ES2308204T3 - Derivados de pirrol-2,5-diona como moduladores del receptor x del higado. - Google Patents
Derivados de pirrol-2,5-diona como moduladores del receptor x del higado. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de Fórmula I: (Ver fórmula) en la que:; R 1 se selecciona de fenilalquilo (C1-4) en el que el fenilo está sustituido por [alcoxi (C1-4)]carbonilalquilo o un grupo NR a R b en que R a y R b representan independientemente H o [alquil (C1-4)]heteroarilalquilo (C1-4), donde la terminología heteroarilo significa: piridilo, furilo o isoxazolilo, en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido por alquilo (C1-4) o un grupo de fórmula NR a R b en que R a y R b representan independientemente H o alquilo (C1-4) o un grupo alquilo (C1-4) que está sustituido por uno o más de los siguientes: flúor, [alcoxi (C1-4)]carbonilo, [alquil (C1-3)]tio o alcoxi (C1-3) opcionalmente sustituido por uno o más átomos de flúor; R 2 es fenilo; R 3 se selecciona de: fenilo, indolilo o benzofuranilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o más de lo siguiente: alcanoílo (C1-3), alcoxi (C1-3) opcionalmente sustituido por uno o más átomos de flúor; [alquil (C1-3)]tio o un grupo de fórmula NR a R b en que R a y R b representan independientemente: H, alquilo (C1-3) o alcanoílo (C1-3) o R a y R b junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan morfolino, o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal.
Description
Derivados de
pirrol-2,5-diona como moduladores
del Receptor X del hígado.
La presente invención se refiere a ciertos
nuevos derivados de 1-(alquil
sustituido)-3-amino-4
fenil-1H-pirrol-2,5-diona,
a procedimientos para preparar tales compuestos, a su utilidad en
la modulación de los receptores nucleares de hormonas Receptor X
del Hígado (LXR, por sus siglas en inglés) \alpha (NR1H3) y/o
\beta (NR1H2) y en el tratamiento y/o prevención de cuadros
clínicos, incluyendo enfermedades cardiovasculares tales como
ateroesclerosis; enfermedades inflamatorias, enfermedad de
Alzheimer, trastornos lipídicos (dislipidemias) asociados o no con
la resistencia a la insulina, diabetes tipo 2 y otras
manifestaciones del síndrome metabólico, a su uso terapéutico y a
composiciones farmacéuticas que los contienen.
\vskip1.000000\baselineskip
Las anormalidades de homeostasis del colesterol
y ácidos grasos, que se reflejan como diversas dislipidemias, son
la causa de ateroesclerosis y por consiguiente enfermedad
cardiovascular (CVD, por sus siglas en inglés). Esta enfermedad es
uno de los principales problemas de salud en los países
industrializados y está alcanzando la misma prevalencia en adultos
en países en vías de desarrollo. La mayoría de los estudios muestran
que las estatinas reducen el colesterol de lipoproteínas de baja
densidad (LDL, por sus siglas en inglés) por 25-30%
y el riesgo relativo de procesos coronarios por aproximadamente 30%.
Aunque este efecto beneficioso es significativo, efectivamente el
70% de la cohorte tratada permanece con el mismo riesgo. Esto ha
dado lugar a una intensa investigación para identificar otras
anormalidades comunes del metabolismo lipídico que si se tratara
eficazmente podía mejorar los resultados del tratamiento CVD
actual.
Los receptores nucleares de hormonas LXR
\alpha y \beta usan oxiesteroles como ligandos naturales.
Parecen actuar como sensores del colesterol con genes diana que se
requieren para la salida del colesterol de macrófagos, como
transportador A1 con casete de unión a ATP (ABCA1) y apoE, así como
productos génicos, como la proteína colesterol éster transferasa
(CETP, por sus siglas en inglés) y la proteína transportadora de
fosfolípidos (PLTP, por sus siglas en inglés), que se requieren
para la función de lipoproteína de alta densidad (HDL, por sus
siglas en inglés) en el transporte inverso del colesterol. Además,
el LXR regula hacia arriba la lipoproteína lipasa en el hígado y
los macrófagos, una función que puede estimular la absorción de
ácidos grasos y el remodelado de lipoproteínas de muy baja densidad
(VLDL, por sus siglas en inglés). En el hígado, los ligandos LXR
parecen estimular la secreción hepatobiliar de colesterol, una ruta
controlada por el ABCG5 y ABCG8. Los mismos transportadores de
colesterol parecen reducir la absorción del colesterol en
enterocitos, influenciando de ese modo el equilibrio de colesterol
en el cuerpo, total. Estos efectos de estimulación de LXR podían
explicar sus notables propiedades
anti-ateroescleróticas observadas en modelos
animales.
Recientemente se refirió que los ligandos LXR
sintéticos CW3965 (Glaxo) y T-0901317 (Tularik)
aumentaban la tolerancia a la glucosa en ratones obesos alimentados
con grasas, que se interpretó que resultaba de gluconeogénesis
hepática reducida y absorción de glucosa incrementada en adipocitos
Lafitte BA et al. (Proc Natl Acad Sci EE.UU. 29 de Abr de 2003; 100
(9): 5.419-24). La activación de los LXR mejora la
tolerancia a la glucosa por la regulación coordinada del
metabolismo de la glucosa en el hígado y tejido adiposo.
La patente internacional WO00/21927 describe
pirrol-2,5-dionas, que son
inhibidores GSK-3 y se reivindica que son útiles en
el tratamiento de demencias tales como la enfermedad de Alzheimer,
psicosis maníaco-depresiva y diabetes. No se
sugiere que estos compuestos presenten actividad como moduladores
LXR.
La patente internacional WO 01/03705 describe
agonistas de LXR y métodos de uso de tales agonistas para elevar los
niveles de colesterol HDL.
La terminología "modulador de LXR" como se
usa en la presente memoria, significa una molécula pequeña que
modula las actividades biológicas de LXR\alpha y/o LXR\beta. Más
específicamente, dicho modulador de LXR o mejora o inhibe las
actividades biológicas del LXR. Si dicho modulador mejora parcial o
completamente las actividades biológicas del LXR, es un agonista de
LXR parcial o total, respectivamente. Es el objeto de la presente
invención proporcionar moduladores de LXR. Otro objeto de esta
invención es proporcionar compuestos modulares de LXR que sean
agonistas de LXR.
\newpage
Según un primer aspecto de la presente invención
se proporciona un compuesto de fórmula I:
en el
que:
R^{1} se selecciona de fenilalquilo
(C1-4) en el que el fenilo está sustituido por
[alcoxi (C1-4)]carbonilo o un grupo de fórmula
NR^{a}R^{b} en que R^{a} y R^{b} representan
independientemente H o alquilo (C1-4);
heteroaril-alquilo (C1-4) en el que
el heteroarilo está opcionalmente sustituido por alquilo
(C1-4) o un grupo de fórmula NR^{a}R^{b} en que
R^{a} y R^{b} representan independientemente H o alquilo
(C1-4) o un grupo alquilo (C1-4) que
está sustituido por uno o más de lo siguiente: fluoro, [alcoxi
(C1-4)]carbonilo, [alquil (C1-3)]tio
o alcoxi (C1-3) opcionalmente sustituido por uno o
más átomos de flúor;
R^{2} es fenilo;
R^{3} se selecciona de: fenilo, indolilo o
benzofuranilo cada uno opcionalmente sustituido por uno o más de lo
siguiente: alcanoílo (C1-3), alcoxi
(C1-3) opcionalmente sustituido por uno o más átomos
de flúor; [alquil (C1-3)]tio o un grupo de fórmula
NR^{a}R^{b}, en que R^{a} y R^{b} representan
independientemente: H, alquilo (C1-3) o alcanoílo
(C1-3) o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos representan morfolino
o una sal aceptable desde el punto de vista
farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal.
\vskip1.000000\baselineskip
La terminología heteroarilo significa piridilo,
furilo o isoxazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente
sustituido por uno o más de lo siguiente: alquilo
(C1-4) o un grupo de fórmula NR^{a}R^{b} en que
R^{a} y R^{b} representan independientemente H o alquilo
(C1-4).
Otros valores de R^{1}, R^{2} y R^{3} en
compuestos de fórmula I se dan a continuación. Se entenderá que
tales valores se pueden usar donde sea apropiado con cualquiera de
las definiciones, reivindicaciones o realizaciones definidas
anteriormente o de ahora en adelante.
R^{1} se selecciona de:
2-metoxietilo, 2-metiltioetilo,
2,2,2-trifluoroetilo,
3-metoxipropilo,
3,3,3-trifluoropropilo, etoxicarbonilmetilo,
4-N,N-dimetilaminobencilo,
4-metoxicarbonilbencilo,
2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo,
4-piridilmetilo,
6-amino-3-piridilmetilo,
3-furilmetilo o
(5-metilisoxazol-3il)metilo.
R^{3} se selecciona de: fenilo,
4-metoxifenilo, 4-metiltiofenilo,
4-morfolinofenilo,
4-acetilaminofenilo,
4-trifluorometoxifenilo,
4-difluorometoxifenilo o
2-acetil-5-benzofuranilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En un primer grupo de compuestos de fórmula
I:
R^{1} se selecciona de:
2-metoxietilo, 2,2,2-trifluoroetilo,
3,3,3-trifluoropropilo,
3-metoxipropilo, etoxicarbonilmetilo,
2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo,
4-piridilmetilo,
6-amino-3-piridilmetilo
o
(5-metilisoxazol-3il)metilo;
R^{2} es fenilo;
R^{3} se selecciona de: fenilo,
4-metoxifenilo, 4-acetilaminofenilo,
4-difluorometoxifenilo o
4-morfolinofenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En un segundo grupo de compuestos de fórmula
I:
R^{1} se selecciona de:
2-metoxietilo,
6-amino-3-piridilmetilo,
3-piridilmetilo o
2,2,2-trifluoroetilo;
R^{2} es fenilo y
R^{3} se selecciona de:
4-metoxifenilo,
4-difluorometoxifenilo,
4-trifluorometoxifenilo o
4-morfolinofenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En un tercer grupo de compuestos de fórmula
I:
R^{1} se selecciona de:
2,2,2-trifluoroetilo, 3-furilmetilo,
6-amino-3-piridilmetilo
o 3-piridilmetilo;
R^{2} es fenilo y
R^{3} se selecciona de:
4-metoxifenilo,
4-difluorometoxifenilo,
4-morfolinofenilo o
2-acetil-5-benzofuranilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En un cuarto grupo de compuestos de fórmula
I:
R^{1} se selecciona de
6-amino-3-piridilmetilo
o 2-metoxietilo;
R^{2} es fenilo y
R^{3} se selecciona de:
4-morfolinofenilo,
4-trifluorometoxifenilo o
4-difluorometoxifenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En un quinto grupo de compuestos de fórmula
I:
R^{1} se selecciona de:
6-amino-3-piridilmetilo,
3-furilmetilo, 3-piridilmetilo,
2,2,2-trifluoroetilo o
2-metoxietilo;
R^{2} es fenilo y
R^{3} se selecciona de:
4-morfolinofenilo, 4-metoxifenilo,
4-trifluorometoxifenilo,
4-difluorometoxifenilo o
2-acetil-5-benzofuranilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula I presentan actividad
como medicamentos. En particular los compuestos de fórmula I son
agonistas de LXR.
Los compuestos específicos de la invención son
uno o más de los siguientes:
1-(2-Metoxietil)-3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
3-{[4-(Difluorometoxi)fenil]amino}-1-(2-metoxietil)-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
N-(4-{[2,5-Dihidro-1-(2-metoxietil)-2,5-dioxo-4-fenil-1H-pirrol-3-il]amino}fenil)-acetamida
1-(2-Metoxietil)-3-{[4(metiltio)fenil]amino}-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
3-[(2-Acetil-5-benzofuranil)amino]-1-(2-metoxietil)-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
1-(2-Metoxietil)-3-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
3-[(4-Morfolin-4-ilfenil)amino]-4-fenil-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirrol-2,5-diona
3-[(2-Acetil-5-benzofuranil)amino]-4-fenil-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirrol-2,5-diona
3-Fenil-1-(piridin-3-ilmetil)-4-{[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}-1H-pirrol-2,5-diona
3-[(4-Metoxifenil)amino]-4-fenil-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirrol-2,5-diona
3-Anilino-4-fenil-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirrol-2,5-diona
3-{[4-(Difluorometoxi)fenil]amino}-4-fenil-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirrol-2,5-diona
1-[4-(Dimetilamino)bencil]-3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
3-[(4-Metoxifenil)amino]-4-fenil-1-(piridin-4-ilmetil)-1H-pirrol-2,5-diona
3-[(4-Metoxifenil)amino]-4-fenil-1-(piridin-2-ilmetil)-1H-pirrol-2,5-diona
3-[(4-Metoxifenil)amino]-1-(3-metoxipropil)-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
4-({3-[(4-Metoxifenil)amino]-2,5-dioxo-4-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il}metil)benzoato
de metilo
3-[(4-Metoxifenil)amino]-1-[2-(metiltio)etil]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
3-[(4-Metoxifenil)amino]-4-fenil-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirrol-2,5-diona
1-(3-Furilmetil)-3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
3-[(4-Metoxifenil)amino]-4-fenil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirrol-2,5-diona
3-[(4-Metoxifenil)amino]-1-[(5-metilisoxazol-3-il)metil]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
{3-[(4-Metoxifenil)amino]-2,5-dioxo-4-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il}
acetato de etilo
3-Fenil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-4-{[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}-1H-pirrol-2,5-diona
1-[(6-Aminopiridin-3-il)metil]-3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
1-[(6-Aminopiridin-3-il)metil]-3-{[4-(difluorometoxi)fenil]amino}-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
y
1-[(6-Aminopiridin-3-il)metil]-3-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]-4-fenil-1-H-pirrol-2,5-diona
o una sal aceptable desde el punto de vista
farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal.
\vskip1.000000\baselineskip
Ciertos compuestos de la presente invención
pueden existir como tautómeros. Se tiene que entender que la
presente invención incluye a todos esos tautómeros.
Los compuestos de la invención se pueden
preparar como se indica en líneas generales a continuación. Sin
embargo, la invención no está limitada a estos métodos. También se
pueden preparar los compuestos como se describe para compuestos
estructuralmente relacionados de la técnica anterior. Se pueden
realizar las reacciones según procedimientos clásicos o como se
describe en la sección parte experimental.
Se pueden preparar compuestos de fórmula I
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II
en que R^{2} y R^{3} son como
se definió previamente con un compuesto de fórmula
III
IIIR^{1}OH
en que R^{1} es como se definió
previamente en presencia de un azodicarboxilato de dialquilo, por
ejemplo azodicarboxilato de dietilo y una fosfina, por ejemplo
trifenilfosfina, opcionalmente en presencia de un líquido orgánico
inerte, por ejemplo, un éter por ej., tetrahidrofurano a una
temperatura en el intervalo de 0ºC a
200ºC.
