UA82109C2 - Похідні пірол-2,5-дитіону як модулятори х-рецептора печінки - Google Patents

Похідні пірол-2,5-дитіону як модулятори х-рецептора печінки Download PDF

Info

Publication number
UA82109C2
UA82109C2 UAA200600272A UAA200600272A UA82109C2 UA 82109 C2 UA82109 C2 UA 82109C2 UA A200600272 A UAA200600272 A UA A200600272A UA A200600272 A UAA200600272 A UA A200600272A UA 82109 C2 UA82109 C2 UA 82109C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
phenyl
treatment
amino
pyrrole
dione
Prior art date
Application number
UAA200600272A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Кай Врикманн
Патрик Голм
Original Assignee
Астразенека Аб
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Астразенека Аб filed Critical Астразенека Аб
Publication of UA82109C2 publication Critical patent/UA82109C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/444—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5
    • C07D207/456—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5 with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Заявлений винахід стосується деяких нових заміщених сполук формули І, способу отримання таких сполук, їх застосування у модулюванні рецепторів ядерних гормонів Х-рецептора печінки (ХРП)(NR1H3) та/або(NR1H2), та у лікуванні клінічних станів, охоплюючи серцево-судинні хвороби, як-то атеросклероз; запальні хвороби, хворобу Альцгеймера, ліпідні розлади (дисліпідемії), асоційовані чи не асоційовані з резистентністю до інсуліну, діабет типу 2 та інші вияви метаболічного синдрому, способів їх терапевтичного застосування та фармацевтичних композицій, що їх містять.

