UA80601C2 - The pyrimidin derivatives for the prevention of hiv infection - Google Patents

The pyrimidin derivatives for the prevention of hiv infection Download PDF

Info

Publication number
UA80601C2
UA80601C2 UAA200508362A UA2005008362A UA80601C2 UA 80601 C2 UA80601 C2 UA 80601C2 UA A200508362 A UAA200508362 A UA A200508362A UA 2005008362 A UA2005008362 A UA 2005008362A UA 80601 C2 UA80601 C2 UA 80601C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
group
substituted
cyano group
amino
Prior art date
Application number
UAA200508362A
Other languages
English (en)
Inventor
Jan Heeres
Paulus Johannes Levi
Jonge Marc De
Lucien Maria Henricus Coimans
Frederick France Desire Deiert
Hendrick Maarten Vinckers
Jerome Emil George Guillemont
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32842658&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA80601(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of UA80601C2 publication Critical patent/UA80601C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

Опис винаходу
Даний винахід відноситься до похідних піримідину для профілактики ВІЛ-інфекції. Зокрема, даний винахід 2 відноситься до застосування похідних піримідину при виробництві медикаменту для профілактики інфікування
ВІЛ (Вірус Імунодефіциту Людини) через статевий акт та пов'язаний з ним близький контакт між партнерами, більш конкретно, для попередження ВІЛ-інфекції при вагінальному статевому акті.
СНІД (синдром набутого імунодефіциту людини) є четвертою провідною причиною смерті в усім світі та першою причиною смерті в Африці. Ефективне лікування або вакцина проти СНІДУ усе ще відсутні. 70 Таким чином, щоб мати можливість боротися з епідемією СНІДУ/ВІЛ, надто важливо попередити передачу
ВІЛ.
Передача статевим шляхом є основним шляхом передачі ВІЛ. Зазначена передача статевим шляхом успішно попереджається постійним та правильним використанням презервативів. Однак замість інтенсивних профілактичних програм по збільшенню застосування презервативи усе ще використають не систематично, 12 особливо в країнах третього миру, та ці країни сильно уражені епідемією СНІДУу/ВІЛ. Особливо в країнах, що розвиваються, чоловіки не визнають презервативів, не люблять їх використовувати, а в жінок часто немає можливості визначив, коли, де та як буде протікати статевий акт, і, тому, часто немає умов для нав'язування застосування презервативів.
Таким чином, альтернативні застосуванню презервативів способи захисту від передачі інфекції статевим шляхом, особливо ВІЛ-інфекції, мають вирішальне значення.
Ефективною альтернативою презервативам є бактерицидні засоби для місцевого застосування.
Бактерицидні засоби являють собою хімічний об'єкт, що може попереджати або знижувати передачу переданих статевим шляхом інфекцій при нанесенні їх на ділянку, на якому відбувається передача.
Уже розроблено кілька категорій бактерицидних засобів для застосування при профілактиці передачі ВІЛ: с продукти, які мають модель дії по типу миючої поверхнево-активної речовини (наприклад, ноноксінол-9), але (3 зазначені продукти можуть викликати ушкодження вагінального епітелію; кислі буфери; І асіобасіїї; негативно заряджені природні або синтетичні продукти, які втручаються у зв'язування ВІЛ із клітинками-мішенями (наприклад, сульфатні полісахариди); агенти, що інгібують розмноження ВІЛ.
Даний винахід відноситься до використання похідних піримідину для профілактики ВІЛ-інфекції, для - профілактики передачі ВІЛ-інфекції при статевому акті та пов'язаному з ним близькому контакту між партнерами. «З
Сполуки піримідину виявляють інгібуючу реплікацію ВІЛ активності у ВІЛ-інфікованих теплокровних тварин.
Особливо вони відрізняються підвищеною здатністю інгібувати реплікацію мутантних штамів, тобто, штамів, які ке, стають стійкими до відомих в даній галузі лікарських засобів (стійкі до одних ліків або до безлічі ліків, «з штамів ВІЛ). Крім інгібуючої реплікації ВІЛ активності у ВІЛ-інфікованих теплокровних тварин сполуки також здатні попереджати передачу ВІЛ-інфекції у теплокровних тварин, особливо у людей, при статевому акті та со пов'язаному з ним близькому контакті між партнерами. Сполуки також мають здатність діяти профілактично, попереджаючи в результаті інфікування теплокровної тварини; також вони здатні забезпечувати захист після впливу, що означає, що, коли дані сполуки застосовують після статевого акту та пов'язаного з ним близького « контакту між партнерами, вони усе ще здатні попереджати ВІЛ-інфекцію. Крім того, у терапевтично ефективних З 70 дозах сполуки проявляють невелику імуносупресивну активність або не мають такої активності. с Сполуки, структурно близькі сполукам даного винаходу, описані в попередньому рівні техніки.
Із» У публікаціях (МУО 99/50250 та УМО 00/27825) описані заміщені амінопіримідини, що мають властивості інгібування реплікації ВІЛ.
У публікації (МУО 97/19065| описані заміщені 2-аніліно-піримідини, які можуть бути використані як інгібітори протеїн кінази. бо Публікація (МО 00/627781| відноситься до інгібіторів циклічної протеін-тирозин-кінази. ав | У публікації (МУ/О 98/41512| описані заміщені 2-аніліно-піримідини, які можуть бути використані як інгібітори протеїінкінази. б У |Іпатенті США 5691364) описані похідні бензамідину та їх застосування як антикоагулянтів. ав! 20 У публікації (МО 00/78731) описані похідні 5-ціано-2-амінопіримідину в якості КОК-кінази або Еог-кінази, які можуть бути використані при профілактиці та при лікуванні захворювань, пов'язаних з розвитком кровоносних ть судин.
Таким чином, один з об'єктів даного винаходу відноситься до застосування сполуки при виробництві медикаменту для профілактики ВІЛ-інфекції при статевому акті або пов'язаному з ним близькому контакті між 25 партнерами, де сполука має формулу:
Ф) іме) 60 б5
І () й у г ра її М-оксиду, фармацевтично прийнятної адитивної солі, четвертинного аміну або стереохімічно ізомерної форми, де: -а!-а2-аЗ-а?- являє собою бівалентний радикал формули -бСнН-Сн-СнН-сСнН- (а-1); -МАСН-СНАСН- (а-2); -МАСН-МеСН- (а-3); -МАСН-СНАМ- (а-4); -МАМ-СНІСН- (а-5); -р1-р2-р3-ра. являє собою бівалентний радикал формули -сн-сн-сН-сН- (6-1); с -МЕСН-СНеСН- (р-2); о -МАСН-МеСН- (р-3); -МАСН-СНАМ- (р-4); -МАМ-СНІеСН- (р-5); п являє собою 0, 1, 2, З або 4; та у випадку, коли -а 1-82-аЗ-аї. являє собою (а-1), п також може приймати -- значення 5; о т являє собою 1, 2, 3; та у випадку, коли -51-02-р3-р1. являє собою (6-1), т також може приймати значення с 4;
В" являє собою водень; арил; форміл; С 4 в-алкілкарбоніл; С. в-алкіл; Сі в-алкілоксикарбоніл; Сі в-алкіл. (2 заміщений формілом, Сі в-алкілкарбонілом, Сі в-алкілоксикарбонілом, С. 6в-алкілкарбонілокси групою; со
С. в-алкілокси-С 4. 6-алкілкарбоніл заміщений С. в-алкілоксикарбонілом; кожний В2 незалежно один від одного являє собою гідрокси групу, атом галогену, Сі-6-алкіл необов'язково заміщений ціано групою або -С(-О)К59, Сз -циклоалкіл, Со в-алкеніл, необов'язково заміщений одним або « декількома атомами галогену або ціано групами, С»о.в-алкініл, необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену або ціано групами, Сі в-алкілоксикарбоніл, карбоксил, ціано групу, нітро групу, аміно -й с групу, моно- або ді(С.--в-алкіл) аміно групу, полігалогенметил, полігалогенметилтіо групу, -В(-О) р, "з "МН-В(-О) 5, -с(хо)в5, -МНе(-О)Н, -«С(О)МНМН», -МНО(-Ов5, «СМ або радикал формули: п (с) со 1 о . 7 2 А - де кожний з А незалежно один від одного являє собою М, СН або св та А» являє собою ММ, О, 5 або ме;
Хі являє собою -МК 5., -МН-МН-, -МеМ-, -О-, -Ф-0)-, С. «-алкандіїл, -СНОН-, -5-, -3(-Ор-, -Хо-С.4 4-алкандіїл або -С1-4-алкандіїл-Хо-; і) Хо являє собою -МА 5-, -МН-МН-, -МЕМ-, -О-, -Ф(50)-, -сНОНУ, -5-, -3(2-0 р-; де ВЗ являє собою МНЕ З, Ме'З", -сС(50)-МНА"З, -С(-0)-МВ'ЗВ"Я, -с(50)-К75, «СНАМ-МН-С(-О0)-К 6;
С. в-алкіл заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно один від одного вибраний із 60 ціано групи, МЕУВ'О, -с(-0)-МВУВ79, -с(-0)-С. в-алкілу або ВК"; Сі.в-алкіл заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно один від одного вибраний із ціано групи, МЕ 9879, -с(50)-МАУВ о, -С(-0)-Сі в-алкілу або К'", та де два атоми водню, пов'язані з тим самим атомом вуглецю заміщені
С. д-алкандіїлом; С.у.в-алкіл заміщені й гідрокси групою та другим замісником вибраним із ціано групи, МеВ о, бБ -С(50)-МВУЕТ9, -0(-0)-Сі в-алкілу або КК"; С. в-алкілокси-Сі в-алкіл необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно один від одного вибраний із ціано групи, МК зво,
-Ф(-0)-МК9В о, -с(-0)-Сі-б-алкілу або В"; Со в-алкеніл заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно один під одного вибраний з атома галогену, ціано групи, МЕ 989, -с(-0)-МЕУВ 79, -ФЩ-0)-С. б-алкілу або В 7; Сі в-алкініл заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно 9 один від одного вибраний з атома галогену, ціано групи, МКУ", -С(х0)-МАУВ7О, -с(50)-С4 в-алкілу або В"; -Ф(-М-0-28)-С. /-алкіл; В 7 або -Х3-К 7;
Хз являє собою -МК 5., -МН-МН-, -МеМ-, -О-, -Ф-90)-, -5-, -3(2Ор-, -Хо-С.4.4-алкандіїл-, -С4 «-алкандіїл-Х за-, -С. /-алкандіїл-Хов-С. 4-алкандіїл, -в(-М-ОК8)-С. «-алкандіїл-; причому Хоа являє собою -МН-МН-, -МеМ-, -О-, -2(20)-, -5-, -5(5О) р-; та
Хоь являє собою -МН-МН-, -МЕМ-, -С(50)-, -5-, -3(2-0 р-;
В" являє собою атом галогену, гідрокси групу, С 4в-алкіл, Са /-циклаалкіл, Сі в-алкілокси групу, ціано групу, нітро групу, полігалоген-С.. в-алкіл, полігаюген-С. в-алкілокси групу, амінокарбоніл,
С. в-алкілоксикарбоніл, С. в-алкілкарбоніл, форміл, аміно групу, моно- або ді(С. 4-алкіл) аміно групу або В";
В? являє собою водень; арил; форміл; С 4.в-алкілкарбоніл; С. в-алкіл; Сі в-алкілоксикарбоніл; С. в-алкіл заміщений формілом, С. в-алкілкаобонілом, С. в-алкілоксикарбонілом або С. в-алкілкарбонілокси групою;
С. в-алкілокси-С 4. 6-алкілкарбоніл заміщений С. в-алкілоксикарбонілом; 25 являє собою С. 4-алкіл, аміно групу, моно- або ді(С4 4-алкіл) аміно групу або полігалоген-С4 4-алкіл;
В являє собою моноциклічний, біциклічний або трициклічний насичений, частково насичений або ароматичний карбоцикл або моноциклічний, біциклічний або трициклічний насичений, частково насичений або ароматичний гетероцикл, де кожна із зазначених карбоциклічних або гетероциклічних кільцевих систем може бути необов'язково заміщеною одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, кожний з яких незалежно один від одного вибраний з атома галогену, гідрокси групи, меркапто групи, С..в-алкілу, сч ря гідрокси-С. в-алкілу, аміно-С. в-алкілу, МОоно- або ді(С4 в-алкіл) аміно-С. в-алкілу, формілу,
С. в-алкілкарбонілу, Сз.-циклоалкілу, С..в-алкілокси групи, С..в-алкілоксикарбонілу, С..в-алкілтіо групи, ціано (о) групи, нітро групи, полігалоген-С. в-алкілу, полігалоген-С. в-алкілокси групи, амінокарбонілу, СН(І-МОКУ), ВК 8, -ХУ-А2 або К"8-С. в-алкілу;
Ва являє собою моноциклічний, біциклічний або трициклічний насичений, частково насичений або «- ароматичний карбоцикл або моноциклічний, біциклічний або трициклічний насичений, частково насичений або о ароматичний гетероцикг, де кожна із зазначених карбоциклічних або гетероциклічних кільцевих систем може бути необов'язково заміщеною одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, кожний з яких (Се) незалежно один від одного вибраний з атома галогену, гідрокси групи, меркапто групи, С..в-алкілу, о гідрокси-С. в-алкілу, аміно-С. в-алкілу, МОоно- або ді(С4 в-алкіл) аміно-С. в-алкілу, формілу,
Сі в-алкілкарбонілу, Сз-циклоалкілу, Сі в-алкілокси групи, С. в-алкілоксикарбонілу С. в-алкілтіо групи, ціано с групи, нітро групи, полігалоген-С. в-алкілу, полігалоген-С. в-алкілокси групи, амінокарбонілу, -СН(-М-О-КУ);
Е8 являє собою водень, С /-алкіл, арил або арил-С..-алкіл;
ЕЕ? або В"9 кожен незалежно один від одного являє собою водень; гідрокси групу; С 4.в-алкіл; С. в-алкілокси « групу; Сі. в-алкілкарбоніл; С. в6в-алкілоксикарбоніл; аміно групу, моно- або ді(С. в-алкіл) аміно групу, моно- або З7З то ді Сів-алкіл) амінокарбоніл; -СН(-МЕ") або К'", де кожна з вищезгаданих С. в-алкільних груп може с необов'язково та кожна незалежно одна від одної заміщеною одним або двома замісниками, кожний з яких :з» незалежно один від одного вибраний із гідрокси групи, С. в-алкілокси групи, гідрокси-С. в-алкілокси групи, карбоксилу, С..в-алкілокск карбонілу, ціано групи, аміно групи, іміно групи, моно- або ді(С..4-алкіл) аміно групи, полігалогенметилу, полігалогенметилокси групи, полігалогенметилтіо групи, -В(5О)рА, -мн-5-(-0)582,
Го) -Ф(-хо25, -«МНе(-он, -С(ОІМНМНн», -«МНО(-Ов5, -С(-МН В, В 7 або о В? або КО узяті разом можуть утворювати бівалентний або тривалентний радикал формули: б -СНо-СНо-СНо-СНо- (4-7) -СНо-СНо-СНо-СНо-СНо- (4-2) о -Сно-СНо-О-СНо-СН (9-3) -З -СНо-СНо-8-СНо-СНо- 2- (4-4) -СНо-СНо-МА 12-сНо-СНо- (9-5) ря -Сно-СНАСН-СНо- (9-6) о -снАСНАСН-СН-СН- (9-7)
Ге В" являє собою ціано групу; С 4.4-алкіл необов'язково заміщений С 4-апкілокси групою, ціано групою, аміно групою, моно- або ді(С..4-алкіл) аміно групою або амінокарбонілом; С..4-алкілкарбоніл, С../-алкілоксикарбоніл, во амінокарбоніл, моно-або ді(С..4-алкіл) амінокарбоніл;
В"? являє собою водень або С. 4-алкіл;
ВЗ та КЕ"? кожен незалежно один від одного являє собою С 4 в-алкіл необов'язково заміщений ціано групою або амінокарбонілом, Со в-алкеніл необов'язково заміщений ціано групою або амінокарбонілом, С ».в-алкініл необов'язково заміщений ціано групою або амінокарбонілом; 65 В "5 являє собою С. в-алкіл заміщений ціано групою або амінокарбонілом;
В "5 являє собою С. в-алкіл необов'язково заміщений ціано групою або амінокарбонілом, або КВ 7;
р приймає значення 1 або 2; арил являє собою феніл або феніл заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, кожний з яких незалежно один від одного вибраний з атома галогену, гідрокси групи, меркапто групи,
Сі-в-алкілу, гідрокси-С. в-алкілу, аміносС. в-алкілу, мМоно- або ді(С4 в-алкіл) аміносС. в-алкілу,
С. в-алкілкарбонілу, Сз.-циклоалкілу, С..в-алкілокси групи, С..в-алкілоксикарбонілу, С..в-алкілтіо групи, ціано групи, нітро групи, полігалоген-С. в-алкілу, полігалоген-С. в-алкілокси групи, амінокарбонілу, В" або -Ха-В7.