También se pueden preparar compuestos de fórmula
I haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IV
en que R^{1} y R^{2} son como
se definió previamente e Y es un grupo saliente, por ejemplo halo
por ej., Cl, Br o I con un compuesto de fórmula
V
VR^{3}NH_{2}
en que R^{3} es como se definió
previamente opcionalmente en presencia de un líquido orgánico
inerte, por ejemplo, dimetilformamida opcionalmente en presencia de
una base, por ejemplo carbonato de potasio, a una temperatura en el
intervalo de 0ºC a
250ºC.
Se pueden preparar compuestos de fórmula II
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VI
en que R2 es como se definió
previamente e Y es un grupo saliente, por ejemplo halo, por ej. Cl,
Br o I, con un compuesto de fórmula
V
VR^{3}NH_{2}
en que R^{3} es como se definió
previamente opcionalmente en presencia de un líquido orgánico
inerte, por ejemplo dimetilformamida y opcionalmente en presencia
de una base, por ejemplo trietilamina, a una temperatura en el
intervalo de 0ºC a
250ºC.
Los compuestos de fórmula III y V están
comercialmente disponibles o se pueden preparar por métodos
conocidos por los expertos en la materia.
Los compuestos de fórmula IV se pueden preparar
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VII
en que R^{2} es como se definió
previamente e Y es un grupo saliente, por ejemplo halo, por ej. Cl,
Br o I, con un compuesto de fórmula
VIII
VIIIR^{1}NH_{2}
en que R^{1} es como se definió
previamente, opcionalmente en presencia de un líquido orgánico, por
ejemplo ácido acético glacial, a una temperatura en el intervalo de
0ºC a
200ºC.
También se pueden preparar compuestos de fórmula
IV haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VI con un compuesto
de fórmula XI
XIR^{1}L
en que R^{1} es como se definió
previamente y L es un grupo saliente por ejemplo halo, por ej. Cl,
Br o I en presencia de un líquido orgánico inerte, por ejemplo
dimetilformamida y opcionalmente en presencia de una base, por
ejemplo carbonato de potasio, a una temperatura en el intervalo de
-78ºC a
200ºC.
\newpage
Se pueden preparar compuestos de fórmula VI
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IX
en que R^{2} es como se definió
previamente con un agente halogenante, por ejemplo cloruro de
oxalilo, opcionalmente en presencia de un líquido orgánico inerte,
por ejemplo diclorometano y opcionalmente en presencia de una
cantidad catalítica de dimetilformamida, a una temperatura en el
intervalo de 0ºC a
200ºC.
Se pueden preparar compuestos de fórmula VII
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula X
en que R^{2} es como se definió
previamente, con un agente halogenante, por ejemplo cloruro de
tionilo, opcionalmente en presencia de un líquido orgánico inerte,
por ejemplo diclorometano y opcionalmente en presencia de una base,
por ejemplo piridina, a una temperatura en el intervalo de 0ºC a
200ºC.
Los compuestos de fórmula VIII, IX, X y XI están
comercialmente disponibles o se pueden preparar por métodos
conocidos por los expertos en la materia.
Se cree que algunos compuestos de fórmula II y
IV son nuevos y se reivindican en la presente memoria como
compuestos intermedios útiles en la preparación de compuestos de
fórmula L.
Los compuestos de la invención pueden aislarse
de sus mezclas de reacción utilizando técnicas convencionales.
Los expertos en la materia apreciarán que, para
obtener compuestos de la invención de una manera alternativa y en
algunas ocasiones, más conveniente, las etapas individuales del
procedimiento, mencionadas anteriormente, se pueden realizar en un
orden diferente y/o las reacciones individuales se pueden realizar
en una fase diferente en la ruta global (es decir, se pueden
realizar transformaciones químicas sobre compuestos intermedios
diferentes a los asociados anteriormente con una reacción
particular).
La expresión "líquido orgánico inerte" se
refiere a un disolvente que no reacciona con los materiales de
partida, reactivos, compuestos intermedios o productos de una manera
que afecte desfavorablemente al rendimiento del producto
deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención se administrarán
normalmente vía oral, parenteral, intravenosa, intramuscular,
subcutánea o en otros medios inyectables, bucal, rectal, vaginal,
transdérmica y/o vía nasal y/o vía inhalación, en forma de
preparaciones farmacéuticas que comprendan el ingrediente activo o
una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato
del mismo o un solvato de dicha sal, en una forma farmacéutica
aceptable desde el punto de vista farmacéutico. Dependiendo del
trastorno y el paciente que se tenga que tratar y la vía de
administración, las composiciones se pueden administrar en dosis
variables.
Las dosis diarias adecuadas de los compuestos de
la invención en el tratamiento terapéutico de seres humanos son
aproximadamente 0,0001-100 mg/kg de peso corporal,
preferiblemente 0,01-10 mg/kg de peso corporal.
Se prefieren formulaciones orales
particularmente comprimidos o cápsulas que se puedan formular por
métodos conocidos por los expertos en la materia, para proporcionar
dosis del compuesto activo en el intervalo de 0,7 mg a 700 mg, por
ejemplo, 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg y 250 mg.
Según otro aspecto de la invención se
proporciona así una formulación farmacéutica que incluye cualquiera
de los compuestos de la invención o derivados de los mismos
aceptables desde el punto de vista farmacéutico, mezclado con
adyuvantes, diluyentes y/o portadores aceptables desde el punto de
vista farmacéutico.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula I son útiles para la
normalización de la homeostasis del colesterol, disminuyendo la
absorción intestinal de colesterol, aumentando el transporte inverso
de colesterol, mejorando la funcionalidad HDL, aumentando los
niveles de colesterol HDL, disminuyendo los niveles de colesterol
LDL, disminuyendo el contenido de colesterol de lipoproteínas que
contienen apoB, estimulando la salida del colesterol de células
vasculares y/o disminuyendo la respuesta inflamatoria de las células
vasculares. Como consecuencia de estas propiedades se espera que los
compuestos de fórmula I presenten efectos
anti-ateroescleróticos.
Los compuestos de fórmula I son útiles en la
prevención o en el tratamiento de una enfermedad cardiovascular en
un mamífero, en particular un ser humano. Los compuestos de fórmula
I son útiles en la prevención o en el tratamiento de la
ateroesclerosis en un mamífero, en particular un ser humano. La
enfermedad cardiovascular incluye, pero no se limita a, afecciones
asociadas a ateroesclerosis, arterioesclerosis, hipercolesterolemia
y otras clases de dislipidemia que aumentan el riesgo de enfermedad
cardiovascular. En particular los compuestos de fórmula I son
útiles en el tratamiento o en la prevención de una enfermedad
cardiovascular, especialmente las que implican ateroesclerosis e
hipercolesterolemia.
Los compuestos de fórmula I también sirven para
prevenir la acumulación de lípidos en, o retirar lípidos de,
depósitos de tejidos tales como placas ateroescleróticas o xantomas
en un paciente con enfermedad ateroesclerótica manifestada por
señales clínicas tales como: angina, claudicación, soplos, uno que
haya padecido un infarto agudo de miocardio o accidente isquémico
transitorio o uno diagnosticado por angiografía, sonografía o
resonancia magnética (MRI, por sus siglas en inglés).
Los compuestos de fórmula I también sirven para
prevenir o reducir el riesgo de desarrollo de ateroesclerosis, así
como para detener o reducir la progresión de la enfermedad
ateroesclerótica una vez que se ha puesto de manifiesto
clínicamente, comprendiendo la administración de una cantidad
profilácticamente o terapéuticamente eficaz, cuando sea apropiado,
de un compuesto de fórmula I a un mamífero, incluyendo un ser
humano, que corre el riesgo de desarrollar ateroesclerosis o que ya
presenta enfermedad ateroesclerótica.
Ateroesclerosis incluye vasculopatías y
afecciones que están reconocidas y comprendidas por los médicos en
ejercicio en los campos relevantes de la medicina. La enfermedad
cardiovascular ateroesclerótica que incluye reestenosis siguiendo a
procesos de revascularización, cardiopatía isquémica (también
conocida como arteriopatía coronaria o cardiopatía isquémica),
enfermedad cerebrovascular incluyendo demencia por infarto múltiple
y enfermedad de vasos periféricos incluyendo disfunción eréctil,
son todas manifestaciones clínicas de ateroesclerosis y están
incluidas por lo tanto en las terminologías "ateroesclerosis" y
"enfermedad ateroesclerótica".
Los presentes compuestos de fórmula I también
son útiles para la profilaxis y/o el tratamiento de cuadros
clínicos asociados a ateroesclerosis tales como hipercolesterolemia
inherente o inducida así como sensibilidad reducida a la insulina,
inherente o inducida (síndrome de la resistencia a la insulina,
también conocido como síndrome metabólico) y trastornos metabólicos
asociados. Estos cuadros clínicos incluirán, pero no se limitarán
a, obesidad general, obesidad abdominal, hipertensión arterial,
hiperinsulinemia, hiperglucemia, diabetes tipo 2 y la dislipidemia
que aparece característicamente con la resistencia a la insulina.
Esta dislipidemia, también conocida como el perfil lipoproteínico
aterogénico, se caracteriza por ácidos grasos no esterificados
moderadamente elevados, partículas ricas en triglicéridos VLDL
elevados, altos niveles de ApoB, bajos niveles de HDL asociados a
bajos niveles de apoAI en presencia de partículas LDL densas,
pequeñas, fenotipo B.
Se espera que los compuestos de fórmula I sean
útiles para tratar a pacientes con hiperlipidemias combinadas o
mixtas y dislipidemias, especialmente bajos niveles de HDL con o sin
otras manifestaciones del síndrome
metabólico.
metabólico.
Se espera que el tratamiento con los compuestos
de fórmula I disminuyan la morbilidad cardiovascular y la
mortalidad asociadas a ateroesclerosis, debido a sus propiedades
antidislipidémicas así como antiinflamatorias. Las afecciones de
enfermedades cardiovasculares incluyen
macro-angiopatías de diversos órganos internos que
causan infarto agudo de miocardio, insuficiencia cardíaca
congestiva, enfermedad cerebrovascular e insuficiencia arterial
periférica de las extremidades inferiores. También se espera que el
efecto sensibilizante a la insulina de los compuestos de fórmula I
prevenga o retrase el desarrollo de diabetes de tipo 2 a partir del
síndrome metabólico y la diabetes del embarazo. Por lo tanto, se
espera que se retrase el desarrollo de complicaciones a largo plazo
asociadas a hiperglucemia crónica en diabetes sacarina, tales como
las micro-angiopatías que causan enfermedad renal,
daño retinal y enfermedad vascular periférica de los miembros
inferiores. También pueden ser útiles los compuestos de fórmula I
para la prevención o el tratamiento de la inflamación y enfermedades
neurodegenerativas o trastornos neurológicos. De acuerdo con esto,
esta invención también proporciona un método para prevenir o tratar
la inflamación en el SNC y un método para prevenir o tratar
enfermedades o trastonos neurodegenerativos caracterizados por la
degeneración de las neuronas, lesión de las neuronas o plasticidad
dañada o inflamación en el SNC. Las enfermedades neurodegenerativas
o afecciones caracterizadas por la degeneración de las neuronas e
inflamación incluirán, pero no se limitarán a, apoplegía, enfermedad
de Alzheimer, demencias fronto-temporales
(taupatías), neuropatía periférica, enfermedad de Parkinson,
demencia con cuerpos de Lewy, corea de Huntington, esclerosis
lateral amiotrófica y esclerosis múltiple.
Los compuestos de fórmula I son útiles para
prevenir o tratar afecciones o enfermedades inflamatorias. Estas
enfermedades o afecciones incluirán, pero no se limitarán a,
enfermedades ateroescleróticas tales como angina de pecho e infarto
agudo de miocardio así como enfermedades o afecciones del intestino
inflamado tales como enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y
proctitis distal. También se pueden usar compuestos de fórmula I en
otras afecciones inflamatorias del pulmón incluyendo asma, síndrome
disneico agudo del adulto, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y
neumonía bronquitis.
Además los compuestos de fórmula I pueden ser
útiles en el tratamiento de diversas afecciones fuera del sistema
cardiovascular asociadas o no con la resistencia a la insulina, como
síndrome de Stein-Leventhal, obesidad y
cáncer.
cáncer.
La presente invención proporciona un compuesto
de fórmula (I) que se tiene que usar en el método para tratar y/o
prevenir dislipidemias, el síndrome de resistencia a la insulina y/o
trastornos metabólicos (como se definió anteriormente), que
comprende la administración de un compuesto de fórmula I a un
mamífero (en particular un ser humano) con necesidad del mismo.
La presente invención proporciona un compuesto
de fórmula I que se tiene que usar en el método para tratar y/o
prevenir diabetes de tipo 2, que comprende la administración de una
cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I a un mamífero (en
particular un ser humano) con necesidad del mismo.
La presente invención proporciona un compuesto
de fórmula I que se tiene que usar en el método para tratar y/o
prevenir una enfermedad cardiovascular, que comprende la
administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I
a un mamífero (en particular un ser humano) con necesidad del
mismo.
La presente invención proporciona un compuesto
de fórmula I que se tiene que usar en el método para tratar y/o
prevenir la ateroesclerosis, que comprende la administración de una
cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I a un mamífero (en
particular un ser humano) con necesidad del mismo.
La presente invención proporciona un compuesto
de fórmula I que se tiene que usar en un método para tratar y/o
prevenir la hipercolesterolemia, que comprende la administración de
una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I a un mamífero (en
particular un ser humano) con necesidad del mismo.
La presente invención proporciona un compuesto
de fórmula I que se tiene que usar en un método para tratar y/o
prevenir afecciones asociadas a una necesidad de mejorar el
transporte inverso de colesterol, que comprende la administración
de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I a un mamífero
(en particular un ser humano) con necesidad del mismo.
La presente invención proporciona un compuesto
de fórmula I que se tiene que usar en un método para tratar y/o
prevenir afecciones asociadas a una necesidad de disminuir la
absorción de colesterol intestinal, que comprende la administración
de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I a un mamífero
(en particular un ser humano) con necesidad del mismo.
La presente invención proporciona un compuesto
de fórmula I que se tiene que usar en un método para tratar y/o
prevenir afecciones asociadas a una necesidad de aumentar los
niveles de colesterol HDL, que comprende la administración de una
cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I a un mamífero (en
particular un ser humano) con necesidad del mismo.
La presente invención proporciona un compuesto
de fórmula I que se tiene que usar en un método para tratar y/o
prevenir afecciones asociadas a una necesidad de disminuir los
niveles de colesterol LDL, que comprende la administración de una
cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I a un mamífero (en
particular un ser humano) con necesidad del mismo.
La presente invención proporciona un compuesto
de fórmula I que se tiene que usar en un método para tratar y/o
prevenir afecciones inflamatorias, que comprende la administración
de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I a un mamífero
(en particular un ser humano) con necesidad del mismo.
La presente invención proporciona un compuesto
de fórmula I que se tiene que usar en un método para tratar y/o
prevenir la enfermedad de Alzheimer, que comprende la administración
de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I a un mamífero
(en particular un ser humano) con necesidad del mismo.