Description

Опис винаходу
Заявлений винахід стосується деяких нових заміщених нових похідних /1-(заміщених 2 алкіл)-3-аміно-4-феніл-1Н-пірол-2,5-діону, способів отримання таких сполук, їх застосування у модулюванні рецепторів ядерних гормонів Х-рецептору печінки (ХРП) о (МАК1НЗ) та/або р (МАН), та у лікуванні клінічних станів, охоплюючи серцево-судинні хвороби, як-то атеросклероз; запальні хвороби, хворобу Альцгеймера, ліпідні розлади (дисліпідемії) асоційовані чи не асоційовані з резистентністю до інсуліну, діабет типу 2 та інші вияви метаболічного синдрому, способів їх терапевтичного застосування та фармацевтичних композицій, що їх містять.
Анормальності гомеостазу холестерину та жирних кислот, що відображують як різноманітні дисліпідемії, є причиною атеросклерозу, а в результаті - серцево-судинних хвороб (ССХ). Ці хвороби є одною з головних проблем здоров'я в індустріальних країнах та поширені серед дорослих у націй, що розвиваються. Більшість досліджень показали, що статини зменшують холестерин ліпопротеїнів низької густини (ЛНГ) на 25-3095 та т відносний ризик коронарних випадків приблизно на 3095. Незважаючи на те, що цей цілющій ефект є значним, ефективно 7095 лікованої групи залишається з незміненим ризиком. Це стимулювало інтенсивні дослідження для ідентифікації інших загальних анормальностей ліпідного метаболізму, що якщо його ефективно лікувати, могло б поліпшувати результати сучасної ССХ-терапії.
Рецептори ядерних гормонів ХРП со та ВД використовують оксистероли як природні ліганди. Вони діють як сенсори холестерину з цільовими генами, що є потрібними для витоку холестерину з макрофагів, типу касетного транспортеру зв'язування АТР А! (АВСАТ) та ароЕ, а також продуктів гена, типу білку трансферази холестеринового естеру (БТХЕ) та білку транспорту фосфоліпіду (БТФЛ), що є потрібними для функції ліпопротеіїну високої густини (ЛВГ) у зворотному транспорті холестерину. На додаток, ХРП регулює з підвищенням ліпазу ліпопротеїну у печінці та макрофагах, функцію, що може стимулювати поглинання жирних с кислот та корекцію ліпопротеїну дуже низької густини (ЛДНГ). У печінці ХРП ліганди стосуються стимулювання Ге) гепатобіліарної секреції холестерину, шляху обміну, регульованого АВСО5 та АВСО8. Такі ж транспортери холестерину виявляють зменшення поглинання холестерину в ентероцитах, впливаючи тому на загальний баланс холестерину в організмі. Ці ефекти стимулювання ХРП могли б пояснити його помітні б анти-атеросклеротичні властивості, що спостерігали у кількох тваринних моделях.
Нещодавно було розкрито, що синтетичні ліганди ХРП СМУУЗ965 (СіІахо) та Т-5901317 (ТшШагікКк) підвищують «2 толерантність до глюкози у гладких мишей, яких харчували жиром, що інтерпретували як результат зменшеного печінкового глюконеогенезу та збільшеного поглинання глюкози у адипоцитах Іі айце ВА еї аї. |Ргос Маї І Асай --
Зсі ОБА. 2003 Арг 29; 100(9):5419-24). Активація ХРП поліпшує толерантність до глюкози узгодженою регуляцією С з метаболізму глюкози у печінці та жировій тканині. со
МО 00/21927| розкриває пірол-2,5-діони, котрі є інгібіторами О5К-3 та заявлені як корисні у лікуванні деменцій, як--о хвороба Альцгеймера, маніакальна депресія та діабет. Нема вказівок, що ці сполуки мають активність як модулятори ХРП.
Термін "модулятор ХРП", застосований тут, означає невелику молекулу, що модулює біологічну активність « 20 ХРП о та/або ХРП р. Конкретніше, такий модулятор ХРП посилює або інгібує біологічну активність ХРП. Якщо З такий модулятор частково або повністю посилює біологічну активність ХРП, він є частковим або повним с агоністом ХРП, відповідно. Об'єктом винаходу є модулятори ХРП. Ще одним об'єктом цього винаходу є сполуки :з» модуляторів ХРП, що є агоністами ХРП.
Згідно з першим аспектом заявленого винаходу запропоновано сполуку формули й ве ко - тт й «в .
Ф о М о і в!
Ф) ко .
Формула 60 де:
В' вибирають з групи: феніл(1-4С)алкіл, де феніл, як варіант, заміщено замісником з групи: (1-4С)алкоксикарбоніл або МЕеБ?, де 2 та Б? незалежно представляють Н або (1-4С)алкіл; в гетероарил(1-4С)алкіл, де гетероарил, як варіант, заміщено замісником з групи: (1-4С)алкіл або МЕ 2, де В? та КЕ? незалежно представляють Н або (1-4С)алкіл; або (1-4С)алкіл, який, як варіант, заміщено одним або більше з наступного: флуор, (1-4С)алкоксикарбоніл, (1-3С)алкілтіо або (1-3С)алкокси, що, як варіант, заміщені одним або більше флуором;
В? - феніл;
ВЗ вибирають з групи: феніл, індоліл або бензофураніл, кожний з яких, як варіант, заміщено одним чи більше з наступного: (1-3С)алканоїл, (1-3С)алкокси, що, як варіант, заміщено одним або більше флуором; (1-3С)алкілтіо; або група формули МЕ2Б?, де БК? та В? незалежно представляють Н, (1-3С)алкіл або (1-3С)алканоїл, або ВЗ та РЕ? разом з атомом нітрогену, до котрого вони приєднані, представляють морфоліно; або її фармацевтично прийнятна сіль чи сольват або сольват такої солі
Термін гетероарил означає піридил, фурил або ізоксазоліл, кожний з яких, як варіант, заміщено одним або більше з наступного: (1-4С)алкіл або МЕ2Р, де КЗ та В? незалежно представляють Н або (1-4С)алкіл.
Наступні значення В, 2 та ВЗ у сполуках формули | представлено далі. Зрозуміло, що таку значення можуть бути застосованими у згоді з будь-чим з визначень, пунктів формули винаходу або втілень, визначених тут раніше або далі. й В' вибирають з групи: 2-метоксіетил, 2-метилтіоетил, 2,2,2-трифлуоретил, З-метоксипропіл, 3,3,3-трифлуорпропіл, етоксикарбонілметил, 4-М,М-диметиламінобензил, 4-метоксикарбонілбензил, 2-піридилметил, З-піридилметил, 4-піридилметил, б-аміно-З-піридилметил, З-фурилметил або (5-метилізоксазол-Зіл)метил.
ВЗ вибирають з групи: феніл, 4-метоксифеніл, 4-метилтіофеніл, 4-морфолінофеніл, 4-ацетиламінофеніл, 4-трифлуорметоксифеніп, 4-дифлуорметоксифеніл, 2-ацетил-5-бензофураніл.
У першій групі сполук формули
В' вибирають оз групи: 2-метоксіетил, 2,2,2-трифлуоретил, 3,3,З-трифлуорпропіл, З-метоксипропіл, етоксикарбонілметил, 2-піридилметил, З-піридилметил, 4-піридилметил, б-аміно-З-піридилметил або сеч (5-метилізоксазол-Зіл)метил;
В2 - феніл; о
ВЗ вибирають оз групи: феніл, 4-метоксифеніл, 4-ацетиламінофеніл, 4-дифлуорметоксифеніл або 4-морфолінофеніл.
У другій групі сполук формули І б»
В" вибирають з групи: 2-метоксіетил, б-аміно-З-піридилметил, З-піридилметил або 2,2,2-трифлуоретил; о
В2 - феніл;а
ВЗ вибирають оз групи: 4-метоксифеніл, 4-дифлуорметоксифеніл, 4-трифлуорметоксифеніл або - 4-морфолінофеніл. с
У третій групі сполук формули
В" вибирають з групи: 2,2,2-трифлуоретил, З-фурилметил, б-аміно-З-піридилметил або З-піридилметил; оо 4 22 - феніл; а в вибирають з групи: 4-метоксифеніл, 4-дифлуорметоксифеніл, 4-морфолінофеніл або 2-ацетил-5-бензофураніл. «
У четвертій групі сполук формули | - с В" вибирають з групи: б-аміно-З-піридилметил або 2-метоксіетил; хз В2 - феніл: а " ВЗ вибирають з групи: 4-морфолінофеніл, 4-трифлуорметоксифеніл або 4-дифлуорметоксифеніл
У п'ятій групі сполук формули
В" вибирають з групи: 6б-аміно-З-піридилметил, 3-фурилметил, З-піридилметил, 2,2,2-трифлуоретил або со 2-метоксіетил. ко В2 - феніл: а - в вибирають з групи: 4-морфолінофеніл, 4-метоксифеніл, 4-трифлуорметоксифеніл, 4-дифлуорметоксифеніл або 2-ацетил-5-бензофураніл. о Сполуки формули | мають активність як медикаменти. Зокрема, сполуки формули | є агоністами ХРП.
Конкретні сполуки винаходу є одною або більше з наступних: ші 1-(2-метоксіетил)-3-(4-метоксифеніл)аміно|-4-феніл-1Н-пірол-2,5-діон 3-Ц4-(Дифлуорметокси)феніл|аміно)-1-(2-метоксіетил)-4-феніл-1Н-пірол-2,5-діон
М-(4-ЩЧ2,5-Дигідро-1-(2-метокаетил)-2,5-діоксо-4-феніл-1Н-пірол-3-ілідаміно)феніл)-ацетамід 1-(-2-метоксіетил)-3-ЦА(метилтіо)феніл|аміно)-4-феніл-1Н-пірол-2,5-діон
ГФ) 3-(2-Ацетил-5-бензофураніл)аміно|-1-(2-метоксіетил)-4-феніл-1Н-пірол-2,5-діон 1-(2-метоксіетил)-3-(4-морфолін-4-ілфеніл)аміно|-4-феніл-1Н-пірол-2,5-діон о 3-Кі4-морфолін-4-ілфеніл)аміно|-4-феніл-1-(піридин-3-ілметил|-1Н-пірол-2,5-діон во 3-(2-Ацетил-5-бензофураніл)аміно|-4-феніл-1-(піридин-3-ілметилі|-1Н-пірол-2,5-діон
З-Феніл-1-(піридин-3-ілметил)-4-І4-"-трифлуорметокси)феніл|аміно)-1Н-пірол-2,5-діон 3-К4-метоксифеніл)аміно|-4-феніл-1-(піридин-3-ілметил|-1Н-пірол-2,5-діон
З-аніліно-4-феніл-1-(піридин-З-ілметил)-1Н-пірол-2,5-діон 3-Ц4-Дифлуорметоксі)феніл|аміно)-4-феніл-1-(піридин-3-ілметил|-1Н-пірол-2,5-діон 65 1-4-(Диметиламіно)бензилі-3-((4-метоксифеніл)аміно|-4-феніл-1Н-пірол-2,5-діон 3-К4-метоксифеніл)аміно|-4-феніл-1-(піридин-4-ілметил)-1Н-пірол-2,5-діон
3-КФметоксифеніл)аміно|-4-феніл-1-(піридин-2-ілметил)-1Н-пірол-2,5-діон 3-К4-метоксифеніл)аміно|-1-(З-метоксифеніл)-4-феніл-1Н-пірол-2,5-діон
Метил 4-(13-(4-метоксифеніл)аміно|-2,5-діоксо-4-феніл-2,5-дигідро-1Н-пірол-1-іл)уметил)бензоат 3-К4-метоксифеніл)аміно|-1--2-(метилтіо)етил|-4-феніл-1Н-пірол-2,5-діон 3-К4-метоксифеніл)аміно|-4-феніл-1-(3,3,3-трифлуорпропіл)-1Н-пірол-2,5-діон 1--3-фурилімлетил)-3-((4-метоксифеніл)аміно|-4-феніл-1Н-пірол-2,5-діон 3-К4-метоксифеніл)аміно|-4-феніл-1-2,2,2-трифлуоретил)-1Н-пірол-2,5-діон 3-К4-метоксифеніл)аміно|-1-((5-метил-ізоксазол-3-іл)метил/|-4-феніл-1Н-пірол-2,5-діон 70 Етил 43-(4-метоксифеніл)аміно|-2,5-діоксо-4-феніл-2,5-дигідро-1Н-пірол-1-іліацетат
З-Феніл-1-(2,2,2-трифлуоретил)-4-Ч4-«(трифлуорметокси)феніл|аміно)-1Н-пірол-2,5-діон 1-(6-Амінопіридин-3-іл)метил/|-3-(4-метоксифеніл)аміно|-4-феніл-1Н-пірол-2,5-діон 1-(6-Амінопіридин-3-іл)метил/|-3-Ч4-(дифлуорметокси)феніл|аміно)-4-феніл-1Н-пірол-2,5-діон та 1-(6-Амінопіридин-3-іл)метил/|-3-(4-морфолін-4-ілфеніл)аміно|-4-феніл-1-Н-пірол-2,5-діон, або її фармацевтично прийнятна сіль чи сольват або сольват такої солі.
Деякі сполуки заявленого винаходу можуть існувати як таутомери. Зрозуміло, що заявлений винахід охоплює усі так таутомери.
Способи отримання
Сполуки винаходу можна отримувати як описано нижче. Однак, винахід не обмежено цими способами.
Сполуки можна також отримувати як описано для структурно споріднених сполук у попередньому рівні техніки.
Реакції можна проводити звичайними способами, або як описано в експериментальному розділі.
Сполуки формули І можна отримувати реакцією сполук формули ЇЇ
В Н сч 25 . й (8)
Ж зо о о; о - де В? та ВЗ визначені, зі сполукою формули ЇЇ се со
В'он де КК! визначено вище, у присутності діалкіл азодикарбоксилату, наприклад, діетил азодикарбоксилату, та фосфіну, наприклад, трифенілфосфіну, як варіант, у присутності інертної органічної рідини, наприклад, етеру, « наприклад, тетрагідрофурану при температурі у межах 020-200960, -в с Сполуки формули І можна також отримувати реакцією сполуки формули ЇМ
І» 2 : (ее) "інн ПР чнійний. і . шк - о мо
І
Ф В М
5Б де В та В? визначені вище, а М - віддеплювана група, наприклад, галоген, наприклад, СІ, Вг або І, зі сполукою формули У
Ф) з вЗМно У 60 де КЗ визначено вище, як варіант, у присутності інертної органічної рідини, наприклад, диметилформаміду, та, як варіант, у присутності основи, наприклад, калій карбонат при температурі у межах 020-25096.
Сполуки формули ІЇ можна отримувати реакцією сполуки формули МІ б5 ліпрв інв ЧТ. у Й й
Н М де В? визначено вище, а У - віддеплювана група, наприклад, галоген, наприклад, СІ, Вг або І, зі сполукою формули М /5 де КЗ визначено вище, як варіант, у присутності інертної органічної рідини, наприклад, диметилформаміду, та, як варіант, у присутності основи, наприклад, триети-ламіну, при температурі у межах 020-25020.
Сполуки формули ІІІ та М є комерційно доступними або їх можна отримувати способами, відомими фахівцям.
Сполуки формули ІМ можна отримувати реакцією сполуки формули МІЇ ж А
Ї. нн ненлінінаньнй с де К2 визначено вище, а У - віддеплювана група, наприклад, галоген, наприклад, СІ, Вг або І, зі сполукою (22) зо формули МІ о
В'мно МІП! «-- де КЕ! визначено вище, як варіант, у присутності органічної рідини, наприклад, льодяної оцтової кислоти сеч при температурі у межах 020-20090, 35 Сполуки формули ІМ можна також отримувати реакцією сполуки формули МІ зі сполукою формули ХІ со
В. Хі де К'" визначено вище, а Ї - відщеплювана група, наприклад, галоген, наприклад, бром, у присутності 70 інертної органічної рідини, наприклад, диметилформаміду, та, як варіант, у присутності основи, наприклад, о, с калій карбонату при температурі у межах - 7820-2002, з Сполуки формули МІ можна отримувати реакцією сполуки формули ЇХ 45 со но дг де а валі ши І - . о 7 о о. (32) де В? визначено вище, із засобом галогенування, наприклад, оксалілхлоридом, як варіант, у присутності інертної органічної рідини, наприклад, дихлорметану, та, як варіант, у присутності каталітичної кількості о диметилформаміду при температурі у межах 020-20090. іо) Сполуки формули МІ! можна отримувати реакцією сполуки формули Х 60 б5 то лріатиитьшштій й ооо де В? визначено вище, із засобом галогенування, наприклад, тіоніл хлоридом, як варіант, у присутності інертної органічної рідини, наприклад, дихлорметану, та, як варіант, у присутності основи, наприклад, 75 Піридину при температурі у межах 0200-2006.
Сполуки формул МІ, ЇХ, Х та ХІ є комерційно доступними або їх можна отримувати способами, відомими фахівцям.
Деякі сполуки формули ІІ та ІМ є корисними інтермедіатами при отриманні сполук формули | та, можна вважати, є новими, та заявлені тут як корисні інтермедіати при отриманні сполук формули І.
Сполуки винаходу можна виділити з їх реакційної суміші застосуванням звичайних способів.
Фахівці зрозуміють, що для отримання сполуки винаходу в альтернативних та деяких випадках більш зручним способом індивідуальні етапи способу, згадані тут раніше, можна проводити у відмінному порядку, та/або індивідуальні реакції можна проводити на відмінних етапах загального шляху (тобто хімічні перетворення можна проводити на інтермедіатах, відмінних від тих, що асоційованих тут раніше з окремими реакціями). се
Вираз "інертна органічна рідина" стосується рідини, що не реагує з вихідними матеріалами, реагентами, інтермедіатами або продуктами таким чином, що шкідливо впливає на вихід потрібного продукту. о
Фармацевтичні препарати
Сполуки винаходу звичайно застосовують пероральним, парентеральним, внутрішньовенним, внутрішньом'язовим, підшкірним або іншими придатними для ін'єкцій шляхами, букальним, ректальним, б вагінальним, трансдермальним та/або назальним шляхом та/або інгаляцією, у формі фармацевтичних препаратів, що містять активний інгредієнт як вільну кислоту, або фармацевтично прийнятну органічну або о неорганічну основно-адитивну сіль у фармацевтично прийнятній дозованій формі. Залежно від розладу та ч- пацієнта, якого лікують, та шляху застосування, композиції можна застосовувати у змінних дозах.
Придатні добові дози сполук винаходу у терапевтичному лікуванні людей складають приблизно с 0,0001-100мг/кг маси тіла, переважно 0,001-1Омг/кг маси тіла. с
Пероральні композиції є переважними, особливо таблетки або капсули, котрі можна формувати способами, відомими фахівцям для забезпечення дози активної сполуки у межах 0,7мг-70Омг, наприклад, 1мг, Змг, 5мг, 1Омг, 25мг, 50мг, 100Омг та 250мг.
Згідно з подальшим аспектом винаходу запропоновано відтак фармацевтичну композицію, що містить « будь-яку сполуку винаходу, або її фармацевтично прийнятними носіями, розріджувачами та/або ад'ювантами. в с Фармакологічні властивості ц Сполуки формули І є корисними для нормалізації гомеостазу холестерину, зменшення кишкового поглинання "» холестерину, поліпшення зворотного транспорту холестерину, поліпшення ЛВГ функціональності, збільшення рівнів ЛВГ-холестерину, зменшення рівнів ЛНГ-холестерину, зменшення вмісту холестерину ароВ-вмісних ліпопротеїнів, слимулюючи витік холестерину з клітин судин та/або зменшення запальної реакції склітин судин. (ее) Як результат цих властивостей сполуки формули 1, як можна очікувати, мають анти-атеросклеротичну дію.
Сполуки формули | є корисними у попередженні чи лікуванні серцево-судинних хвороб у ссавця, особливо дні людини. Сполуки формули І є корисними у попередженні чи лікуванні атеросклерозу у ссавця, особливо людини. - Серцево-судинна хвороба охоплює, але без обмеження, стани, асоційовані з атеросклерозом, артеріосклерозом, гіперхолестеринемією, та іншими видами дисліпідемій, що збільшують ризик серцево-судинних хвороб. Зокрема, о сполуки формули 1 є корисними у попередженні чи лікуванні серцево-судинних хвороб, головним чином (Те) охоплюючи атеросклероз та гіперхолестеринемію.
Сполуки формули І також попереджують накопичення ліпідів у тканинних відкладеннях або видаляють ліпіди з них, атеросклеротичні бляшки або ксантоми у пацієнта з атеросклеротичною хворобою виявляються за
Клінічними ознаками, як-то стенокардія, кульгавість, шум, пацієнта, що потерпів від інфаркту міокарду або тимчасового ішемічного нападу, або пацієнта, якому діагноз поставлено ангіографією, сонографією або ВМР іФ) (відображення магнітного резонансу).
Го) Сполуки формули І також попереджують або зменшують ризик розвитку атеросклерозу, а також затримують або уповільнюють прогресування атеросклеротичної хвороби у клінічному випадку, що полягає у застосуванні бо профілактично або терапевтично ефективної відповідної кількості сполуки формули | до ссавця, охоплюючи людину, яка має ризик розвитку атеросклерозу або вже має атеросклеротичну хворобу.
Атеросклероз охоплює судинні хвороби та стани, що розпізнає та витлумачує лікар. Атеросклеротичні серцево-судинні хвороби, охоплюючи рестеноз після реваскуляризації, коронарну хворобу серця (також відому як хвороба коронарних артерій або ішемічна хвороба серця), цереброваскулярну хворобу, охоплюючи 65 мульті-інфарктну деменцію, та хворобу периферійних судин, охоплюючи еректильну дисфункцію є усі клінічними виявами атеросклерозу, а тому охоплені термінами "атеросклероз" та "атеросклеротична хвороба".
Заявлені сполуки формули | є також корисними для профілактики та/або лікування клінічних станів, асоційованих з атеросклерозом, як--о уроджена або індукована гіперхолестеринемія а також уроджена або індукована зменшена чутливість до інсуліну (синдром резистентності до інсуліну, також відомий як метаболічний синдром) та асоційовані метаболічні розлади. Ці клінічні стани охоплюють, але без обмеження, загальне ожиріння, абдомінальне ожиріння, артеріальну гіпертензію, гіперінсулінемію, гіперглікемію, діабет типу 2 та дисліпідемію, що характеристично виявляється з резистентністю до інсуліну. Ця дисліпідемія, також відома як атерогенний ліпопротеїновий профіль, характеризується помірно підвищеними неестерифікованими жирними кислотами, підвищеними рівнями частинок ліпопротеїну дуже низької густини (ЛДНГ), збагаченими 7/0 тригліцеридами, високими рівнями Аро В, низькими рівнями ліпопротеїну високої густини (ЛВГ), асоційованими з низькими рівнями частинок ароА! та високими рівнями Аро В при наявності невеликих щільних частинок ліпопротеїнів низької густини (ЛНГ) фенотипу В.
Сполуки формули І, як можна очікувати, є корисними у лікуванні пацієнтів з комбінованими або змішаними гіперліпідеміями та дисліпідеміями з іншими виявами метаболічного синдрому або без них.
