UA71649C2 - Aminopropylphosphinic acids and pharmaceutical composition based thereon - Google Patents
Aminopropylphosphinic acids and pharmaceutical composition based thereon Download PDFInfo
- Publication number
- UA71649C2 UA71649C2 UA2002064507A UA2002064507A UA71649C2 UA 71649 C2 UA71649 C2 UA 71649C2 UA 2002064507 A UA2002064507 A UA 2002064507A UA 2002064507 A UA2002064507 A UA 2002064507A UA 71649 C2 UA71649 C2 UA 71649C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- amino
- fluoro
- ethyl
- compound according
- phosphinate
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 5
- ZTHNRNOOZGJLRR-UHFFFAOYSA-N chembl112203 Chemical class NCCCP(O)=O ZTHNRNOOZGJLRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 132
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 5
- UROJZRVINWISIJ-UHFFFAOYSA-N chembl113453 Chemical compound NCC(O)CP(O)=O UROJZRVINWISIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- -1 1,1-diethoxyethyl Chemical group 0.000 claims description 46
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 44
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 25
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical compound [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 25
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 8
- 206010015137 Eructation Diseases 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 208000027687 belching Diseases 0.000 claims description 6
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 claims description 6
- 210000000111 lower esophageal sphincter Anatomy 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- AOTIMMJHYAECNM-UHFFFAOYSA-O (3-amino-2-oxopropyl)-hydroxy-oxophosphanium Chemical group NCC(=O)C[P+](O)=O AOTIMMJHYAECNM-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 4
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 claims description 4
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 4
- 208000022497 Cocaine-Related disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031361 Hiccup Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006145 ***e dependence Diseases 0.000 claims description 3
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 3
- 230000037324 pain perception Effects 0.000 claims description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims description 3
- VMLLUNHNWAEQFL-UHFFFAOYSA-N 1,1-diethoxy-1-[ethoxy(fluoromethyl)phosphoryl]ethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)P(=O)(CF)OCC VMLLUNHNWAEQFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JKGCWWCEZUYZQW-UHFFFAOYSA-N 3-[diethoxymethyl(ethoxy)phosphoryl]-2-fluoropropanamide Chemical compound CCOC(OCC)P(=O)(OCC)CC(F)C(N)=O JKGCWWCEZUYZQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VREYPRVMZDWGGX-UHFFFAOYSA-N CCOC(C)(OCC)O[PH2]=O Chemical compound CCOC(C)(OCC)O[PH2]=O VREYPRVMZDWGGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 81
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 48
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 15
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 11
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 10
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 5
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical group OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AHJNCBWXKOQIJC-UHFFFAOYSA-N NCC(O)C(F)P(O)=O Chemical compound NCC(O)C(F)P(O)=O AHJNCBWXKOQIJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KNINXIXNVDWAIF-UHFFFAOYSA-N OP(=O)C(C)C(F)CN Chemical compound OP(=O)C(C)C(F)CN KNINXIXNVDWAIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- ZKNJRUPWSFSOFM-UHFFFAOYSA-N diethoxymethyl-ethoxy-oxophosphanium Chemical compound CCOC(OCC)[P+](=O)OCC ZKNJRUPWSFSOFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 3
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AIMGCLXUAGVBFB-UHFFFAOYSA-N CCOC(OCC)CP(=O)OCC Chemical compound CCOC(OCC)CP(=O)OCC AIMGCLXUAGVBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 2
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 2
- WVTGPBOMAQLPCP-UHFFFAOYSA-O NCC(F)C[P+](O)=O Chemical compound NCC(F)C[P+](O)=O WVTGPBOMAQLPCP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- JDRJCBXXDRYVJC-UHFFFAOYSA-N OP(O)O.N.N.N Chemical compound OP(O)O.N.N.N JDRJCBXXDRYVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000002182 synaptic membrane Anatomy 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- BRLQWZUYTZBJKN-GSVOUGTGSA-N (+)-Epichlorohydrin Chemical compound ClC[C@@H]1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- FUUPFUIGNBPCAY-UHFFFAOYSA-N (3-amino-2-hydroxypropyl)-methylphosphinic acid Chemical compound CP(O)(=O)CC(O)CN FUUPFUIGNBPCAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNSIJRUPQJHCBR-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-(2-chlorophenyl)butanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=CC=C1Cl RNSIJRUPQJHCBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-6,8-bis(methylsulfanyl)pyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CN=CC2=C(SC)C(C)=C(SC)N21 MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710117545 C protein Proteins 0.000 description 1
- CRYHRQPPZRZRQO-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(C)(OCC)P(O)=O Chemical compound C(C)OC(C)(OCC)P(O)=O CRYHRQPPZRZRQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100293607 Caenorhabditis elegans nas-9 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWCDCDSDNJVCLO-UHFFFAOYSA-N Chlorofluoromethane Chemical compound FCCl XWCDCDSDNJVCLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical class ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N benzyl thiol Chemical compound SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000010549 co-Evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000007799 cork Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000011833 dog model Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- QLHGLYDXAPYODR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-fluorobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(F)=CC QLHGLYDXAPYODR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- ZYMKZMDQUPCXRP-UHFFFAOYSA-N fluoro prop-2-enoate Chemical compound FOC(=O)C=C ZYMKZMDQUPCXRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- NRUBUZBAZRTHHX-UHFFFAOYSA-N lithium;propan-2-ylazanide Chemical compound [Li+].CC(C)[NH-] NRUBUZBAZRTHHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- NHVRIDDXGZPJTJ-UHFFFAOYSA-N skf-97,541 Chemical compound CP(O)(=O)CCCN NHVRIDDXGZPJTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical class C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/48—Phosphonous acids [RP(OH)2] including [RHP(=O)(OH)]; Thiophosphonous acids including [RP(SH)2], [RHP(=S)(SH)]; Derivatives thereof
- C07F9/4808—Phosphonous acids [RP(OH)2] including [RHP(=O)(OH)]; Thiophosphonous acids including [RP(SH)2], [RHP(=S)(SH)]; Derivatives thereof the acid moiety containing a substituent or structure which is considered as characteristic
- C07F9/4816—Acyclic saturated acids or derivatices which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Опис винаходу
Згідно з винаходом запропоновано нові сполуки, що мають спорідненість до одного чи більше рецепторів 2 ГАМАв, а також їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати та стереоізомери. Згідно з винаходом запропоновано також способи їх виготовлення, фармацевтичні композиції, що містять вказані терапевтично активні сполуки, використання вказаних активних сполук у терапії.
Захворювання шлунково-стравохідний рефлюкс (ШСР) є найпоширенішим захворюванням верхнього шлунково-кишкового тракту. Сучасна терапія полягає у зменшенні секреції шлункової кислоти або зменшенні дії 70 кислоти на стравохід посиленням його очистки чи тонусу нижчого стравохідного сфінктера та розвантаженням шлунка. Раніше вважали, що механізм рефлюксу полягає головним чином в залежності від гіпотонічного нижчого стравохідного сфінктера. Однак, останні дослідження (наприклад, НоПоужау 5 Юепі (1990) Савігоепігої!.Сііп. М.
Атег. 19, 517-535) показали, що найчастіше випадки рефлюксу відбуваються при тимчасовій релаксації нижчого стравохідного сфінктера, яка далі позначена як ТРНСОС, тобто релаксація, що не запускається ковтанням. Також 72 показано, що у пацієнтів з ШСР секреція шлункової кислоти є звичайно нормальною.
Відповідно, існує необхідність у сполуках, які зменшують число випадків ТРНОС і тим попереджають рефлюкс.
Фармацевтичні композиції, що містять локальний анестезуючий засіб, адаптований для інгібування релаксації нижчого стравохідного сфінктера, розкрито у патентах МО 87/04077 та ОБ 5036057.
Сучасні агоністи рецептору ГАМАв, що як показано, інгібують ТРНОС, розкрито у У/О 98/11885.
Агоністи рецептору ГАМАв
ГАМА (4-амінобутанова кислота) є ендогенним нейротрансмітером у центральній та периферійній нервових системах. Рецептори ГАМА традиційно поділяють на підтипи рецепторів ГАМА д та ГАМАв. Рецептори ГАМАв належать до надродини сполучених з С-білком рецепторів. Описано використання агоністів рецептору ГАМА в с при лікуванні розладів ЦНС, як-то релаксація м'язів при спазмах спини, серцево-судинні розлади, астма, Ге) розлади рухомості кишківнику як-то синдром подразненого кишківнику (СПК), та як прокінетичні та засоби проти кашлю. Агоністи рецептору ГАМАв розкриті також як корисні при лікуванні блювоти (УУО 96/11680), а зараз, як вищезазначено, при інгібування ТРНОС (УМО 98/11885).
Найдослідженим агоністом рецептору ГАМАв є баклофен (4-аміно-3-(хлорфеніл)бутанова кислота), яку о розкрито в швейцарському патенті Мо СН 449046. Баклофен вже використовують кілька років як «І антиспазматичний засіб. ЕР 0356128 описує використання певної сполуки, (З-амінопропіл)уметилфосфінової кислоти, як потужного агоністу рецептору ГАМА дв у терапії. В ЕР 0181833 розкрито заміщені ее,
З-амінопропілфосфінові кислоти, які, як виявлено, мають дуже високі спорідненості стосовно ділянок рецептору «--
ГАМАв. За аналогією з баклофеном сполуки можна використовувати, наприклад, як м'язові релаксанти. В ЕР 3о 0399949 розкрито похідні (З-амінопропілуметилфосфінової кислоти, які описано як потужні агоністи рецептору в
ГАМАв. Ці сполуки, як встановлено, корисні як релаксанти м'язів. ЕР 0463969 та ЕК 2722192 стосуються похідних 4-амінобутанової кислоти, що мають відмінні гетероциклічні замісники на атомі З карбону бутилового ланцюга. Співвідношення структура-активність кількох аналогів фосфінових кислот з огляду на їх спорідненості « до рецептору ГАМАв, а також їх дію як релаксантів м'язів обговорено в у). Мед. Спет. (1995), 38, 3297-3312. З
Висновок цієї статті полягає в тому, що можна досягти значно більшої релаксації м'язів (5)-енантіомером с З-аміно-2-гідроксипропілметилфосфінової кислоти, ніж за допомогою баклофену, і без небажаної дії на ЦНС.