La presente invención proporciona un compuesto
de fórmula I que se tiene que usar en un método para tratar y/o
prevenir la arteriosclerosis, que comprende la administración de una
cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I a un mamífero (en
particular un ser humano) con necesidad del mismo.
La presente invención proporciona un compuesto
de fórmula I que se tiene que usar en un método para tratar y/o
prevenir afecciones asociadas a una necesidad de mejorar la función
HDL, que comprende la administración de una cantidad eficaz de un
compuesto de fórmula I a un mamífero (en particular un ser humano)
con necesidad del mismo.
La presente invención proporciona un compuesto
de fórmula I que se tiene que usar en un método para tratar y/o
prevenir afecciones hiperlipidémicas, que comprende la
administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I
a un mamífero (en particular un ser humano) con necesidad del
mismo.
En otro aspecto la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula I como
medicamento.
En otro aspecto la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula I en la fabricación de
un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de afecciones
dislipidémicas.
En otro aspecto la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, en la fabricación
de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de
resistencia a la insulina y/o trastornos metabólicos.
En otro aspecto la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, en la fabricación
de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de
enfermedad cardiovascular.
En otro aspecto la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, en la fabricación
de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de
ateroesclerosis.
En otro aspecto la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, en la fabricación
de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de
hipercolesterolemia.
En otro aspecto la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, en la fabricación
de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de
afecciones asociadas a una necesidad de mejorar el transporte
inverso de colesterol.
En otro aspecto la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, en la fabricación
de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de
afecciones asociadas a una necesidad de disminuir la absorción de
colesterol intestinal.
En otro aspecto la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, en la fabricación
de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de
afecciones asociadas a una necesidad de aumentar los niveles de
colesterol HDL.
En otro aspecto la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, en la fabricación
de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de
afecciones asociadas a una necesidad de disminuir los niveles de
colesterol LDL.
En otro aspecto la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, en la fabricación
de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de
afecciones inflamatorias.
En otro aspecto la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, en la fabricación
de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de la
enfermedad de Alzheimer.
En otro aspecto la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, en la fabricación
de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de
arteriosclerosis.
En otro aspecto la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula I en la fabricación de
un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de diabetes
tipo 2.
En otro aspecto la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula I en la fabricación de
un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de afecciones
asociadas a una necesidad de mejorar la función HDL.
En otro aspecto la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, en la fabricación
de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de
afecciones hiperlipidémicas.
Los compuestos de la invención se pueden asociar
con otro agente terapéutico que sea útil en el tratamiento de
trastornos asociados al desarrollo y al progreso de la
ateroesclerosis, tales como: hipertensión arterial,
hiperlipidemias, dislipidemias, diabetes, inflamación y obesidad.
Los compuestos de la invención se pueden asociar con otro agente
terapéutico que disminuya la relación de LDL:HDL o un agente que
cause una disminución en los niveles circulantes de colesterol LDL.
En pacientes con diabetes sacarina también se pueden asociar los
compuestos de la invención con agentes terapéuticos usados para
tratar complicaciones relacionadas con
micro-angiopatías.
En otro aspecto de la presente invención, se
puede administrar el compuesto de fórmula I o una sal aceptable
desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un
solvato de dicha sal, asociado a inhibidores de la biosíntesis del
colesterol o sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico,
solvatos, solvatos de dichas sales o profármacos de los mismos. Los
inhibidores de la biosíntesis de colesterol, adecuados, incluyen
inhibidores de la HMG CoA reductasa, inhibidores de la síntesis de
escualeno e inhibidores de la escualeno epoxidasa. Un inhibidor de
la síntesis de escualeno, adecuado, es la escualestatina 1 y un
inhibidor de la escualeno epoxidasa, adecuado, es
NB-598.
En este aspecto de la invención, se puede
administrar el compuesto de fórmula I o una sal aceptable desde el
punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de
dicha sal, asociado a un inhibidor de la HMG CoA reductasa o sales
aceptables desde el punto de vista farmacéutico, solvatos, solvatos
de dichas sales o profármacos de los mismos. Convenientemente, el
inhibidor de la HMG CoA reductasa o sales aceptables desde el punto
de vista farmacéutico, solvatos, solvatos de dichas sales o
profármacos de los mismos, son estatinas bien conocidas en la
técnica. Se seleccionan estatinas particulares del grupo que
consiste en: atorvastatina, fluvastatina, pitavastatina,
lovastatina, mevastatina, nicostatina, nivastatina, pravastatina y
simvastatina o una sal aceptable desde el punto de vista
farmacéutico, especialmente sodio o calcio, solvato, solvato de
dicha sal o un profármaco de los mismos. Una estatina particular es
la atorvastatina o una sal aceptable desde el punto de vista
farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco de los
mismos. Una estatina más particular es la atorvastatina - sal de
calcio. Una estatina preferida en particular es, sin embargo, la
rosuvastatina o una sal aceptable desde el punto de vista
farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco de los
mismos. Una estatina preferible, particular, es la rosuvastatina -
sal de calcio.
En la presente solicitud, la terminología
"inhibidores de la biosíntesis del colesterol" también incluye
modificaciones químicas de los inhibidores de la HMG CoA reductasa,
inhibidores de la síntesis del escualeno e inhibidores de la
escualeno epoxidasa, tales como ésteres, profármacos y metabolitos,
activos o inactivos.
En otro aspecto de la presente invención, se
puede administrar el compuesto de fórmula I o una sal aceptable
desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un
solvato de dicha sal, asociado a un inhibidor del sistema de
transporte de ácido biliar ileal (inhibidor IBAT) o sales aceptables
desde el punto de vista farmacéutico, solvatos, solvatos de dichas
sales o profármacos de los mismos. Se han descrito compuestos
adecuados que poseen actividad inhibidora IBAT, véanse por ejemplo
los compuestos descritos en las patentes internacionales WO
93/16055, WO 94/18183, WO 94/18184, WO 96/05188, WO 96/08484, WO
96/16051, WO 97/33882, WO 98/07449, WO 98/03818, WO 98/38182, WO
99/32478, WO 99/35135, WO 98/40375, WO 99/35153, WO 99/64409, WO
99/64410, WO 00/01687, WO 00/47568, WO 00/61568, WO 00/62810, WO
01/68906, la patente alemana DE 19825804, las patentes
internacionales WO 00/38725, WO 00/38726, WO 00/38727, WO 00/38728,
WO 00/38729, WO 01/68906, WO 01/66533, WO 02/32428, WO 02/50051,
las patentes europeas EP 864 582, EP 489 423, EP 549 967, EP 573
848, EP 624 593, EP 624 594, EP 624 595 y EP 624 596 y se
incorporan en la presente memoria los contenidos de estas
solicitudes de patente por referencia.
Se han descrito otros compuestos adecuados que
poseen actividad inhibidora IBAT, en las patentes internacionales
WO 94/24087, WO 98/56757, WO 00/20392, WO 00/20393, WO 00/20410, WO
00/20437, WO 01/34570, WO 00/35889, WO 01/68637, WO 02/08211, WO
03/020710, WO 03/022825, WO 03/022830, WO 03/022286, WO 03/091232,
WO 03/106482, la patente japonesa JP 1007237I, la patente de EE.UU.
5.070.103, las patentes europeas EP 251 315, EP 417 725, EP 869
121, EP 1 070 703 y EP 597 107 y se incorporan en la presente
memoria los contenidos de estas solicitudes de patente por
referencia Las clases particulares de inhibidores IBAT adecuados
para uso en la presente invención son las benzotiazepinas y se
incorporan en la presente memoria por referencia los compuestos
descritos en las reivindicaciones, en particular la reivindicación
1, de las patentes internacionales WO 00/01687, WO 96/08484 y WO
97/33882. Otras clases adecuadas de inhibidores IBAT son las
1,2-benzotiazepinas,
1,4-benzotiazepinas y
1,5-benzotiazepinas. Otra clase adecuada de
inhibidores IBAT son las
1,2,5-benzotiadiazepinas.
Un compuesto adecuado, particular, que posee
actividad inhibidora de IBAT es el ácido (3R,
5R)-3-butil-3-etil-1,1-dioxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il
\beta-D-glucopiranosidurónico
(patente europea EP 864 582). Otro compuesto adecuado que posee
actividad inhibidora de IBAT es S-8921 (patente
europea EP 597 107).
En otro aspecto de la presente invención, se
puede administrar el compuesto de fórmula I o una sal aceptable
desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un
solvato de dicha sal, asociado a un antagonista de la absorción de
colesterol o sales aceptables desde un punto de vista farmacéutico,
solvatos, solvatos de dichas sales o profármacos de los mismos, por
ejemplo azetidinonas tales como ezetrol (zetia, ezetimibe) y los
descritos en la patente de EE.UU. 5.767.115 que se incorporan en la
presente memoria por referencia. Se han descrito compuestos
adecuados que poseen actividad antagonista de la absorción de
colesterol, véanse por ejemplo los compuestos descritos en las
patentes internacionales WO 02/50027, WO 02/66464, WO 04/005247, WO
04/000803, WO 04/000804 y WO 04/000805 que se incorporan en la
presente memoria por referencia.
En otro aspecto de la presente invención, se
puede administrar el compuesto de fórmula I o una sal aceptable
desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un
solvato de dicha sal, asociado a un secuestrante de ácido biliar o
sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, solvatos,
solvatos de dichas sales o profármacos del mismo. Los secuestrantes
de ácido biliar, adecuados, incluyen: colestiramina, colestipol e
hidrocloruro de cosevelam.
\newpage
En otro aspecto de la invención, se puede
administrar el compuesto de fórmula I o una sal aceptable desde el
punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de
dicha sal, asociado a un agente modulador receptor activado por el
proliferador de peroxisoma (PPAR, por sus siglas en inglés). Los
agentes de modulación de PPAR incluyen, pero no se limitan a, un
agonista alfa y/o gamma y/o delta PPAR o sales aceptables desde el
punto de vista farmacéutico, solvatos, solvatos de dichas sales o
profármacos de los mismos. Los agonistas adecuados de PPAR alfa y/o
gamma y/o delta, sales aceptables desde el punto de vista
farmacéutico, solvatos, solvatos de dichas sales o profármacos de
los mismos, son bien conocidos en la técnica. Estos incluyen los
compuestos descritos en las patentes internacionales WO 01/12187, WO
01/12612, WO 99/62870, WO 99/62872, WO 99/62871, WO 98/57941, WO
01/40170, WO 04/000790, WO 04/000295, WO 04/000294, WO 03/051822, WO
03/051821, WO 02/096863, WO 03/051826, WO 02/085844, WO 01/40172, J
Med Chem, 1996, 39, 665, Expert Opinion on Therapeutic Patents, 10
(5), 623-634 (en particular los compuestos descritos
en las solicitudes de patente enumeradas en la página 634) y J Med
Chem, 2000, 43, 527 que se incorporan en la presente memoria por
referencia. En particular un agonista PPAR alfa y/o gamma y/o delta
se refiere a muraglitazar (BMS 298585), rivoglitazona
(CS-011), netoglitazona (MCC-555),
balaglitazona (DRF-2593, NN-2344),
clofibrato, fenofibrato, bezafibrato, gemfibrozil, ciprofibrato,
pioglitazona, rosiglitazona, AVE-0847,
AVE-8134, CLX-0921,
DRF-10945, DRF-4832,
LY-518674, LY-818,
LY-929, 641597, GW-590735,
GW-677954, GW-501516,
MBX-102 ONO-5129,
KRP-101, R-483 (BM131258),
TAK-559 o TAK-654. En particular un
agonista PPAR alfa y/o gamma y/o delta se refiere a tesaglitazar
(ácido
(S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfonil-oxifenil}etoxi)fenil]propanoico)
y sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico del mismo.
En otro aspecto más de la invención, se puede administrar el
compuesto de fórmula I o una sal aceptable desde el punto de vista
farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal,
asociado a un inhibidor de la piruvato deshidrogenaba cinasa (PDK,
por sus siglas en inglés) o una sal aceptable desde el punto de
vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco
del mismo o receptores nucleares tales como el receptor retinoide X
(RXR, por sus siglas en inglés) o una sal aceptable desde el punto
de vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco
de los mismos.
En otro aspecto de la invención, se puede
administrar el compuesto de fórmula I o una sal aceptable desde el
punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de
dicha sal, asociado a un inhibidor de la proteína de transferencia
de colesteril éster (CETP, por sus siglas en inglés) o sales
aceptables desde el punto de vista farmacéutico, solvatos, solvatos
de dichas sales o profármacos del mismo, por ejemplo los referidos
y descritos en la patente internacional WO 00/38725, página 7, línea
22 - página 10, línea 17, que se incorporan en la presente memoria
por referencia.
En otro aspecto de la invención, se puede
administrar el compuesto de fórmula I o una sal aceptable desde el
punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de
dicha sal, asociado a un inhibidor de la proteína microsómica de
transferencia (MTP, por sus siglas en inglés) o sales aceptables
desde el punto de vista farmacéutico, solvatos, solvatos de dichas
sales o profármacos del mismo, por ejemplo implipatida y los
descritos en las patentes internacionales WO 03/004020, WO
03/002533, WO 02/083658 y WO 00/242291 y se incorporan en la
presente memoria los contenidos de estas solicitudes de patente por
referencia o los descritos en Science, 282, 751-54,
1998 que se incorporan en la presente memoria por referencia.
En otro aspecto de la invención, se puede
administrar el compuesto de fórmula I o una sal aceptable desde el
punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de
dicha sal, asociado a un derivado de ácido nicotínico o sales
aceptables desde el punto de vista farmacéutico, solvatos, solvatos
de dichas sales o profármacos del mismo, incluyendo productos de
liberación lenta y de asociación, por ejemplo, ácido nicotínico
(niacina), acipimox, nicofuranosa, NIASPAN® y niceritrol.
En otro aspecto de la invención, se puede
administrar el compuesto de fórmula I o una sal aceptable desde el
punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de
dicha sal, asociado a una acil coenzima A: inhibidor de la
colesterol O-aciltransferasa (ACAT, por sus siglas
en inglés) o sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico,
solvatos, solvatos de dichas sales o profármacos del mismo, por
ejemplo CS-505, eflucimibe (F-12511)
y SMP-797.
En otro aspecto más de la invención, el
compuesto de fórmula I, asociado a moduladores de receptores
nucleares tales como farnesoid o una sal aceptable desde el punto
de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha
sal, se puede administrar en receptor X (FXR) o sal aceptable desde
el punto de vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un
profármaco del mismo.
En otro aspecto de la invención, se puede
administrar el compuesto de fórmula I o una sal aceptable desde el
punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de
dicha sal, asociado a un compuesto de fitosterol o sales aceptables
desde el punto de vista farmacéutico, solvatos, solvatos de dichas
sales o profármacos del mismo, por ejemplo estanoles.
