出 し、 クロ口ホルム層を水および飽和食塩水で洗浄後、 乾燥し、 濃縮した。
残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製することにより標記 ' 6G
化合物を黄色油状物とし T、 4. 843 得た （収率 28%) 。
1 Η— NMRスペクトル （ CD C 13溶液、 S p pni) ：
2. 36 ( 3 Η, d , J= l H z〉 、 2 , 47 ( 3 H , s ) 、
2. 51 (4H, m) 、 3. 55 ( 2 H , s ) 、 3. 87
( 4 H, rn) 、 6 - 17 ( 1 H, d , J= l H zに 7. 34
( 5 H. s ) 。
実施例 33 A 4 , 6—ジスチ /レー 2 ϋ _2. 丄 _.-d.J_ ピリ ミジン （化合物番号 904 )
2— （ 4一べンジルビペラジノ） 一4， 6—ジメチルフロ [2 , 3 - d 1 ピリミジン 4. 239 ( 13. 1. m m o I , 実施例 32 Aの化合物 928 ) を、 エタノール 50m に溶解し、 10%パラジウム一炭素 0. 4 g の存在下、 常圧 70°Cで水素添加した。 5時間後触媒を 過 し、 触媒をクロロホルムで洗浄した。 エタノー /レ層とクロ口ホルム層を わせて濃縮し、 エタノールより再結晶することにより標記化合物 1. 94? を結晶として得た （収率 64%) 。
融点： ：、 ϋ CTC、
' H— N M Rスぺクトル （ CDC13— DMS0— d 5溶液、 p p rn ) ：
2. 40 ( 3 H , d , ,J = L H z 2. 50 ( 3 H , s ) 、
3. 1 ( 4 H , m ) 、 4. 12 ( 4·Η , r ） 、 6 - 35 ( 1 H , d , J 1 H z ) 。 · 実施例 34 A 4 , 6—ジメチレー 2—ピペラジノフ口 L 2 , 3 - d J ' ピリ ミジンの塩酸塩 （化合物番号 906 )
4 , 6—ジメチル一 2―ピぺラジノフロ [ 2 , 3— d ] ピリミジン 0. 819 ( 3. 49 m mo し 実施例 33 Aの化合物 904 ) をエタ ノール 200 m に加熱して、 溶解し、 濃塩酸 0. 393 ( 3. 84 mrno 1 ) を加え、 室温で 30分間撹拌した。 エタノールを減圧下留去 し、 残渣をアセトンで洗浄することにより標記化合物 0. 88s を結晶 として得た （収率 94%) 。
融点： 〉 30 CTC、
1 H— N M Rスペク トル- ( D M S 0— d s溶液、 p p in〉 ：
2. 3 b ( 3 H , d , J 1 H z 2. 50 ( 3 H, s ) 、
3. 12 ( 4 H， ) 、 3. 98 ( 4 H , in ) 、 6. 57 ( 1 H, d , , ： L H z ) 、 9. 6 ϋ ( 2 H , b r
実施例 3 5 A 2 -( 4-ベンジルピペラジノ） -5， 6-ジヒ ドロ- 7 -メチ ル（ 7 H)ピ 口 [ 2， 3 -d]ビ リ ミ ジン（化合物番号 330 ) ( 1 ) 2-( 4-べンジルビぺラジノ）-5，6-ジヒ ドロ - 7 -メチル -6- ォキゾ（ 7 H )ビ α口 [ 2， 3 -d]ビ リ ミ ジン（特開昭 6 1— 1 405 68号 の参考例 5 4に従って製造した） 8, 0sとエタノール 400 mlに水素化 ホウ素ナト リウム 2.2 4 sを加え、 1.5時間加熱 ¾流した。 反応液を 瀵縮した後、 残渣に水と醉酸ェチルを加えて抽出した。 有機層を無水硫 酸ナリ ト ゥムで乾燥し、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカデルク ロマトグラフィ一（メタノール：クロ口ホルム = 1 : 1 0 )で精製し、 さら にト ルエンで再結晶することによって、 2 -( 4 -ベンジルビペラジノ） - 5 -(2-ヒ ドロキシェチル） - 4 -メチルァ ミ ノピ リ ミ ジンの無色結晶 2. 4gを得た。 融点 1 1 3 ~ 1 20'C、 収率 30%。
'H-NMRスペク ト ル（CDC13溶液、 pptfl):
2.3〜 2.7 ( 6 H、 a)、 2.94 ( 3 H, d, J = 4.3 Hz), 3.5 5 (2 H、 s)、 3.6〜 3.3 ( 6 H、 M)、 5.50( 1 H、 brd, J = 4.3 Hz) 7.2 ~ 7.5 ( 5 H 、 7.6 1 ( 1 H、 s)。
(2 ) 上記（ 1 )で得られた化合物 8. Osとピリ ジン 80 mlを一 10 ~ 0でに冷却し、 この中に P-トルエンスルホニルクロライ ド 5.3 gのピリ ジン 1 0 Oinlの溶液を滴下した。 滴下後、 0〜 5でで 6時間反応した。 反^液に炭酸水素ナト リウム 2.5 sの水 30 mlの溶液を徐々に加え、 さ らに 1 5分間搔袢した。 これに水 200mlと齚酸ェチル 300M1を加え、 抽出した後酢酸ェチル層を水 20 Oralで洗浄した。 酢酸ェチル層を無水 硫酸ナト リウムで乾燥した後、 酢酸ェチルを智去した。 この残渣をテト ラヒ ドロフラン 1 00 mlに想濁した中に、 60%水素化ナト リウム 2. G 9
4 sをへキサンで洗浄した物を、 テト ラヒ ド αフランに想滞して加えた。
室温で 5時間反 ¾後、 氷水 1 Onlを徐々に加え、 次に溶媒を眢去した。
残渣に水 20 Oailと齚酸ヱチル 30 Orolを加え、 水層を分雜した後、 酢 酸ェチル層を水 20 OMIで洗浄し、 無水硫酸ナリ ト ゥムで乾燥した。 溶 媒を留去し、 残渣をシ リ カゲルクロマト グラフィー（アセ ト ン：へキサン
= 1 : 1 )で精製し后的物の茶褐色結晶 1.6 sを得た。 収率 2 1%、 融点
： 1 05〜 107で。
'H-NMRスペク ト ル（CDC13溶液、 ρρω):
2.48 ( 4 H tn)、 2.8 4(2 H、 t、 J = 9 Hz), 3.50 ( 2 H、 t、
J = 9 Hz), 3.5 5 (2 H、 s)、 3.78 (4 Η、 ω)、 7.3 4(5 H、 s)、 7.60 ( 1 H、 s)。
実施例 36 A 5， 6 -ジヒ ドロ - 7 -メチル -2-ピペラジノ（7 H)ピロ口 '
Γ 2 , 3-d]ピリ ミ ジン（化合物番号 3 1 2 )
2-(4-ベンジルピペラジノ） - 5， 6-ジヒ ドロ- 7 -メチル（7 H)ビロ
口 [ 2 , 3 -d]ピ リ ミ ジン（実施例 3 5 Aの化合物 330 ) 1.4gと 1 0%
pd/c 0.1 4 sにエタノール 1 Sailを加え、 水素雰囲気下、 60でで
8時間攪袢した。 冷却後、 1 0% pd/cを戸別し、 溶媒を留去して、
無色結晶の目的物 0.3 4sを得た。 融点： 63〜 65で、 収率 95 %。
1 H-NMRスペク ト ル（CDC13溶媒、 ppM):
2.90 ( 2 H, t、 J = 9 Hz), 2.92 ( 4 αι)、 3, 48 (2 H、 t、
J = 9 Hz), 3.7 4 ( 4 H、 — M)、 7.62 ( 1 H、 s)。 '：
実施例 3 7 A 5， 6 -ジヒ ドロ- 7 -メチル -2 -ビペラジノ（7 H)ピロ口
[ 2 , 3 -d]ピ リ ミ ジンの 2 -ナフタレンスルホン酸塩
(化合物番号 9 1 4) 1 o
5， 6-ジヒ ドロ-マ -メチル -2-ビペラジノ（7 H)ピロ cr[2， 3-d]ビ 、} ミ ジン（実施例 3 6 Aの化合物 91 2)0.25sのエタノール 1 0 mlの 溶液に、 2 -ナフタレンスルホン酸 1水和物 0.2 6 gのエタノール 1 0 mlの溶液を加えた。 溶媒を留去して、 無色結晶の目的物 0.43grを得た。
融点： 1 60 ~ 1 62で、 収率 100%。
'H-NMRスペク ト ル（DMS 0-ds溶媒、 pp«):
2.8 8 (3 H、 s)、 2.マ 〜 3.7 ( 8 H、 ta)、 7 · 4 ~ 8.1 ( 7 H、 m)、
8.1 4( 1 H、 s)。
実施例 3 8 A 2 -(4-ベンジルビペラジノ） -7， 8 -ジヒ ド n-7-メチ
ル -5 -ォキソ（5 H)ビラノ [ 4， 3-d]ビリ ミ ジン（化合物 番号 33 2 )
