KR20060035748A - 간 ｘ 수용체 조절물질로서 피롤-2,5-디온 유도체 - Google Patents

간 ｘ 수용체 조절물질로서 피롤-2,5-디온 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 특정 신규 화합물에 관한 것이고, 이러한 화합물의 제조 방법에 관한 것이며, 핵 호르몬 수용체인 간 X 수용체(LXR) α(NR1H3) 및/또는 β(NR1H2)의 조절에서, 그리고 죽상동맥경화증과 같은 심혈관 질환, 염증성 증상, 알츠하이머병, 인슐린 내성과 관련이 있거나 또는 관련이 없는 지질 장애(이상지질혈증), 제2형 당뇨병 및 대사 증후군의 기타 징후의 치료에서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이고, 상기 화합물을 사용하는 요법에 관한 것이며, 및 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
화학식 I

Description

간 Ｘ 수용체 조절물질로서 피롤-2,5-디온 유도체{PYRROLE-2,5-DIONE DERIVATIVES AS LIVER X RECEPTOR MODULATORS}
본 발명은 신규한 1-(치환된 알킬)-3-아미노-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온 유도체에 관한 것이고, 이러한 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이며, 핵 호르몬 수용체 간 X 수용체(LXR)α(NR1H3) 및/또는 β(NR1H2)의 조절에서, 그리고 심혈관 질환, 예컨대 죽상동맥경화증, 염증성 질환, 알츠하이머병, 인슐린 내성과 관련이 있거나 관련이 없는 지질 장애(이상지질혈증), 제2형 당뇨병 및 대사 증후군의 기타 징후를 비롯한 임상적 증상의 치료 및/또는 예방에서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이고, 상기 화합물을 사용하는 요법에 관한 것이며, 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
콜레스테롤 및 지방산 항상성(homeostasis)의 이상은 다양한 이상지질혈증으로서 초래되는 것으로 죽상동맥경화증을 우발하고 결과적으로 심혈관 질환(CVD)을 우발한다. 그러한 심혈관 질환은 선진국에서 주요 건강 문제점들 중 하나이고, 개발 국가에서 성인에게 동일한 발병률이 되고 있다. 대부분의 연구들에 의해 나타난 바에 따르면, 스타틴은 저밀도 지단백질(LPL) 콜레스테롤을 25-30%로 감소시키고, 관상동맥 질병의 상대적 위험율을 대략 30%로 감소시킨다. 이러한 유리한 효과가 유의적이긴 하지만, 실제로 치료받은 집단의 70%는 변하지 않은 위험을 여전히 갖고 있다. 이는 효율적으로 치료되는 경우 현행 CVD 요법의 결과를 개선시킬 수 있는 지질 대사의 다른 일반적인 이상을 확인하기 위해서 집중적인 연구개발을 촉진시키고 있다.
핵 호르몬 수용체 LXR α 및 β는 천연 리간드로서 옥시스테롤을 사용한다. 상기 수용체는 마크로파아지로부터 콜레스테롤 유출에 요구되는 표적 유전자, 예컨대 ATP 결합 카세트 수송체 Al(ABCA1) 및 apoE 뿐만 아니라 역 콜레스테롤 수송에서 고밀도 지단백질(HDL)의 기능에 요구되는 유전자 생성물, 예컨대 콜레스테롤 에스테르 전이효소 단백질(CETP) 및 인지질 수송 단백질(PLTP)과 함께 콜레스테롤 센서로서 작용하는 것으로 생각된다. 또한, LXR는 간 및 매크로파아지에서 지단백질 리파제를 상향조절, 지방 흡수 및 매우 낮은 저밀도 지단백질(VLDL) 리모델링을 자극시킬 수 있는 작용을 수행한다. 간에서, LXR 리간드는 콜레스테롤의 간답즙성 분비, ABCG5 및 ABCG8에 의해 제어된 경로를 자극하는 것으로 생각된다. 그 동일 콜레스테롤 수송체는 소장세포에서 콜레스테롤 흡수를 감소시키므로 전체 체내 콜레스테롤 밸런스에 영향을 미치는 것으로 생각된다. 이러한 LXR 자극의 효과들은 동물 모델에서 관찰된 주목할만 한 항죽상동맥경화증 특성을 설명할 수 있다.
최근, 합성 LXR 리간드 GW3965(Glaxo) 및 T-0901317(Tularik)는 지방 급식된 비만 마우스에서 당내성(glucose tolerance)을 증가시키는 것으로 보고되었는데, 이는 지방세포내 증가된 당 흡수 및 감소된 간 당신생성(gluconeogenesis)으로부터 결과로 일어나는 것으로 해석되었다. 문헌[Lafitte BA et al.(Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 Apr 29; 100(9): 5419-24)]을 참조할 수 있다. LXR의 활성화는 간 및 지방 조직에서 당 대사의 조화된 조절을 통해 당내성을 개선시킨다.
WO00/21927에는 피롤-2,5-디온이 개시되어 있는데, 이는 GSK-3 억제제이고, 알츠하이머병과 같은 치매, 조울증 및 당뇨병의 치료에 유용한 것으로 주장되고 있다. 이러한 화합물은 LXR 조절물질로서 활성을 갖는다는 점에 대해서는 어떠한 제안도 제시되어 있지 않다.
본 명세서에 사용된 바와 같이 "LXR 조절물질"이라는 용어는 LXRα 및/또는 LXRβ의 생물학적 활성을 조절하는 작은 분자를 의미한다. 보다 구체적으로, 그러한 LXR 조절물질은 LXR의 생물학적 활성을 강화 또는 억제한다. 그러한 조절물질이 LXR의 생물학적 활성을 부분 또는 전부 강화하는 경우, 상기 조절물질은 각각 일부 또는 전부 LXR 아고니스트이다. 본 발명의 목적은 LXR 조절물질을 제공하는 데 있다. 본 발명의 또다른 목적은 LXR 아고니스트인 LXR 조절물질 화합물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 제1 양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화물을 제공한다.
Figure 112006001979703-PCT00001
상기 식 중,
R1은 페닐(1-4C)알킬[여기서, 페닐은 (1-4C)알콕시카르보닐 또는 화학식 NRaRb(식 중, Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 (1-4C)알킬을 나타냄)의 기에 의해 치환됨]; 헤테로아릴(1-4C)알킬[여기서, 헤테로아릴은 (1-4C)알킬 또는 화학식 NRaRb(식 중, Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 (1-4C)알킬을 나타냄)의 기에 의해 임의로 치환됨]; 또는 플루오로, 1 이상의 플루오로에 의해 임의로 치환된 (1-4C)알콕시카르보닐, (1-3C)알킬티오 또는 (1-3C)알콕시 중 1 이상에 의해 치환된 (1-4C)알킬기 중에서 선택되고;
R2는 페닐이며;
R3은 페닐, 인돌릴 또는 벤조푸라닐 중에서 선택되고, 이들은 각각(1-3C)알카노일, 1 이상의 플루오로에 의해 임의로 치환된 (1-3C)알콕시; (1-3C)알킬티오; 또는 화학식 NRaRb(식 중, Ra 및 Rb는 독립적으로 H, (1-3C)알킬 또는 (1-3C)알카노일을 나타내거나, 또는 Ra 및 Rb는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 모르폴리노를 나타냄)의 기 중 하나 이상에 의해 임의로 치환된다.
헤테로아릴이라는 용어는 피리딜, 푸릴 또는 이속사졸릴을 의미하며, 이들 각각은 (1-4C)알킬 또는 화학식 NRaRb(식 중, Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 (1-4C)알킬을 나타냄)의 기 중 1 하나 이상에 의해 임의로 치환된다.
화학식 I의 화합물에서 R1, R2 및 R3의 추가 값은 다음과 같다. 이러한 값은 적절한 경우, 상기 또는 하기에 한정되어 있는 정의, 청구범위 또는 실시양태 중 어느 것이든 사용할 수 있는 것으로 이해해야 한다.
R1은 2-메톡시에틸, 2-메틸티오에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3-메톡시프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 에톡시카르보닐메틸, 4-N,N-디메틸아미노벤질, 4-메톡시카르보닐벤질, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 6-아미노-3-피리딜메틸, 3-푸릴메틸 또는 (5-메틸이속사졸-3-일)메틸 중에서 선택된다.
R3은 페닐, 4-메톡시페닐, 4-메틸티오페닐, 4-모르폴리노페닐, 4-아세틸아미노페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-디플루오로메톡시페닐 또는 2-아세틸-5-벤조푸라닐 중에서 선택된다.
화학식 I의 화합물의 제1 군에서
R1은 2-메톡시에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 3-메톡시프로필, 에톡시카르보닐메틸, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 6-아미노-3-피리딜메틸 또는 (5-메틸이속사졸-3-일)메틸 중에서 선택되고;
R2는 페닐이며;
R3은 페닐, 4-메톡시페닐, 4-아세틸아미노페닐, 4-디플루오로메톡시페닐 또는 4-모르폴리노페닐 중에서 선택된다.
화학식 I의 화합물의 제2 군에서
R1은 2-메톡시에틸, 6-아미노-3-피리딜메틸, 3-피리딜메틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸 중에서 선택되고;
R2는 페닐이며;
R3은 4-메톡시페닐, 4-디플루오로메톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐 또는 4-모르폴리노페닐 중에서 선택된다.
화학식 I의 화합물의 제3 군에서
R1은 2,2,2-트리플루오로에틸, 3-푸릴메틸, 6-아미노-3-피리딜메틸 또는 3-피리딜메틸 중에서 선택되고;
R2는 페닐이며;
R3은 4-메톡시페닐, 4-디플루오로에톡시페닐, 4-모르폴리노페닐 또는 2-아세틸-5-벤조푸라닐 중에서 선택된다.
화학식 I의 화합물의 제4 군에서
R1은 6-아미노-3-피리딜메틸 또는 2-메톡시에틸 중에서 선택되고;
R2는 페닐이며;
R3은 4-모르폴리노페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐 또는 4-디플루오로메톡시페닐 중에서 선택된다.
화학식 I의 화합물의 제5 군에서
R1은 6-아미노-3-피리딜메틸, 5-푸릴메틸, 3-피리딜메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 2-메톡시에틸 중에서 선택되고;
R2는 페닐이며;
R3은 4-모르폴리노페닐, 4-메톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-디플루오로메톡시페닐 또는 2-아세틸-5-벤조푸라닐 중에서 선택된다.
화학식 I의 화합물은 약제로서 활성을 갖는다. 특히 화학식 I의 화합물은 LXR 아고니스트이다.
본 발명의 구체적인 화합물은
1-(2-메톡시에틸)-3-[(4-메톡시페닐)아미노]-4-페닐-lH-피롤-2,5-디온,
3-{[4-(디플루오로메톡시)페닐]아미노}-1-(2-메톡시에틸)-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온,
N-(4-{[2,5-디히드로-1-(2-메톡시에틸)-2,5-디옥소-4-페닐-1H-피롤-3-일]아 미노}페닐)-아세트아미드,
1-(2-메톡시에틸)-3-{[4-(메틸티오)페닐]아미노}-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온,
3-[(2-아세틸-5-벤조푸라닐)아미노]-1-(2-메톡시에틸)-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온,
1-(2-메톡시에틸)-3-[(4-모르폴린-4-일페닐)아미노]-4-페닐-lH-피롤-2,5-디온,
3-[(4-모르폴린-4-일페닐)아미노]-4-페닐-l-(피리딘-3-일메틸)-lH-피롤-2,5-디온,
3-[(2-아세틸-5-벤조푸라닐)아미노]-4-페닐-l-(피리딘-3-일메틸)-lH-피롤-2,5-디온,
3-페닐-1-(피리딘-3-일메틸)-4-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노}-1H-피롤-2,5-디온,
3-[(4-메톡시페닐)아미노]-4-페닐-1-(피리딘-3-일메틸)-1H-피롤-2,5-디온,
3-아닐리노-4-페닐-1-(피리딘-3-일메틸)-1H-피롤-2,5-디온,
3-{[4-(디플루오로메톡시)페닐]아미노}-4-페닐-1-(피리딘-3-일메틸)-1H-피롤-2,5-디온,
1-[4-(디메틸아미노)벤질]-3-[(4-메톡시페닐)아미노]-4-페닐-lH-피롤-2,5-디온,
3-[(4-메톡시페닐)아미노]-4-페닐-l-(피리딘-4-일메틸)-lH-피롤-2,5-디온,
3-[(4-메톡시페닐)아미노]-4-페닐-1-(피리딘-2-일메틸)-lH-피롤-2,5-디온,
3-[(4-메톡시페닐)아미노]-1-(3-메톡시프로필)-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온,
메틸 4-({3-[(4-메톡시페닐)아미노]-2,5-디옥소-4-페닐-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일}메틸)벤조에이트,
3-[(4-메톡시페닐)아미노]-1-[2-(메틸티오)에틸]-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온,
3-[(4-메톡시페닐)아미노]-4-페닐-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피롤-2,5-디온,
1-(3-푸릴메틸)-3-[(4-메톡시페닐)아미노]-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온,
3-[(4-메톡시페닐)아미노]-4-페닐-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피롤-2,5-디온,
3-[(4-메톡시페닐)아미노]-1-[(5-메틸이속사졸-3-일)메틸]-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온,
에틸 {3-[(4-메톡시페닐)아미노]-2,5-디옥소-4-페닐-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일}아세테이트,
3-페닐-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노}-1H-피롤-2,5-디온,
1-[(6-아미노피리딘-3-일)메틸]-3-[(4-메톡시페닐)아미노]-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온,
1-[(6-아미노피리딘-3-일)메틸]-3-{[(4-디플루오로메톡시)페닐]아미노}-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온, 및
1-[(6-아미노피리딘-3-일)메틸]-3-[(4-모르폴린-4-일페닐)아미노]-4-페닐- 1H-피롤-2,5-디온 중의 하나 이상, 또는
이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 그러한 염의 용매화물이다.
본 발명의 특정 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 호변이성질체 모두를 포함한다는 것으로 이해해야 한다.