En otro aspecto de la invención, se puede
administrar el compuesto de fórmula I o una sal aceptable desde el
punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de
dicha sal, asociado a otros tratamientos para el tratamiento de
síndrome metabólico o diabetes de tipo 2 y sus complicaciones
asociadas, éstas incluyen fármacos de biguanida, por ejemplo
metformina, fenformina y buformina, insulina (análogos de insulina
sintéticos, amilina) y antihiperglucémicos orales (éstos se dividen
en reguladores de la glucosa prandial e inhibidores de la
alfa-glucosidasa). Un ejemplo de un inhibidor de la
alfa-glucosidasa es la acarbosa o voglibosa o
miglitol. Un ejemplo de un regulador de la glucosa prandial es
repaglinida o nateglinida.
En otro aspecto de la invención, se puede
administrar el compuesto de fórmula I o una sal aceptable desde el
punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de
dicha sal, asociado a una sulfonilurea por ejemplo: glimepirida,
glibenclamida (gliburida), gliclazida, glipizida, gliquidona,
cloropropamida, tolbutamida, acetohexamida, glucopiramida,
carbutamida, glibonurida, glisoxepid, glibutiazol, glibuzol,
glihexamida, glimidina, glipinamida, fenbutamida, tolcilamida y
tolazamida. Preferiblemente la sulfonilurea es glimepirida o
glibenclamida (gliburida). Más preferiblemente la sulfonilurea es
glimepirida. Por lo tanto, la presente invención incluye la
administración de un compuesto de la presente invención junto con
uno, dos o más tratamientos existentes descritos en este párrafo.
Las dosis de los otros tratamientos existentes para el tratamiento
de diabetes tipo 2 y sus complicaciones asociadas serán las
conocidas en la técnica y aprobadas para uso por cuerpos regulares
por ejemplo la FDA y se pueden encontrar en el Libro Naranja
publicado por la FDA. Alternativamente se pueden usar dosis más
pequeñas como resultado de los beneficios procedentes de la
asociación.
En otro aspecto de la invención, se puede
administrar el compuesto de fórmula I o una sal aceptable desde el
punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de
dicha sal, asociado a un compuesto antihipertensivo, por ejemplo un
inhibidor de la enzima que convierta la angiotensina (ACE, por sus
siglas en inglés), un antagonista de los receptores de angiotensina
II, un bloqueante andrenérgico, un bloqueante alfa andrenérgico, un
bloqueante beta andrenérgico, un bloqueante alfa/beta andrenérgico
mixto, un estimulante andrenérgico, un bloqueante de los canales
del calcio, un bloqueante AT-1, un salurético, un
diurético o un vasodilatador o sales aceptables desde el punto de
vista farmacéutico, solvatos, solvatos de dichas sales o profármacos
del mismo. Los inhibidores de ACE particulares o sales aceptables
desde el punto de vista farmacéutico, solvatos, solvato de dichas
sales o profármacos del mismo, incluyendo metabolitos activos que
se pueden usar en asociación con un compuesto de fórmula I
incluyen, pero no se limitan a, los siguientes compuestos:
alacepril, alatriopril, ancovenin, benazepril, hidrocloruro de
benazepril, benazeprilat, benzoilcaptopril, captopril,
captopril-cisteína,
captopril-glutatión, ceranopril, cilazapril,
cilazaprilat, delapril, delapril-diácido, enalapril,
enalaprilat, enapril, epicaptopril, foroxymitina, fosfenopril,
fosenopril, fosenopril sódico, fosinopril, fosinopril sódico,
fosinoprilat, ácido fosinoprílico, hemorfin-4,
imidapril, indolapril, indolaprilat, lisinopril, lyciumin A,
lyciumin B, moexipril, moexiprilat, muracein A, muracein B,
muracein C, pentopril, perindopril, perindoprilat, pivalopril,
pivopril, quinapril, hidrocloruro de quinapril, quinaprilat,
ramipril, ramiprilat, espirapril, hidrocloruro de espirapril,
espiraprilat, espiropril, hidrocloruro de espiropril, temocapril,
hidrocloruro de temocapril, teprotida, trandolapril,
trandolaprilat, zofenopril y zofenoprilat. Los inhibidores de ACE
preferidos para uso en la presente invención son: ramipril,
ramiprilat, lisinopril, enalapril y enalaprilat. Inhibidores de ACE
más preferidos para usos en la presente invención son ramipril y
ramiprilat. Los antagonistas de los receptores de angiotensina II,
preferidos, sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico,
solvatos, solvato de dichas sales o un profármaco del mismo, para
uso en asociación con un compuesto de fórmula I incluyen, pero no se
limitan a, los compuestos: candesartán, candesartán cilexetilo,
losartán, valsartán, irbesartán, telmisartán y eprosartán. Los
antagonistas de los receptores de angiotensina II, preferidos, en
particular o derivados de los mismos, aceptables desde un punto de
vista farmacéutico, para uso en la presente invención son
candesartán y candesartán cilexetilo.
En otro aspecto de la invención, se puede
administrar el compuesto de fórmula I o una sal aceptable desde el
punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de
dicha sal, asociado a un compuesto anti-obesidad o
sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, solvatos,
solvatos de dichas sales o profármacos del mismo, por ejemplo un
inhibidor de lipasa pancreática por ej. orlistat (patente europea EP
129.748) o una sustancia controladora del apetito (saciedad) por
ejemplo sibutramina (patente británica GB 2.184.122 y patente de
EE.UU. 4.929.629), un antagonista cannabinoide 1 (CB1) o agonista
inverso o sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico,
solvatos, solvatos de dichas sales o profármacos del mismo, por
ejemplo rimonabant (patente europea EP 656.354) y como se describe
en la patente internacional WO 01/70700 o un antagonista de la
hormona concentradora de melanina (MCH) o sales aceptables desde el
punto de vista farmacéutico, solvatos, solvatos de dichas sales o
profármacos del mismo, por ejemplo como se describe en la patente
internacional WO 04/004726.
En otro aspecto de la invención, se pueden
administrar los compuestos de fórmula I o una sal aceptable desde
el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de
dicha sal, asociado a un agente anti-inflamatorio
tal como: glucocorticoides, agentes antiinflamatorios no esteroideos
(AINE) o agentes antiinflamatorios intestinales o sales aceptables
desde el punto de vista farmacéutico, solvatos, solvatos de dichas
sales o profármacos del mismo. Los glucocorticoides adecuados
incluirán, pero no se limitarán a, betametasona, dexametasona,
metilprednisolona, prednisolona, prednisona, triamcinolona,
hidrocortisona, cortisona y budesonida. Los agentes
antiinflamatorios no esteroideos adecuados incluirán, pero no se
limitarán a, indometacina, diclofenaco, ibuprofeno así como ácido
acetilsalicílico. Los agentes antiinflamatorios intestinales,
adecuados, incluirán, pero no se limitarán a, aminosalicilatos
tales como sulfasalazina, mesalazina, olsalazina y balsalazida.
En otro aspecto de la invención, se pueden
administrar los compuestos de fórmula I o una sal aceptable desde
el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de
dicha sal, asociados a un inhibidor de la colinesterasa o un
antagonista de los receptores de
N-metil-D-aspartato
(NMDA, por sus siglas en inglés) o sales aceptables desde el punto
de vista farmacéutico, solvatos, solvatos de dichas sales o
profármacos del mismo, tales como: donepezil, rivastigmina o
galantamina o memantina.
Por lo tanto, en una característica adicional de
la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I que se tiene
que usar en el método para tratar y/o prevenir trastornos
metabólicos en un animal de sangre caliente, tal como el hombre,
con necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a
dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una
sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del
mismo o un solvato de dicha sal, en administración simultánea,
secuencial o separada, con una cantidad eficaz de uno de los otros
compuestos descritos en esta sección de asociación o una sal
aceptable desde el punto de vista farmacéutico, solvato, solvato de
dicha sal o un profármaco de los mismos.
Por lo tanto, en una característica adicional de
la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I que se tiene
que usar en el método para el tratamiento y/o profilaxis de la
diabetes tipo 2 y sus complicaciones asociadas en un animal de
sangre caliente, tal como el hombre, con necesidad de dicho
tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad
eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal aceptable desde el
punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de
dicha sal, en administración simultánea, secuencial o separada con
una cantidad eficaz de uno de los otros compuestos descritos en esta
sección de asociación o una sal aceptable desde el punto de vista
farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco de los
mismos.
Por lo tanto, en una característica adicional de
la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I que se tiene
que usar en el método para el tratamiento y/o la prevención de
afecciones hiperlipidémicas en un animal de sangre caliente, tal
como el hombre, con necesidad de dicho tratamiento, que comprende
administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de
fórmula I o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico
o solvato del mismo o un solvato de dicha sal, en administración
simultánea, secuencial o separada, con una cantidad eficaz de uno
de los otros compuestos descritos en esta sección de asociación o
una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, solvato,
solvato de dicha sal o un profármaco de los mismos.
En una característica adicional de la invención,
se proporciona un compuesto de fórmula I que se tiene que usar en
el método para el tratamiento y/o la profilaxis de dislipidemia en
un animal de sangre caliente, tal como el hombre, con necesidad de
dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una
cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal aceptable
desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un
solvato de dicha sal, en administración simultánea, secuencial o
separada, con una cantidad eficaz de uno de los otros compuestos
descritos en esta sección de asociación o una sal aceptable desde el
punto de vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un
profármaco de los mismos.
En una característica adicional de la invención,
se proporciona un compuesto de fórmula I que se tiene que usar en
el método para el tratamiento y/o la profilaxis del síndrome de
resistencia a la insulina en un animal de sangre caliente, tal como
el hombre, con necesidad de dicho tratamiento, que comprende
administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de
fórmula I o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico
o solvato del mismo o un solvato de dicha sal, en administración
simultánea, secuencial o separada, con una cantidad eficaz de uno
de los otros compuestos descritos en esta sección de asociación o
una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, solvato,
solvato de dicha sal o un profármaco de los mismos.
En una característica adicional de la invención,
se proporciona un compuesto de fórmula I que se tiene que usar en
el método para el tratamiento y/o la profilaxis de una enfermedad
cardiovascular en un animal de sangre caliente, tal como el hombre,
con necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a
dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una
sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del
mismo o un solvato de dicha sal, en administración simultánea,
secuencial o separada, con una cantidad eficaz de uno de los demás
compuestos descritos en esta sección de asociación o una sal
aceptable desde el punto de vista farmacéutico, solvato, solvato de
dicha sal o un profármaco de los mismos.
En una característica adicional de la invención,
se proporciona un compuesto de fórmula I que se tiene que usar en
el método para el tratamiento y/o la profilaxis de ateroesclerosis
en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, con necesidad
de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una
cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal aceptable
desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un
solvato de dicha sal, en administración simultánea, secuencial o
separada, con una cantidad eficaz de uno de los demás compuestos
descritos en esta sección de asociación o una sal aceptable desde el
punto de vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un
profármaco de los mismos.
En una característica adicional de la invención,
se proporciona un compuesto de fórmula I que se tiene que usar en
el método para el tratamiento y/o la profilaxis de
hipercolesterolemia en un animal de sangre caliente, tal como el
hombre, con necesidad de dicho tratamiento, que comprende
administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de
fórmula I o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o
solvato del mismo o un solvato de dicha sal, en administración
simultánea, secuencial o separada, con una cantidad eficaz de uno
de los demás compuestos descritos en esta sección de asociación o
una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, solvato,
solvato de dicha sal o un profármaco de los mismos.
En una característica adicional de la invención,
se proporciona el compuesto de fórmula 1 que se tiene que usar en
un método para tratar y/o prevenir afecciones asociadas a una
necesidad de mejorar el transporte de colesterol inverso en un
animal de sangre caliente, tal como el hombre, con necesidad de
dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una
cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal aceptable
desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un
solvato de dicha sal, en administración simultánea, secuencial o
separada, con una cantidad eficaz de uno de los demás compuestos
descritos en esta sección de asociación o una sal aceptable desde
el punto de vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un
profármaco de los mismos.
En una característica adicional de la invención,
se proporciona un compuesto de fórmula I que se tiene que usar en
el método para tratar y/o prevenir afecciones asociadas a una
necesidad de disminuir la absorpción intestinal de colesterol en un
animal de sangre caliente, tal como el hombre, con necesidad de
dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una
cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal aceptable
desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un
solvato de dicha sal, en administración simultánea, secuencial o
separada, con una cantidad eficaz de uno de los demás compuestos
descritos en esta sección de asociación o una sal aceptable desde
el punto de vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un
profármaco de los mismos.
En una característica adicional de la invención,
se proporciona un compuesto de fórmula I que se tiene que usar en
el método para tratar y/o prevenir afecciones asociadas a una
necesidad de aumentar los niveles de colesterol HDL en un animal de
sangre caliente, tal como el hombre, con necesidad de dicho
tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad
eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal aceptable desde el
punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de
dicha sal, en administración simultánea, secuencial o separada, con
una cantidad eficaz de uno de los demás compuestos descritos en esta
sección de asociación o una sal aceptable desde el punto de vista
farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco de los
mismos.
En una característica adicional de la invención,
se proporciona un compuesto de fórmula I que se tiene que usar en
el método para tratar y/o prevenir afecciones asociadas a una
necesidad de disminuir los niveles de colesterol LDL en un animal
de sangre caliente, tal como el hombre, con necesidad de dicho
tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad
eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal aceptable desde el
punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de
dicha sal, en administración simultánea, secuencial o separada, con
una cantidad eficaz de uno de los demás compuestos descritos en esta
sección de asociación o una sal aceptable desde el punto de vista
farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco de los
mismos.
En una característica adicional de la invención,
se proporciona un compuesto de fórmula I que se tiene que usar en
el método para el tratamiento y/o la profilaxis de afecciones
inflamatorias en un animal de sangre caliente, tal como el hombre,
con necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a
dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una
sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del
mismo o un solvato de dicha sal, en administración simultánea,
secuencial o separada, con una cantidad eficaz de uno de los demás
compuestos descritos en esta sección de asociación o una sal
aceptable desde el punto de vista farmacéutico, solvato, solvato de
dicha sal o un profármaco de los mismos.
En una característica adicional de la invención,
se proporciona un compuesto de fórmula I que se tiene que usar en
el método para el tratamiento y/o la profilaxis de la enfermedad de
Alzheimer en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, con
necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho
animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal
aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo
o un solvato de dicha sal, en administración simultánea, secuencial
o separada, con una cantidad eficaz de uno de los demás compuestos
descritos en esta sección de asociación o una sal aceptable desde el
punto de vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un
profármaco de los mismos.
En una característica adicional de la invención,
se proporciona un compuesto de fórmula I que se tiene que usar en
el método para el tratamiento y/o la profilaxis de arteriosclerosis
en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, con necesidad
de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una
cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal aceptable
desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un
solvato de dicha sal, en administración simultánea, secuencial o
separada, con una cantidad eficaz de uno de los demás compuestos
descritos en esta sección de asociación o una sal aceptable desde el
punto de vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un
profármaco de los mismos.