4， 6 -ジォ ½ソ -2-メチルォキサン 0.5sとオルトギ酸メチル 2.0 mlと無水酔酸 5 Oialを 1 30でで 3時間攪袢した。 反 ig後、 エバボレー ターで溶媒を留去し、 液体状の物質を得た。 1 -アミジノ -4-ベンジル ピぺラジン硫酸塩 1.04gを2%KOH溶液l 0 tolに加え室温で 30分 攪拌した後、 この溶液に上記液体牧の物質を加え、 室温で 1時間携拌し た。 反応後、 メタノールを留去し、 水 30mlを加え、 塩化メチレン 50 mlで抽出した。 塩化メチレン層を無水硫酸ナリ トゥムで乾燥後シリカデ ルカラムクロマトグラフィ一（塩化メチレン：酢酸ェチル- 2： 1 )を行い、 白色固体状の標記化合物 0.82 sを得た（収率 62%)。 . -
'H-NMRスペクト ル（CDC 溶液、 ppia): ·
1.5 6(3 H、 d、 J- 8.6Hz)、 2.5 6(4 H、 ra)、 2.8 4( 2 H, d、 J = 7.6 Hz), 3.60(2 H、 s)、 4· 00(4 Η、 ια)、 4.70(1 H、 tfl)、 7.3 8 ( 5 H、 s)、 8.86 ( 1 H、 s)。 実施例 3 9 A 7， 8 -ジヒ ドロ- 7 -メチル -5 -ォキソ -2 -ピペラジノ（ 5 H)ビラ ノ [ 4, 3 -d]ピ リ ミ ジン（化合物番号 3 1 6)
2 -( 4-ベンジルピペラジノ） -7， 8 -ジヒ ドロ-7 -メチル-5 -ォキソ（ 5 H)ビラ ノ [4， 3 -d]ビ リ ミ ジン（実施例 3 8 Aの化合物 3 3 2 )0.1 5g をエタノール 3 0mlに溶かし、 1 0% pd/c 3 0 msを窒素雰囲気下 で加え 5 O 'Cで 2時間搛拌した。 反応後、 pd-cを泸過し、 溶液を瀵縮し て 0.1 2sの固体を得た（収率 S 3%)。
'H-NMRスペク ト ル（CDC13溶液、 ^ppm):
1.5 2 ( 3 H、 d、 J = 6.8 Hz)、 2.3 4 (2 H, d, J = 7.6 Hz), 2.9 4 ( 4 H, m), 3.3 6( 4 H、 rn)、 4.6 4 ( 1 Η、. ω)、 8.8 6 ( 1 H、 s)。 - 実施例 40 A 7 , 8 -ジヒ ド n-7 -メチル -5 -ォキソ - 2 -ピペラ -スノ（ 5
H)ピラ ノ [ 4， 3 -d]ピ リ ミ ジンの塩酸塩（化合物番号 3
1 8 )
7， 8 -ジヒ ド。-7 -メチル -5 -ォキソ -2 -ピペラジノ（ 5 H)ピラ ノ [ .4 ， 3 -d]ピ リ ミ ジン（実施例 3 3 Aの化合物 3 1 6 ) 0. 1 28に塩酸鉋和ェ タノール溶液 5tnlを加え、 1 0分間室温で攪拌した後、 濃縮して 0. 1 3Sの固体状の標記化合物を得た。 融点 2 7 4〜 2 7 6で（分解）。
実施例 4 1 A 2 -( 4-ベンジルピペラジノ） - 5， 6 -ジヒ ドロ- 4， 7 -ジ ·
メチル - 6 -ォキソ（ 7 H)ピロ 口 [ 2 , 3 -d]ピリ ミ ジン（化 合物番号 4 6 2 )
( 1 ) 水酸化カリウム 3.1 sを 2 0 0«>1のエタ /一ルに加え、 3 0分 かくほんした後、 1 -アミ ジ'ノ - 4-ベンジルピペラジン硫酸塩 1 2.4 g を加えて 1 0分間室温でかくはんした。 この溶液にァセチルコハク酸ジ 12
ェチル 1 2.4gを加え 2時間逮流した後、 ト ルエン 20 Oralを加えて 3 時間通流した。 反 後エタノールを留去し、 塩酸水溶液 50 ml中へ注い だ。 この溶液に NaHC03を加えて中和し、 折出した固体を水洗し、 P 20S上で乾燥したところ、 2.5 5 gの白色固体状の 2 -(4-ベンジルビ ペラジ /) -5 -エト キシカルボ-ルメチル -4-ヒ ドロキシ -6 -メチルビ リ ミジンを得た（収率 1 5%)。
1 H-NMRスペク ト ル（DMS 0-d6溶液、 ppm):
1.3 6(3 H、 t、 J = 7.6 Hz), 2.25 (3 H、 s)、 2.57 (4 H、 m)、 3.55 ( 2 H、 s)、 3.69(2 H、 s)、 3.77(4 H, m)、 4. 24(4 H、 q、 J = 7.6 Hz), 7.5 1 (5 H, s)0
(2 ) 上記（ 1 )で得られた化合物 2.7 sとォキシ塩化リン 2 Osを 3 時間 ¾流した。 滅圧下、 ォキシ塩化リ ンを留去した後、 ト ルエン I OMI を加え、 固体を沪取した。 この固体を塩化メチレン 5 Oml、 飽和重ソゥ 水 5 Otolと共に約 1時間攪拌した。 トルェン層と塩化メチレン層を合わ せ無水硫酸ナト リゥムで乾燥した後、 溶液を濃縮したところ 2.6 Isの 茶かつ色固体状の 2 -( 4 -ベンジルビペラジノ） - 5 -ェト キシ力ルポニル メチル - 4 -クロ口- 6 -メチルピリ ミ ジンが得られた（収率 32%)0 'H-NMRスペク ト ル（DMSO-ds溶液、 <Jppm):
1.26(3 H、 t、 J = 7.6 Hz), 2.3 5 ( 3 H、 s)、 2.48 ( 4 H, «0、 3.5 6(2 H、 s)、 3.65 (2 H、 s)、 3.8 2 (4 H、 ia)、 4. 1 8 (2 H、 q、 J = 7..6 Hz), 7.3 4( 5 H, s)0
(3 ) 上記（ 2 )で得られた化合物 2.6 lgとメチルァ ミ ン 1.0 gを 含む 40%メチルアミンメタノール溶液をエタノールに溶かし、 5 Oral のオー ト クレープ中で窒素雰囲気下、 1 20 'Cで 1 8時間攪拌した。 放 12
冷後、 折出した赤色結晶を沪過し、 固体を得た。 沪液を 3mlまで濃縮し、 2次晶を得た。 1次晶と 2次晶を合わせて 1.5 6sの赤色結晶状の標記 化合物を得た（収率 6 2%)a
'H-NMRスペク ト ル（CDC13溶液、 ^ρρω):
2.2 2 ( 3 Η, s), 2.5 0 (4 H、 m)、 3.1 8 ( 3 H、 s)、 3.3 4( 2
• H、 s)、 3.5 6 ( 2 H、 s)、 3.8 6 ( 4 H、 m)、 7.3 5 ( 5 H、 s)。 実施例 4 2 A 5， 6 -ジヒ ドロ- 4， 7 -ジメチル -6 -ォキソ - 2 -ピペラ ジノ（7 H)ビ π σ[2 , 3 -(ί]ビ リ ミ ジン（化合物番号 464) 2 -( 4 -ベンジルピペラジノ） - 5， 6 -ジヒ ド ロ - 4， 7 -ジ'メチル - 6 -ォ キソ（7 Η)ビ α口 ピ リ ミ ジン（実施例 4 1 Αの化合物 4 6 2 ) 1.5 6 (g) (4.6 ミ リモル）をエタノール 6 Omlに溶かし、 1 0% pd/c 5 00 を窒素雰囲気下で加え、 7 0でで 2時間攪拌した。 反お後、 pd-cを泸 過し溶液を澳縮したところ、 1.0 4sの淡黄色固体状の標記化合物を得 た（収率 9 \ %)0
！ H-NMRスペク ト ル（CDC13溶液、 ppm):
2.2 4 ( 3 H、 s)、 2.9 2 ( 4 H、 m)、 3.2 0 ( 3 H、 s)、 3.3 6 ( H、 s)、 3.8 2 ( 4 H, tfl)0
実施例 4 3 A 5， 6 -ジヒ ド ロ - 4， 7 -ジメチル - 6 -ォキソ - 2 -ピペラ - ジノ（ 7 H)ピ a o[ 2， 3 -d]ピ リ ミ ジンの塩酸塩（化合物 番号 4 6 6 )
5， 6 -ジヒ ド ロ - 4 , 7 -ジメチル - 6 -ォキソ -2 -ビペラジノ（ 7 H)ピ · π口 [ 2， 3 -d]ビリ ミジン 0.2 0gを塩酸飽和エタノール 2 0 mlに溶か し、 室温で 1 0分間攪袢した後、 濃縮したところ、 0.2 I sの淡黄色固 体状の標記化合物を得た。 融点 3 00で以上。 笑施例 4 4 A
2 - ( 4 -エト キーシ ijルポ二ルメチルビベラ ノ） - 4 -イ ソブロビルア ミ ノ ピリ ミジン- 5 -カルポン酸メチル（化合物番号 1 0 0 )
2 -ビペラジノ - 4 -イ ソプ αピルアミ /ピ リ ミ ジン- 5 -力ルポン酸メ チル（特開昭 6 1 - 1 4 0 5 6 8号の参考例 6 9に従って製造した） 0.3 g( 3.2随 ol)、 CHC13 1 OroK ト リェチルァ ミ ン 0. 5 4 s( 5. 3卿 ol)の溶液に、 ブロモ酢酸ェチル 0， 5 g( 3. l auaoUを加えて、 室温で 6 時間攪拌した。 その後水と CHC13を加えて抽出し、 CHC13層を無水 MgS 04で乾燥した。 滅圧下 CHC13を留去し、 残渣をシ リ カゲルカラ ムク πマト グラフィ 一（酢酸ェチル）で精製して、 目的物 1.0s (収率 8 8%)を得た。