제조 방법
본 발명의 화합물은 하기 요약 설명하는 바와 같이 하여 제조할 수 있다. 그러나, 본 발명은 이들 방법에 한정되지 않는다. 또한, 본 발명의 화합물은 종래 기술에서 구조적으로 관련된 화합물에 대해 설명된 바와 같이 하여 제조할 수도 있다. 반응은 표준 절차에 따라 수행하거나, 또는 실험 부분에서 설명한 바와 같이 하여 수행할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 0℃ 내지 200℃ 범위의 온도에서, 디알킬 아조디카르복실레이트, 예를 들면 디에틸 아조디카르복실레이트 및 포스핀, 예를 들면 트리페닐포스핀의 존재 하에, 그리고 임의로 불활성 유기 액체, 예를 들면 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란의 존재 하에 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 III의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112006001979703-PCT00002
상기 식 중, R2 및 R3은 상기 정의한 바와 같다.
Figure 112006001979703-PCT00003
상기 식 중, R1은 상기 정의한 바와 같다.
또한, 화학식 I의 화합물은 0℃ 내지 250℃의 온도에서, 임의로 불활성 유기 액체, 예를 들면 디메틸포름아미드의 존재 하에, 그리고 임의로 염기, 예를 들면 탄산칼륨의 존재 하에 하기 화학식 IV의 화합물과 하기 화학식 V의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수도 있다.
Figure 112006001979703-PCT00004
상기 식 중, R1 및 R2는 상기 정의한 바와 같고, Y는 이탈기, 예를 들면 할로, 예컨대 Cl, Br 또는 I이다.
Figure 112006001979703-PCT00005
상기 식 중, R3은 상기 정의한 바와 같다.
화학식 II의 화합물은 0℃ 내지 250℃ 범위의 온도에서, 임의로 불활성 유기 액체, 예컨대 디메틸포름아미드의 존재 하에, 그리고 임의로 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 하기 화학식 VI의 화합물과 하기 화학식 V의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112006001979703-PCT00006
상기 식 중, R2는 상기 정의한 바와 같고, Y는 이탈기, 예를 들면 할로, 예컨대 Cl, Br 또는 I이다.
화학식 V
Figure 112006001979703-PCT00007
상기 식 중, R3은 상기 정의한 바와 같다.
화학식 III 및 V의 화합물은 상업적으로 구입가능하거나, 또는 해당 기술 분야의 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 0℃ 내지 200℃ 범위의 온도에서, 임의로 유기 액체, 예컨대 빙초산의 존재 하에 하기 화학식 VII의 화합물과 하기 화학식 VIII의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
Figure 112006001979703-PCT00008
상기 식 중, R2는 상기 정의한 바와 같고, Y는 이탈기, 예를 들면 할로, 예컨대 Cl, Br 또는 I이다.
Figure 112006001979703-PCT00009
상기 식 중, R1은 상기 정의한 바와 같다.
또한, 화학식 IV의 화합물은 또한 -78℃ 내지 200℃ 범위의 온도에서 불활성 유기 액체, 예를 들면 디메틸포름아미드의 존재 하에, 그리고 임의로 염기, 예를 들면 탄산칼륨의 존재 하에 화학식 VI의 화합물과 하기 화학식 XI의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112006001979703-PCT00010
상기 식 중, R1은 상기 정의한 바와 같고, L은 이탈기, 예를 들면 할로, 예컨대 Cl, Br 또는 I이다.
화학식 VI의 화합물은 0℃ 내지 200℃ 범위의 온도에서, 임의로 불활성 유기 액체, 예를 들면 디클로로메탄의 존재 하에, 그리고 임의로 촉매량의 디메틸포름아 미드의 존재 하에 하기 화학식 IX의 화합물과 할로겐화제, 예컨대 염화옥살일을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112006001979703-PCT00011
상기 식 중, R2는 상기 정의한 바와 같다.
화학식 VII의 화합물은 0℃ 내지 200℃ 범위의 온도에서, 임의로 불활성 유기 액체, 예를 들면 디클로로메탄의 존재 하에 그리고 임의로 염기, 예컨대 피리딘의 존재 하에 하기 화학식 X의 화합물과 할로겐화제, 예컨대 염화티오닐을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112006001979703-PCT00012
상기 식 중, R2는 상기 정의한 바와 같다.
화학식 VIII, IX, X 및 XI의 화합물은 상업적으로 구입가능하거나, 또는 해당 기술 분야의 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
화학식 II 및 IV의 특정 화합물은 화학식 I의 화합물의 제조에 유용한 중간체로서 신규한 것으로 간주되어 본 명세서에 특허청구되어 있다.
본 발명의 화합물은 통상적인 기법을 이용하여 그 반응 혼합물로부터 분리할 수 있다.
해당 기술 분야의 당업자는 대체 경우 및 일부 경우 더욱 편리한 방식으로 본 발명의 화합물을 얻기 위해서, 상기 언급한 개별 공정 단계들을 상이한 순서로 수행할 수 있고/있거나, 개별 반응들을 전체 경로에서 상이한 단계로 수행할 수 있다(예, 화학 변형은 상기 특정 반응과 관련된 것들에 대해 상이한 중간체 상에 대하여 수행할 수 있다).
"불활성 유기 액체"라는 표현은 소정의 생성물의 수율에 나쁜 영향을 주지 않는 방식으로 출발 물질, 시약, 중간체 또는 생성물과 반응하지 않는 용매를 의미한다.
약학 제제
본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 제형 내에 활성 성분, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화물을 포함하는 약학 제제의 형태로 경구 투여, 비경구 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여 또는 다른 주사 가능한 방식, 볼 투여, 직장 투여, 질 투여, 경피 투여 및/또는 비강 투여 경로를 통해 및/또는 흡입을 통해 정상적으로 투여할 수 있다. 치료하고자 하는 질환 및 환자와 투여 경로에 따라, 조성물은 다양한 투여량으로 투여할 수 있다.
인간의 요법 치료에 있어 본 발명의 화합물의 적절한 1일 투여량은 약 0.0001-100 mg/kg 체중, 바람직하게는 0.01-10 mg/kg 체중이다.
경구 제제는 0.7 mg 내지 700 mg, 예컨대 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg 및 250 mg 범위의 활성 화합물의 투여량을 제공하도록 해당 기술 분야의 당업자에게 공지된 방법에 의해 제제화될 수 있는 정제 또는 캡슐이 바람직하다.
또한, 본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 약학적 허용가능한 보조제, 희석제 및/또는 담체와 혼합하여 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적 허용가능한 유도체 중 임의의 것을 포함하는 약학 제제를 제공한다.
약리학적 특성
화학식 I의 화합물은 콜레스테롤 항상성의 정상화, 장 콜레스테롤 흡수의 감소, 역 콜레스테롤 수송의 개선, HDL 기능성의 개선, HDL-콜레스테로 수준의 개선, LDL-콜레스테롤 수준의 감소, apoB-함유 지단백질의 콜레스테롤 함량의 감소, 혈관세포로부터의 콜레스테롤 유출의 자극 및/또는 혈관 세포의 염증 반응의 감소에 유용하다. 이러한 특성의 결과로서, 화학식 I의 화합물은 항죽상동맥경화성 효과를 가질 것으로 기대된다.
화학식 I의 화합물은 포유동물, 특히 인간의 심혈관 질환의 예방 또는 치료에 유용하다. 화학식 I의 화합물은 포유동물, 특히 인간의 죽상동맥경화증의 예방 또는 치료에 유용하다. 상기 심혈관 질환은 죽상동맥경화증, 동맥경화증, 고콜레스테롤혈증에 관련된 증상, 및 심혈관 질환의 위험을 증가시키는 다른 유형의 이상지질혈증을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 특히 화학식 I의 화합물은 심혈관 질환, 특히 죽상동맥경화증 및 고콜레스테롤혈증을 수반하는 심혈관 질환의 치료 또는 예방에 유용하다.
또한, 화학식 I의 화합물은 안지나, 파행, 잡음(bruit)와 같은 임상 신호에 의한 죽상경화성 질환 증상을 갖는 환자, 심근경색증 또는 일과성 허혈 발작을 앓고 있는 환자, 또는 혈관조영술, 초음파촬영술 또는 MRI에 의해 진단받은 환자의 죽상경화성 플라그 또는 황색종과 같은 조직 침착물내 지질 축적을 예방하거나 또는 그 조직 침착물로부터 지질을 제거하는 작용을 한다.
또한, 화학식 I의 화합물은 죽상동맥경화성 발전의 위험에 있거나 또는 죽상경화성 질환을 이미 가진 인간을 비롯한 포유동물에게 화학식 I의 화합물의 예방적 또는 치료적 유효량을 적절히 투여하는 것을 포함하여, 죽상동맥경화증 발전의 위험성의 예방 또는 감소 뿐 아니라, 임상적으로 명백해진 후 죽상경화성 질환의 진행을 정지시키거나 또는 지연시키는 작용을 한다.
죽상동맥경화증은 의학 관련 분야에서 개업하고 있는 전문에 의해 인지되고 이해되고 있는 혈관 질환 및 증상을 포함한다. 혈관재생 수술에 따른 재협착증을 비롯한 죽상경화성 심혈관 질환, (관상 동맥 질환 또는 허혈 심장 질환으로도 알려져 있는) 관상동맥 심장 질환, 다발경색 치매를 비롯한 뇌혈관 질환, 및 발기 기능부전을 비롯한 말초 혈관 질환은 모두 죽상동맥경화증의 임상적 증상이므로, "죽상동맥경화증(atherosclerosis)" 및 "죽상동맥경화성 질환(atherosclerotic disease)"이라는 용어에 포함된다.
또한, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 죽상동맥경화증, 예컨대 고유하거나 또는 유발된 고콜레스테롤혈증 뿐만 아니라 고유하거나 또는 유발 인슐린에 대한 감소된 감작화도(대사 증후군으로도 알려진 인슐린 내성 증후군) 및 관련 대사 장 애와 관련된 임상 증상의 예방 및/또는 치료에 유용하다. 이들 임상 증상은 전신 비만, 복부 비만, 동맥 고혈압, 고인슐린혈증, 과혈당증, 제2형 당뇨병 및 인슐린 내성과 함께 특징적으로 나타나는 이상지질혈증을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 죽종형성 지질단백질 프로필로도 알려진 이러한 이상지질혈증은 작고 조밀한 LDL 입자인 표현형 B의 존재 하에 적당히 증가된 비에스테르화 지방산, 증가된 VLDL 트리글리세리드가 풍부한 입자, 높은 Apo B 수준, 낮은 apo AI 수준과 관련된 낮은 HDL 수준에 특징이 있다.
화학식 I의 화합물은 대사 증후군의 다른 증상을 동반하거나 동반하지 않는, 조합되거나 또는 혼합된 과지질혈증 및 이상지질혈증, 특히 낮은 HDL 수준을 갖는 환자의 치료에 유용할 것으로 기대된다.
화학식 I의 화합물을 이용한 치료는 이들의 항이상지질혈 특성 뿐만 아니라 항염증 특성으로 인한 죽상동맥경화증과 관련된 심혈관 이환률 및 사망률을 낮출 것으로 기대된다. 심혈관 질환 증상은 심근경색증, 울혈성 심장 장애, 뇌혈관 질환 및 하지의 말초 동맥 부전을 일으키는 다양한 내기관의 대혈관병증을 포함한다. 화학식 I의 화합물의 인슐린 감작화 효과는 또한 임신의 대사 증후군 또는 당뇨병으로부터의 제2형 당뇨병의 발전을 예방 또는 지연시킬 것으로 기대된다. 따라서, 신장 질환, 망막 손상 및 하지의 말초 혈관 질환을 일으키는 미세혈관병증과 같은 진성 당뇨병에서의 만성 과혈당증과 관련된 장기 합병증의 발전도 지연시킬 것으로 기대된다.
화학식 I의 화합물은 또한 염증 및 신경병성 질환 또는 신경학적 장애의 예 방 및 치료에 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 CNS에서 염증의 예방 또는 치료 방법 및 CNS에서 뉴런 변성, 뉴런 손상, 손상된 신경 가소성(plasticity) 또는 염증을 특징으로 하는 신경병성 질환 또는 장애의 예방 및 치료 방법도 제공한다. 신경병성 질환 또는 뉴런 변성 및 염증을 특징으로 하는 증상은 뇌졸중, 알츠하이머병, 전두측두 치매(taupathy), 말초 신경병증, 파킨슨병, 루이체(Lewy body)를 갖는 치매, 헌팅톤병, 근위축성 측삭 경화증 및 다발 경화증을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
화학식 I의 화합물은 염증성 증상 또는 질환의 예방 또는 치료에 유용하다. 이러한 질환 또는 증상은 죽상경화성 질환, 예컨대 협심증 및 심근경색증 뿐 아니라 염증성 장 질환 또는 증상, 예컨대 크론병, 궤양 대장염 및 원위 직장염을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 화학식 I의 화합물은 또한 천식, 성인성 호흡 곤란 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질환 및 폐렴 기관지염을 비롯한 폐의 염증성 증상에 사용할 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 다낭성 난소 증후군, 비만증 및 암과 같은 인슐린 내성과 관련되어 있는지의 여부에 따라 심혈관계 외부의 다양한 증상의 치료에도 유용할 수 있다.