En una característica adicional de la invención,
se proporciona un compuesto de fórmula I que se tiene que usar en
el método para tratar y/o prevenir afecciones asociadas a una
necesidad de mejorar la función HDL en un animal de sangre
caliente, tal como el hombre, con necesidad de dicho tratamiento,
que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un
compuesto de fórmula I o una sal aceptable desde el punto de vista
farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal, en
administración simultánea, secuencial o separada, con una cantidad
eficaz de uno de los demás compuestos descritos en esta sección de
asociación o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico,
solvato, solvato de dicha sal o un profármaco de los mismos.
Según otro aspecto de la invención se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de fórmula I o una sal aceptable desde el punto de vista
farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal y uno de
los demás compuestos descritos en esta sección de asociación o una
sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, solvato,
solvato de dicha sal o un profármaco del mismo, asociado a un
diluyente o portador aceptable desde el punto de vista
farmacéutico.
Según otro aspecto de la presente invención se
proporciona un estuche que comprende un compuesto de fórmula I o
una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del
mismo o un solvato de dicha sal y uno de los demás compuestos
descritos en esta sección de asociación o una sal aceptable desde el
punto de vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un
profármaco del mismo.
\newpage
Según otro aspecto de la presente invención se
proporciona un estuche que comprende:
a) un compuesto de fórmula I o una sal aceptable
desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un
solvato de dicha sal, en una primera forma farmacéutica
unitaria;
b) uno de los demás compuestos descritos en esta
sección de asociación o una sal aceptable desde el punto de vista
farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco del
mismo, en una segunda forma farmacéutica unitaria y
c) medio de envase para contener dicha primera y
segunda forma farmacéutica.
\vskip1.000000\baselineskip
Según otro aspecto de la presente invención se
proporciona un estuche que comprende:
a) un compuesto de fórmula I o una sal aceptable
desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o un
solvato de dicha sal, junto con un diluyente o portador aceptable
desde el punto de vista farmacéutico, en una primera forma
farmacéutica unitaria;
b) uno de los demás compuestos descritos en esta
sección de asociación o una sal aceptable desde el punto de vista
farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco del
mismo, en una segunda forma farmacéutica unitaria y
c) medio de envase para contener dicha primera y
segunda forma farmacéutica.
\vskip1.000000\baselineskip
Según otra característica de la invención se
proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I o una sal
aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o
un solvato de dicha sal y uno de los demás compuestos descritos en
esta sección de asociación o una sal aceptable desde el punto de
vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco
del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el
tratamiento y/o la profilaxis de trastornos metabólicos y sus
complicaciones asociadas en un animal de sangre caliente, tal como
el
hombre.
hombre.
Según otra característica de la invención se
proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I o una sal
aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o
un solvato de dicha sal y uno de los demás compuestos descritos en
esta sección de asociación o una sal aceptable desde el punto de
vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco
del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el
tratamiento y/o la profilaxis de síndrome metabólico o diabetes tipo
2 y sus complicaciones asociadas en un animal de sangre caliente,
tal como el hombre.
Según otra característica de la invención se
proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I o una sal
aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o
un solvato de dicha sal y uno de los demás compuestos descritos en
esta sección de asociación o una sal aceptable desde el punto de
vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco
del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el
tratamiento y/o la profilaxis de dislipidemia en un animal de sangre
caliente, tal como el hombre.
Según otra característica de la invención se
proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I o una sal
aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o
un solvato de dicha sal y uno de los demás compuestos descritos en
esta sección de asociación o una sal aceptable desde el punto de
vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco
del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el
tratamiento y/o la profilaxis de afecciones hiperlipidémicas en un
animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Según otra característica de la invención se
proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I o una sal
aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o
un solvato de dicha sal y uno de los demás compuestos descritos en
esta sección de asociación o una sal aceptable desde el punto de
vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco
del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el
tratamiento y/o la profilaxis de una enfermedad cardiovascular en un
animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Según otra característica de la invención se
proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I o una sal
aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o
un solvato de dicha sal y uno de los demás compuestos descritos en
esta sección de asociación o una sal aceptable desde el punto de
vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco
del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el
tratamiento y/o la profilaxis de ateroesclerosis en un animal de
sangre caliente, tal como el hombre.
Según otra característica de la invención se
proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I o una sal
aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o
un solvato de dicha sal y uno de los demás compuestos descritos en
esta sección de asociación o una sal aceptable desde el punto de
vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco
del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el
tratamiento y/o la profilaxis de hipercolesterolemia en un animal de
sangre caliente, tal como el hombre.
\newpage
Según otra característica de la invención se
proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I o una sal
aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o
un solvato de dicha sal y uno de los demás compuestos descritos en
esta sección de asociación o una sal aceptable desde el punto de
vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco
del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el
tratamiento y/o la profilaxis de afecciones asociadas a una
necesidad de mejorar el transporte de colesterol inverso en un
animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Según otra característica de la invención se
proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I o una sal
aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o
un solvato de dicha sal y uno de los demás compuestos descritos en
esta sección de asociación o una sal aceptable desde el punto de
vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco
del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el
tratamiento y/o la profilaxis de afecciones asociadas a una
necesidad de disminuir la absorción intestinal de colesterol en un
animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Según otra característica de la invención se
proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, del mismo o una
sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del
mismo o un solvato de dicha sal y uno de los demás compuestos
descritos en esta sección de asociación o una sal aceptable desde el
punto de vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un
profármaco de los mismos, en la fabricación de un medicamento para
uso en el tratamiento y/o la profilaxis de afecciones asociadas a
una necesidad de aumentar los niveles de colesterol HDL en un
animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Según otra característica de la invención se
proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I o una sal
aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o
un solvato de dicha sal y uno de los demás compuestos descritos en
esta sección de asociación o una sal aceptable desde el punto de
vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco
de los mismos, en la fabricación de un medicamento para uso en el
tratamiento y/o la profilaxis de afecciones asociadas a la necesidad
de disminuir los niveles de colesterol LDL en un animal de sangre
caliente, tal como el hombre.
Según otra característica de la invención se
proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I o una sal
aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o
un solvato de dicha sal y uno de los demás compuestos descritos en
esta sección de asociación o una sal aceptable desde el punto de
vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco
de los mismos, en la fabricación de un medicamento para uso en el
tratamiento y/o la profilaxis de afecciones inflamatorias en un
animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Según otra característica de la invención se
proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I o una sal
aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o
un solvato de dicha sal y uno de los demás compuestos descritos en
esta sección de asociación o una sal aceptable desde el punto de
vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco
de los mismos, en la fabricación de un medicamento para uso en el
tratamiento y/o la profilaxis de la enfermedad de Alzheimer en un
animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Según otra característica de la invención se
proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I o una sal
aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o
un solvato de dicha sal y uno de los demás compuestos descritos en
esta sección de asociación o una sal aceptable desde el punto de
vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco
de los mismos, en la fabricación de un medicamento para uso en el
tratamiento y/o la profilaxis de arteriosclerosis en un animal de
sangre caliente, tal como el hombre.
Según otra característica de la invención se
proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I o una sal
aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo o
un solvato de dicha sal y uno de los demás compuestos descritos en
esta sección de asociación o una sal aceptable desde el punto de
vista farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco
de los mismos, en la fabricación de un medicamento para uso en el
tratamiento y/o la profilaxis de afecciones asociadas a la necesidad
de mejorar la función HDL en un animal de sangre caliente, tal como
el hombre.
Según otro aspecto de la presente invención se
proporciona un tratamiento asociado que comprende la administración
de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal
aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato del mismo
o un solvato de dicha sal, opcionalmente junto con un diluyente o
portador aceptable desde el punto de vista farmacéutico, con la
administración simultánea, secuencial o separada, de una cantidad
eficaz de uno de los demás compuestos descritos en esta sección de
asociación o una sal aceptable desde el punto de vista
farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco de los
mismo, opcionalmente junto con un diluyente o portador aceptable
desde el punto de vista farmacéutico, a un animal de sangre
caliente, tal como el hombre, con necesidad de dicho tratamiento
terapéutico.
\newpage
- DMF
- N,N'-dimetilformamida
- DMSO
- dimetilsulfóxido
- EtOAc
- acetato de etilo;
- EtOH
- etanol
- HPLC
- cromatografía líquida de alta resolución
- LC-MS
- cromatografía líquida - espectroscopía de masas
- RMN
- resonancia magnética nuclear
- THF
- tetrahidrofurano
- UV
- ultravioleta
- ta
- temperatura ambiente
- min.
- minutos
- a
- ancho
- s a
- singlete ancho
- d
- doblete
- dd
- doblete de dobletes
- m
- multiplete
- s
- singlete
- t
- triplete
\vskip1.000000\baselineskip
La cromatografía de columna por desorción súbita
empleó gel de sílice de fase normal 60 (0,040-0,063
mm, Merck) o columnas IST Isolute®SPE gel de sílice de fase normal.
Se realizaron purificaciones o en un sistema HPLC preparativa
Gilson con un colector de fracción operante con UV, equipado con una
columna ACE C8, 5 \mum, 250 mm x 20 mm o en un sistema HPLC
preparativa Waters equipado con una columna Kromasil C8, 10 \mum,
250 mm x 21,2 mm o en un sistema de HPLC preparativa Waters
equipado con una columna ACE C8, 5 \mum, 250 mm x 50 mm o una
columna ACE C8, 5 \mum, 250 mm x 20 mm o en un sistema de HPLC
Waters FractionLynx con un colector de fracciones operante con
masa, equipado con una columna ACE C8, 5 \mum, 100 mm x 21,2 mm.
Se obtuvieron espectros RMN de ^{1}H en un Varian Unity Plus, 400
MHz, que funcionaba a 9,3 T, equipado con una sonda conmutable, de
5 mm, con un serpentín X interno, para disoluciones en CDCl_{3}
[CHCl_{3} residual (\delta_{H} 7,23 ppm) como patrón
interno], CH_{3}CN-d_{3} [CH_{3}CN residual
(\delta_{H} 1,94 ppm) como patrón interno] o
DMSO-d_{6} [DMSO residual (\delta_{H} 2,50
ppm) como patrón interno] a 300 K. Los desplazamientos químicos se
dan en ppm. Se realizó calentamiento en microondas usando
calentamiento en nodo único en un Smith Creator de Personal
Chemistry, Uppsala, Suecia.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución enfriada en hielo de anhídrido
fenilmaleico (5,74 mmoles; 1,0 g) en cloruro de tionilo (6,0 ml) se
añadió gota a gota piridina (11,4 mmoles; 0,9 g). Se agitó la mezcla
de reacción durante 60 min, a 0ºC, seguido por calentamiento a
75ºC, durante 20 min. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura
ambiente y se eliminó el cloruro de tionilo a vacío. Se suspendió
el residuo bruto en tolueno (10 ml), se hizo hervir a reflujo
durante 10 min., seguido por filtración de la mezcla caliente. Se
concentró el líquido filtrado para dar 1,15 g (96%) del título. RMN
de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,05-8,00
(m, 2H); 7,59-7,51 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.930000\baselineskip
Se calentó una disolución de
3-cloro-4-fenilfuran-2,5-diona
(0,20 mmoles, 42 mg) y 2-metoxietilamina (0,20
mmoles, 15 mg) en ácido acético glacial (1 ml), en un reactor de
microondas, a 120ºC, durante dos min. Después de enfriar, se evaporó
el disolvente a presión reducida. Se usó el producto bruto sin
purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó una disolución de
3-cloro-4-fenilfuran-2,5-diona
(1,00 mmol, 209 mg) y 3-(aminometil)-piridina (1,00
mmol, 26 mg) en ácido acético glacial (4 ml), en un reactor de
microondas, a 120ºC, durante dos min. Después de enfriar, se
evaporó el disolvente a presión reducida. Se usó el producto bruto
sin purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
3-cloro-4-fenilfuran-2,5-diona
(0,20 mmoles, 42 mg) y dihidrocloruro de
4-dimetilaminobencilamina (0,20 mmoles, 45 mg) en
ácido acético glacial (1 ml), se añadió trietilamina (0,40 mmoles).
Se calentó la mezcla en un reactor de microondas, a 120ºC, durante
dos min. Después de enfriar, se evaporó el disolvente a presión
reducida. Se purificó la mezcla de reacción por HPLC (95% de tampón
de acetato de amonio 0,1 M: 5% de CH_{3}CN \rightarrow 100% de
CH_{3}CN).