融点： 7 8 ~ 7 9で、
1 H-NMRスペク ト ル（CD Cl3溶液、 Sppn):
1.2 7 ( 6 H, d> J = 7 Hz)、 1.3 1 ( 3 H、 t、 J = 7 Hz)、 2. 6 4 ( 4 H、 BI)、 3.2 7 ( 2 H、 s)、 3.8 2 ( 3 H、 s)、 3. 9 6 ( H、 ai)、 4.2 2 ( 2 H、 q、 J = 7 Hz), 4. 2 6 ( l H、 ra)、 7.9 ( 1 H、 br.d, J = 7 Hz), 8. 5 9 ( 1 H, s)。
実施例 4 5 A
2'-ピぺラジノ - 5 -( 2 -ヒ ド αキシェチル） - 4 -メチルア ミ ノビリ ミ ジン (化合物番号 1 3 8 ) - ' -
2 -( 4-ベンジルピペラジノ） - 5 - 2 (ヒ ドロキシェチル） -4 -メチルァ ミ ノビリ ミ ジン 0.8s( 2. 5 4αιωο1)、 1 0 %Έ>ά-0 0， 1 s、 ェタノ —ル 1 0M1の混合物を水素雰囲気下 6 O 'Cで 7時間かく はんした。 反応 混合物を放冷後、 泸過で蝕媒を除き、 沪液を濃縮して表記化合物 0. 5 s
6S (収率 9 6%)を結晶として得た。
融点： 1 3 5 〜 ： I 3 7で、
' H-NMR(CD Cl3-DMS O-ds溶液、 ^ppm):
2 , 5 0 ( 2 H、 t、 J = 7 Hz), 2.9 2 ( 3 H, s)、 2.9 8 ( 4 H, m) 、 3. 6 2 ( 2 H¾ t、 J = 7 Hz)、 3.8 4 ( 4 H、 ra)、 6.4 5 ( 1 H、 br), 7.5 8 ( 1 H、 s)。
実施例 4 6 A
2 -ビペラジノ - 5 -( 2 -ヒ ド πキシェチル） - 4 -メチルァ ミ ノピ リ ミ ジン の 2 -ナフタレンスルホン酸塩（化合物番号 1 4 0 )
2 -ピペラジノ - 5 -( 2 -ヒ ドロキシェチル） - 4 -メチルア ミ ノビ リ ミ ジ ン 0. 1 3 g( 0.8 imnol)のエタノール 3 0 ml溶液に、 2 -—ナフタレンスル ホン酸 0. 1 8 g( 0.8 ol)のエタノール 1 O MI溶液を加え、 室温で 3 0分かくほんした。 反応混合物を濃縮後、 折出した固体をエーテル-ト ルェン-エタノールの混合溶媒でスラ リー した。 固体を泸過し、 減圧乾 燥して表記化合物 0. 2 s (収率 5 4%)を無色結晶として得た。
融点： 2 1 5 〜 2 1 7で。
実施例 4 7 A
ら， Ί -ジメ ト キシ - 2 - ( 4 -( 3 , 4 -ジメ ト キシベンゾィルビペラジノ）キ ナゾリン（化合物甞号 9 4 4 )
1 -( 3， 4 -ジメ ト キシベンゾィ ル）ピペラジン（特開昭 5 6 - 1 5 0 0 7 2号に記載の方法： C合成した： ） 1 2 5 と 2 -クロ口- 6， 7 -ジメ ト キシキナゾリ ン 1 1 2 tegにイ ソアミルアルコ ール 2 to 1を加え、 1 2 0で で 5.5時間擾袢した。 イソアミルアルコ ールを留去後、 薄層クロマト グラフィ一（酢酸ェチル）で精製し、 無色結晶状の標記化合物 1 0 2tnsを 16
得た（収率 47%)。 融点 1 8 8〜 1 30で。
' H-NMR(CDC13溶液、 ρρω):
3.7 8 ( 4 H、 brs)、 3.9 4( 3 H、 s)、 3.97 ( 3 H、 s)、 3.9 9 ( 3 H、 s)、 4.04 ( 3 H、 s)、 4, 1 ( 4 H、 brs)ゝ 6.8〜マ.2 ( 5 H、 m), 3.85 ( 1 H, s)0
実施例 48 A
特開昭 6 1 - 1 405 68号に記載の方法に従って、 本顚発明の上記 式（ I )に包含される化合物すなわち化合物番号（204 )、 （206 )、
300 )、 （ 302 )、 （ 304 )、 （ 306 )、 （ 308 )、 （400 )、 402 )、 （404 )、 （406 )、 （408 )、 （ 420)、 （42 2 )、
424 ), ( 42 8 )、 （ 43 2 )、 ( 45 2 ), ( 45 4 )、 （ 500 )、
502 )、 （ 50 4 )、 （ 506 )、 ( 600 ), ( 602 )、 （604)、 606 )、 （608 )、 （6 10)、 （6 1 2 )、 （6 1 4)、 （6 1 6 )、
6 1 8 ), (620)、 ( 622 ), (62 4)、 ( 62 6 ), (62 8 )、 630 )、 （63 2 )、 （63 4 )、 （700 )、 （70 1 )、 ( 70 2 ), 704 )、 （706 )、 （70 *7 )、 （708 )、 （7 1 0 )、 （7 1 2 )、 7 1 4)、 （7 1 6)、 （ 7 1 8 )、 （720)、 （722)、 ( 7 24 ), 7 2 6 )、 （7 2 8 )、 （7 30 )、 （7 3 2 )、 （7 3 4)、 （7 3 6)、 7 3 8 )、 （7 40)、 （7 42 )、 （7 44 )、 （7 46)、 （7 48 )、 800 )、 （ 802 )、 （ 804)、 （806 )、 （ 93 6 )、 ( 93 8 ), 9 40 ), (342 )も同様にして製造した。
それらの中から化合物番号 700番代の幾つがの化合物の物性値を示 せば以下のとおりである。
化合物 7 3 4 融点： 1 7 0 ~ 1 7 2 *C
赤外線吸収スペク ト ル（KBr 锭剤； car1)
1 6 5 7、 1 6 1 8、 1 5 7 8
'Η-核磁気共鳴スぺクトル
(重クロ 口ホルム; ρριο)
1.3 3 ( 3 H、 t、 J = 7.2 )、 1.66( l H、 s)、 2.1 7 ( 3 H、 d、 J = 1.3 )、 2.9 4 (4 H, m)、 3.97 ( 6 H, a)、 7.1 0(1 H, q、 J = 1.3 )、 9.2 4( 1 H, s)
化合物 7 1 4
融点： 1 4 3で
赤外線吸収スペク ト ル（KBr 錠剤； cm )
3 3 2 5、 1 6 60、 1 6 2 2、 1 5 7 6
' Η-核磁気共鳴スペク ト ル
(重ジメチルスルホキシ ド； ppta)
0.8 8 (3 H、 t、 J = 8 Hz)、 1.6 6 ( 2 H、 《«)、 2.7 5 ( 4 H, t、 J = 6 Hz)、 2.8 ( 1 H、 2. "7 5と重複）、 3.7 6 - 3.9 1 ( 6 to)、 6.2 2 ( l H、 d、 J = 8 Hz), 7.7 3 ( l H、 d、 J = 8 Hz), 9.0 8 ( 1 H, s)
化合物 7 1 2
融点： 1 61 'C ' 赤外線吸収スぺク ト ノ l(KBr ¾剤； CM-つ
3 4 30、 1 6 5 2、 1 6 1 8、 1 5 8 4
'Η-核磁気共鳴スぺクトル
(重ク ロ πホノレム; ppiaj 8
1.3 1 ( 6 H、 J = 8 Hz)> 2.3 2 ( 4H、 br.s)、 3.9 2 ( 4 H br.s)、 5.0 5 ( 1 H、 seq、 J = 8 Hz), 6.2 ( 1 H、 br. s)、 6.2 3 ( l H、 d、 J = 8 Hz)、 7.8 3 ( l H、 d、 J = 8 Hz)、 9.0 8 ( 1
H、 s)
化合物 7 00
融点 Γ2 5 2.8で（エタ ノール再結晶）
mass. ： 2 3 1 (M+)
'H-核磁気共鳴スペク ト ル：
( S rpprn in DMSO d- 6 )
2.8 7 ( 4 H, br.s), 3.8 8 ( 4 H, br.s), 5.7 3 ( 1 H、 d、 J
= 7 Hz)、 6.9 3 ( 1 H. d, J = 7 Hz), 9.0 2 ( 1 H, s)
化合物 7 40
融点： 2 3 1.7で
質量スペク ト ル： 3 4 3 (分子ィ オンビーク）
赤外線吸収スペク ト ル（KBr 錠剤； cm )
3 40 0, 2 9 20, 1 6 5 4、 1 6 1 7、 1 5 7
'H-核磁気共鳴スぺク ト ル
(重ジメチルスルホキシ ド； ppm)
I .2 4 ( 3 H、 t、 J = 7 Hz)、 2.9 6 ( 4 H, br.s)、 3.8 0〜 4.
