BE484261A

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Publication number: BE484261A
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Description

" Perfectionnements à la préparation de sels de pénicilline"
La présente invention est relative à des perfectionne- ments à la préparation de sels de pénicilline de grande pure- té.

La purification de la pénicilline et la préparation de ses sels sous forme sensiblement pure ont présenté jusqu'à présent de nombreuses difficultés. On a constaté à présent queles sels de pénicilline de certaines bases orga- niques tertiaires peuvent être préparés en traitant une solution de pénicilline dans un solvant organique approprié par le sel d'une base organique tertaire appropriée et d'un acide organique approprié- Le sel de pénicilline voulu est précipité, parfois très rapidement, sous forme sensible- ment pure, et peut ensuite être purifié par lavage et/ou recristallisation.

L'expression "base organique tertiaire appropriée", telle qu'elle est employée dans le présent mémoire désigne un composé de formule générale :

EMI2.1
dans laquelle R1, R2 et R3 désignent des groupes alcoyles, ou alkenyles, /qui ne contiennent pas plus de 4 atomes de carbone, ou dans laquelle RI et R2 font partie d'un noyau hétérocyclique,le noyau ainsi que les substituants alcoyles éventuels ne conte- nant pas plus de 8 atomes de carbone . Comme exemples de telles bases, on peut citer la triéthylamine, la N-éthylpipéridine et la N-éthylhexahydropicoline.

L'expression "acide organique approprié" telle qu'elle est employée dans le présent mémoire désigne un acide alipha- tique ou aliphatique substituée ne contenant pas plus de 8 atomes de carbone dans la chaîne droite . Comme exemples de tels acides on peut citer l'acide formique, l'acide acéti- que, l'acide, propionique, l'acide butyrique, l'acide isobuty- rique, l'acide caprylique, l'acide caproique et l'acide benzoque.

Comme solvant organique approprié,on peut utiliser tout solvant organique, dans lequel la pénicilline peut être faci- lement extraite à partir d'une solution aqueuse acidifiée, qui est relativement inerte vis-à-vis de la pénicilline et dans lequel les sels de base tertiaire de pénicilline sont relativement insolubles. A présent, on préfère utiliser de l'acétate d'amyle, mais comme exemples d'autres solvants utili- sables, on peut citer l'éther diéthylique, la méthylisobutyl- cétone et l'acétate de butyle. En général, les hydrocarbures halogonés ne donnent pas satisfaction.

La présente invention a pour objet un procédé pour la préparation de sels de base organique tertiaire de pénicilline, dans lequel une solution de pénicilline dans un solvant orga- nique approprié, ou un mélange de solvants, tels que définis dans le présent mémoire.. , est traitée par un sel ou des sels /1

d'une base organique tertiaire appropriée et d'un acide organique approprié, tous deux tels que définis dans le présent mémoire.

On a également constaté que la pureté des sels de base tertiaire produits suivant l'invention est améliorée par la présence d'un ou de plusieurs solvants secondaires dans le solvant principal ou prirra ire.

L'expression "solvant secondaire" telle qu'elle est uti- lisée dans le présent mémoire, désigne un solvant organique, dans lequel les sels de base organique tertiaire de pénicilli- ne sont relativement insolubles et dans lequel les sels de base organique tertiaire des impuretés normalement présentes dans la pénicilline sont relativement solubles.

Comme exemples de tels solvants, on peut citer l'éthanol, le butanol et l'acétone. également la présente invention a/pour objet un procédé pour la préparation de sels de base organique tertiaire de pénécilli- ne , dans lequel une solution de pénicilline dans un solvant organique approprié ou dans un mélange de solvants et dans un solvant secondaire ou un mélange de solvants secondaires, tous ces solvants étant tels que définis ci-dessus , est traitée par un sel ou par des sels d'une base organique ter- tiaire appropriée et d'un acide organique approprié, tous deux tels que définis.ci-dessus.

Les spécialistes comprendront que de nombreuses combi- naisons de solvants secondaires et primaires sont possibles, en ce qui concerne à la fois la nature et les quantités relatives des solvants employés. Il est facile de déterminer par des essais de laboratoire si un solvant donné convient ou non comme solvant secondaire et quelle est la quantité optimum de ce solvant. Ces essais peuvent, si on le désire, être employés pour établir la concentration optimum de pénicilline à employer dans une combinaison quelconque de solvants primaires et secondaires . A présent, on préfère

utiliser de l'acétate d'amyle comme solvant principal ou primaire, dans lequel solvant on a incorporé de 2 à 10 % d'alcool éthylique comme solvant secondaire.