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó una disolución de
3-cloro-4-fenilfuran-2,5-diona
(0,20 mmoles, 42 mg) y
2-aminometil-piridina (0,20 mmoles,
22 mg) en ácido acético glacial (1 ml), en un reactor de microondas,
a 120ºC, durante dos min. Después de enfriar, se evaporó el
disolvente a presión reducida. Se usó el producto bruto sin
purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó una disolución de
3-cloro-4-fenilfuran-2,5-diona
(0,20 mmoles, 42 mg) y
1-amino-3-metoxipropano
(0,20 mmoles, 18 mg) en ácido acético glacial (1 ml), en un reactor
de microondas, a 120ºC, durante dos min. Después de enfriar, se
evaporó el disolvente a presión reducida. Se usó el producto bruto
sin purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó una disolución de
3-cloro-4-fenilfuran-2,5-diona
(0,24 mmoles, 50 mg) y 4-(aminometil)benzoato de metilo
(0,24 mmoles, 40 mg) en ácido acético glacial (1 ml), en un reactor
de microondas, a 120ºC, durante dos min. Después de enfriar, se
evaporó el disolvente a presión reducida. Se usó el producto bruto
sin purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó una disolución de
3-cloro-4-fenilfuran-2,5-diona
(1,00 mmol, 209 mg) y sulfuro de 2-aminoetilo y
metilo (1,00 mmol, 91 mg) en ácido acético glacial (2 ml), en un
reactor de microondas, a 120ºC, durante dos min. Después de
enfriar, se evaporó el disolvente a presión reducida. Se repartió el
residuo entre agua y CH_{2}Cl_{2}. Se evaporó la fase orgánica
y se purificó el producto bruto por HPLC (95% de tampón de acetato
de amonio 0,1 M: 5% de CH_{3}CN \rightarrow 100% de CH_{3}CN)
para dar 152 mg (54%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H (400
MHz, CDCl_{3}): \delta 7,97-7,90 (m, 2H);
7,53-7,47 (m, 3H); 3,86 (t, J = 6,8 Hz, 2H); 2,78
(t, J = 6,8 Hz, 2H); 2,16 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado según el procedimiento de la
bibliografía: C. S. Rooney, et al; J. Med. Chem., Vol. 26 (1983)
págs. 700-714.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de
3-hidroxi-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
(25,0 g; 0,13 moles) en diclorometano (600 ml) en nitrógeno, se
añadió DMF (36 ml). Se enfrió la suspensión a la temperatura del
hielo y se trató con cloruro de oxalilo (40,0 g; 0,32 moles). Con
posterioridad se calentó para hacer hervir a reflujo la mezcla de
reacción, durante la noche. Después de enfriar a temperatura
ambiente se añadió gel de sílice y se evaporó a sequedad la mezcla
de reacción y se sometió a cromatografía por desorción súbita
(hexano:EtOAc 80:20). La trituración con diclorometano, filtración
y secado dio 17,6 g (64%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,96-7,89 (m, 2H);
7,88-7,77 (s a, 1H); 7,55-7,45 (m,
3H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
3-cloro-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
(4,84 mmoles; 1,0 g) en DMF seco (5 ml) se añadió
4-metoxianilina (4,87 mmoles; 600 mg) y se sometió
la mezcla de reacción a calentamiento en microondas, nodo único,
150ºC, 15 min, seguido por 150ºC, 10 min. Se evaporó el disolvente y
se repartió la mezcla bruta entre diclorometano y agua. Se secó la
fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se concentró y se
purificó el residuo en SiO_{2} (Heptano:EtOAc, 3:1 \rightarrow
2:1) para dar 457 mg (32%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H
(400:MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,62 (s, 1H); 9,27
(s, 1H); 7,09-6,99 (m, 3H);
6,87-6,83 (m, 2H); 6,65-6,60 (m,
2H); 6,52-6,47 (m, 2H); 3,58 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron
3-cloro-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
(2,00 mmoles, 415 mg), 4-difluorometoxianilina (2,00
mmoles, 354 mg) y trietilamina (2,00 mmoles, 202 mg), en DMF (5
ml). Se agitó la mezcla a 70ºC, durante 20 horas. Después de
enfriar, se filtró la mezcla de reacción y se purificó por HPLC (95%
de tampón de acetato de amonio 0,1 M: 5% de CH_{3}CN
\rightarrow 100% de CH_{3}CN) para dar 320 mg (46%) del
compuesto del título. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta 7,22 (s a, 1H); 7,22-7,09 (m, 3H);
7,02-6,97 (m, 2H); 6,91-6,85 (m,
2H); 6,69-6,63 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado según un procedimiento bibliográfico:
patente internacional WO0066557 Linschoten, M. et al, Astrazeneca
AB, 9 de Nov. de 2000.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
3-cloro-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
(1,55 g; 7,47 mmoles) en DMF (25 ml) en atmósfera de nitrógeno y se
enfrió en un baño de hielo. Se añadió
[5-(bromometil)piridin-2-il]carbamato
de terc-butilo (2,14 g; 7,46 mmoles) seguido por
carbonato de potasio anhidro (1,03 g; 7,47 mmoles) y se agitó la
mezcla durante una hora y media, después de lo cual se retiró el
baño de enfriamiento. Se agitó la mezcla durante otras dos horas y
después se neutralizó con HCl al 1%. Se añadió agua (100 ml) y se
extrajo la mezcla con CH_{2}Cl_{2} (50 ml x 3). Se combinaron
los extractos, se lavaron con agua (100 ml x 2), se secaron con
sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. Se usó el producto
bruto (3,41 g) sin purificación adicional. RMN de ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta 8,32 (d, J = 2 Hz, 1H);
7,92-7,89 (m, 3H); 7,83 (s a, 1H); 7,72 (dd, J = 9,2
Hz, 1H); 7,49-7,47 (m, 3H); 4,71 (s, 2H); 1,52 (s,
9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron
3-cloro-1-(2-metoxietil)-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
(0,20 mmoles, 53 mg) y 4-metoxianilina (0,48
mmoles, 59 mg) en DMF (1 ml). Se calentó la mezcla en un reactor de
microondas, a 150ºC, durante cinco min. Después de enfriar, se
purificó la mezcla de reacción por HPLC (95% de tampón de acetato de
amonio 0,1 M: 5% de CH_{3}CN \rightarrow 100% de CH_{3}CN)
para dar 15 mg (21%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H (400
MHz, CDCl_{3}): \delta 7,27 (s a, 1H); 7,13-7,04
(m, 3H); 7,00-6,96 (m, 2H);
6,61-6,50 (m, 4H); 3,80 (t, J=5,6 Hz, 2H); 3,67 (s,
3H); 3,62 (t, J=5,6 Hz, 2H); 3,36 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron
3-cloro-1-(2-metoxietil)-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
(0,13 mmoles, 36 mg) y 4-difluorometoxianilina
(0,28 mmoles, 45 mg) en DMF (1 ml). Se calentó la mezcla en un
reactor de microondas, a 150ºC, durante 20 min. Después de enfriar,
se purificó la mezcla de reacción por HPLC (95% de tampón de acetato
de amonio 0,1 M: 5% de CH_{3}CN \rightarrow 100% de CH_{3}CN)
para dar 13 mg (24%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H (400
MHz, CDCl_{3}): \delta 7,25 (s a, 1H); 7,19-7,08
(m, 3H); 7,02-6,97 (m, 2H);
6,81-6,75 (m, 2H); 6,66-6,60 (m,
2H); 6,36 (t, J=74,0 Hz, 1H); 3,83 (t, J=5,7 Hz, 2H); 3,63 (t, J=5,7
Hz, 2H); 3,38 (s, 3H)
\newpage
Se disolvió
3-cloro-1-(2-metoxietil)-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
(0,26 mmoles, 70 mg) y 4-aminoacetanilida (0,53
mmoles, 79 mg), en CH_{3}CN seco (2 ml) y se sometió la mezcla de
reacción dos veces a calentamiento en microondas, nodo único,
140ºC, durante 10 min. Se añadieron 0,3 ml de agua y se purificó la
mezcla de reacción usando HPLC (57% de tampón de acetato de amonio
0,1 M: 43% de CH_{3}CN \rightarrow 100% de CH_{3}CN, 20
ml/min) para dar 45 mg (45%) del compuesto del título. RMN de
^{1}H (400 MHz, CD_{3}CN) \delta 8,17 (s a, 1H); 7,78 (s a,
1H); 7,24-7,09 (m, 5H); 7,04-7,00
(m, 2H); 6,73-6,68 (m, 2H); 3,73 (t, J=5,7 Hz, 2H);
3,59 (t, J=5,7 Hz, 2H); 3,33 (s, 3H); 2,01 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
3-cloro-1-(2-metoxietil)-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
(0,26 mmoles, 70 mg) y 4-(metiltio)anilina (0,53 mmoles, 73
mg), en CH_{3}CN seco (2 ml) y se sometió la mezcla de reacción
secuencialmente, a calentamiento en microondas, nodo único, 140ºC,
durante 10 min. 140ºC durante 10 min y 140ºC, durante 20 min. Se
añadieron 0,3 ml de agua y se purificó la mezcla de reacción usando
HPLC (57% de tampón de acetato de amonio 0,1 M: 43% de CH_{3}CN
\rightarrow 100% de CH_{3}CN, 20 ml/min) para dar 49 mg (50%)
del compuesto del título. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,22 (s a, 1H); 7,19-7,10 (m, 3H);
7,06-7,00 (m, 2H); 6,95-6,90 (m,
2H); 6,58-6,53 (m, 2H); 3,82 (t, J=5,6 Hz, 2H); 3,63
(t, J=5,6 Hz, 2H); 3,38 (s, 3H); 2,38 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron
3-cloro-1-(2-metoxietil)-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
(0,26 mmoles, 70 mg) y
1-(5-aminobenzo[b]furan-2-il)etan-1-ona
(0,53 mmoles, 92 mg) en CH_{3}CN seco (2 ml) y se sometió la
mezcla de reacción a calentamiento en microondas, nodo único,
150ºC, durante 15 min y se purificó en SiO_{2} (EtOAc:heptano,
1:1) para dar 18 mg (15%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,53 (s a, 1H); 7,40 (d, 1H);
7,24-7,09 (m, 5H); 7,06 (dd, 1H); 6,92 (d, 1H);
3,98 (t, J=5,6 Hz, 2H); 3,78 (t, J=5,6 Hz, 2H); 3,52 (s, 3H); 2,69
(s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron
3-cloro-1-(2-metoxietil)-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
(0,26 mmoles, 70 mg) y 4-morfolinoanilina (0,53
mmoles, 94 mg) en CH_{3}CN seco (2 ml) y se sometió la mezcla de
reacción a calentamiento en microondas, nodo único, 130ºC, durante
10 min y se purificó en SiO_{2} (EtOAc:heptano, 1:1) para dar 96
mg (89%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H (400 MHz,
CD_{3}CN) \delta 7,73 (s a, 1H); 7,17-7,04 (m,
3H); 6,98-6,93 (m, 2H); 6,70-6,64
(m, 2H); 6,59-6,54 (m, 2H);
3,75-3,70 (m, 6H); 3,58 (t, J=5,6 Hz, 2H); 3,33 (s,
3H); 2,98-2,95 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió 4-morfolinoanilina
(0,94 mmoles, 178 mg) disuelta en CH_{3}CN seco (2 ml), a
3-cloro-4-fenil-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirrol-2,5-diona
bruta (0,47 mmoles, 140 mg) y se sometió la mezcla de reacción a
calentamiento en microondas, nodo único, 130ºC, durante 10 min. Se
añadieron 0,3 ml de agua y se purificó la mezcla de reacción usando
HPLC (57% de tampón de acetato de amonio 0,1 M: 43% de CH_{3}CN
\rightarrow 100% de CH_{3}CN, 20 ml/min) para dar 56 mg (27%)
del compuesto del título. RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}CN)
\delta 8,63 (d, 1H); 8,51 (dd, 1H); 7,81-7,73 (m,
1H); 7,36-7,31 (m, 1H); 7,16-7,11
(m, 1H); 7,10-7,04 (m, 2H);
6,99-6,93 (m, 2H); 6,69-6,64 (m,
2H); 6,59-6,53 (m, 2H); 4,75 (s, 2H); 3,74 (t, J=
4,8 Hz, 4H); 2,97 (d, J= 4,8 Hz, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
1-(5-Aminobenzo[b]furan-2-il)etan-1-ona
(0,94 mmoles, 164 mg) disuelta en CH_{3}CN seco (2 ml), a
3-cloro-4-fenil-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirrol-2,5-diona
bruta (0,47 mmoles, 140 mg) y se sometió la mezcla de reacción a
calentamiento en microondas, nodo único, 130ºC, durante 10 min. Se
añadieron 0,3 ml de agua y se purificó la mezcla de reacción usando
HPLC (57% de tampón de acetato de amonio 0,1 M: 43% de CH_{3}CN
\rightarrow 100% de CH_{3}CN, 20 ml/min) para dar 15 mg (7%) del
compuesto del título. RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}CN)
\delta 8,64 (d, 1H); 8,52 (dd, 1H); 8,01 (s a, 1H);
7,80-7,75 (m, 1H); 7,35 (dd, 1H);
7,31-7,23 (m, 2H); 7,08-6,93 (m,
7H); 4,77 (s, 2H); 2,50 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió 4-(trifluorometoxi)anilina
(0,94 mmoles, 177 mg) disuelta en CH_{3}CN seco (2 ml) a
3-cloro-4-fenil-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirrol-2,5-diona
bruta (0,47 mmoles, 140 mg) y se sometió secuencialmente la mezcla
de reacción a calentamiento en microondas, nodo único, 140ºC,
durante 20 min, 140ºC, durante 120 min y 140ºC, durante 120 min. Se
añadieron 0,3 ml de agua y se purificó la mezcla de reacción usando
HPLC (57% de tampón de acetato de amonio 0,1 M: 43% de CH_{3}CN
\rightarrow 100% de CH_{3}CN, 20 ml/min) para dar 92 mg (45%)
del compuesto del título. RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}CN)
\delta 8,63 (d, 1H); 8,52 (dd, 1H); 7,95 (s a, 1H);
7,80-7,74 (m, 1H); 7,37-7,32 (m,
1H); 7,19-7,08 (m, 3H); 7,01-6,95
(m, 2H); 6,94-6,88 (m, 2H);
6,84-7,78 (m, 2H); 4,77 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
3-cloro-4-fenil-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirrol-2,5-diona
(0,50 mmoles, 149 mg) en DMF (1 ml) se añadió
4-metoxianilina (1,10 mmoles, 135 mg). Se calentó la
mezcla en un reactor de microondas, a 150ºC, durante cinco min.