본 발명은 이상지질혈증, (상기 정의한 바와 같은) 인슐린 내성 증후군 및/또는 대사 장애의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 포유동물(특히 인간)에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 이상지질혈증, 인슐린 내성 증후군 및/또는 대사 장애의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 제2형 당뇨병의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 포유동물(특히 인간)에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 제2형 당뇨병의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 심혈관 질환의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 포유동물(특히 인간)에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 심혈관 질환의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 죽상동맥경화증의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 포유동물(특히 인간)에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 죽상동맥경화증의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 고콜레스테롤혈증의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 포유동물(특히 인간)에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 고콜레스테롤혈증의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 역 콜레스테롤 수송의 개선을 필요로 하는 관련된 증상의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 포유동물(특히 인간)에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 역 콜레스테롤 수송의 개선을 필요로 하는 관련된 증상의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 장 콜레스테롤 흡수의 감소를 필요로 하는 관련된 증상의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 포유동물(특히 인간)에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 장 콜레스테롤 흡수의 감소를 필요로 하는 관련된 증상의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 HDL-콜레스테롤 수준의 증가를 필요로 하는 관련된 증상의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 포유동물(특히 인간)에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, HDL-콜레스테롤 수준의 증가를 필요로 하는 관련된 증상의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 LDL-콜레스테롤 수준의 감소를 필요로 하는 관련된 증상의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 포유동물(특히 인간)에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, LDL-콜레스테롤 수준의 감소를 필요로 하는 관련된 증상의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 염증성 증상의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 포유동물(특히 인간)에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 염증성 증상의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 알츠하이머병의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 포유동물(특히 인간)에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 알츠하이머병의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 동맥경화증의 치료를 및/또는 예방을 필요로 하는 포유동물(특히 인간)에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 동맥경화증의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 HDL 기능의 개선을 필요로 하는 관련된 증상의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 포유동물(특히 인간)에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, HDL 기능의 개선을 필요로 하는 관련된 증상의 치료 및/또는 예 방 방법을 제공한다.
본 발명은 고지질혈 증상의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 포유동물(특히 인간)에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 고지질혈 증상의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 약제로서의 용도를 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 이상지질혈 증상의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에서의 용도를 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 인슐린 내성 증후군 및/또는 대사 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에서의 용도를 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 심혈관 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에서의 용도를 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 죽상동맥경화증의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에서의 용도를 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 고콜레스테롤혈증의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에서의 용도를 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 역 콜레스테롤 수송의 개선을 필요로 하는 관련된 증상의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에서의 용도를 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 장 콜레스테롤 흡수의 감소 를 필요로 하는 관련된 증상의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에서의 용도를 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 HDL-콜레스테롤 수준의 증가를 필요로 하는 관련된 증상의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에서의 용도를 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 LDL-콜레스테롤 수준의 감소를 필요로 하는 관련된 증상의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에서의 용도를 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 염증성 증상의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에서의 용도를 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 알츠하이머병의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에서의 용도를 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 동맥경화증의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에서의 용도를 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제2형 당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에서의 용도를 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 HDL 기능의 개선을 필요로 하는 관련된 증상의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에서의 용도를 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 고지질혈 증상의 치료 및/또 는 예방을 위한 약제의 제조에서의 용도를 제공한다.
조합 요법
본 발명의 화합물은 죽상동맥경화증의 증상의 발전 및 진행과 관련된 장애, 예컨대 고혈압, 과지질혈증, 이상지질혈증, 당뇨병, 염증 및 비만증의 치료에 유용한 다른 치료제와 조합할 수 있다. 본 발명의 화합물은 LDL:HDL의 비율을 감소시키는 다른 치료제 또는 LDL-콜레스테롤의 순환 수준을 감소시키는 다른 치료제와 조합할 수 있다. 진성 당뇨병을 앓는 환자에 있어서 본 발명의 화합물은 미세혈관병증과 관련된 합병증의 치료에 사용되는 치료제와 조합할 수도 있다.
본 발명의 다른 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화물은 콜레스테롤 생합성 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그와 조합하여 투여할 수 있다. 적절한 콜레스테롤 생합성 억제제는 HMG CoA 환원효소 억제제, 스쿠알렌 합성 억제제 및 스쿠알렌 에폭시다아제 억제제를 포함한다. 적절한 스쿠알렌 합성 억제제는 스쿠알레스타틴 1이고, 적절한 스쿠알렌 에폭시다아제 억제제는 NB-598이다.
본 발명의 이러한 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화물은 HMG CoA 환원효소 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그와 조합하여 투여할 수 있다. 적절하게도, HMG CoA 환원효소 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드 러그는 해당 기술 분야에 잘 알려져 있는 스타탄이다. 특정 스타틴은 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 피타바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 니코스타틴, 니바스타틴, 프라바스타틴 및 심바스타틴, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 특히 나트륨 염 또는 칼슘 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그로 구성된 군 중에서 선택된다. 특정 스타틴은 아토르바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그이다. 더욱 특정한 스타틴은 아토르바스타틴 칼슘 염이다. 그러나, 특히 바람직한 스타틴은 로수바스틴, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그이다. 바람직한 특정 스타틴은 로수바스틴 칼슘 염이다.
본원에 있어서, "콜레스테롤 생합성 억제제"라는 용어는 또한 HMG CoA 환원효소 억제제, 스쿠알렌 합성 억제제 및 스쿠알렌 에폭시다아제 억제제, 예컨대 활성 또는 비활성인 에스테르, 프로드러그 및 대사산물의 화학적 변형물도 포함한다.
본 발명의 다른 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화물은 회장 담즙산 수송계(ileal bile acid transport system)의 억제제(IBAT 억제제), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그와 조합하여 투여할 수 있다. IBAT 억제 활성을 갖는 적절한 화합물은 예를 들면 WO 93/16055, WO 94/18183, WO 94/18184, WO 96/05188, WO 96/08484, WO 96/16051, WO 97/33882, WO 98/07449, WO 98/03818, WO 98/38182, WO 99/32478, WO 99/35135, WO 98/40375, WO 99/35153, WO 99/64409, WO 99/64410, WO 00/01687, WO 00/47568, WO 00/61568, WO 00/62810, WO 01/68906, DE 19825804, WO 00/38725, WO 00/38726, WO 00/38727, WO 00/38728, WO 00/38729, WO 01/68906, WO 01/66533, WO 02/32428, WO 02/50051, EP 864 582, EP 489 423, EP 549 967, EP 573 848, EP 624 593, EP 624 594, EP 624 595 및 EP 624 596에 기재된 화합물을 참조할 수 있으며, 이들 특허 출원의 내용은 본 명세서에 참고 인용되어 있다.
IBAT 억제 활성을 갖는 추가의 적절한 화합물은 WO 94/24087, WO 98/56757, WO 00/20392, WO 00/20393, WO 00/20410, WO 00/20437, WO 01/34570, WO 00/35889, WO 01/68637, WO 02/08211, WO 03/020710, WO 03/022825, WO 03/022830, WO 03/022286, WO 03/091232, WO 03/106482,JP 10072371, US 5070103, EP 251 315, EP 417 725, EP 869 121, EP 1 070 703 및 EP 597 107에 기재되어 있고, 이들 특허 출원의 내용은 본 명세서에 참고 인용되어 있다. 본 발명에 사용하기에 적절한 IBAT 억제제의 특정 부류는 벤조티아제핀이고, WO 00/01687, WO 96/08484 및 WO 97/33882의 청구범위, 특히 청구항 1에 기재된 화합물은 본 명세서에 참고 인용되어 있다. IBAT 억제제의 다른 적절한 부류는 1,2-벤조티아제핀, 1,4-벤조티아제핀 및 1,5-벤조티아제핀이다. IBAT 억제제의 추가의 적절한 부류는 1,2,5-벤조티아디아제핀이다.
IBAT 억제 활성을 갖는 하나의 특정의 적절한 화합물은 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일 β-D-글루코피라노시두론산(EP 864 582)이다. IBAT 억제 활성을 갖는 추가의 적절한 화합물은 S-8921(EP 597 107)이다.
본 발명의 다른 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화물은 콜레스테롤 흡수 안타고니스트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그, 예를 들면 에제트롤(제이타, 에제티미베)과 같은 아제티딘온 및 US 5,767,115호에 기재된 것들 조합하여 투여할 수 있고, 상기 US 5,767,115는 본 명세서에 참고 인용되어 있다. 콜레스테롤 흡수 안타고니시트 활성을 갖는 적절한 화합물은 예컨대 본 명세서에서 참고 인용되어 있는 WO 02/50027, WO 02/66464, WO 04/005247, WO 04/000803, WO 04/000804 및 WO 04/000805에 기재된 화합물이다.
본 발명의 다른 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화물은 담즙산 격리제(sequestrant), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그와 조합하여 투여할 수 있다. 적절한 담즙산 격리제는 콜레스티르아민, 콜레스티폴 및 코세벨람 히드로클로라이드를 포함한다.
본 발명의 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화물은 PPAR(peroxisome proliferator-activated receptor) 조절제와 조합하여 투여할 수 있다. PPAR 조절제는 PPAR 알파 및/또는 감마 및/또는 델타 아고니스트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 적절한 PPAR 알파 및/또는 감마 및/또는 델타 아고니스트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드 러그는 해당 기술 분야에 잘 알려져 있다. 이들은 본 명세서에 모두 참고 인용되어 있는 WO 01/12187, WO 01/12612, WO 99/62870, WO 99/62872, WO 99/62871, WO 98/57941, WO 01/40170, WO 04/000790, WO 04/000295, WO 04/000294, WO 03/051822, WO 03/051821, WO 02/096863, WO 03/051826, WO 02/085844, WO 01/40172, 문헌들[J Med Chem, 1996, 39, 665, Expert Opinion on Therapeutic Patents, 10(5), 623-634(특히 634페이지에 기재된 특허 출원에 기재된 화합물) 및 J Med Chem, 2000, 43, 527]에 기재된 화합물을 포함한다. 특히 PPAR 알파 및/또는 감마 및/또는 델타 아고니스트는 무라글리타자르(BMS 298585), 리보글리타존(CS-011), 네토글리타존(MCC-555), 발라글리타존(DRF-2593, NN-2344), 클로피브레이트, 페노피브레이트, 베자피브레이트, 겜피브로질, 시프로피브레이트, 피오글리타존, 로시글리타존, AVE-0847, AVE-8134, CLX-0921, DRF-10945, DRF-4832, LY-518674, LY-818, LY-929, 641597, GW-590735, GW-677954, GW-501516, MBX-102, ONO-5129, KRP-101, R-483(BM131258), TAK-559 또는 TAK-654를 지칭한다. 특히 PPAR 알파 및/또는 감마 및/또는 델타 아고니스트는 테사글리타자르((S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄설포닐-옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산) 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 지칭한다.
본 발명의 또다른 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화물은 피루베이트 탈수소효소 키나아제(PDK) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그, 또는 레테노이드 X 수용체(RXR)와 같은 핵 수용체의 조 절물질, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그와 조합하여 투여할 수 있다.
본 발명의 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화물은 콜레스테릴 에스테르 전이 단백질(CETP) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그, 예컨대 본 명세서에 참고 인용되어 있는 WO 00/38725 7페이지 22줄 내지 10페이지 17줄에 인용되고 기재된 것들과 조합하여 투여할 수 있다.
본 발명의 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화물은 마이크좀 전이 단백질(MTP) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그, 예컨대 임플리파티드 및 본원에 참고 인용되어 있는 WO 03/004020, WO 03/002533, WO 02/083658 및 WO 00/242291에 기재된 것들, 또는 본 명세서에 참고 인용되어 있는 문헌(Science, 282, 751-54, 1998)에 기재된 것들과 조합하여 투여할 수 있다.
본 발명의 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화물은 서방성 생성물 및 조합 생성물, 예컨대 니코틴산(니아신), 아시피목스, 니코푸라노즈, NIASPAN(등록상표) 및 니세리트롤을 비롯한 니코틴산 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그와 조합하여 투여할 수 있다.
본 발명의 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화물은 아실 조효소 A: 콜레스테롤 O-아실트랜스퍼라아제(ACAT) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그, 예컨대 CS-505, 에플루시미베(F-12511) 및 SMP-797과 조합하여 투여할 수 있다.
본 발명의 또다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 파르네소이드, 또는 이의 약학저적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 그러한 염의 용매화물과 같은 핵 수용체의 조절물질과 조합하여 X 수용체(FXR), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 그러한 용매화물의 염, 또는 프러드러그로 투여할 수 있다.
본 발명의 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화물은 피토스테롤 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그, 예를 들면 스탄올과 조합하여 투여할 수 있다.
본 발명의 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화물은 대사 증후군 또는 제2형 당뇨병 및 이의 관련 합병증의 치료를 위한 다른 요법제와 조합하여 투여할 수 있는데, 이러한 요법제는 비구아니드 약물, 예컨대 메트포르민, 펜포르민 및 부포르민, 인슐린(합성 인슐린 유사체, 아밀린) 및 경구 항과혈당제(이는 식후 당 조절물질 및 알파-글루코시다아제 억제제로 분류됨)를 포함한다. 알파-글루코시다아제 억제제의 예는 아카르보스 또는 보글리보스 또는 미글리톨이다. 식후 당 조절물질의 예 는 레파글리니드 또는 나테글리니드이다.
본 발명의 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화물은 설포닐우레아, 예를 들면 글리메피리드, 글리벤클라미드(글리부리드), 글리클라지드, 글리피지드, 글리퀴돈, 클로로프로프아미드, 톨부타미드, 아세토헥사미드, 글리코피르아미드, 카르부타미드, 글리보누리드, 글리속세피드, 글리부티아졸, 글리부졸, 글리헥사미드, 글리미딘, 글리핀아미드, 펜부트아미드, 톨실아미드 및 톨아자미드와 조합하여 투여할 수 있다. 바람직하게는 설포닐우레아는 글리메피리드 또는 글리벤클아미드(글리부리드)이다. 더욱 바람직하게는 설포닐우레아는 글리메피리드이다. 따라서, 본 발명은 본 단락에 기재된 1, 2 또는 그 이상의 기존 요법제와 조합하여 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 제2형 당뇨병 및 이의 관련 합병증의 치료를 위한 다른 기존 요법제의 투여량은 해당 기술 분야의 당업자에게 공지되어 있으며, 규제 기구, 예컨대 FDA에 의해 사용 승인을 받아야 하고, FDA에 의해 발행된 문헌(Orange Book)에서 찾을 수 있다. 대안으로는 조합으로부터 유도된 이점의 결과로서 보다 적은 투여량을 이용할 수 있다.