Il est évident que les sels de base organique tertiaire de pénicilline produits par le procédé suivant l'invention peuvent être transformés en sels métalliques (par exemple sodique ou calcique) de pénicilline par tout procédé convena- ble par exemple en traitant une solution aqueuse du sel de base organique tertiaire de pénicilline par de l'acide phospho- rique ou un autre acide minéral, en extrayant la pénicilline dans un solvant organique et en ajoutant à l'extrait une solu- tion ou une suspension aqueuse d'hydroxyde métallique . Les sels métalliques de pénicilline peuvent également être préparés de la manière décrite dans la demande de brevet belge n 374.435.

Les exemples suivants, qui ne sont qu'illustratifs,faci- literont une meilleure compréhension de l'invention.

Exemple 1
4 unités méga de sel sodique de pénicilline, contenant 1340 unités internationales par mgr. sont dissoutes dans 20 ml. d'eau distillée et additionnées de 35 ml. d'acétate d'amyle. La solution obtenue est acidifiée jusqu'à pH = 2,5 par l'addition d'acide phosphorique à 10. %. La pénicilline ainsi formée, est @ immédiatement extraite dans la phase organique , qui se sépare et est lavée à l'eau et enfin séchée pur surfate magnésique . A la solution filtrée, on ajou- te successivement 1,75 ml. (5 %) d'alcool éthylique et 2,1 gr.

(léger excès) d'acétate de N-éthylpipéridine . Le sel de base se sépare rapidement sous forme de plaquettes hexagonales allongées. Après repos pendant 30 minutes, le sel est séparé par filtration et lavé à l'acétate d'amyle et à l'acétone. On obtient 1,5 gr. de seldepénicilline contenant 1340 unités internationales par mgr.

Exemple 2
A 100 ml. d'un extrait à l'acétate de butyle de pénicil- line contenant 5,7 unités méga, on ajoute 3 ml. de propionate de N-éthylpipéridine, Le sel de N-éthylpipéridine de pénicil- line apparaît sous forme d'une huile qui cristallise rapide- ment. Le mélange est laissé au repçs pendant deux heures avant filtration . Le produit est lavé à l'acétate de butyle et ensuite à l'acétone. On obtient un solide cristallin incolore qui, après séchage, pèse 3,66 gr. et contient 1295 unités internationales par mgr.

Exemple 3
A 100 ml. d'un extrait à l'acétate de butyle de pénicil- line contenant 5,7 unités méga, on ajoute un excès de butyra- te de N-éthylpipéridine. Le sel de N-éthylpipéridine de péni- cilline cristallise rapidement. Le mélange est laissé au repos pendant deux heures et ensuite filtré. Le produit cristallin est lavé à l'acétate de butyle et à l'acétone. On obtient 3,67 gr. de sel de pénicilline contenant 1272 unités inter- nationales par mgr.

Exemple 4
A 100 ml. d'un extrait à l'acétate de butyle de pénicil- line contenant 5,79 unités mega, on ajoute un excès de ben- zoae de N-éthylpipéridine. Le sel de N-éthylpipéridine de pénicilline apparaît sous forme d'une huile, qui cristallise rapidement. Le mélange est laissé au repos pendant 2 heures avant filtration. Le produit obtenu est lavé successivement à l'acétate de butyle et à l'acétone. On obtient 3,49 gr. de sel de pénicilline contenant 1308 unités internationales par mgr.

Exemple 5
A 50 ml. d'un extrait à la méthylisobutylcétone de péni- cilline contenant 1,92 unité méga on ajoute 5 % d'éthanol

comme solvant secondaire, puis un excès d'acétate de N-éthyl-pipéridine . Le sel de N-éthylpipéridine de péni- cilline cristallise lentement et le mélange est refroidi à 0 C et laissé au repos pendant 1 heure. Les cristaux sont filtrés et lavés successivement à la méthylisobutyl- cétone et à l'acétone . On obtient 0,21 gr. de sel de péni- cilline contenant 1257 unités internationales par mgr.

Exemple 6
A 50 ml. d'un extrait à la méthylisobutylcétone de pénicilline contenant 1,92 unité méga , on ajoute 5 % de butanol comme solvant secondaire . Un excès de butyrate de N-éthylpipéridine est ajouté au mélange, sous agitation vigoureuse. Le sel de N-éthylpipéridine de pénicilline cristallise lentement en aiguilles. Le mélange est refroidi à 0 C et laissé au repos pendant 2 heures avant filtra- tion. Les cristaux sont lavés successivement à la méthyl- isobutylcétone et à l'acétone. On obtient 0,51 gr. de sel de pénicilline contenant 1374 unités internationales par mgr.

Exemple 7
A 100 ml. d'un extrait à l'acétate d'amyle de pénicilli- ne, contenant 5,6 unités méga, et séché sur sulfate magnési- que anhydre, on ajoute un excès de formiate de triéthylamine, Le mélange est agité et quelques cristaux d'ensemencement du sel de triéthylamine de pénicilline sont ajoutés. Le sel de triéthylamine de pénicilline cristallise lentement en laissant le mêlant précité au repos- Le produit est flltré et lavé successivement à l'acétate d'amyle et à l'acétone.