Як використовувалося в даному описі вище або використовується далі, С 4.4-алкіл як група або як частина групи означає лінійний або розгалужений ланцюг насичених вуглеводневих радикалів, що містять від 1 до 4 70 атомів вуглецю, таких як метил, етил, пропіл, 1-метилетил, бутил; С 4.в-алкіл як група або як частина групи означає лінійний або розгалужений ланцюг насичених вуглеводневих радикалів, що містять від 1 до 6 атомів вуглецю, таких як група, визначена для С ...-алкілу та пентил, гексил, 2-метилбутил та інші їм подібні; Со. в-алкіл як група або як частина групи означає лінійний або розгалужений ланцюг насичених вуглеводневих радикалів, що містять від 2 до 6 атомів вуглецю, таких як етил, пропіл, 1-метилетил, бутил, пентил, гексил, 2-метилбутил 75 та інші їм подібні; С.-алканділ означає лінійний або розгалужений ланцюг насичений бівалентними вуглеводневими радикалами, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю, такими як метилен, 1,2-етандіїл або 1,2-етиліден, 1,3-пропанділ або 1,3-пропіліден, 1,4-бутанділ або 1,4-бутиліден та інші їм подібні;
Сз-циклоалкіл є загальним визначенням для циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу та циклогептилу; Со.в-алкеніл означає лінійний та розгалужений ланцюг вуглеводневих радикалів, що містять від 2 до б атомів вуглецю та подвійний зв'язок, такий як етеніл, пропеніл, бутеніл пентеніл, гексеніл та інші їм подібні; Со в-алкініл означає лінійний та розгалуженій ланцюг вуглеводневих радикалів, що містять від 2 до 6 атомів вуглецю та потрійний зв'язок, такий як етиніл, пропініл, бутиніл, пентиніл, гексиніл та інші їм подібні; моноциклічний, біциклічний або трициклічний насичений карбоцикл являє собою кільцеву систему, що містить 1, 2 або З кільця, причому зазначена кільцева система складається тільки з атомів вуглецю та Га об зазначена кільцева система містить тільки прості зв'язки; моноциклічний, біциклічний або трициклічний насичений карбоцикл являє собою кільцеву систему, що містить 1, 2 або З кільця, причому зазначена кільцева і9) система складається тільки з атомів вуглецю та містить, принаймні, один подвійний зв'язок, за умови, що кільцева система не є ароматичною кільцевою системою; моноциклічний, біциклічний або трициклічний ароматичний карбоцикл являє собою ароматичну кільцеву систему, що складається з 1, 2 або З кілець, причому (че зо зазначена кільцева система складається тільки з атомів вуглецю; визначення "ароматичний" гарно відомо фахівцям у даній галузі та означає циклічно сполучену систему 4п2 електронів, що є 6, 10, 14 та так о надалі х-електронами (правило Хюккеля); моноциклічний, біциклічний або трициклічний насичений гетероцикл. «0 являє собою кільцеву систему, що складається з 1, 2 або З кілець та утримуючу, принаймні, один гетероатом, о вибраний із О, М або 5, причому зазначена кільцева система містить тільки прості зв'язки; моноциклічний, біциклічний або трициклічний частково насичений гетероцикл являє собою кільцеву систему, що складаєтьсязт1, с 2 або З кілець та утримуючу, принаймні, один гетероатом, вибраний із О, М або 5, і, принаймні, один подвійний зв'язок, за умови, що кільцева система не є ароматичною кільцевою системою; моноциклічний, біциклічний або трициклічний ароматичний гетероцикл представляє собою ароматичну кільцеву систему, що містить 1, 2 або З « кільця та включає, принаймні, один гетероатом, вибраний з 0, М або 5.
Конкретними прикладами моноциклічних, біциклічних або трициклічних карбоциклів є циклопропіл, - с циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, біцикло|4.2.Ф|октаніл, циклононаніл, и циклодеканіл, декагідронафталеніл, тетрадекагідроантраценіл та інші їм подібні. ,» Конкретними прикладами моноциклічних, біциклічних або трициклічних частково насичених карбоциклів є циклопропеніл, циклобутеніл, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогептеніл, циклооктеніл, біцикло|4.2.0) октеніл, циклононеніл, циклодеценіл, октагідронафталеніл, 1, 2, З, 4 - тетрагідронафталеніл, 1, 2, З, 4, 4а, (ее) 9, За, 10 - октагідроантраценіл та інші їм подібні. о Конкретними прикладами моноциклічних, біциклічних або трициклічних ароматичних карбоциклів є феніл, нафталеніл, антраценіл. (о) Конкретними прикладами моноциклічних, біциклічних або трициклічних насичених гетероциклів є о 50 тетрагідрофураніл, | піролідиніл, | діоксоланіл, імідазолідиніл, | тівзолідиніл, тетрагідротіеніл, дигідрооксазоліл, ізотіазолідиніл, ізоксазолідиніл, оксадіазолідиніл, тріазолідиніл, тіадіазолідиніл, - піразолідиніл, піперидиніл, гексагідропіримідиніл, гексагідропіразиніл, діоксаніл, морфолініл, дитіаніл, тіоморфолініл, піперазиніл, тритіаніл, декагідрохінолініл, октагідроіндоліл та інші їм подібні.
Конкретними прикладами моноциклічних, біциклічних або трициклічних частково насичених гетероциклів є піролініл, імідазолініл, піразслініл, 2,3-дигідробензо-фураніл, 1,3-бензодіоксоліл, о 2,3-дигідро-1,4-бензодіоксиніл, індолініл та інші їм подібні.
Конкретними прикладами моноциклічних, біциклічних або трициклічних ароматичних гетероциклів є азетил, ко оксетиліденіл, піроліл, фурил, тіеніл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, тріазоліл, тіадіазоліл, оксадіазоліл, тетразоліл, піридил, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, тріазиніл, 60 пураніл, бензофурил, ізобензофурил, бензотіеніл, ізобензотіеніл, індолізкніл, індоліл, ізоіндоліл, бензоксазоліл, бензімідазоліл, індазоліл, бензізоксазоліл, бензізотіазоліл, бензопіразоліл, бензоксадіазоліл, бензотіадіазоліл, бензотріазоліл, пуриніл, хінолініл, ізохінолініл, циннолініл, хінолізиніл, фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл, нафтиридиніл, птеридиніл, бензопіраніл, піролопіридил, тіенопіридил, фуропіридил, ізотіазолопіридил, тіазолопіридил, ізоксазолопіридил, оксазолопіридил, піразолопіридил, імідазолопіридил, 65 піролопіразиніл, тіенопіразиніл, фуропіразиніл, ізотіазолопіразиніл, тіазолопіразиніл, ізоксазолопіразиніл, оксазолопіразиніл, піразолопіразиніл, імідазопіразиніл, піролопіримідиніл, тіенопіримідиніл, фуропіримідиніл,
ізотіазолопіримідиніл, тіазолопіримідиніл, ізоксазолопіримідиніл, оксазолопіримідиніл, піразолопіримідиніл, імідазопіримідиніл, піролопіридазиніл, тіенопіридазиніл, фуропіридазиніл, ізотіазолопіридазиніл, тіазолопіридазиніл, ізоксазолопіридазиніл, оксазолопіридазиніл, піразолопіридазиніл, імідазопіридазиніл, оксадіазолопіридил, тіадіазолопіридил, тріазолопіридил, оксадіазолопиризиніл, тіадіазолопіразиніл, тріазолопіразиніл, оксадіазолопіримідиніл, тіадіазолопіримідиніл, тріазолопіримідиніл, оксадіазолопіридазиніл, тіадіазолопіридазиніл, тріазолопіридазиніл, імідазооксазоліл, імідазотіазоліл, імідазоімідазоліл, ізоксазолотріазиніл, ізотіазолотріазиніл, піразолотріазиніл, оксазолотріазиніл, тіазолотріазиніл, імідазотріазиніл, оксдіазолотріазиніл, тіадіазолотріазиніл, тріазолотріазиніл, карбозоліл, 70 акридиніл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксазиніл та інші їм подібні.
Як використовувалося раніше в даному описі, фрагмент (-С) утворює карбонільний залишок, коли він приєднаний до атома вуглецю, сульфоксидний залишок, коли він приєднаний до атома сірки, та сульфонільний залишок, коли два зазначених фрагменти приєднані до атома сірки.
Скрізь при використанні раніше та далі визначення, що замісники можуть бути обрані кожен незалежно один 75 Від одного з переліку різних визначень, таких як, наприклад, для К 9 та ВО, маються на увазі всі припустимі комбінації, які є хімічно можливими та які приводять до хімічно стабільних молекул.
Термін "галоген" є загальною назвою для фтору, хлору, брому ПІ йоду. При використанні вище та далі полігалогенметил як групу або як частину групи визначають як моно- або полігалогензаміщений метил, особливо метил з одним або декількома атомами фтору, наприклад, дифторметил або трифторметил; полігалоген-Сі /-алкіл або полігалоген-С- 6-алкіл як групу або частину групи визначають як моно- або полігалогензаміщений С.-алкіл або С. в-алкіл, наприклад, групи, визначені для галогенметилу, 1,1-дифторетилу та інші їм подібні, У випадку, коли більш ніж один атом галогену приєднаний до алкільної групи в рамках термінів полігалогенметил, полігалоген-С..4-алкіл або полігалоген-С..в-алкіл, ці атоми галогену можуть бути однаковими або різними. с
Поняття гетероцикл у визначенні ВК або К "2 означає, що включено всі можливі ізомерні форми гетероциклів, о наприклад, піроліл включає 1Н-піроліл та 2Н-піроліл.
Карбоцикл або гетероцикл у визначенні К'" або К/2 можуть бути приєднані до залишкумолекули формули (І) через будь-який атом вуглецю в кільці або придатний гетероатом, якщо не обговорено особливо. Отже, наприклад, коли гетероцикл являє собою імідазоліл, він може являти собою 1-імідазоліл, 2-імідазоліл, -
А4-імідазоліл та інші їм подібні, або коли карбоциклом є нафталеніл, він може являли собою 1-нафталеніл, о 2-нафталеніл та інші їм подібні.
Коли будь-які змінні (наприклад, К "7, Хо) зустрічаються більш ній один раз у будь-якій складовій, кожне ісе) визначення є незалежним. о
Лінії, проведені від замісників у кільцевих системах, показують, що зв'язок може бути приєднаним до
Зо кожного з придатних атомів кільця. со
У випадку терапевтичного застосування солі сполук формули () являють собою солі, у яких протиіїон є фармацевтично прийнятним. Однак солі кислот та основ, які не є фармацевтично прийнятними, також можуть знайти застосування, наприклад, при одержанні або очищенні фармацевтично прийнятної сполуки. Всі солі, чи є « вони фармацевтично прийнятними або фармацевтично не прийнятними, входять до обсягу даного винаходу.
Фармацевтично прийнятні адитивні солі, згадані вище, як мається на увазі, включають терапевтично активні З с нетоксичні адитивні сольові форми, які сполуки формули (І) здатні утворювати. Останні можуть бути легко "» отримані шляхом обробки основної форми такими придатними кислотами, як неорганічні кислоти, наприклад, " галогенводнева кислота, наприклад, соляна кислота, бромистоводнева кислота та інші кислоти; сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота та інші їм подібні; або органічні кислоти, наприклад, оцтова кислота, пропанова кислота, гідроксиоцтова кислота, 2-гідрокси-пропанова кислота, 2-оксопропанова кислота, щавлева со кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, яблучна кислота, винна о кислота, 2-гідрокси-1,2,3-пропантри-карбонова кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, 4-метилбензолсульфонова кислота, циклогексан-сульфамінова кислота, ме) 2-гідроксибензойна кислота, 4-аміно-2-гідрокси-бензойна кислота та інші подібні кислоти. І, навпаки, сольові о 20 форми можуть бути перетворені у вільні основні форми обробкою лугом.
Сполуки формули (І), що містять кислі протони, можуть бути перетворені в їх терапевтично активні -6ь нетоксичні адитивні сольові форми з металами або амінами за допомогою обробки придатними органічними та неорганічними основами. Придатними основними сольовими формами є, наприклад, амонійні солі, солі лужних та лужноземельних металів, наприклад, солі літію, солі натрію, солі калію, солі магнію, солі кальцію та інші 29 їм подібні, солі з органічними основами, наприклад, з первинними, вторинними та третинними аліфатичними та
ГФ) ароматичними амінами, такі як солі метиламіну, солі етиламіну, солі пропіламіну, солі ізопропіламіну, солі чотирьох ізомерів бутиламіну, солі диметиламіну, солі диетиламіну, солі диетаноламіну, солі дипропіламіну, де солі диізопропіламіну, солі ди-н-бутиламіну, солі піролидину, солі піперидину, солі морфоліну, солі триметиламіну, солі триетиламіну, солі трипропіламіну, солі хінуклідину, солі піридину, солі хіноліну та солі 60 ізохінолину, солі бензатину, солі М-метил-О-глюкаміну, солі 2-аміно-2-(гідроксиметил)-1,3-пропандіолу, солі гідрабаміну, та солі з амінокислотами, такими як, наприклад, аргінін, лізин та так надалі. І, навпаки, сольова форма може бути перетворена у вільну кислотну форму за допомогою обробки кислотою. Визначення адитивна сіль також включає гідрати та адитивні форми з розчинником, які сполуки формули (І) здатні утворювати. Прикладами таких форм є, наприклад, гідрати, алкоголяти та інші їм подібні. бо Визначення "четвертинний амін", яке використовується в даному описі, визначає четвертинні амонійні солі,
які сполуки формули (І) здатні утворювати за допомогою реакції між основним атомом азоту сполуки формули (І) та придатним кватернизуючим агентом, таким як, наприклад, необов'язково заміщений алкілгалогенід, арилгалогенід або арилалкілгалогенід, наприклад, метилиодид або бензилиодид. Також можуть бути використані інші реагенти з хорошими кінцевими групами, такі як алкілтрифторметансульфонати, алкілметансульфонати та алкіл-п-толуолсульфонати. Четвертинний амін має позитивно заряджений атом азоту. Фармацевтично прийнятними протиіонами є хлор, бром, йод, трифторацетат та ацетат. Необхідний протиіон може бути введений з використанням іонообмених смол.
М-оксидні форми сполук даного винаходу включають сполуки формули (І), де один або кілька третинних /о атомів азоту окислені до так називаного М-оксиду. Сполуки формули (І) можуть бути перетворені у відповідні
М-оксидні форми за допомогою наступних відомих у даній галузі методик перетворення тривалентного атома азоту в М-оксидну форму. Зазначена реакція М-окислювання звичайно може бути проведена за допомогою реакції вихідного матеріалу формули (І) : придатним органічним або неорганічним пероксидом. Придатними неорганічними пероксидами є, наприклад, перекис водню, пероксиди лужних металів або лужноземельних /5 металів, наприклад, пероксид натрію, пероксид калію; придатними органічними пероксидами можуть бути пероксикислоти, такі як, наприклад, надбензойна кислота або галогензаміщена надбензойна кислота, наприклад,
З-хлорнадбензоїна кислота, пероксоалканові кислоти, наприклад, надоцтова кислота, алкілгідропероксиди, наприклад, трет.-бутилгідропероксид. Придатними розчинниками є, наприклад, вода, нижчі спирти, наприклад, етанол та інші їм подібні, вуглеводні, наприклад, толуол, кетони, наприклад, 2-бутанон, галогеновані
Вуглеводні, наприклад, дихлорметан, а також суміші таких розчинників.
Зрозуміло, що деякі із сполук формули (І) та їхні М-оксиди, адитивні солі, четвертинні аміни та стереохімічні ізомерні форми можуть містити один або декілька хіральних центрів та можуть існувати у вигляді стереохімічно ізомерних форм.
Визначення "стереохімічно ізомерні форми", що використовувалося вище, означає всі можливі стереоізомери сч ов Ї форми, які можуть мати сполуки формули (І) та їхні М-оксиди, адитивні солі, четвертинні аміни або фізіологічно функціональні похідні. Якщо не обговорено або не зазначене особливо, хімічна на;та сполук і) означає суміш всіх можливих стереохімічно ізомерних форм, причому зазначена суміш містить всі діастереомери та енантіомери основноїмолекулярної структури, а також кожну з окремих ізомерних форм формули (І) та їхніх
М-оксидів, солей, сольватів та четвертинних амінів, по суті вільних, тобто, що містять менш за 1095, переважно - зр менш за 595, особливо менш за 295 та найбільше переважне менш за 195, інших ізомерів. Таким чином, коли сполуки формули (І) визначено, наприклад, як (Е), це означає, що сполуки по суті не містять (2) - ізомер. о
Зокрема, стереоутворюючі центри можуть мати К- або 5-конфігурацію; замісники на бівалентних циклічних Ге (частково) насичених радикалах можуть мати або цис-, або транс-конфігурацію. Сполуки, що включають подвійні зв'язки, можуть мати Е (роздільно)- або 7 (разом)-конфігурацію замісників у зазначеному подвійному зв'язку. о
Визначення цис-, транс-, К-, 5-, Е- та 7- добре відомі фахівцям у даній галузі техніки. Стереохімічно со ізомерні форми сполук формули (І), звичайно, входять до обсягу даного винаходу.
У випадку деяких сполук формули (І), їхніх М-оксидів, солей, розчинників або четвертинних амінів та проміжних сполук, які використовуються при їхньому отриманні, абсолютна стереохімічна конфігурація експериментально не визначалася. У цих випадках стереоіїзомерну форму, що виділяють першої, позначають « 40. "А, а другу позначають "В" без додаткового посилання на дійсну стереохімічну конфігурацію. Однак, зазначені ств) с стереоізомерні форми "А" та "В" можуть бути однозначно охарактеризовані, наприклад, по їхньому оптичному обертанню, що "А" та "В" мають енантіомерну залежність. Фахівець у даній галузі може визначити абсолютну ;» конфігурацію кожної із сполук із використанням відомих у даній галузі методів, таких як, наприклад, рентгенографія. У випадку, коли "А" та "В" являють собою стереоізомерні суміші, вони можуть бути додатково розділені, у результаті чого відповідні виділені першими фракції позначають "АТ" та "ВІТ", та другі фракції
Го! позначають "А2" та "В2" без додаткового посилання на дійсну стереоізомерну конфігурацію. Чисті стереохімічні ізомерні форми сполук даного винаходу та їхніх проміжних сполук, які використовуються при їхньому хімічному о синтезі, можуть бути отримані із застосуванням відомих у даній галузі методик. Наприклад, діастереоізомери
Ге» можуть бути розділені за допомогою фізичних способів, таких як селективна кристалізація або хроматографічних 5ор методик, наприклад, протиточним розподілом, рідинною хроматографією та інших подібних способів. о Енантіомери можуть бути отримані з рацемічних сумішей шляхом перетворення спочатку зазначених рацемічних шк сумішей за допомогою придатних пептизуючих агентів, таких як, наприклад, хіральні кислоти, у суміші діастереомерних солей або сполук; та потім шляхом фізичного роз'єднання зазначених сумішей діастереомерних солей або сполук, наприклад, за допомогою селективної або фракційної кристалізації або за дв допомогою хроматографічних методик, наприклад, рідинної хроматографії та подібних способів; та, нарешті, шляхом перетворення розділених діастереомерних солей або сполук у відповідні енантіомери, наприклад, за
Ф) допомогою обробки лугом. Чисті стереохімічно ізомерні форми також можуть бути отримані із чистих ка стереохімічно ізомерних форм відповідних проміжних сполук та вихідних матеріалів, за умови, що їхня участь у реакції відбувається стереоспецифічно. Якщо необхідно отримати стереоізомер, то зазначені сполуки переважно бор бинтезують за допомогою стереоспецифічних способів отримання. У цих способах переважно використовують енантіомерно чисті вихідні матеріали.