본 발명의 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화물은 항고혈압 화합물, 예컨대 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 안지오텐신 II 수용체 안타고니시트, 안드레날린성 차단제, 알파 안드레날린성 차단제, 베타 안드레날린성 차단제, 혼합된 알파/베타 안드레날린성 차단제, 안드레날린성 자극제, 칼슘 채널 차단제, AT-1 차단제, 염분배설제, 이뇨제 또는 혈관확장제, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그와 조합하여 투여할 수 있다. 화학식 I의 화합물과 조합하여 사용할 수 있는, 활성 대사산물을 비롯한 특정 ACE 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그는 알라세프릴, 알라트리오프릴, 안코베닌, 베나제프릴, 베나제프릴 염산염, 베나제프릴라트, 벤조일카프토프릴, 카프토프릴, 카프토프릴-시스테인, 카프토프릴-글루타티온, 세라노프릴, 실라자프릴, 실라자프릴라트, 델라프릴, 델라프릴-이산, 에날프릴, 에날라프릴라트, 에나프릴, 에피카프토프릴, 포르옥시미틴, 포스페노프릴, 포세노프릴, 포세노프릴 나트륨, 포시노프릴, 포시노프릴 나트륨, 포시노프릴라트, 포시노프릴산, 헤모르핀-4, 이미다프릴, 인돌라프릴, 인돌라프릴라트, 리시노프릴, 리슈민 A, 리슈민 B, 모엑시프릴, 모엑시프릴라트, 무라세인 A, 무라세인 B, 무라세인 C, 펜토프릴, 퍼인도프릴, 퍼인도프릴라트, 피발로프릴, 피보프릴, 퀴나프릴, 퀴나프릴 염산염, 퀴나프릴라트, 라미프릴, 라미프릴라트, 스피라프릴, 스피라프릴 염산염, 스피라프릴라트, 스피로프릴, 스피로프릴 염산염, 테모카프릴, 테모카프릴 염산염, 테프로티드, 트란돌라프릴, 트란돌라프릴라트, 제페노프릴 및 제페노프릴라트를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 본 발명에 사용하기 위한 바람직한 ACE 억제제는 라미프릴, 라미프릴라트, 리시노프릴, 에날라프릴 및 에날라프릴라트이다. 본 발명에 사용하기 위한 더욱 바람직한 ACE 억제제는 라미프릴 및 라미프릴라트이다. 화학식 I의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 바람직한 안지오텐신 II 수용체 안타고니스트, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그는 칸데사르탄, 칸데사르탄 실렉세틸, 로사르탄, 발사르탄, 이르베사르탄, 텔미사르탄 및 에프로사르탄을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 본 발명에 사용하는데 특히 바람직한 안지오텐신 II 수용체 안타고니시트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체는 칸데사르탄 및 칸데사르탄 실렉세틸이다.
본 발명의 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화물은 항비만 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그, 예컨대 췌장 리파아제 억제제, 예컨대 올리스타트(EP 129,748) 또는 식욕(포만) 조절 물질, 예컨대 시부트르아민(GB 2,184,122 및 US 4,929,629), 카나비노이드 1(CB1) 안타고니시트 또는 역 아고니스트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그, 예컨대 리모나반트(EP 656354) 및 WO 01/70700에 기재된 것들 또는 멜라민 농축 호르몬(MCH) 안타고니시트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그, 예컨대 WO 04/004726에 기재된 것들과 조합하여 투여할 수 있다.
본 발명의 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화물은 항염증제, 예컨대 글루코코르티코이드, 비스테로이드성 항염증제(NSAID) 또는 장 항염증제, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그와 조합하여 투여할 수 있다. 적절한 글루코코르티코이드는 베타메타손, 덱사메타손, 메틸 프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손, 트리암시놀론, 히드로코르티손, 코르티손 및 부데소니드를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 적절한 비스테로이드성 항염증제는 인도메타신, 디클로페낙, 이부프로펜 뿐맘 아니라 아세틸살리실산을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 적절한 장 항염증제는 아미노 살리실레이트, 예컨대 설파살라진, 메살라진, 올살라진 및 발살라지드를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화물은 콜린에스테라아제 억제제 또는 N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 수용체 안타고니시트, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물, 또는 프로드러그, 예컨대 도네페질, 리바스티그민 또는 갈란타민 또는 메만틴과 조합하여 투여할 수 있다.
그러므로, 본 발명의 추가 양태에 있어서, 본 발명은 대사 장애의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물의 대사 장애의 치료 및/또는 예방 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 조합 요법 부분에서 설명한 다른 화합물 중 하나, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량과 동시적, 순차적 또는 개별적 투여하는 형태로, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화물의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
그러므로, 본 발명의 추가 양태에 있어서, 본 발명은 제2형 당뇨병 또는 이것의 관련 합병증의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물의 제 2형 당뇨병 또는 이것의 관련 합병증의 치료 및/또는 예방 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 조합 요법 부분에서 설명한 다른 화합물 중 하나, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량과 동시적, 순차적 또는 개별적 투여하는 형태로, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화물의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
그러므로, 본 발명의 추가 양태에 있어서, 본 발명은 과지질혈 증상의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물의 과지질혈 증상의 치료 및/또는 예방 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 조합 요법 부분에서 설명한 다른 화합물 중 하나, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량과 동시적, 순차적 또는 개별적 투여하는 형태로, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화물의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 있어서, 본 발명은 이상지질혈증의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물의 이상지질혈증의 치료 및/또는 예방 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 조합 요법 부분에서 설명한 다른 화합물 중 하나, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량과 동시적, 순차적 또는 개별적 투여하는 형태로, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화물의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 있어서, 본 발명은 인슐린 내성 증후군의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물의 인슐린 내성 증후군의 치료 및/또는 예방 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 조합 요법 부분에서 설명한 다른 화합물 중 하나, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량과 동시적, 순차적 또는 개별적 투여하는 형태로, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화물의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 있어서, 본 발명은 심혈관 질환의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물의 심혈관 질환의 치료 및/또는 예방 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 조합 요법 부분에서 설명한 다른 화합물 중 하나, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량과 동시적, 순차적 또는 개별적 투여하는 형태로, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화물의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 있어서, 본 발명은 죽상동맥경화증의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물의 죽상동맥경화증의 치료 및/또는 예방 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 조합 요법 부분에서 설명한 다른 화합물 중 하나, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량과 동시적, 순차적 또는 개별적 투여하는 형태로, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이러한 염의 용 매화물의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 있어서, 본 발명은 고콜레스테롤혈증의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물의 고콜레스테롤혈증의 치료 및/또는 예방 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 조합 요법 부분에서 설명한 다른 화합물 중 하나, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량과 동시적, 순차적 또는 개별적 투여하는 형태로, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화물의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 있어서, 본 발명은 역 콜레스테롤 수송의 개선을 필요로 하는 관련된 증상의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물의 역 콜레스테롤 수송의 개선을 필요로 하는 관련된 증상의 치료 및/또는 예방 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 조합 요법 부분에서 설명한 다른 화합물 중 하나, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량과 동시적, 순차적 또는 개별적 투여하는 형태로, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화물의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 있어서, 본 발명은 장 콜레스테롤 흡수의 감소를 필요로 하는 관련된 증상의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물의 장 콜레스테롤 흡수의 감소를 필요로 하는 관련된 증상의 치료 및/또는 예방 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 조합 요법 부분에서 설명한 다른 화합물 중 하 나, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량과 동시적, 순차적 또는 개별적 투여하는 형태로, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화물의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 있어서, 본 발명은 HDL-콜레스테롤 수준의 증가를 필요로 하는 관련된 증상의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물의 HDL-콜레스테롤 수준의 증가를 필요로 하는 관련된 증상의 치료 및/또는 예방 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 조합 요법 부분에서 설명한 다른 부류의 화합물 중 하나, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량과 동시적, 순차적 또는 개별적 투여하는 형태로, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화물의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 있어서, 본 발명은 LDL-콜레스테롤 수준의 감소를 필요로 하는 관련된 증상의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물의 LDL-콜레스테롤 수준의 감소를 필요로 하는 관련된 증상의 치료 및/또는 예방 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 조합 요법 부분에서 설명한 다른 부류의 화합물 중 하나, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량과 동시적, 순차적 또는 개별적 투여하는 형태로, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화물의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 있어서, 본 발명은 염증성 증상의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물의 염증성 증상의 치료 및/또는 예방 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 조합 요법 부분에서 설명한 다른 화합물 중 하나, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량과 동시적, 순차적 또는 개별적 투여하는 형태로, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화물의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 있어서, 본 발명은 알츠하이머병의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물의 알츠하이머병의 치료 및/또는 예방 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 조합 요법 부분에서 설명한 다른 화합물 중 하나, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량과 동시적, 순차적 또는 개별적 투여하는 형태로, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화물의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 있어서, 본 발명은 동맥경화증의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물의 동맥경화증의 치료 및/또는 예방 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 조합 요법 부분에서 설명한 다른 화합물 중 하나, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량과 동시적, 순차적 또는 개별적 투여하는 형태로, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화 물의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 있어서, 본 발명은 HDL 기능의 개선을 필요로 하는 관련된 증상의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물의 HDL 기능의 개선을 필요로 하는 관련된 증상의 치료 및/또는 예방 방법을 제고하며, 상기 방법은 상기 조합 요법 부분에서 설명한 다른 화합물 중 하나, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량과 동시적, 순차적 또는 개별적 투여하는 형태로, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화물의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화물, 및 상기 조합 요법 부분에서 설명한 다른 화합물 중 하나, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화물, 및 상기 조합 요법 부분에서 설명한 다른 부류의 화합물 중 하나, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 본 발명은
(a) 제1 단위 제형내에 화학식 I, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화물;
(b) 제2 단위 제형내에 상기 조합 요법 부분에서 설명한 다른 화합물 중 하나, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그; 및
(c) 상기 제1 단위 제형 및 제2 단위 제형을 위한 용기 수단
을 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 본 발명은
(a) 제1 단위 제형내에 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화물;
(b) 제2 단위 제형내에 상기 조합 요법 부분에서 설명한 다른 부류의 화합물 중 하나, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그; 및
(c) 상기 제1 단위 제형 및 제2 단위 제형을 위한 용기 수단
을 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화물, 및 상기 조합 요법 부분에서 설명한 다른 화합물 중 하나, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의, 인간과 같은 온혈 동물의 대 사 장애 및 그 관련 합병증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화물, 및 상기 조합 요법 부분에서 설명한 다른 화합물 중 하나, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의, 인간과 같은 온혈 동물의 대사 증후군 또는 제2형 당뇨병 및 이의 관련 합병증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화물, 및 상기 조합 요법 부분에서 설명한 다른 화합물 중 하나, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의, 인간과 같은 온혈 동물의, 이상지질혈증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화물, 및 상기 조합 요법 부분에서 설명한 다른 화합물 중 하나, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의, 인간과 같은 온혈 동물의 고지질혈 증상의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화물, 및 상기 조합 요법 부분에서 설명한 다른 부류의 화합물 중 하나, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의, 인간과 같은 온혈 동물의 심혈관 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화물, 및 상기 조합 요법 부분에서 설명한 다른 화합물 중 하나, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의, 인간과 같은 온혈 동물의 죽상동맥경화증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화물, 및 상기 조합 요법 부분에서 설명한 다른 화합물 중 하나, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의, 인간과 같은 온혈 동물의 고콜레스테롤혈증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화물, 및 상기 조합 요법 부분에서 설명한 다른 부류의 화합물 중 하나, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의, 인간과 같은 온혈 동물의 역 콜레스테롤 수송의 개선을 필요로 하는 관련된 증상의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화물, 및 상기 조합 요법 부분에서 설명한 다른 화합물 중 하나, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의, 인간과 같은 온혈 동물의 장 콜레스테롤 흡수의 감소를 필요로 하는 관련된 증상의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화물, 및 상기 조합 요법 부분에서 설명한 다른 화합물 중 하나, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의, 인간과 같은 온혈 동물의 HDL-콜레스테롤 수준의 증가를 필요로 하는 관련된 증상의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화물, 및 상기 조합 요법 부분에서 설명한 다른 화합물 중 하나, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의, 인간과 같은 온혈 동물의 LDL-콜레스테롤 수준의 감소를 필요로 하는 관련된 증상의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화물, 및 상기 조합 요법 부분에서 설명한 다른 화합물 중 하나, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의, 인간과 같은 온혈 동물의 염증성 증상의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화물, 및 상기 조합 요법 부분에서 설명한 다른 부류의 화합물 중 하나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의, 인간과 같은 온혈 동물의 알츠하이머병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화물, 및 상기 조합 요법 부분에서 설명한 다른 부류의 화합물 중 하나, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의, 인간과 같은 온혈 동물의 동맥경화증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화물, 및 상기 조합 요법 부분에서 설명한 다른 화합물 중 하나, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의, 인간과 같은 온혈 동물의 HDL 기능의 개선을 필요로 하는 관련된 증상의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 조합 치료를 제공하며, 상기 조합 치료는 임의로 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 상기 조합 요법 부분에서 설명한 다른 화합물 중 하나, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량을 동시적, 순차적 또는 개별적 투여하면서, 임의로 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화물의 유효량을 그러한 조합 투여를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함한다.
약자
DMF N,N'-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭시드
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LC-MS 액체 크로마토그래피-질량 분광법
NMR 핵 자기 공명
THF 테트라히드로푸란
UV 자외선
rt 실온
min. 분
b 넓은 선
bs 넓은 단일선
d 이중선
dd 한쌍의 이중선
m 다중선
s 단일선
t 삼중선
일반적인 실험 절차
플래쉬 칼럼 크로마토그래피는 정상(normal phase) 실리카겔(0.040-0.063 mm, Merck) 또는 IST 이솔루트(Isolute)(등록상표) SPE 칼럼 정상 실리카겔을 사용하였다. 정제는 ACE C8 5 ㎛ 250 mm x 20 mm 칼럼을 구비한, UV 유도 분획 수집기를 갖춘 길슨(Gilson) 정제 HPLC 시스템 상에서, 또는 크로마실(Kromasil) C8 10 ㎛ 250 mm x 21.2 mm 칼럼을 구비한 워터스(Waters) 정제용 HPLC 시스템 상에서, ACE C8 5 ㎛ 250 mm x 50 mm 칼럼 또는 ACE C8 5 ㎛ 250 mm x 20 mm 칼럼을 구비한 워터스 정제 HPLC 시스템 상에서, 또는 ACE C8 5 ㎛ 100 mm x 21.5 mm 칼럼을 구비한, 질량 유도 분획 수집기를 지닌 워터스 프랙션닉스(Waters FractionLynx) HPLC 시스템 상에서 수행하였다. 1H NMR 스펙트럼은 300K에서 CDCl3(내부 표준 물질로서 잔류 CHCl3(δH 7.23 ppm)), CH3CN-d3(내부 표준 물질로서 잔류 CH3CN(δH 1.94 ppm))또는 DMSO-d6(내부 표준 물질로서 잔류 DMSO(δH 2.50 ppm)) 중 용액에 대해, 내부 X-코일과 함께 5 mm 가변 탐침을 구비하고 있는 9.3 T에서 작동하는 배리언 유니티 플러스(Varian Unity Plus), 400 MHz 상에서 얻었다. 화학 이동은 ppm으로 표시하였다. 마이크로파 가열은 스웨덴 업살라 소재의 퍼스널 케미스트리(Personal Chemistry) 제품인 스미스 크리에이터(Smith Creator)내에서 단일 노드 가열을 이용하여 수행하였다.