Лікування заявленими сполуками, як очікувано, знижуватиме серцево-судинну захворюваність та смертність, асоційовані з атеросклерозом, внаслідок їх антидисліпідемічних, а також антизапальних властивостей. Стани серцево-судинних хвороб охоплюють макроангіопатії різних внутрішніх органів, що викликають інфаркт міокарду, застійну серцеву нестачу, церебрально-васкулярну хворобу та периферійну артеріальну недостатність нижніх кінцівок. Внаслідок їх інсулін-сенсибілізуючої дії, як очікувано, також попереджатимуть або затримуватимуть розвиток діабету типу 2 з метаболічним синдромом та діабету вагітних. Тому розвиток довготермінових ускладнень, асоційованих з хронічною гіперглікемією при цукровому діабеті, як-то мікро-ангіопатії, що викликають хворобу нирок, пошкодження сітчатки та хворобу периферійної васкулярної системи нижніх кінцівок, як очікувано, затримуватиметься.
Сполуки формули | можуть також бути корисними для попередження або лікування запалення та сч ов Нейродегенеративних хвороб або неврологічних розладів. Відповідно, цей винахід також стосується способу попередження або лікування запалення у ЦНС та спосіб для попередження або лікування нейродегенеративних о хвороб або розладів, що характеризуються нейронною дегенерацією, нейронним пошкодженням або порушеною пластичністю або запалення у ЦНС. Нейродегенеративні хвороби або стани, що характеризуються нейронною дегенерацією та запаленням, охоплюють, але без обмеження, інсульт, хворобу Альцгеймера, лобно-скроневі Ф зо деменції (таупатії), периферійну невропатію, хворобу Паркінсона, деменцію з тілами Леві, хворобу Гентингтона, бічний аміотрофічний склероз та розсіяний склероз. Сполуки формули І є корисними у попередженні чи лікуванні о запальних станів або хвороб. Ці хвороби або стани охоплюють, але без обмеження, атеросклеротичні хвороби, «- як-то стенокардію та інфаркт міокарду а також запальні хвороби або стани кишечнику, як-то хворобу Крона, виразковий коліт та дистальний проктит. Сполуки формули І можна також застосовувати при інших запальних ЄМ з5 станах легень, охоплюючи астму, респіраторний дистрес-синдром дорослих, хронічну обструктивну хворобу со легень та пневмонійний бронхіт.
Крім того сполуки формули | можуть бути корисними у лікуванні різних станів поза серцево-судинною системою, асоційованих чи не асоційованих з резистентністю до інсуліну, типу синдрому полікістозного яєчнику, ожиріння та раку. «
Заявлений винахід стосується способу попередження та/або лікування дисліпідемій, синдрому з с резистентності до інсуліну та/або метаболічних розладів (які визначено вище), що полягає у застосуванні сполуки формули І до ссавця (особливо людини), який має необхідність у цьому. з Заявлений винахід стосується способу попередження та/або лікування діабету типу 2, що полягає у застосуванні ефективної кількості сполуки формули І до ссавця (особливо людини), який має необхідність у
ЦЬОМУ. со Заявлений винахід стосується способу попередження та/або лікування серцево-судинної хвороби, що полягає у застосуванні ефективної кількості сполуки формули | до ссавця (особливо людини), який має ко необхідність у цьому. - Заявлений винахід стосується способу попередження та/або лікування атеросклерозу, що полягає у 5ор застосуванні ефективної кількості сполуки формули | до ссавця (особливо людини), який має необхідність у («в») цьому. с Заявлений винахід стосується способу попередження та/або лікування гіперхолестеринемії, що полягає у застосуванні ефективної кількості сполуки формули | до ссавця (особливо людини), який має необхідність у цьому.
Заявлений винахід стосується способу попередження та/або лікування станів, асоційованих з необхідністю поліпшення зворотного транспорту холестерину, що полягає у застосуванні ефективної кількості сполуки
ГФ) формули І до ссавця (особливо людини), який має необхідність у цьому.
Ф Заявлений винахід стосується способу попередження та/або лікування станів, асоційованих з необхідністю зменшення кишкового поглинання холестерину, що полягає у застосуванні ефективної кількості сполуки бо формули І до ссавця (особливо людини), який має необхідність у цьому.
Заявлений винахід стосується способу попередження та/або лікування станів, асоційованих з необхідністю збільшення рівнів ЛВГ-холестерину, що полягає у застосуванні ефективної кількості сполуки формули | до ссавця (особливо людини), який має необхідність у цьому.
Заявлений винахід стосується способу попередження та/або лікування станів, асоційованих з необхідністю 65 Зменшення рівнів ЛНГ-холестерину, що полягає у застосуванні ефективної кількості сполуки формули | до ссавця (особливо людини), який має необхідність у цьому.
Заявлений винахід стосується способу попередження та/або лікування запальних станів, що полягає у застосуванні ефективної кількості сполуки формули | до ссавця (особливо людини), який має необхідність у цьому.
Заявлений винахід стосується способу попередження та/або лікування хвороби Альцгеймера, що полягає у застосуванні ефективної кількості сполуки формули | до ссавця (особливо людини), який має необхідність у цьому.
Заявлений винахід стосується способу попередження та/або лікування артеріосклерозу, що полягає у застосуванні ефективної кількості сполуки формули | до ссавця (особливо людини), який має необхідність у 7/0 цьому.
Заявлений винахід стосується способу попередження та/або лікування станів, асоційованих з необхідністю поліпшення функції ЛВГ, що полягає у застосуванні ефективної кількості сполуки формули І до ссавця (особливо людини), який має необхідність у цьому.
Заявлений винахід стосується способу попередження та/або лікування гіперліпідемічних станів, що полягає у /5 застосуванні ефективної кількості сполуки формули | до ссавця (особливо людини), який має необхідність у цьому.
Згідно з наступним аспектом заявленого винаходу запропоновано застосування сполуки формули | як медикаменту.
Згідно з наступним аспектом заявленого винаходу запропоновано застосування сполуки формули | у виробництві медикаменту для лікування та/або профілактики дисліпідемічних станів.
Згідно з наступним аспектом заявленого винаходу запропоновано застосування сполуки формули | у виробництві медикаменту для лікування та/або профілактики синдрому резистентності до інсуліну та/або метаболічних розладів.
Згідно з наступним аспектом заявленого винаходу запропоновано застосування сполуки формули | у сч виробництві медикаменту для лікування та/або профілактики серцево-судинних хвороб.
Згідно з наступним аспектом заявленого винаходу запропоновано застосування сполуки формули | у о виробництві медикаменту для лікування та/або профілактики атеросклерозу.
Згідно з наступним аспектом заявленого винаходу запропоновано застосування сполуки формули | у виробництві медикаменту для лікування та/або профілактики гіперхолестеринемії. б зо Згідно з наступним аспектом заявленого винаходу запропоновано застосування сполуки формули | у виробництві медикаменту для лікування та/або профілактики станів, асоційованих з необхідністю поліпшення о зворотного транспорту холестерину. «-
Згідно з наступним аспектом заявленого винаходу запропоновано застосування сполуки формули | у виробництві медикаменту для лікування та/або профілактики станів, асоційованих з а. необхідністю зменшення с
Зз5 Кишкового поглинання холестерину. со
Згідно з наступним аспектом заявленого винаходу запропоновано застосування сполуки формули | у виробництві медикаменту для лікування та/або профілактики станів, асоційованих з необхідністю збільшення рівнів ЛВГ-холестерину.
Згідно з наступним аспектом заявленого винаходу запропоновано застосування сполуки формули | у « виробництві медикаменту для лікування та/або профілактики станів, асоційованих з необхідністю зменшення з с рівнів ЛНГ-холестерину.
Згідно з наступним аспектом заявленого винаходу запропоновано застосування сполуки формули | у з виробництві медикаменту для лікування та/або профілактики запальних станів.
Згідно з наступним аспектом заявленого винаходу запропоновано застосування сполуки формули | у виробництві медикаменту для лікування та/або профілактики хвороби Альцгеймера. оо Згідно з наступним аспектом заявленого винаходу запропоновано застосування сполуки формули | у виробництві медикаменту для лікування та/або профілактики артеріосклерозу. ко Згідно з наступним аспектом заявленого винаходу запропоновано застосування сполуки формули | у - виробництві медикаменту для лікування та/або профілактики діабету типу 2.
Згідно з наступним аспектом заявленого винаходу запропоновано застосування сполуки формули | у («в») виробництві медикаменту для лікування та/або профілактики станів, асоційованих з необхідністю поліпшення с функції ЛВГ.
Згідно з наступним аспектом заявленого винаходу запропоновано застосування сполуки формули і у виробництві медикаменту для лікування та/або профілактики гіперліпідемічних станів.
Комбінована терапія
Сполуки винаходу можна комбінувати з іншим терапевтичним засобом, що є корисним у лікуванні розладів,
ГФ) асоційованих з розвитком та прогресом атеросклерозу, як-то гіпертензія, гіперліпідемії, дисліпідемії, діабет т та ожиріння. Сполуку винаходу можна комбінувати з іншим терапевтичним засобом, що зменшує співвідношення
ЛНПЛВГ або засобом, що викликає зменшення циркуляційних рівнів ЛНГ-холестерину у пацієнтів з цукровим бо діабетом. Сполуку винаходу можна також комбінувати з терапевтичними засобами, застосовуваними для лікування ускладнень, асоційованих з мікро-ангіопатіями.
Згідно з ще одним аспектом заявленого винаходу сполуку формули І або її фармацевтично прийнятні сіль чи сольват або сольват такої солі, можна застосовувати в асоціації з інгібіторами біосинтезу холестерину або їх фармацевтично прийнятними солями, сольватами, сольватами таких солей або проліками. Придатні інгібітори 65 біосинтезу холестерину охоплюють інгібітори НМО СоА-редуктази, інгібітори синтезу сквалену та інгібітор епоксидази сквалену. Придатним інгібітором синтезу сквалену є сквалестатин 1, а придатним інгібітором епоксидази сквалену є МВ-598.
Згідно з цим аспектом винаходу сполуку формули І! або її фармацевтично прийнятну сіль чи сольват або сольват такої солі, можна застосовувати в асоціації з інгібітором НМО СоА-редуктази або його фармацевтично прийнятними солями, сольватами, сольватами таких солей або проліками. Відповідно інгібітором НМО
СоА-редуктази або його фармацевтично прийнятними солями, сольватами, сольватами таких солей або проліками є статини, добре відомі у рівні техніки. Конкретні статини вибирають з групи: аторвастатин, флувастатин, пітавастатин, ловастатин, мевастатин, нікостатин, нівастатин, правастатин та симвастатин або їх фармацевтично прийнятну сіль, головним чином натрію або кальцію, сольват, сольват такої солі або проліки. 7/0. Конкретним статином є аторвастатин або його фармацевтично прийнятна сіль, сольват, сольват такої солі або проліки. Більш конкретним статином є сіль кальцію аторвастатину. Особливо кращим статином є, однак, розувастатин або його фармацевтично прийнятна сіль, сольват, сольват такої солі або проліки. Переважним конкретним статином є сіль кальцію розувастатину.
У цій патентній заявці, термін, "інгібітори біосинтезу холестерину" також охоплює хімічні модифікації інгібіторів НМО СоА-редуктази, інгібіторів синтезу сквалену та інгібітору епоксидази сквалену, як-то естери, проліки та метаболіти, активні або неактивні.
Згідно з ще одним аспектом заявленого винаходу, сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль чи сольват або сольват такої солі, можна застосовувати в асоціації з інгібітором системи транспорту жовчних кислот здухвинної кишки (інгібітор СТЖК) або його фармацевтично прийнятними солями, сольватами, сольватами таких солей або проліками.
Придатні сполуки, що виявляють активність інгібітору СТЖК описані, дивись, наприклад, сполуки, описані у
ЇМО 93/16055, МО 94/18183, МО 94/18184, МО 96/05188, МО 96/08484, МО 96/16051, МО 97/33882, МО 98/07449, МО 98/03818, МО 98/38182, МО 99/32478, МО 99/35135, МО 98/40375, МО 99/35153, МО 99/64409,
МО 99/64410, УМО 00/01687, МО 00/47568, МО 00/61568, МО 00/62810, МО 01/68906, ОЕ 19825804, МО сч 00/38725, МО 00/38726, УУО 00/38727, УМО 00/38728, М/О 00/38729, МО 01/68906, УУО 01/66533, УО 02/32428,.МО 02/50051, ЕР 864582, ЕР 489423, ЕР 549967, ЕР 573848, ЕР 624593, ЕР 624594, ЕР 624595 та ЕР о 624596), вміст цих патентних заявок уведено як посилання.
Наступні придатні сполуки, що виявляють активність інгібітору СТЖК описані у (МО 94/24087, УМО 98/56757,
МО 00/20392, УМО 00/20393, МО 00/20410, МО 00/20437, МО 01,64570, МО 00/35889, МО 01/68637, МО Ф зо 02/08211, МО 03/020710, УМО 03/022825, МО 03/022830, УМО 03/022286, МО 03/091232, МО 03/106482, ОР 10072371, 05 5070103, ЕР 251315, ЕР 417725, ЕР 869121, ЕР 1070703 та ЕР 597107), а вміст цих патентних «2 заявок уведено тут як посилання. «-
Конкретні класи інгібіторів СТЖК, придатних для застосування у заявленому винаході, є бензотіазепінами та сполуками, описаними у формулі винаходу, особливо |п.ї7, МО 00/01687, УМО 96/08484 та МО 97/33882), ЦСМ зв уведених тут як посилання. Інші придатні класи інгібіторів СТЖК є 1,2-бензотіазепінами, 1,4-бензотіазепінами со та 1,5-бензотіазепінами. Наступним придатним класом інгібіторів СТЖК є 1,2,5-бензотіадіазепіни.
Одною конкретною придатною сполукою, що виявляє активність інгібітору СТЖК є (ЗК,5К)-3-бутил-З-етил-1,1-діоксидо-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,4-бензотіазепін-8-іл. Д-О-глюкопіранозидуронова кислота (ЕР 8645821. «
Наступною придатною сполукою, що виявляє активність інгібітору СТЖК є 5-8921 (ЕР 5971071. -о с Згідно з ще одним аспектом заявленого винаходу, сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль й чи сольват або сольват такої солі, можна застосовувати в асоціації з антагоністом поглинання холестерину або "» його фармацевтично прийнятними солями, сольватами, сольватами таких солей або проліками, наприклад, азетиди-нони, як-то езетрол (зетіа, езетиміб) та описані у (5 5,767,115), що уведено тут як посилання.
Придатні сполуки, що виявляють активність антагоністу поглинання холестерину, описані, дивись, наприклад,
Го! сполуки, описані у (МО 02/50027, УМО 02/66464, УМО 04/005247, МО 04/000803, УУО 04/000804 та УУО 04/0008051, котрі уведені тут як посилання. ко Згідно з ще одним аспектом заявленого винаходу, сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль - чи сольват або сольват такої солі, можна застосовувати в асоціації з поглиначем жовчних кислот або його фармацевтично прийнятними солями, сольватами, сольватами таких солей або проліками. Придатні поглиначі о жовчних кислот охоплюють холестирамін, холестиполі та косевелам гідрохлорид. со Згідно з ще одним аспектом винаходу, сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль чи сольват або сольват такої солі, можна застосовувати в асоціації з модулятором активованих проліфератором пероксизом рецепторів (АППР). Модулятори АППР охоплюють, але без обмеження, АППР альфа та/або гамма тагабо дельта агоніст або його фармацевтично прийнятні солі, сольвати, сольвати таких солей або про-ліки.
Придатні агоністи АППР альфа та/або гамма та/або дельта, їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, (Ф) сольвати таких солей або проліки добре відомі у рівні техніки. Вони охоплюють сполуки, описані у МО т 01/12187, МО 01712612, МО 99/62870, УМО 99/62872, МО 99/62871, МО 98/57941, МО 01/40170, УУО 04/000790,
МО 04/000295, МО 04/000294, МО 03/051822, МО 03/051321, МО 02/096863, МО 03/051826, УМО 02/085844, МО во 01/40172, 9. Мей Спет, 1996, 39, 665, Ехреп Оріпіоп оп Тпегареціїс Раїепів, 10 (5), 623-634 (зокрема сполуки описані у патентних заявках на стор.634) та ) Мей Спет, 2000, 43, 527), котрі уведені тут як посилання.
Особливо АППР-альфа та/або гамма та/або дельта-агоніст охоплює мураглітазар (ВМ5 298585), ривоглітазон (С5-011), нетоглітазон (МСС-555), балаглітазон (ОКЕ-2593, ММ-2344), клофібрат, фенофібрат, без-афібрат, гемфіброзил, ципрофібрат, піоглітазон, розиглітазон, АМЕ-0847, АМЕ-8134, СІ Х-0921, ЮОМКЕ-10945, ОКЕ-4832, бе І -518674, І У-818, І У-929,641597, ЗМУ-590735, УУ-677954, СЗУУ-501516, МВХ-102, ОМО-5129, КАР-101, кК-483 (8ВМ131258), ТАК-559 або ТАК-654. Особливо АППР-альфа та/або гамма та/або дельта-агоніст охоплює тезаглітазар ((5)-2-етокси-3-І(4-(2--4-метансульфоніл-оксифеніліетокси)феніл|пропанова кислота) та його фармацевтично прийнятні солі.
Згідно з ще одним аспектом винаходу, сполуку формули І! або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват такої солі, можна застосовувати в асоціації з інгібітором кінази піруват-дегідрогенази (КПД) або його фармацевтично прийнятною сіллю, сольватом, сольватом такої солі або проліками, або модуляторами ядерних рецепторів, як-то рецептор ретиноїду Х (ХК), або його фармацевтично прийнятною сіллю, сольватом, сольватом такої солі або проліками.
Згідно з ще одним аспектом винаходу, сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль чи сольват 70 або сольват такої солі, можна застосовувати в асоціації з інгібітором білку транспорту холестерилового естеру (БТХЕ) або його фармацевтично прийнятними солями, сольватами, сольватами таких солей або проліками, наприклад, описаними у (МО 00/38725 стор.7 ряд.22 - стор.10 ряд.17)|, що уведено тут як посилання.
Згідно з ще одним аспектом винаходу, сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль чи сольват або сольват такої солі, можна застосовувати в асоціації з інгібітором білку мікросомального транспорту (БМТ) /5 або його фармацевтично прийнятними солями, сольватами, сольватами таких солей або проліками, наприклад, імпліпатид, та описаними у (МУО 03/004020, МО 03/002533, УМО 02/083658 та УМО 00/2422911), вміст цих патентних заявок уведено тут як посилання, або описаними у ІЗсіепсе, 282, 751-54, 1998), що уведено тут як посилання.
Згідно з ще одним аспектом винаходу, сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль чи сольват або сольват такої солі, можна застосовувати в асоціації з похідним нікотинової кислоти або його фармацевтично го прийнятними солями, сольватами, сольватами таких солей або проліками, охоплюючи продукти з уповільненим вивільненням та комбіновані продукти, наприклад, нікотинова кислота (ніацин), аципімокс, нікофуранозу,
МІА5РАМО та та ніцеритрол.
Згідно з ще одним аспектом винаходу, сполуку формули І! або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват такої солі, можна застосовувати в асоціації з адил-коферментом А: інгібітором О-ацилтрансферази холестерину с дв (АХА) або його фармацевтично прийнятними солями, сольватами, сольватами таких солей або проліками, наприклад, С5-505, ефлуциміб (Е-12511) та ЗМР-797. (8)
Згідно з ще одним аспектом винаходу, сполуку формули І! або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват такої солі, можна застосовувати в асоціації з модуляторами ядерних рецепторів, як-то рецептор фарнезоїду Х (РФХ) або їх фармацевтично прийнятними солями, сольватами, сольватами таких солей або проліками. Згідно з б зр ще одним аспектом винаходу, сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль чи сольват або сольват такої солі, можна застосовувати в асоціації з фітостерольною сполукою або її фармацевтично прийнятними о солями, сольватами, сольватами таких солей або проліками, наприклад, етанолами. «-
Згідно з ще одним аспектом винаходу, сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль чи сольват або сольват такої солі, можна застосовувати в асоціації з іншими терапіями для лікування метаболічного с зв синдрому або діабету типу 2 та ускладнень, асоційованих з цим, вони охоплюють бігуанідні ліки, наприклад, со метформін, фенформін та буформін, інсулін (синтетичні аналоги інсуліну, амілін) та пероральні антигіперглікемічні засоби (що поділені на обідні регулятори глюкози та інгібітори альфа-глюкозидази).