Альтернативний варіант роз'єднання енантіомерних форм сполук формули (І) та їхніх проміжних сполук являє собою рідинну хроматографію, особливо рідинну хроматографію з використанням хіральної стаціонарної фази.
Деякі сполуки формули (І) також можуть існувати в таутомезній формі. Зазначені форми, хоча явно та не 65 показані в наведеній вище формулі, по суті входять в обсяг даного винаходу.
У кожному випадку при подальшому використанні визначення "сполуки формули (І) означають також, що воно включає їхні М-оксидні форми, солі, четвертинні аміни та стереохімічно ізомерні форми. Особливий інтерес мають сполуки формули (І), які є стереохімічно чистими.
Групу сполук, що представляє інтерес, складають сполуки формули (І), де -а "-а?-аЗ-а?- являє собою бівалентний радикал -СНАСН-СНАСН- (а-1).
Також групу сполук, що представляє інтерес, складають сполуки формули (І) за формулою:
І () 7 Чі Ї зу х /і 3
Ки у їхні М-оксиди, фармацевтично прийнятні адитивні солі, четвертини аміни або стереохімічні ізомерні форми, де -а'-а?-аЗ-ай-,-р1-62-Ь3-р., в, В, В, В, т та Ху мають вказані вище значення; с 29 п' дорівнює 0, 1, 2 або З та у випадку, коли -а'-а?-аЗ-а?- являє собою (а-1), тоді п' також може приймати Го) значення 4;
В? являє собою атом галогену, Сі .в-алкіл, тригалогенметил, і.іано групу, амінокарбоніл, С. в-алкіл. заміщений ціано групою або амінокарбонілом; «- зо за умови, що К2? перебуває в пара-положенні щодо залишку МА.
Іншу групу сполук, що представляє інтерес, становлять сполуки формули (І), що мають формулу: о (Се)
І (7 3 | «в) зу со р. З Х й й / у
К у; | Ї.инччтитьний - що вгітьй С з» (В чн. бо їхні М-оксиди, фармацевтично прийнятні адитивні солі, четвертинні аміни або стереохімічно ізомерні форми, («в) де -61-62-р3-ря., В, в, ВУ, ВУ, т та Х; мають визначені вище значення;
Ме. п' дорівнює 0, 1, 2, З або 4; («в 50 В? являє собою атом галогену, С..в-алкіл, тригалогенметил, ціано групу, амінокарбоніл, С. в-алкіл заміщений х ціано групою або амінокарбонілом. 7" Ще одну групу сполук, що представляє інтерес, складають сполуки формули (І), що мають формулу: (7 і о 3 й ре с х М с
І і, | | вія (вол б5 їхні М-оксиди, фармацевтично прийнятні адитивні солі, четвертинні аміни або стереохімічно ізомерні форми,
де
В", 2, 23, В" та Х. мають визначені вище значення; п' дорівнює 0, 1, 2, З або 4;
В? являє собою атом галогену, С 1.6-алкіл, тригалогенметил, ціано групу, амінокарбоніл, С. в-алкіл заміщений Цціано групою або амінокарбонілом.
Також конкретними сполуками є сполуки формул (І), (І), (13) або (І"), де застосовано одне або якнайбільше з наступних умов: а) т приймає значення 1, 2 або 3, особливо 2 або 3, більш особливо 2, та навіть більш особливо т приймає значення 2, а зазначені два замісники ЕК" перебувають у положенні 2 та 6 (орто-положення) щодо залишку Х; р) т приймає значення 1, 2 або З та ЕЗ перебуває в положенні 4 (пара- положення) щодо залишку Х.; с) Хі являє собою -МК з.-, -МН-МН-, -МЕМ-, -О-, -Ф-0)-, С. в-алкандіїл, -СНОНУ-, -3(-Ор, -Хо-С.4 4-алкандіїл- або -С..--алкандіїл-Х о-; 4) де, коли це прийнятне, п' приймає значення 0; /5 е) де, коли це прийнятне, п приймає значення 1, а зазначений замісник КЕ 2 перебуває в положенні 4 (пара-положення) відносно МЕ 1-лінкера;
У В? являє собою гідрокси групу, атом галогену, С 4.в-алкіл необов'язково заміщений ціано групою або -Ф(5О)85, Сз /-циклоалкіл, Со в-алкеніл необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену або ціано групою, С..в-алкініл необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену або ціано групою, Сі в-алкілоксикарбоніл, карбоксил, ціано групу, нітро групу, аміно групу, моно- або ді(С. в-алкіл)-аміно групу, полігалогенметил, полігалогенметилтіо групу, -В(О)рА, -МН-8(5О)рА, -МНО(-О)Н, -С(-О)МНМН», -МНе(-О85, -С(-МН)В5 або радикал формули: (с) с т те о ж
Ауч-й -
І о й й (Се) де кожний з А незалежно один від одного являє собою М, СН або се: та А» являє собою МН, 0, 5 або Ме; 9) ВК? являє собою атом галогену, С 4.в-алкіл, тригалогенметил, ціано групу, Сі. в-алкіл заміщений ціано о
Зв Групою або амінокарбонілом; со
М) В? являє собою ціано групу, амінокарбоніл або С 4. в-алкіл заміщений ціано групою або амінокарбонілом, особливо ціано групу; ї) В? являє собою ціано групу, амінокарбоніл або С 4 в-алкіл заміщений ціано групою або амінокарбонілом, « особливо ціано групу.
Кращий варіант реалізації сполук даного винаходу складають сполуки формул (І), (13, (І) або (173. де ВЗ т с являє собою МНЕ "3; МАе'ЗВ'Я; -с(50)-МН"З; -с(50)-МА Зв; -с(50)-К75; -СНАМ-МН-С(-0)-К76; Со в-алкіл хз» заміщений ціано групою або амінокарбонілом; С.ів-алкіл заміщений МеВ, -с(50)-МКчаво, -ФЩ-0)-С. бд-алкілом або В 7; Сі в-алкіл заміщений двома або декількома замісниками, кожний з яких незалежно один від одного вибраний із ціано групи, МАУ, -с(-0)-МеЕУВ 9, -С(-0)-С. в-алкілу або К 7; С. в-алкіл заміщений
Го) одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно один від одного вибраний із ціано групи, МАО, о -Ф(50)-Ме 79, -С(-0)-С1 в-алкілу або К" та де 2 атоми водню, пов'язані з тим же атомом вуглецю, заміщені
С. д-алкандіїлом; С..в-алкіл заміщений гідрокси групою та другим замісником, обраним із ціано групи, мово, іа -Ф(50)-МвО, -с(-0)-С. в-алкілу або КК"; С. в-алкілокси-С.4 6в-алкіл необов'язково заміщений одним або ав | 20 декількома замісниками, кожний з яких незалежно один від одного вибраний із ціано групи, МК ЗДО, щк -Ф(-0)-МК9В о, «с(-0)-С. в-алкілу або В"; Со в-алкеніл заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно один від одного вибраний з атома галогену, ціано групи, МЕ 989, -с(-0)-МЕУВ 79, -ФЩ-0)-С. б-алкілу або 7; Со в-алкініл заміщений одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно один від одного вибраний з атома галогену, ціано групи, МЕУВ"9, -С(-0)-МЕВ 9, -с(-0)-С. в-алкілу або ВК 7; о -С(хМ-0О-88)-С4 4-алкіл; Б/ або -ХаВ'"; причому Ба являє собою гідрокси групу; С 4.в-алкіл; Сі в-алкілокси групу; Сі. в-алкілкарбоніл; С. в6в-алкілоксикарбоніл; аміно групу; моно- або ді(С. в-алкіл) аміно групу; моно- або о ді(С.-в-алкіл) амінокарбоніл; -«СН(-МА ) або ВК", де кожна зі згаданих вище С. в-алкільних груп у визначенні БУа необов'язково та кожна незалежно одна від одної може бути заміщеною одним або двома замісниками 60 незалежно вибраними з гідрокси групи, С. в-алкілокси групи, гідрокси-С.і 6-алкілокси групи, карбоксилу,
С. в-алкілоюикарбонілу, ціано групи, аміно групи, іміно групи, моно- або ді(С.--алкіл) аміно групи, полігалогенметилу, полігалогенметилокси групи, полігалогенметилтіо групи, -5(-О)р, -МН-8(-0)рА, -к-ов, -МНе(-он, -С(-О)МНМН», -«ЧНе(-ОвКе, -С(-МН А, 7; За також можуть бути взяті разом з КО з утворенням в5 бівалентного або тривалентного радикала формул (а-1), (а-23, (а-3), (а-53, (а-5), (а-6) або (а-7), які визначені вище.
Ще одну групу сполук, що представляють інтерес, складають сполуки формул (1), (І), (І") або (І), де ВЗ являє собою МНЕ 73; МА'ЗВЯ; -С(50)-МНЕ: 73; -С(50)-МА ЗВ; -с(50)-К75; «СНАМ-МН-С(-0)-К76; С. в-алкіл заміщений МАУВ'9, -с(50)-МКчаВО, -с(-0)-С. в-алкіл або КК"; С. в-алкіл заміщений двома або декількома замісниками, кожний з яких незалежно один від одного вибраний із ціано групи, МЕ 79, -С(-0)-МВУВ79, -с(-0) -С..в-алкілу або Ге Сі в-алкіл заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно один від одного вибраний із ціано групи, МКУВ9, -сС(50)-МУВ"9, -С(-0)-Сі в-алкілу або К/ та де 2 атоми водню, пов'язані з тим же атомом вуглецю, заміщені С..4-алкандіїлом; С. 6б-алкіл заміщений гідрокси групою та другим замісником, обраним із ціано групи, МЕУБ'О, -сС(-0)-МВУВ'О, -0(-0)-Сів-алкілу або В",
С. д-алкілокси-С,. -алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно один від одного вибраний із ціано групи, МКУВ"9, -С(-0)-МВУВО, -с(-0)-С. в-алкілу або КВК"; Со в-алкеніл заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно один від одного вибраний з атома галогену, ціано групи, МЕУВО, -с(50)-МАУВ "9, -С(50)-С1 в-алкілу або К"; С. в-алкініл заміщений одним або 75 декількома замісниками, кожний з яких незалежно один від одного вибраний з атома галогену, ціано групи,
МК о, -с(-0)-МвУВО, -с(-0)-Су в-алкілу або 7; -С(-М-О-28)-С. л-алкіл; В" або -Х5В"; причому За являє собою гідрокси групу; С.і-в-алкіл; С-.в-алкілокси групу; С. в-алкілкарбоніл; С. в-алкілоксикарбоніл; аміно групу; моно- або ді(С- в-алкіл) аміно групу; моно- або ді(Сів-алкіл) амінокарбоніл; -СН(-МЕ') або ВК", де кожна зі згаданих вище С. 6-алкільних груп у визначенні 92 необов'язково та кожна незалежно одна від одної може бути заміщеною одним або двома замісниками, незалежно вибраними з гідрокси групи, С..в-алкілокси групи, гідрокси-С..в-алкілокси групи, карбоксилу, С. в-алкілоксикарбонілу, ціано групи, аміно групи, іміно групи, моно- або ді(С.--4-алкіл) аміно групи, полігалогенметилу, полігалогенметилокси групи, полігалогенметилтіо групи, -В(5О)рА, -МН-8(5О)рА, -в(5:ов8, -«МНе(-оНн, -С(хОМнНМНн», -«МНе(-Ове, -С(-МН, 7 вза також сч ов Можуть бути взяті разом з Б 9 з утворенням бівалентного або тривалентного радикала формул (а-1), (а-2), (а-3), (4-43, (а-5), (а-6) або (а-7), які визначені вище. о)
Крім того, ще представляє інтерес група сполук, до якої входить сполуки формул (І), (І, (І) або (І"), де В З являє собою -СНАМ-МН-С(-0)-К "3; Сі в-алкіл заміщений МКУВ"9, -сС(50)-МЗавВО, -с(-0)-С. в-алкілом або
Ге Сі в-алкіл заміщений двома або декількома замісниками, кожний з яких незалежно один від одного вибраний ч- із ціано групи, МКЕУВ"9, -С(50)-МАУВ9, -С(50)-С. в-алкілу або ВК"; Сі в-алкіл заміщений одним або декількома о замісниками, кожний з яких незалежно один від одного вибраний із ціано групи, МЕ 9879, -с(50)-МАУВ о, -С(50)- Сів-алкілу або К' та де 2 атоми водню, пов'язані з тим же атомом вуглецю, заміщені ке,
С. в-алкандіїлом; С.у.в-алкіл заміщений гідрокси групою та другим замісником вибраним із ціано групи, мово, ав! -Ф(50)-Мв7О, -с(-0)-С. в-алкілу або КК"; С. в-алкілоксі-С- в-алкіл необов'язково заміщений одним або со декількома замісниками, кожній з яких незалежно один від одного вибраний із ціано групи, МАК зво, -Ф(50)-МК9В о, с(50)-Сі в-алкіл у або В"; С. в-алкеніл заміщений одним або декількома замісник ми, кожний з яких незалежно один від одного вибраний з атома галогену, ціано групи, МЕ 9879, -с(-0)-МЕУВ 9, « -Ф(-0)-С, д-алкілу або 27; Со в-алкініл заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно 70 один від одного вибраний з атома галогену, ціано групи, МЕУВ7О, -С(50)-МВ9УВО, -С(-0)-С1.в-алкілу або В7; не с -Ф(-М-0-28)-С. /-алкіл; Б 7 або -Х5В 7; причому КЗ: має значення, визначені вище. :з» Ще одну групу сполук, які представляють інтерес, складають сполуки формул (І), (3, (І або (І"), де В З являє собою МНЕ 73; МЕ ЗВ; -с(50)-К 5; С. в-алкіл заміщений двома або декількома замісниками, кожний з яких незалежно один від одного вибраний із ціано групи, МА 980, -с(50)-МАУВО, -С(50)-С4 в-алкілу або В";
Ге | С. вд'алкіл заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно один від одного вибраний із о ціано групи, МЕ? "О, -С(20)-МАУВ 9, -С(-0)-С. в-алкілу або В та де 2 атоми водню, пов'язані з тим же атомом вуглецю, заміщені С..в-алкандіїлом; С. 6-6-алкіл заміщений гідрокси групою та другим замісником вибраним із
Ме ціано групи, МАУВ'О, -с(-0)-МЕУВ'О, -С(-0)-Сі в-алкілу або КК"; С. в-алкілокзи-С.і в-алкіл. необов'язково о 20 заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно один від одного вибраний із ціано групи, а МеУв 9, -с(-0)-МЕ'В "9, -С(-0)-С в-алкілу або ВК"; Со в-алкеніл заміщений одним або декількома замісниками, " кожний з яких незалежно один від одного вибраний з атома галогену, ціано групи, МЕ 9879, -с(50)-МАЕУВ 9, -6(50)-С4. в-алкілу або Ге Со в-алкініл заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно св один від одного вибраний з атома галогену, ціано групи, МАУ", -С(50)-МАУА о, -С(20)-С. в-алкілу або ВК"; -Ф(-М-0-28)-С. /-алкіл; В 7 або -Х5В 7. о Крім того, ще представляє інтерес група сполук, яку складають сполуки формул (1), (І, (І) або (І"), де В З ко являє собою С 4 в-алкіл заміщений МЕ? 9, -с(50)-МАЗаво, -с(-0)-С. в-алкілом або В"; Сі в-алкіл заміщений двома або декількома замісниками, кожний з яких незалежно один від одного вибраний із ціано групи, МА Во, 600 -с(50)-МВУВО9, -с(-0)-С. в-алкілу або В"; С. в-алкіл заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно один від одного вибраний із ціано групи, МЕ 9879, -с(50)-МУВ 9, -с(-0)-С. в-алкілу або Б/ та де 2 атоми водню, пов'язані з тим же атомом вуглецю, заміщені С..4-алкандіїлом; С..в-алкії заміщений гідрокси групою та другим замісником, обраним із ціано групи, МУК", -С(50)-МАУВ"9, -С(50)-С. в-алкілу або В7;
С. в-алкілокси-С 4 в-алкіл необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно ба один від одного вибраний із ціано групи, МКУВ"9, -С(-0)-МВУВО, -с(-0)-С. в-алкілу або КВК"; Со в-алкеніл заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно один від одного вибраний з атома галогену, ціано групи, МЕУВО, -с(50)-МАУВ "9, -С(50)-С1 в-алкілу або К"; С. в-алкініл заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно один від одного вибраний з атома галогену, ціано групи,
МК9ВТО с(50)-МВУВО, «с(50)-С. в-алкілу або В"; -С(-М-О-883-С. л-алкіл; В або -Х3В"; при цьому За має визначені вище значення.
