BE536589A - - Google Patents

Description

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   La présente invention se rapporte à de nouveaux composés chimiques offrant un intérêt thérapeutique. 



   Dans ses brevets belges n s   524.653,   525.696, 525.695, 532.805 et 532.806, la Demanderesse a décrit certains alpha:oméga-diphénoxyalkanes dans lesquels des groupes amino secondaires et tertiaires sont substitués en po- sition para des noyaux benzéniques. Ces composés   lorsqu'ils   sont adminis- trés par voie buccale à des souris infectées de Schistosoma mansoni, exer- cent une activité mise en relief par la disparition des vers de la veine mésentérique et de la veine porte, leur accumulation dans le foie et leur destruction finale par phagocytose. 



   On a trouvé à présent que des   1:4-diphénoxy-pentanes   possédant des groupes amino primaires, secondaires et tertiaires en position, para des noyaux benzéniques, et correspondant à la formule générale (I) exercent une grande activité contre les schistosoma 
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1 2 Dans ces formules et les suivantes : R et R peuvent être identiques ou différents et peuvent être de l'hydrogène ou des groupes alkyles comptant de un à quatre atomes de carbone ou des groupes alkyles comptant de deux à quatre atomes de carbone et portant au moins un groupe hydroxyle sur un atome de carbone ou des atomes de carbone autres que l'atome voisin de l'atome d'azote. 



   Les composés de la formule (I) peuvent être présentés comme étant des sels d'addition   d'acide,   par exemple le chlorhydrate. 



   Sous un de ses aspects, la présente invention comprend donc de nou- veaux composés, actifs contre Schistosoma mansoni, de la formule générale (I) et des sels d'addition d'acide de ces composés. 



   Desprocédés permettant de préparer des composés analogues ont dé- jà décrits dans les brevets précités et les mêmes   procédés   peuvent être uti- lisés pour la préparation des composés de la présente invention. 



   En générale ces procédés comprennent la condensation d'un pentane 1:4-disubstitué de la formule (II) avec un benzène disubstitué de la formu- le (III)o 
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Dans ces formules, X et Y sont des groupes susceptibles de réa- gir ensemble pour former une liaison éther. Le groupe 1 peut être un prou- pe hydroxy et le groupe X peut être un halogène (par exemple le brome), ou un groupe alkanesulfonyle(par exemple méthanesulfonyle), arènesulfonyle (   par exemple toluène-p-sulfonyle) ou aralkanesulfonyle (par exemple benzylsulfonyle)o Le groupe Z peut être le groupe -NR R désiré lorsque ce dernier   est un groupe amino tertiaire, pu un groupe transformable par des procédés connus en un groupe amino primaire secondaire, ou tertiaire -NR -R . 



   Suivant la présente invention, et sous un autre de ses aspects, un procédé de préparation des composés de la formule générale (I) consiste à faire réagir un composé de la formule générale (II) avec un compo-;- de la for- mule générale (III) et si nécessaire, à transformer le groupe Z 

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 -en groupe ... d . tertiaire NR1R2 en un groupe amino primaire, secondaire ou tertiaire -NR 1 R 2 
Des procédés permettant d'introduire le groupe amino primaire, secondaire ou tertiaire dans des composés aromatiques sont connus dans la par- 
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 tie et n'importe lequel c¯y:.géé:cpeut:tûutüsê::e, 'tra.s$onrgrulE grQUlp=-'Z#n groups' désiré .iVR R , Lorsque -NR 1 R2 doit être un groupe amino primaire -NH2, ces procé- dés peuvent comprendre par exemple:

   (1) La réduction d'un groupe nitro, aldimine ou   azo,   c'est ainsi qu'un groupe nitro peut être facilement transformé par du fer et un acide di- lué, par exemple de l'acide chlorhydrique dilué (2)   L'élimination   d'un groupe protecteur W d'un groupe -NHW, par 
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 exemple un groupe acyle, toluène-p-sulfonyle ou alcoxy-carbonylepeut être éli- miné par hydrolyse. 



   (3)   'amination   d'un groupe halogène. 



  Lorsque -NR -R doit être un groupe amino secondaireces procédés peuvent comprendre.l'élimination d'un groupe protecteur, mentionné ci-dessous, d'un groupe   -NR W.   Ce groupe protecteurpéut être également un groupe nitroso qu' on élimine par réduction. 



   Lorque -NR1-R2 doit être un groupe amino tertiaire, on peut alky- ler une amine primaire correspondante ou soumettre   ùn   composé amino quaternai- re correspondant à une opération de pyrolyse ou d'hydrolyse par un hydroxy- de ou alcoxyde alcalin. 



   L'invention sera décrite ci-après avec référence aux exemples sui- vants, dans lesquels toutes les températures sont indiquées en degrés Centi- grades. 



  EXEMPLE 1. 
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  On dissout 22,6 g de 27aQétamidophénol dans une solution de 8,4 g d'hydroxyde de potassium dans 8 cm d'eau et 75 cm d'alcool, on ajoute 17,3 g de 1:L--dibromopentane et on fait bouillir le mélange pendant 5 minutes. 



    Le bromure de potassium qui se sépare est filtré et lavé à l'alcool et le filtrat total (100 cm3) est dilué avec 125 cm3 d'eau pour précipiter le 1:4-   
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 bis (l-acétamidophénoxy) pentane, qui , après cristallisation de l'alcool aqueux, fond à 165-170 .    