출발 물질 및 중간체의 합성
3-클로로-4-페닐푸란-2,5-디온
염화티오닐(6.0 ml) 중의 페닐말레산 무수물(5.74 mmol, 1.0 g)의 빙냉 용액에 피리딘(11.4 mmol, 0.9 g)을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 60 분 동안 교반한 후, 75℃로 20 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염화티오닐을 진공 하에 제거하였다. 미정제 잔류물을 톨루엔(10 ml)에 현탁시키고, 10 분 동안 환류시킨 후, 고온 혼합물을 여과하였다. 여과물을 농축하여 표제 화합물 1.15 g(96%)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 8.05-8.00(m,2H), 7.59-7.51(m,3H).
3-클로로-1-(2-메톡시에틸)-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온
빙초산(1 ml) 중의 3-클로로-4-페닐푸란-2,5-디온(0.20 mmol, 42 mg) 및 2-메톡시에틸아민(0.20 mmol, 15 mg)의 용액을 마이크로파 반응기에서 120℃로 2 분 동안 가열하였다. 냉각 후, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
3-클로로-4-페닐-1-(피리딘-3-일메틸)-1H-피롤-2,5-디온
빙초산(4 ml) 중의 3-클로로-4-페닐푸란-2,5-디온(1.00 mmol, 209 mg) 및 3-(아미노메틸)피리딘(1.00 mmol, 26 mg)의 용액을 마이크로파 반응기에서 120℃로 2 분 동안 가열하였다. 냉각 후, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 정제없이 사용하였다.
3-클로로-1-[4-(디메틸아미노)벤질]-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온
빙초산(1 ml) 중의 3-클로로-4-페닐푸란-2,5-디온(0.20 mmnol, 42 mg) 및 4-디메틸아미노벤질아민 디히드로클로라이드(0.2 mmol, 45 mg)의 용액에 트리에틸아민(0.40 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 마이크파 반응기에서 120℃로 2 분 동안 가열하였다. 냉각 후, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 반응 혼합물을 HPLC(95% 0.1M 암모늄 아세테이트 버퍼: 5% CH3CN→100% CH3CN)로 정제하였다.
3-클로로-4-페닐-1-(피리딘-2-일메틸)-1H-피롤-2,5-디온
빙초산(1 ml) 중의 3-클로로-4-페닐푸란-2,5-디온(0.20 mmnol, 42 mg) 및 2-아미노메틸피리딘(0.20 mmol, 22 mg)의 용액을 마이크파 반응기에서 120℃로 2 분 동안 가열하였다. 냉각 후, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 정제 없이 사용하였다.
3-클로로-1-(3-메톡시프로필)-4-페닐-1-피롤-2,5-디온
빙초산(1 ml) 중의 3-클로로-4-페닐푸란-2,5-디온(0.20 mmnol, 42 mg) 및 1-아미노-3-메톡시프로판(0.20 mmol, 18 mg)의 용액을 마이크파 반응기에서 120℃로 2 분 동안 가열하였다. 냉각 후, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 정제 없이 사용하였다.
메틸 4-[(3-클로로-2,5-디옥소-4-페닐-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)메틸]벤조에이트
빙초산(1 ml) 중의 3-클로로-4-페닐푸란-2,5-디온(0.24 mmnol, 50 mg) 및 4-(아미노메틸)벤조에이트(0.24 mmol, 40 mg)의 용액을 마이크파 반응기에서 120℃로 2 분 동안 가열하였다. 냉각 후, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 정제 없이 사용하였다.
3-클로로-1-[2-(메틸티오)에틸]-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온
빙초산(2 ml) 중의 3-클로로-4-페닐푸란-2,5-디온(1.00 mmnol, 209 mg) 및 2-아미노에틸 메틸 설피드(1.00 mmol, 91 mg)의 용액을 마이크파 반응기에서 120℃로 2 분 동안 가열하였다. 냉각 후, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 물과 CH2Cl2 사이에 분배하였다. 유기상을 증발시키고, 미정제 생성물을 HPLC(95% 0.1M 암모늄 아세테이트 버퍼: 5% CH3CN→100% CH3CN)로 정제하여 표제 화합물 152 mg(54%)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 7.97-7.90(m,2H), 7.53-7.47(m,3H), 3.86(t,J=6.8Hz,2H), 2.78(t,J=6.8Hz,2H), 2.15(s,3H).
3-히드록시-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온
본 화합물은 문헌[C. S. Rooney, et al; J. Med. Chem., Vol. 26(1983) pp 700-714]의 절차에 따라 제조하였다.
3-클로로-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온
질소 하에 디클로로메탄(600 ml) 중의 3-히드록시-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온(25.0 g, 0.13 mol)의 현탁액에 DMF(36 ml)를 첨가하였다. 현탁액을 아이스 온도로 냉각시키고, 염화옥살일(40.0 g, 0.32 mol)로 처리하였다. 이어서 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 실리카 겔을 첨가하고, 반응 혼합물을 증발시켜 건조시킨 후, 플래쉬 크로마토그래피(헥산:EtOAc 80:20)로 처리하였다. 디클로로메탄으로 분쇄하고, 여과 및 건조시켜 표제 화합물 17.6 g(64%)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 7.96-7.89(m,2H), 7.88-7.77(bs,1H), 7.55-7.45(m,3H).
3-[(4-메톡시페닐)아미노]-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온
무수 DMF(5 ml) 중의 3-클로로-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온(4.84 mmol, 1.0 g)의 용액에 4-메톡시아닐린(4.87 mmol, 600 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파 가열 단일 노드에서 150℃로 15 분 동안 처리한 후, 150℃에서 10 분 동안 처 리하였다. 용매를 증발시키고, 미정제 혼합물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축한 후, 잔류물을 SiO2(헵탄:EtOAc 3:1 → 2:1) 상에서 정제하여 표제 화합물 457 mg(32%)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ 10.62(s,1H), 9.27(s,1H), 7.09-6.99(m,3H), 6.87-6.83(m,2H), 6.65-6.60(m,2H), 6.52-6.47(m,2H) 3.58(s,3H).
3-페닐-4-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노}-1H-피롤-2,5-디온
DMF(5 ml) 중에 3-클로로-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온(2.00 mmol, 415 mg), 4-디플루오로메톡시아닐린(2.00 mmol, 354 mg) 및 트리에틸아민(2.00 mmoml, 202 mg)을 용해시켰다. 이 혼합물을 70℃에서 20 분 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 여과하고, HPLC(95% 0.1M 암모늄 아세테이트 버퍼: 5% CH3CN → 100% CH3CN)로 정제하여 표제 화합물 320 mg(46%)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.22(bs,1H), 7.22-7.09(m,3H), 7.02-6.97(m,2H), 6.91-6.85(m,2H), 6.69-6.63(m,2H)).
tert-부틸 [5-(브로모메틸)피리딘-2-일]카르바메이트
본 화합물은 문헌(WO 0066557 Linschoten, M. et al, 아스트라제네카 아베, 2000년 11월 9일)의 절차에 따라 제조하였다.
tert-부틸 {5-[(3-클로로-2,5-디옥소-4-페닐-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)메틸]피리딘-2-일}카르바메이트
3-클로로-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온(1.55 g, 7.47 mmol)을 질소 분위기 하에 DMF(25 ml)에 용해시키고, 빙조에서 냉각시켰다. tert-부틸 [5-(브로모메틸)피리딘-2-일]카르바메이트(2.14 g, 7.47 mmol)를 첨가한 후, 무수 탄산칼륨(1.03 g, 7.47 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1.5 시간 동안 교반한 후, 냉각조를 제거하였다. 혼합물을 추가 2 시간 동안 교반한 후, 1% HCl로 중화시켰다. 물(100 ml)을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2(50 ml x 3)로 추출하였다. 추출물을 조합하고, 물(100 ml x 2)로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 미정제 생성물(3.41 g)을 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 8.32(d,J=2Hz,1H), 7.92-7.89(m,3H), 7.83(bs,1H), 7.72(dd,J=9.2Hz,1H), 7.49-7.47(m,3H), 4.71(s,2H) 및 1.52(s, 9H).
실시예
실시예 1
1-(2-메톡시에틸)-3-[(4-메톡시페닐)아미노]-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온
3-클로로-1-(2-메톡시에틸)-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온(0.20 mmol, 53 mg) 및 4-메톡시아닐린(0.48 mmol, 59 mg)을 DMF(1 ml) 중에 용해시켰다. 이 혼합물을 마이크로파 반응기에서 150℃로 5 분 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 HPLC(95% 0.1M 암모늄 아세테이트 버퍼: 5% CH3CN → 100% CH3CN)로 정제하여 표제 화합물 15 mg(21%)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.27(bs,1H), 7.13- 7.04(m,3H), 7.00-6.96(m,2H), 6.61-6.50(m,4H), 3.80(t,J=5.6Hz,2H), 3.67(s,3H), 3.62(t,J=5.6Hz,2H), 3.36(s,3H).
실시예 2
3-{[4-(디플루오로메톡시)페닐]아미노}-1-(2-메톡시에틸)-4-페닐-lH-피롤-2,5-디온
3-클로로-1-(2-메톡시에틸)-4-페닐-lH-피롤-2,5-디온(0.13 mmol, 36 mg) 및 4-디플루오로메톡시아닐린(0.28 mmol, 45 mg)을 DMF(1 ml) 중에 용해시켰다. 이 혼합물을 마이크로파 반응기에서 150℃로 20 분 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 HPLC(95% 0.1M 암모늄 아세테이트 버퍼: 5% CH3CN → 100% CH3CN)로 정제하여 표제 화합물 13 mg(24%)을 얻었다. 1H NMR(400MHz,CDCl3): δ 7.25(bs,1H), 7.19-7.08(m,3H), 7.02-6.97(m,2H), 6.81-6.75(m,2H), 6.66-6.60(m,2H), 6.36(t,J=74.0Hz,1H), 3.83(t,J=5.7Hz,2H), 3.63(t,J=5.7Hz,2H), 3.38(s,3H)
실시예 3
N-(4-{[2,5-디히드로-1-(2-메톡시에틸)-2,5-디옥소-4-페닐-lH-피롤-3-일] 아미노}페닐)-아세트아미드
3-클로로-1-(2-메톡시에틸)-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온(0.26 mmol, 70 mg) 및 4-아미노아세트아닐리드(0.53 mmol, 79 mg)를 무수 CH3CN(2 ml) 중에 용해시키고, 이 반응 혼합물을 마이크로파 가열 단일 노드에서 140℃(10 분)로 2회 처리하였다. 물 0.3 ml를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 HPLC(57% 0.1M 암모늄 아세테이트 버퍼: 43% CH3CN → 100% CH3CN, 20 ml/분)로 정제하여 표제 화합물 45 mg(45%)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3CN): δ 8.17(bs,1H), 7.78(bs,1H), 7.24-7.09(m,5H), 7.04-7.00(m,2H), 6.73-6.68(m,2H), 3.73(t,J=5.7Hz,2H), 3.59(t,J=5.7Hz,2H), 3.33(s,3H), 2.01(s,3H).
실시예 4
l-(2-메톡시에틸)-3-{[4-(메틸티오)페닐]아미노}-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온
3-클로로-1-(2-메톡시에틸)-4-페닐-lH-피롤-2,5-디온(0.26 mmol, 70 mg) 및 4-(메틸티오)아닐린(0.53 mmol, 73 mg)을 무수 CH3CN(2 ml) 중에 용해시키고, 그 반응 혼합물을 마이크파 단일 노드에서 140℃(10분), 140℃(10 분) 및 140℃(20 분)으로 순차적으로 처리하였다. 물 0.3 ml를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 HPLC(57% 0.1M 암모늄 아세테이트 버퍼: 43% CH3CN → 100% CH3CN, 20 ml/분)로 정제하여 표제 화합물 49 mg(50%)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.22(bs,1H), 7.19-7.10(m,3H), 7.06-7.00(m,2H), 6.95-6.90(m,2H), 6.58-6.53(m,2H), 3.82(t,J=5.6Hz,2H), 3.63(t,J=5.6Hz,2H), 3. 38(s,3H), 2.38(s,3H).
실시예 5
3-[(2-아세틸-5-벤조푸라닐)아미노]-1-(2-메톡시에틸)-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온
3-클로로-1-(2-메톡시에틸)-4-페닐-lH-피롤-2,5-디온(0.26 mmol, 70 mg) 및 1-(5-아미노벤조[b]푸란-2-일)에탄-1-온(0.53 mmol, 92 mg)을 무수 CH3CN(2 ml) 중에 용해시키고, 이 반응 혼합물을 마이크로파 가열 단일 노드에서 150℃(15 분)로 처리한 후, Si02(EtOAc:헵탄, 1:1) 상에서 정제하여 표제 화합물 18 mg(15%)을 얻었다. 1HNMR(400MHz, CDCl3): δ 7.53(bs,1H), 7.40(d,1H), 7.24-7.09(m,5H), 7.06(dd,1H), 6.92(d,1H), 3.98(t,J=5.6Hz,2H), 3.78(t,J=5.6Hz,2H), 3.52(s,3H), 2.69(s,3H).