Із» В літературі фосфінові кислоти, що мають атом гідрогену, приєднаний до фосфору, називають також фосфоновими кислотами. Це дві назви одних сполук сполуки і обидві можна використовувати. Однак, ми вибрали для використання назву фосфінові кислоти для сполук згідно з винаходом.
Згідно з представленим винаходом запропоновано нові сполуки формули
В "о -й пу ні у он (2) Н;. п, Ф ї» 20 де Ку; представляє гідроген, гідроксил, нижчий алкіл, нижчий алкоксил або галоген;
К» представляє гідроксил, меркаптогрупу, галоген або оксогрупу; с Кз представляє гідроген або нижчий алкіл (як варіант, заміщений гідроксилом, мер-каптогрупою, нижчим алкоксилом, нижчим тіоалкоксилом або арилом);
Ку; представляє гідроген, нижчий алкіл (як варіант, заміщений арилом), або арил; та їх фармацевтично 25 прийнятні солі, сольвати та стереоізомери, за винятком:
ГФ) ї) рацемату (З-аміно-2-гідроксипропіл)фосфінової кислоти та її) (28/5,3К)-(3-аміно-2-гідроксибутил)фосфінової кислоти. о Згідно з кращим втіленням винаходу
Ку представляє гідроген, нижчий алкіл або галоген; 60 Ко представляє галоген, гідроксил або оксогрупу;
Ез представляє гідроген;
Ку представляє гідроген; за винятком рацемату (3-аміно-2-гідроксипропіл)фосфінової кислоти.
Згідно з ще кращим втіленням винаходу запропоновано сполуки, які вибрані з групи, яка складається з бо З-аміно-2-флуорпропіл)фосфінової кислоти, (2К)-(3-аміно-2-флуорпропіл)фосфінової кислоти,
(25-(3-аміно-2-флуорпропіл)фосфінової кислоти, (З-аміно-2-флуор-1-метилпропіл)фосфінової кислоти, (З-аміно-2-оксопропіл)фосфінової кислоти, (2К)-(3-аміно-2-гідроксипропіл)фосфінової кислоти, (2К)-(3-аміно-2-гідроксипропіл)фосфінової кислоти та (3-аміно-1-флуор-2-гідроксипропіл)фосфінової кислоти.
В рамках винаходу слід розуміти, що коли К» - оксогрупа зв'язок між Ко та атомом карбону є подвійним.
В рамках винаходу слід розуміти, що під "нижчими" радикалами та сполуками, наприклад, тими, що мають до 7 включно атомів карбону, особливо до 7 включно атомів карбону. Загальні терміни мають також такі значення:
Нижчий алкіл є, наприклад, С--С;лалкілом, як-то метил, етил, н-пропіл або н-бутил, а також ізопропіл, ізобутил, вторинний бутил або третинний бутил, але може також бути Св-Суалкілом, як-то пентил, гексил або /о гептил.
Нижчим алкоксилом є, наприклад, Сі-Слалкоксил, як-то метоксил, етоксил, н-пропоксил або н-бутоксил, а також ізопропоксил, ізобутоксил, вторинний бутоксил або третинний бутоксил, але ним може також бути
С5-Сталкоксил, як-то пентоксил, гексоксил або гептоксил.
Нижчим тіоалкоксилом є, наприклад, С.і-Сутісалкоксил, як-то тіометоксил,. тіоеток-сил, н-тіопропоксил /5 або н-тіобутоксил, в також тіоїзопропоксил, тіоїзобутоксил, вторинний тіобутоксил або третинний тіобутоксил, але ним може бути також Св-Сутіоалкоксил, як-то тіопентоксил, тіогексоксил або тіогептоксил.
Галоген є галогеном з атомним номером до 35 включно, як-то флуор або хлор, а гірше бром.
Сполуки формули І! згідно з винаходом мають амфотерну природу і можуть представляти собою внутрішні солі. Вони можуть також утворювати кислотно-адитивні солі та солі з основами. Такими солями особливо є фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі, а також фармацевтично прийнятні солі, утворені з основами.
Придатні кислоти для утворення таких солей включають, наприклад, мінеральні кислоти як-то гідрохлоридна, гідро-бромідна, сульфатна, або фосфатна кислоти, або органічні кислоти, як-то сульфонові кислоти та карбонові кислоти. Солями з основами є, наприклад, солі лужних металів, наприклад, солі натрію або калію, або солі лужно-земельних металів, наприклад, солі кальцію або магнію, а також солі амонію, як-то солі з аміаком або сч ов органічними амінами. Солі можна виготовити звичайними способами.
При наявності одного чи більше стереоцентрів у молекулі сполуки формули | можуть бути стереоізомерною і) сумішшю, тобто сумішшю діастереомерів та/або рацематів, або у формі одиничних стереоізомерів, тобто одиничного енантіомеру та/або діастереомеру. Сполуки можуть також бути сольватами, наприклад, гідратами.
Усі сполуки формули | можна використовувати для інгібування ТРНСОС, отже, для лікування захворювання Ге! зо шлунково-стравохідний рефлюкс. Вказане інгібування ТРНОС також означає, що вказані сполуки формули можна використовувати для лікування відрижки у дітей. Ефективне регулювання відрижки у дітей могло б - попереджати нестачу росту внаслідок надлишкових втрат живильних речовин. Крім того, нові сполуки можна (о використовувати для лікування споріднених з ШСР або неспоріднених з ШСР астми, відрижки, кашлю, болю, звички до кокаїну, гикавки, синдрому подразненого кишківнику (СПК), диспепсії, блювоти або сприйняття болю. --
На відміну від відомого у рівні техніки (У.Меа.Спет. (1995) 3297-3312 апа Те САВА ГКесеріогв; Зесопа ї-
Едйоп, Едіеа ру 5.). Еппа апа Могтап Вожегу, Нитапа Ргезз (1997) особливо ст.281-282), сполуки згідно з винаходом мають несподівано високу метаболічну стабільність, незважаючи на присутність зв'язку Р-Н. Сполуки також виявляють несподівано високий терапевтичний індекс.
Виготовлення «
Сполуки формули І представленого винаходу можна виготовити одним з наступних способів. в с А) сполуку формули ЇЇ з оо я, В (0 -і у якій К/ та Кз визначені вище у формулі І, Х - гідроген або протектувальна група, як-то -ССНУ(ОСНЬСН»)», - 7 - протектувальна група, як-то трет-бутилоксикарбоніл, а У - гідроген або протектувальна група, як-то нижчий алкіл, (о) причому цю сполуку формули ІЇ можна синтезувати реакцією конденсації згідно зі схемою 1, застосовуючи їз 50 прийнятний М-протектований естер амінокислоти, в якому К" визначено вище, МУ - протектувальна група, як-то нижчий алкіл, а 7 визначено у формулі ІІ, та придатне протектоване похідне фосфінової кислоти, в якому ГЕ" іЧе) визначено вище у формулі І, Х та У визначено у формулі ІІ, та основу як-то діїзопропіламід літію,
Схема 1 (9) о оо то КІ й-х вн. лох ог Основа оо Ох (Ф. В. В, т» Я, ка а) перетворюють, як варіант, реакцією М-алкілування для уведення К /, якщо потрібно, щоб К,; не був гідрогеном та далі гідролітичною реакцією для отримання сполуки формули ПІ 60 о о
Кен
А, ві он (о де Ку Кз та К), визначені вище у формулі | та, як варіант, перетворюють вищезазначену утворену сполуку ЇЇ бо у іншу хімічну сполуку формули ПП та/або розділяють утворену суміш ізомерів на окремі ізомери та/або перетворюють утворену сіль у вільну сполуку формули І та/або у іншу сіль та/"або перетворюють утворену вільну сполуку формули ІІІ у сіль відповідно вищенаведеному опису, або
Б) перетворюють реакцією відновлення, як варіант, реакцією М-алкілування, якщо потрібно, щоб К ; не був гідрогеном та під кінець гідролітичною реакцією для отримання сполуки формули ІМ
Он о буд
Н я, в (М й й й де К; Кз та К, визначені вище у формулі І, та, як варіант, перетворюють вищезазначену утворену сполуку ЇМ у іншу хімічну сполуку формули ІМ та/або розділяють утворену суміш ізомерів на окремі ізомери та/або перетворюють утворену сіль у вільну сполуку формули ІМ та/або у іншу сіль та/"або перетворюють утворену вільну сполуку формули ІМ у сіль відповідно вищенаведеному опису, або с) перетворюють реакцією відновлення, супроводжуваною реакцією дезоксогалоге-нування, як варіант, т реакцією М-алкілування для уведення К /, якщо потрібно, щоб Ку. не бувгідрогеном, а під кінець гідролітичною реакцією для отримання сполуки формули М
Н Наю й
КИ
Я, в, он м де Кі Кз та К. визначені вище у формулі І а Нао є атомом галогену, та перетворюють, як варіант, вищезазначену утворену сполуку М у іншу хімічну сполуку формули У, та/або розділяють утворену суміш ізомерів на індивідуальні ізомери, та/або перетворюють утворену сіль у вільну сполуку формули М та/або у другу сіль, ЄМ та/або перетворюють утворену вільну сполуку формули М у сіль відповідно вищенаведеному опису; або г)
В) сполуку формули МІ
У- ю» 99 їй ки М о (Се) нн, В (М) в якій Ку та Кз визначені вище у формулі І, Х - гідроген або протектувальна група, як-то -«ССНЗ(ОСНоСН»)», --
ТТ - група, яку можна перетворити у групу а-МН», а М - гідроген або протектувальна група, як-то нижчий алкіл, ї- причому цю сполуку формули МІ можна синтезувати реакцією конденсації згідно зі схемою 2, застосовуючи похідне 2,3З-епоксипропілу, як-то прийнятне М-протектоване похідне 2,3-епоксипропіламіну або похідне епіхлоргідрину, в якому К. та Кз визначено вище у формулі І, та придатне протектова-не похідне фосфінової « кислоти, активоване О-силілуванням, в якому Х та У визначено у формулі МІ, та кислоту Льюїса, як-то безводний йпсСіЬ - с Схема 2 х