1 2 ( 8 H、 ra)ゝ 7.2 4 ( 5 H、 s)、 7.8 0 ( 1 H、 s)、 8.0 6( 1
s) ' ' 化合物 7 0 8
融点： 1 4 3〜 1 5 2で
赤外線吸驭スペク ト ル（KBr CHC13 ； cm"1) 9
1 6 5 5、 1 6 4 5、 1 6 2 0、 1 5 7 5
' Η-核磁気共鳴スぺク ト ル
(重クロ口ホルム； ΡΡΒ)
1 . 3 4 ( 3 H、 t、 J = 7 Hz), 1 . 8 7 ( 1 H、 far.s) 2. 3 4 ( 4 H、 t、 J = 6 Hz), 3. 3 6 ( 6 H、 ce)、 6. 2 7 ( l H、 d、 J = 8 Hz)、 7. 2 3 ( l H、 d、 J = 8 Hz), 9. 2 2 ( 1 H, s)
化合物 7 0 6
オイル状想
' Η-核磁気共鳴スぺク ト ル
(重クロ口ホルム； ppai)
2. 9 3 ( 4 Η、 ω)、 3. 5 0 ( 3 ^s), 3. 9 4 ( 4 H, a)、 4. 4 0 ( 1
H、 br.s), 6. 2 5 ( 1 H、 d、 J = 8 Hz)、 7. 2 5 ( 1 H、 d、 J = 8 Hz)、 9. 2 3 ( 1 H, s)
化合物 7 4 2
融点： 3 0 0で以上
赤外線吸収スぺク ト ル（ヌジヨール； CBT' )
3 4 0 0、 1 6 8 8、 1 6 5 5
' Η-Ν Μί スペク ト ル（CD C13溶液、 pp«):
I . 4 0 ( 3 H、 t、 J = 7. 0 Hz), 2. 9 5 ( 4 H, «>)、 4.0 8 ( 6 H、 M)、 8. 1 9 ( 1 H、 s)、 9. 2 0 ( 1 H, s), 1 0. 5 5 ( 1 H, s) 実施例 1 B
活性成分 1 0 msを含有する錠剤は以下のようにして製造される。
錠剤当り 活性成分 10mg
トウモロコシデンプン 55mg
結晶セルロース 35ms
ポリビニルピロリドン 5mg
( 1 0 %水溶液として）
カルポキシメチルセルロース ·カルシウム 10ms
ステアリン酸マグネシウム ½g
タノレク ； ltng
合計 120ms
活性成分、 澱粉および結晶セルロースを 8 0メッシュふるいを通し、 完全に混合する。 得られた粉末にポリビニルピロリドン溶液を混合し造 粒した後、 1 8メッシュのふるいを通す。 このようにして製造した顆粒 を 5 0〜6 CTCで乾燥し、 再度 1 8メッシュのふるいにより整粒する。 前もって 8 0メッシュのふるいにかけておいたカルボキシメチルセル口 ースカルシウムおよびステアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に 加え、 混合した後、 製錠機により各々 1 2 O msの重量の錠剤を製造する。 実施例 2 B
活性成分 2 0 O mgを含有する錠剤は以下のようにして製造される。
錠剤当り 活性成分 200raS
トウモロコシデンアン 50mg 8 丄
結晶セルロース
軽質無水ケィ酸
ステアリン酸マグネシウム _ lmg
合計 300mg
上記成分を 8 0メッシュふるいを通し、 完全に混合する。 得られた粉 末を圧縮成形し、 重量 3 0 O mgの錠剤を製造する。
実施例 3 B
活性成分 1 0 0 を含有する力プセル剤は以下のようにして製造され る。
カプセル当り 活性成分 lOOmg
トウモロコシデンプン 40tng
乳 5mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
合計 150mg
上記成分を混ぜ合せ、 8 0メッシュふるいを通し、 完全に混合する。 得られた粉末を 1 5 O mgずつカプセルに充填する。
実施例 4 B
活性成分 5 mgを舍有するバイアル入り用時溶解注射剤は以下のように して製造される。 -
' バイアル当り 活性成分 5mg
マンニトール 50mg
用時、 注射用蒸留水 1 を用いて溶解し、 使用する。 実施例 5 B
活 成分 5 0 を含有するァンプル入り注射剤は以下のようにして製 造される。
アンプル当り 活性成分 50ms 塩化ナトリウム 18mS
注射用蒸留水 適量
合計 2m£ 実施例 6 B
活性成分 1 7 . 5 mgを含有する粘着性貼付製剤は以下のようにして製 造される。
ポリアクリル酸アンモニゥム 1 0部を水 6 0部に溶解する。 一方グリ セリンジグリシジルェ一テル 2部を水 1 0部に加熱しつつ溶解する。 更 にもう一方でポリエチレングリコール （グレード 4 0 0 ) 1 0部、 水 1 0部、 活性成分 1部を撹拌溶解する。 ついでポリアグリル酸アンモニゥ ムの水溶液を撹拌しつつグリセリンジグリシジルエーテルの水溶液及び ポリエチレングリコールの活性成分含有水溶液を添加混合した薬物含有 含水ゲル用溶液を、 柔軟性のあるプラスチックフィルムに活性成分が平 方センチメートル当り 0 . 5 mgとなるように塗布し、 表面を剥離紙で覆 い 3 5平方セン'チメニトルに切断し、 製剤とした。
実施例 7 B "
活性成分 1 0 mgを含有する粘着性貼付剤は以下のようにして製造され る。
ポリアクリル酸ナトリウム 1 0 0部、 グリセリン 1 0 0部、 水 1 5 0 部、 トリエポキシプロピルイソシァヌレート 0.2部、 エタノール 10 0部、 ミリスチン酸イソプロピル 25部、 プロピレングリコール 25部 及び活性成分 1 5部の混合水溶ゾル液を調製した。 次にこのゾル液をレ 一ヨン不織布とポリエチレンフィルムとからなる複合フィルムの不織布 面に 10 Ομίη厚に塗布して薬剤含有の粘着剤層を形成した。 この層中に 含まれる放出補助物質 （ミリスチン酸ィソプロピルとプロピレンダリコ ール） の含悬は約 20重量％であった。 その後 25 Cで 24時間架橋し、 上記粘着剤界面に剥離フィルムを貼り合せ、 更にこれを 35平方センチ メートルに切断し製剤とした。
前記式 （ I ) の化合物の神経系細胞に対する生物活性を in vitro で 試験した。 神経系 _細胞としては樹立されたヒト神経芽腫瘙細胞 GOTO株 (bekiguchi , h . , Oota , T . , Sakakibara, Κ . , Inui , Ν. & Fujii, G . , Japan. J. Exp. Med., 49, 67-83(1979)参照） 及び神経芽腫瘍細胞 NB-1 株 (Miyake, S . , Shi mo, Y . , itaraura, Τ . , No jyo , Υ . , Nakarnura , Τ . , Imashuku , S . and Abe , Τ . , The Autonomic Nervous System , 10， 115 〜120(1973)参照） 、 またマウス神経芽細胞腫 neUro-2a 株 （大日本製 薬） などである。 前記神経細胞を 37での 5%炭酸ガスィンキュベータ 一内で対数増殖期まで増殖させ、 ついで式 （ I ) の化合物とともに一定 時間培養した。 その結果、 式 （ I 〉 の化合物はコントロールの培養と比 較しては、 有意差をもって頭著に、 また対照薬のィサキソニン （特公昭 59— 28548記載の化合物） と比較しても同等以上.の、 神経細胞增 殖促進活性、 神経突起形成および神経突起伸長促進活性を持つことが明 らかになつた。
また上記の神経芽腫瘍細胞の他に、 ラット副腎髄質細胞 PC-12株に対 する本発明の式 （ I ) の化合物の生物活性を試験した。 PC-12細胞株は Ν GFを添加処理することにより、 神経突起が伸長するが、 その際、 本発明 化合物 （ I ) を加えると、 PC-12細胞への NGFの結合及び NGFの細胞内へ の取込みが増加することが示された。