실시예 6
1-(2-메톡시에틸)-3-[(4-모르폴린-4-일페닐)아미노]-4-페닐-lH-피롤-2,5-디온
3-클로로-1-(2-메톡시에틸)-4-페닐-lH-피롤-2,5-디온(0.26 mmol, 70 mg) 및 4-모르폴리노아닐린(0.53 mmol, 94 mg)을 무수 CH3CN(2ml) 중에 용해시키고, 이 반응 혼합물을 마이크로파 가열 단일 노드에서 130℃ 10 분 동안 처리한 후, Si02(EtOAc:헵탄, 1:1) 상에서 정제하여 표제 화합물 96 mg(89%)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz,CD3CN): δ 7.73(bs,1H), 7.17-7.04(m,3H), 6.98-6.93(m,2H), 6.70-6.64(m,2H), 6.59-6.54(m,2H), 3.75-3.70(m,6H), 3.58(t,J=5.6Hz,2H), 3.33(s,3H), 2.98-2. 95(m,4H).
실시예 7
3-[(4-모르폴린-4-일페닐)아미노]-4-페닐-1-(피리딘-3-일메틸)-1H-피롤-2,5- 디온
무수 CH3CN(2 ml) 중에 용해된 4-모르폴리노아닐린(0.94 mmol, 178 mg)을 미정제 3-클로로-4-페닐-1-(피리딘-3-일메틸)-lH-피롤-2,5-디온(0.47 mmol, 140 mg)에 첨가하고, 이 반응 혼합물을 마이크파 가열 단일 노드에서 130℃로 10 분 처리하였다. 물 0.3 ml를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 HPLC(57% 0.1M 암모늄 아세테이트 버퍼: 43% CH3CN → 100% CH3CN, 20 ml/분)로 정제하여 표제 화합물 56 mg(27%)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3CN): δ 8.63(d,1H), 8.51(dd,1H), 7.81-7.73(m,1H), 7.36-7.31(m,1H), 7.16-7.11(m,lH), 7.10-7.04(m,2H), 6.99-6.93(m,2H), 6.69-6.64(m,2H), 6.59-6.53(m,2H), 4.75(s,2H), 3.74(t,J=4.8Hz, 4H), 2.97(t,J=4.8Hz,4H).
실시예 8
3-[(2-아세틸-5-벤조푸라닐)아미노]-4-페닐-l-(피리딘-3-일메틸)-1H-피롤-2,5-디온
무수 CH3CN(2 ml) 중에 용해된 1-(5-아미노벤조[b]푸란-2-일)에탄-1-온(0.94 mmol, 164 mg)을 미정제 3-클로로-4-페닐-1-(피리딘-3-일메틸)-1H-피롤-2,5-디온(0.47 mmol, 140 mg)에 첨가하고, 이 반응 혼합물을 마이크파 가열 단일 노드에서 130℃로 10 분 동안 처리하였다. 물 0.3 ml를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 HPLC(57% 0.1M 암모늄 아세테이트 버퍼: 43% CH3CN → 100% CH3CN, 20 ml/분)로 처 리하여 표제 화합물 15 mg(7%)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3CN): δ 8.64(d,1H), 8.52(dd,1H), 8.01(bs,1H), 7.80-7.75(m,1H), 7.35(dd,lH), 7.31-7.23(m,2H), 7.08-6.93(m,7H), 4.77(s,2H), 2.50(s,3H).
실시예 9
3-페닐-1-(피리딘-3-일메틸)-4-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노}-1H-피롤-2,5-디온
무수 CH3CN(2 ml) 중에 용해된 4-(트리플루오로메톡시)아닐린(0.94 mmol, 164 mg)을 미정제 3-클로로-4-페닐-1-(피리딘-3-일메틸)-1H-피롤-2,5-디온(0.47 mmol, 140 mg)에 첨가하고, 이 반응 혼합물을 마이크파 가열 단일 노드에서 140℃(120 분), 140℃(20 분) 및 140℃(120 분)로 처리하였다. 물 0.3 ml를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 HPLC(57% 0.1M 암모늄 아세테이트 버퍼: 43% CH3CN → 100% CH3CN, 20 ml/분)로 처리하여 표제 화합물 92 mg(7%)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3CN): δ 8.63(d,1H), 8.52(dd,1H), 7.95(bs,1H), 7.80-7.74(m,1H), 7.37-7.32(m,3H), 7.19-7.08(m,3H), 7.01-6.95(m,2H), 6.94-6.88(m,2H), 6.84-7.78(m,2H), 4.77(s,2H).
실시예 10
3-[(4-메톡시페닐)아미노]-4-페닐-1-(피리딘-3-일메틸)-lH-피롤-2,5-디온
DMF(1 ml) 중의 3-클로로-4-페닐-l-(피리딘-3-일메틸)-lH-피롤-2,5-디온 (0.50 mmol, 149 mg)의 용액에 4-메톡시아닐린(1.10 mmol, 135 mg)을 첨가하였다. 이 혼합물을 마이크파 반응기에서 150℃로 5 분 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 HPLC(95% 0.1M 암모늄 아세테이트 버퍼: 5% CH3CN → 100% CH3CN)로 정제하여 표제 화합물 77 mg(40%)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.71(d,J=1.8Hz,1H), 8.54(dd,J1=4.7Hz,J2=1.6Hz,1H), 7.80-7.75(m,1H), 7.35(bs,1H), 7.26(dd,J1=7.8Hz,J2=4.7Hz,1H), 7.15-7.05(m,3H), 6.98-6.94(m,2H), 6.62-6. 50(m,4H), 4.78(s,2H), 3.68(s,3H).
실시예 11
3-아닐리노-4-페닐-1-(피리딘-3-일메틸)-1H-피롤-2,5-디온
DMF(0.5ml) 중의 3-클로로-4-페닐-1-(피리딘-3-일메틸)-1H-피롤-2,5-디온(0.25 mmol, 75 mg)의 용액에 아닐린(0.55 mmol, 51 mg)을 첨가하였다. 이 혼합물을 마이크파 반응기에서 150℃로 5 분 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 HPLC(95% 0.1M 암모늄 아세테이트 버퍼: 5% CH3CN → 100 %CH3CN)로 처리하여 표제 화합물 38 mg(43%)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.72(bs,1H), 8.54(d,br,1H), 7.79-7.75(m,1H), 7.47(bs,1H), 7.29-7.23(m,1H), 7.17-7.06(m,3H), 7.04-6.93(m,5H), 6.66-6.60(m,2H), 4.79(s,2H).
실시예 12
3-{[4-(디플루오로메톡시)페닐]아미노}-4-페닐-1-(피리딘-3-일메틸)-1H-피롤 -2,5-디온
무수 CH3CN(2.3 ml) 중에 용해된 4-(디플루오로메톡시)아닐린(0.94 mmol, 149 mg)을 미정제 3-클로로-4-페닐-1-(피리딘-3-일메틸)-1H-피롤-2,5-디온(0.39 mmol, 115 mg)에 첨가하고, 이 반응 혼합물을 마이크파 가열 단일 노드에서 140℃로 1 시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 HPLC(57% 0.1M 암모늄 아세테이트 버퍼: 43% CH3CN → 100% CH3CN, 20 ml/분)로 정제하여 표제 화합물 122 mg(75%)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3CN): δ 8.63(d,1H), 8.51(dd,1H), 7.92(bs,1H), 7.79-7.74(m,1H), 7.34(dd,1H), 7.20-7.07(m,3H), 7.00-6. 94(m,2H), 6.78(s,4H), 6.59(t,J=74.1Hz,1H), 4.76(s,2H).
실시예 13
1-[4-(디메틸아미노)벤질]-3-[(4-메톡시페닐)아미노]-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온
3-클로로-1-[4-(디메틸아미노)벤질]-4-페닐-lH-피롤-2,5-디온(0.20 mmol, 68 mg) 및 4-메톡시아닐린(0. 48 mmol, 59 mg)을 DMF(1 ml) 중에 용해시켰다. 이 혼합물을 마이크파 반응기에서 150℃로 5 분 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 HPLC(95% 0.1M 암모늄 아세테이트 버퍼: 5% CH3CN → 100% CH3CN)로 정제하여 표제 화합물 11 mg(13%)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.38-7.34(m,2H), 7.15(bs,1H), 7.13-7.04(m,3H), 6.97(m,2H), 6.70(d,2H), 6.60-6.51(m,4H), 4.67(s,2H), 3.69(s,3H), 2.93(s, 6H).
실시예 14
3-[(4-메톡시페닐)아미노]-4-페닐-1-(피리딘-4-일메틸)-1H-피롤-2,5-디온
무수 THF(2 ml) 중의 3-[(4-메톡시페닐)아미노]-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온(0.50 mmol, 147 mg), 4-히드록시메틸피리딘(0.75 mmol, 82 mg), 디에틸 아조디카르복실산(0.75 mmol, 131 mg) 및 트리페닐포스핀(0.75 mmol, 197 mg)의 혼합물을 마이크파 반응기에서 120℃로 5 분 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 HPLC(95% 0.1M 암모늄 아세테이트 버퍼: 5% CH3CN → 100% CH3CN)로 처리하여 표제 화합물 56 mg(29%)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.59(bs,2H), 7.7.35-7.29(m,br,2H), 7.25(s,br,1H),7. 17-7.06(m,3H), 7.01-6.96(m,2H), 6.63-6. 53(m,4H), 4.77(s,2H), 3.70(s,3H).
실시예 15
3-[(4-메톡시페닐)아미노]-4-페닐-1-(피리딘-2-일메틸)-1H-피롤-2,5-디온
3-클로로-4-페닐-1-(피리딘-2-일메틸)-lH-피롤-2,5-디온(2.39 mmol, 714 mg) 및 4-메톡시아닐린(5.26 mmol, 648 mg)을 DMF(4 ml) 중에 용해시켰다. 이 혼합물을 마이크파 반응기에서 150℃로 5 분 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 HPLC(95% 0.1M 암모늄 아세테이트 버퍼: 5% CH3CN -> 100% CH3CN)로 정제하여 표제 화합물 710 mg(77%)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz,CDCl3) : δ 8.60-8.57(m,1H), 7.71- 7.65(m,1H), 7.36-7.30(m,1H), 7.24(bs,1H), 7.23-7.19(m,1H), 7.13-7.05(m,3H), 7.04-6.99(m,2H), 6.64-6.53(m,4H), 4.95(s,2H), 3.70(s,3H).
실시예 16
3-[(4-메톡시페닐)아미노]-1-(3-메톡시프로필)-4-페닐-lH-피롤-2,5-디온
3-클로로-1-(3-메톡시프로필)-4-페닐-lH-피롤-2,5-디온(0.20 mmol, 56 mg) 및 4-메톡시아닐린(0. 48 mmol, 59 mg)을 DMF(1 ml) 중에 용해시켰다. 이 혼합물을 마이크파 반응기에서 150℃로 5 분 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 HPLC(95% 0.1M 암모늄 아세테이트 버퍼: 5% CH3CN → 100% CH3CN)로 정제하여 표제 화합물 11 mg(15%)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.17(bs,1H), 7.14-7.05(m,3H), 7.01-6.95(m,2H), 6.63-6.52(m,4H), 3.71(t,J=7.0Hz,2H), 3.70(s,3H), 3.45(t,J=6.2Hz,2H), 3.34(s,3H), 1.94(m,2H).
실시예 17
메틸 4-({3-[(4-메톡시페닐)아미노]-2,5-디옥소-4-페닐-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일}메틸)벤조에이트
메틸 4-[(3-클로로-2,5-디옥소-4-페닐-2,5-디히드로-lH-피롤-l-일)메틸]벤조에이트(0.24 mmol, 85 mg), 4-메톡시아닐린(0.26 mmol, 33 mg) 및 트리에틸아민(0.29 mmol, 29 mg)을 DMF(1 ml) 중에 용해시켰다. 이 혼합물을 마이크파 반응기에서 150℃로 5 분 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 HPLC(95% 0.1M 암모늄 아세테이트 버퍼: 5% CH3CN → 100% CH3CN)로 정제하여 표제 화합물 32 mg(30%)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.03-7.99(m,2H), 7.52-7.46(m,2H), 7.21(bs,1H), 7.16-7.05(m,3H), 7.01-6.95(m,2H), 6.62-6.52(m,4H), 4.81(s,2H), 3.90(s,3H), 3.69(s,3H).
실시예 18
3-[(4-메톡시페닐)아미노]-1-[2-(메틸티오)에틸]-4-페닐-lH-피롤-2,5-디온
3-클로로-1-[2-(메틸티오)에틸]-4-페닐-lH-피롤-2,5-디온(0.40 mmol, 113 mg) 및 4-메톡시아닐린(0. 88 mmol, 109 mg)을 DMF(1 ml) 중에 용해시켰다. 이 반응 혼합물을 마이크파 반응기에서 150℃로 10 분 동안 가열하엿다. 냉각 후, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 물과 CH2Cl2로 분배하였다. 유기상을 증발시키고, 예비 충전된 실리카 컬럼을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 소정의 생성물을 헵탄/EtOAc 2:1로 용리하였다. 수율 118 mg(80%). 1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ 7.26(bs,1H), 7.15-7.06(m,3H), 7.01-6.96(m,2H), 6.63-6.52(m,4H), 3. 83(t,J=7.0Hz,2H), 3.69(s,3H), 2.79(t,J=7.0Hz,2H), 2.18(s,3H).
실시예 19
3-[(4-메톡시페닐)아미노]-4-페닐-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-lH-피롤-2,5-디온
무수 THF(1 ml) 중의 3-[(4-메톡시페닐)아미노]-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온(0.17 mmol, 50 mg), 3,3,3-트리플루오로프로판-1-올(0.19 mmol, 21 mg), 디에틸 아조디카르복실레이트(0.19 mmol, 33 mg)의 용액에 무수 THF(1 ml) 중의 트리페닐포스핀(0.19 mmol, 49 mg)을 첨가하였다. 이 혼합물을 마이크파 반응기에서 130℃로 6 분 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 HPLC(95% 0.1M 암모늄 아세테이트 버퍼: 5% CH3CN → 100% CH3CN)로 정제하여 표제 생성물 51 mg(77%)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 7.27(bs,1H), 7.17-7.06(m,3H), 7.00-6.95(m,2H), 6.64-6. 55(m,4H), 3.89(t,J=7.3Hz,2H), 3.70(s,3H), 2.61-2.48(m,2H).