І» 7 я -8і7 хе о вові Пі вх ки
Оу -і бу В. В, - а) перетворюють реакцією, в якій триметилсиліл заміщують атомом гідрогену, реакцією, в якій групу Т, яку
Ге» визначено у формулі МІ, перетворюють у -МНК.у де Ку. визначено вище у формулі І, а під кінець гідролітичною 5ор реакцією для отримання сполуки формули ІМ т. ї он 0
В ВАН
3е) ке
Я; д (М) де К; Кз та К, визначені вище у формулі І, та, як варіант, перетворюють вищезазначену утворену сполуку ЇМ у іншу хімічну сполуку формули ІМ та/або розділяють утворену суміш ізомерів на окремі ізомери та/або
Ф) перетворюють утворену сіль у вільну сполуку формули ІМ та/або у іншу сіль та/"або перетворюють утворену ка вільну сполуку формули ІМ у сіль відповідно вищенаведеному опису, або в) перетворюють реакцією, в якій триметилсиліл заміщують атомом гідрогену, реакцією окиснення, реакцією, во В якій групу Т, яку визначено у формулі МІ, перетворюють у групу -МНК 4, де К. визначено вище у формулі Ії, а під кінець гідролітичною реакцією для отримання сполуки формули ПІ і
І ян он б5 Аз в, (но де Ки, Кз та Ку; визначені вище у формулі І, та, як варіант, перетворюють вищезазначену утворену сполуку
Ш у іншу хімічну сполуку формули ІІЇ та/або розділяють утворену суміш ізомерів на окремі ізомери та/або перетворюють утворену сіль у вільну сполуку формули І та/або у іншу сіль та/"або перетворюють утворену вільну сполуку формули ІІІ у сіль відповідно вищенаведеному опису, або с) перетворюють реакцією, в якій триметилсиліл заміщують атомом гідрогену, реакцією дезоксогалогенування, реакцією, в якій групу Т, яку визначено у формулі МІ перетворюють у групу -МНК у, де Ку визначено вище у формулі І, а під кінець гідролітичною реакцією для отримання сполуки формули У н Наю Ії 70 в ля п. я де Кі, Кз та К. визначені вище у формулі І, а Нао є атомом галогену, та, як варіант, перетворюють вищезазначену утворену сполуку М у іншу хімічну сполуку формули М та/або розділяють утворену суміш ізомерів на окремі ізомери та/або перетворюють утворену сіль у вільну сполуку формули М та/або у іншу сіль та/або т перетворюють утворену вільну сполуку формули М у сіль відповідно вищенаведеному опису; або
С) сполуку формули МІ
Наю о
Р-х ще 20 Ох н, (М) в якій К/ визначено вище у формулі І, Х - гідроген або протектувальна група, як-то -«ССНЗ(ОСНьоСН»У)2, М - група, що відтягує електрони, як-то наприклад -СМ або -СО 2Еї, яку можна перетворити у групу -СН зМН, М - гідроген або протектувальна група, як-то нижчий алкіл, а Нао є атомом галогену, причому сполуку формули МІЇ с 29 можна синтезувати додатковою реакцією згідно зі схемою 3, застосовуючи ненасичену сполуку, в якій ЕК 4 о визначено вище у формулі І, ОО та галоген визначено у формулі МІ, та придатне протектоване похідне фосфінової кислоти, активоване О-силілуванням, в якому Х та У визначено у формулі МІЇ
Схема З
Я и Наю о о 30 і
Шо ох р--х « і и бу - ча - Ж
На) й х В, і-й
Оу - перетворюють реакцією, в якій групу 0 перетворюють у -МНК 4, де Кі визначено вище у формулі І, та м 35 гідролітичною реакцією для отримання сполуки формули МІЇЇ нар 0 я-й і н
Ма З 40 я. (мі) в с де К. та К; визначені вище у формулі І, а На є атомом галогену, та перетворюють, як варіант, :з» вищезазначену утворену сполуку МІ у другу хімічну сполуку формули МІ, та/або розділяють утворену суміш ізомерів на індивідуальні ізомери, та/(або перетворюють утворену сіль у вільну сполуку формули МІЇ! та/або у другу сіль, та/або перетворюють утворену вільну сполуку формули МІ у сіль відповідно вищенаведеному опису; або
Ор) сполуку формули ІХ, як варіант, як її індивідуальний стереоізомер - т Нас 9 (е)) му їз 50 б й
НК, А, сі ж
Ге) | "9 в 'якій Кі Кз та Ку, визначені у формулі І, 7 -протектувальна група, як-то трет-бутилоксикарбоніл, а На є атомом галогену, причому сполуку формули ЇХ можна синтезувати реакцією заміщення згідно зі схемою 4, 5о застосовуючи електрофільну сполуку, в якій К/ Кз та Ку визначено вище, І - відщеплювана група, як-то йод, а
ГФ) 7 та Нао визначено вище, та фосфінову кислоту, активовану О-силілуванням,
Схема 4 з в я и я ню
Ві 2 і: М Р-Н
Воває ж я, В в
Ов
Ге 65 перетворюють гідролітичною реакцією у сполуку формули М н Наю 9 ве Й ня
В, Я. он ЦО де Ку, Кз та Ку. визначені вище у формулі І та перетворюють, як варіант, вищезазначену утворену сполуку М у другу хімічну сполуку формули УМ, та/або розділяють утворену суміш ізомерів на індивідуальні ізомери, та/або перетворюють утворену сіль у вільну сполуку формули М та/або у другу сіль, та/"або перетворюють утворену вільну сполуку формули М у сіль відповідно вищенаведеному опису; або
Е) сполуку формули ХІ но
КК сх во п в якій К 3, Кз та К); визначені вище у формулі І, Х - гідроген або протектувальна група, як-то -СсСнНУуОСсНньЬсСнН»Уз)», У - гідроген або протектувальна група, як-то нижчий алкіл, причому сполуку формули Хі можна синтезувати додатковою реакцією згідно зі схемою 4, обробляючи ненасичене похідне фосфінової кислоти, в якому Кі, Кз та К. визначено вище у формулі І, з НоЗ, іон меркаптиду (Н5) або протектовану меркаптосполуку як-то бензилтіол, в цьому випадку протектувальну групу після цього видаляють
Схема5 (о; но / ІЙ руди
Аз в, В А, с перетворюють гідролітичною реакцією для отримання сполуки формули ХІЇ Ге) 5 о «ДИ й я, В, " (хі) Ф « в якій К., Кз та К; визначені вище у формулі І. та перетворюють, як варіант, вищезазначену утворену сполуку ХІІ у другу хімічну сполуку формули ХІЇ, та/або розділяють утворену суміш ізомерів на індивідуальні (Се) ізомери, та/"або перетворюють утворену сіль у вільну сполуку формули Хі! та/(або у другу сіль, та/або «- перетворюють утворену вільну сполуку формули ХІЇ у сіль відповідно вищенаведеному опису.
Винахід описано детальніше наступними необмежувальними прикладами -
Приклад 1. (З-аміно-2-флуорпропіл)фосфінова кислота
До охолодженого на льодяній бані розчину етилу (3-аміно-2-флуор-3-оксопропіл)(діетоксиметил)фосфінату у тетрагідрофурані додавали 1 М ВНЗ-ТГФ в атмосфері аргону. Через 10 хвилин розчин гріли до кипіння під « зворотним холодильником протягом 2,5 годин. Розчин охолоджували до кімнатної температури та додавали 6 Н
НОЇ (200мл). Тетрагідрофуран видаляли на роторному випарнику та водний шар гріли до кипіння під зворотним т с холодильником протягом 2,5 годин. Розчин охолоджували та випарювали. Залишок очищали хроматографією на "» іонообмінній колонці (ООУМЕХО БОМУХ-8-200, Н"-форма, 3,5х4,Осм). Іонообмінну смолу промивали попередньо " сумішшю 2:1 метанол/вода (400мл). Сирий продукт у суміші 1:11 метанол/вода завантажували у колонку та промивали сумішшю 1:1 метанол/вода (400 мл). Елюент замінювали на суміш 3:11 метанол/концентрований гідроксид амонію. Дві фракції (150мл загалом) поєднували та випарювали, одержавши б45мг (34905)
Ше (3-аміно-2-флуорпропіл)фосфінової кислоти як білу тверду речовину. Дані: темп.плавл. 203-2077С; Кк 0,35 - (60:40:1 метанол, метиленхлорид, концентрований гідроксид амонію); о ТН ЯМР (300 МГЦ, 020) 5 7,11 (д, у - 528 ГЦ, 1Н), 5,18 (ат, 9-54 Гц, 1Н), 3,28-3,45 (т, 2Н), 1,65-2,23 (т, 2Н); 13С ЯМР (125 МГц, 020 я діоксан) 5 87,8 (0, 949-170 Гц), 44,3 (да, 9-12,6, 21,6 Гц), 35,6 (ад, ,7 -202, шк 86,5 Гц); МО-ІАТ (іонізація при атмосферному тиску): т/2-142 (МАН)"
Ге Приклад 2. (25)-(3-аміно-2-гідроксипропіл)фосФінова кислота
Суміш етилу (25)-(3-аміно-2-гідроксипропіл)(1,1-діетоксіетилуфосфінату (1,0г, З,бммоль) та концентрованої
НС (5Омл) гріли до кипіння під зворотним холодильником протягом 2 годин. Розчин охолоджували до кімнатної температури та випарювали. Залишок розчиняли у метанолі (10Омл) та обробляли пропіленоксидом (2мл) при кімнатній температурі. Після перемішування суміші протягом 5 годин, осаджену тверду речовину збирали (Ф) декантацією розчиннику. Тверду речовину сушили струмом аргону, одержавши 220мг (45965) ка (25)-(3-аміно-2-гідроксипропілфосфінової кислоти як білу тверду речовину. Дані:
ТН ЯМР (300 МГЦ, 020) 5 7,1 (4, 9-540 ГЦ, 1Н), 4,2 (т, 1Н), 2,9-3,2 (т, 2Н), 1,7-2,0 (т, 2Н); 60 Зр ЯМР (121 МГц, 050) 5 24,2 (а, 9-522 Гц); МСО-БША (бомбардування швидкими атомами): т/2-140 (Ман) Годо при 207С- 82(0,5965 у О01М НС).