更にゥサギ上顎神経節細胞（super i or cerv i ca l gang l i on)への NGFの 結合に対する本発明の化合物 （ I ) の効果を調べたところ、 NGF結合を 促進させることが見い出された。
次に末梢神経障害モデルである坐骨神経を圧挫したラットを作成し、 本発明の化合物の効果を試験したところ足指の指間距離およびヒラメ筋 の筋質悬の正常値への回復に対して本発明化合物 （ 1 ) は促進効果を有 することが明らかになった。
さらに中枢神経障害モデルをラット、 マウス等で作成し本発明の化合 物 （ 1 ) の薬効を試験した。 すなわち、 まずラット脳の黒質ドーパミン 細胞を、 6—ヒドロキシドーパミンの微量注入により化学的に破壊し、 運動障害を起こさせた。 次に 2週間後ラット脳の破壊側の尾状核に胎児 脳ドーパミン細胞を移植して運動障害の改善を計った。 すなわち、 移植 の日より、 本発明の化合物 （ 1〉 を連日 2週間 ί ρ投与し、 運動障害の改 善および移植細胞の成育に対する作用を調べた。 本発明の化合物 （ 1 ) は、 運動障害の改善等への促進効果を有することが明らかになった。
また水銀中毒により神経障害をおこしたラット、 マウス等を作成し、 本発明の化合物 （ 1 ) の活性を'試験したところ、 症状の改善、 正常状態 " への回復に'対する促進効果、 治療効果を有することが示された。
このようにして、 本発明の化合物 （ 'I ) は、 哺乳動物の末梢神経障害 あるいは中枢神経障害などの各種神経疾患の改善 ·治療剤として有用で あることが明らかにされた。
これらの神経系疾患としては、 各種のニューロパチ一が代表としてあ げられる。 冽えば、 外傷性あるいは炎症性、 免疫学的原因の神経根病変 を含めて、 運動原性、 知覚性およびあるいは客観性の反射遅滞を伴った 種々の末梢神経障害、 およびアルコールや薬剤性の、 また糖尿病性等の 代謝性の、 また特発性の末梢神経障害などがあげられる。 より具体的に は、 顔面神経麻痺、 坐骨神経麻痺、 脊髄性筋萎縮症、 筋ジストロフィー、 重症筋無力症、 多発性硬化症、 筋萎縮性厠索硬化症、 急性散在性脳脊髄 炎、 ギラン ·バレー症候群、 ワクチン接種後脳炎、 スモン、 痴呆、 アル ッハイマー症候群、 頭蓋損傷予後、 脳虚血、 脳梗塞あるいは脳出血後遣 症、 リウマチなどがあげられるが、 これらに限定されない。 さらに本発 明化合物の #性試験を行ったところ、 その毒性は弱く、 安全な医薬品と して用いうることがわかった。
実施例 1 C
本発明にかかわる化合物の神経芽腫瘍細胞に対する効果を以下の方法 で検討した。
すなわち対数増殖期の神経芽腫瘍細胞 GOTO株を牛胎児血清 (PCS)を含 んだ培養液 ( 45%RPMI 1640培地、 45% Modified Eagle's Medium (MEM 培地） 及び 10%FCS より成り、 ペニシリン Gナトリウム （ 10
Oun IAJ 及び硫酸ストレプトマイシン （ 10 C s/m ） を用い、 3 5 ポリスチレン製ディッシュ （コ一二ング社製） に、 各々 2〜6 X 1 04cells/皿となるよう 2m ずつ分注し、 37 °Cで空気中に 5 %の炭酸 ガスを含む炭酸ガス培養器中で 1〜 2日培養した。 次にこの培養液を除 いた後、 新しい無血清の培養液 （ 50 RPMI 培地及び 50%MEM 培地 - より成り、 ペニシリン (サナトリウム、 硫酸ストレプトマイシンは前記と 同量含有） を 2miを加え、 その時同時に、 予め滅菌した種々の瀵度の各 化合物の PBS 溶液（リン酸緩衝生理食塩水） をそれぞれの皿に加えた。 そして 24時間培養液に生細胞数を測定し、 またその際写真撮影を行い、 写真から細胞あたりの神経突起の数及び長さを測定した。 生細胞数は、 3〜6皿につきエリトロシン色素染色に対する抵抗性により計数し、 神 経突起の数及び長さについては、 6枚の写真 （ 1枚につき 200個以上 の細胞） について測定した。
また簡 j¾な評価法として、 ヒト由来 GOTO 株およびマウス由来 neuro- 2e 株の神経突起の長さが細胞の長径と同じかそれ以上の突起を持つ細 胞の数を全体の細胞数で割った比率を求める方法も用いた。 結果を表 1 および表 2に示す。
更にまた検体の効果を検証する目的で以下の方法も採用した。
すなわち、 1 0%の FCS を含む培地 Dulbecco' s Modified Eagle' s Me dium (DMEM) 中で対数増殖期のマウス neuro- 2a 株の細胞を 1 , 000 ce lis,ゥエル（well)となるように、 48ゥエルのァレートにまいた。 各 ゥエル 0.2 の培養液で、 1日培養し、 そのあと各検体及び FCSを含 む培地に換え 24時間更に培養した。 次に培地と同量 （ 0.25ιη ) の 4%グルタルアルデヒド溶液を添加し、 室温に 2時間放置し、 細胞を固 定-した。 水洗後、 0.05%メチレンブルー水溶液を加え、 細胞を染色 し、 顕微鏡下で肉眼的に神経突 伸展細嗨 （細胞の長径の 2倍以上の長 さの突起を 1本以上有する細胞とした） をカウントし、 全体の細胞数に 体する割合を求めた。 ゥエル中央の底につけたマークを中心として左右 連続 5視野以上 （ゥエル全表面積の 2%以上） 観察し、 細胞数にして 2 00個以上についてカウントした。 1薬剤最高 6瀵度をとり、 1薬剤濃 度につき 3冽実施し、 数値は平均値士 S.D.で表わした。 結果を表 3に示 す。
n
ax 神経茅驢瘾細胞 GOTO株に対する作用
化 合 物 m 度 細胞数 X104/皿 神経突起数 神経突起の ¾さ
(平均値土 S,E.) 数/細胞 Bl/細胞
(平均値土 S'.D.) (平均値土 S.D.) 対照 14.34±0.72 2.09±0.61 70.10±43.03 ィサキソニ ン 1 17.63±2.80 2.18±0.77 87.86±56.03
10 19.18±0.67 1.99±0.51 82.87±50.70 験 (710) 10 19.1S±0.(J7 2.12±0.51 86.10 + 50.70
1 100 11.92±0.ί5ί5 1.71±0.59 47.34±35.11
(940) 10 21.55±2.36 2.12±0.60 77.92±49.91
¾}!¾ 12.30±1.48 2.06±0.60 55.00±37.26 ィサキソニ ン 1 14.89±1.35 2·09±0.66 66.01±40.21
(710) 1 17·44±1·50 2·14±0·63 73.74±43.49
% 10 15· 15土 2(5 2.09±0.62 62.74±35.64 験 (136) 1 12.85±2.52 2·14±0·63 60· ±34.28
2 (604) s 1 14,41±2.98 2.29±0.77 76.30±51.49
10 11.85±1.3ϋ 2.27±0.62 72.06±42.79
(408) 1 17.52±2.57 2.11±0.65 6(5.09 ±36, 49
10 Γ 07±0.8ϋ 2.17±0.(ifi 69.33±40.68
CJX 表 1 (つづき）
Figure imgf000091_0001
一
o
<& 1 (つつ さ ）
Figure imgf000092_0001
実験 3、 .6および 7については有意差検定を行った。 * :Ρく 0.01、 +: Ρく 0.05、 Λ:Ρく 0.1
t
G010株及び u r o - 2a侏に対する作用（簡便法）
Figure imgf000093_0001
ax ax
2 (つづき）
Figure imgf000094_0001
x
·
つづき）