Прикладом інгібітору альфа-глюкозидази є акарбоза або воглібоза чи міглітол. Прикладом обіднього регулятору глюкози є репаглінід або натеглінід. «
Згідно з ще одним аспектом винаходу, сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль чи сольват з с або сольват такої солі, можна застосовувати в асоціації із сульфонілсечовиною, як-то: глімепірид, глібенкламід (глібурид), гліклазид, гліпізид, гліквідон, хлорпропамід, толбутамід, ацетогексамід, :з» глікопірамід, карбутамід, глібонурид, глізоксепід, глібутіазол, глібузол, глігексамід, глімідин, гліпінамід, фенбутамід, толциламід та толазамід. Переважно сульфонілсечовиною є глімепірид або глібенкламід (глібурид).
Більш переважно сульфонілсечовиною є глімепірид. Тому заявлений винахід стосується застосування сполуки оо заявленого винаходу разом з одною, двома або більше існуючими терапіями, описаними у цьому розділі. Дози для інших існуючих терапій для лікування діабету типу 2 та асоційованих з ним ускладнень відомі у рівні ко техніки та затверджені для застосування регуляторними закладами, наприклад, ЕБА (Управління по контролю за - продуктами та ліками), та їх можна знайти в Огапде ВоокК, опублікованій ЕСА. Альтернативно як результат
Корисності комбінування можна застосовувати менші дози. («в») Згідно з ще одним аспектом винаходу, сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль чи сольват с або сольват такої солі, можна застосовувати в асоціації з антигіпертензивною сполуки, наприклад, інгібітором ферменту перетворення ангіотензину (ФПА), антагоністом рецептору ангіотензину ІІ, адренергічним блокатором, альфа-адренергічним блокатором, бета-адренергічним блокатором, наприклад, метопролол, змішаним ов альфа/бета-адренергічним блокатором, р-адренергічним стимулятором, блокатором каналу кальцію, блокатором АТ-1, салуретиком, діуретиком або судинорозширювачем, або їх фармацевтично прийнятними (Ф) солями, сольватами, сольватами таких солей або проліками. Конкретн інгібітори ФПА або їх фармацевтично т прийняти солі, сольвати, сольвати таких солей або проліки, охоплюючи активні метаболіти, котрі можна застосовувати у комбінації зі сполукою формули І, охоплюють, але без обмеження, наступні сполуки: алацеприл, бо алалтриоприл, алтіоприл кальцій, анковенін, беназеприл, беназеприл гідрохлорид, беназеприлат, бензоїлкаптоприл, каптоприл, каптоприл-цистеїн, каптоприл-глутатіон, церанаприл, цераноприл, церонаприл, цилазаприл, цилазаприлат, делаприл, делаприл-дикислота, еналаприл, еналаприлат, енаприл, епікаптоприл, фороксимітин, фосфеноприл, фосеноприл, фосеноприл натрій, фосиноприл, фосиноприл натрій, фосиноприлат, фосиноприлова кислота, глікоприл, геморфін-4, ідраприл, імідаприл, індолаприл, індолаприлат, лібензаприл, 65 лізиноприл, ліціумін А, ліціумін В, міксанприл, моексиприл, моексиприлат, мовелтиприл, мурацеїн А, мурацеїн
В, мурацеїн С, пентоприл, периндоприл, периндоприлат, півалоприл, півоприл, квінаприл, квінаприл гідрохлорид, квінаприлат, раміприл, раміприлат, спіраприл, спіраприл гідрохлорид, спіраприлат, спіроприл, спіроприл гідрохлорид, темокаприл, темокаприл гідрохлорид, терпротид, трандолаприл, трандолаприлат, утибаприл, забіциприл, забіциприлат, зофеноприл та зофеноприлат. Переважними інгібіторами ФПА для
Застосування у заявленому винаході є раміприл, раміприлат, лізиноприл, еналаприл та еналаприлат. Більш переважними інгібіторами ФПА для застосування у заявленому винаході є раміприл та раміприлат.
Переважні антагоністи рецептору ангіотензину ІІ, їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, сольвати таких солей або проліки для застосування у комбінації зі сполукою винаходу охоплюють, але без обмеження, сполуки: кандесартан, кандесартан цилексетил, лосартан, валсартан, ірбесартан, тазосартан, телмісартан та /о епосартан. Особливо переважними антагоністами ангіотензину ІІ або їх фбармацевтично прийнятними похідними для застосування у заявленому винаході є кандесартан та кандесартан цилексетил.
Згідно з ще одним аспектом винаходу, сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль чи сольват або сольват такої солі, можна застосовувати в асоціації зі сполукою проти ожиріння або її фармацевтично прийнятними солями, сольватами, сольватами таких солей або проліками, наприклад, інгібітором панкреатичної /5 Ліпази, наприклад, орлістат (ЕР 129,748) або регулююча апетит (ситість) речовина, наприклад, сибутрамін (В 2,184,122 та 05 4,929,6291|; антагоністом канабіноїду або інверсивного агоністу СВІ або їх фармацевтично прийнятними солями, сольватами, сольватами таких солей або проліками, наприклад, римонабант (ЕР 6563541, та як описано у МО 01/70700); або антагоністом гормону концентрування меланіну (ГКМ) або його фармацевтично прийнятними солями, сольватами, сольватами таких солей або проліками, наприклад, як описано у МО 04/004726).
Згідно з ще одним аспектом винаходу, сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль чи сольват або сольват такої солі, можна застосовувати в асоціації з анти-запальним засобом, як-то глюкокотикоїди, нестероїдні антизапальні засоби (НСАЗЗ) або кишкові антизапальні засоби або їх рфрармацевтично прийнятними солями, сольватами, сольватами таких солей або проліками. Придатні глюкокотикоїди охоплюють, але без сч обмеження, бетаметазон, дексаметазон, метил преднізолон, преднізолон, преднізон, триамцинолон, гідрокортизон, кортизон та будезонід. Придатні нестероїдні антизапальні засоби охоплюють, але без обмеження, (о) індометацин, диклофенак, ібупрофен, а також ацетилсалицилову кислоту. Придатні кишкові анти-запальні засоби охоплюють, але без обмеження, аміносалицилати, як--о сульфасалазин, месалазин, олсалазин та балсалазид. Ф зо Згідно з ще одним аспектом винаходу, сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль чи сольват або сольват такої солі, можна застосовувати в асоціації з інгібітором холінестерази або антагоністом о рецептору М-метил-О-аспартату (НМДА) або його фармацевтично прийнятними солями, сольватами, «- сольватами таких солей або проліками, як-то донепезил, ривастигмін або галантамін або мемантин.
Згідно з додатковою особливістю винаходу запропоновано спосіб лікування та/або профілактики с з5 Метаболічних розладів у теплокровної тварини, як-то людини, що потребує такого лікування, котрий полягає у со застосуванні до вказаної тварини ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі з одночасним, послідовним чи роздільним застосуванням з ефективною кількістю одної з інших сполук, описаних у цьому комбінаційному розділі, або її фармацевтично прийнятних солей, сольватів, сольватів таких солей або проліків. «
Тому згідно з додатковою особливістю винаходу запропоновано спосіб лікування та/або профілактики діабету з с типу 2 та ускладнень, асоційованих з цим, у теплокровної тварини, як-то людини, що потребує такого лікування, котрий полягає у застосуванні до вказаної тварини ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично з прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі з одночасним, послідовним чи роздільним застосуванням з ефективною кількістю одної з інших сполук, описаних у цьому комбінаційному розділі, або її фармацевтично прийнятних солей, сольватів, сольватів таких солей або проліків. оо Тому згідно з додатковою особливістю винаходу запропоновано спосіб попередження та/або лікування гіперліпідемічних станів у теплокровної тварини, як-то людини, що потребує такого лікування, котрий полягає у ко застосуванні до вказаної тварини ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі - чи сольвату або сольвату такої солі з одночасним, послідовним чи роздільним застосуванням з ефективною Кількістю одної з інших сполук, описаних у цьому комбінаційному розділі, або її фармацевтично прийнятних («в солей, сольватів, сольватів таких солей або проліків. с Згідно з додатковою особливістю винаходу запропоновано спосіб лікування та/або профілактики дисліпідемії у теплокровної тварини, як-то людини, що потребує такого лікування, котрий полягає у застосуванні до вказаної тварини ефективної кількості сполуки формули І! або її прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі з ов одночасним, послідовним чи роздільним застосуванням з ефективною кількістю одної з інших сполук, описаних у цьому комбінаційному розділі, або її фармацевтично прийнятних солей, сольватів, сольватів таких солей або
ГФ) проліків.
Ф Згідно з додатковою особливістю винаходу запропоновано спосіб лікування та/або профілактики синдрому резистентності до інсуліну у теплокровної тварини, як-то людини, що потребує такого лікування, котрий полягає бо У застосуванні до вказаної тварини ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі з одночасним, послідовним чи роздільним застосуванням з ефективною кількістю одної з інших сполук, описаних у цьому комбінаційному розділі, або її фармацевтично прийнятних солей, сольватів, сольватів таких солей або проліків.
Згідно з додатковою особливістю винаходу запропоновано спосіб лікування та/або профілактики 65 серцево-судинних хвороб у теплокровної тварини, як-то людини, що потребує такого лікування, котрий полягає у застосуванні до вказаної тварини ефективної кількості і сполуки формули І або її фармацевтично прийнятна сіль чи сольват або сольват такої солі з одночасним, послідовним чи роздільним застосуванням з ефективною кількістю одної з інших сполук, описаних у цьому комбінаційному розділі, або її фармацевтично прийнятних солей, сольватів, сольватів таких солей або проліків.
Згідно з додатковою особливістю винаходу запропоновано спосіб лікування та/або профілактики атеросклерозу у теплокровної тварини, як--о людини, що потребує такого лікування, котрий полягає у застосуванні до вказаної тварини ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі з одночасним, послідовним чи роздільним застосуванням з ефективною кількістю одної з інших сполук, описаних у цьому комбінаційному розділі або її фармацевтично прийнятної солі, 7/0 сольвату, сольвату такої солі або проліків.
Згідно з додатковою особливістю винаходу запропоновано спосіб лікування та/або профілактики гіперхолестеринемії у теплокровної тварини, як-то людини, що потребує такого лікування, котрий полягає у застосуванні до вказаної тварини ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі з одночасним, послідовним чи роздільним застосуванням з ефективною 7/5 Кількістю одної з інших сполук, описаних у цьому комбінаційному розділі, або її фармацевтично прийнятних солей, сольватів, сольватів таких солей або проліків.
Згідно з додатковою особливістю винаходу запропоновано спосіб попередження та/або лікування станів, асоційованих з необхідністю поліпшення зворотного транспорту холестерину у теплокровної тварини, як-то людини, що потребує такого лікування, котрий полягає у застосуванні до вказаної тварини ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі з одночасним, послідовним чи роздільним застосуванням з ефективною кількістю одної з інших сполук, описаних у цьому комбінаційному розділі, або її фармацевтично прийнятних солей, сольватів, сольватів таких солей або проліків.
Згідно з додатковою особливістю винаходу запропоновано спосіб попередження та/або лікування станів, асоційованих з необхідністю зменшення кишкового поглинання холестерину у теплокровної тварини, як-то сч об ЛЮДИНИ, ЩО потребує такого лікування, котрий полягає у застосуванні до вказаної тварини ефективної кількості сполуки формули І! або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі з одночасним, (8) послідовним чи роздільним застосуванням з ефективною кількістю одної з інших сполук, описаних у цьому комбінаційному розділі, або її фармацевтично прийнятних солей, сольватів, сольватів таких солей або проліків.
Згідно з додатковою особливістю винаходу запропоновано спосіб попередження та/або лікування станів, б зо асоційованих з необхідністю збільшення рівнів ЛВГ-холестерину у теплокровної тварини, як-то людини, що потребує такого лікування, котрий полягає у застосуванні до вказаної тварини ефективної кількості сполуки о формули І або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі з одночасним, послідовним «- чи роздільним застосуванням з ефективною кількістю одної з інших сполук, описаних у цьому комбінаційному розділі, або її фармацевтично прийнятних солей, сольватів, сольватів таких солей або проліків. с
Згідно з додатковою особливістю винаходу запропоновано спосіб попередження та/або лікування станів, со асоційованих з необхідністю зменшення рівнів ЛНГ-холестерину у теплокровної тварини, як-то людини, що потребує такого лікування, котрий полягає у застосуванні до вказаної тварини ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі з одночасним, послідовним чи роздільним застосуванням з ефективною кількістю одної з інших сполук, описаних у цьому комбінаційному « рОЗДІіЛІ, або її фармацевтично прийнятних солей, сольватів, сольватів таких солей або проліків. з с Згідно з додатковою особливістю винаходу запропоновано спосіб лікування та/або профілактики запальних станів у теплокровної тварини, як-то людини, що потребує такого лікування, котрий полягає у застосуванні до з вказаної тварини ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі з одночасним, послідовним чи роздільним застосуванням з ефективною кількістю одної з інших сполук, описаних у цьому комбінаційному розділі, або її фармацевтично прийнятних солей, сольватів, оо сольватів таких солей або проліків.
Згідно з додатковою особливістю винаходу запропоновано спосіб лікування та/або профілактики хвороби ко Альцгеймера у теплокровної тварини, як-то людини, що потребує такого лікування, котрий полягає у - застосуванні до вказаної тварини ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі з одночасним, послідовним чи роздільним застосуванням з ефективною («в») кількістю одної з інших сполук, описаних у цьому комбінаційному розділі або їх фармацевтично прийнятних «с солей, сольватів, сольватів таких солей або проліків.
Згідно з додатковою особливістю винаходу запропоновано спосіб лікування та/або профілактики артеріосклерозу теплокровної тварини, як--о людини, що потребує такого лікування, котрий полягає у ов застосуванні до вказаної тварини ефективної кількості сполуки формули І або її фФармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі з одночасним, послідовним чи роздільним застосуванням з ефективною
ГФ) кількістю одної з інших сполук, описаних у цьому комбінаційному розділі, або її фармацевтично прийнятних т солей, сольватів, сольватів таких солей або проліків.
Згідно з додатковою особливістю винаходу запропоновано спосіб попередження та/або лікування станів, во асоційованих з необхідністю поліпшення функції ЛВГ у теплокровної тварини, як-то людини, що потребує такого лікування, котрий полягає у застосуванні до вказаної тварини ефективної кількості сполуки формули І! або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі з одночасним, послідовним чи роздільним застосуванням з ефективною кількістю одної з інших сполук, описаних у цьому комбінаційному розділі, або її фармацевтично прийнятних солей, сольватів, сольватів таких солей або проліків. 65 Згідно з наступним аспектом винаходу запропоновано фармацевтичну композицію, котра містить сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват такої солі та одну з інших сполук, описаних у цьому комбінаційному розділі або їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, сольватів таких солей або проліків в асоціації з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм.
Згідно з наступним аспектом заявленого винаходу запропоновано комплект, що містить сполуку формули або її фармацевтично прийнятну сіль чи сольват або сольват такої солі та одну з інших сполук, описаних у цьому комбінаційному розділ, або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або проліки.
Згідно з наступним аспектом заявленого винаходу запропоновано комплект, що містить: а) сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль чи сольват або сольват такої солі, у першій одиничній дозованій формі, 70 Б) одну з інших сполук, описаних у цьому комбінаційному розділі або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або проліки у другій одиничній дозованій формі; та с) контейнер, що вміщує вказані першу та другу дозовані форми.
Згідно з наступним аспектом заявленого винаходу запропоновано комплект, що містить: а) сполуку формули І! або її фармацевтично прийнятну сіль чи сольват або сольват такої солі, разом з 7/5 фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм, у першій одиничній дозованій формі;
Б) одну з інших сполук, описаних у цьому комбінаційному розділі або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або проліки у другій одиничній дозованій формі; та с) контейнер, що вміщує вказані першу та другу дозовані форми.
Згідно з ще одною особливістю винаходу запропоновано застосування сполуки формули ! або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі та одної з інших сполук, описаних у цьому комбінаційному розділі, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків у виробництві медикаменту для застосування у лікуванні та/або профілактиці метаболічних розладів та ускладнень, асоційованих з цим, у теплокровної тварини, як-то людини.
Згідно з ще одною особливістю винаходу запропоновано застосування сполуки формули ! або її с ов фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі та одної з інших сполук, описаних у цьому комбінаційному розділі, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків у (8) виробництві медикаменту для застосування у лікуванні та/або профілактиці метаболічного синдрому або діабету типу 2 та ускладнень, асоційованих з цим, у теплокровної тварини, як-то людини.
Згідно з ще одною особливістю винаходу запропоновано застосування сполуки формули ! або її б зо фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі та одної з інших сполук, описаних у цьому комбінаційному розділі, або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі у о виробництві медикаменту для застосування у лікуванні та/або профілактиці дисліпідемії у теплокровної тварини, «- як-то людини.
Згідно з ще одною особливістю винаходу запропоновано застосування сполуки формули ! або її с фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі та одної з інших сполук, описаних у цьому со комбінаційному розділі, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків у виробництві медикаменту для застосування у лікуванні та/(або профілактиці гіперліпідемічних станів у теплокровної тварини, як-то людини.
Згідно з ще одною особливістю винаходу запропоновано застосування сполуки формули ! або її « фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі та одної з інших сполук, описаних у цьому з с комбінаційному розділі, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків у виробництві медикаменту для застосування у лікуванні та/або профілактиці серцево-судинних хвороб у з теплокровної тварини, як-то людини.