Крім того, ще представляє інтерес група сполук, яку складають сполуки формул (1), (І, (І) або (І"), де В З являє собою С. .6-алкіл заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно один від одного вибраний із ціано групи, МЕУВ'О або Кк"; Со в-алкеніл заміщений одним або декількома замісниками, кожний з 70 яких незалежно один від одного вибраний з ціано групи, МЕ УВО або В"; Сі в-алкілокси-С.4 в-алкіл заміщений ціано групою; С. 6-алкіл заміщений гідрокси групою та другим замісником, обраним із ціано групи та В"; -с(-м-0-28)-С. /-алкіл; В" або -Х3В 7.
Іншу групу сполук, що представляє інтерес, складають сполуки формул (І), (І), (І) або (І"), де ВЗ являє собою 75. В".
Ще одну групу сполук, що представляє інтерес, складають сполуки формул (1), (І), (І") або (І"), де ВЗ являє собою С.і.6-алкіл заміщений ціано групою, особливо С..6-алкіл заміщений ціано групою, більш конкретно, етил або пропіл заміщений ціано групою; або С. 6б-алкеніл заміщений ціано групою. Кращим є Со. в-алкеніл заміщений ціано групою.
Крім того, ще представляє інтерес група сполук, яку складають сполуки формул (1), (І, (І або (17), де ВК З являє собою С. в-алкіл заміщений ціано групою та К 7, або С. в-алкеніл заміщений ціано групою та В.
Ще одну групу сполук, що представляє інтерес, складають сполуки формул (1), (І), (І") або (І"), де ВЗ являє собою С. в-алкіл заміщений В. ря Ще одну групу сполук, що представляє інтерес, складають сполуки формул (І), (І), (І") або (І"), де К7 являє собою -С(-М-О-В8)-С. д-алкіл. о)
Крім того, ще представляє інтерес група сполук, яку складають сполуки формул (1), (І, (І або (17), де ВК З являє собою С. в-алкіл заміщений гідрокси групою та другим замісником, обраним із ціано групи та Б".
Крім того, ще представляє інтерес група сполук, яку складають сполуки формул (І), (І, (І) або (І"),де БК? або «-
В? являють собою ціано групу або амінокарбоніл, та Б! являє собою водень. о
Іншу групу сполук, що представляє інтерес, складають сполуки формул (І), (ГП), (І) або (І"), де т приймає значення 2 або 3, та Х. являє собою -МА 7, -О-, -С(-0), -«СНо-, СНОН-, -5-, -(-О)р-, особливо, коли Х/ ре) являє собою -МЕ? або -О-. о
Також представляє інтерес група сполук, яку складають сполуки формул (І), (3, (І) або (І"), де 3о застосовано одне або декілька, переважно усі з наступних обмежень: со а) п дорівнює, принаймні, 1, особливо 1; або п'приймає значення 0;
Ь) 22 або ВК? являють собою ціано групу; с) т дорівнює 1, 2 або 3; « 20 4) КЕ" являє собою С. в-алкіл, особливо метил; нітро групу, аміно групу, атом галогену; Сі в-алкілокси групу з с або В 7; . е) КЗ являє собою БК 7, МеВ", -с(5О)В5, -СНАМН-МН-С(-ОВЯ, -(5О)МНАЗ «(ОМА ЗВ, "» -С(«М-ОВ8)-С. 4-алкіл, С. в-алкіл заміщений ціано групою, С. в-алкіл, двічі заміщений ціано групою, С. в-алкіл заміщений МЕУВ"У, С. в-алкіл заміщений гідрокси групою та ціано групою, С. 6-алкіл заміщений гідрокси групою та В", С. в-алкілокси-С. в-алкіл, Сі в-алкілокси-С.4 в-алкіл заміщений ціано групою, С. в-алкеніл. заміщений
Со В", Со в-алкеніл заміщений ціано групою, Со в-алкеніл двічі заміщений ціано групою, Со в-алкеніл. заміщений («в ціано групою та БК", Со в-алкеніл заміщений ціано групою та -С(-0)-Сі в-алкілом, Со в-алкеніл заміщений ціано бу групою та атомом галогену, Сов-алкеніл заміщений -С(-0)-МЕ?К'О, Со в-алкеніл заміщений атомом Гапогену, Со в-алкеніл двічі заміщений атомом галогену, або Со. с-алкеніл заміщений МАУ о; ші У Хз являє собою -С(-0)-, -СН» с(-0)- або -С(М-ОР8)-С. в-алкандіїл; -З 9) Хі являє собою МН або 0;
М) В! являє собою водень або С. 4-алкіл.
Кращими сполуками формул (І), (І), (І) або (І") є сполуки 1, 25, 84, 133, 152, 179, 233, 239, 247, 248, 255 (див. таблиці 1, 2 та 3), їхні М-оксиди, фармацевтично прийнятні адитивні солі, четвертинні аміни та о стереохімічно ізомерні форми.
Сполуки формули (І) (описані в публікації МО 2003/016306)Ї. Також у публікації описані способи їх ко одержання. Деякі проміжні сполуки та вихідні матеріали є відомими сполуками, або можуть бути комерційно доступними, або можуть бути отримані по відомим у даній галузі методикам, або деякі сполуки формули (І) або бо описані проміжні сполуки можуть бути отримані по методиках, |описаним у публікаціях МО 99/50250 та МО 00/27825).
Даний винахід також стосується нової сполуки, тобто, 4-((4-(4-(2-ціаноетеніл)-2,6-диметил-фенокси|-2-піримідиніліаміноїбензонитрилу (Е) (сполуки 255); його
М-оксиду, фармацевтично прийнятної адитивной солі, четвертинного аміну або його стереохімічно ізомерної 65 форми.
Зазначені нові сполуки можуть бути отримані за допомогою такого способу:
а) До суміші 4-гідрокси-3,5-диметилбензальдегида (0,023Змоль) у діоксані (Збмол) у струмі Мо додають Ма (60905) (0,023Змоль). Суміш перемішують протягом 5 хвилин. Додають 1-метил-2-піролидинон (З5мол). Суміш перемішують протягом 10 хвилин. Додають 4-((4-хлор-2-піримідиніл) аміно| бензонітрил (0,0212моль). Суміш перемішують при температурі 15593 протягом 12 годин, виливають у НоО та екстрагують СНоСі». Органічний шар відокремлюють, промивають декілька разів НоО, сушать (Ма5О,), фільтрують та розчинник випаровують.
Залишок очищують за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (елюент: СНоСІ» 100; 35-7Омкм).
Чисті фракції збирають та розчинник випаровують. Отриману фракцію кристалізують із суміші
СНнзесМ/діїзопропіловий ефір. Залишок відфільтровують та сушать, що дає на виході 2,2г проміжної сполуки 1. 70 б) До суміші діетилового ефіру ціанометилфосфонової кислоти (0,0065моль) у тетрагідрофурані (20мол) у струмі Мо порціями при температурі 523 додають трет.-бутоксид калію (0,0065моль). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. Додають розчин проміжної сполуки 1 (0,0044моль) у тетрагідрофурані (2О0мол). Суміш перемішують протягом 2 годин при кімнатній температурі. Суміш екстрагують СН 5Сі».
Органічний шар відокремлюють, сушать (М950,), фільтрують та розчинник випаровують. Залишок (1,8Гг) 75 Кристалізують із діетилового ефіру. Залишок відфільтровують та сушать. Отриманий залишок (1,5г) очищують за допомогою колоночної хроматографії над кромасил (елюент:СНазСМ/АсМН у 50/50; 10мкм). Збирають дві фракції (21, Е2) та розчинник випаровують. Вихід: 0,47г Е1 та 0,44г Е2. Фракцію Е1 кристалізують із діізопропілового ефіру. Осад відфільтровують та сушать, що дає на виході о, 4г 4-((4-(4-(2-ціано-етеніл)-2,6-диметилфенокси)|-2-піримідиніліаміно|бензонітрилу (Е) (сполуки 255).
Як уже вказувалося вище, сполуки формул (І), (І), (І, (17) виявляють антиретровірусні властивості (властивості інгібування зворотної транскриптази) у ВІЛ-інфікованих теплокровних тварин, особливо щодо Вірусу
Імунодефіциту Людини (ВІЛ), що являє собою етіологичний агент Синдрому Набутого Імунодефіциту (СНІДу) У людини. Вірус ВІЛ переважно інфікує Т-4 клітини людини та руйнує їх або змінює їхню нормальну функцію, особливо координацію імунної системи. У результаті, у інфікованого хворого поступово знижується кількість Т-4 су
Кліток, які усе більше та більше поводяться аномально. Отже, імунна захисна система стає не здатної боротися з інфекціями та новотворами, та ВІЛ-інфікований індивідуум звичайно вмирає від умовно-патогенних інфекцій, і) таких як пневмонія, або від раку. Інші стани, пов'язані з ВІЛ-інфекцією, включають тромбоцитопенію, ангиоматоз Капоши та інфекцію центральної нервової системи, що відрізняється прогресуючою діеміелінізацією, що приводить до слабоумства, атаксії та дезорієнтації. Крім того, ВІЛ-інфекція також асоціюється з -- периферичною невропатією, що прогресує генералізованою лімфаденопатією (РОЇ) та пов'язаним зі СНІДом комплексом (АКС). о
Завдяки своїм антиретровірусним властивостям, особливе анти-ВІЛ властивостям, особливо своєї активності «о проти ВІЛ-1, сполуки формули (І), їхні М-оксиди, фармацевтично прийнятні адитивні солі, четвертинні аміни та стереохімічно ізомерні форми можуть бути використані при лікуванні індивідуумів, інфікованих ВІЛ. Ефект о 3з5 інгібування реплікації ВІЛ сполук формули (І) (описаний у публікації МО 2003/016306)Ї. Сполука 255 має ее значення ріС 50 9,00 при оцінці у випробуванні |описаному в публікації М/О 2003/016306 під заголовком "С.
Фармакологічний приклад'.
У цей час установлено, що сполуки формули (І) можуть бути використані не тільки для лікування «
ВІЛ-інфікованих теплокровних тварин, але те, що вони можуть бути використані для попередження
ВІЛ-інфікування теплокровних тварин, у тому числі людини, через статевий акт або зв'язаний з ним близький - с контакт між партнерами. Отже, як указувалося вище, даний винахід відноситься до застосування сполуки ц формули (І) при виробництві медикаменту для попередження ВІЛ-інфекції через статевий акт або зв'язаний з ним "» близький контакт між партнерами, особливо для попередження ВІЛ-1 інфекції, а також особливо для попередження ВІЛ- та ВІЛ-1-інфекції штамами ВІЛ із множинною лікарською стійкістю, тобто, штамів ВІЛ, особливо штамів ВІЛ-1, які мають придбану стійкість до одного або декількох відомих у даної галузі (оо) не-нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази. Відомі в даній галузі не-нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази являють собою не-нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази, які відрізняються о від сполук даного винаходу, та особливо комерційні не-нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Винахід
Ге) також відноситься до способу попередження ВІЛ-інфекції при статевому акті або пов'язаному з ним близькому
Контакті між партнерами, що включає введення суб'єктові, що потребує цього лікування, ефективної кількості о сполуки формули (1). -ь Поняття "статевий акт або пов'язаний з ним близький контакт між партнерами" включає вагінальний секс, анальний секс, оральний секс та контакт ділянок тіла з інфікованим ВІЛ рідинами сексуальним партнером, особливо зі спермою. Краще визначення "статевий акт або пов'язаний з ним близький контакт між партнерами"
Включає вагінальний або оральний секс, більш переважно вагінальний секс.
Ділянками контакту, які найбільш відповідальні за передачу ВІЛ інфекції при статевому акті або і) пов'язаному з ним близькому контакті між партнерами є гениталії, пряма кишка, ротова порожнина, руки, нижня іме) частина живота, верхня частина стегон.
Поняття "партнери", що згадується вище та далі, означає одного або декількох теплокровних тварин, бо особливо людини, які сексуально активні один з одним, тобто, які мають статевий акт один з одним або які мають близький контакт один з одним, пов'язаний із сексуальною активністю.
Даний винахід також відноситься до фармацевтичної композиції, що містить фармацевтично прийнятний носій та як активний інгредієнт терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І), що відрізняється тим, що композиція перебуває у формі адаптованій до нанесення на ділянку, де статевий акт або пов'язаний з ним 65 близький контакт між партнерами має місце, такий як геніталії, пряма кишка, ротова порожнина, руки, нижня частина живота, верхня частина стегон, особливо піхва та ротова порожнина.
Як придатні композиції можна перелічити всі композиції, які звичайно використовуються для нанесення на піхву, пряму кишку, ротову порожнину та шкіру, такі як, наприклад, гелі, желе, креми, мазі, плівки, тампони, піни, інтравагінальні кільця, цервікальні ковпачки, свічі для ректального або вагінального застосування, вагінальні, ректальні або під'язичні таблетки, полоскання для ротової порожнини.
Для отримання фармацевтичних композицій даного винаходу ефективну кількість конкретного сполуки, необов'язково у формі адитивної солі, у к активний інгредієнт з'єднують у вигляді однорідної суміші з фармацевтично прийнятним носієм, та цей носій може мати широку розмаїтість форм залежно від форми введення. Наприклад, при отриманні композицій для місцевого орального застосування може бути використана 7/0 Кожне зі звичайних фармацевтичних середовищ, таких як, наприклад, вода, гліколі, масла, спирти та так надалі, у випадку оральних рідких препаратів, таких як полоскання для ротової порожнини у формі суспензій, емульсій та розчинів; або у випадку таблеток тверді носії, такі як крохмалі, цукри, каолін, розріджувачі, змащувальні речовини, зв'язувальні речовини, диспергуючі агенти та так надалі. Також передбачаються тверді форми препаратів, які призначені для перетворення безпосередньо перед застосуванням у рідкі форми препаратів. У 7/5 Композиціях, що придатні для шкірного застосування, носій необов'язково включає придатний змочувальний агент, необов'язково змішаний з придатними добавками будь-якої природи в невеликих пропорціях, та ці добавки не викликають значної негативної дії на шкіру. Зазначені добавки полегшують нанесення на шкіру та/або можуть сприяти одержанню бажаної композиції. Такі композиції можуть бути застосовані різними шляхами, наприклад, у вигляді крему або гелю.
Щоб збільшити час утримання фармацевтичної композиції на ділянці нанесення, може бути корисним включати до композиції даного винаходу біоадгезив, особливо біоадгезивний полімер. Біоадгезив можна визначити як матеріал, що прилипає до живої біологічної поверхні, такий як наприклад, слизуваті мембрани або шкірні тканини. Визначення "біоадгезив" добре відомо фахівцям у даній галузі. Таким чином, на даний час винахід також відноситься до фармацевтично композиції, що містить фармацевтично прийнятний носій та як сч активний інгредієнт терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І), що відрізняється тим, що фармацевтична композиція являє собою біоадгезив на ділянці нанесення. Переважно ділянка нанесення являє і) собою піхву, пряму кишку, ротову порожнину або шкіру, найбільш краще, піхву.
Прикладами біоадгезивів, які можуть бути використані у фармацевтичних композиціях даного винаходу, є похідні поліакрилової кислоти, такі як, наприклад, карбопол або полікарбопол, наприклад, карбопол 934Р, «- зо карбопол 940, полікарбофіл ААт1; прості ефірні похідні целюлози, такі як, наприклад, гідроксипропіл метилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, гідроксиетилцелюлоза, натрий-карбоксиметилцелюлоза, хітозан; о природні полімери, такі як, наприклад, альгинати, трагакант, інулін, попередньо желатинизований крохмаль. «о
Один з варіантів реалізації даного винаходу відноситься до гелю, що містить карбопол, гідроксипропілцелюлозу, гідроксиетил целюлозу або попередньо желатинизований крохмаль. о
Для поліпшення розчинності сполук формули (І) до композиції можуть бути включені придатні інгредієнти, со наприклад, циклодекстрини. Придатними циклодекстринами є А-, В-, у-диклодекстрини або їхні прості ефіри або змішані прості ефіри, де одна або більша кількість гідрокси груп ангідроглюкозних ланок циклодекстрина заміщені Сі зокрема,метилом, етилом або ізопропілом, наприклад, метильованим В-СО за випадковим процессом, гідрокси-С-.6в-алкілом, особливо гідроксиетилом, гідроксипропілом або гідроксибутилом; « карбокси-Сі в-алкілом, особливо карбоксиметилом або карбоксиетилом; С). в-алкілкарбонілом, особливо у) с ацетилом. Особливо заслуговують на увагу в якості речовин, які сприяють утворенню комплексу, та/або й солюбілізаторів є В-СО, випадково метильованний В-СО, 2,6б-диметил-«В-СО, 2-гідроксиетил-В-СО, «» 2-гідроксиетил-В-СО, 2-гідроксипропил-В-СО ота / (2-карбокси-метокси) пропіл-8-СО, та особливо 2-гідроксипропіл-8-СО (2-НР-(-СО).
Поняття "змішаний простий ефір" означає похідне циклодекстрину, де, принаймні, дві гідроксильні групи о циклодекстрина етерифіковані різними групами, такими як, наприклад, гідроксипропіл та гідроксиетил.
Середнє мольне заміщення (М.5.) використовують як міру середнього числа молей алкокси одиниць на моль о ангідроглюкози. Середній ступінь заміщення (0.5.) відноситься до середнього числа заміщених гідроксилів в
Ге») ангідроглюкззної ланці. Значення середнього мольного заміщення та середнього ступеня заміщення можуть бути 5р визначеними за допомогою різних аналітичних методик, таких як, спектроскопія ядерного магнітного резонансу о (НМК), мас-спектрометрія (М5) та інфрачервона спектроскопія (ІК). У залежності від методики, яка - використовується, для даного похідного циклодекстрина можуть бути отримані значення, які можуть незначно відрізнятися. Переважно, при вимірюванні за допомогою мас-спектрометрії, середнє мольне заміщення знаходиться у межах діапазону від 0,125 до 10, а середній ступінь заміщення знаходиться у межах діапазону від 0,125 до 3.