Приклад 3. (2К)-(З-аміно-2-гідроксипропіл)фосфінова кислота
Суміш етилу (2К)-(3-аміно-2-гідроксипропіл)(1,1-діетоксіетил)фосфінату (0,9г, З3,2ммоль) та концентрованої
НС (5Омл) гріли до кипіння під зворотним холодильником протягом 2 годин. Розчин охолоджували до кімнатної бо температури та випарювали. Залишок розчиняли у метанолі (5Омл) та обробляли пропіленоксидом (Змл) при кімнатній температурі. Після перемішування суміші протягом 5 годин осаджену тверду речовину збирали декантацією розчиннику. Тверду речовину сушили струмом аргону, одержавши 2бОмг (5995) (2Р)-(3-аміно-2-гідроксипропіл)фосфінової кислоти як білу тверду речовину. Дані:
ТН ЯМР (300 МГЦ, 050) 5 7,1 (д, 9-540 Гц, 1Н), 4,2 (т, 1Н), 2,9-3,2 (т, 2Н), 1,7-2,0 (т, 2Н);
З1р ЯМР (121 МГЦ, 0250) 5 23,9 (д, У-525 Гц); МСО-БША: т/2-140 (МН); (оо при 202: -82 (0,596 у 0,1 МНС).
Приклад 4. (З-аміно-2-оксопропіл)фосфінова кислота
Зразок етилу ІЗ-ІМ-(трет-бутоксикарбоніл)аміно|-2-оксопропіл)(1,1- діетоксіетил)фосфінату (8,11г, 21,0ммоль) розчиняли у З Н НСЇ (400мл), яку перед тим обезкиснювали 70 продуванням азоту крізь розчин. Суміш перемішували протягом 14 годин при кімнатній температурі та далі концентрували. Залишок випарювали разом з метанолом. Залишок далі розчиняли у метанолі (1Омл) та додавали пропіленоксид (1Омл). Суміш перемішували протягом б годин та утворений осад відділяли фільтруванням. Твердий продукт промивали холодним метанолом та сушили у вакуумі при 507"С, одержавши 2,1г (7395) (З-аміно-2-оксопропіл)фосфінової кислоти як білувату тверду речовину. Дані: темп.плавл. 126-127"; 12 КЕ 0,64 (85:15 метанол/вода);
ТН ЯМР (300 МГЦ, 020) 5 7,13 (д, 9-551 Гу, 1Н), 4,14 (в, 2Н), 3,14 (4, 9-18 Гц, 2 Н); 13С ЯМР (75 МГц, 020-- діоксан) 5 199,5, 49,2, 47,3 (д, 9-69 Гц); МС-БША: т/2-138 (МАН)".
Приклад 5. (К)-(3-аміно-2-флуорпропіл)фосфінова кислота
Фосфіт амонію (73,8г, О0,89моль) додавали у тригорлу колбу на 2л з механічною мішалкою, термометром, додатковою лійкою та джерелом аргону. Колбу поміщали на водяну баню при кімнатній температурі та додавали
М,О-біс-(триметилсиліл)ацетамід (215мл, О0,87моль -ВЗА) при такій швидкості, щоб внутрішня температура не перевищувала 38"С (30 хвилин приблизно), використовуючи охолодження льодом. По завершенні додавання
В5А, реакційну суміш нагрівали до 45-487С та тримали при цій температурі протягом 1 години. Реакційну суміш ря охолоджували до кімнатної температури та додавали до реакційної суміші розчин трет-бутилу с (2К)-2-флуор-3-йодпропілкарбамату (27,3г, 0, 09моль) у метиленхлориді (З0Омл). Реакційну суміш далі о перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакційну суміш охолоджували до 0"С та обережно гасили метанолом (275 мл) та далі водою (32мл). Реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин, після чого реакційну суміш фільтрували та тверді речовини промивали метанолом. Фільтрат концентрували та залишок ФУ поміщали у високий вакуум (0,1мм На) протягом ночі. Сирий залишок розтирали з метиленхлоридом, метанолом, концентрованим розчином гідроксиду амонію (80:20:1) та фільтрували. Фільтрат концентрували під «ЖЕ зниженим тиском та розтирання повторювали. Сирий концентрат переносили у колбу на 2л, розчиняли у с метанолі (375 мл) та поміщали на водяну баню при кімнатній температурі. Насичений розчин газуватого гідрогенхлориду у етилацетаті (Х0О0мл) додавали та суміш перемішували протягом З годин. Реакційну суміш - фільтрували та тверді речовини промивали сумішшю метанолу та етилацетату (90:10). Фільтрат концентрували м під зниженим тиском та сирий продукт пропускали крізь колонку Юомжехт? 50МУХ8-200 меш Н"-форма (500Гг, 8х15см), елююючи сумішшю 1:1 метанол/вода, доки ТШХ-аналізом не перестав визначатися наступний матеріал. Потрібний сирий продукт далі елюювали сумішшю 1:3 розчин концентрованого гідроксиду амонію/метанол. Продукт далі очищали хроматографією на колонці, елююючи хлороформом, метанолом, « концентрованим розчином гідроксиду амонію (6:3:1), отримавши (2К)-(3З-аміно-2-флуорпропіл)фосфінову кислоту й) с як білу тверду речовину (3,12г, 2496). ц ТН яЯМР (300 МГц, 020) 5 7,90 (в, 0,5 Н). 6,15 (в, 0,5 Н), 5,12-5,29 (т, 0,5 Н),4,92-5,10 (т, 0,5 Н), є» 3,12-3,42 (т, 2Н), 1,74-2,26 (т, 2Н).
Приклад 6. (25)-(3-аміно-2-флуорпропіл)фосфінова кислота
Фосфіт амонію (58,1г, О0,7Омоль) додавали у тригорлу колбу на 2л з механічною мішалкою, термометром, -| додатковою лійкою та джерелом аргону. М,О-біс-(триметилсиліл)ацетамід (175,9мл, 0,71моль -ВЗА) додавали - при такій швидкості, щоб тримати внутрішню температуру між 35-407С. По завершенні додавання ВЗА реакційну суміш тримали при 35-407С протягом 45 хвилин. Метиленхлорид (150мл) додавали та суміш перемішували при (о) 35-407С протягом додаткових 45 хвилин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та додавали їх 50 до реакційної суміші розчин трет-бутилу (25)-2-флуор-3-йодпропілкарбамату (42,5г, О0,14моль) у метиленхлориді (З300мл). Реакційну суміш далі перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш іЧе) охолоджували до 0"С та обережно гасили метанолом (150 мл) та далі водою (бОмл). Реакційну суміш концентрували та залишок поміщали у високий вакуум (0,1мм На). Величину рН залишку доводили до приблизно 8 додаванням концентрованого гідроксиду амонію (5Омл) далі додавали метиленхлорид (400мл) та метанол (250мл). Утворені тверді речовини фільтрували та фільтрат концентрували. Залишок розтирали з о метиленхлоридом, метанолом, концентрованим розчином гідроксиду амонію (80:20:11; 40Омл) та фільтрували.
Фільтрат концентрували під зниженим тиском та сирий концентрат розчиняли у метанолі (400мл). Насичений іме) розчин газуватого гідрогенхлориду у етилацетаті (ббОмл) додавали та суміш перемішували протягом З годин.
Реакційну суміш фільтрували та фільтрат концентрували під зниженим тиском. Сирий продукт пропускали крізь 60 колонку ОожехФф). 50МУХ8-200 меш Н"-форма (450г), елююючи сумішшю 1:1 метанол/вода, доки ТШХ-аналізом не перестав визначатися наступний матеріал. Потрібний сирий продукт далі елюювали 1:3 сумішшю концентрований розчин гідроксиду амонію/метанол. Продукт далі очищали хроматографією на колонці, елююючи метиленхлоридом, метанолом, концентрованим розчином гідроксиду амонію (6:3:1), отримавши (21)-(3-аміно-2-флуорпропіл)фосфінову кислоту як білу тверду речовину (3,46г, 1790). бо ТН яЯМР (300 МГЦ, 020) 5 7,90 (в, 0,5 Н), 6,15 (в, 0,5 Н), 512-529 (т, 0,5 Н), 4,92-5,10 (т, 0,5 Н),
3,12-3,42 (т, 2Н), 1,74-2.