Después de enfriar, se purificó la mezcla de reacción por HPLC (95%
de tampón de acetato de amonio 0,1M: 5% de CH_{3}CN \rightarrow
100% de CH_{3}CN) para dar 77 mg (40%) del compuesto del título.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,71 (d, J= 1,8 Hz,
1H); 8,54 (dd, J_{1}= 4,7 Hz, J_{2}= 1,6 Hz, 1H);
7,80-7,75 (m, 1H); 7,35 (s a, 1H); 7,26 (dd,
J_{1}= 7,8 Hz, J_{2}= 4,7 Hz, 1H); 7,15-7,05
(m, 3H); 6,98-6,94 (m, 2H);
6,62-6,50 (m, 4H); 4,78 (s, 2H); 3,68 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
3-cloro-4-fenil-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirrol-2,5-diona
(0,25 mmoles, 75 mg) en DMF (0,5 ml) se añadió anilina (0,55
mmoles, 51 mg). Se calentó la mezcla en un reactor de microondas, a
150ºC, durante cinco min. Después de enfriar, se purificó la mezcla
de reacción por HPLC (95% de tampón de acetato de amonio 0,1 M: 5%
de CH_{3}CN \rightarrow 100% de CH_{3}CN) para dar 38 mg (43%)
del compuesto del título. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 8,72 (s a, 1H); 8,54 (d a, 1H); 7,79-7,75
(m, 1H); 7,47 (s a, 1H); 7,29-7,23 (m, 1H);
7,17-7,06 (m, 3H); 7,04-6,93 (m,
5H); 6,66-6,60 (m, 2H); 4,79 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió 4-(difluorometoxi)anilina (0,94
mmoles, 149 mg) disuelta en CH_{3}CN seco (2,3 ml), a
3-cloro-4-fenil-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirrol-2,5-diona
bruta (0,39 mmoles, 115 mg) y se sometió la mezcla de reacción a
calentamiento en microondas, nodo único, 140ºC, una h. Se purificó
la mezcla de reacción usando HPLC (57% de tampón de acetato de
amonio 0,1 M: 43% de CH_{3}CN \rightarrow 100% de CH_{3}CN,
20 ml/min) para dar 122 mg (75%) del compuesto del título. RMN de
^{1}H (400 MHz, CD_{3}CN) \delta 8,63 (d, 1H); 8,51 (dd, 1H);
7,92 (s a, 1H); 7,79-7,74 (m, 1H); 7,34 (dd, 1H);
7,20-7,07 (m, 3H); 7,00-6,94 (m,
2H); 6,78 (s, 4H); 6,59 (t, J=74,1 Hz, 1H); 4,76 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
3-cloro-1-[4-(dimetilamino)bencil]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
(0,20 mmoles, 68 mg) y 4-metoxianilina (0,48
mmoles, 59 mg) en DMF (1 ml). Se calentó la mezcla en un reactor de
microondas, a 150ºC, durante cinco min. Después de enfriar, se
purificó la mezcla de reacción por HPLC (95% de tampón de acetato de
amonio 0,1 M: 5% de CH_{3}CN \rightarrow 100% de CH_{3}CN)
para dar 11 mg (13%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H (400
MHz, CDCl_{3}) \delta 7,38-7,34 (m, 2H); 7,15 (s
a, 1 H); 7,13-7,04 (m, 3H); 6,97 (m, 2H); 6,70 (d,
2H); 6,60-6,51 (m, 4H); 4,67(s, 2H); 3,69 (s,
3H); 2,93 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó una mezcla de
3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
(0,50 mmoles, 147 mg), 4-hidroximetilpiridina (0,75
mmoles, 82 mg), azodicarboxilato de dietilo (0,75 mmoles, 131 mg) y
trifenilfosfina (0,75 mmoles, 197 mg) en THF seco (2 ml), en un
reactor de microondas, a 120ºC, durante cinco min. Después de
enfriar, se purificó la mezcla de reacción por HPLC (95% de tampón
de acetato de amonio 0,1 M: 5% de CH_{3}CN \rightarrow 100% de
CH_{3}CN) para dar 56 mg (29%) del compuesto del título. RMN de
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,59 (s a, 2H);
7,35-7,29 (m a, 2H); 7,25 (s a, 1H);
7,17-7,06 (m, 3 H), 7,01-6,96 (m,
2H); 6,63-6,53 (m, 4H); 4,77 (s, 2H); 3,70 (s,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
3-cloro-4-fenil-1-(piridin-2-ilmetil)-1H-pirrol-2,5-diona
(2,39 mmoles, 714 mg) y 4-metoxianilina (5,26
mmoles, 648 mg) en DMF (4 ml). Se calentó la mezcla en un reactor de
microondas, a 150ºC, durante cinco min. Después de enfriar, se
purificó la mezcla de reacción por HPLC (95% de tampón de acetato de
amonio 0,1 M: 5% de CH_{3}CN \rightarrow 100% de CH_{3}CN)
para dar 710 mg (77%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H (400
MHz, CDCl_{3}): 8,60-8,57 (m, 1H);
7,71-7,65 (m, 1H); 7,36-7,30 (m,
1H); 7,24 (s a, 1H); 7,23-7,19 (m, 1H);
7,13-7,05 (m, 3H); 7,04-6,99 (m,
2H); 6,64-6,53 (m, 4H); 4,95 (s, 2H); 3,70 (s,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron
3-cloro-1-(3-metoxipropil)-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
(0,20 mmoles, 56 mg) y 4-metoxianilina (0,48
mmoles, 59 mg) en DMF (1 ml). Se calentó la mezcla en un reactor de
microondas, a 150ºC, durante cinco min. Después de enfriar, se
purificó la mezcla de reacción por HPLC (95% de tampón de acetato de
amonio 0,1 M: 5% de CH_{3}CN \rightarrow 100% de CH_{3}CN)
para dar 11 mg (15%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H (400
MHz, CDCl_{3}): \delta 7,17 (s a, 1H); 7,14-7,05
(m, 3H); 7,01-6,95 (m, 2H);
6,63-6,52 (m, 4H); 3,71 (t, J=7,0 Hz, 2H); 3,70 (s,
3H); 3,45 (t, J=6,2 Hz, 2H); 3,34 (s, 3H); 1,94 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron
4-[(3-cloro-2,5-dioxo-4-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)metil]
benzoato de metilo (0,24 mmoles, 85 mg),
4-metoxianilina (0,26 mmoles, 33 mg) y trietilamina
(0,29 mmoles, 29 mg), en DMF (1 ml). Se calentó la mezcla en un
reactor de microondas, a 150ºC, durante cinco min. Después de
enfriar, se purificó la mezcla de reacción por HPLC (95% de tampón
de acetato de amonio 0,1 M: 5% de CH_{3}CN \rightarrow 100% de
CH_{3}CN) para dar 32 mg (30%) del compuesto del título. RMN de
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,03-7,99
(m, 2H); 7,52-7,46 (m, 2H); 7,21 (s a, 1H);
7,16-7,05 (m, 3H); 7,01-6,95 (m,
2H); 6,62-6,52 (m, 4H); 4,81 (s, 2H); 3,90 (s, 3H);
3,69 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
3-cloro-1-[2-(metiltio)etil]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
(0,40 mmoles, 113 mg) y 4-metoxianilina (0,88
mmoles, 109 mg), en DMF (1 ml). Se calentó la mezcla en un reactor
de microondas, a 150ºC, durante 10 min. Después de enfriar, se
evaporó el disolvente a presión reducida. Se repartió el residuo
entre agua y CH_{2}Cl_{2}. Se evaporó la fase orgánica y se
purificó por cromatografía por desorción súbita usando una columna
de sílice preempacada. Se eluyó el producto deseado con
heptano/EtOAc 2:1. Rendimiento 118 mg (80%). RMN de ^{1}H (400
MHz, CDCl_{3} \delta 7,25 (s a, 1H); 7,15-7,06
(m, 3H); 7,01-6,96 (m, 2H);
6,63-6,52 (m, 4H); 3,83 (t, J=7,0 Hz, 2H); 3,69 (s,
3H); 2,79 (t, J=7,0 Hz, 2H); 2,18 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
(0,17 mmoles, 50 mg),
3,3,3-trifluoropropan-1-ol
(0,19 mmoles, 21 mg), azodicarboxilato de dietilo (0,19 mmoles, 33
mg), en THF seco (1 ml), se añadió trifenilfosfina (0,19 mmoles, 49
mg) en THF seco (1 ml). Se calentó la mezcla en un reactor de
microondas, a 130ºC, durante seis min. Después de enfriar, se
purificó la mezcla de reacción por HPLC (95% de tampón de acetato de
amonio 0,1 M: 5% de CH_{3}CN \rightarrow 100% de CH_{3}CN)
para dar 51 mg (77%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H (400
MHz, CDCl_{3}) \delta 7,27 (s a, 1 H); 7,17-7,06
(m, 3 H); 7,00-6,95 (m, 2 H);
6,64-6,55 (m, 4 H); 3,89 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 3,70
(s, 3H); 2,61-2,48 (m, 2 H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
(0,17 mmoles, 50 mg), 3-furanmetanol (0,19 mmoles,
18 mg), azodicarboxilato de dietilo (0,19 mmoles, 33 mg) en THF seco
(1 ml), se añadió trifenilfosfina (0,19 mmoles, 49 mg) en THF seco
(1 ml). Se calentó la mezcla en un reactor de microondas, a 130ºC,
durante seis min. Después de enfriar, se purificó la mezcla de
reacción por HPLC (95% de tampón de acetato de amonio 0,1 M: 5% de
CH_{3}CN \rightarrow 100% de CH_{3}CN) para dar 17 mg (27%)
del compuesto del título. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,61 (s a, 1H); 7,35 (s a, 1H); 7,16 (s a, 1H);
7,15-7,05 (m, 3H); 7,00-6,95 (m,
2H); 6,62-6,51 (m, 4H); 6,48 (s a, 1H); 4,63 (s,
2H); 3,69 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó una disolución de
3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
(2,11 mmoles, 620 mg), azodicarboxilato de dietilo (2,11 mmoles,
367 mg) y trifenilfosfina (2,11 mmoles, 553 mg) en THF seco (2 ml),
en recipiente de reacción cerrado. Se añadió
2,2,2-trifluoroetanol (2,11 mmoles, 211 mg). Se
agitó la mezcla a 40ºC, durante 19 horas. Se añadió acetonitrilo
hasta que precipitó algo de óxido de trifenilfosfina. Se filtró la
mezcla de reacción y se purificó por HPLC (95% de tampón de acetato
de amonio 0,1 M: 5% de CH_{3}CN \rightarrow 100% de CH_{3}CN)
para dar 260 mg (33%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H (400
MHz, CDCl_{3}) \delta 7,30 (s a, 1H); 7,18-7,06
(m, 3 H); 7,01-6,96 (m, 2 H);
6,64-6,52 (m, 4 H); 4,23 (c, J=8,8 Hz, 2H); 3,70 (s,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
(0,17 mmoles, 50 mg),
5-metilisoxazol-3-metanol
(0,19 mmoles, 21 mg) y azodicarboxilato de dietilo (0,19 mmoles,
33 mg) en THF seco (1 ml), se añadió trifenilfosfina (0,19 mmoles,
49 mg) en THF seco (1 ml). Se calentó la mezcla en un reactor de
microondas, a 130ºC, durante seis min. Después de enfriar, se
purificó la mezcla de reacción por HPLC (95% de tampón de acetato de
amonio 0,1 M: 5% de CH_{3}CN \rightarrow 100% de CH_{3}CN)
para dar 14 mg (21%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H (400
MHz, CDCl_{3}) \delta 7,23 (s a, 1H); 7,16-7,06
(m, 3H); 7,01-6,96 (m, 2H);
6,63-6,53 (m, 4H); 6,03 (d, J=0,7 Hz, 1H); 4,82 (s,
2H); 3,70 (s, 3H); 2,39 (d, J=0,7 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
(0,34 mmoles, 100 mg) en THF seco (1,0 ml) en una atmósfera de
N_{2} a temperatura ambiente, se añadió glicolato de etilo (0,34
mmoles, 35 mg). Se enfrió la mezcla de reacción a 0ºC y se añadió
tributilfosfina (0,17 mmoles, 34 mg) seguido por
1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (0,36 mmoles, 84 mg).
Después de agitar a 0ºC, durante 10 min., se llevó la mezcla de
reacción a temperatura ambiente y se continuó con agitación durante
26 h. Se diluyó la mezcla de reacción con CH_{3}CN:agua 1:1 (2
ml) y se purificó usando HPLC (95% de tampón de acetato de amonio
0,1 M: 5% de CH_{3}CN \rightarrow 100% de CH_{3}CN, 38,5
min., 25 ml/min.) para dar 53 mg (41%) del compuesto del título. RMN
de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,22-7,17
(s a, 1H); 7,15-7,05 (m, 3H);
7,01-6,96 (m, 2H); 6,63-6,52 (m,
4H); 4,36 (s, 2H); 4,24 (c, J=7,1 Hz, 2H); 3,69 (s, 3H); 1,30 (t,
J=7,1 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó una mezcla de
3-fenil-4-{[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}-1H-pirrol-2,5-diona
(0,63 mmoles, 220 mg), azodicarboxilato de dietilo (0,70 mmoles,
121 mg) y trifenilfosfina (0,70 mmoles, 182 mg) en THF seco (4 ml),
en recipiente de reacción cerrado. Se añadió
2,2,2-trifluoroetanol (0,70 mmoles, 70 mg). Se agitó
primero la mezcla a ta, durante tres días, después a 40ºC durante
dos horas y finalmente a 100ºC durante 30 min., en un reactor de
microondas. Se filtró la mezcla de reacción y se purificó por HPLC
(95% de tampón de acetato de amonio 0,1 M: 5% de CH_{3}CN
\rightarrow 100% de CH_{3}CN) para dar 7 mg (3%) del compuesto
del título. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,45 (s a,
1H); 7,22-7,09 (m, 3H); 7,02-6,97
(m, 2H); 6,92-6,84 (m, 2H);
6,70-6,65 (m, 2H); 4,24 (c, J=8,6 Hz, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
{5-[(3-cloro-2,5-dioxo-4-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)metil]piridin-2-il}carbamato
de terc-butilo (0,86 mmoles, 357 mg) en DMF seco
(1,0 ml) se añadió 4-metoxianilina (0,96 mmoles, 118
mg) y carbonato de potasio anhidro (0,96 mmoles, 133 mg) y se
sometió la mezcla de reacción a calentamiento en microondas, nodo
único, a 150ºC, durante 15 min. Se purificó la mezcla de reacción
usando HPLC (95% de tampón de acetato de amonio 0,1M: 5% de
CH_{3}CN \rightarrow 5% de tampón de acetato de amonio 0,1 M:
95% de CH_{3}CN, 10 min, 25 ml/min) para dar 102 mg (29%) del
compuesto del título. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 8,03 (s, 1H); 7,62 (dd, J=8,6 Hz, J=2,3 Hz, 1H); 7,21 (s a,
1H); 7,15-7,04 (m, 3H); 6,98-6,93
(m, 2H); 6,62-6,49 (m, 5H); 4,62 (s, 2H); 3,69 (s,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
{5-[(3-cloro-2,5-dioxo-4-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)metil]piridin-2-il}carbamato
de terc-butilo (0,70 g; 1,7 mmoles) y
4-(difluorometoxi)-anilina (0,54 g; 3,4 mmoles) en
DMF (4 ml), se calentó en un reactor de microondas, a 150ºC,
durante ocho min. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo
en una columna (Isolute® SI, 10 g/70 ml), usando CH_{2}Cl_{2} y
después CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} (1:99, 2:98 y después 5:95)
como eluyente, para dar 0,4 g (54%) del compuesto del título. RMN
de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,99 (s a, 1H);
7,67-7,62 (m, 2H); 7,14-7,04 (m,
3H); 6,91 (d, J = 8 Hz, 2H); 6,78 (d, J = 8 Hz, 1H); 6,72 (d, J = 9
Hz, 2H); 6,63 (d, J = 9 Hz, 2H); 6,33 (t, J = 74 Hz, 1H); 4,60 (s,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
{5-[(3-cloro-2,5-dioxo-4-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)metil]piridin-2-il}carbamato
de terc-butilo (0,85 g; 2,06 mmoles) y
4-morfolinoanilina (0,73 g; 4,12 mmoles) en DMF (4
ml), se calentó en un reactor de microondas, a 150º C, durante 10
min. HPLC preparativa (C18, 50x250 mm, 60% de tampón de acetato de
amonio 0,1 M: 40% de CH_{3}CN \rightarrow 100% de CH_{3}CN)
dio 0,39 g (42%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H (400
MHz, CDCl_{3}) \delta 8,14 (s a, 1H); 7,55 (dd, J= 8,2 Hz, 1H);
7,28-7,23 (a, 1H); 7,13-7,04 (m,
3H); 6,95 (dd, J= 8,2 Hz, 2H); 6,57-6,51 (m, 4H);
6,44 (d, J= 8 Hz, 1H); 4,62 (s, 2H); 4,62-4,53 (a,
2H); 3,81-3,79 (m, 4H); 3,01-2,98
(m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se produjo el Dominio de Unión al Ligando (LBD,
por sus siglas en inglés) de LXRalfa humano (aminoácido
205-447) y LXRbeta (aminoácido
216-461) por técnicas recombinantes en E coli. Se
produjo un fragmento del Co-Activator de los
Receptores de Esteroides 1 (SRC-1) humanos, como
péptido sintético. Se usó un
anti-6His-anticuerpo acoplado con
Europio (Eu^{3+}) para reconocer el His-tag en el
LXR-LBD y se usó Aloficocianina (APC) acoplada con
estreptavidina para reconocer el SRC-1 biotinilado.
Un agonista que se une a LXRalfa o LXI2beta mejora la afinidad de
LXR por SRC-1 y pone cerca de ese modo Eu^{3+} y
APC. Se excita Eu^{3+} a 337 nm y emite luz a 620 nm. Esta
emisión, cuando están cerca, excita a la APC para emitir luz a 665
nm.