Сполуки формули (І) можуть бути виготовлені у вигляді фармацевтичних композицій даного винаходу у формі іФ) часток, які вміщують тверду дисперсію, що містить сполуки формули (І), та один або більшу кількість придатних ко фармацевтично прийнятних полімерів, які здатні розчинятися у воді.
Поняття "тверда дисперсія", яке використовується у даному описі, визначає систему у твердому стані (на бо противагу рідкому або газоподібному стану), що містить, принаймні, два компоненти, тобто, сполуки формули (І) та полімер, здатний розчинюватися у воді, де один компонент диспергований більш-менш однорідне по всьому іншому компонентові або іншим компонентам (у випадку додаткових фармацевтично прийнятних рецептурних агентів, відомих у даній галузі, вони включають пластифікатори, консерванти та так надалі). Коли зазначена дисперсія компонентів є такою, що система скрізь хімічно та фізично однорідна або гомогенна, або складається 65 З однієї фази при термодинамічному визначенні, то таку дисперсію називають "твердим розчином". Тверді розчини є кращими фізичними системами, тому що компоненти в них звичайно легко біологічно доступні для організму, до якого вони вводяться. Таку перевагу, очевидно, можна пояснити легкістю, з якою зазначені тверді розчини можуть утворювати рідкі розчини при контакті з рідким середовищем, таким як шлунково-кишкові соки.
Легкість розчинення може бути приписана, принаймні, частково тому факту, що енергія, необхідна для Возчинення компонентів із твердого розчину менше, ніж енергія, необхідна для розчинення компонентів кристалічної або мікрокристалічної твердої фази.
Поняття "тверда дисперсія" також включає дисперсії, які є менш гомогенними у порівнянні з твердими розчинами. Такі дисперсії не є скрізь хімічно та фізично однорідними або містять більш ніж одну фазу.
Наприклад, поняття "тверда дисперсія" відноситься до системи, що має домени або маленькі галузі, де аморфні, 7/0 Мікрокристалічні або кристалічні сполуки формули (І), або аморфний, мікрокристалічний або кристалічний полімер, здатний розчинюватися у воді, або вони разом, диспергировані більш-менш рівномірно в іншій фазі, що містить полімер, здатний розчинюватися у воді, або сполуки формули (І), або твердий розчин, що містить сполуки формули (І) та полімер, здатний розчинюватися у воді. Зазначені домени являють собою галузі у твердій дисперсії, чітко помітні по деяких фізичних ознаках, невеликі по розмірах та рівномірно або хаотично розподілені по всій твердій дисперсії.
Існують різні методики одержання твердих дисперсій, у тому числі екструзія з розплаву, сушіння розпилюванням та розчинення-випаровування.
Спосіб розчинення-випаровування включає наступні стадії: а) розчинення сполуки формули (І) та полімеру, який здатний розчинюватися у воді, в придатному розчиннику, необов'язково при підвищених температурах; б) нагрівання розчину, отриманого в пункті а), необов'язково у вакуумі, до випаровування розчинника.
Розчин також може бути вилитий на велику поверхню для того, щоб утворилася тонка плівка, та випаровування з цього розчинника.
За методикою сушіння розпилюванням два компоненти також розчинюють у придатному розчиннику, та с г отриманий розчин потім розпилюють крізь насадку розпилювальної сушарки, після чого необхідно провести о випаровування розчинника із крапель, що утворяться, при підвищених температурах.
Кращою методикою для одержання твердих дисперсій є процес зкструзии з розплаву, який включає наступні стадії: а) змішування сполуки формули (І) та придатного полімеру, що має здатність розчинятися у воді; «- зо б) необов'язкове змішування добавок з одержанням у результаті суміші; с) нагрівання та змішування отриманої у такий спосіб суміші до утворення гомогенного розплаву, о а) примусова подача отриманого в такий спосіб розплаву через одну або більшу кількість насадок; та Ге е) охолодження розплаву до його отверждения.
Визначення "розплав" або "плавлення" можна інтерпретувати широко. Ці визначення не тільки означають о з5 Зміну від твердого стану до рідкого стану, але також можуть стосуватися переходу до склоподібного стану або (жу каучукоподібного стану, та стану, при якому існує можливість для одного компонента суміші стати захопленим більш-менш гомогенно іншим компонентом. У конкретному випадку один з компонентів буде плавитися, а інший (Ї) компонент (и) буде (у) розчинюватися в розплаві, утворюючі у результаті розчин, який при охолодженні може утворювати твердий розчин, що має кращі характеристики розчинення. «
Після одержання твердих дисперсій за допомогою методик, які описані вище, отримані у результаті продукти з с можуть бути необов'язково подрібнені та просіяні.
Й Тверда дисперсія може бути подрібнена або перетерта до частинок, що мають розмір частинок менш за и?» бООмкм, переважно менш за 400мкм та найбільш переважно менш за 125мкм.
Частинки, отримані шляхом, який описано вище, потім можуть бути переведені за допомогою звичайних методик у фармацевтичні дозовані форми даного винаходу.
Го! Слід зазначити, що фахівець у даній галузі може оптимізувати параметри описаних вище твердих дисперсійних препаратів, такі як найбільш придатний розчинник, робоча температура, тип використовуваного о пристрою, швидкість розпилювального сушіння, продуктивність при екструзії з розплаву.
Ге» Розчинні у воді полімери в частках являють собою полімери, які мають відповідну в'язкість при розчиненні 5р при температурі 2023 у водяному розчині при концентрації 290 (мас/об'єм.) від 1 до 5000мПа.с, більш переважно - від 1 до 700 мПасек та найбільше переважно від 1 до 100мПа.сє. Наприклад, полі перами, які здатні - розчинюватися у воді, та є найбільш придатними, є алкіпцелюлоза, гідроксиалкілцелюлоза, гідроксиалкілалкілцелюлоза, солі лужних металів карбоксиалкілцелюлоз, карбоксиалкілалкілцелюлози, складні ефіри карбоксиалкілцелюлоз, крохмалі, пектини, похідні хітину, ди-, оліго- та полісахариди, такі як трегалоза, альгинова кислота або її солі лужних металів та амонійні солі, карагенани, галактоманнани, трагакант, агар-агар, гумміарабик, гуарова камедь та ксантанова камедь, поліакрилові кислоти та їхні солі, (Ф, поліметакрилові кислоти та їхні солі, метакрилатні сополімери, полівініловий спирт, полівинілпіролідон, ко сополімери полівиніл піролідону з вінілацетатом, комбінації полівінілового спирту, поліалкіленоксиди та сополімери етиленоксиду та пропіленоксиду. Кращими розчинними у воді полімерами є б6о гідроксипропілметилцелюлози.
Крім того, один або більша кількість циклодекстринів можуть бути використані в якості розчинного у воді полімеру при одержанні згаданих вище часинок, (як це описано в публікації УМО 97/18839). Зазначені циклодекстрини включають фармацевтично прийнятні незаміщені та заміщені циклодекстрини, відомі в даній галузі, більш переважно А, В або у циклодекстрини або їх фармацевтично прийнятні похідні. 65 Заміщені циклодекстрини, які можуть бути використані для одержання описаних вище часток, включають поліефіри, (описані в патенті США номер 3,459,731). Інші заміщені циклодекстрини являють собою прості ефіри,
де атом водню однієї або більшої кількості гідроксильних груп циклодекстрина заміщений на С..в-алкіл, гідрокси-С..в-алкіл, карбокси-С. б-алкіл або С. в-алкілоксикарбоніл-С 4 6-алкіл, або їхні змішані ефіри. Зокрема, такі заміщені циклодекстрини являють собою прості ефіри, де атом водню однієї або декількох гідроксильних груп циклодекстрина заміщений на С..з-алкіл, гідрокси-Со /-алкіл або карбокси-С. о-алкіл або більш переважно на метил, етил, гідроксиетил, гідроксипропіл, гідроксибутил, карбоксиметил або карбоксиетил.
Краще застосування знаходять прості ефіри В-циклодекстрина, наприклад, диметил-В-циклодекстрин, Іяк це описано в публікації ЮОгид ої (Ше Ешішге, Мої.9, Мо8, р.577-578, М. Модгаді (19843), та прості поліефіри, наприклад гідроксипропил-В-циклодекстрин та гідроксиетил-В-диклодекстрин. Такий простий алкіловий ефір /0 Може являти собою метиловий ефір зі ступенем заміщення приблизно від 0,125 до 3, наприклад, приблизно від 0,3 до 2. Такий гідроксипропілциклодекстрин, наприклад, може бути отриманий за допомогою реакції між
В-циклодекстрином та пропиленоксидом та може мати величину середньогомольного заміщення приблизно від 0,125 до 10, наприклад, приблизно від 0,3 до 3.
Інший тип заміщених циклодекстринов включає сульфобутилциклодекстрини.
Відношення сполуки формули (І) до розчинного у воді полімеру може змінюватися у широких межах.
Наприклад, можуть бути використані співвідношення від 1/100 до 100/1. Інтерес представляє співвідношення сполуки формули (І) до циклодекстрину в інтервалі приблизно від 1/10 до 10/1. Найбільш краще співвідношення знаходиться у інтервалі приблизно від 1/5 до 5/1.
Фахівець в галузі попередження ВІЛ-інфекції може визначити ефективну щоденну кількість сполуки за го результатами випробувань, представлених у даному описі. Точне дозування залежить від конкретної використовуваного формули (І), яку використовують.
Щоб забезпечити поліпшений захист проти ВІЛ-інфекції сполуки формули (І) також можуть бути змішаними із ще одним або іншими антиретровірусними агентами. Таким чином, винахід також пропонує фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом, що містять сполуки формули (І) та також вміщують один або більшу сч ов Кількість додаткових антиретровірусних сполук. Даний винахід також стосується продукту, що містить (а) сполуки формули (І), та б) одну або більшу кількість антиретровірусних сполук, як комбінований препарат для і) одночасного, роздільного або послідовного застосування для попередження ВІЛ-інфекції. Різні ліки можуть бути змішаними в одному препараті разом з фармацевтично прийнятними носіями. Зазначені інші антиретровірусні сполуки можуть являти собою відомі антиретровірусні сполуки, такі як сурамін, пентамідин, тімопентин, «- зо Ккастаноспермін, декстран (декстран-сульфат), фоскарнет-натрий (тринатрийфосфоно-форміат); нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази, наприклад, зидовудин (3-азидо- З3'-деокситімідин, А7Т), диданозин о (2,3'-дидеокси-інозин; да), зальцитабин (дидеоксицитидин, 44) або ламивудин (2",3'-дидеокси-3'-тіацитидин, Ге
ЗТ), ставудин (2,3-дидегідро-3'-деокситімідин, а47), абакавир та так надалі; ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази, такі як, невирапин (11-циклопропил -5,11-дигідро-4-метил-бН-дипіридо-І|З,2-6:2'3'-е| о (1,4) діазепин -6б-он), ефавіренц, делавірдин, ТМОС-120, ТМО-125 та так надалі; фосфонатні інгібітори со зворотної транскриптази, наприклад, тенофовир та так надалі; сполуки ТІВО (тетрагідроіїмідазо |4,5,1-|К)
І1,4|-бензодіазепин -2(1Н)- он та тіон), наприклад, (5)-8-хлор-4,5,6,7-тетрагідро-5-метил-6-(3-метил-2-бутеніл)імідазо-(4,5,1-|КІ-(1,41 бензо діазепин -2(1Н)-тіон; сполуки типу (-АРА ((-анілінофенілацетамид), наприклад « (-К2-нітрофеніл)аміно|-2,6-дихлорбензолацетамид та так надалі; інгібітори транс-активуючих білків, такі як з с ТАТ-інгібітори, наприклад, КО-5-3335 або інгібітори КЕМ, та так надалі; інгібітори протеази, наприклад, . індинавир, ритонавир, саквінавир, лопінавир (АВТ-378), нелфінавир, ампренавир, ТМО-126, ВМ-232632, МХх-175 и? та так надалі; інгібітори злиття, наприклад, 17-20, Т-1249 та так надалі; антагоністи СХС4-рецептора, наприклад, АМО-3100 та так надалі; інгібітори вірусної интегрази; інгібітори зворотної транскриптази Нуклеотидного типу, наприклад, тенофовир та так надалі; інгібітори рибонуклеотидної редуктази, наприклад,
Го! гідроксимочевина та інші їм подібні.
При введенні сполук даного винаходу з іншими антивірусними агентами, які спрямовані на інші події в о життєвому циклі вірусу, профілактичний ефект сполук може бути посилений. Комбінована терапія, описана вище,
Ге» може давати сінергетичний ефект при інгібуванні реплікації ВІЛ, тому що кожен компонент комбінації діє на різні сайти реплікації ВІЛ. Застосування таких комбінацій може зменшити дозування даного звичайного о антиретровірусного агента, що може бути необхідним для досягнення бажаного профілактичного ефекту, у як порівнянні з тим випадком, коли цей агент вводиться при монотерапії. Такі комбінації знижують потенційну стійкість до лікування одним агентом, мінімізуючи при цьому будь-яку супутню токсичність. Такі комбінації також можуть підвищити ефективність звичайного агента без збільшення супутньої токсичності.
Крім описаної вище комбінації розглянутих сполук з ще одним або іншими антиретровірусними агентами сполуки даного винаходу також можуть бути введені в комбінації з відомими бактерицидними засобами. Такі
Ф) засоби можуть блокувати інфекцію за рахунок створення бар'єра між патогеном, у цьому випадку вірусом ка імунодефіциту людини, та ділянкою, на якому буде мати місце перенос, наприклад, піхвою; вони можуть убивати або іммобилізувати патоген; вони можуть попереджати реплікацію вірусу, після того як він інфікував клітини, бо які лежать на ділянці переносу, наприклад, клітини, що вистилають вагінальні стінки. Прикладами бактерицидних засобів є: а) Антитіла. Учені знайшли способи виділення антитіл, які протидіють ВІЛ, та способи їхнього масового виробництва. Отже, такі ВІЛ-антитіла можуть бути об'єднані із сполуками даного винаходу формули (І) для попередження ВІЛ-інфекції. 65 Б) Детергенти та поверхнево-активні речовини. Такі сполуки здатні порушувати зовнішню оболонку вірусів та, таким чином, можуть бути використані як бактерицид, та вони можуть бути об'єднані із сполуками даного винаходу формули (І) для попередження ВІЛ-інфекції. Прикладами таких детергентів та поверхнево-активних речовин є ноноксинол-9 та октоксинол-9У, але всі детергенти та поверхнево-активні речовини, які звичайно використовують у шампунях, зубних пастах та розчинах, що очищують, розчинах для контактних лінз, є рівноцінно прийнятними. с) Покриття для ділянки переносу, тобто, покриття для ділянки введення фармацевтичної композиції, такі як, наприклад, гелі. Такі продукти можуть не давати ВІЛ входити в клітини, що вистилають ділянку переносу, наприклад, вагінальну вистилку. Прикладами є сульфатні та сульфонатні полімери, такі як РО-515 (карагенан),
Рго-2000, декстрин-2-сульфат. 70 а) Пептиди. Пептиди являють собою невеликі білкові молекули, які вистилають будь-яку поверхню тіла, наприклад, шкіру, язик, шлунково-кишковий ТРЕКТ, та вони можуть вбивати патогени в межах декількох хвилин контакту. Таким чином, при нанесенні на ділянку потенційної передачі ВІЛ пептиди можуть вбивати патогени до того, як вони викличуть інфекцію. е) рН-регулятори, особливо для піхви. Такі сполуки регулюють природну кислотність піхви, роблячи її непривабливим для ВІЛ. Природне вагінальне середовище є занадто кислим для того, щоб ВІЛ вижив, але сперма є лужною, та піхва стає більше лужною під час статевого акту, що дає можливість ВІЛ вижити. При введенні сполук, що регулюють рН, лужне середовище, що створюється під час статевого акту, може бути виключеним. Регулятори рН включають застосування І асіорасійив5 Басіегіа, які продукують перекис водню та, таким чином, зберігають вагінальне середовище здоровим та кислим.
У композиціях даного винаходу один або більша кількість або усі з перерахованих вище категорій бактерицидів можуть бути змішаними із сполуками формули (І). Таким чином, на даний час винахід також відноситься до фармацевтичної композиції згідно з даним винаходом, що містить сполучи формули (І) та додатково вміщує один або більшу кількість компонентів, де компоненти вибрані з антитіл, детергентів або поверхнево-активних речовин, покриттів для ділянки нанесення фармацевтичної композиції, пептидів, сч ов регуляторів рН. Даний винахід також відноситься до продукту, що містить (а) сполуки формули (І) та (5) один або більшу кількість компонентів, вибраних з антитіл, детергентів або поверхнево-активних речовин, покриттів і) для ділянки нанесення фармацевтичної композиції, пептидів, регуляторів рН, як комбінований препарат для одночасного, роздільного або послідовно застосування при профілактиці ВІЛ-інфекції. Різні ліки можуть бути змішаними в одному препараті разом з фармацевтично прийнятними носіями. «- зо Даний винахід також відноситься до фармацевтичної композиції, описаної вище, яка додатково вміщує сперміцидні сполуки. Зазначені композиції здатні попереджати одночасно запліднення та ВІЛ-інфекцію. о
Придатними сперміцидами є, наприклад, ноноксинол-9, октоксинол-9, менфегол, бензальконийхлорид, («о
М-докасанол.
Незважаючи на те, що даний винахід спрямовано на застосування розглянутих сполук для профілактики о
ВІЛ-інфекції при статевому акті або пов'язаному з ним близькому контакті між партнерами, розглянуті сполуки со також можуть бути використані в якості інгібуючих агентів для попередження інфекції, викликаної іншими вірусами, які залежать від аналогічних зворотних транскриптаз у випадку обов'язкових подій у їхньому життєвому циклі.