Приклад 7. (З-аміно-1-флуор-2-гідроксипропіл)фосфінова кислота
Етилу (3-(М-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-1-флуор-2-гідроксипропіл)(1,1-діетоксіетил)уфосфінат (18Омг, 4,5ммоль) розчиняли у метанолі (2мл), обробляли З Н гідрохлоридною кислотою (20мл, 60,0ммоль, продували аргоном безпосередньо перед використанням). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 6 годин в атмосфері аргону. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском, сирий продукт знов розчиняли у метанолі (мл); залишки води видаляли співвипарюванням під зниженим тиском з метанолом. Сирий продукт (/Омг) очищали хроматографією на колонці (колонка 1х1Осм), елююючи метиленхлоридом, метанолом, 7/0 концентрованим гідроксидом амонію (6:3:1). Фракції з вмістом продукту концентрували під зниженим тиском, випарювали разом з ацетонітрилом (2х1Омл), далі метанолом (1х1Омл) та сушили протягом ночі у високому вакуумі (О0їмм На). Це дало (З3-аміно-1-флуор-2-гідроксипропіл)фосфінову кислоту як білу тверду речовину (4Омг. 5695).
ТН ЯМР (300 МГЦ, 020) 5 7,93 (в, 0,5М), 6,11 (в, 0,5 Н), 4,60-4,20 (т, 2Н). 3,42-3,08 (т, 2Н).
Приклад 8. (З-аміно-2-флуор-1-метилпропіл)фросфінова кислота
До охолодженого на льодяній бані розчину етилу
З-аміно-2-флуор-1-метил-3З-оксопропілідіетоксиметил)фосфінату (1,6г, 5,Зммоль) у тетрагідрофурані (15мл) додавали 1 М ВНЗ-ТГФ (12,Змл, 12,3ммоль) в атмосфері аргону. Через 10 хвилин розчин гріли до кипіння під зворотним холодильником протягом З годин. Розчин охолоджували до кімнатної температури та додавали краплями 6 Н НС (100Омл). Тетрагідрофуран видаляли на роторному випарнику та додавали іншу порцію 6 Н НСІ (10Омл). Суміш гріли до кипіння під зворотним холодильником протягом З годин. Розчин охолоджували, випарювали, випарювали разом з водою, а далі з етанолом. Залишок очищали іонообмінною хроматографією (ООМУЕХЯ 50МУХ-8-200, Н"-форма, 3,5х4,0см). Іонообмінну смолу попередньо промивали сумішшю 2:1 метанол/вода. Сирий продукт розчиняли у суміші 1:11 метанол/вода, завантажували у колонку та промивали с 29 сумішшю 1:1 метанол/вода. Елюєнт замінювали на суміш 3:1 метанол/концентрований гідроксид амонію. ге)
Прийнятні фракції поєднували та випарювали, одержавши 15О0мг (1595) діастереомерної суміші (З-аміно-2-флуор-1-метилпропіл)фосфінової кислоти як масло. Дані:
ТН ЯМР (400 МГЦ. 050) 5 6,2-7,8 (т, 1Н), 4,8-5,2 (т, 1Н), 3,2-3,5 (т, 2Н), 1,8-2,2 (т, 1Н), 1,0-1,2 (т, Ф
ЗН); М5: т/2-156 (МАН).
Наступні інтермедіати використовували при виготовленні сполук винаходу. «
Приклад І1. Етилу 3-((діетоксиметил)етокси)фосфорил|-2-Флуорпропаноат (інтер-медіат для сполуки з «со прикладу 1)
Суміш етилу (діетоксиметил)фосфінату (26,0г, 13Зммоль) та 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазану (28мл, 7 13Зммоль) гріли до кипіння під зворотним холодильником протягом 2 годин в атмосфері аргону. Суміш їч- охолоджували до кімнатної температури та додавали флуоракрилат (10,5г, 89,О0ммоль). Реагенти нагрівали до б0"С протягом З діб в атмосфері аргону. Суміш охолоджували до кімнатної температури , розбавляли етилацетатом (З0Омл), промивали 1 Н НСЇІ (2х150мл) та насиченим хлоридом натрію (10Омл). Органічний шар сушили МазоО), фільтрували та випарювали, одержавши 32,0г жовтого масла. Залишок очищали « хроматографією на волого-упакованій колонці (бхЗОсм), елююючи сумішшю 97:3 метиленхлорид/метанол. зу с Прийнятні фракції поєднували та випарювали, одержавши 16,0г (5790) етилу . 3-Кдіетоксиметил)(етокси)фосфорилі|-2-флуорпропаноату як прозоре масло. Дані: "» ТН яЯМР (300 МГц, СОСІз) 5 5,32 (ат, 1Н), 4,67-4,77 (т, 1Н), 4,18-4,32 (т, 2Н), 3,58-3,91 (т. 4Н). 2,30-2,62 (т. 2Н). 1,20-1,41 (т, 9Н).
Приклад 12. Етилу (З-аміно-2-флуор-3-оксопропіл)хдіетоксиметил)фосфінат (інтер-медіат для сполуки з -і прикладу 1) - До розчину етилу 3-(діетоксиметил)етокси)фосфорилі|-2-флуорпропаноату (16,0г, 51,1ммоль) у етанолі (22мл) додавали концентрований гідроксид амонію (14,8 Н, 3,5мл, 51,1ммоль). Розчин перемішували протягом (о) 16 годин та випарювали. Залишок очищали хроматографією на волого-упакованій колонці (7х37см), елююючи їх 50 сумішшю 96,5:3,5 метиленхлорид/метанол. Прийнятні фракції поєднували та випарювали, одержавши 3,43Зг (2790) етилу (3З-аміно-2-флуор-3-оксопропіл)(діетоксиметил)фосфінату як прозоре масло. Дані:
Ме) ТН яЯМР (300 МГц, СОСІз) 5 6,43 (5, 1Н), 5,70 (в, 1Н), 5,21-5,49 (ат, 1Н), 4,7 (ад, 1Н), 4,18-4,31 (т, 2Н), 3,65-3,91 (т, 4Н), 2,21-2,81 (т, 2Н), 1,30-1,40 (т, НН), 1,20-1,28 (т, 6Н),
Приклад ІЗ. Етилу (2К)-(З-хлор-2-гідроксипропіл)(1,1-діетоксіетил)уфосфінат (інтер-медіат для сполуки з 22 прикладу 2)
ГФ) Після випарювання досуха суміші етилу (діетоксіетил)фосфінату (15,0г, 7Тїммоль) та толуолу залишок та 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан (13,2г, 82ммоль) гріли до кипіння під зворотним холодильником протягом З де годин в атмосфері аргону. Суміш охолоджували до кімнатної температури та випарювали. (К)-епіхлоргідрин (6,6г, 71ммоль) та безводний хлорид цинку (2,5г, 1ІЗммоль) додавали та реагенти нагрівали до 60"С протягом 60 ночі в атмосфері аргону. Суміш оохолоджували до кімнатної температури, розбавляли сумішшю метиленхлорид/вода. Органічний шар промивали водою, сушили сульфатом магнію, фільтрували та випарювали, одержавши 20,7г жовтого масла. Залишок розчиняли у метанолі (150мл), що містить 195 оцтової кислоти та розчин перемішували протягом ночі. Розчинник видаляли, одержавши 17,7г (82965) етилу (2К)-(З-хлор-2-гідроксипропіл)(1,1-діетоксіетил)уфосфінату як прозоре масло. Дані: бо "ЯН яЯМР (500 МГц, СОС15) 5 4,3-4,4 (т, 1Н), 4,1-4,3 (т, 2Н), 3,5-3,8 (т, 4Н), 1,9-2,4 (т, 2Н). 1,5 (ад,
у-2,3, 11,4 Гц, ЗН), 1,32-1,37 (т, ЗН), 1,18-1,24 (т,бН).
Приклад І4. Етилу (25)-(3-аміно-2-гідроксипропіл)(1,1-діетоксіетил)фосфінат (інтер-медіат для сполуки з прикладу 2)
Розчин етилу (25)-(3-хлор-2-гідроксипропіл)(1,1-діетоксіетил)фосфінату (5,0г, 17/ммоль) у етанолі, що містить 995 аміаку, перемішували в автоклаві при кімнатній температурі протягом 4 діб та при 607С протягом одної наступної доби. Розчин випарювали та залишок очищали хроматографією на волого-упакованій колонці, елююючи сумішшю метиленхлорид/метанол (5-896 МеонН), що містить 5956 триетиламіну. Прийнятні фракції поєднували, випарювали та розбавляли сумішшю вода/метанол. рН водного шару регулювали додаванням 7/0 Кількох мл 1095 водного Ма»2СО»з та повторно екстрагували метиленхлоридом. Поєднані органічні шари сушили сульфатом натрію та випарювали, одержавши 1,2г (2690) етилу (25)-(3-аміно-2-гідроксипропіл)(1,1-діетоксіетил)фосфінату як прозоре масло. Дані:
ТН яЯМР (300 МГц, СОСІз) 5 4,40-4,55 (р, 1Н), 4,10-4,30 (т, 2Н), 3,55-3,80 (т, 4Н), 3,20-3,30 (т, 1Н),
З,00-3,10 (т, 1Н), 2,00-2,40 (т, 2Н), 1,45-1,53 (да, 9-3,4, 11,7 Гр, НМ), 1,30-1,40 (т, ЗН), 1,15-1,25(т, 6Н). 15 Приклад І5. Етилу (25)-(3-хлор-2-гідроксипропіл)(1,1-діетоксіетил)уфосфінат (інтер-медіат для сполуки з прикладу 3)
Після випарювання досуха суміші етилу (діетоксіетил)фосфінату (15,0г, 7Тїммоль) та толуолу, залишок та 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан (13,2г, 82ммоль) гріли до кипіння під зворотним холодильником протягом З годин в атмосфері аргону. Суміш охолоджували до кімнатної температури та випарювали. (5)-епіхлоргідрин 20 (6,6г, 71ммоль) та безводний хлорид цинку (2,5г, 13ммоль) додавали та реагенти нагрівали до 607С протягом ночі в атмосфері аргону. Суміш охолоджували до кімнатної температури , розбавляли сумішшю вода/метанол.