Згідно з ще одною особливістю винаходу запропоновано застосування сполуки формули ! або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі та одної з інших сполук, описаних у цьому со комбінаційному розділі, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків у виробництві медикаменту для застосування у лікуванні та/або профілактиці атеросклерозу у теплокровної ко тварини, як-то людини. - Згідно з ще одною особливістю винаходу запропоновано застосування сполуки формули ! або її 5р фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі та одної з інших сполук, описаних у цьому («в») комбінаційному розділі, або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі у с виробництві медикаменту для застосування у лікуванні та/або профілактиці гіперхолестеринемії у теплокровної тварини, як-то людини.
Згідно з ще одною особливістю винаходу запропоновано застосування сполуки формули ! або її дв фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі та одної з інших сполук, описаних у цьому комбінаційному розділі, або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі у
ГФ) виробництві медикаменту для застосування у лікуванні та/або профілактиці станів, асоційованих з необхідністю т поліпшення зворотного транспорту холестерину у теплокровної тварини, як-то людини.
Згідно з ще одною особливістю винаходу запропоновано застосування сполуки формули ! або її бо фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі та одної з інших сполук, описаних у цьому комбінаційному розділі, або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі у виробництві медикаменту для застосування у лікуванні та/або профілактиці станів, асоційованих з необхідністю зменшення кишкового поглинання холестерину у теплокровної тварини, як-то людини.
Згідно з ще одною особливістю винаходу запропоновано застосування сполуки формули ! або її 65 фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі та одної з інших сполук, описаних у цьому комбінаційному розділі, або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі у виробництві медикаменту для застосування у лікуванні та/або профілактиці станів, асоційованих з необхідністю збільшення рівнів ЛВГ-холестерину у теплокровної тварини, як-то людини.
Згідно з ще одною особливістю ої винахід (Шеге є ргомічей застосування сполуки формули І! або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі та одної з інших сполук, описаних у цьому комбінаційному розділі, або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі у виробництві медикаменту для застосування у лікуванні та/(або-профілактик станів, асоційованих з необхідністю зменшення рівнів ЛНГ-холестерину у теплокровної тварини, як-то людини.
Згідно з ще одною особливістю винаходу запропоновано застосування сполуки формули ! або її 7/0 фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі та одної з інших сполук, описаних у цьому комбінаційному розділі, або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі у виробництві медикаменту для застосування у лікуванні та/(або профілактиці запальних станів у теплокровної тварини, як-то людини.
Згідно з ще одною особливістю винаходу запропоновано застосування сполуки формули ! або її 7/5 фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі та одної з інших сполук, описаних у цьому комбінаційному розділі, або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі у виробництві медикаменту для застосування у лікуванні та/або профілактиці хвороби Альцгеймера у теплокровної тварини, як-то людини.
Згідно з ще одною особливістю винаходу запропоновано застосування сполуки формули ! або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі та одної з інших сполук, описаних у цьому комбінаційному розділі, або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі у виробництві медикаменту для застосування у лікуванні та/або профілактиці артеріосклерозу у теплокровної тварини, як-то людини.
Згідно з ще одною особливістю винаходу запропоновано застосування сполуки формули ! або її с ов фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі та одної з інших сполук, описаних у цьому комбінаційному розділі, або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі у (8) виробництві медикаменту для застосування у лікуванні та/або профілактиці станів, асоційованих з необхідністю поліпшення функції ЛВГ у теплокровної тварини, як-то людини.
Згідно з наступним аспектом заявленого винаходу запропоновано комбіноване лікування, що полягає у Ф зо застосуванні ефективної кількості сполуки формули | або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі, як варіант, разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм, з одночасним, о послідовним чи роздільним застосуванням ефективної кількості одної з інших сполук, описаних у цьому «- комбінаційному розділі, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків, як варіант, разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм до теплокровної тварини, як-толюдини, ЄМ зв що має необхідність у такому терапевтичному лікуванні. со
Приклади
Скорочення.
ДМФ М,М-диметилформамід
ДМСО диметилсульфоксид «
ЕЮОАс етилацетат з с ЕЮН етанол
ВЕРХ високо-ефективна рідинна хроматографія з ЯМР ядерний магнітний резонанс
ТГФ тетрагідрофуран
УФ ультрафіолет оо Бг широкий р широкий синглет ко БЕ широкий триплет - а дублет да дублет дублетів («в») т мультиплет «с 4 квартет з синглет
Ї триплет
Загальні експериментальні способи
У колонковій флеш-хроматографії застосовували колонку з нормально-фазовим силікагелем 60
ГФ) (0,040-0,06Змм, Мегск) або колонку з нормально-фазовим силікагелем 151т Ізоішея5ЗРЕ. Очистку проводили на
Ф системі препаративної ВЕРХ Сіївоп з УФ-керованим колектором фракцій, оснащеній колонкою АСЕ С8 мкм 250ммх2Омм, або на системі препаративної ВЕРХ УУаїег5, оснащеній колонкою АСЕ С5 5мкм 250ммх5бОмм, або 60 колонкою АСЕ С8 5мкм 250ммх20мм. Спектри "Н яЯМР отримували на Магіап Опійу Різ, 40ОМГЦц, при 9,3 Т, оснащеній 5мм переключуваним детектором з внутрішньою Х-катушкою, для розчини у СОСІ з (залишковий
СНІ» (5 7,2Зчнм") як внутрішній стандарт) або ДМСО-4 (залишковий ДМСО (бн 2,50чнм"") як внутрішній стандарт) при ЗООК. Хімічні зсуви надано у чнм'. Мікрохвильове нагрівання проводили застосуванням одиничного вузла нагрівання у Зті(й Стеайг від Реггопа!| Спетівігу, Оррзаїа, Зугедеп. бо Синтез вихідних матеріалів та інтермедіатів
З-Хлор-4-фенілфуран-2,5-діон
До охолодженого льодом розчину фенілмалеїнового ангідриду (5,74ммоль, 1,0г) у тіонілхлорид (5,Омл) додавали краплями піридин (11,4ммоль, 0,9г). Реакційну суміш перемішували протягом 60 хвилин при 02С, а потім нагрівали до 759 протягом 20 хвилин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та тіонілхлорид видаляли у вакуумі. Сирий залишок суспендували у толуолі (1Омл), гріли при кипінні під зворотним холодильником протягом 10 хвилин, супроводжуючи фільтруванням гарячої суміші. Фільтрат концентрували, отримуючи 1,15г (9695) заголовної сполуки.
ТН ЯМР (400МГу, СОСІ»з) 5 8,05-8,00 (т, 2Н), 7,59 - 7,51 (т, ЗН).
З-Хлор-1-(2-метоксіетил)-4-феніл-1. Н-пірол-2,5-діон
Розчин 3-хлор-4-фенілфуран-2,5-діону (0,20ммоль, 42мг) та 2-метоксіетиламіну (О0,20ммоль, 15мг) у льодяній оцтовій кислоті (Імл) нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 1202С протягом 2 хвилин. Після охолодження розчинник випарювали під зменшеним тиском. Сирий продукт застосовували без очистки.
З-Хлор-4-феніл-1-(піридин-3-ілметил)-1Н-пірол-2,5-діон
Розчин З-хлор-4-фенілфуран-2,5-діону (10О0ммоль, 209мг) та З3-(амінометил)-піридин (1,00ммоль, 2бмг) у льодяній оцтовій кислоті (А4Амл) нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 1209С протягом 2 хвилин. Після охолодження розчинник випарювали під зменшеним тиском. Сирий продукт застосовували без очистки.
З-Хлор-1-І4-(диметиламіно)бензилі|-4-феніл-1Н-пірол-2,5-діон
До розчину 3-хлор-4-фенілфуран-2,5-діону (0,20ммоль, 42мг) та 4-диметиламінобензиламін дигідрохлориду (0,20ммоль, 45мг) у льодяній оцтовій кислоті (1мл) додавали триетиламін (0,40ммоль). Суміш нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 12092 протягом 2 хвилин. Після охолодження розчинник випарювали під зменшеним тиском. Реакційну суміш очищали за допомогою ВЕРХ (9595 0,1М амоній ацетатний буфер: 590
СНЗУСМ- 10095 СНЗСМ).
З-Хлор-4-феніл-1-(піридин-2-ілметил)-1Н-пірол-2,5-діон с 29 Розчин З-хлор-4-фенілфуран-2,5-діону (0,20ммоль, 42мг) та 2-амінометил-піридин (0-20ммоль, 22мг- У (3 льодяній оцтовій кислоті (1мл) нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 1209С протягом 2 хвилин. Після охолодження розчинник випарювали під зменшеним тиском. Сирий продукт застосовували без очистки.
З-Хлор-1-(3-метоксипропіл)-4-феніл-1Н-пірол-2,5-діон
Розчин З-хлор-4-фенілфуран-2,5-діон (О0,20ммоль, 42мг) та 1-аміно-З3-метоксипропану (0,20ммоль, 18мг) у Ф льодяній оцтовій кислоті (їмл) нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 1202С протягом 2 хвилин. Після о охолодження розчинник випарювали під зменшеним тиском. Сирий продукт застосовували без очистки.
Метил 4-((З-хлор-2,5-діоксо-4-феніл-2,5-дигідро-1Н-пірол-1-іл)уметил|бензоат --
Розчин 3-хлор-4-фенілфуран-2,5-діону (0,24ммоль, 5Омг) та метил 4-(амінометил)бензоату (0,24ммоль, 40мг) Є у льодяній оцтовій кислоті (1Імл) нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 1202С протягом 2 хвилин. Після со охолодження розчинник випарювали під зменшеним тиском. Сирий продукт застосовували без очистки.
З-Хлор-1-(2-(метилтіо)етилі|-4-феніл-1Н-пірол-2,5-діон
Розчин З-хлор-4-фенілфуран-2,5-діону (1,00ммоль, 209мг) та 2-аміноетил метил сульфід (1,00ммоль, 91мг) у льодяній оцтовій кислоті (2мл) нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 1209С протягом 2 хвилин. Після « 0 охоподження розчинник випарювали під зменшеним тиском. Залишок розподіляли між водою та дихлорметаном. -о с Органічну фазу випарювали та сирий продукт очищали за допомогою ВЕРХ (9595 0,1М амоній ацетатний буфер:
Бу СНЬУСМ-»10096 СНЗСМ), отримуючи 152мг (5490) заголовної сполуки. ;» ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 7,97-7,90 (т, 28), 7,53-7,47 (т, ЗН), 3,86 (ї, 9-6,3Гц, 2Н), 2,78 (і, 9У-6,8Гц, 2Н), 2,16 (в, ЗН),
З-Гідрокси-4-феніл-1Н-пірол-2,5-діон (се) Отримано літературним способом: |С. 5. Коопеу, еї а).; У. Мед. Спет., Мої. 26 (1983) рр.700-7141.
З-Хлор-4-феніл-1Н-пірол-2,5-діон о До суспензії З-гідрокси-4-феніл-1Н-пірол-2,5-діону (25,0г, О,1Змоль) у дихлорметані (бООмл) в атмосфері - азоту додавали ДМФ (Збмл). Суспензію охолоджували до температури льоду та обробляли оксалілхлоридом (40,0г, 0,32моль). Реакційну суміш далі гріли при кипінні під зворотним холодильником протягом ночі. Після іш охолодження до кімнатної температури додавали силікагель та реакційну суміш випарювали до сухого стану та
Ге! флеш-хроматографували (гексан:Е(ЮАс 30:20), Розтирання з дихлорметаном, фільтрування та сушка дали 17,6бг (6490) заголовної сполуки. "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІ») 5 7,96-7,89 (т, 2Н), 7,88-7,77 (в, 1Н), 7,55-7,45 (т, 311). 3-К4-метоксифеніл)аміно|-4-феніл-1Н-пірол-2,5-діон
До розчину З-хлор-4-феніл-1Н-пірол-2,5-діону (4,84ммоль, 1,0г) у сухому ДМФ (5мл) додавали 4-метоксіамін о (4,87ммоль, б0Омг) та реакційну суміш піддавали одновузловому мікрохвильовому нагріванню при 1502, 15 ко хвилин, а потім 1502, 10 хвилин. Розчинник випарювали, та сиру суміш розподіляли між дихлорметаном та водою. Органічну фазу сушили безводним натрій сульфатом, концентрували та залишок очищали на силікагелі бо (Гептан"ЕОАс, 3:1- 521), отримуючи 457мг (32965) заголовної сполуки. "ЯН ЯМР (400МГгц, ДМСО-йв6) 5 10,62 (в, 1Н), 9,27 (в, 1Н), 7,09-6,99 (т, ЗН), 6,87-6,83 (т,2Н), 6,65-6,60 (т, 2Н), 6,52-6,47 (т, 2Н), 3,58 (в, ЗН).
З-Феніл-4-Ч4-(трифлуорметокси)феніл|аміно)-1Н-пірол-2,5-діон ве З-Хлор-4-феніл-1Н-пірол-2,5-діон (2,00ммоль, 415мг), 4-дифлуорметоксіанілін (2,00ммоль, 3З354мг) та триетиламін (2,00ммоль, 202мг) розчиняли у ДМФ (мл). Суміш перемішували при 709 протягом 20 годин.
Після охолодження реакційну суміш фільтрували та очищали за допомогою ВЕРХ (95905 0,1М амоній ацетатний буфер: 5956 СНУСМ. 510095 СНУСМ; отримуючи 32Омг (4695) заголовної сполуки.
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІї): 5 7,22 (р85, 1Н), 7,22-7,09 (т, ЗН), 7,02-6,97 (т, 2Н), 6,91-6,85 (т, 2Н), 6,69-6,63 (т, 2Н) трет-бутил (5-(бромметил)піридин-2-іл)карбамат
Отримано літературним способом: (МО 0066557 І іпеспоїеп, М. еї а!., Авігагепеса АВ, Мом, 9,20001. трет-бутил 45-((З-хлор-2,5-діоксо-4-феніл-2,5-дигідро-1Н-пірол-1-іл)уметил|піридин-2-іл)укарбамат
З-Хлор-4-феніл-1Н-пірол-2,5-діон (1,55г, 7,47ммоль) розчиняли у ДМФ (25мл) в атмосфері азоту та 70 охолоджували у льодяній бані. Додавали трет-бутил |5-(бромметил)піридин-2-іл)ікарбамат (2,14г, 7, 4бммоль), супроводжуючи безводним калій карбонатом (1,03г, 7,47ммоль) та суміш перемішували протягом півтори годин, після чого баню для охолодження видаляли. Суміш перемішували для ще дві години та тоді нейтралізували 195
НОЇ. Воду (100мл) додавали та суміш екстрагували дихлорметаном 50млх3). Екстракти поєднували, промивали водою (100млх2), сушили магній сульфатом, фільтрували та випарювали. Сирий продукт (3,41г) застосовували без подальшої очистки. "ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 8,32 (4, 9У-2Гц, 1), 7,92-7,89 (т, ЗН), 7,83 (рв, 1Н), 7,72 (а94, 9-9,2Гц, 1Н), 7,49-7,47 (т, ЗН), 4,71 (в, 2Н), 1,52 (в, 9Н)
Приклади
Приклад 1 1--2-метоксіетил-3-(4-метоксифеніл)аміно)|-4-феніл-1Н-пірол-2,5-діон
З-Хлор-1-(2-метоксіетил)-4-феніл-1Н-пірол-2,5-діон (0,20ммоль, 5Змг) та 4-метоксіанілін (0,48ммоль, 59мг) розчиняли у ДМФ (мл). Суміш нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 1509С протягом 5 хвилин. Після охолодження реакційну суміш очищали за допомогою ВЕРХ (9595 0,1М амоній ацетатний буфер: 590
СНУСМ.- 510095 СНЗСМ), отримуючи 15мг (2195) заголовної сполуки. см
ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5 7,27 (р8, 1Н), 7,13-7,04 (т, ЗН), 7,00-6,96 (т, 2Н), 6,61-6,50 (т, 4Н), 3,30 о) (Б 9-5,6ГЦ, 2Н), 3,67 (в, ЗН), 3,62 (Її, У-5,6ГцЦ, 2Н), 3,36 (в, ЗН).
Приклад 2 3-Ц4-(Дифлуорметокси)феніл|аміно)4-(2-метоксіетил)-4-феніл-1Н-пірол-2,5-діон б
З-Хлор-1-(2-метоксіетил)-4-ілфеніл-1Н-пірол-2,5-діон (0,1Зммоль, Збмг) та 4-дифлуорметоксіанілін (0,28ммоль, 45мг) розчиняли у ДМФ (мл). Суміш гріли у мікрохвильовому реакторі при 1502 протягом 20м. о
Після охолодження реакційну суміш очищали за допомогою ВЕРХ (9595 0,1М амоній ацетатний буфер 595 «-
СНУСМ-»10095 СНЗСМ), отримуючи 1Змг (2495) заголовної сполуки.
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз): 5 7,25 (рв, 1Н), 7,19-7,08 (т, ЗН), 7,02-6,97 (т, 2Н), 6,81-6,75 (т, 2Н), см 6,66-6,60 (т, 2Н), 6,36 (1, 9-74,0Гц, 1Н), 3,83 (ї, 9У-5,7Гц, 2Н), 3,63 (ї, 9У-5,7Гц, 2Н), 3,38 (в, ЗН) (ге)
Приклад З
ІМ-(4-ЩЧ2,5-Дигідро-1(2-метоксіетил)-2,5-діоксо-4-феніл-1Н-пірол-3-іліаміно)феніл)-ацетамід
З-Хлор-1-(2-метоксіетил)-4-феніл-1Н-пірол-2,5-діон (0,2бммоль, 7Омг) та 4-аміноацетанілід (0,5З3ммоль, « 79мг) розчиняли у сухому СН з3СМ (2мл) та реакційну суміш піддавали двічі одновузловому мікрохвильовому нагріванню при 1402 протягом 10 хвилин. Воду О,Змл додавали та реакційну суміш очищали застосуванням - с ВЕРХ (5795 0,1М амоній ацетатний буфер 43956 СНЗУСМ.»100956 СНьЬСМ, 20Омл/хвилин), отримуючи 45мг (4595) "» заголовної сполуки. " "ЯН яЯМР (400МГгЦц, СОЗСМ) 5 8,17 (б8, 1Н), 7,78 (р85, 1Н), 7,24-7,09 (т, 5Н), 7,04-7,00 (т, 2Н), 6,73-6,68 (т, 2Н), 3,73 (Ії, 9-5,7ГцЦ, 2Н), 3,59 (ї, 9У-5,7ГЦ, 2Н), 3,33 (в, ЗН), 2,01 (в, ЗН). 75 Приклад 4 со 1-(-2-метоксіетил)-3-ЦА(метилтіо)феніл|аміно)-4-феніл-1Н-пірол-2,5-діон
Кз З-Хлор-1-(2-метоксіетил)-4-феніл-1Н-пірол-2,5-діон (0,2бммоль, 7Омг) та 4-(метилтіо)анілін (0,5Зммоль, -3 7Змг) розчиняли у сухому СН зСМ (2мл) та реакційну суміш далі піддавали одновузловому мікрохвильовому нагріванню при 1402 протягом 10 хвилин, 1402 протягом 10 хвилин, та 1402 протягом 20 хвилин. Воду 0,Змл ав | 50 додавали та і реакційну суміш очищали застосуванням ВЕРХ (5795 О0,1М амоній ацетатний буфер: 4395 со СНУСМ-»10095 СНЗСМ, 20мл/хвилину), отримуючи 49мг (50905) заголовної сполуки.
ТН яЯМР (400МГгЦц, СОСІї) 5 7,22 (рв, 1Н), 7,19-7,10 На, ЗН), 7,06-7,00 (т, 2Н), 6,95-6,90 (т, 2НЕ), 6,58-6,53 (т, 2Н), 3,82 (Її, У-5,6Гц, 2Н), 3,63 (Її, У-5,6ГцЦ, 2Н), 3,35 (в, ЗН), 2,38 (в, ЗН).
Приклад 5 3-(2-Ацетил-5-бензофураніл)аміно|-1-(2-метоксіетил)-4-феніл-1Н-пірол-2,5-діон (Ф) З-Хлор-2-(2-метоксіетил)-4-феніл-1Н-пірол-2,5-діон (О0,2бммоль, 7Омг) та ка 1--5-амінобензофуран-2-іл)етан-1-он (О0,5З3ммоль, 92мг) розчиняли у сухому СН ЗзСМ (2мл) та реакційну суміш піддавали одновузловому мікрохвильовому нагріванню при 15027 протягом 15 хвилин та очищали на 510 25 60 («ЕОАс:гептан, 1:1), отримуючи 18мг (1590) заголовної сполуки.
ТН яЯМР (400МГЦ, СОСІЗ) 5 753 (р5, 1Н), 7,40 (а, 1), 7,24-7,09 (т, 5Н), 7,06 (44,1), 6,92 (9, 1Н), 3,98 (Її, У-5,6Гц, 2Н), 3,78 (ї, 9-5,6ГцЦ, 2Н), 3,52 (в, ЗН), 2,69 (в, ЗН).
Приклад 6 1-(2-метоксіетил)-3-(4-морфолін-4-ілфеніл)аміно|-4-феніл-1Н-пірол-2,5-діон бо З-Хлор-1-(2-метоксіетил)-4-феніл-1Н-пірол-2,5-діон (0,2бммоль, 7Омг) та 4-морфоліноанілін (0,5Зммоль, 94мг) розчиняли у сухому СН ЗзСМ (2мл) та реакційну суміш піддавали одновузловому мікрохвильовому нагріванню при 130927 протягом 10 хвилин та очищали на 510. (Е(ЮАс:гептан, 1:11), отримуючи Убмг (89965) заголовної сполуки.
ТН яЯМР (400МГц, СОЗСМ) 5 7,73 (р, 1Н), 7,17-7,04 (т, ЗН), 6,98-6,93 (т, 2Н), 6,70- 6,64 (т, 2Н), 6,59-6,54 (т, 2Н), 3,75-3,70 (т, 6Н), 3,58 (Її, У-5,6ГЦ, 2Н), 3,33 (в, ЗН), 2,98-2,95 (т, 4Н).
Приклад 7 3-Кі4-морфолін-4-ілфеніл)аміно|-4-феніл-1-(піридин-3-ілметил)-1Н-пірол-2,5-діон 4-морфоліноанілін (0,94ммоль, 178мг) розчиняли у сухому СН ЗзСМ (2мл), додавали до сирого
З-хлор-4-феніл-1-(піридин-3-ілметил)-1Н-пірол-2,5-діону (0,47ммоль, 14Омг) та. Реакційну суміш піддавали 70 одновузловому мікрохвильовому нагріванню при 1302 протягом 10 хвилин. Додавали 0,Змл води та реакційну суміш очищали застосуванням ВЕРХ (5795 0,1М амоній ацетатний буфер 4395 СН зСМ-»10095 СНЗСМ, 20 мл/хвилину), отримуючи 56бмг (2790) заголовної сполуки.
ТН ЯМР (400МГгЦц, СОЗСМ) 5 8,63 (4, 1), 8,51 (ад, 1Н), 7,81-7,73 (т, 1Н), 7,36-7,31 (т, 1Н), 7,16-7,11 (тн), 7,10-7,04 (т, 2Н), 6,99-6,93 (т, 2Н), 6,69-6,64 (т, 2Н), 6,59-6,53 (т, 2Н), 4,75 (в, 2Н), 3,74 (ї, 795 )-4,8Гц, АН), 2,97 (ї, 9-4,8Гц, 4Н).
Приклад 8 3-(2-Ацетил-5-бромфураніл)аміно)|-4-феніл-1-(піридин-3-ілметил)-1Н-пірол-2,5-діон 1-35-Амінобензо|р|фуран-2-іл)етан-1-он (О0,94ммоль, 16б4мг) розчиняли у сухому СН ЗзСМ (2мл) додавали до сирого З-хлор-4-феніл-1-(піридин-3-ілметил)-1Н-пірол-2,5-діону (047ммоль, 140мг) та реакційну суміш 20 піддавали одновузловому мікрохвильовому нагріванню при 13023 протягом 10 хвилин. Додавали О,Змл води та реакційну суміш очищали застосуванням ВЕРХ (57905 0,1М амоній ацетатний буфер: 43956 СНЗСМ-»100956 СНЗСМ, 2Омл/хвилину), отримуючи 15мг (795) заголовної сполуки.
ТН ЯМР (400МГЦц, СОЗСМ) 5 8,64 (4, 1Н), 8,52 (да, 1Н), 8,01 (р5, 1Н), 7,80-7,75 (т, 1), 7,35 (аа, 1Н), с дво 7,31-1,23 (т,2Н), 7,08-6,93 (т, 7Н), 4,77 (8,2Н),2,50 (в, ЗН).
Приклад 9 (8)
З-Феніл-1-(піридин-3З-іл. метил)-4-Ч4-"-трифлуорметокси)феніл|аміно)-1Н-пірол-2,5-діон 4-(«Трифлуорметокси)анілін (О0,94ммоль, 177мг) розчиняли у сухому СН 3з3СМ (2мл), додавали до сирого