化 合 物 m 度 細胞の长径と同じか又はそれ以上の 1 さの突起 比率の平均 を有する細胞数/全細胞数（％) (%) 対照 l/43(2.3)a/65(1.5) 2/90(2. ) 2.0 ィサキソニン 0.1 10/99(10.1 ),10/118(8.5), 6/69(8.7) 9.1 実 neuro - 1 11/120(9.2)、 13/144(9.0)、 10/109(9.2) 9.1 験 2a侏 0.01 9/83(11.0)、 10/95(10.5)、 13/124(10.5) 10.7
3 (604) 0.1 20/110(18.2)、 12/79(15.2)、 11/75(16.0) 16.5
1 16/132(12.1)、 13/121(11.0)、 12/114(10.5)' 11.2
0.01 13/125(10. ), 18/124(14.5), 18/128(14.1) 13.0
(620) 0.1 10/63(15.9)、 13/78(16.7)、 15/110(13.6) 15.4
1 10/103(9.7)、 8/96(8.3)、 12/105(11.4) 9.8
表 3 neuro-2a株に対する作用
化合物 細胞の長径の 2倍以上の長さの突起を有する
細胞数 Z全細胞数、 ％ (化合物濃度）
(124) 4.6±0.5(3·6^"Μ)、3,8±1·2(36 Μ) 験 (132) 4·3±0.5(27<"Μ)、4.3±1.2(0·27 Μ)、4·2±1.0
1 (0.027^Η)
(128) 5.2±0.9(28 1< 、4.4±0.7(0.028 ^)、3.4±0.6 (Ο.ΕΘ ^Μ) 対照 2·2±0.8
(108) 6.9±1·6(1ιηΜ)、4·6±1·2(0.3ιηΜ)
(104) 10·6±4·6(0·3ιηΜ)、5.3±1·8(1αιΗ)
(112) 3·5±0.5(1«ιΜ) 験 (120) 10·2±3·7(0，1ηΜ)
2 (132) 11.2±1.3(0.3mM)、9.1±3.0(lfnM)、4.4±0.7(0.1ioH)
(136) 7·2±1，7(0·1ωΜ)
(144) 19 4±3.2(0.3«iM)、9.9±1.5(0.1fflH)
(652) 4.5±0.3(1ιαΗ)
(442) 9·1±0.3(1ΒΙΜ)、7.1±2·6(0·3ΜΜ)、5.7±0·5(0·1ΗΙΜ) 対照 1·9±0·9
(604) 10·7±1·3(1ωΜ)、8·6±0·9(0·3ωΜ) 験 (408) 51 ±1.6(0.1mM)、23.0±1.7(0.05aiM)、13,0±1.2
3 (0.03αιΜ)、7.9±1.8(0·01ΜΜ) S 5 表 3 (つづき）
化合物 細胞の長径の 2倍以上の ¾さの突起を有する
細胞数 全細胞数、 ％ (化合物濃度）
(412) 44.2±1.4(lmM)、16.6±2.6(0.3mM)
(428) 30·1±2·4(1αιΜ)、17·3±0.8(0·3ΐ£ΐΜ)、6·7±1·5(0.03αιΜ) 験 ィサキ 7·0±0·8(1ίαΜ)、6·8±1·2(0·1αιΜ)、4·7±0·4(0·03ωΜ)
3 ソニン 対照 3.9±0.3
(412) 47.8±0.4(1ιηΜ)、27.9±2.9(0.5ιηΜ)、15.8±2.3(0.3ΜΜ)
(408) 44.6±3.1(0.2mM)、33.5±2.7(0.1mM)、16.8±2.7
(0.05mM)
(406) 44.8±0.8(0.5ioH)、29.9±2.6(0.3mM)、16.2±3.7 験 (O.laiH)
4 (428) 29.1±2.4(liflM)、27.2±3.1(0.5mM)、13.7±2.1(0.1raM)
(430) 13.4±0.4(lioM)、11.7±1.8(0.5mH)、7.2±1.9(0.1iflM)
(464) lS.lil. lKiH lO.lil. O.SiflhD .lil. O.lmM)
(918) 12.5±0.9(l(aM)、7.4±2.5(0.1«iM) ィサキ 34.4±0.6(10 ）、13.6±2.3(30)1<1)、5.7±1.2(1^) ソニン 対照 3.1±0·2
(206) 6·7±0·7 „ 験 (424) 27.1±2.1(liiiM)、12.6±l.l(0.5toM)
5 (408) 23.5±2.5(0.1mM)、12.8±1.8(0.05mM) 表 3 (つづき）
ィヒ合物 細胞の： 1：择の 2倍以卜の: の突起を有する
細胞数 Z全細胞数、 ％ (化合物瀵度）
(707) 36.1±3.7(lmM)、6.1±0.5(0.01iaM)
(701) 54.9±1.61(taM)、16.2±1.2(0.1mM)
(406) 3 .4±4·3(0,5(ηΜ)、13.4±3·0(0·3αιΜ)、7·6±1·8 験 CO < ,M\
( A ^i\
J 丄 Β1ΙΊノゝ W» fflllノヽ； 3·Οϋί<·ϋ \ *ΐ)Η1Ι1ノ ¾ουノ
C466 ノ、 111 IIノ ィ 廿キ 27 0 + 3 4f 10mM) 6 8 + 2 2(lrnH)
ソニン 対照 4·5±0·3
(902) 6.9±0.8(0.01mM)、6.7±0.9(0.03tnM)、6.7±1.0(ltoM)
(202) 5·6±1·1(0·1ιοΜ)
(906) 7·4±1·0(0.1ΚΙΜ)、7.0±0·6(0·3ΒΙΜ) 験 (60E) 10.0±0.9(3ιοΜ)、6.2±0.2(0.1ωΜ)
6 (616) 10.6±1.5(0.3BiM)、10.3±1.4(lmH)
(802) 7.5土 2(0.1ιιιΗ)
(620) 20.7±2.5(3mM)、10.5±3.2(lMM)、7.2±0.3(0.1[nM)
(606) 11.9±2.1(3 ）、6.3±1.8<0.1!^) 表 3(つづき） 化合物 細胞の長径の 2倍以上の長さの突起を有する
細胞数 Ζ全細胞数、 ％ (化合物濃度） ィサキ 29.9±0.9(10IDM)
験 ソニン
6 対 B¾ 4·4±0·9
(408) 44 5 +ク 9ί0 2mM) 25 0 + 2 7(0 ImH) 6 2 + 0 9
(0 OlmM)
(406) 40.2±3·4(0·5ΒΙΜ)、22.6±2·2(0·3Β>(«Ο、10·3±1.6
Figure imgf000099_0001
験 (707) 21.4±1.7(ltDM)、10.5±1.5(0.5MM)、7.3±1.0(0.3mM)
7 (701) 57.2±1·2(1(ηΜ)、42·5±1·8(0.5κιΜ)、6.8±0.8(0·03ηιΜ) ィサキ 24.9±l,0(10raM)
二 対昭 2 5 + 0 7
(420) 47.5±0.6(l«iM)、30.6±5.0(0.5inM)、16.5±2.1(0.3MM)
(410 w") 36 7 + 6 1(0 5mM1 22 4 + 2 9(0 3mM) 15 5 + 0 3(lmM) 験 ( V412) 49 f + 3 5(0 5mM)、32 6 +1 3(lraM) 18 4 + 0 5(0 3roM)
8 (414) 43.6±7.8(lmM)、33.4±2.6(0.5mM)、15.0±4.0(0.3iflM)
(416) 48·7±5.7('0·5ηιΜ)、40.4±9·2(0.3ωΗ)、11.7±3.3
Figure imgf000099_0002
(418) 表 3(つづき）
化合物 細胞の S径の 2倍以上の長さの突起を有する
細胞 & 全細胞数、 ％ (ィヒ合物港^)
(502) 7.8±1,2(1ιηΜ)、5·5±2.0(0.3ηιΜ) ィ 1 サ 7 キ 28 2 +1 6f lOfliM)
ソニン 対照 3.7±0.4
(620) 19.6±0.5(3mM)、11.3±3.3(lfnM)、6.2±1.5(0.3mM)
(436) 15.6±7,3(0.1fflM)、14.3±2.9(0.03mH)、12.5±6.2 (0.3rnH)
(434) 6.0±1.2(0·1αιΜ)
(440) 12·9±4·1(3(οΜ)、5·8±1·0(1ιηΜ)
(442) 13·8±1.2(3ωΜ)、7·5±3·0(1βΐΜ)
(140) 3·7±1·4(0·03ω'Μ)