실시예 20
1-(3-푸릴메틸)-3-[(4-메톡시페닐)아미노]-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온
무수 THF(1 ml) 중의 3-[(4-메톡시페닐)아미노]-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온(0.17 mmol, 50 mg), 3-푸란메탄올(0.19 mmol, 18 mg), 디에틸 아조디카르복실레이트(0.19 mmol, 33 mg)의 용액에 무수 THF(1 ml) 중의 트리페닐포스핀(0.19 mmol, 49 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크파 반응기에서 130℃로 6 분 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 HPLC(95% 0.1M 암모늄 아세테이트 버퍼 : 5% CH3CN → 100% CH3CN)로 정제하여 표제 화합물 17 mg(27%)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 7.61(bs,1H), 7.35(bs,1H), 7.16(bs,1H), 7.15-7.05(m,3H), 7.00-6.95(m,2H), 6.62-6.51(m,4H), 6.48(bs,1H), 4.63(s,3H), 3.69(m,2H).
실시예 21
3-[(4-메톡시페닐)아미노]-4-페닐-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피롤-2,5- 디온
무수 THF(2 ml) 중의 3-[(4-메톡시페닐)아미노]-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온(2.11 mmol, 620 mg), 디에틸 아조디카르복실레이트(2.11 mmol, 367 mg) 및 트리페닐포스핀(2.11 mmol, 553 mg)의 용액을 밀봉된 반응 용기에서 제조하였다. 2,2,2-트리플루오로에탄올(2.11 mmol, 211 mg)을 첨가하였다. 이 혼합물을 40℃에서 19 시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴을 일부 트리페닐포스핀 옥사이드가 침전될 때까지 첨가하였다. 반응 혼합물을 여과하고, HPLC(95% 0.1M 암모늄 아세테이트 버퍼: 5% CH3CN → 100% CH3CN)로 정제하여 표제 화합물 260 mg(33%)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ 7.30(bs,1H), 7.18-7.06(m,3H), 7.01-6. 96(m,2H), 6.64-6.52(m,4H), 4.23(q,J=8.8Hz,2H), 3.70(s,3H).
실시예 22
3-[(4-메톡시페닐)아미노]-1-[(5-메틸이속사졸-3-일)메틸]-4-페닐-lH-피롤-2,5-디온
무수 THF(1 ml) 중의 3-[(4-메톡시페닐)아미노]-4-페닐-lH-피롤-2,5-디온(0.17 mmol, 50 mg), 5-메틸이속사졸-3-메탄올(0.19 mmol, 21 mg) 및 디에틸 아조디카르복실레이트(0.19 mmol, 33 mg)의 용액에 무수 THF(1 ml) 중의 트리페닐포스핀(0.19 mmol, 49 mg)을 첨가하였다. 이 혼합물을 마이크파 반응기에서 130℃로 6 분 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 HPLC(95% 0.1M 암모늄 아세테이트 버 퍼: 5% CH3CN → 100% CH3CN)로 정제하여 표제 화합물 14 mg(21%)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ 7.23(bs,1H), 7.16-7.06(m,3H), 7.01-6.96(m,2H), 6.63-6. 53(m,4H), 6.03(d,J=0.7Hz,1H), 4. 82(s,2H), 3.70(s,3H), 2.39(d,J=0.7Hz,3H).
실시예 23
에틸 {3-[(4-메톡시페닐)아미노]-2,5-디옥소-4-페닐-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일}아세테이트
실온에서 N2 분위기 하에 무수 THF(1.0 ml) 중의 3-[(4-메톡시페닐)아미노]-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온(0.34 mmol, 100 mg)의 용액에 에틸 글리콜레이트(0.34 mmol, 35 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 트리부틸포스핀(0.17 mmol, 34 mg)을 첨가한 후, 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(0.36 mmol, 84 mg)을 첨가하였다. 0℃에서 10 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 만들고, 교반을 26 시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 CH3CN:물 1:1(2 ml)로 희석하고, HPLC(95% 0.1M 암모늄 아세테이트 버퍼: 5% CH3CN → 100% CH3CN, 38.5 분, 25 ml/분)로 정제하여 표제 화합물 53 mg(41%)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 7.22-7.17(bs,1H), 7.15-7.05(m,3H), 7.01-6.96(m,2H), 6.63-6.52(m,4H), 4.36(s,2H), 4.24(q,J=7.1Hz,2H), 3.69(s,3H), 1.30(t,J=7.1Hz,3H).
실시예 24
3-페닐-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아미 노}-lH-피롤-2,5-디온
무수 THF(4 ml) 중의 3-페닐-4-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노}-lH-피롤-2,5-디온(0.63 mmol, 220 mg), 디에틸 아조디카르복실레이트(0.70 mmol, 121 mg) 및 트리페닐포스핀(0.70 mmol, 182 mg)의 혼합물을 밀봉된 반응 용기에서 제조하였다. 2,2,2-트리플루오로에탄올(0.70 mmol, 70 mg)을 첨가하였다. 이 혼합물을 마이크파 반응기에서 먼저 실온에서 3일 동안 교반한 후, 40℃에서 2 시간 동안 교반하고, 마지막으로 100℃에서 30 본 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, HPLC(95% 0.1M 암모늄 아세테이트 버퍼: 5% CH3CN → 100% CH3CN)로 정제하여 표제 화합물 7 mg(3%)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 7.45(s,br,1H), 7.22-7.09(m,3H), 7.02-6.97(m,2H), 6.92-6.84(m,2H), 6.70-6.65(s,2H), 4.24(q,J=7.1Hz,2H).
실시예 25
1-[(6-아미노피리딘-3-일)메틸]-3-[(4-메톡시페닐)아미노]-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온
무수 DMF(1.0 ml) 중의 tert-부틸 {5-[(3-클로로-2,5-디옥소-4-페닐-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)메틸]피리딘-2-일}카르바메이트(0.86 mmol, 220 mg)의 용액에 4-메톡시아닐린(0.96 mmol, 118 mmg) 및 무수 탄산칼륨(0.96 mmol, 133 mg)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 마아크파 가열 단일 노드에서 150℃로 15 분 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 HPLC(95% 0.1M 암모늄 아세테이트 버퍼: 5% CH3CN → 5% 0.1M 암모늄 아세테이트 버퍼: 95% CH3CN, 10 분, 25 ml/분)로 정제하여 표제 화합물 102 mg(29%)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 8.03(s,1H), 7.62(dd,J=8.6Hz,J=2.3Hz,1H), 7.21(bs,1H), 7.15-7.04(m,3H), 6.98-6.93(m,2H), 6.62-6. 49(m,5H), 4.62(s,2H), 3.69(s,3H).
실시예 26
1-[(6-아미노피리딘-3-일)메틸]-3-{[4-(디플루오로메톡시)페닐]아미노}-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온
DMF(4 ml) 중의 tert-부틸 {5-[(3-클로로-2,5-디옥소-4-페닐-2,5-디히드로-lH-피롤-l-일)메틸]피리딘-2-일}카르바메이트(0.70 g, 1.7 mmol) 및 4-(디플루오로메톡시)-아닐린(0.54 g, 3.4 mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 150℃로 8 분 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼(Isolute(등록상표) SI, lO g/70 ml) 상에서 CH2Cl2와 이후 CH30H/CH2C12(1:99, 2:98, 이어서 5:95)를 용출제로서 사용하여 정제함으로써 표제 화합물 0.4 g(54%)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 7.99(bs,1H), 7.67-7.62(m,2H), 7.14-7.04(m,3H), 6.91(d,J=8Hz,2H), 6.78(d,J=8Hz,1H), 6.72(d,J=9Hz,2H), 6.63(d,J=9Hz,2H), 6.33(t,J=74Hz,1H), 4.60(s,2H).
실시예 27
1-[(6-아미노피리딘-3-일)메틸]-3-[(4-모르폴린-4-일페닐)아미노]-4-페닐- lH-피롤-2,5-디온
DMF(4 ml) 중의 tert-부틸 {5-[(3-클로로-2,5-디옥소-4-페닐-2,5-디히드로-lH-피롤-l-일)메틸]피리딘-2-일}카르바메이트(0.85 g, 2.06 mmol) 및 4-모르폴리노아닐린(0.73 g, 4.12 mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 150℃로 10 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 정제용 HPLC(C18, 50 x 250 mm, 60% 0.1M 암모늄 아세테이트 버퍼: 40% CH3CN → 100% CH3CN)로 정제하여 표제 화합물 0.39 g(42%)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 8.14(bs,1H), 7.55(dd,J=8,2Hz,1H), 7.28-7.23(br,1H), 7.13-7.04(m,3H), 6.95(dd,J=8,2Hz,2H), 6.57-6.51(m,4H), 6.44(d,J= 8Hz,1H), 4.62(s,2H), 4.62-4.53(br,2H), 3.81-3.79(m,4H), 3.01-2.98(m,4H).
생물학적 활성
공활성화제 보강 분석(co-activator recruitment assay)
인간 LXR알파(아미노산 205-447) 및 LXR베타(아미노산 216-461)의 리간드 결합 도메인(LBD: Ligand Binding Domain)은 이.콜리(E. coli)에서 재조합 기법에 의해 제조하였다. 인간 스테로이드성 수용체 공활성화제-1(SRC-1)의 단편은 합성 펩티드로서 제조하였다. 유로퓸(Eu3+)과 결합된 안티-6His-항체를 이용하여 LXR-LBD 상의 His-태그를 인지하였고, 스트렙타비딘에 결합된 알로피코시아닌(APC)을 이용하여 바이오티닐화(biotinylated) SRC-1을 인지하였다. LXR알파 또는 LXR베타에 결합하는 아고니스트는 SRC-1에 대한 LXR의 친화도를 증가시켜, Eu3+와 APC를 가까이 근접시킨다. Eu3+은 337 nm에서 여기하고, 620 nm에서 발광한다. 가까이 근접한 상태에 있는 경우, 이러한 방출은 APC를 여기시켜 665 nm에서 방광한다.
DMSO 중의 화합물을 지닌 희석 평판은 DMSO 농도를 감소시키기 위해서 버퍼{20 mM [트리스(히드록시메틸)아미노메탄] pH 7.5, 0.125% CHAPS {3-[(3-콜아미도프로필)디메틸암모니오]-1-프로판설포네이트}, 2 mM DTT(디티오트레이톨) 및 0.05% BSA(소 태아 혈청 알부민)} 0.5 ㎕ 내지 13.5 ㎕로 추가 희석하였다. 여기에 분석 혼합물 6 ㎕를 첨가하고, 평판(384-웰 V-그로브 평판)을 60 내지 80 분 동안 실온에서 항온처리하였다. 분석 혼합물은 다음과 같은 최종 농도를 갖는다; LXR알파 혼합물: 버퍼 중 0.06 ㎍/ml Eu-표지화 안티-6x His Ab, 1.15 ㎍/ml 스트렙타비딘 APC, 30 nM SRC-1 펩티드 및 0.9 ㎍/ml LXR알파, 및 LXR베타 혼합물; 버퍼 중 0.06 ㎍/ml Eu-표지화 안티-6x His Ab, 1.15 ㎍/ml 스트렙타비딘 APC, 90 nM SRC-1 펩티드 및 0.2 ㎍/ml LXR베타. 665 nm에서 월락 빅터(Wallac Victor) 판독기로 시간-분석된 형광 판독을 수행한 후, 615 nm에서 판독을 수행하였다. 50 μM에서의 LXR 리간드, 22-R 히드록시콜레스테롤을 100% 대조군으로서 이용하였다.
전이활성화 분석(transactivation assay)
발현 벡터는 진핵 발현 벡터 pSG5(스트라타젠 제품)내 효모 GAL4 전사 인자 DNA 결합 도메인 및 폴리오마 바이러스의 T-항원의 핵 편재화 신호를 지닌 프레임 내에 인간 LXR알파(아미노산 205-447) 및 LXR베타(아미노산 216-461)의 리간드 결합 도메인 cDNA(상보적 DNA)를 3'로 삽입함으로써 제조하였다. 생성된 발현 벡터 pSGGAL-LXR알파 및 pSGGAL-LXR베타는 최소의 SV40 프로모터 및 5개의 카피의 UAS GAL4 인지 부위를 함유하는 pGL3 루시퍼라아제 리포터 플라스미드와 함께 동시형질감염 실험에 이용하였다. pSGGAL-LXR알파 또는 베타 2.5 ㎍을 U2/OS 골육종 세포 약 4-9 milj를 함유하는 빙냉 PBS 중 pGL3 5xUAS 25 ㎍ 및 p블루스크립트(pBluscript) 22.5 ㎍과 혼합하였다. 얼음 상에서 5 분 동안 항온처리한 후, 세포/DNA 혼합물은 바이오래드(BioRad) 전기천공기(electroporator)를 이용하여 960 μF, 230 V에서 0.4 cm 큐벳내에서 전기천공하고, 완전 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle Medium) 배지(Gibco 31966-021)내에서 0.32 milj 세포/ml로 희석하였다. 상이한 전기천공 사이의 편차를 피하기 위해, 2개 이상의 전기천공으로부터의 세포를 풀링(pooling)하였다. 희석된 전기천공 세포 25 ㎕를 384-웰 평판(0.8 x 104 세포/웰) 상에 접종하고, 세포 배양 항온처리기내에서 37℃, 5% CO2에서 2 시간 동안 세포를 부착시켰다. DMSO 농도를 감소시키기 위해서 DMSO 중 화합물을 지닌 희석 평판을 10% FBS(소 태아 혈청), 1% PEST(페니실린 스트렙토마이신), 20 mM Hepes, 2 mM L-글루타민 및 0.36% 당(2.5 ㎕ 내지 97.5 ㎕)을 포함하는 DMED w/o 페놀 레드(Gibco 11880-028)에 추가로 희석하였다. 이것 7 ㎕를 384-웰 평판내에서 전기천공된 세포에 첨가하고, 세포 배양 항온처리기에서 48 시간 동안 항온처리를 계속한 후, 룩라이트(LucLite) 루시퍼라아제 기질 32 ㎕/웰을 첨가하여 세포를 용균하였다. 실온에서 15 분 동안 항온처리한 후, 월락 빅터 판독기에서 "형광 384 프로토콜"을 이용하여 루시퍼라아제 활성을 측정하였다. 1 μM에서 LXR 리간드, 툴라릭(Tularik) T0901317을 100% 대조군으로서 이용하였다.