З-хлор-4-феніл-1-(піридин-3-ілметил)-1Н-пірол-2,5-діону (0,47ммоль, 14О0мг) та реакційну суміш далі піддавали Фо зо одновузловому мікрохвильовому нагріванню при 1402 протягом 20 хвилин, 1402 протягом 120 хвилин, та 14022 протягом 120 хвилин. Додавали 0,Змл води та реакційну суміш очищали застосуванням ВЕРХ (5795 01М о амоній ацетатний буфер: 43956 СНУСМ. 510095 СНЗСМ, 20мл/хвилин), отримуючи 92мг (4595) заголовної сполуки. ч-
ТН ЯМР (400МГгЦц, СОЗСМ) 5 8,63 (4, 1), 8,52 (да, їн), 7,95 (рев, 1Н), 7,80-7,74 (т, 1Н), 7,37-7,32 (т, сч 1Н), 7,19-7,08 (т, ЗН), 7,01-6-95 (т, 2Н), 6,94-6,88 (т, 2Н), 6,84-7,78 (а, 2Н), 4,77 (в, 2Н). 35 Приклад 10 ге) 3-К4-метоксифеніл)аміно|-4-феніл-1-(піридин-3-ілметил)-1Н-пірол-2,5-діон
До розчину З-хлор-4-феніл-1-(піридин-3З-ілметил)-1Н-пірол-2,5-діону (О5бОммоль, 149мг) у диметилформаміді (Імл) додавали 4-метоксіанілін (1,1О0ммоль, 135мг). Суміш нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 15020 « протягом 5 хвилин. Після охолодження реакційну суміш очищали за допомогою ВЕРХ (9595 0,1М амоній 40 ацетатний буфер: 596 СНаСМ. »10096 СНаСМ), отримуючи 77мг (40965) заголовної сполуки. - с "ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІВ) 5 8,71 (9, 9-1,8Гуц, 1Н), 8,54 (аа, У4-4,7Гц, 9У2-1,6Гц, 1Н), 7,80-7,75 (т, 1Н), 7,35 :з» (б5, 1), 7,26 (аа, 9У4-7,8ГЦ, 9Уо-4,7Гц, МН), 7,15-7,05 (т, ЗН), 6,98-6,94(т, 2Н), 6-62-6,50 (т,4Н), 4,78 (5,2Н), 3,68 (в, ЗН).
Приклад 11
З-Аміно-4-феніл-1-(піридин-3-ілметил)-1Н-пірол-2,5-діон со До розчину З-хлор-4-феніл-1-(піридин-3-ілметил)-1Н-пірол-2,5-діону (0,25ммоль, 75мг) у ДМФ (0,5мл) ке додавали анілін (О0,55ммоль, 51мг). Суміш нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 150922; протягом 5 хвилин. - Після охолодження реакційну суміш очищали за допомогою ВЕРХ (9595 0,1М амоній ацетатний буфер: 590
СНУСМ.- 510095 СНЗСМ), отримуючи Звмг (4395) заголовної сполуки. о ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5 8,72 (р, 1Н), 8,54 (й, Бг, 1), 7,79-7,75 (т, 1Н), 7,47 (рв, 1Н), 7,29-7,23
Ге (т, 1Н), 7,17-7,06 (т, ЗН), 7,04-6,93 (т, 5Н), 6,66-6,60 (т, 2Н), 4,79 (в, 2Н).
Приклад 12 3-Ц4-(Дифлуорметокси)феніл|аміно)-4-феніл-1-(піридин-3-ілметил)-1Н-пірол-2,5-діон 4--Дифлуорметокси)амін (0,94ммоль, 149мг) розчиняли у сухому СН 3з3СМ (2З3мл) додавали до сирого
З-хлор-4-феніл-1-(піридин-3-ілметил)-1Н-пірол-2,5-діону (0,3Оммоль, 115мг) та реакційну суміш піддавали (Ф. одновузловому мікрохвильовому нагріванню при 1402С одну годину. Реакційну суміш очищали ВЕРХ (5795 0,1М ко амоній ацетатний буфер: 4396 СНаУСМ.-»10096 ОНьЗСМ, 20Омл/хвилину), отримуючи 122мг (7590) заголовної сполуки. бо ТН ЯМР (400МГЦц, СО5СМ) 5 8,63 (4, 1), 8,51 (дан), 7,92 (р5, 1Н), 7,79-7,74 (т, 1Н), 7,34 (да, тн), 7,20-7,07 (т, ЗН), 7,00-6,94 (т, 2Н), 6,78 (з, 4Н), 6,59 (ї, 9У-74,1ГцЦ, 1Н), 4,76 (в, 2Н).
Приклад 13 1-(4-(диметиламіно)бензил/)-3-(метокси)феніл|аміно)-4-феніл-1Н-пірол-2,5-діон
З-хлор-1-(4-(диметиламіно)бензил|-4-феніл-1Н-пірол-2,5-діон (0,20ммоль, б8мг) та 4-метоксіамін бо (0,48ммоль, 59мг) розчиняли у ДМФ (мл). Суміш нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 1502С протягом 5 хвилин. Після охолодження реакційну суміш очищали за допомогою ВЕРХ (95956 СОМ амоній ацетатний буфер:
Бу СНУСМ-»10096 СНЗСМ), отримуючи 11мг (1395) заголовної сполуки.
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5 7,38-7,34 (т,2Н), 7,15 (р5, 1Н), 7,13-7,04 (т, ЗН), 6,97 (т, 2Н), 6,70 (а, 5: 2Н), 6,60-6,5 (т,4Н), 4,67 (5,2Н), 3,69 (в, ЗН), 2,93 (в, 6Н).
Приклад 14 3-К4-метоксифеніл)аміно|-4-феніл-1-(піридин-4-ілметил)-1Н-пірол-2,5-діон
Суміш 3-К4-метоксифеніл)аміно|-4-феніл-1Н-пірол-2го-діону (0,50ммоль, 147мг), 4-гідроксиметилпіридину (0,75ммоль, 82мг), діетил азодикарбоксилату (0,75ммоль, 131мг) та трифенілфосфіну (0,75ммоль, 197мг) у 70 сухому ТГФ (2мл) нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 12092 протягом 5 хвилин. Після охолодження реакційну суміш очищали за допомогою ВЕРХ (9595 0,1М амоній ацетатний буфер 595 СНЬУСМ. 510095 СНЗСМ), отримуючи 56бмг (29965) заголовної сполуки.
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 8,59 (рв, 2Н), 7,35-7,29 (т, Бг, 2Н), 7,25 (в, Бг, 1НУ, 7,17-7,06 (т, ЗН), 7,01-6,96 (т, 2Н), 6,63-6,53 (т, 4Н), 4,77 (8, 2Н), 3,70 (в, ЗН).
Приклад 15 3-К4-метоксифеніл)аміно|-4-феніл-1-(піридин-2-іл. метил)-1Н-пірол-2,5-діон
З-хлор-4-феніл-1-(піридин-2-ілметил)-1Н-пірол-2,5-діон (2,39ммоль, 714мг) та 4-метоксіанілін (5,2бммоль, 6б48мг) розчиняли у ДМФ (4мл), Суміш нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 15022 протягом 5 хвилин. Після охолодження реакційну суміш очищали за допомогою ВЕРХ (9595 0,1М амоній ацетатний буфер: 590 720 СНЗСМ-»10095 СНЗСМ), отримуючи 71Омг (7790) заголовної сполуки.
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІв): 8,60-8,57 (т, 1Н), 7,71-7,65 (т, 1Н), 7,36-7,30 (т, 1Н), 7,24 (рев, 1Н), 7,23-7,19 (т, 1Н), 7,13-7,05 (т, ЗН), 7,04-6,99 (т, 2Н), 6,64-6,53 (т, 4Н), 4,95 (в, 2Н), 3,70 (в, ЗН).
Приклад 16 сч 3-К4-метоксифеніл)аміно|-3-метоксипропіл)-4-феніл-1Н-пірол-2,5-діон
З-хлор-1-(3-метоксипропіл)-4-феніл-1Н-пірол-2,5-діон (02О0ммоль, 5бмг) та 4-метоксіанілін (0,48ммоль, о) 5О9мг) розчиняли у ДМФ (мл). Суміш нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 15023 протягом 5 хвилин. Після охолодження реакційну суміш очищали за допомогою ВЕРХ (9595 0,1М амоній ацетатний буфер: 590
СНУСМ-»10095 СНЗСМ), отримуючи 11мг (1595) заголовної сполуки. Ге»! "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОСІя) 5 7,17 (р8в, 1Н), 7,14-7,05 (т, ЗН), 7,01-6,95 (т, 2Н), 6,63-6,52 (т, 4Н), 3,71 о (Б 9-7,ОГцЦ, 2Н), 3,70 (в, ЗН), 3,45 (І, 9-6,2Гц, 2Н), 3,34 (в, ЗН), 1,94 (т, 2Н).
Приклад 17 чи
Метил 4-(13-(4-метоксифеніл)аміно|-2,5-діоксо-4-феніл-2,5-дигідро-1Н-пірол-1-іл)уметил|бензоат сч
Метил 4-((З-хлор-2,5-діоксо-4-феніл-2,5-дигідро-1Н-пірол-1-іл)уметил|бензоат (0,24ммоль, 85мг),
Зо 4-метоксіамін (0О0,2бммоль, ЗЗмг) та триетиламін (0,29ммоль, 29мг) розчиняли у ДМФ (мл). Суміш нагрівалилу «Фо мікрохвильовому реакторі при 1502С протягом 5 хвилин. Після охолодження реакційну суміш очищали за допомогою ВЕРХ (9595 0,1М амоній ацетатний буфер: 596 СНУСМ-»10096 СНЗУСМ), отримуючи З32мг (3090) заголовної сполуки. «
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІї) 5 8,03-7,99 (т, 2Н), 7,52-7,46 (т, 2Н), 7,21 (рв, 1Н), 7,16-7,05 (т, ЗН), то 7,01-6,95 (т, 2Н), 6,62-6,52 (т, 4Н), 4,31 (85, 2Н), 3,90 (в, ЗН), 3,69 (в, ЗН). З с Приклад 18 ; з» 3-К4-метоксифеніл)аміно|-1-(2-(метилтіо)етил|-4-феніл-1Н-пірол-2,5-діон
З-хлор-1-(2-(метилтіо)етил|-4-феніл-1Н-пірол-2,5-діон (04Оммоль, 11Змг) та 4-метоксіанілін (0,88ммоль, 15 109мг) розчиняли у диметилформаміді (Імл). Суміш нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 150927 протягом со 10 хвилин. Після охолодження розчинник випарювали під зменшеним тиском. Залишок розподіляли між водою та СНЬСІ». Органічну фазу випарювали та очищали флеш-хроматографією застосуванням попередньо іо) упакованої силікагелевої колонки. Потрібний продукт елювали сумішшю гептан/гн(ОАс 2:1. Вихід 118мг (80905). - ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІя) 5 7,26 (ре, 1Н), 7,15-7,06 (т, ЗН), 7,01-6,96 (т, 2Н), 6,63-6,52 (т, 4Н), 3,83 9-7 ,ОГц, 2Н), 3,69 (в, ЗН), 2,79 (ї, У-7,0Гц, 2Н), 2,18 (в, ЗН) о Приклад 19 со 3-К4-метоксифеніл)аміно|-4-феніл-1-(3,3,3-трифлуорпропіл)-1Н-пірол-2,5-діон
До розчину 3-К4-метоксифеніл)аміно|-4-феніл-1Н-пірол-2,5-діону (0,17ммоль, 5Омг), 3,3,3-трифлуорпропан-1-олу (0,19ммоль, 21мгГг), діетил азодикарбоксилату (0,19ммоль, ЗЗмг) у сухому ТГФ (мл) додавали трифенілфосфін (0,19ммоль 1,49мг) у сухому ТГФ (мл). Суміш нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 13022 протягом 6 хвилин. Після охолодження реакційну суміш очищали за допомогою ВЕРХ (9595 01М (Ф. амоній ацетатний буфер: 595 СНЗОМ-»100956 СНЗСМ), отримуючи 51мг (77905) заголовної сполуки. ке ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5 7,27 8, 1Н), 7,17-7,06 (т, ЗН), 7,00-6,95 (т, 2Н), 6,64-6,55 (т, 4Н), 3,89 (Б 9-7,3ГЦ, 2Н), 3,70 (в, ЗН), 2,61-2,48 (т, 2Н). 60 Приклад 20 1--3-Фурилметил)-3-(4-метоксифеніл)аміно|-4-феніл-1Н-пірол-2,5-діон
До розчину 3-(4-метоксифеніл)аміно|-4-феніл-1Н-пірол-2,5-діону (047ммоль, 5БО0мг), З-фуранметанолу (О019ммоль, 18мг), діетил азодикарбоксилату (0,19ммоль, ЗЗмг) у сухому ТГФ (мл) додавали трифенілфосфін (0,19ммоль, 49мг) у сухому ТГФ (Імл). Суміш нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 130927 протягом 6 бо хвилин. Після охолодження реакційну суміш очищали за допомогою ВЕРХ (9595 0,1М амоній ацетатний буфер:
Бу СНУСМ-»10096 СНЗСМ), отримуючи 17мг (2795) заголовної сполуки.
ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІЗ) 5 7,61 (рв, 1Н), 7,35 (рв, 1Н), 7,16 (р, 1Н), 7,15-7,05 (т, ЗН), 7,00-6,95 (т, 2Н), 6,62-6,51 (т, 4Н), 6,48 (рв, 1Н), 4,63 (в, 2Н), 3,69 (в, ЗН).
Приклад 21 3-К4-метоксифеніл)аміно|-4-феніл-1-(2,2,2-трифлуоретил)-1Н-пірол-2,5-діон
Розчин 3-(4-метоксифеніл)аміно|-4-феніл-1Н-пірол-2,5-діону (2,11ммоль, 620мг), діетил азодикарбоксилату (211ммоль, 367мг) та трифенілфосфіну (211ммоль, 55З3мг) у сухому ТГФ (2мл) отримували у герметичній реакційній посудині. 2,2,2-трифлуоретанол (2,11ммоль, 211мг) додавали. Суміш перемішували при 402С 70 протягом 19 годин. Ацетонітрил додавали, доки не осаджувалося трохи трифенілфосфін оксиду. Реакційну суміш фільтрували та очищали за допомогою ВЕРХ (9595 0,1М амоній ацетатний буфер 595 СНьЬСМ. »10095
СНЗСМ), отримуючи 26бОмг (33905) заголовної сполуки.
ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5 7,30 (рв, 1Н), 7,18-7,06 (т, ЗН), 7,01-6,96 (т, 2Н), 6-64-6,52 (т, 4Н), 4,23 (а, У-8,3Гц, 2Н)» 3,70 (в, ЗН).
Приклад 22 3-К4-метоксифеніл)аміно|-1-((5 метилізоксазол-3-іл)уметил-4-феніл-1Н-пірол-2,5-діон
До розчину 3-(4-метоксифеніл)аміно|-4-феніл-1Н-пірол-2,5-діон (0,17ммоль, 5Омг), 5-метилізоксазол-3-метанолу (0,19ммоль, 21мг) та діетил азодикарбоксилату (0,19ммоль, ЗЗмг) у сухому ТГФ (Імл) додавали трифенілфосфін (0,19ммоль, 49мг) у сухому ТГФ (мл). Суміш нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 1302С протягом 6 хвилин. Після охолодження реакційну суміш очищали за допомогою ВЕРХ (9596
О,1М амоній ацетатний буфер: 595 СНЗСМ. 510095 СНЗСМ), отримуючи 14мг (2195) заголовної сполуки.
ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5 7,23 (р, 1Н), 7,16-7,06 (т, ЗН), 7,01-6,96 (т, 2Н), 6,63-6,53 (т, 4Н), 6,03 (9, 9-0,7ГцЦ, 1Н), 4,82 (в, 2Н), 3,70 (в, ЗН), 2,39 (а, 9-6,7Гц, ЗН). с
Приклад 23
Етил 43-(4-метоксифеніл)аміно|-2,5-діоксо-4-феніл-2,5-дигідро-1Н-пірол-1-іліацетат о)
До розчину 3-((4-метоксифеніл)аміно|-4-феніл-1Н-пірол-2,5-діону (0О0,34ммоль, 10Омг) у сухому ТГФ (1,Омл) в атмосфері азоту при кімнатній температурі додавали етил гліколят (0,34ммоль, З5мг). Реакційну суміш охолоджували до 02С та додавали трибутилфосфін (0,17ммоль, З4мг), а потім 1,1-(«азодикарбоніл)дипіперидин Ф (ОЗбммоль, 84мг). Після перемішування при 02С протягом 10 хвилин., реакційну суміш доводили до кімнатної температури та перемішування продовжували протягом 26 годин. Реакційну суміш розбавляли сумішшю о
СНЗСМ:вода 1:1 (2мл) та очищали застосуванням ВЕРХ (9595 0,1М амоній ацетатний буфер: 590 СНЗСМ-»10095 КК" п
СНЗСМ, 38,5мм, 25мл/хвилину), отримуючи 5Змг (4195) заголовної сполуки.
ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5 7,22- 7,17 (р8в, 1Н), 7,15-7,05 (т, ЗН), 7,01-6,96 (т, 2Н), 6,63-6,52 (т, 4Н). см 4,36 (в, 2Н), 4,24 (а, 9-7 1ГЦ, 2Н), 3,69 (в, ЗН), 1,30 (ї, 9-7 1Гц, ЗН). (ге)
Приклад 24
З-феніл-1-(2,2,2-трифлуоретил)-Ц4-«(трифлуорметокси)феніл|аміно)-1Н-пірол-2,5-діон
Суміш З-феніл-4--(4--трифлуорметокси)феніл|аміно)-1Н-пірол-2,5-діону (0,6З3ммоль, 220мг), діетил « азодикарбоксилату (0,7О0ммоль, 121мг) та трифенілфосфіну (0,7Оммоль, 182мг) у сухому ТГФ (4мл) отримували у герметичній реакційній посудині. 2,2,2-трифлуоретанол (0,70ммоль, 7Омг) додавали. Суміш спершу -д с перемішували при кімнатній температурі, протягом З діб, тоді при 402С протягом 2 годин та кінцево при 1002С "» протягом ЗОмм. у мікрохвильовому реакторі. Реакційну суміш фільтрували та очищали за допомогою ВЕРХ (9590 " О,1М амоній ацетатний буфер: 595 ЗНУСМ.-»100956 СНЗСМ), отримуючи 7мг (390) заголовної сполуки.
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІї) 5 7,45 (в, Б, 1Н), 7,22-7,09 (т, ЗН), 7,02-6,97 (т,2Н), 6,92-6,84 (т, 2Н), 75 в,70-6,65 (т, ?Н), 4,24 (д, 2-8,6ГЦ, 2Н). со Приклад 25
Кз 1-(6-Амінопіридин-3-іл)метил/|-3-(4-метоксифеніл)аміно|-4-феніл-1Н-пірол-2,5-діон -з До розчину трет-бутил 15-(З-хлор-2,5-діоксо-4-феніл-2,5-дигідро-1Н-пірол-1-іл)уметил|піридин-2-іл)ікарбамату (0,86бммоль, 357мг) уУ о 50 сухому ДМФ (1,0мл) додавали 4-метоксіанілін (О0,9бммоль, 118мг) та безводний калій карбонат (0,9бммоль, 133мг) та реакційну суміш піддавали одновузловому мікрохвильовому нагріванню при 15092 протягом 15 с хвилин. Реакційну суміш очищали застосуванням ВЕРХ (9595 0,1М амоній ацетатний буфер: 595 СН зСМ. »590 0О,1М амоній ацетатний буфер: 95956 СНЗСМ, 10 хвилин., 25мл/хвилин.), отримуючи 102мг (29905) заголовної вв сПолукИ.
ТН яЯМР (400МГЦ, СОСІЗ) 5 8,03 (в, 1Н), 7,62 (аа, У-8,6Гц, 1-2,3ГЦ, 1Н), 7,21 (р5, 1Н), 7,15-7,04 (т, (Ф. ЗН), 5,98-6,93 (т, 2Н), 6,62-6,49 (т, 5Н), 4,62 (в, 2Н), 3,69 (в, ЗН). з Приклад 26 1-(6-Амінопіридин-3-іл)умеТил-3-Ц4-(дифлуорметТокси)дреніл|аміно)-4-феніл-1Н-пірол-2,5-діон во Суміш трет-бутил /15-(З-хлор-2,5-діоксо-4-феніл-2,5-дигідро-1Н-пірол-1-іл)уметил|піридин-2-іл) карбамату (0,70г, 1,/ммоль) та 4-дифлуорметокси)-аніліну (0,54г, З 4ммоль) у ДМФ (4мл) нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 15097 протягом 8 хвилин. Розчинник випарювали та залишок очищали на колонці (Ізоїшще(Ф 51, 10г/7Омл), застосуванням СН Сі», а тоді СНЗОН/СНЬОСІ» (1:99, 2:98 та тоді 5:95) як елюенту, отримуючи 0,4г (5490) заголовної сполуки. 65 ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 7,99 (рв, 1Н), 7,67-7-62 (т, 2Н), 7,14-7,04 (т, ЗН), 6,91 (4, 9 -8Гц, 2Н), 6,78 (а, 9-8Гц, 1), 6,72 (а, У-9Гц, 2Н), 6,63 (а, У-9Гц, 2Н), 6,33 (ї, 9-74ГЦ, 1Н), 4,60 (в, 2Н).
Приклад 27. 1-(6-Амінопіридин-3-іл)метиліІ-3-(4-морфолін-4-ілфеніл)аміно|-4-феніл-1Н-пірол-1-2,5-діон
Суміш трет-бутил 15-(З-хлор-2,5-діоксо-4-феніл-2,5-дигідро-1Н-пірол-1-іл)уметил|піридин-2-іл)/ікарбамату (0,85г, 2,0бммоль) та 4-морфоліноаміну (0,73г, 4,12ммоль) у ДМФ (4мл) нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 15023 протягом 10 хвилин. Препаративна ВЕРХ (С18, 50х25О0мм, 6095 0,1М амоній ацетатний буфер: 4095
СНЗСМ.- 10095 СНЗСМ) дала 039г (4295) заголовної сполуки.
ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІЗ) 5 8,14 (рев, 1Н),7,55 (да, 9-5, 2Гц, 1), 7,28-7,23 (т, 1Н), 7,13-7,04 (т, ЗН), 6,95 (аа, 9-8,2Гц, 2Н), 6,57-6,51 (т, 4Н), 6,44 (а, 9-8ГЦ, 1Н), 4,62 (в, 2Н), 4,62-4,53 (р, 2Н), 3,81-3,79 70. (т,4Н), 3,01-2,98 (т, 4Н).
Біологічна активність
Аналіз коактиваторного поповнення
Домен зв'язування ліганду (ДЗЛ)У ХРПальфа (амінокислоти 205-447) та ХРПбета (амінокислот 216-461) людини отримували рекомбінантними способами у Е соїї. Фрагмент коактиватору-1 стероїдного рецептору 75 людини (КСР-1) отримували як синтетичний пептид. Анти-6бНів-антитіло, сполучене з європієм (ЕчЧ З), застосовували для розпізнавання Ніз-закінчення на ХРП-ДЗЛ та алофікоціанін (АФЦ), сполучений зі стрептавідином, застосовували для розпізнавання біотинілованого КСР-1. Агоніст зв'язування з ХРПальфа або
ХРПбета посилює афінитет ХРП стосовно КСР-1 та тим приводить Еш" та АФЦ у сполучення. Еи"" збуджується при 337нм та випромінює світло при 62Онм. Ця емісія при сполученні, збуджує АФЦ для випромінювання світла при 6бонм.
Планшети для розбавлення зі сполуками у ДМСО далі розбавляли у буфері 20мМмМ
Прис(гідроксиметил)амінометані| рн 7,5, 0,12590 СНАРЗ 13-К(З-холамідопропіл)диметиламіноніо|-1-пропансульфонат), 2мММ ДТТ (Дитіотреїтол) та 0,0595 В5А (альбумін бичачої сироватки)) для зменшення концентрації ДМСО з 0,5мкл до 13,5мкл. До цього додавали бмкл суміші для с аналізу та планшети (384-коміркові М-жолобкові планшети) інкубували при кімнатній температурі протягом 60-80 ге) хвилин. Суміш для аналізу має наступні кінцеві концентрації: суміш ХРПальфа: О,Обмкг/мл міченого Еи анти-6бхНів-АБ, 1,15мкг/мл Стрептавідин АФЦ, ЗОНМ пептид КСР-1 та О0Умкг/мл ХРПальфа у буфері, та суміш
ХРП»бета: 0,Обмкг/мл міченого Еш анти-6бхНівз-АБ, 1,15мкг/мл Стрептавідин АФЦ, 9ОнНМ пептид КСР-1 та 0,2мкг/мл
ХРПбета у буфері. Розділені у часі зчитування флуоресценції були надані у зчитувачі У/аНас Місюг при 6б5нм, іо а потім зчитування при бі5нм. ХРП ліганд, 22-К Гідроксихолестерин при 5ОмкМ застосовували як 100905 о контроль.
Аналіз трансактивації «--
Експресійні вектори отримували вставкою домену зв'язування ліганду кКДНК (комплементарна ДНК) сі
ХРПальфа (амінокислота 205-447) та ХРПбета (амінокислота 216-461) людини у рамці з, 3 стосовно 3о САЇ1І-4-домену зв'язування фактору транскрипції ДНК дріжджів та ядерного сигналу локалізації від Т-антигену со вірусу поліоми в евкаріотному експресійному векторі роб (Зігаїадепе). Утворені експресійні вектори рзОбАЇ-ХРПальфа та ро5ОсАї -ХРПбета застосовували в експериментах котрансфекції разом з репортерною люциферазною плазмідою розі З, що містить мінімальний промотер 5М40 та п'ять копій сайтів розпізнавання ОА5 «
САГ4. 2,5мкг рессАІ-ХРПальфа або бета були змішані з 25мкг ро! 3 5БХхОАЗ та 22,5мкг рВіизсгірі у О0,95мл охолодженого РВ5, що вмістить приблизно 4-9 тії) клітин остеосаркоми 02/05. Після п'яти хвилин інкубації на т с льоді суміш клітини/ДНК було електропоровано у кюветі О04см при 9бОмкФ. 230 М застосуванням "» електропоратора ВіокКад та розбавлено до 0,32 тії клітин/"мл у повному середовищі МДСЇІ (модифіковане " Дульбекко середовище Ігла) (сзІрсо 31966-021), Клітини від принаймні двох електропорацій об'єднували для запобігання варіацій між різними електропораціями, 25мкл розбавлених електропорованих клітин засівали на 395 384-коміркові планшети (0,8х107 клітини/комірку) та клітинам давали прилипати протягом 2 годин при 372С, 595 со СО» в інкубаторі культивування клітин. Планшети для розбавлення зі сполуками у ДМСО далі розбавляли МДСІ ке без фенол-червоного (Сірсо 11880-028), з вмістом 1095 СЗТ (сироватка зародка теляти), 195 ПЕСТ - (Пеніцилін-Стрептоміцин), 20ММ Гепес, 2мМ І-Глутамін та 0,3695 Глюкоза (2,5мкл-97,5мМкл) для зменшення концентрації ДМСО. 7мкл цього додавали до електропорованих клітин у 384-коміркових планшетах та інкубацію ав продовжували протягом 48 годин в інкубаторі культивування клітини, після чого клітини лізували додаванням
З2мкл/комірку субстрату люциферази І асі йе. Люциферазну активність вимірювали застосуванням протоколу с "Іитіпезсепсе 384 ргоїосоі" у зчитувачі УУаМйас Місіог після 15 хвилин, інкубації при кімнатній температурі.
ХРП ліганд, ТиагікТО901317, при їмкМ застосовували як 10095 контроль.
Сполуки формули | мають ЕКео менше мкмоль/л для ХРПальфа та/або бета у аналізах коактиваторного поповнення та/або аналізах репортерних генів, наприклад, сполуки з прикладів 13 та 22 мали ЕКбо 0,15мкмоль/л
ГФ) та 0,11мкмоль/л в аналізах коактиваторного поповнення, відповідно.
На додаток, сполуки заявленого винаходу виявляють поліпшені фізичні та/або хімічні та/або властивості ді МЛК (метаболізм ліків та фармакокінетика), наприклад, вони виявляють поліпшену метаболічну стабільність іп во міо, талабо виявляють сприятливу фармакологічну дію іп мімо. Сполуки також мають багатообіцяючий токсикологічний профіль.