  On fait bouillir 11 g de ce dernier composé avec un mélange de 55 cm d'acide chlorhydrique concentré et 55 cm d'alcool pendant 3 heures et   on évapore la solution   obtenue   jusqu'à siccité. Le résia.. est cristallisé d'un   pélange   d'iso-propanol et d'acétate d'éthyle pour obtenir le   dichlorhy-   
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 drate de 1:4-bis (-aminoph.énoxy-pentane t point de fusion 253 . 



  EXEMPLE 2. 



  On dissout 15,2 g de If-riitroso-.E7méthyl nophénol dans une so- lution de 6,2 g   d'hydroxyde   de potassium dans 10 cm d'eau et 50 cm d'alcool on ajoute, 11,5 g de 1:4-dibromopentane et on fait bouillir le mélange pendant 6 heures. On dilue le mélange à l'eau et on extrait l'huile précipitée par du chloroforme. L'extrait est lavé à l'hydroxyde de sodium dilué à l'eau et le solvant éliminé par distillation. L'huile restante, constituée de   :NI   
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 dinitroso-1:4=bis(-métlylaminophér¯o) pentane, est réduite dans 100 cm de méthanol à 60  en présence de nickel de Raney et sous une pression   d'hy-     drogène   de 65 atmosphères.

   Le produit filtré est évaporé et le résidu est dissous dans l'acide   chlorhydrique   dilué, traité au charbon de bois, filtré 

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 et rendu basique à l'ammoniaque. L'huile libérée est extraite à l'aide de chloroforme et après élimination du solvant, distilléepour obtenir le 1:4- bis(p-méthylaminophénoxy)pentane sous la forme d'une huile visqueuse de cou- leur claire ayant un point d'ébullition de   210-212 /0,15   mm. 



  EXEMPLE 3. 



   On agite 4,1 g de 1:4-bis(p-aminophénoxy)pentane (obtenu sous la forme d'une huile par basification du chlorhydrate correspondant préparé suivant] l'exemple 1) avec 25 cm3 de méthanol et 9,6 g de bicarbonate de so- dium et on ajoute graduellement 9,5cm3 de sulfate de diméthyle en maintenant la température à 25 . Lorsque le dégagement d'anhydride carbonique cesse,    le mélange est filtré et la partie solide est soigneusement lavée au métahol. 



  On fait bouillir le filtrat (80 cm3) avec 14 g d'hydroxyde de sodium pendant   5 heures, on dilue, à l'eau, on acidifie chlorhydrique, et on rend la solu- tion filtrée basique au moyen d'ammoniaque. L'huile précipitée se solidifie par refroidissement. La cristallisation du méthanol donne le 1:4-bis(p-dimé- thylaminophénoxy) -pentane, point de fusion 53-54 . 



    EXEMPLE   4. 



    On dissout 9,85 g de p-di(hydroxy-éthyl)aminophéno-phénol dans une solution de 3,1 g d'hydroxyde de potassium, dans 3 cm d'eau, et 25 cm d'alcool   on ajoute 5,75 g de 1:4-di bromopentane et on fait 'bouillir le mélange pendant 7 heures. On ajoute ?Le l'eau et on extrait le précipité au chloroforme, puis on le lave à l'hydroxyde de   sodjnm dilué.   L' élimination du solvant laissé un sirop qui se cristallise lentement par repos. Recristallisé plusieurs fois   de l'acétate d'éthyle, le produit, du 1:4-bis [p-di(hydroxy-éthyl)aminoph3no xy] pentane, a un point de fusion de 65-87 .   



  EXEMPLE 5. 



   On prépare suivant le procédé de l'exemple 2 du 1:4-bis (p-hydro- xyéthylaminophénoxy)pentane fondant à   55-57 -'     @   
REVENDICATIONS. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. 1. Procédé de préparation de composés de la formule générale : EMI3.1 D 012 leurs sels d'addition d'acide 1 2 sont identiques différents leurs sels d'addition d'acide sont identiques différents et peuvent être de l'hydrogène ou des groupes alkyles comptant de un à qua- tre atomes de carbone ou des groupes alkyles comptant de deux à quatre atomes de carbone .et portant au moins un groupe hydroxyle sur un atome de carbone ou des atomes de carbone autres que l'atome voisin de l'atome d'azote, carac- térisé en ce qu'on fait réagir un composé de la formule générale : EMI3.2 cl 1 3 X-CH-CH -CH -CH -X avec un benzène disubstitué de.la formule générale:

   EMI3.3 ou @ et i sont des groupes susceptipies ae reagir ensemple pour aonner une liaison éther et Z est le groupe NR R désiré lorsque ce dernier est un grou- pe amino tertiaire ou un groupe transformable par des procédés connus en un groupe amino primaire, secondaire ou tertiaire -NR R . <Desc/Clms Page number 4>

   2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le groupe Y est un groupe hydroxy et le groupe X est un atome de halogène.

   3. Procédé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que la transformation du groupe Z consiste à éliminer un groupe nitroso d'un groupe nitrosoalkylamino par hydrogénation.

   4. Procédé suivant la revendication 1 ou 2 ,caractérisé en ce que la transformation du groupe Z consiste à éliminer par hydrolyse un groupe a- cyle d'un groupe acylamino.

   5. Procédé de préparation de composés de la formule générale donnée dans la revendication 1, en substance comme décrit ci-dessus.

   6. Composés de la formule générale donnée dans le revendications 1, préparés par des procédés en substance comme décrit ci-dessus.