Se diluyeron además placas de dilución con
compuestos en DMSO, en tampón de
{[Tris(hidroximetil)aminometano] 20 mM, pH 7,5, CHAPS
al 0,125% {1-propanosulfonato de
3-[(3-cholamidopropil) dimetilamonio]}, DTT
(Ditiotreitol) 2 mM y BSA (Albúmina de Suero Bovino) al 0,05%} para
reducir la concentración de DMSO, 0,5 \mul a 13,5 \mul. A esto,
se añadieron 6 \mul de mezcla de ensayo y se incubaron las placas
(placas de surcos en V de 384 pozos), a temperatura ambiente,
durante 60 a 80 min. La mezcla de ensayo presentó las siguientes
concentraciones finales: mezcla LXRalfa: 0,06 \mug/ml,
anti-6x His Ab marcado con Eu, 1,15 \mug/ml de
Estreptavidina APC, péptido SRC-1 30 nM y 0,9
\mug/ml de LXRalfa en tampón y mezcla de LXRbeta; 0,06 \mug/ml
de anti-6x His Ab marcado con Eu, 1,15 \mug/ml de
Estreptavidina APC, péptido SRC-1 90 nM y 0,2
\mug/ml de LXRbeta en tampón. Se hicieron lecturas de
fluorescencia resuelta en el tiempo en una lectora Wallac Victor a
665 nm, seguido por lectura a 615 nm. Se usó el ligando LXR,
Hidroxicolesterol 22-R a 50 \muM como el control
al 100%.
Se prepararon vectores de expresión insertando
el dominio de unión al ligando ADNc (ADN complementario) de LXRalfa
humano (aminoácido 205-447) y LXRbeta (aminoácido
216-461) en el marco con, 3' al dominio de unión al
ADN del factor de transcripción GAL4 de la levadura y la señal de
localización nuclear del antígeno T del Virus del Polioma en el
vector de expresión eucariótico pSG5 (Stratagene) . Se usaron los
vectores de expresión resultantes pSGGAL-LXRalfa y
pSGGAL-LXRbeta en experimentos de cotransinfección
junto con el plásmido informador de luciferasa pGL3 que contiene un
activador SV40 mínimo y cinco copias del sitio de reconocimiento de
UAS GAL4. Se mezclaron 2,5 \mug de pSGGAL-LXRalfa
o beta con 25 \mug de pGL3 5xUAS y 22,5 \mug de pBluscript en
0,95 ml de PBS enfriado con hielo que contenía aprox.
4-9 milj. de células de osteosarcoma U2/OS. Después
de cinco minutos de incubación en hielo, se electroporó la mezcla de
célula/ADN, en cubetas de 0,4 cm, a 960 \muF, 230 V usando un
electroporador BioRad y se diluyó a 0,32 milj de células/ml en medio
DMEM completo (Medio Eagle Modificado de Dulbecco) (Gibco
31966-021). Se combinaron células de al menos dos
electroporaciones para evitar variaciones entre diferentes
electroporaciones. Se sembraron 25 \mul de células electroporadas,
diluidas, en placas de 384 pozos (0,8 x 10^{4} células/pozo) y se
permitió que las células se adhirieran durante 2 h, a 37ºC,
CO_{2} al 5% en una incubadora de cultivos celulares. Se diluyeron
además placas de dilución con compuestos en DMSO, en DMEM y/o rojo
de fenol (Gibco 11880-028) incluyendo FBS (Suero
Fetal Bovino) al 10%, PEST (Penicilina Estreptomicina) al 1%, Hepes
20 mM, L-Glutamina 2 mM y Glucosa al 0,36% (2,5
\mul a 97,5 \mul) para reducir la concentración de DMSO. Se
añadieron 7 \mul de ésto a las células electroporadas en placas
de 384 pozos y se continuó la incubación durante 48 h en una
incubadora de cultivos celulares, después de lo cual se lisaron las
células por adición de 32 \mul/pozo de substrato de luciferasa
LucLite. Se midió la actividad de la luciferasa usando el
"protocolo 384 de Luminiscencia" en la lectora Wallac Victor
después de 15 min. de incubación, a temperatura ambiente. Se usó el
ligando LXR, Tularik T0901317 a 1 \muM como el control al
100%.
Los compuestos de fórmula I presentan un
EC_{50} menor que 50 \mumoles/l para LXRalfa y/o beta en ensayos
de selección de coactivador y/o ensayos de genes informadores. Por
ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 13 y 22 tuvieron EC_{50}
de 0,15 \mumoles/l y 0,11 \mumoles/l en ensayos de selección de
coactivador, respectivamente.
Además los compuestos de la presente invención
presentan propiedades físicas y/o químicas y/o DMPK (Metabolismo de
Fármacos y Farmacocinética), mejoradas, por ejemplo presentan
estabilidad metabólica in vitro mejorada y/o presentan
efectos farmacológicos in vivo favorables. Los compuestos
también presentan un perfil toxicológico prometedor.
Claims (27)
1. Un compuesto de Fórmula I:
en la
que:;
R^{1} se selecciona de fenilalquilo
(C1-4) en el que el fenilo está sustituido por
[alcoxi (C1-4)]carbonilalquilo o un grupo
NR^{a}R^{b} en que R^{a} y R^{b} representan
independientemente H o [alquil
(C1-4)]heteroarilalquilo (C1-4),
donde la terminología heteroarilo significa: piridilo, furilo o
isoxazolilo, en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido
por alquilo (C1-4) o un grupo de fórmula
NR^{a}R^{b} en que R^{a} y R^{b} representan
independientemente H o alquilo (C1-4) o un grupo
alquilo (C1-4) que está sustituido por uno o más de
los siguientes: flúor, [alcoxi (C1-4)]carbonilo,
[alquil (C1-3)]tio o alcoxi (C1-3)
opcionalmente sustituido por uno o más átomos de flúor;
R^{2} es fenilo;
R^{3} se selecciona de: fenilo, indolilo o
benzofuranilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o más de lo
siguiente: alcanoílo (C1-3), alcoxi
(C1-3) opcionalmente sustituido por uno o más átomos
de flúor; [alquil (C1-3)]tio o un grupo de fórmula
NR^{a}R^{b} en que R^{a} y R^{b} representan
independientemente: H, alquilo (C1-3) o alcanoílo
(C1-3) o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos representan morfolino,
o una sal aceptable desde el punto de vista
farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en
que R^{1} se selecciona de: 2-metoxietilo,
2-metiltioetilo,
2,2,2-trifluoroetilo,
3-metoxipropilo,
3,3,3-trifluoropropilo, etoxicarbonilmetilo,
4-N,N-dimetilaminobencilo,
4-metoxicarbonilbencilo,
2-Piridilmetilo, 3-piridilmetilo,
4-piridilmetilo,
6-amino-3-piridilmetilo,
3-furilmetilo o
(5-metilisoxazol-3il)metilo.
3. Un compuesto según cualquiera de, la
reivindicación 1 o la reivindicación 2, en que R^{3} se selecciona
de: fenilo, 4-metoxifenilo,
4-metiltiofenilo, 4-morfolinofenilo,
4-acetilaminofenilo,
4-trifluorometoxifenilo,
4-difluorometoxifenilo o
2-acetil-5-benzofuranilo.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en
que R^{1} se selecciona de: 2-metoxietilo,
2,2,2-trifluoroetilo,
3,3,3-trifluoropropilo,
3-metoxipropilo, etoxicarbonilmetilo,
2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo,
4-piridilmetilo,
6-amino-3-piridilmetilo
o
(5-metilisoxazol-3il)metilo;
R^{2} es fenilo;
R^{3} se selecciona de: fenilo,
4-metoxifenilo, 4-acetilaminofenilo,
4-difluorometoxifenilo o
4-morfolinofenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto según la reivindicación 1, en
que R^{1} se selecciona de: 2-metoxietilo,
6-amino-3-piridilmetilo,
3-piridilmetilo o
2,2,2-trifluoroetilo;
R^{2} es fenilo y
R^{3} se selecciona
de:4-metoxifenilo,
4-difluorometoxifenilo,
4-trifluorometoxifenilo o
4-morfolinofenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto según la reivindicación 1, en
que R^{1} se selecciona de: 2,2,2-trifluoroetilo,
3-furilmetilo,
6-amino-3-piridilmetilo
o 3-piridilmetilo;
R^{2} es fenilo y
R^{3} se selecciona de:
4-metoxifenilo,
4-difluorometoxifenilo,
4-morfolinofenilo o
2-acetil-5-benzofuranilo.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto según la reivindicación 1, en
que R^{1} se selecciona de
6-amino-3-piridilmetilo
o 2-metoxietilo;
R^{2} es fenilo y
R^{3} se selecciona de:
4-morfolinofenilo,
4-trifluorometoxifenilo o
4-difluorometoxifenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un compuesto según la reivindicación 1, en
que R^{1} se selecciona de:
6-amino-3-piridilmetilo,
3-furilmetilo, 3-piridilmetilo,
2,2,2-trifluoroetilo o
2-metoxietilo
R^{2} es fenilo y
R^{3} se selecciona de:
4-morfolinofenilo, 4-metoxifenilo,
4-trifluorometoxifenilo,
4-difluorometoxifenilo o
2-acetil-5-benzofuranilo.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un compuesto de Fórmula T según la
reivindicación 1, seleccionado de uno o más de los siguientes:
1-(2-Metoxietil)-3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
3-{[4-(Difluoxometoxi)fenil]amino}-1-(2-metoxietil)-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
N-(4-{[2,5-Dihidro-1-(2-metoxietil)-2,5-dioxo-4-fenil-1H-pirrol-3-il]amino}fenil)-acetamida
1-(2-Metoxietil)-3-{[4(metiltio)fenil]amino}-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
3-[(2-Acetil-5-benzofuranil)amino]-1-(2-metoxietil)-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
1-(2-Metoxietil)-3-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
3-[(4-Morfolin-4-ilfenil)amino]-4-fenil-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirrol-2,5-diona
3-[(2-Acetil-5-benzofuranil)amino]-4-fenil-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirrol-2,5-diona
3-Fenil-1-(piridin-3-ilmetil)-4-{[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}-1H-pirrol-2,5-diona
3-[(4-Metoxifenil)amino]-4-fenil-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirrol-2,5-diona
3-Anilino-4-fenil-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirrol-2,5-diona
3-[[4-(Difluorometoxi)fenil]amino]-4-fenil-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirrol-2,5-diona
1-[4-(Dimetilamino)bencil]-3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
3-[(4-Metoxifenil)amino]-4-fenil-1-(piridin-4-ilmetil)-1H-pirrol-2,5-diona
3-[(4-Metoxifenil)amino]-4-fenil-1-(piridin-2-ilmetil)-1H-pirrol-2,5-diona
3-[(4-Metoxifenil)amino]-1-(3-metoxipropil)-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
4-({3-[(4-metoxifenil)amino]-2,5-dioxo-4-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il}metil)benzoato
de metilo
3-[(4-Metoxifenil)amino]-1-[2-(metiltio)etil]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
3-[(4-Metoxifenil)amino]-4-fenil-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirrol-2,5-diona
1-(3-Furilmetil)-3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
3-[(4-Metoxifenil)amino]-4-fenil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirrol-2,5-diona
3-[(4-Metoxifenil)amino]-1-[(5-metilisoxazol-3-il)metil]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
{3-[(4-Metoxifenil)amino]-2,5-dioxo-4-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il}acetato
de etilo
3-Fenil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-4-{[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}-1H-pirrol-2,5-diona
1-[(6-Aminopiridin-3-il)metil]-3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
1-[(6-Aminopiridin-3-il)metil]-3-{[4-(difluorometoxi)fenil]amino}-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
y
1-[(6-Aminopiridin-3-il)metil]-3-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]-4-fenil-1-H-pirrol-2,5-diona
o una sal aceptable desde el punto de vista
farmacéutico o solvato del mismo o un solvato de dicha sal.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones
1-9, en el que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como
se definieron en la reivindicación 1, que comprende la etapa de
hacer reaccionar un compuesto de fórmula II,
en el que R^{2} y R^{3} son
como se definieron en la reivindicación 1, con un compuesto de
fórmula
III,
(III)R^{1}OH
en el que R^{1} es como se
definió en la reivindicación 1, en presencia de azodicarboxilato de
dialquilo y una fosfina en presencia de un líquido orgánico inerte a
una temperatura en el intervalo de 0ºC a
200ºC.
11. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones
1-9,
en el que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se
definieron en la reivindicación 1, que comprende la etapa de hacer
reaccionar un compuesto de fórmula IV,
en el que R^{1} y R^{2} son
como se definieron en la reivindicación 1 e Y es un grupo saliente,
con un compuesto de fórmula
V,
(V)R^{3}NH_{2}
en el que R^{3} es como se
definió en la reivindicación 1, en presencia de un líquido orgánico
inerte y en presencia de una base, a una temperatura en el intervalo
de 0ºC a
250ºC.
12. Una formulación farmacéutica que comprende
un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones
1-9 o una sal aceptable desde el punto de vista
farmacéutico del mismo, mezclado con adyuvantes, diluyentes y/o
portadores aceptables desde un punto de vista farmacéutico.
13. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-9 o una sal aceptable desde el
punto de vista farmacéutico del mismo, para uso como medicamento en
el tratamiento.
14. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1-9, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedad
cardiovascular.
15. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1-9, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de
ateroesclerosis.
16. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1-9, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de
hipercolesterolemia.
17. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1-9, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de afecciones
asociadas a una necesidad de mejorar el transporte inverso del
colesterol.
18. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1-9, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de afecciones
asociadas a una necesidad de disminuir la absorción intestinal de
colesterol.
19. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1-9, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de afecciones
asociadas a una necesidad de aumentar los niveles de colesterol
HDL.
20. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1-9, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de afecciones
asociadas a una necesidad de disminuir los niveles de colesterol
LDL.
21. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1-9, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de afecciones
inflamatorias.
22. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1-9, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de la enfermedad
de Alzheimer.
23. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1-9, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de
arteriosclerosis.
24. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1-9, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de diabetes de
tipo 2.
25. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1-9, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos
lipídicos (dislipidemia) asociados o no a la resistencia a la
insulina.
26. Una formulación farmacéutica para uso en el
tratamiento y/o la profilaxis de afecciones asociadas a una
necesidad de modulación de los receptores nucleares de hormonas LXR
\alpha y/o \beta, que comprende un compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones 1-9, como
ingrediente activo, mezclado con un adyuvante, diluyente o portador
aceptable desde un punto de vista farmacéutico.
27. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, asociado a otro agente terapéutico que sea
útil en el tratamiento de afecciones o trastornos asociados al
desarrollo y al progreso de la ateroesclerosis tales como:
hipertensión arterial, dislipidemias, hiperlipidemias,
hipercolesterolemias, diabetes tipo 2, inflamación, obesidad así
como afecciones asociadas a una necesidad de mejorar el transporte
inverso de colesterol y/o disminuir la absorción intestinal del
colesterol.
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