Органічний шар промивали водою, сушили сульфатом магнію, фільтрували та випарювали, одержавши 20,7г жовтого масла. Залишок розчиняли у метанолі (15Омл), що містить 195 оцтової кислоти та розчин перемішували протягом ночі. Розчинник видаляли, одержавши 16,8г (79905) етилу са 25 (25)-(3-хлор-2-гідроксипропіл)(1,1-діетоксіетил)фосфінату як прозоре масло. Дані: (5)
ТН ЯМР (500 МГц. СОСІ»з) 5 4,4 (т, 1Н), 4,2-4,3 (т, 2Н), 3,6-3,8 (т, 4Н), 1,9-2,4 (т, 2Н), 1,5 (ад, 9-23, 11,4 Гц,
ЗН), 1,32-1,37 (т, ЗН), 1,18-1,24 (т, 6Н).
Приклад Іб. Етилу (2К)-(3-аміно-2-гідроксипропіл)(1,1-діетоксіетил)фосфінат (інтер-медіат для сполуки з прикладу 3) Ме) 30 Розчин етилу (2К)-(3-хлор-2-гідроксипропіл)(1,1-діетоксіетил)фосфінату (5,0г, 1/ммоль) у етанолі, що «Е містить 995 аміаку перемішували в автоклаві при кімнатній температурі протягом 6 діб та при 557С протягом одної наступної доби. Розчин випарювали та залишок очищали хроматографією на волого-упакованій колонці, со елююючи сумішшю метиленхлорид/метанол (5-896 МеонН), що містить 5956 триетиламіну. Прийнятні фракції «- поєднували, випарювали та розбавляли сумішшю вода/метанол рН водного шару регулювали додаванням 3о кількох мл 1095 водного Ма»2СОз та повторно екстрагували метиленхлоридом. Поєднані органічні шари сушили - сульфатом натрію та випарювали, одержавши 0,ог (19960) етилу (2К)-(3З-аміно-2-гідроксипропіл)(1,1-діетоксіетил)уфосфінату як прозоре масло. Дані: "ЯН яЯМР (500 МГЦ, СОСІз) 5 4,1-4,3 (т, 2Н), 4,05 (б, 1Н), 3,60-3,80 (т. 4Н). 2,4-2,9 (т, 2Н). 1,7-2,1 (т, « 2Н). 1,4-1. 5 (ад, ЗН), 1,3-1,4 (т, ЗН), 1,2 (т, 6Н). З
Приклад 17. ЄЕтилу 1Ц|З-ІМ(трет-бутоксикарбоніл)аміно1-2-оксопропіл)1,1-діетоксіетил)фосфінат (інтермедіат с для сполуки з прикладу 4) "з До розчину діїзопропіламіну (З,Омл, 21ммоль) у тетрагідрофурані (5мл) при -107"С додавали краплями Н-Ви і (2,5М у гексанах, 8,бмл, 2іммоль). Через 10 хвилин реакційну суміш охолоджували до -78"С та додавали краплями розчин етилу (1,1-діетоксіетилуУуметил)фосфінату (4,80г, 21,0ммоль) у тетрагідрофурані (5мл). Після 75 додавання розчин перемішували при -787С протягом 1 години. Розчин метилового естеру М-Вос-гліцину (81Омг, ї 4,3ммоль) у тетрагідрофурані (15мл) додавали краплями. Після закінчення додавання реакційну суміш - перемішували протягом 45 хвилин. Оцтову кислоту (1,2мл, 21ммоль) додавали та реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури . Реакційну суміш розподіляли між метиленхлоридом та водою та шари розділяли.
Ф Водний шар екстрагували один раз метиленхлоридом. Поєднані органічні екстракти сушили сульфатом магнію, т» 50 фільтрували та випарювали, одержавши 4,89г масла. Залишок очищали хроматографією на 100г силікагелю, елююючи етилацетатом. Прийнятні фракції збирали, одержавши 1,2г (7490) етилу шо ІЗ-(М-(трет-бутоксикарбоніл)аміно|-2-оксопропіл)(1,1-діетоксіетил)фосфінату як масло. Дані:
ТН яЯМР (300 МГц, СОСІз) 5 5,48 (в, 1Н), 4,10-4,30 (т, 2Н), 4,17 (4, 2Н), 3,60-3,80 (т, 4Н), 3,01-3,30 (т, 2Н), 1,52 (д, ЗМ), 1,43 (в, 9Н), 1,32 (І, ЗН), 1,19 (ї, 6Н).
Приклад Ів. (2К)-3-(дибензиламіно)-2-флуор-1-пропанол (інтермедіат для сполуки з прикладу 5) (Ф) Борогідрид літію (5,3г, 0,24моль) суспендували у тетрагідрофурані (20О0мл) в атмосфері азоту та
ГІ охолоджували при перемішуванні до -157С. Метилу (2К)-3-(дибензиламіно)-2-флуорпропаноат (56,6бг, 0,19моль) суспендували у тетрагідрофурані (25О0мл) та додавали краплями до суміші протягом 1 години; внутрішня бр Температура не перевищувала -1407С7 протягом додавання. По закінченні додавання реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури та перемішували при цій температур протягом 17 годин. Реакційну суміш охолоджували до 0"С та обережно гасили насиченим водним розчином хлориду амонію (ЗО0Омл). Реакційну суміш екстрагували етилацетатом (2х200мл) та органічну фазу концентрували під зниженим тиском. Сирий залишок розчиняли у 2 Н гідрохлоридній кислоті (200мл, рН-2, приблизно) та водну фазу промивали етером 65 (2х200мл). Водну фазу підлужували (рН-10, приблизно) 8095 гідроксидом амонію у розсолі, екстрагували етилацетатом (3х200мл), сушили безводним сульфатом натрію (10г), фільтрували та концентрували під зниженим тиском, отримавши (2К)-3-(дибензиламіно)-2-флуор-1-пропанол (48г, 9390) як жовте масло. "ЯН яЯМР (300 МГц, СОС15) 5 7,15-7,38 (т, ТОН), 4,65-4,78 (т, 0,5Н), 4,48-4,58 (т, 0О,5Н), 3,50-3,82 (т, 6Н), 2,70-2,88 (т, 2Н).
Приклад 19. (2К)-3-аміно-2-флуор-1-пропанол (інтермедіат для сполуки з прикладу 5) (2К)-3-(дибензиламіно)-2-флуор-1-пропанол (29,2г, 0,11моль) розчиняли у етанолі (ЗООмл). Додавали 1095 (за масою) гідроксид паладію!) на вугіллі (5,0г) та суміш поміщали на струшувач Раїте та струшували в атмосфері водню (55фунт/кв.дюйм) протягом 6 годин. Коли більше не спостерігали поглинання водню, суміш фільтрували крізь шар Сеїйея (20г). Нову порцію гідроксиду паладію(!!) (5г) додавали до етанольної суміші та знов 70 гідрували як описано вище протягом 17 годин. Сиру реакційну суміш фільтрували крізь Сеїйе? та концентрували під зниженим тиском, отримавши (2К)-3-аміно-2-флуор-1-пропанол як блідо-жовте масло (9,6бг, 96905). "ІН яЯМР (300 МГц, СО3О0) 5 4,78-5,00 (рг в, НН), 4,49-4,62 (т, 0,5Н), 4,32-4,46 (т, 0,5Н), 3,54-3,70 (т, 2Н), 2,70-2,96 (т, 2Н).
Приклад 110. Трет-бутилу (2К)-2-флуор-3-гідроксипропілкарбамат (інтермедіат для сполуки з прикладу 5) (2к)-3-аміно-2-флуор-1-пропанол (4,бг, 49ммоль) розчиняли у 2595 водному діоксані (1б0мл), додавали карбонат калію (7,1г, 5іммоль) та суміш охолоджували до 0"С. Ди-трет-бутилу дикарбонат (11,6г, 5Зммоль) додавали двома порціями. Суміші далі давали нагрітися до кімнатної температури протягом ночі. Сиру реакційну суміш концентрували досуха, додавали воду (150мл), а потім насичений водний гідросульфат калію (до рн-З, приблизно). Органічний матеріал екстрагували метиленхлоридом (2х150мл), сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували під зниженим тиском, отримавши трет-бутилу (2К)-2-флуор-3-гідроксипропілкарбамат (9,5г, 10095) як безбарвне масло. "ЯН ЯМР (300 МГЦ, СОСІз) 5 4,82-5,04 (рг 8, 1Н), 4,62-4,72 (т, 0.5Н), 4,48-4,58 (т, 0.5Н), 3,62-3,72 (т, 2Н), 3,32-3,62 (т, 2Н), 3,20-3,44 (рг 8, 1Н), 1,48 (в, 9Н).