Claims (42)

  1. Формула винаходу бо 1. Сполука формули
    ЗМІН Его, Формула І М . і; де: В' вибирають з групи: феніл(1-4С)алкіл, де феніл, як варіант, заміщено замісником з групи: (1-4С)алкоксикарбоніл або МКеБ?, де Ка та КО? незалежно представляють Н або (1-4С)алкіл; гетероарил(1-4С)алкіл, де гетероарил, як варіант, заміщено замісником з групи: (1-4С)алкіл або МЕ УРЕ, де КЗ та КЕ? незалежно представляють Н або (1-4С)алкіл; або (1-4С)алкіл, який, як варіант, заміщено одним або більше з групи: флуор, (1-4С)алкоксикарбоніл, (1-3С)алкілтіо або (1-3С)алкоксил, що, як варіант, заміщено /5 одним або більше флуором; В2 - феніл; ВЗ вибирають з групи: феніл, індоліл або бензофураніл, кожний з яких, як варіант, заміщено одним чи більше з групи: (1-3С)алканоїл, (1-3С)алкоксил, що, як варіант, заміщено одним або більше флуором; (1-3С)алкілтіо; або група формули МЕ2Б?, де Бе та БК? незалежно представляють Н, (1-3ЗС)алкіл або 20 (1-3ЗС)алканоїл, або Б та КУ разом з атомом нітрогену, до котрого вони приєднані, представляють морфоліногрупу; або її фармацевтично прийнятна сіль чи сольват або сольват такої солі.
  2. 2. Сполука за п. 1, де К' вибирають з групи: 2-метоксіетил, 2-метилтіоетил, 2,2,2-трифлуоретил, З-метоксипропіл, 3,3,3-трифлуорпропіл, етоксикарбонілметил, 4-М,М-диметиламінобензил, з. 25 4-метоксикарбонілбензил, 2-піридилметил, З-піридилметил, 4-піридилметил, б-аміно-З-піридилметил, ге) З-фурилметил або (5-метилізоксазол-3-іл)метил.
  3. 3. Сполука за п. 1 або п. 2, де КЗ вибирають з групи: феніл, 4-метоксифеніл, 4-метилтіофеніл, 4-морфолінофеніл, 4-ацетиламінофеніл, 4-трифлуорметоксифеніл, 4-дифлуорметоксифеніл або 2-ацетил-5-бензофураніл. б» 3о
  4. 4. Сполука за п. 1, де К' вибирають з групи: 2-метоксіетил, 2,2,2-трифлуоретил, 3,3,З-трифлуорпропіл, «З З-метоксипропіл, етоксикарбонілметил, 2-піридилметил, З-піридилметил, 4-піридилметил, б-аміно-3-піридилметил або (5-метилізоксазол-3-іл)метил; - В2-феніл; с 35 ВЗ вибирають оз групи: феніл, 4-метоксифеніл, 4-ацетиламінофеніл, 4-дифлуорметоксифеніл або со 4-морфолінофеніл.
  5. 5. Сполука за п. 1, де Ге вибирають з групи: 2-метоксіетил, б-аміно-З-піридилметил, З-піридилметил або 2,2,2-трифлуоретил; В2 - феніл; а « 40 ВЗ вибирають оз групи: 4-метоксифеніл, 4-дифлуорметоксифеніл, 4-трифлуорметоксифеніл або с 4-морфолінофеніл. "»
  6. 6. Сполука за п. 1, де Е! вибирають з групи: 2,2,2-трифлуоретил, З-фурилметил, б-аміно-З-піридилметил або " З-піридилметил; В2 - феніл; а в вибирають З групи: 4-метоксифеніл, 4-дифлуорметоксифеніл, 4-морфолінофеніл або со 2-ацетил-5-бензофураніл. іо)
  7. 7. Сполука за п. 1, де ВЕ! вибирають з групи: б-аміно-З-піридилметил або 2-метоксіетил; - В2 - феніл; а ВЗ вибирають з групи: 4-морфолінофеніл, 4-трифлуорметоксифеніл або 4-дифлуорметоксифеніл. іш
  8. 8. Сполука за п. 1, де К'" вибирають з групи: б-аміно-З-піридилметил, З-фурилметил, З-піридилметил, (Те) 2,2,2-трифлуоретил або 2-метоксіетил; В2 - феніл;а в вибирають з групи: 4-морфолінофеніл, 4-метоксифеніл, 4-трифлуорметоксифеніл, 4-дифлуорметоксифеніл або 2-ацетил-5-бензолфураніл.
    о
  9. 9. Сполука, вибрана з одної або більше з групи: 1--2-метоксіетил)-3-((4-метоксифеніл)аміно|-4-феніл-1Н-пірол-2,5-діон, ко 3-Ц4-(дифлуорметокси)феніл|аміно)-1-(2-метоксіетил)-4-феніл-1Н-пірол-2,5-діон, М-(4-12,5-дигідро-1-(2-метоксіетил)-2,5-діоксо-4-феніл-1Н-пірол-3-ілідміно)феніл)-ацетамід, 6о 1-(-2-метоксіетил)-3-ЦЯ(метилтіо)феніл|іаміном-феніл-1Н-пірол-2,5-діон, 3-К2-ацетил-5-бензофураніл)аміно)|-1-(2-метоксіетил)-4-феніл-1Н-пірол-2,5-діон, 1-(-2-метоксіетил)-3-(4-морфолін-4-ілфеніл)аміно|-4-феніл-1Н-пірол-2,5-діон, 3-К4-морфолін-4-ілфеніл)аміно|-4-феніл-1-(піридин-3-ілметилі|-1Н-пірол-2,5-діон, 3-(2-ацетил-5-бензофураніл)аміно|-4-феніл-1-(піридин-3-ілметил)-1Н-пірол-2,5-діон, б5 З-феніл-1-(піридин-3-ілметил)-4-Ч4-"-трифлуорметокси)феніл|аміно)-1Н-пірол-2,5-діон,
    3-К4-метоксифеніл)аміно|-4-феніл-1-(піридин-3-ілметил)-1Н-пірол-2,5-діон, З-аніліно-4-феніл-1-(піридин-3З-ілметил)-1Н-пірол-2,5-діон, 3-Ц4-(дифлуорметокси)феніл|аміно)-4-феніл-1-(піридин-3-ілметил)-1Н-пірол-2,5-діон, 1-(4-(диметиламіно)бензил/)-3-(4-метоксифеніл)аміно)|-4-феніл-1Н-пірол-2,5-діон, 3-К4-метоксифеніл)аміно|-4-феніл-1-(піридин-4-ілметил)-1Н-пірол-2,5-діон, 3-К4-метоксифеніл)аміно|-4-феніл-1-(піридин-2-ілметил)-1Н-пірол-2,5-діон, 3-К4-метоксифеніл)аміно|-1-(3-метоксифеніл)-4-феніл-1Н-пірол-2,5-діон, метил 4-(13-(4-метоксифеніл)аміно!|-2,5-діоксо-4-феніл-2,5-дигідро-1Н-пірол-1-іл)уметил)бензоат, 70 3-К4-метоксифеніл)аміно|-1-(І2-(метилтіо)етил)|-4-феніл-1Н-пірол-2,5-діон, 3-К4-метоксифеніл)аміно|-4-феніл-1-(3,3,3-трифлуорпропіл)-1Н-пірол-2,5-діон, 1-(3-фурилметил)-3-(4-метоксифеніл)аміно)|-4-феніл-1Н-пірол-2,5-діон, 3-К4-метоксифеніл)аміно|-4-феніл-1-(2,2,2-трифлуоретил)-1Н-пірол-2,5-діон, 3-К4-метоксифеніл)аміно|-1-(5-метилізоксазол-3-іл)метил)|-4-феніл-1Н-пірол-2,5-діон, етил 13-(4-метоксифеніл)аміно|-2,5-діоксо-4-феніл-2,5-дигідро-1Н-пірол-1-іл)ацетат, З-феніл-1-(2,2,2-трифлуоретил)-4-44--трифлуорметокси)феніл|аміно)-1Н-пірол-2,5-діон, 1-(6-амінопіридин-3-іл)уметил/|-3-(4-метоксифеніл)аміно|-4-феніл-1Н-пірол-2,5-діон, 1-(6-амінопіридин-3-іл)уметил/|-3-Ч4--(дифлуорметокси)феніл|аміно)-4-феніл-1Н-пірол-2,5-діон та 1-(6-амінопіридин-3-іл)уметил/|-3-(4-морфолін-4-ілфеніл)аміно|-4-феніл-1-Н-пірол-2,5-діон, та її фармацевтично прийнятна сіль чи сольват або сольват такої солі.
  10. 10. Спосіб отримання сполуки за будь-яким з пп. 1-9, де К 1, 2 та ВЗ визначено у п. 1, в якому піддають реакції сполуку формули ЇЇ Мн 2 (І) дх о о МО то о Н де ВК? та ВЗ визначено у п. 1, зі сполукою формули ЇЇ В'ОН, ПІ б де В! визначено уп.1, («в у присутності діалкілазодикарбоксилату, наприклад, діетилазодикарбоксилату, та фосфіну, наприклад, - трифенілфосфіну, як варіант, у присутності інертної органічної рідини, наприклад, етеру, як-то тетрагідрофуран, при температурі у межах 0020-2000. Ге
  11. 11. Спосіб отримання сполуки за будь-яким з пп. 1-9, де К 1, 2 та ВЗ визначено у п. 1, в якому піддають со реакції сполуку формули ІМ є 2, (М) « о и о -о с ЕІ ;» де В! та В? визначено у п. 1, зі сполукою формули М ВЗМНЬ»,, (М) де ВЗ визначено у п. 1, як варіант, у присутності інертної органічної рідини, наприклад, (се) диметилформаміду, та, як варіант, у присутності основи, наприклад, карбонату калію, при температурі у межах 020-250960,
  12. 12. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-9 у суміші з фармацевтично -йй прийнятними ад'ювантами, розріджувачами та/або носіями. 20
  13. 13. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-9 у терапії. о
  14. 14. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-9 для виробництва медикаменту для модулювання рецепторів (Че) ядерних гормонів ХРП с. та/або в.
  15. 15. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-9 у виробництві медикаменту для лікування та/або профілактики серцево-судинних хвороб.
  16. 16. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-9 у виробництві медикаменту для лікування та/або о профілактики атеросклерозу.
  17. 17. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-9 у виробництві медикаменту для лікування та/або ко профілактики гіперхолестеринемії.
  18. 18. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-9 у виробництві медикаменту для лікування та/або 60 профілактики станів, асоційованих з необхідністю поліпшення зворотного транспорту холестерину.
  19. 19. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-9 у виробництві медикаменту для лікування та/або профілактики станів, асоційованих з необхідністю зменшення кишкового поглинання холестерину.
  20. 20. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-9 у виробництві медикаменту для лікування та/або профілактики станів, асоційованих з необхідністю збільшення рівнів ЛВГ-холестерину. б5
  21. 21. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-9 у виробництві медикаменту для лікування та/або профілактики станів, асоційованих з необхідністю зменшення рівнів ЛНГ-холестерину.
  22. 22. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-9 у виробництві медикаменту для лікування та/або профілактики запальних станів.
  23. 23. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-9 у виробництві медикаменту для лікування та/або профілактики хвороби Альцгеймера.
  24. 24. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-9 у виробництві медикаменту для лікування та/або профілактики артеріосклерозу.
  25. 25. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-9 у виробництві медикаменту для лікування та/або 7/0 профілактики діабету типу 2.
  26. 26. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-9 у виробництві медикаменту для лікування та/або профілактики станів, асоційованих з необхідністю поліпшення функції ЛВГ.
  27. 27. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-9 у виробництві медикаменту для лікування та/або профілактики ліпідних розладів (дисліпідемії), асоційованих чи не асоційованих з резистентністю до інсуліну.
  28. 28. Спосіб попередження та/або лікування ліпідних розладів (дисліпідемії), асоційованих чи не асоційованих з резистентністю до інсуліну, який полягає у застосуванні сполуки за будь-яким з пп. 1-9 до ссавця, що потребує такого лікування.
  29. 29. Спосіб лікування та/або профілактики серцево-судинних хвороб, що полягає у застосуванні до ссавця, охоплюючи людину, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки, визначеної у будь-якому з пп.
    20. 1-9.
  30. 30. Спосіб попередження та/або лікування атеросклерозу, що полягає у застосуванні ефективної кількості сполуки формули І за будь-яким з пп. 1-9 до ссавця, що потребує такого лікування.
  31. 31. Спосіб лікування та/або профілактики гіперхолестеринемії, що полягає у застосуванні до ссавця, охоплюючи людину, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки, визначеної у будь-якому з пп. с 28 1-9.
  32. 32. Спосіб лікування та/або профілактики станів, асоційованих з необхідністю поліпшення зворотного (8) транспорту холестерину, що полягає у застосуванні до ссавця, охоплюючи людину, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки, визначеної у будь-якому з пп. 1-9,
  33. 33. Спосіб лікування та/або профілактики станів, асоційованих з необхідністю зменшення кишкового б зо поглинання холестерину, що полягає у застосуванні до ссавця, охоплюючи людину, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки, визначеної у будь-якому з пп. 1-9, о
  34. 34. Спосіб лікування та/або профілактики станів, асоційованих з необхідністю збільшення рівнів «- ЛВГ-холестерину, що полягає у застосуванні до ссавця, охоплюючи людину, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки, визначеної у будь-якому з пп. 1-9. с
  35. 35. Спосіб лікування та/або профілактики станів, асоційованих з необхідністю зменшення рівнів со ЛНГ-холестерину, що полягає у застосуванні до ссавця, охоплюючи людину, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки, визначеної у будь-якому з пп. 1-9.
  36. 36. Спосіб лікування та/або профілактики запальних станів, що полягає у застосуванні до ссавця, охоплюючи людину, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки, визначеної у будь-якому з пп. 1-9. «
  37. 37. Спосіб лікування та/або профілактики хвороби Альцгеймера, що полягає у застосуванні до ссавця, з с охоплюючи людину, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки, визначеної у будь-якому з пп. 1-9, з
  38. 38. Спосіб лікування та/або профілактики артеріосклерозу, що полягає у застосуванні до ссавця, охоплюючи людину, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки, визначеної у будь-якому з пп. 1-9.
  39. 39. Спосіб лікування та/або профілактики діабету типу 2, що полягає у застосуванні до ссавця, охоплюючи со людину, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки, визначеної у будь-якому з пп. 1-9.
  40. 40. Спосіб лікування та/або профілактики станів, асоційованих з необхідністю поліпшення функції ЛВГ, що ко полягає у застосуванні до ссавця, охоплюючи людину, що потребує такого лікування, ефективної кількості - сполуки, визначеної у будь-якому з пп. 1-9.
  41. 41. Фармацевтична композиція для застосування у лікуванні або профілактиці станів, асоційованих з («в») необхідністю модулювання рецепторів ядерних гормонів ХРП о. та/або в, що містить сполуку за будь-яким з Ге пп. 1-9 як активний інгредієнт у суміші з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм.
  42. 42. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-9, поєднану з ще одним терапевтичним засобом, що є корисною у лікуванні станів або розладів, асоційованих з розвитком та прогресуванням атеросклерозу, як-то гіпертензія, дисліпідемії, гіперліпідемії, гіперхолестеринемії, діабет типу 2, запалення, ожиріння, а також станів, асоційованих з необхідністю поліпшення зворотного транспорту (Ф) холестерину та/або зменшення кишкового поглинання холестерину. ко Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних бо мікросхем", 2008, М 05, 11.03.2008. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. б5
UAA200600272A 2003-07-11 2004-08-07 Похідні пірол-2,5-дитіону як модулятори х-рецептора печінки UA82109C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0316232.8A GB0316232D0 (en) 2003-07-11 2003-07-11 Therapeutic agents
PCT/SE2004/001114 WO2005005417A1 (en) 2003-07-11 2004-07-08 Pyrrole-2, 5-dione derivatives as liver x receptor modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA82109C2 true UA82109C2 (uk) 2008-03-11