У наведених нижче таблицях 1, 2 та З перераховані сполуки формули (1). « с 7 Таблиця 1 З ;» 4 н Н 15 В М иМО им : Іо
ФУ М о 50 -
Ф) іме) 60 б5
Мо Фізичні дані, температура
Спол. плавлення " С / (МНя)" й Темп. плавлення » 240 й
Темл. плавлення 230 «снесн-с но | темп. плавленнулявце 442 2 406 зво | Змемпфени.//// | но |(4063 || с сл чи М п А М з НИ В 87) ахлорфеня////17 но |(46). 422 - з» | зе | аметилтофени./// | но (43883 (се) а ій . : ' (ее) зу | нютлнн 220 8 0 семонснсть | Но темп. плавлення 156 « - с 20 н темп. плавлення 205 з 27 а Н темп. плавлення 193 (ее) а і (ав)
Ф 41 а, я! темп. плавлення 200 о он 42 | У / Нн темп. плавлення 155 ж. ко бо 65 й І 44 в; Н | темп. ппавлення 110 й І й вит "семонуснь но | земпоплавленнязв////-: в -С(еМ-О-СНЗ)-СН(СНІ)» темп. плавлення) 185 й й сн 46 в" Н темп. плавлення 164 -бЕм-оНнуСН(СНІ 7
Ге) 49 Нн (449) - | о (Те;
Н 487 то (вт) 2 с
Я
4 51 н (493) «
Ї ші с хз» 52 св (473) ! о !
Ф іш 92 | в | Н (446) - й
ГФ) інь. т ю 5 кру н (521) б5
З
ААУ є |шоненсніснени | ною 7170 58 н ( 506) ги тчнисв, ст 59 же
С ук | Н (428)
Ге нів з0 о . (Се) 63 Н (472) (оо х «В Ге) лу - с- -СН»АМЖСНІ-СНеАСН
Соя вдееенк ко 175 г н 442
І оч С й чит ій 50 67 як н (419) о щ вас вв | сснимснусниснуснь | но (ам) 001 й ую
Ф. о зх
Мао ли І У 65
«СН М(СНО-СН О.С ге ю | 73 кинуть н (456) нн оделиник «сНемснаснеснясмМ | но |(42)11 ще "| тв є (443)
С, с жати - ! о - - (ав) снмн-снисним(Сн» темп. плавлення 105 со
СНІ)»
Її 81 279 н темп. плавлення 240 І ч
Й нний З с о хз» 82 о Н темп. плавлення 107 я СнеСНне СМ б» 83 Ди і нн темп. плавлення 2 25020 о 50 . іч - «га 14 Ї й Н темп. плавлення 158 зв 1 і) в «уСНзуеСнНАСМ темп. плавлення 224 20 (Е з «сН(ОНУСсньсМ Но темп. плавленцягво сс бо б5 чу НО | (474) сири» и 8 Н (473) о Ш ї-ї н 87 А н (426) ; св, 88 цит Н (424) певний щит 89 син Нн (446) сч
М о
Кк - зо н З о гра н (438) о же о з с
Н (438) т | « - с г» (ав) СІ - ис
Фо ; а (478) о - їх ах У | н (473)
Ф) ю ю М | снебснмсмо | но | темпоплавленнягавсс(дО 65
-снесН-оМ но темпоплавленняоввесія -снесМ ши шишшишшшшш т н з І то 97 поту тав темп. плавлення 240 «С 0-м т ої АН й а! шо птн г (СНеО-СНеСНАСМ 111111 НО темп. плавлення х260 5 | атіоморфолійл | МО; 0 темпоплавленнясвв С 2 | ев | аморфолніл 000000 -МО; 000 темпоплавлення?о сч 2 -С(сні«СН-СМ | (Б) (381 о -с(снуєСН-СМ | (2381 НИ я 1 но | темпоплавленнягов с - -(:03-СНАСМ темп, плавлення 150 20 о вреій І е 116 це (463) о
М (ге) - Е « - с І: г 129 и Н (452) уй оснемомн-ервомств но (4) со «СНеМ-МН-С(хО)СНЬ-СМ і
Ф 132 се н (488) о | ! са -СеСОММН.-СН» но їв) -Б(«0)-ЩСНУ)» Н 387 тв | 435. | сі ОМКСНУ-СсНнеСНУ 0003 зв | сеомжщснеснз» ю -С(2ОУМН-СНЬ-СН» 387 ю -С(«ОУМНСНЬСМ 65
Таблиця 1 й н н
В. М им. М
М сч о - о
Ге) о (ее) « - с з со о
Ф о 50 -
Ф) т бо 65
Мо Фізичні дані, температура
Спол. плавлення " С / (МНя)" й Темп. плавлення » 240 й
Темл. плавлення 230 «снесн-с но | темп. плавленнулявце 442 2 406 зво | Змемпфени.//// | но |(4063 || с сл чи М п А М з НИ В 87) ахлорфеня////17 но |(46). 422 - з» | зе | аметилтофени./// | но (43883 (се) а ій . : ' (ее) зу | нютлнн 220 8 0 семонснсть | Но темп. плавлення 156 « - с 20 н темп. плавлення 205 з 27 а Н темп. плавлення 193 (ее) а і (ав)
Ф 41 а, я! темп. плавлення 200 о он 42 | У / Нн темп. плавлення 155 ж. ко бо 65
Таблиця 2 сн.
М. мві
К СН, Зм
Фізичні дані, температура плавлення г С / (МНа)" -бнН-СснА-СМ ЩІ темп. плавлення 258 2 -СнНАК(СНСН»). Я темп. плавлення 172265 -СнАМ(СНЗ)СН2г-СНоСМ темп. плавлення 196 22 с о -н-сн-еМ темп. плавлення 1952С о (Се) т | чт | но | (зов) о | | (ее) ші їз» -сн.-мщ(СсНьІ)-снНиМ-СМ темп. плавлення 254 С т (е)) о 50 -бн-СН-Вг (7). темп. плавлення 169 С б5 сетосносх клси ше я (з ау Нє о 70 -«СНиСН-Ащ-О)-МН-циклопропіл (Е) (426) «СНеСН-С(«ОУМН-СНаСНо-М(СНЗ) (Є)( 427) -снаСНАС(хО)-МНА-СНАСНо СН О-СНУ (Є) (458) ши 184) -СНеСНАС(0)-МНАСНАСН(СНЗ)» (Е) (442) ' спосносоутноснеснисн сю.
Ії н 186 ко но (468) о се » -СНАСНАС(:0)-МНАСНАСНо-СНо-М(СНІ)» (Є) (471) ро -СНеснС(хО)-МНА(СН2Із-О-СНо-СНУ (Е) (472) - » сп-сносоунносньсн лесная 10033335 спесносоуннснисньосн, УЛ (ав) -СНеСНАС(:0О)-МН-СН(СНІ)» Що (Є) (428) (ее) - с (Її г» ве й Щщ- -СНЕСНАСНИМ(СНІ)-СНаСН» СМ (Є) (439) (ее) (ав) о 50 й «СНеСН-СНАМ(СНАСН:-О-СНІ)» НО (488) ши дь но (в (476 до 0197 о, (Є) (476) о -снеСН-СНАМ(СНУНСНо-СНо-СНУ (Е) (428) ши ю -СНаСН-СН.-М(СНУ)-СНАСНІМСНЬ-СНЗ)» (Е) (485) б5
-снеСНА-СН.М(СНоСНІСН» ЩО (Е) (414) ШИ -сн-сн-сни.МСнНАСНО-СНІ» ні (Е) (456) І -сн-СН-снНУМЩСНІУСНоСНоСНо- СН (Е) (442)
ТУ
204 щу Н Е) (442 й о; (Б) (442) -СНеСН-СН»-М(бензил)-СНоСНо-М(СН»)? (Е) (533) ши » ооо сне тіпопротилі нос. 0000009
І ч- о 209 | ОЇ НО (Е), темп. плавлення 116С 1! 9) (ав) с
К г 210 маФ НО || (ЕЕ), темп. плавлення 254 20
М. сн, « 1 Ми - с -СнНеСнН-о(50)-МЩ(СнНІіСснНАСснНАОН (Є), темп. плавлення 22226 ;» : со -с(сну-СН-СМ (Є) я -сн-:СснН ОА СНУ-СН.СНо-СМ НО ЦО темп. плавлення 2045 г ШИ -СНеСН-С(20)-М(СНІ)-СНаСН» Я (Е), темп. плавлення 2112 - й - 216 ку А НО | (Є), темп. плавлення 246 С (в) о -сн-сн-С(х0-М(СНаАСНІ); НО (Буутемп, плавлення 2260 бо б5
218 ку ) (Е), темп. плавлення 196 С о -СнНеСН-С20)-М(СНУ) (Е), темп. плавлення 2252 -бсн-С(СмМА-СнН.АСМ (Е), темп. плавлення 195 20 -бСнН-СН-СІ (Е), темп. плавлення 200 С -бн-СН-Сі (Е), темп. ппавлення 165 С
Ї спсносомнноснь я Геутенх, пларлення вот «снеСнНАСхО-М(СнНСНо-О-СНІ)» НО Еутемп. пла? плення 158 0; р с фу з квнентн й 224 шеф, (Е), темп. плавлення 208 С ва - -«сна:СнН-С(:0)-М(СНУ)АСН.АСНО- СНО СНУ (Е), темп. плавлення 2125 6 о «в) « 20 х (МН) означає масу протонованої сполуки; визначену за допомогою мікромасс- - с спектрометра, обладнаного зондом для злектровприску із квадрупольним ;» аналізатором. |й (ее) («в) (22) о 50 - й
Ф) іме) бо б5
(Оу (СНІ сне ОМ «(Оу МНС СеСН (397) -С(О)МНАСНЕСНеСН; 399 (Оу МНАСНІСНІ); сно (сю 111 -МЩСН.-СН(СНаІ)гі» темп. плавлення 238 С снесН(сМ» -СНАС(СМ) (-0)-С(СН»)з Е), темп. плавл ння 19322 «СНеС(СМУСНе СМ ДЕ т 88/12) ( 406 -Щ(снН.СНзЗенСНАСМ Е), темп. плавлення 173 С сч з о(снснуєсноМ 10000 но 00 | (Еутемпоплавленняє32 с Со -«Ф(СН(СНз»еСН-СМ 2), темп. плавлення 132 С онес(СНаноМ Но (Фулемпоплавленнягів со у » -снес(сномоМ но | (Булемпоплавдення2от соус -сн-сн(СнІІАСМ темп. плавлення 187 С 1) -с(суеснсм он 1 Фо т- - т ш- - т (ге)
СМ
-СНеСН-С( 0) (СНУ); ення» обЯ с 2 г | не с 155 т - Н (Е), темп. плавлення 156 20 з кл В. ! о со 156 шко нн (Е), темп. плавлення 1680 ав | ОЇ о 157 : н (ЄЕ),темп. плавлення ? 26520 -М у о; -СнНаСнН-С(х:0)-М(СНо СН)» Е) темп.плавлення 24920.ЙЖК к(/Щі 5 -С(снас(СНЗУСМ Е б5
-снесн-сі но (Дутемп, плавлення 2502 -СНеСН-ВІ но | (дутемп, плавлення вес -СНес(Вг» 2232с 153 до, н темп. плавлення 1286 он с 125 ль о й н о о
Я : | «о 165 й о, нн - | темп. плавлення 112 С о
І со я їв 166 й о; н темп. плавлення 194 С « ші с хз» 167 М темп. плавлення 191 С о
Ф -снАСНАСН» темп. плавлення 201 С
Ф 7 ДСН: | темпоплавлення1325с.С - снес(СМ» нт п «снесн-с(хОМн -снесн.с(гО)МН» Е) НС! о (МН) визначає масу протоновакої сполуки; вона визначена за допомогою мікромасс-спектрометра, обладнаного зондом для злектровприску із бо квадриполярним аналізатором. б5
-СНЕС(СНІ)-СМ темп. плавлення 166 С
Фармакологічний приклад
А) Моделі іп міго випробування здатності сполук попереджати ВІЛ-інфекцію Через статевий акт або 20 пов'язаний з ним близький контакт між партнерами
Щоб продемонструвати здатність розглянутих сполук попереджати ВІЛ-інфекцію при статевому акті та пов'язаному з ним близькому контакті між партнерами, сполуки формули (І) випробовують у наступному тесті.
Незрілий моноцит, отриманий від дендритних кліток (іттМО-0С), являє собою гарну модель інтерстиціальних дендритних кліток, які є першими мішенями при передачі ВІЛ статевим шляхом та важливими ініціаторами с 25 імунної реакції. Такі іттмМоО-ОС використовують у моделях "іп міго" для випробування профілактики ВІЛ-інфекції (У при статевому акті та пов'язаному з ним близькому контакті між партнерами.
Модель іп міїго а)
Монотропний штам ВІЛ Ва-Ї попередньо витримують із сполукою формули (І) (тестова сполука). До суміші вірусу та тестової сполуки додають іттМО-ЮОС та витримують 2 години при температурі 3720. Після - 30 інфікування клітини промивають 6 разів та витримують із аутореактивними клітинами СО4(я)Т (відношення ав) іттмМО-ОС/Сра(Т-1/10). Снову додають тестову сполуку, та залишки присутні протягом 14 днів первинного витримування, після чого клітини інтенсивно промивають та додають стимульовані РНАЛІ -2 бластні клітини шо (вторинне тестувакня, тестова сполука відсутня). Надосадові рідини аналізують за допомогою ЕГІЗА при ав) первинному та вторинному тестуванні. Для визначення антивіруснсі активності вимірюють концентрацію тестової 35 сполуки, здатну придушувати 50905 вірусної реплікації наприкінці первинного тестування (ЄС 50). Крім того, со клітини збирають через З тижні вторинного тестування та аналізують на присутність провіральної ДНК ВІЛ (РСК), щоб перевірити стерилізацію та виключити виживання вірусу.
Модель іп міїго 5) (експеримент 24-годинного інфікування) «
Дендритні клітини, отримані від моноцитів (МО-ОС), витримують разом з аутореактивними Т4 клітинами та 7 то інфікують штамом ВІЛ Ва-ї. при множинності зараження (М3) 1073 Під час зараження додають серійний розчин с тестової сполуки. Через 24 години 96-ти ямкові планшети промивають З рази (тестову сполуку та вільний вірус :з» вимивають) та додають середовище (без тестової сполуки). Половину середовища обновлюють двічі протягом тижня. Культуральні надосарові рідини збирають через 7 та 14 днів витримування. Через 14 днів культури 15 промивають три рази та додають стимульовані РНАЛІ -2 РВМС для вторинного тестування з метою перевірки со виживання вірусу. Під час вторинного тестування половину середовища обновлюють двічі на тиждень (середовище І! -2, без тестової сполуки). Надосадові рідини збирають через 1 та 2 тижні вторинного тестування. (ав) Через 2 тижні вторинного тестування клітини також збирають для проведення РСК-аналізу. Надосадові рідини
Фу аналізують за допомогою ЕЇГІЗА на присутність провіральної ДНК ВІЛ під час первинного та вторинного 5р Тестування. (ав) Через 7 днів первинного тестування жодна з б чашок не дала позитивний результат при проведенні ЕІ ІЗА у ще випадку сполуки 230 для концентрацій в інтервалі від 10000 до 10Онм. Через 7 днів первинного тестування жодна з 6 чашок не дала позитивний результат при проведенні ЕГІЗА у випадку сполуки 255 для концентрацій в інтервалі від 10000 до 1Онм.
Модель іп міїго с) (експеримент стандартного інфікування)
Дендритні клітини, отримані від моноцитів (МО-ОС), інфікують протягом 2 годин монотропним штамом ВІЛ (Ф. Ва-їЇ при множинності зараження (М3) 1073. Після зараження клітини промивають 6 разів та знову суспендують в ко 10956 ВС5 при концентрації 40000Окліток/мол. Аутореактивні клітини СО4(ї)Т очищують від фракції лімфоцитів при такому ж зціджуванні, як МО-ОС, та використовують у концентрації 2 х109 кліток/мол (відношення во МОо-рсССра(юТ-1/5).
До спільної культури МО-ЮС/СО4(ж)Т-клітини додають серійний розчин сполуки формули (І) (тестова сполука). Кожен експеримент проводять в 96-ти ямкових планшетах, кожна лунка яких містить ХоОмкл МО-ОС, 5Омкл СОа(т)Т-кліток та 10Омкл тестової сполуки. Статевину культурального середовища з тестовою сполукою обновлюють двічі на тиждень протягом 14 днів. Надасадові рідини аналізують за допомогою ЕГ ІЗА через 14 днів 65 витримування для визначення присутності антигенів ВІЛ. Для визначення антивірусної активності вимірюють концентрацію тестової сполуки, здатну придушувати 5090 вірусної реплікації наприкінці первинних витримувань
(ЄСьо).
В) Імуносупресивна активність сполук даного винаходу, випробувана в І змішаній культурі лімфоцитів (СКЛ.
МІ С)
Імуносупресивну активність сполук формули (І) (обумовлену як значення ІЗС 50) випробовують у класичної
СКЛ, у якій дендритні клітини з моноциів (МО-ОС) використовують як стимулятори та алогенні СО4(ж)Т-клітини в якості респондерів.
Серійний розчин тестової сполуки додають до спільної культури МО-ОС/СО4()Т-клітини. Через 5 днів витримування в кожну лунку додають 20мкл |метил- ЗНІ-тімідину та культури збирають через 7 днів. Аналіз 70 проводять на сцинтиляційному лічильнику Торсоцпі. Імуносупресивну концентра дію (ІЗС 503) визначають як концентрацію тестової сполуки, яка інгібує 5095 нормальної імунної проліферації (концентрація тестової сполуки, яка інгібує 5095 включення Іметил-"НІ-тімідина) (стандартний аналіз СКЛ).