Приклад 111. Трет-бутил (2К)-2-флуор-3-йодпропілкарбамат (інтермедіат для сполуки з прикладу 5) с 29 Імідазол (26,6бг, 0,39моль) розчиняли у метиленхлориді (400мл) при кімнатній температурі. Додавали йод (У (102,5г, О0,3Умоль) та реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин при кімнатній температурі та далі охолоджували до 07С. Трифенілфосфін (102,5г, О,39моль) додавали порціями протягом 10 хвилин, щоб внутрішня температура була нижче 107С. Розчин трет-бутилу (2К)-2-флуор-3-гідроксипропілкарбамату (60,4г,
О,З'моль) у метиленхлориді (10О0мл) додавали краплями. По закінченні додавання трет-бутилу б (2К)-2-флуор-3-гідроксипропілсарбамату додавали додатковий метиленхлорид (20Омл). Реакційній суміші «ф давали нагрітися до кімнатної температури та перемішували протягом 17 годин. Реакційну суміш фільтрували крізь шар Сеїйея (50г) та промивали додатковим шщ метиленхлоридом. Фільтрат концентрували під зниженим ї-оі тиском та очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи метиленхлоридом. Це дало трет-бутилу ж (К)-2-флуор-3-йодпропілкарбамат як білу тверду речовину (64,7г, 6890). м
ТН яЯМР (300 МГц, СОС15) 5 4,80-5,10 (рг 8, 1Н), 4,58-4,72 (т, 0,5Н), 4,42-4,56 (т, 0,5 Н), 3,48-3,70 (т, 1Н), 3,20-3,46 (т, ЗН), 1,48 (з, 9Н).
Приклад 112. Метилу (25)-3--(дибензиламіно)-2-Флуорпропанаоат (інтермедіат для сполуки з прикладу 6)
Метил (2К)-2-(дибензиламіно)-3-гідроксипропаноат (231,7г, 0,77моль) розчиняли у тетрагідрофурані (85Омл) « та повільно краплями додавали розчин САЗТ (196г, 1,2моль) у тетрагідрофурані (400мл). Після закінчення з с додавання реакційну суміш перемішували протягом додаткових 1,5 годин. ТШхХ-аналіз показав витрату вихідного . матеріалу. Реакційну суміш далі охолоджували до 0"С та гасили повільним додаванням води (1,5 1) юПомжмейа Бу и?» пецігаїйгайоп додаванням твердого гідрокарбонату натрію. Після нейтралізації додавали 1:1 суміш концентрованого гідроксиду амонію/насиченого розчину хлориду натрію і реакційну суміш екстрагували етилацетатом та концентрували під зниженим тиском. Сиру суміш очищали хроматографією на колонці з -І силікагелем, елююючи етилацетатом, гексанами (1:4), одержавши потрібну сполуку (188,3г, 62905) як масло. з "ЯН яЯМР (300 МГц, СОС15) 5 7,18-7,38 (т, 10М), 5,12-5,17 (т, 0,5Н), 4,95-5,00 (т, 0,5Н), 3,81-3,87 (т, 2Н), 3,69 (в, ЗН). 3,49-3,55 (т, 2Н), 2,90-3,12 (т, 2Н). (є) Приклад 113. (25)-3-(дибензиламіно)-2-флуор-1-пропанол (інтермедіат для сполуки з прикладу 6)
Борогідрид літію (17,7г, 0О,8їмоль) суспендували у тетрагідрофурані (400мл) в атмосфері азоту та те охолоджували при перемішуванні до -157С. Метилу (25)-3-(дибензиламіно)-2-флуорпропаноат (188,3г, 0,62моль) (Че) суспендували у тетрагідрофурані (400мл) та додавали краплями до суміші. По закінченні додавання реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури та перемішували при цій температурі протягом З годин.
ТШхХ-аналіз показав повну витрату вихідного матеріалу. Реакційну суміш охолоджували до 0"С та обережно гасили насиченим водним розчином хлориду амонію (300 мл). Додаткову воду (400мл) додавали, далі реакційну о суміш екстрагували етилацетатом та органічну фазу концентрували під зниженим тиском. Сирий залишок розчиняли у 2 Н гідрохлоридній кислоті та водну фазу двічі промивали етером. Водну фазу підлужували (рн-10, іме) приблизно) 8095 гідроксидом амонію у розсолі, екстрагували етилацетатом, сушили безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували під зниженим тиском, отримавши бо /(25)-3-(дибензиламіно)-2-флуор-1-пропанол (156,6г, 9295) як жовте масло.
ТН яЯМР (300 МГц, СОС15) 5 7,15-7,38 (т, Н), 4,65-4,78 (т, 0,5Н). 4,48-4,58 (т, 0,5Н), 3,50-3,82 (т, 6Н), 2,70-2,88 (т, 2Н).
Приклад 114. (25)-3-аміно-2-флуор-1-пропанол (інтермедіат для сполуки з прикладуб)1 (25)-3-(дибензиламіно)-2-флуор-1-пропанол (39,1г, 0,14моль) розчиняли у етанолі (300 мл). Додавали 1090 б5 (за масою) гідроксид паладію(Ії) на вугіллі (5,0г) та суміш поміщали на струшувач Ра та струшували в атмосфері водню (55фунт/кв.дюйм) протягом ночі. Коли більше не спостерігали поглинання водню, суміш фільтрували крізь шар Сеїйе?. Нову порцію гідроксиду паладію) (5г) додавали до етанольної суміші та знов гідрували як описано вище протягом 12 годин. Знов, коли більше не спостерігали поглинання водню, суміш фільтрували крізь шар Сеїйе?. Нову порцію гідроксиду паладію) (5г) додавали до етанольної суміші та знов гідрували як описано вище протягом 12 годин. Сиру реакційну суміш фільтрували крізь Сеїйе? та концентрували під зниженим тиском, отримавши (25)-3-аміно-2-флуор-1-пропанол як блідо-жовте масло (13,3г, 100905). "ЯН ЯМР (300 МГц. СО3О0) 5 4,78-5,00 (рг в, ЗН), 4,49-4,62 (т, 0,5Н), 4,32-4,46 (т, 0,5Н), 3,54-3,70 (т, 2Н), 2,70-2,96 (т, 2Н).
Приклад 115. Трет-бутил (25)-2-флуор-3-гідроксипропілкарбамат (інтермедіат для сполуки з прикладу 6 (25)-3-аміно-2-рлуор-1-пропанол (38,бг, 0,41моль) розчиняли у 2595 водному діоксані (1,4л), додавали карбонат калію (60,1г, 0,4Змоль), а потім ди-трет-бутилу дикарбонат (99,5г, 0,4бмоль). Суміш перемішували протягом ночі. ТШХ-аналіз показав повну витрату вихідного матеріалу. Сиру реакційну суміш концентрували досуха. Додавали воду (З0Омл), а потім насичений водний гідросульфат калію (до рН-З3, приблизно). Органічний матеріал двічі екстрагували метиленхлоридом, сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували під 75 зниженим тиском, отримавши трет-бутилу (25)-2-флуор-3-гідроксипропілкарбамат (79,5г, 9990) як блідо-жовте масло. "ЯН ЯМР (300 МГЦ, СОСІз) 5 4,82-5,04 (рг 8, 1Н). 4,62-4,72 (т, 0.5Н), 4,48-4,58 (т, 0,5Н), 3,62-3,72 (т, 2Н), 3,32-3,62 (т, 2Н), 3,20-3,44 (рг 8, 1Н), 1,48 (в, 9Н).
Приклад 116. Трет-бутилу (25)-2-флуор-3-йодпропілкарбамат (інтермедіат для сполуки з прикладу 6)
Імідазол (19,8г, 0,29моль) розчиняли у метиленхлориді (90О0мл) при кімнатній температурі. Йод (73,9г, 0,29моль) додавали та реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин при кімнатній температурі та далі охолоджували до 0"С. Трифенілфосфін (76,3г, О0,29моль) додавали порціями протягом 10 хвилин, щоб внутрішня температура була нижче 107С. Розчин трет-бутилу (25)-2-флуор-3-гідроксипропілкарбамату (45,0г, 0,2Змоль) у метиленхлориді (З0Омл) додавали краплями. Реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури та с перемішували протягом 12 годин. Реакційну суміш фільтрували крізь шар Сеїйе? та промивали додатковим о метиленхлоридом. Фільтрат концентрували під зниженим тиском та очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи метиленхлоридом. Це дало трет-бутилу (25)-2-флуор-3-йодпропілкарбамат як безбарвне масло (42,5г, 6290).
ТН яЯМР (300 МГц, СОС15) 5 4,80-5,10 (рг 8, 1), 4,58-4,72 (т, 0.5Н), 4,42-4,56 (т, 0,5 Н), 3,48-3,70 Ме. (т, 1н), 3,20-3,46 (т, ЗН), 1,48 (з, 9Н). «
Приклад 117. Етилу (флуорметил)(1,1-діетоксіетил)уфосфінат (інтермедіат для сполуки з прикладу 7)
Гідрид натрію (1,4г, 57,1ммоль) суспендували у тетрагідрофурані (5Омл) у колбі під тиском в атмосфері о азоту та охолоджували до -10"С при перемішуванні. Етилу (1,1-діетоксіетил)уфосфінат (10,0г, 47,бммоль) у "че тетрагідрофурані (2О0мл) додавали до суміші краплями протягом 10 хвилин; внутрішня температура протягом додавання не перевищувала 0"С. По закінченні додавання реакційну суміш перемішували при цій температурі - протягом 90 хвилин. Колбу охолоджували до -78"С та газуватий хлорфлуорметан (9,7г, 142,8ммоль) конденсували у реакційну суміш. Перегородку видаляли та колбу закривали пробкою з гвинтовою нарізкою.