Family

ID=27741983

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA200600272A UA82109C2 (uk) 2003-07-11 2004-08-07 Похідні пірол-2,5-дитіону як модулятори х-рецептора печінки

Country Status (26)

Country Link
US (1) US7432288B2 (uk)
EP (1) EP1646626B1 (uk)
JP (1) JP2007521312A (uk)
KR (1) KR20060035748A (uk)
CN (1) CN1823061A (uk)
AR (1) AR045721A1 (uk)
AT (1) ATE399777T1 (uk)
AU (1) AU2004255999B2 (uk)
BR (1) BRPI0412472A (uk)
CA (1) CA2532056A1 (uk)
DE (1) DE602004014773D1 (uk)
ES (1) ES2308204T3 (uk)
GB (1) GB0316232D0 (uk)
HK (1) HK1088320A1 (uk)
IL (1) IL172760A0 (uk)
IS (1) IS8293A (uk)
MX (1) MXPA06000414A (uk)
MY (1) MY135821A (uk)
NO (1) NO20060081L (uk)
RU (1) RU2006102130A (uk)
SA (1) SA04250204B1 (uk)
TW (1) TW200503691A (uk)
UA (1) UA82109C2 (uk)
UY (1) UY28408A1 (uk)
WO (1) WO2005005417A1 (uk)
ZA (1) ZA200600222B (uk)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE513823T1 (de) * 2004-08-17 2011-07-15 Simpson Biotech Co Ltd Mischung und verbindungen von mycelien von antrodia camphorata und deren verwendung
US7505238B2 (en) * 2005-01-07 2009-03-17 Agnes Neves Woo ESD configuration for low parasitic capacitance I/O
JP2008526841A (ja) 2005-01-10 2008-07-24 アストラゼネカ アクチボラグ 肝臓ｘ受容体調節因子としてのイソチアゾール−３（２ｈ）−オン１，１−ジオキシドのアニリン系誘導体
SE0500055D0 (sv) 2005-01-10 2005-01-10 Astrazeneca Ab Therapeutic agents 3
CA2640806A1 (en) * 2006-04-28 2007-11-15 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Bicyclic tetrahydropyrrole compounds
KR101475088B1 (ko) 2006-08-21 2014-12-23 제넨테크, 인크. 아자-벤조티오페닐 화합물 및 사용 방법
CN101456863B (zh) * 2007-12-14 2012-04-25 华北制药集团新药研究开发有限责任公司 Lxr激动剂及其制备方法和用途
CN102137843A (zh) 2008-07-01 2011-07-27 健泰科生物技术公司 作为mek激酶抑制剂的异吲哚酮衍生物及其使用方法
CN102137847B (zh) 2008-07-01 2015-06-10 健泰科生物技术公司 作为mek激酶抑制剂的二环杂环
EP2615094A4 (en) 2010-09-07 2013-09-18 Snu R&Db Foundation SESTERTERPEN COMPOUNDS AND THEIR USE
CA2819609A1 (en) 2010-12-03 2012-06-07 Allergan, Inc. Novel oxime azetidine derivatives as sphingosine 1-phosphate (s1p) receptor modulators
CA2819603A1 (en) 2010-12-03 2012-06-07 Allergan, Inc. Novel oxime derivatives as sphingosine 1-phosphate (s1p) receptor modulators
CA2939120A1 (en) 2014-01-10 2015-07-16 Rgenix, Inc. Lxr agonists and uses thereof
CA3010883A1 (en) 2016-01-11 2017-07-20 The Rockefeller University Methods for the treatment of myeloid derived suppressor cells related disorders
US11214536B2 (en) 2017-11-21 2022-01-04 Inspirna, Inc. Polymorphs and uses thereof
MX2022007164A (es) 2019-12-13 2022-09-12 Inspirna Inc Sales metálicas y usos de estas.
WO2022109066A1 (en) * 2020-11-18 2022-05-27 Southern Research Institute Compounds for the treatment of acute and chronic kidney disease

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20010085305A (ko) 1998-07-30 2001-09-07 미즈노 마사루 이치환된 말레이미드 화합물 및 그의 의약 용도
ES2234300T3 (es) * 1998-10-08 2005-06-16 Smithkline Beecham Plc 3-(3-cloro-4-hidroxifenilamino)-4-(2-nitrofenil)-1h-pirrol-2,5-diona como inhibidor de glucogeno cinasa-3 (gsk-3)sintetasa.
CA2377999A1 (en) * 1999-07-08 2001-01-18 Tularik Inc Compositions and methods for raising hdl cholesterol levels
EP1224932A4 (en) 1999-08-20 2002-10-16 Sagami Chem Res DRUGS INHIBITING CELL DEATH
GB0008264D0 (en) 2000-04-04 2000-05-24 Smithkline Beecham Plc Novel method and compounds

Also Published As

Publication number Publication date
SA04250204B1 (ar) 2008-03-23
AU2004255999A1 (en) 2005-01-20
GB0316232D0 (en) 2003-08-13
EP1646626A1 (en) 2006-04-19
ZA200600222B (en) 2007-04-25
HK1088320A1 (en) 2006-11-03
CN1823061A (zh) 2006-08-23
KR20060035748A (ko) 2006-04-26
US7432288B2 (en) 2008-10-07
NO20060081L (no) 2006-02-08
EP1646626B1 (en) 2008-07-02
BRPI0412472A (pt) 2006-09-19
WO2005005417A1 (en) 2005-01-20
TW200503691A (en) 2005-02-01
AU2004255999B2 (en) 2007-08-02
JP2007521312A (ja) 2007-08-02
IL172760A0 (en) 2006-04-10
US20060235015A1 (en) 2006-10-19
IS8293A (is) 2006-02-09
UY28408A1 (es) 2005-02-28
MXPA06000414A (es) 2006-03-17
AR045721A1 (es) 2005-11-09
ATE399777T1 (de) 2008-07-15
MY135821A (en) 2008-07-31
DE602004014773D1 (de) 2008-08-14
ES2308204T3 (es) 2008-12-01
RU2006102130A (ru) 2007-08-20
CA2532056A1 (en) 2005-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA82109C2 (uk) Похідні пірол-2,5-дитіону як модулятори х-рецептора печінки
JP4423191B2 (ja) 高脂血症状態の治療用のチアゼピン基を含むペプチド誘導体
ES2308205T3 (es) Derivados de pirrol-2,5-ditiona como moduladores del receptor x del higado.
TWI304066B (en) Indole compounds
UA77460C2 (en) Substituted derivatives of phenylpropionic acid as agonists of alpha-receptor activated by peroxysome proliferator, method of preparation, pharmaceutical composition, intermediate (variants)
JP2002519418A (ja) 回腸胆汁酸運搬及びラウコロール酸塩摂取の阻害剤としての活性を有するベンゾチエピン類
JP2005505554A (ja) ベンゾチアゼピン誘導体
JP2008509912A (ja) 医薬品としての複素環化合物
JP2006241162A (ja) ＰＰＡＲαの選択的アンタゴニストとしての３−フェニル−２−アリールアルキルチオプロピオン酸誘導体
US20080255207A1 (en) 5-Thioxo-1,5-Dihydro-2H-Pyrrol-2-One Derivatives As Liver X Receptor Modulators
WO2004080947A1 (ja) イミノエーテル誘導体化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬剤
JP2002053557A (ja) アポリポ蛋白ａ−ｉ産生促進薬
FR2781483A1 (fr) Derives de thioazepinone, procede de preparation et intermediaires de ce procede, application a titre de medicament et compositions pharmaceutiques les renfermant
JP2005519042A (ja) 異脂肪血症状態を治療するための治療用化合物
KR20060030043A (ko) 지질 장애 치료용 2-에톡시-3-페닐프로피온산 유도체
JP2510893B2 (ja) ナフチルスルホニルアルキルカルボン酸誘導体
JP2002155080A (ja) ヒドラジド誘導体を有効成分とする医薬