화학식 I의 화합물은 공활성제 보강 분석 및/또는 리포터 유전자 분석에서 LXR알파 및/또는 베타에 대해 50 μmol/l 미만의 EC50을 갖는다. 예컨대, 실시예 7 및 22의 화합물은 공활성제 보강 분석에서 EC50이 각각 0.15 μmol/l 및 0.11 μmol/l이다.
또한, 본 발명의 화합물은 개선된 물리적 및/또는 화학적 및/또는 DMPK(Drug Metabolism and Pharmacokinetic: 약물 대사 및 약물동태학) 특성을 나타낸다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 시험관내에서 개선된 대사 안정도를 나타내고/거나 생체내에서 바람직한 약리 효과를 나타낸다. 본 발명의 화합물은 또한 유망한 독성학적 프로필을 갖는다.

Claims (42)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화물:
    화학식 I
    Figure 112006001979703-PCT00013
    상기 식 중,
    R1은 페닐(1-4C)알킬[여기서, 페닐은 (1-4C)알콕시카르보닐 또는 화학식 NRaRb(식 중, Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 (1-4C)알킬을 나타냄)의 기에 의해 치환됨]; 헤테로아릴(1-4C)알킬[여기서, 헤테로아릴은 (1-4C)알킬 또는 화학식 NRaRb(식 중, Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 (1-4C)알킬을 나타냄)의 기에 의해 임의로 치환됨]; 또는 플루오로, 1 이상의 플루오로에 의해 임의로 치환된 (1-4C)알콕시카르보닐, (1-3C)알킬티오 또는 (1-3C)알콕시 중 1 이상에 의해 치환된 (1-4C)알킬기 중에서 선택되고;
    R2는 페닐이며;
    R3은 페닐, 인돌릴 또는 벤조푸라닐 중에서 선택되며, 이들 각각은 (1-3C)알 카노일, 1 이상의 플루오로에 의해 임의로 치환된 (1-3C)알콕시; (1-3C)알킬티오; 또는 화학식 NRaRb(식 중, Ra 및 Rb는 독립적으로 H, (1-3C)알킬 또는 (1-3C)알카노일을 나타내거나, 또는 Ra 및 Rb는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 모르폴리노를 나타냄)의 기 중 하나 이상에 의해 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 2-메톡시에틸, 2-메틸티오에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3-메톡시프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 에톡시카르보닐메틸, 4,-N,N-디메틸아미노벤질, 4-메톡시카르보닐벤질, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 6-아미노-3-피리딜메틸, 3-푸릴메틸 또는 (5-메틸이속사졸-3-일)메틸 중에서 선택되는 것인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3은 페닐, 4-메톡시페닐, 4-메틸티오페닐, 4-모르폴리노페닐, 4-아세틸아미노페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-디플루오로메톡시페닐 또는 2-아세틸-5-벤조푸라닐 중에서 선택되는 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    R1은 2-메톡시에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 3-메톡시프로필, 에톡시카르보닐메틸, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 6-아미노-3-피리딜메틸 또는 (5-메틸이속사졸-3-일)메틸 중에서 선택되고,
    R2는 페닐이며,
    R3은 페닐, 4-메톡시페닐, 4-아세틸아미노페닐, 4-디플루오로메톡시페닐 또는 4-모르폴리노페닐 중에서 선택되는 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    R1은 2-메톡시에틸, 6-아미노-3-피리딜메틸, 3-피리딜메틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸 중에서 선택되고,
    R2는 페닐이며,
    R3은 4-메톡시페닐, 4-디플루오로메톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐 또는 4-모르폴리노페닐 중에서 선택되는 것인 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    R1은 2,2,2-트리플루오로에틸, 3-푸릴메틸, 6-아미노-3-피리딜메틸 또는 3-피리딜메틸 중에서 선택되고,
    R2는 페닐이며,
    R3은 4-메톡시페닐, 4-디플루오로메톡시페닐, 4-모르폴리노페닐 또는 2-아세 틸-5-벤조푸라닐 중에서 선택되는 것인 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    R1은 6-아미노-3-피리딜메틸 또는 2-메톡시에틸 중에서 선택되고,
    R2는 페닐이며,
    R3은 4-모르폴리노페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐 또는 4-디플루오로메톡시페닐 중에서 선택되는 것인 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    R1은 6-아미노-3-피리딜메틸, 3-푸라닐메틸, 3-피리딜메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 2-메톡시에틸 중에서 선택되고,
    R2는 페닐이며,
    R3은 4-모르폴리노페닐, 4-메톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-디플루오로메톡시페닐 또는 2-아세틸-5-벤조푸라닐 중에서 선택되는 것인 화합물.
  9. 1-(2-메톡시에틸)-3-[(4-메톡시페닐)아미노]-4-페닐-lH-피롤-2,5-디온,
    3-{[4-(디플루오로메톡시)페닐]아미노}-1-(2-메톡시에틸)-4-페닐-1H-피롤- 2,5-디온,
    N-(4-{[2,5-디히드로-1-(2-메톡시에틸)-2,5-디옥소-4-페닐-1H-피롤-3-일]아미노}페닐)-아세트아미드,
    1-(2-메톡시에틸)-3-{[4-(메틸티오)페닐]아미노}-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[(2-아세틸-5-벤조푸라닐)아미노]-1-(2-메톡시에틸)-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온,
    1-(2-메톡시에틸)-3-[(4-모르폴린-4-일페닐)아미노]-4-페닐-lH-피롤-2,5-디온,
    3-[(4-모르폴린-4-일페닐)아미노]-4-페닐-l-(피리딘-3-일메틸)-lH-피롤-2,5-디온,
    3-[(2-아세틸-5-벤조푸라닐)아미노]-4-페닐-l-(피리딘-3-일메틸)-lH-피롤-2,5-디온,
    3-페닐-1-(피리딘-3-일메틸)-4-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노}-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[(4-메톡시페닐)아미노]-4-페닐-1-(피리딘-3-일메틸)-1H-피롤-2,5-디온,
    3-아닐리노-4-페닐-1-(피리딘-3-일메틸)-1H-피롤-2,5-디온,
    3-{[4-(디플루오로메톡시)페닐]아미노}-4-페닐-1-(피리딘-3-일메틸)-1H-피롤-2,5-디온,
    1-[4-(디메틸아미노)벤질]-3-[(4-메톡시페닐)아미노]-4-페닐-lH-피롤-2,5-디온,
    3-[(4-메톡시페닐)아미노]-4-페닐-l-(피리딘-4-일메틸)-lH-피롤-2,5-디온,
    3-[(4-메톡시페닐)아미노]-4-페닐-1-(피리딘-2-일메틸)-lH-피롤-2,5-디온,
    3-[(4-메톡시페닐)아미노]-1-(3-메톡시프로필)-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온,
    메틸 4-({3-[(4-메톡시페닐)아미노]-2,5-디옥소-4-페닐-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일}메틸)벤조에이트,
    3-[(4-메톡시페닐)아미노]-1-[2-(메틸티오)에틸]-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[(4-메톡시페닐)아미노]-4-페닐-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피롤-2,5-디온,
    1-(3-푸릴메틸)-3-[(4-메톡시페닐)아미노]-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[(4-메톡시페닐)아미노]-4-페닐-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[(4-메톡시페닐)아미노]-1-[(5-메틸이속사졸-3-일)메틸]-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온,
    에틸 {3-[(4-메톡시페닐)아미노]-2,5-디옥소-4-페닐-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일}아세테이트,
    3-페닐-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노}-1H-피롤-2,5-디온,
    1-[(6-아미노피리딘-3-일)메틸]-3-[(4-메톡시페닐)아미노]-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온,
    1-[(6-아미노피리딘-3-일)메틸]-3-{[(4-디플루오로메톡시)페닐]아미노}-4-페 닐-1H-피롤-2,5-디온, 및
    1-[(6-아미노피리딘-3-일)메틸]-3-[(4-모르폴린-4-일페닐)아미노]-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온 중 하나 이상으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 그러한 염의 용매화물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 기재된 화학식 I(식 중, R1, R2 및 R3은 제1항에 정의되어 있는 바와 같음)의 화합물의 제조 방법으로서,
    0℃ 내지 200℃ 범위의 온도에서, 디알킬 아조디카르복실레이트, 예를 들면 디에틸 아조디카르복실레이트 및 포스핀, 예를 들면 트리페닐포스핀의 존재 하에, 임의로 불활성 유기 액체, 예를 들면 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란의 존재 하에 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 III의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는 방법:
    화학식 II
    Figure 112006001979703-PCT00014
    [상기 식 중, R2 및 R3은 제1항에 정의되어 있는 바와 같음]
    화학식 III
    Figure 112006001979703-PCT00015
    [상기 식 중, R1은 제1항에 정의되어 있는 바와 같음]
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I(식 중, R1, R2 및 R3은 제1항에 정의되어 있는 바와 같음)의 화합물의 제조 방법으로서,
    0℃ 내지 250℃의 온도에서, 임의로 불활성 유기 액체, 예를 들면 디메틸포름아미드의 존재 하에, 그리고 임의로 염기, 예를 들면 탄산칼륨의 존재 하에 하기 화학식 IV의 화합물과 하기 화학식 V의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는 방법:
    화학식 IV
    Figure 112006001979703-PCT00016
    [상기 식 중, R1 및 R2는 제1항에 정의되어 있는 바와 같고, Y는 이탈기, 예를 들면 할로겐(Cl, Br, I)임]
    화학식 V
    Figure 112006001979703-PCT00017
    [상기 식 중, R3은 제1항에 정의되어 있는 바와 같음]
  12. 약학적으로 허용가능한 보강제, 희석제 및/또는 담체와 혼합하여 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 포함하는 약학 제제.
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 요법에서의 용도.
  14. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 핵 호르몬 수용체 LXR α 및/또는 β의 조절을 위한 약제의 제조에서의 용도.
  15. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 심혈관 질환의 치료/및 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의 용도.
  16. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 죽상동맥경화증의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에서의 용도.
  17. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 고콜레스테롤혈증의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에서의 용도.
  18. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 역 콜레스테롤 수송의 개선을 필요로 하는 관련된 증상의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에서의 용도.
  19. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 장 콜레스테롤 흡수의 감소를 필요로 하는 관련된 증상의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에서의 용도.
  20. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 HDL-콜레스테롤 수준의 증가를 필요로 하는 관련된 증상의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에서의 용도.
  21. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 LDL-콜레스테롤 수준의 감소를 필요로 하는 관련된 증상의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에서의 용도.
  22. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 염증성 증상의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에서의 용도.
  23. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 알츠하이머병의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에서의 용도.
  24. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 동맥경화증의 치료 및/ 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의 용도.
  25. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 제2형 당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에서의 용도.
  26. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 HDL 기능의 개선을 필요로 하는 관련된 증상의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에서의 용도.
  27. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 인슐린 내성과 관련이 있거나 또는 관련이 없는 지질 장애(이상지질혈증)의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에서의 용도.
  28. 인슐린 내성과 관련이 있거나 또는 관련이 없는 지질 장애(이상지질혈증)의 치료 및/또는 예방 방법으로서, 그러한 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  29. 심혈관 질환의 치료 및/또는 예방 방법으로서, 그러한 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 인간을 비롯한 포유동물에게 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  30. 죽상동맥경화증의 치료 및/또는 예방 방법으로서, 그러한 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  31. 고콜레스테롤혈증의 치료 및/또는 예방 방법으로서, 그러한 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 인간을 비롯한 포유동물에게 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  32. 역 콜레스테롤 수송의 개선을 필요로 하는 관련된 증상의 치료 및/또는 예방 방법으로서, 그러한 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 인간을 비롯한 포유동물에게 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  33. 장 콜레스테롤 흡수의 감소를 필요로 하는 관련된 증상의 치료 및/또는 예방 방법으로서, 그러한 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 인간을 비롯한 포유동물에게 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  34. HDL-콜레스테롤 수준의 증가를 필요로 하는 관련된 증상의 치료 및/또는 예 방 방법으로서, 그러한 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 인간을 비롯한 포유동물에게 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  35. LDL-콜레스테롤 수준의 감소를 필요로 하는 관련된 증상의 치료 및/또는 예방 방법으로서, 그러한 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 인간을 비롯한 포유동물에게 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  36. 염증성 증상의 치료 및/또는 예방 방법으로서, 그러한 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 인간을 비롯한 포유동물에게 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  37. 알츠하이머병의 치료 및/또는 예방 방법으로서, 그러한 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 인간을 비롯한 포유동물에게 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  38. 동맥경화증의 치료 및/또는 예방 방법으로서, 그러한 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 인간을 비롯한 포유동물에게 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법
  39. 제2형 당뇨병의 치료 및/또는 예방 방법으로서, 그러한 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 인간을 비롯한 포유동물에게 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  40. HDL 기능의 개선을 필요로 하는 관련된 증상의 치료 및/또는 예방 방법으로서, 그러한 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 인간을 비롯한 포유동물에게 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  41. 약학적으로 허용가능한 보강제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 포함하는, 핵 호르몬 수용체 LXR α 및/또는 β의 조절을 필요로 하는 관련된 증상의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 약학 제제.
  42. 죽상동맥경화증의 발전 및 진행과 관련된 증상 또는 장애, 예컨대 고혈압, 이상지질혈증, 과지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 제2형 당뇨병, 염증, 비만 뿐만 아니라 역 콜레스테롤 수송의 개선 및/또는 장 콜레스테롤 흡수의 감소를 필요로 하는 관련된 증상의 치료에 유용한 다른 치료제와 조합하여 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 포함하는 약학 조성물.
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