(638) 6.5±0.2(0.1iflM)
(642) 14·4±4·0(0.3αιΜ)、9·5±1·2(0.1ωΜ)
(446) 9.2±2.0(lmM)、6.3±0.4(0.5inM) 対照 2·0±1·0 '
表 3(つづき）
化合物 細胞の長径の 2倍以上の ¾さの突起を有する
細胞数 Z全細胞数、 ％ (化合物 ¾度）
116 11·6±2·0(0·03[οΜ)、10.6±4·5(0·1ίηΜ)、7·5±2·2
(O.OlraM)
120 6.5±1.7(0.1mM)、2.6±0.6(0.003fflM)
136 16.4±0.9(0.03(DH)、12.6±1.4(0,ltflM)、5.8±1.6
Figure imgf000101_0001
10 468 15.7±0.5(1ωΜ)、5.8±0.8(0.3ηιΜ)
646 7.3±0.2(0.1mM)
914 4.9±0.9(0.1 ）、4.6±0.8(0.3 )
470 5.4±2.1(3mM)、4.6±1.5(lmM)、3.2±0.7(0.3mM) ィサキ 30·0±1·1
ソニン 対照 1.7±0.7 実 940 17.0±1.2(0.3mM)、11.5±0.2(0.l!nM) 験 674 6.7±1.3(0.1raM)、4.5±1.9(0.3raM)、4.2±0.8(0.03mM)
11 678 16.1±1·6(1ίΐιΜ)、9.1±2,2(3ΜΜ)、4.1±2.2(0.ΐΜΜ) 対照 2.5±0.6 実施例 2 C
坐骨神絰圧挫ラツ トに対する治療効果：
末梢神轻障害モデルの坐骨神経圧挫ラッ トに対する本発明の化合物（4 0 8 )の治療効果を（ 1 )圧挫側後肢の行動変化および（ 2 )筋重量の変化 を末梢神轾の変性と再生過程の指標として試験した。
実験にはウィ スター径雄性ラッ ト（6週令）を 1群 7匹使用した。 坐骨 神経圧挫は、 山律らの方法（山津清実、 金子武稔、 北原晟文、 大川功、 日薬理誌、 _、 ， 2 5 9〜 2 68 ( 1 9 7 6 )参照）および長谷/ らの方 法（長谷川和雄、 三国直二、 酒井登、 日薬 ¾誌、 L 、 7 2 1 - 7 3 4 ( 1 3 7 8 )参照）に従って行った。 すなわち、 ベン トパルピタール麻酔下（ 4 Otng/kg, i. P.)に左側坐骨神経を大腿部で露出し、 脛骨神絰と腓骨神 経の分岐部より 5 中枢部を巾 2關、 すき間 0. l miDをもった改造動脈 クレンメを使用して、 5分間圧挫した。 術後、 無作為に各試験群に振り 分けた。
薬剤としては、 本発明の化合物（40 8 )を選び、 圧挫同日より 2 2日 目まで 1日 1回腹腔内投与した。 対照群として、 メコパ 'ラミン（Gedeon Richter L td.製）投与群及び 0.3 %生理食塩水投与群をもうけた。 各測定項目は圧挫後絰時的（ 1、 4、 7、 1 0、 1 4、 1 7、 2 1、 2 3日目）に測定した。
( 1 ) 圧挫側後肢の行動変化
神経の変性と再生を機能面か 示す良い指標であり、 また経日的にそ の変動を測定することができる利点を有している指間距雜の測定を行つ た。
指間距離の測定は長谷川の方法（Hasesawa、 K., Experientia, 3 loi _、 7 50 - 75 1 )( 1 978 )参照）に従って後肢の第 1指と第 5指の 間の距雜を測定した。
圧挫側の距雜の正常側の距雜に対する比率を求め％で表わし、 その平 均値と標準誤差（S.E.)を表 4に示す。
対照である生理食塩水投与郡に対して、 試験群の測定値がスチューデ ン トのい検定で有意差のあったものは数値の右肩に、 pく 0.05のもの は※印を、 p< 0.0 1のものは※※印を付記した。
圧挫間の指間距離は圧挫直後より正常側の約半分（50%)の値を示し、 1 0日目まで下り気味の状態が続き、 各群間の差は認められなかった。 1 4日目及び 1 7日目に、 薬剤投与各群の回復が進んだが、 生食群との 有意差は出なかった。 2 1日目には検体投与群およびメコパラミ ン投与 群は生食群より も明らかに回復を早める傾向が見られ、 生食群に比し有 意差も示された。 2 3日目にも回復ほ進んだ。
(2 ) 筋重量の変化
除神経あるいは神経の障害により、 その支配下筋の萎縮が起こり、 そ れが神経の再支配により徐々に回復することが知られ、 定量性の筋重量 の変化を指標として選んだ。 術後 2 3日目にペン トバルビタール麻酔下 に両後肢のヒラメ筋を摘出しその重量を測定した。 圧挫側ヒラメ筋の重 量の正常惻ヒラメ筋重量に対する比率を求め％で表わした。 各群の測定 値の平均値をその標準誤差（S.E.)とと.もに表 4に示す。 - 別の実験の経験では、 生食投与群では、' 筋重量は圧挫 2日目より減少 し始め、 正常側の約 30%となり、 1 0〜 1 4日目ではそれは最低の 4 0%程度となり、 筋萎縮は最高に達した。 その後、 徐々に回復を始めた。 本実験では 2 1日目に用量依存的に、 本発明化合物投与群が生食投与 群に比し有意差をもって、 筋重量の回復を促進していることが明らかに なつた。
表 4 坐骨神経圧挫ラツ トでの治療効果
Figure imgf000105_0001
スチューデン トの t-テス トで生食群との比較、 *:Pく 0.05、 **： P < 0.01, ***:P< 0.001 使用ラツ ト各群 7匹
実施例 3 C
ラッ ト脳細胞障害による運動障害の、 胎児脳細胞移植による改善に対 する促進効果。
雌性ウイスター系 4週令ラッ ト（体重 1 0 O s)の脳左側黒質ド—パミ ン細胞を 6 -ヒ ドロキシドーバミ ンの微量注入により破壊した。 破壊ラッ トは数日間にわたり、 破壊と反対側に自発 0転傾向を示したが、 その後 は見かり上、 行動異常を示さなかった。 破壊ラッ トにメタンフエタミ ン ( 5 rng/kg, i . p. )投与を行う と、 破壊側に回転運動を起こした。
薬剤破壊から 2週間後、 胎生 1 4 〜 1 7日のラッ ト胎児脳の脳幹より ド一パミ ン細胞を含む部分 (黒質および腹側被蓋部）を切り出し、 細切後、 ト リブシン: ¾!！理、 3 7で、 3 0分イ ンキュベート し、 その後ビぺッティ ングにより組親をサスペンジヨンとした。 ついで破壊側の尾状核にこの サスペンジョンを 5 ;" 1ずつ 2 ケ所に合計 1 0 " 1 (細胞として約1 0 5個） 移植した。
移植の日から薬剤を 1 0 O tosZlis U P.で連日 2週間投与した。 メタ ンフエタミ ン投与惹起の回転運動を、 移植および薬剤投与の 2週間前、 1週間前、 2週間後およひ' 4週間後について調べた。 メダンフエタミ ン 投与後 1 0分おきに 6回、 最初の 1分間について回転運動数を数え、 総 計して 1分間あたりの平均回転運動数を算出した。
結果を表 5にまとめて示す。 10b
表 5 ク ト メタンフエタ ミ ン誘起回転運動に及ぼす薬剤の効果
ィレ 各ラツ トの回転運動数及びその平均（平均値土 S.D.) 合 黒質ドーパミ ン細胞移植後の週数
- 2 W 一 1 W 2 W 4 W 犬 丄 10.6 ±1 +3.82 10.4 ±5.75 99±2.91 3·37±1·65
408 8.57± 36 12.27± 48 4.9 ±2.38 2.03±1.56 生食 10.9 ±4.57 12 Ο.23±4.88 5.9 ±2.75 3 ±3.23 実験 2 604 13.33±4.9 11.28± 1+4.0 1.03±2.9 0.75±2.8
408 10.94±6.4 11·06±4.5 00 1.94±2.0 1.53±2.1 生食 4.4 ±5.9 1.5 ±3.2 実験 1の使用ラッ ト：各群 3匹。 実験 2の使用ラッ ト：各群 6匹（ 4 Wのみ各群 5匹）,