On obtient 0,52 gr. de sel de pénicilline contenant 1295 unités internationales par mgr.

Exemple 8
A 100 ml. d'un extrait à l'acétate d'amyle de pénicil-

line , contenant 5,6 unités mega et séché sur sulfate magné- sique anhydre, on ajoute 3,6 ml. d'acétate de triéthylamine.

Le sel de triéthylamine de pénicilline cristallise après addition de quelques cristaux d'ensemencement . Le mélange est laissé au repos pendant 2 heures avant filtration. Le produit est lavé successivement à l'acétate d'amyle et à l'acétone. On obtient 2,02 gr. de sel de pénicilline conte- nant 1350 unités internationales par mgr.

Exemple 9
A 100 ml. d'un extrait éthéré de pénicilline contenant 7 unités méga et séché sur sulfate sodique anhydre, on ajoute 20 ml. d'acétone comme solvant secondaire. 2,5 ml. de propionate de triéthylamine sont ajoutés et le sel de triéthylamine de pénicilline apparaît sous forme d'une hui- le, qui cristallise lentement. Après repos pendant 1,5 heure, le mélange est filtré et les cristaux sont successivement lavés à l'éther sec et à l'acétone. On obtient 1,41 gr. de sel de pénicilline contenant 1380 unités internationales par mgr.

Exemple 10 ----------
A 50 ml. d'un extrait à l'acétate de butyle de pénicil- line contenant 5 unités méga et séché sur sulfate sodique anhydre, on a joute 10 ml. d'acétone comme solvant secondai- re. 5 ml. de coproate de triéthylamine sont ensuite ajoutés et le sel de triéthylamine de pénicilline cristallise. Le mélange est laisséau repos pendant une heure avant filtra- tion . Le produit est lavé successivement à l'acétate de butyle et à l'acétone. On obtient 1,32 gr. d'un produit cris- tallin incolore contenant 1370 unités internationales par mgr.

Exemple 11 ----------
A 32 ml. d'un extrait à l'acétate de butyle de pénicil-

line , contenant 2,5 unités méga et séché sur sulfate sodique anhydre, on ajoute 3 gr. de benzoate de triéthylamine dans 10 ml. d'acétate de butyle chaud. Le mélange est ref'roidi et laissé au repos pendant 1 heure, tandis que le sel de triéthylamine de pénicilline cristallise. Le produit est séparé par filtration et successivement lavé à l'acétate de butyle et à l'acétnne. On obtient 0,61 gr. de produit contenant 1390 unités internationales par mgr.

REVENDICATIONS
1. Procédé pour la préparation de sels de pénicilline dans lequel une solution de pénicilline dans un solvant organique approprié ou dans un mélange de solvants, tels que définis ci-dessus, est traitée par un sel ou des sels d'une base organique tertiaire appropriée et d'un acide organique approprié, tous deux tels que définis dans le présent mémoire.

Claims

2. Procédé suivant la revendication 1, dans lequel le solvant approprié ou le mélange de solvants appropriés contient une certaine quantité d'un ou de plusieurs solvants secondaires, tels que définis ci-dessus.

3; Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications précédentes, dans lequel le solvant approprié ou le mélange de solvants appropriés consiste en un ou plusieurs des compo- sés suivants : acétate d'amyle, éther diéthylique, acétate de butyle et méthylisobutylcétone.

4. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications précédentes, dans lequel le sel ou les sels d'une base orga- nique tertiaire appropriée est/ou sont un sel ou des sels d'un ou plusieurs des composés suivants : triéthylamine; N-éthylpipéridine et N-éthylhexahydropipoline.

5. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications précédentes, dans lequel le sel ou les sels de base orga- nique tertiaire est ou sont un sel ou des sels d'un ou plu- <Desc/Clms Page number 9> sieurs des acides suivants : acide formique, acide acéti- que, acide propionique, acide butyrique, acide isobutyri- que, acide caprylique, acide caproique et acide benzol- que.

6. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications précédentes, dans lequel le solvant approprié ou le mélange de solvants appropriés contient également un ou plusieurs des solvants suivants comme solvant(s) secondaire(s) : éthanol, butanol et acétone.

7. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications précédentes, dans lequel les sels de base organique tertiai- re de pénicilline sont transformés en sels métalliques, par exemple en sel sodique ou en sel calcique.

8. Procédé pour la préparation de sels de pénicilline, en substance, tel que décrit dans l'un ou l'autre des exemples ci-dessus.

9. Procédé pour la préparation de sels de pénicilline, en substance, tel que décrit.

10. Sels de pénicilline , lorsqu'ils sont préparés par un procédé suivant l'une ou l'autre des revendications précédentes ou par un procédé chimiquement équivalent.