У випадку 24-годинного аналізу тестова сполука присутня тільки протягом перших 24 годин 5-ти денного періоду витримування. Через 24 години культури промивають (три рази) та додають культуральне середовище 75 без сполуки. Потім експеримент проводять аналогічно стандартному аналізу СКЛ, описаному вище.
У таблицях 4 та 5 наведені результати, отримані при проведенні описаних вище випробувань. З отриманих результатів можна зробити висновок, що випробувані сполуки ефективно блокують ВІЛ-інфекцію в спільній культурі МО-ОС/СС(Т-клітини. Імуносупресія виявлена тільки у випадку набагато більше високих концентрацій.
Таким чином, сполуки даного винаходу можна вважати новими бактерицидними засобами.
ПОЕТИ ПО ПОЛ пиши сч 5) - зо о ма | 3111 ї-о «в) зв со 18111111 їх ші с :з»

Claims (22)

Формула винаходу
1. Застосування сполуки при виробництві медикаменту для профілактики ВІЛ-інфекції при статевому акті або о пов'язаному з ним близькому контакті між партнерами, де сполука має формулу: Фо во й що рі ї (Кк і чини ее ьно м-н - (о її М-оксиду, фармацевтично прийнятної адитивної солі, четвертинного аміну або стереохімічно ізомерної форми, де: о -а!-а?-аЗ-а"- являє собою бівалентний радикал формули -бСнН-Сн-СнН-сСнН- (а-1); ко -МЕСН-СН-АСН- (а-2); -МАСН-МеСН- (а-3); 60 -МАСН-СНАМ- (а-4); -МАМ-СНІСН- (а-5); -р1-р2-р3-ра. являє собою бівалентний радикал формули -бСн-сСн-СнН-сСнН- (р-1); -МАСнН-СН-СН- (р-2); бо -МАСН-МеСН- (р-3); -МАСН-СНАМ- (р-4);
-МАМ-СНІеСН- (р-5); п являє собою 0, 1, 2, З або 4; та у випадку, коли -а 1Та?-аЗ-а?- являє собою (а-1), п також може приймати значення 5; т являє собою 1, 2, 3; та у випадку, коли -51-02-р3-р1. являє собою (6-1), т також може приймати значення 4; В" являє собою водень; арил; форміл; С 4.в-алкілкарбоніл; С. в-алкіл; Сі в-алкілоксикарбоніл; С. в-алкіл заміщений формілом, С. в-алкілкарбонілом, Сі в-алкілоксикарбонілом, Сі в-алкілкарбонілоксигрупою;
С. в-алкілоксі-С..в-алкілкарбоніл заміщений С..в-алкілоксикарбонілом; кожний В2 незалежно один від одного являє собою гідроксигрупу, атом галогену, С 4.в6-алкіл, необов'язково заміщений ціаногрупою або -С(-О)К59, Сз-циклоалкіл, Сов-алкеніл, необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену або ціаногрупами, С» в-алкініл, необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену або ціаногрупами, С. в-алкілоксикарбоніл, карбоксил, ціаногрупу, нітрогрупу, аміногрупу, /5 моно- або ді(С.-.в-алкіл)яаміногрупу, полігалогенметил, полігалогенметилтіогрупу, -В(5О)рА, -МНн-8(5О)рА, -Ф(-о25, «-«МНе(с-он, -С(ОІМНМНн», -«МНО(-Ов5, -С(-МНВ? або радикал формули: , (с) т НИ А 20 де кожний з А незалежно один від одного являє собою М, СН або се: та А» являє собою МН, 0, 5 або Ме; Хі являє собою -МК 5., -МН-МН-, -МЕМ-, -О-, -Ф-0)-, С. «-алкандіїл, -СНОН-, -5-, -3(-Ор-, -Хо-С.4 4-алкандіїл або -С..--алкандіїл-Х о-; Х» являє собою -МЕ2-, -МН-МН-, -М-М-, -О-, -С(50)-, -СНОН-, -5-, -З(5О р-; с 25 ВК? являє собою МНК З, МАЯ", -С(50)-МНА", -б(50)-МА"А", -0(50)-К"?, «сНеМ-МН-С(-0)-КЯ; (у
С. вд'алкіл, заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно один від одного вибраний із ціаногрупи, МАУВ"9, -С(50)-МАУВ "9, -С(50)-С. в-алкілу або КВК"; С. в-алкіл, заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно один від одного вибраний із ціаногрупи, МЕ 9879, -С(-50)-МАУВ 9, - зо -6(-0)-С. в-алкілу, або ВК", та де два атоми водню, зв'язані з тим самим атомом вуглецю, заміщені
С. у-алкандіїлом; С..в-алкіл, заміщений гідроксигрупою та другим замісником, вибраним із ціаногрупи, мово, о -Ф(50)-Мв"О, -с(-0)-С. в-алкілу або КК"; С. в-алкілоксі-С.4 в-алкіл, необов'язково заміщений одним або (се) декількома замісниками, кожний з яких незалежно один від одного вибраний із ціаногрупи, МАК ЗДО, о -Ф(-0)-МК9В о, -с(-0)-С. в-алкілу або В"; Со в-алкеніл, заміщений одним або декількома замісниками, кожний з 35 яких незалежно один від одного вибраний з атома галогену, ціаногрупи, МЕ 9870, -с(-0)-МУВО, со -ФЩ-0)-С. б-алкілу або В"; Со в-алкініл, заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно один від одного вибраний з атома галогену, ціаногрупи, МАЕУВ"9, -С(50)-МУВО, -с(50)-С. в-алкілу або В7; « -С(хМ-0О-88)-С. г-алкіл; В або -Ха-В7; 40 Хз являє собою -МК 5., -МН-МН-, -МеМ-, -О-, -Ф-90)-, -5-, -3(2Ор-, -Хо-С.4.4-алкандіїл-, -С4 «-алкандіїл-Х за-, т с -С. /-алкандіїл-Хов-С. 4-алкандіїл, -с(-м-ОКЗ)-С. /-алкандіїл-; "з причому Хоа являє собою -МН-МН-, -МеМ-, -О-, -С(50)-, -5-, -8(50) р та Хоь являє собою -МН-МН-, -МЕМ-, -С(50)-, -5-, -3(2-0 р-; В" являє собою атом галогену, гідроксигрупу, С 4.в-алкіл, Сз /7-циклоалкіл, С. в-алкілоксигрупу, ціаногрупу, со нітрогрупу, полігалоген-С.- в-алкіл, полігалоген-С. в-алкілоксигрупу, амінокарбоніл, С. в-алкілоксикарбоніл,
С. в-алкілкарбоніл, форміл, аміногрупу, моно- або ді(С. в-алкіл)аміногрупу або В 7; о ВЕ? являє собою водень; арил; форміл; С 4.в-алкілкарбоніл; С. в-алкіл; С..в-алкілоксикарбоніл; С..в-алкіл, Ге») заміщений формілом, С. в-алкілкарбонілом, С. в-алкілоксикарбонілом або С. в-алкілкарбонілоксигрупою; Сі-в-алкілоксі-С. в-алкілкарбоніл, заміщений С. в-алкілоксикарбонілом; о 25 являє собою С. 4-алкіл, аміногрупу, моно- або ді(С- 4-алкіл)аміногрупу або полігалоген-С. 4-алкіл; - В являє собою моноциклічний, біциклічний або трициклічний насичений, частково насичений або ароматичний карбоцикл або моноциклічний, біциклічний або трициклічний насичений, частково насичений або ароматичний гетероцикл, де кожна із зазначених карбоциклічних або гетероциклічних кільцевих систем може бути необов'язково заміщеною одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, кожний з яких незалежно один від одного вибраний з атома галогену, гідроксигрупи, меркаптогрупи, С..в-алкілу, о гідроксі-С 4 в-алкілу, аміно-С. в-алкілу, МОоно- або ді(С4 в-алкіл)аміно-С. в-алкілу, формілу, ко С. в-алкілкарбонілу, СзУ-циклоалкілу, Сі в-алкілоксигрупи, С..в-алкілоксикарбонілу, /С..в-алкілтіогрупи, ціаногрупи, нітрогрупи, полігалоген-С.- в-алкілу, полігалоген-С. в-алкілоксигрупи, амінокарбонілу, СН(-МОКУ), 60 ва, -Х3-В? або В/2-С. -алкілу; Ва являє собою моноциклічний, біциклічний або трициклічний насичений, частково насичений або ароматичний карбоцикл або моноциклічний, біциклічний або трициклічний насичений, частково насичений або ароматичний гетероцикл, де кожна із зазначених карбоциклічних або гетероциклічних кільцевих систем може бути необов'язково заміщеною одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, кожний з яких 65 незалежно один від одного вибраний з атома галогену, гідроксигрупи, меркаптогрупи, С..в-алкілу,
гідроксі-С 4 в-алкілу, аміно-С. в-алкілу, МОоно- або ді(С4 в-алкіл)аміно-С. в-алкілу, формілу,
С. в-алкілкарбонілу, СзУ-циклоалкілу, Сі в-алкілоксигрупи, С..в-алкілоксикарбонілу, /С..в-алкілтіогрупи, ціаногрупи, нітрогрупи, полігалоген-С. в-алкілу, полігалоген-С. в-алкілоксигрупи, амінокарбонілу, -СН(-М-О-КУ); Е8 являє собою водень, С /-алкіл, арил або арил-С..-алкіл; КО або Б'О кожен незалежно один від одного являє собою водень; гідроксигрупу; С 4 в-алкіл;
С. вд-алкілоксигрупу; Сі в-алкілкарбоніл; С. в-алкілоксикарбоніл; аміногрупу, моно- або ді(С.4 в-алкіл)аміногрупу, моно- або ді(С. в-алкіл)ламінокарбоніл; -СН(-МАЕ"") або В", де кожна з вищезгаданих С. в-алкільних груп може необов'язково та кожна незалежно одна від одної бути заміщеною одним або двома замісниками, кожний з яких 70 незалежно один від одного вибраний із гідроксигрупи, С..в-алкілоксигрупи, гідроксі-С.4 в-алкілоксигрупи, карбоксилу, С. в-алкілоксикарбонілу, ціаногрупи, аміногрупи, іміногрупи, моно- або ді(С.4.4-алкіл)аміногрупи, полігалогенметилу, полігалогенметилоксигрупи, полігалогенметилтіогрупи, -В(тО)рА, -мн-5-(--0)582, --5ове, -МНе(-о)н, -с(ОМНМНн», -МНе(-о)в59, -С(-МНВ, В"; або В? або ВО узяті разом можуть утворювати бівалентний або тривалентний радикал формули: -бСн.-сн.-СнН.-СнНо- (а-1);
-сн.-сн.-СнН.-СнНо-СнНе- (а-2); -сСн.-сСн.-о-сСнНо-СНо- (а-3);
-бн.-Сн.-5-СНо-СНо- (а-4); -снНо-СНо-МЕ 2-СНо-СНе- (а-5); -бСн.-сн-сн-Сн.- (а-6); ЕСн-сСнН-сСнН-СнН-СсСнН- (а-7); В" являє собою ціаногрупу; С 44-алкіл, необов'язково заміщений С 4 -алкілоксигрупою, ціаногрупою, аміногрупою, МОоно- або ді(С4.4-алкіл)яаміногрупою або амінокарбонілом; С..,-алкілкарбоніл, с
С..А-алкілоксикарбоніл, амінокарбоніл, моно- або ді(С..4-алкіл)амінокарбоніл; о В"? являє собою водень або С. 4-алкіл; Е"З та КЕ"? кожен незалежно один від одного являє собою С 4.в-алкіл, необов'язково заміщений ціаногрупою або амінокарбонілом, Сов-алкеніл, необов'язково заміщений ціаногрупою або амінокарбонілом, С »в-алкініл, необов'язково заміщений ціаногрупою або амінокарбонілом; -- В "З являє собою С. .в-алкіл, заміщений ціаногрупою або амінокарбонілом; ав В "5 являє собою С. в-алкіл, необов'язково заміщений ціаногрупою або амінокарбонілом, або КВ 7; со р приймає значення 1 або 2; арил являє собою феніл або феніл, заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, о кожний з яких незалежно один від одного вибраний з атома галогену, гідроксигрупи, меркаптогрупи, Сі в-алкілу, гідроксі-С.4 в-алкілу, аміно-С. в-алкілу, мМоно- або ді(С4 в-алкіл)аміно-С. в-алкілу, со
С. в-алкілкарбонілу, СзУ-циклоалкілу, Сі в-алкілоксигрупи, С..в-алкілоксикарбонілу, /С..в-алкілтіогрупи, ціаногрупи, нітрогрупи, полігалоген-С. в-алкілу, полігалоген-С. в-алкілоксигрупи, амінокарбонілу, В" або -Ха-В7.
2. Застосування сполуки за п.1, де сполука має формулу: « З І (5 т с Р их имя зи в о тож ве дм д-айх ве со 45 (во де о -а'-а?-аЗ-ай-, -р-62-63-61., В, В, ВУ, ВУ, т та Х. є такими, як визначено у п. 1; Ге) п' дорівнює 0, 1, 2 або З та у випадку, коли -а'-а?2-аЗ-а?- являє собою (а-1), тоді п' також може приймати о 50 значення 4; В? являє собою атом галогену, С /4в-алкіл, тригалогенметил, ціаногрупу, амінокарбоніл, С. в-алкіл, "6 заміщений ціаногрупою або амінокарбонілом; за умови, що КВ? знаходиться в пара-положенні відносно залишку МЕ.
3. Застосування сполуки за пп. 1 або 2, де сполука має формулу: г Її (ва (г о Вих и ! Гх) це | що 2 х ре я М 60 вт (о де -61-р62-р3-ря., В, в, ВУ, ВУ, т та Х. є такими, як визначено у п. 1; дБ п' та ВК? є такими, як визначено у п. 2.
4. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-3, де сполука має формулу:
щі. (1 з дер й З ДЕ Що де дек М де (БО ре де В", В, 3, В", т та Х. є такими, як визначено у п. 1; п'та К2 є такими, як визначено уп. 2.
5. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 2-4, де Б 2 являє собою ціаногрупу, амінокарбоніл. або
С. д-алкіл, заміщений ціаногрупою або амінокарбонілом.
6. Застосування сполуки за будь-яким з пп.1-5, де сполука є вибраною з: 4-ЦА-((4-(2-ціаноетеніл)-2,6-диметилфенілі|аміно|-2-піримідиніліаміно|бензонітрилу; 4-((4-(4-(2-ціаноетеніл)-2,6-диметилфенокси|-2-піримідиніл|-аміно|бензонітрилу; 4-Ц4-(4-(2-ціаноетеніл)-2-метилфенокси|-2-піримідиніл|-аміно|бензонітрилу; її М-оксиду, фармацевтично прийнятної адитивної солі, четвертинного аміну або стереохімічно ізомерної форми.
7. Застосування сполуки за п. б, де сполука є вибраною з: 4-Ц4А-((4-(2-ціаноетеніл)-2,6-диметилфенілі|аміно|-2-піримідиніл|іаміно|бензонітрилу (Е); 4-Ц4-(4-(2-ціаноетеніл)-2,6-диметилфенокси|-2-піримідиніл|-аміно|бензонітрилу (Е); 4-(Ц4-(4-(2-ціаноетеніл)-2-метилфенокси|-2-піримідиніл|-аміно|бензонітрилу (Е);
8. Застосування за будь-яким з пп. 1-7, де статевий акт являє собою вагінальний, анальний або оральний сч ов Чекс. Й | Й
9. Застосування за п. 8, де статевий акт являє собою вагінальний секс. о
10. Застосування за будь-яким з пп. 1-9, де медикамент знаходиться у формі, адаптованій для нанесення на ділянку, де має місце статевий акт або пов'язаний з ним близький контакт між партнерами.
11. Застосування за п. 10, де медикамент знаходиться у формі, адаптованій для нанесення на піхву, пряму «- зр Кишку, ротову порожнину або шкіру.
12. Застосування за п. 11, де медикамент знаходиться у формі гелю, желе, крему, мазі, плівки, тампона, | «в) піни, інтравагінального кільця, цервікального ковпачка, свічки для ректального або вагінального застосування, «со вагінальної, ректальної або під'язичної таблетки, полоскання для рота.
13. Застосування за будь-яким з пп. 1-12, де ВІЛ-інфекція являє собою резистентну до безлічі ліків (ав) ВІЛ-інфекцію. со
14. Фармацевтична композиція, що містить фармацевтично прийнятний носій та як активний інгредієнт терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-7, яка відрізняється тим, що фармацевтична композиція є біоадгезивом на ділянці нанесення.
15. Фармацевтична композиція за п. 14, яка відрізняється тим, що ділянка нанесення являє собою піхву, « 70 пряму кишку, ротову порожнину або шкіру. -о
16. Фармацевтична композиція, що містить фармацевтично прийнятний носій та як активний інгредієнт с терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп.1-7, яка відрізняється тим, що фармацевтична :з» композиція знаходиться у формі, адаптованій для нанесення на піхву або ротову порожнину.
17. Фармацевтична композиція, що містить фармацевтично прийнятний носій та як активний інгредієнт Терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп.1-7, яка відрізняється тим, що фармацевтична о композиція являє собою гель, желе, крем, мазь, плівку, тампон, піну, інтравагінальне кільце, цервікальний ковпачок, свічу для ректального або вагінального застосування, вагінальну, ректальну або під'язичну таблетку, о полоскання для рота. б
18. Фармацевтична композиція, що містить фармацевтично прийнятний носій та як активний інгредієнт 5р Терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп.1-7, яка відрізняється тим, що фармацевтична («в композиція знаходиться у формі гелю, що містить карбопол, гідроксипропілцелюлозу, гідроксіегилцелюлозу або ще попередньо желатинізований крохмаль.
19. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 14-18, яка відрізняється тим, що також містить одну або декілька додаткових антиретровірусних сполук.
20. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 14-19, яка також містить один або декілька компонентів, вибраних з антитіла, детергента або поверхнево-активної речовини, покриття для ділянки введення (Ф) фармацевтичної композиції, пептиду або рН-регулятора. ГІ
21. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 14-20, яка також вміщує сперміцидну сполуку.
22. Сполука формули (І), визначена в п. 1, де сполука являє собою сполуку формули: 20 сн ц ща) (8) МІ М М мето ся шк б5 її М-оксид, фармацевтично прийнятна адитивна сіль, четвертинний амін або стереохімічно ізомерна форма.
Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 16, 10.10.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України.
с
(8) «- о (Се) «в) г) ші с ;»
(ее) («в) (22) о 50 -
Ф) іме) 60 б5
UAA200508362A 2003-02-07 2004-04-02 The pyrimidin derivatives for the prevention of hiv infection UA80601C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP0301291 2003-02-07
PCT/EP2004/001011 WO2004069812A1 (en) 2003-02-07 2004-02-04 Pyrimidine derivatives for the prevention of hiv infection

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA80601C2 true UA80601C2 (en) 2007-10-10

Family

ID=32842658

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA200508362A UA80601C2 (en) 2003-02-07 2004-04-02 The pyrimidin derivatives for the prevention of hiv infection

Country Status (22)

Country Link
US (2) US20070021449A1 (uk)
EP (1) EP1597237B1 (uk)
JP (2) JP5602333B2 (uk)
KR (2) KR20110132482A (uk)
CN (2) CN1747937A (uk)
AP (1) AP2065A (uk)
AU (1) AU2004210081B2 (uk)
BR (1) BRPI0407329A (uk)
CA (1) CA2513527C (uk)
CL (1) CL2004000192A1 (uk)
EA (1) EA011164B1 (uk)
ES (1) ES2598404T3 (uk)
HR (1) HRP20050688B1 (uk)
IL (1) IL170114A (uk)
MX (1) MXPA05008364A (uk)
MY (1) MY176490A (uk)
NO (1) NO334178B1 (uk)
NZ (1) NZ541902A (uk)
PL (1) PL227577B1 (uk)
UA (1) UA80601C2 (uk)
WO (1) WO2004069812A1 (uk)
ZA (1) ZA200506253B (uk)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
MY169670A (en) 2003-09-03 2019-05-08 Tibotec Pharm Ltd Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors
US8101629B2 (en) 2001-08-13 2012-01-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US7517886B2 (en) 2002-07-29 2009-04-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
EP1597237B1 (en) 2003-02-07 2016-07-27 Janssen Pharmaceutica NV Pyrimidine derivatives for the prevention of HIV infection
CN102358738A (zh) 2003-07-30 2012-02-22 里格尔药品股份有限公司 2,4-嘧啶二胺化合物及其预防和治疗自体免疫疾病的用途
PL1660458T3 (pl) * 2003-08-15 2012-07-31 Novartis Ag 2,4-pirymidynodwuaminy stosowane w leczeniu chorób nowotworowych, chorób zapalnych i zaburzeń układu immunologicznego
AU2005231507B2 (en) 2004-04-08 2012-03-01 Targegen, Inc. Benzotriazine inhibitors of kinases
JP5275628B2 (ja) 2004-08-25 2013-08-28 ターゲジェン インコーポレーティッド 複素環式化合物および使用方法
WO2007050087A1 (en) 2004-08-25 2007-05-03 Ardea Biosciences, Inc. N[S(4-aryl-triazol-3-yl)α -mercaptoacetyl]-p-amino benozoic acids AS HIV REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS
SG155246A1 (en) 2004-08-25 2009-09-30 Ardea Biosciences Inc S-TRIAZOLYL α-MERCAPTOACETANILIDES AS INHIBITORS OF HIV REVERSE TRANSCRIPTASE
BRPI0514871A (pt) * 2004-09-02 2008-06-24 Janssen Pharmaceutica Nv cloridrato de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidi nil]amino] benzonitrila
DK1789139T3 (da) * 2004-09-02 2012-07-09 Janssen Pharmaceutica Nv Fumarat af 4-((4-((4-(2-cyanethenyl)-2,6-dimethylphenylamino-2-pyrimidinylaminobenzonitril
CN101083994A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其用作硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途
AR051202A1 (es) 2004-09-20 2006-12-27 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa
MX2007003321A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como agentes terapeuticos.
CA2580845A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
AU2005329423A1 (en) 2004-09-20 2006-09-28 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
US7951805B2 (en) 2004-09-20 2011-05-31 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-CoA desaturase
WO2006034315A2 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-coa desaturase enzymes
CA2584295C (en) 2004-11-24 2014-08-26 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spiro-2, 4-pyrimidinediamine compounds and their uses
DE602006010979D1 (de) 2005-01-19 2010-01-21 Rigel Pharmaceuticals Inc Prodrugs aus 2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und ihre verwendungen
TW201414495A (zh) 2005-04-04 2014-04-16 Tibotec Pharm Ltd Ｈｉｖ-感染之預防
ES2380951T3 (es) 2005-05-05 2012-05-21 Ardea Biosciences, Inc. Diaril-purinas, -azapurinasy - desazapurinas como inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa para el tratamiento del VIH
BRPI0611187A2 (pt) 2005-06-03 2010-08-24 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados aminotiazàis como inibidores da estearoil-coa desaturase humana
WO2006133426A2 (en) 2005-06-08 2006-12-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
US8604042B2 (en) 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8133900B2 (en) 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
DK1951684T3 (en) 2005-11-01 2016-10-24 Targegen Inc BIARYLMETAPYRIMIDIN kinase inhibitors
EP2004641B1 (en) * 2006-03-30 2010-09-29 Tibotec Pharmaceuticals Hiv inhibiting 5-(hydroxymethylene and aminomethylene) substituted pyrimidines
MX2009005009A (es) 2006-11-09 2009-09-22 Ardea Biosciences Inc Compuestos heterociclicos biciclicos 4-cianofenilamino sustituidos como inhibidores del virus de inmunodeficiencia humana.
AR065720A1 (es) 2007-03-14 2009-06-24 Tibotec Pharm Ltd Polvos para reconstitucion que comprenden rilpivirina dispersos en ciertos polimeros. uso. proceso.
WO2008118823A2 (en) * 2007-03-26 2008-10-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
MX2009011090A (es) 2007-04-18 2009-11-02 Pfizer Prod Inc Derivados de sulfonil amida para el tratamiento del crecimiento celular anormal.
CN101952274A (zh) * 2007-11-20 2011-01-19 默沙东公司 非核苷逆转录酶抑制剂
TWI415840B (zh) 2007-11-27 2013-11-21 Ardea Biosciences Inc 新穎化合物、組合物及使用方法
EP2220091B1 (en) 2007-12-14 2012-07-25 Ardea Biosciences, Inc. Reverse transcriptase inhibitors
BRPI0914682B8 (pt) 2008-06-27 2021-05-25 Avila Therapeutics Inc compostos de heteroarila e composições compreendendo os referidos compostos
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
CN102482277B (zh) 2009-05-05 2017-09-19 达纳-法伯癌症研究所有限公司 表皮生长因子受体抑制剂及治疗障碍的方法
KR20130099040A (ko) 2010-08-10 2013-09-05 셀진 아빌로믹스 리서치, 인코포레이티드 Ｂｔｋ 억제제의 베실레이트 염
KR101692407B1 (ko) * 2010-08-19 2017-01-04 삼성전자주식회사 라인 패턴 구조물의 형성 방법
US8580294B2 (en) 2010-10-19 2013-11-12 International Partnership For Microbicides Platinum-catalyzed intravaginal rings
JP5956999B2 (ja) 2010-11-01 2016-07-27 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物およびその使用
BR112013010564B1 (pt) 2010-11-01 2021-09-21 Celgene Car Llc Compostos heterocíclicos e composições compreendendo os mesmos
WO2012060847A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
ES2665013T3 (es) 2010-11-10 2018-04-24 Celgene Car Llc Inhibidores de EGFR selectivos de mutante y usos de los mismos
US9364476B2 (en) 2011-10-28 2016-06-14 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a Bruton's Tyrosine Kinase disease or disorder
EP2825042B1 (en) 2012-03-15 2018-08-01 Celgene CAR LLC Salts of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
BR112014022789B1 (pt) 2012-03-15 2022-04-19 Celgene Car Llc Formas sólidas de um inibidor de quinase de receptor do fator de crescimento epidérmico, composição farmacêutica e usos do mesmo
GB201204756D0 (en) * 2012-03-19 2012-05-02 Lewi Paulus J Triazines with suitable spacers for treatment and/or prevention of HIV infections
JO3470B1 (ar) 2012-10-08 2020-07-05 Merck Sharp & Dohme مشتقات 5- فينوكسي-3h-بيريميدين-4-أون واستخدامها كمثبطات ناسخ عكسي ل hiv
WO2014100748A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
US9145387B2 (en) 2013-02-08 2015-09-29 Celgene Avilomics Research, Inc. ERK inhibitors and uses thereof
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
US10137031B2 (en) 2013-11-14 2018-11-27 International Partnership For Microbicides, Inc. Combination therapy intravaginal rings
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
JP6342011B2 (ja) 2014-04-01 2018-06-13 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｈｉｖ逆転写酵素阻害剤のプロドラッグ
US10005760B2 (en) 2014-08-13 2018-06-26 Celgene Car Llc Forms and compositions of an ERK inhibitor
CN106793821B (zh) * 2014-08-29 2021-05-07 花王株式会社 含有难溶性多酚类的固体分散体的制造方法
US10032464B2 (en) * 2015-11-24 2018-07-24 Droneshield, Llc Drone detection and classification with compensation for background clutter sources
CN106749203B (zh) * 2016-11-28 2020-04-10 洛阳聚慧医药科技有限公司 一种嘧啶类杂环化合物、嘧啶类杂环化合物盐以及制备方法和应用
CN106905244B (zh) * 2017-02-27 2019-08-16 武汉工程大学 二芳基嘧啶-二酮酸类杂合型hiv-1抑制剂及其制备方法
WO2019140365A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Antiviral prodrugs and formulations thereof
CA3132832A1 (en) 2018-04-09 2019-10-17 Howard E. Gendelman Antiviral prodrugs and formulations thereof
CN114980887A (zh) 2019-12-20 2022-08-30 特纳亚治疗股份有限公司 氟代烷基-噁二唑及其用途
CN111004215B (zh) * 2019-12-22 2022-08-09 华北理工大学 2,4-取代嘧啶类衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用
CN115490642A (zh) * 2022-09-21 2022-12-20 山东大学 一种含醚键的二芳基嘧啶类化合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3459731A (en) * 1966-12-16 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin polyethers and their production
US3459732A (en) 1967-03-22 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin carbamates
US4952411A (en) 1987-02-25 1990-08-28 Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method of inhibiting the transmission of AIDS virus
AU596272B2 (en) * 1987-02-25 1990-04-26 Trustees Of Columbia University In The City Of New York, The Method of inhibiting the transmission of aids virus
US5667492A (en) * 1994-10-07 1997-09-16 Columbia Laboratories, Inc. Use and composition of an anti-sexually transmitted diseases formulation
US5691364A (en) * 1995-03-10 1997-11-25 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
GB9507883D0 (en) * 1995-04-18 1995-05-31 Retroscreen Ltd Compounds
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
HUP9900730A3 (en) 1995-11-23 2001-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv Solid mixtures of cyclodextrins prepared via melt-extrusion
GB9705361D0 (en) 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
WO1999050250A1 (en) * 1998-03-27 1999-10-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Hiv inhibiting pyrimidine derivatives
OA11674A (en) 1998-11-10 2005-01-12 Janssen Pharmaceutica Nv HIV Replication inhibiting pyrimidines.
RU2312860C2 (ru) 1999-04-15 2007-12-20 Бристол-Маерс Сквибб Компани Циклические ингибиторы протеинтирозинкиназ
AU5328500A (en) * 1999-06-11 2001-01-02 Merck & Co., Inc. N-cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
EA005423B1 (ru) * 1999-09-24 2005-02-24 Янссен Фармацевтика Н.В. Противовирусные композиции
ES2542326T3 (es) 2000-05-08 2015-08-04 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibidores de la replicación del VIH
US6596729B2 (en) * 2000-07-20 2003-07-22 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic-2-pyridone compounds useful as HIV reverse transcriptase inhibitors
CN1494528A (zh) * 2001-03-02 2004-05-05 ʷ��˿�������ȳ�ķ���޹�˾ 作为逆转录酶抑制剂的二苯酮
JO3429B1 (ar) * 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
TW200306192A (en) 2002-01-18 2003-11-16 Bristol Myers Squibb Co Tricyclic 2-pyrimidone compounds useful as HIV reverse transcriptase inhibitors
AR039540A1 (es) 2002-05-13 2005-02-23 Tibotec Pharm Ltd Compuestos microbicidas con contenido de pirimidina o triazina
AU2002350719A1 (en) * 2002-11-29 2004-06-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base
EP1597237B1 (en) 2003-02-07 2016-07-27 Janssen Pharmaceutica NV Pyrimidine derivatives for the prevention of HIV infection

Also Published As

Publication number Publication date
AU2004210081A1 (en) 2004-08-19
JP2014144988A (ja) 2014-08-14
EA200501265A1 (ru) 2006-02-24
JP2006516591A (ja) 2006-07-06
KR101185048B1 (ko) 2012-09-21
HRP20050688B1 (hr) 2017-03-24
NO20054143L (no) 2005-09-06
HRP20050688A2 (en) 2006-08-31
PL227577B1 (pl) 2017-12-29
JP5602333B2 (ja) 2014-10-08
AP2065A (en) 2009-11-26
CL2004000192A1 (es) 2005-03-18
AU2004210081B2 (en) 2009-11-26
MY176490A (en) 2020-08-12
KR20050102094A (ko) 2005-10-25
NZ541902A (en) 2008-12-24
AP2005003366A0 (en) 2005-09-30
US20070021449A1 (en) 2007-01-25
NO20054143D0 (no) 2005-09-06
BRPI0407329A (pt) 2006-01-10
CA2513527A1 (en) 2004-08-19
US20100034810A1 (en) 2010-02-11
EP1597237A1 (en) 2005-11-23
CN1747937A (zh) 2006-03-15
WO2004069812A1 (en) 2004-08-19
JP5799133B2 (ja) 2015-10-21
ES2598404T3 (es) 2017-01-27
EA011164B1 (ru) 2009-02-27
PL378144A1 (pl) 2006-03-06
ZA200506253B (en) 2008-05-28
NO334178B1 (no) 2014-01-06
MXPA05008364A (es) 2005-11-04
US8828982B2 (en) 2014-09-09
CN102151270A (zh) 2011-08-17
CA2513527C (en) 2012-08-14
IL170114A (en) 2011-09-27
EP1597237B1 (en) 2016-07-27
KR20110132482A (ko) 2011-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA80601C2 (en) The pyrimidin derivatives for the prevention of hiv infection
CA3139977A1 (en) Peptidomimetics for the treatment of coronavirus and picornavirus infections
CN107207498B (zh) 用于治疗hiv的稠合嘧啶化合物
TW200413331A (en) Small molecule PI 3-kinase inhibitors and methods of their use
AU2017253937A1 (en) Compounds and compositions for treating conditions associated with NLRP activity
KR20180042356A (ko) 암 치료 방법
NO310496B1 (no) Anvendelse av isoksalin-forbindelser for fremstilling av et farmasöytisk preparat for å inhibere dannelse av TNF
US20020061908A1 (en) Chiral fluoroquinolone arginine salt forms
MX2007010744A (es) 2-(4-cianofenil)-6-hidroxilaminopirimidas que inhiben el virus de inmunodeficiencia humana.
CN102438612A (zh) 腈衍生物及其药学用途与组合物
AU2016369520A1 (en) Methods for preparing substituted 5,6-dihydro-6-phenylbenzo[f]isoquinolin-2-amine
EP1311506B1 (en) Chiral fluoroquinolizinone arginine salt forms
BR112015031527B1 (pt) N-(4-hidróxi-4-metil-ciclo-hexil)-4-fenil- benzenossulfonamidas e n-(4- hidróxi-4-metil-ciclo-hexil)-4-(2-piridil) benze-nossulfonamidas, seus usos, composição farmacêutica e seu método de preparação
CN103204816B (zh) 哌嗪基嘧啶类衍生物及其制备方法和用途
KR20200023034A (ko) 이속사졸 유도체 및 그의 제조방법
TWI821343B (zh) 流感病毒複製之抑制劑
JP2020509046A (ja) シクロブチル（ｓ）−２−［［［（ｒ）−２−（６−アミノプリン−９−イル）−１−メチル−エトキシ］メチル−フェノキシ−ホスホリル］アミノ］−プロパノエート、ならびにそれを生産および使用する方法
SK122996A3 (en) Novel crystal forms of 1-£5-methanesulfonamidoindolyl-2- -carbonyl|-4-£3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl|piperazine
JP2023046301A (ja) 殺ウイルス性組成物およびその使用
TW201343614A (zh) 水楊酸苯胺衍生小分子之醫藥組合物及其製備與醫藥用途
JPWO2006082822A1 (ja) アシクロビル耐性ヘルペスウイルスによる疾患の予防・治療剤
WO2017088776A1 (zh) 一种4-氧代-4,5-二氢噻唑类衍生物、其制备方法和用途
KR20170135428A (ko) 이소퀴놀리논 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 인플루엔자 바이러스 치료용 약학적 조성물
UA81292C2 (en) Hiv replication inhibiting pyrimidines and triazines
KR20170135426A (ko) 퀴나졸린 유도체를 함유하는 인플루엔자 바이러스 치료용 약학적 조성물