表 5に示された結果から、 薬剤投与後 2週間および 4週間のラッ トは、 生食投与ラッ トに比较して、 回転運動数が減り、 化合物（〖）は神経修復、 再生の促進効果、 運動機能の回復効果を有することが明らかとなった。 実施例 4 C 本発明にかかる化合物の急性毒性を以下の方法で検討した。 すなわち、 動物は雄性 ddy系 5週令マウ.スおよび雄性ウィスター系 8 週令ラッ ト 5匹を 1群として使用した。 化合物は生理食塩水に溶解して 絰ロ（P.O.)投与し、 投与 2 4時間後に毒性を判定した。 結果を表 6およ び表 7に示した。 表 6 急性毒性 (LD5。）
Figure imgf000108_0001
一：実施せず,
表 7 急性毒性 (LDS。）
Figure imgf000109_0001
一：実施せず, 発 明 の 効 果
本発明の一般式 （ I ) の化合物は前記のように神経系細胞の増殖や神 経突起の形成および伸長に促進的な効力を持ち、 また神経障害ラット、 マウス等においても神経再生効果および運動機能回復効果を有し、 抹消 神経障害や中枢神経障害などの神経系疾患の改善、 治療に好適に使用さ れうる。 また、 知覚 ·感覚機能及び自律機能に閧与する神経組織 ·細胞 の障害に起因する神経系疾患の回復および改善治療にも好適に使用され ることが期待される。
本発明の化合物 （ I ) は、 実施例 1 C；、 表 1、 表 2および表 3に示す ように、 対照のィサキソニン同等以上の生物学的活性を持つことが明ら かにされた。 また本発明の化合物 （ I ) の毒性は、 実施例 4 C、 表 6お よび表 7に示すように一般に弱い。 本発明の化合物 （ I ) はこのように、 一般に活性が高くまた毒性が弱い、 安全性の高い薬剤と考えられる。

Claims

請 求 の 範 囲
下記式（ I ) '
Figure imgf000111_0001
ここで、
R 1は水素原子、 炭素数 2〜4のァシル基、 炭素数 2〜5のアルコ キシカルボニル基、 炭素数 3〜 5のアルコキシカルボニルメチル基、 ベンジル基、 3，4ージメトキシベンゾィル基又は 3 , 4—メチレン ジォキシベンジル基であり ；
R 2は水素原子、 アミノ基、 炭素数 1〜4のモノアルキルアミノ基、 炭素数 1〜5のアルコキシ基又は炭素数 2〜4のアルコキシカルボ ニル基であり ；
R 3は水素原子、 炭素数 2〜4のアルコキシカルボニル基、 各アル キル基の炭素数が 1〜 9のジアルキルァミノカルボニル基、 炭素数 1〜5のアルコキシ基又はヒドロキシェチル基であり ；又は
R 2と R 3は、 それらが結合している炭素原子と一緒になつ ·て、 4〜 7員の炭素環又は異節原子が N , 0もしくは Sである複素環を形成 することができ、 そして
R 4は水素原子、 炭素数 1〜4のアルキル基又は炭素数 1〜4のァ ルキルチオ基である、
で表わされるピリミジン類又はその薬学的に許容しうる塩を活性成分と して含有することを特徴とする神経疾患用治療薬。 iio
2.下記式（ I .a
Figure imgf000112_0001
ここで、 R1および の定義は上記式 （ I )に同じであり、 そして
1 ,は 2、 3又は 4の数である、
で表わされるピリミジン類又はその薬学的に許容される塩を活性成分と する請求の範囲第 1項に記載の治療薬。
3. 下記式 （ I .b
Figure imgf000112_0002
ここで、 R'および R4の定義は上記式 （ I ) に同じであり、 Xは =〇又は- N— R5であり、
R5はヒドロキシル基、 ベンゼンスルホニルォキシ基又はトルエン スルホニルォキシ基であり、 そして
12は 2、 3又は 4の数である、
で表わされるピリミジン類又はその薬学的に許容される塩を活性成分と する請求の範囲第 1項に記載の治療薬。 .
4. 下記式 （ I )".c
Figure imgf000113_0001
ここで、 R lおよび の定義は上記式 （ I ) に同じであり、 R sは水素原子、 炭素数 1〜4のアルキル基又は炭素数 2〜4のァ ルキル基が炭素数 1〜4のアルコキシ基で置換されたアルコキシァ ルキル基であり ；
R 7および R 8は、 同一もしくは異なり、 水素原子又は炭素数 1〜4 のアルキル基であり、 そして
1 3 は 2で且つ 1 4 は 0であるか又は
1 3は 0で且つ 1 4は 1である、
で表わされるピリミジン類又はその薬学的に許容される塩を活性成分と する請求の範囲第 1項の治療薬。
5 . 下記式 （ I
( I d
Figure imgf000113_0002
ここで、 R lおよび の定義は上記式 （ I ) に同じであり、 R 3は水素原子又は炭素数 1〜, 4のアルキル基であり、 そして i 5は 2又は 3の数である、
で表わされるピリミジン類又はその薬学的に許容される塩を活性成分と する請求の範囲第 1項に記載の治療薬。
6. 下記式（ I
Figure imgf000114_0001
ここで、 R1および の定義は上記式 （ I ) に同じであり、
R1。は水素原子、 炭素数 1〜10のアルキル基、 炭素数 1〜4のァ シル基又は力ルバモイルメチル基であり、 そして
1 sは 1又は 2の数である、
で表わされるピリミジン類又はその薬学的に許容される塩を活性成分と する請求の範囲第 1項に記載の治療薬。
7 - 下記式 （ I f
Figure imgf000114_0002
ここで、 R1および の定義は上記式 （ I ) に同じであり、
R'1は水素原子、 ホルミル基、 炭素数 1〜4のアルキル基又は炭素 数 7〜9のァラルキレ基であり、 そして
R 12は水素原子、 炭素数 1〜4のアルキル基、 炭素数 3〜4のアル ケニル基、 炭素数 2〜4のヒドロキシアルキル基、 炭素数 2〜4の アルキル基が炭素数 2〜 4のアルコキシ基で置換されたアルコキシ アルキル基、 ベンジル基、 又は炭素数 3〜 6のシクロアルキル基で ある、 il3
で表わされるピリミジン類又はその薬学的に許容される塩を活性成分と する請求の範囲第 1項に記載の治療薬。
8. 下記式 （ I
Figure imgf000115_0001
ここで. R1および R4の定義は上記式 （ I ) に同じであり、
R13および R14は、 同一もしくは異なり、 水素原子又は炭素数 1〜
4のアルキル基であり、 そして
17は 0， 2又は 3の数である、
で表わされるピリミジン類又はその薬学的に許容される塩を活性成分と する請求の範囲第 1項に記載の治療薬。
9. 下記式 （ I h
Figure imgf000115_0002
ここで、 R1および の定義は上記式 （ I ) に同じであり、 E— Gは、 一 OCH2CH2—、 -OC (CH3) =CH—、
— CH2〇CO—、 一〇COCH2—、 -C H2C ( C H3 ) 〇C〇 一 N ( CH3) CH2CH2—、 一 CH = CH— CH = CH—、
-CH = C (OCH3) — C ( OC H3 ) = CH―、 又は
Figure imgf000116_0001
で表わされるピリミジン又はその薬学的に許容される塩を话性成分とす る請求の範囲第 1項に記載の治療薬。
1 0 . 上記薬学的に許容される塩が塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 重 硫酸塩、 リン酸塩、 酸性リン酸塩、 酢酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩, コハク酸塩、 乳酸塩、 酒石酸塩、 安息香酸、 クェン酸塩、 ダルコン酸塩、 糖酸塩、 メタンスルホン酸塩、 P —トルエンスルホン酸塩、 ナフタレン スルホン酸塩および第 4級アンモニゥム塩より成る群から選らばれる請 求の範囲第 1項に記載の治療薬。
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