Колбі далі давали нагрітися до кімнатної температури та далі гріли при 507С протягом 24 годин. Реакційну « суміш охолоджували до 0"С та обережно гасили водою (25мл). Метиленхлорид (5Омл) додавали до реакційної З суміші та емульсію фільтрували крізь шар Сеїйе Є (20г). Водну фазу екстрагували метиленхлоридом (2х10Омл), с сушили безводним сульфатом магнію та органічну фазу концентрували під зниженим тиском, отримавши сирий "з продукт як блідо-жовте масло (6,93г). Сирий залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (колонка бх25см), елююючи 2095 ацетоном у гексанах. Це дало етилу (флуорметил)(1,1-діетоксіетил)уфосфінат як прозоре, безбарвне масло (4,4г, 4296). -1 75 "ЯН яЯМР (300 МГц, СОСІз) 85 4,94-4,54 (т, 2Н), 4,32-4,20 (т, 2Н), 3,82-3,54 (т, 4Н), 1,60-1,44 (т. ЗН), 1,40-1,28 (т, ЗН), 1,26-1,08 (т, 6Н). - Приклад 118. Етилу (3-(М-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-1-флуор-2-оксопропіл)(1,1-діетоксіетил)уфосфінат б (інтермедіат для сполуки з прикладу 7) 50 До розчину діізопропіламіну (2,5мл, 14,5ммоль, З,бекв.) у тетрагідрофурані (ЗО мл) при -107"С додавали пи краплями (протягом приблизно 10 хвилин) Н-Виї і (1,4М у гексанах, 9У,Омл, 14,5ммоль). Через 10 хвилин
Ге реакційну суміш охолоджували до -78"С, та розчин етилу (флуорметил)(1,1-діетоксіетил)фосфінату (2,Ог, 8,26бммоль, 2екв.) у тетрагідрофурані (1Омл) додавали краплями протягом 10 хвилин. Після додавання реакційну суміш перемішували при -78"С протягом 1 години. Розчин метилового естеру М-Вос-гліцину (0,8г, 4,1ммоль) у тетрагідрофурані (1Омл) додавали краплями протягом 10 хвилин, щоб внутрішня температура не перевищувала -10"0. Після закінчення додавання реакційну суміш перемішували при -78"С протягом 1 години. Реакцію гасили (Ф. оцтовою кислотою (1мл, 14,5ммоль) та далі нагрівали до кімнатної температури . Насичений водний хлорид ко натрію (7бмл) додавали до реакційної суміші та відділяли органічну фазу. Водну фазу далі екстрагували етилацетатом (2х7бмл). Поєднані органічні фази сушили безводним сульфатом натрію та концентрували під бо Зниженим тиском, отримавши сирий продукт як блідо-жовте масло (2,69г). Сирий продукт очищали хроматографією на колонці (2х35см соЇїшШтп), елююючи 4095 етилацетатом у гексані. Цей спосіб дав етилу (3-(М-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-1-флуор-2-оксопропіл)(1,1-діетоксіетил)фосфінат як прозоре безбарвне масло (0,73 г, 4490).
ТН ЯМР (300 МГц, СОС15) 5 5,78-5,24 (т, 2Н), 4,52-4,08 (т, 4Н), 3,94-3,50 (т, 4Н), 1,62-1,51 (т, ЗМ), 65 1,50-1,32 (т, ЗН), 1,42(в, 9Н), 1,30-1,12 (т, 6Н).
Приклад 119. ЄЕтилу (3-(М-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-1-флуор-2-гідроксипропіл)(1,1-діетоксіетил)ФосФінат
(інтеомедіат для сполуки з прикладу 7)
До розчину етилу (3-(М-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-1-флуор-2-оксопропіл)(1,1-діетоксіетил)фосфінату (0,7г, 1,8ммоль) у метанолі (ЗОмл) при -57С в атмосфері азоту додавали одною порцією борогідрид натрію (7бмг, 2,0ммоль). Відбувалося слабке виділення теплоти; однак, внутрішня температура не перевищувала -270.
Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 71 години. Реакційну суміш гасили насиченим водним гідрокарбонатом натрію (б5мл). Сиру суміш концентрували під зниженим тиском. Сирий залишок екстрагували етилацетатом (ЗОмл), промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (5 мл) та сушили безводним сульфатом магнію. Видалення розчиннику під зниженим тиском дало сирий продукт як блідо-жовте масло 7/0 (580мг). Очистка хроматографією на колонці дало 2 фракції, які, виявилося, складаються з відмінних діастереомерів етилу (3-(М-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-1-флуор-2-гідроксипропіл)(1,1-діетоксіетил)-фосфінату. Менш полярна фракція, як виявилося, є 1:11 сумішшю двох діастереомерів, (21Омг, 2995). А більш полярна фракція була переважно одним діастереомером, як оцінено "Н ЯМР-аналізом (190мг, 2696).
ІН ЯМЕ більш полярної сполуки (300 МГц, СОСІ3) 6 5,32-5,04 (бо 5, 1Н), 4,88-4,82 (т. 0,5Н), 4,72-4,68 (т, 0,5Н), 4,40-4,08 (т, 4Н), 3,90-3,26 (т, 6Н), 1,66-1,52 (т, ЗН), 1,50-1,32 (т, ЗН), 1,44 (в, 9Н). 1,30-1,12 (т, 6Н).
Приклад 120. Етилу 3-(діетоксиметил)(етокси)фосфорил-2-флуорбутаноат (інтермедіат для сполуки з прикладу 8)чвіуц3З2
Суміш етилу (діетоксиметил)фосфінату (21,7,0г, 110ммоль) та 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазану (23,Змл, 11О0ммоль) гріли до кипіння під зворотним холодильником протягом 2 годин в атмосфері аргону. Суміш охолоджували до кімнатної температури та додавали діастереомерну суміш етилу 2-флуорбут-2-еноату (14,6г, 110ммоль). Реагенти нагрівали до 807"С протягом одної доби та 1207С протягом 2 годин в атмосфері аргону.
Суміш охолоджували до кімнатної температури та додавали іншу порцію активованого триметилсилілом етилу (діетоксиметил)фосфінату (виготовлено з етилу (діетоксиметил)фосфінату (21,7,0г, 11Оммоль) та С 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазану (23,3мл, 11Оммоль) так, як вищенаведено). Суміш нагрівали до 1007 о протягом З діб та додавали ще іншу порцію активованого триметилсилілом етилу (діетоксиметил)фосфінату.
Суміш нагрівали до 1007С протягом З діб в атмосфері аргону, охолоджували до кімнатної температури та далі розбавляли етилацетатом (З0Омл). Розчин промивали 1 Н НСЇ (2 х200мл) та насиченим хлоридом натрію.
Органічний шар сушили сульфатом магнію, фільтрували та випарювали, одержавши 42,0г жовтого масла. /Ф
Залишок очищали хроматографією на волого-упакованій колонці, елююючи метиленхлоридом, а далі сумішшю «т 98:2 метиленхлорид/метанол. Прийнятні фракції поєднували та випарювали, одержавши З,бг (1090) етилу 3-Кдіетоксиметил)(етокси)фосфорилі|-2-флуорбутаноату як прозоре масло. іс),
ТН ЯМР (400 МГц, СОС15) 5 4,9-5,6 (т, 1Н), 4,7-4,8 (т, 1Н), 4,2-4,4 (т. 4Н), 3,6-4,0 (т, 4Н), 2,6-2,9 «- (т, 1Н),1,2-1,(т, 12Н).
Зо Приклад 121. Етилу З-аміно-2-флуор-1-метил-З-оксопропілідіетоксиметил)фосфінат (інтермедіат для сполуки - з прикладу 8)
До розчину етилу З-(діетоксиметил)етокси)фосфорил/|-2-флуорбутаноату (1,8г, 5,5ммоль) у етанолі (Змл) додавали концентрований гідроксид амонію (14,8М, 0О,5мл. 7,4ммоль). Розчин перемішували протягом 24 годин « при 40С та далі випарювали, одержавши 1,бг (9795) діастереомерної суміші етилу -
З-аміно-2-флуор-1-метил-3-оксопропілідіетоксиметил)фосфінату як прозоре масло. с "ЯН яЯМР (400 МГц, СОС15) 5 5,7-6,7 (т, 2Н), 4,9-5,5,6 (т, 1Н), 4,7-4,8 (т, 1Н), 4,1-4,4 (т, 2Н), 3,8-4,0 :з» (т, 4Н), 2,8-3,0 (т, 1Н), 1,2-1,4 (т, 12Н).
Фармацевтичні препарати 15 Сполуку формули !/ представленого винаходу можна використовувати як активний інгредієнт у -1 фармацевтичному препараті для перорального, ректального, епідурального, внутрішньовенного, внутрішньом'язового, підшкірного, назального вживання та застосування вливанням або будь-якого іншого -й придатного шляху вживання. Переважно, шляхом вживання є пероральний або ін'єкцією/вливанням. бу Фармацевтичні препарати містять сполуку представленого винаходу у комбінації з одним чи більше фармацевтично прийнятними інгредієнтами. Кінцеві дозовані форми виготовляють відомими фармацевтичними т» 50 способами. Звичайно кількість активних сполук знаходиться в межах 0,1-9595 від маси препарату, переважно в с межах 0,2-2095 від маси препарату для парентерального використання та переважно в межах 1-5095 від маси препарату для перорального вживання.
При виготовленні фармацевтичних препаратів, що містять сполуку представленого винаходу у формі вв твердих одиничних доз для перорального вживання, вибрану сполуку можна змішувати з твердими фармацевтично прийнятними інгредієнтами (серед яких, наприклад, дезінтегрувальні засоби та змащувальні (Ф) засоби). Суміш далі переробляють у гранули, таблетки, капсули та облатки. з Одиничні дози для ректального застосування можна виготовити у формі супозиторіїв; у формі желатинових ректальних капсул; у формі готових до вживання мікроклізм; або у формі сухої композиції для мікроклізм для во відтворення у придатному розчиннику безпосередньо перед застосуванням.
Рідкі препарати для перорального вживання можна виготовити у формі сиропів або суспензій, або у формі сухої суміші для відтворення у придатному розчиннику безпосередньо перед застосуванням.
Розчини для парентерального застосування можна виготовити як розчин сполуки винаходу у фармацевтично прийнятному розчиннику та їх розподіляють в ампули або склянки. їх можна також виготовити як сухий препарат в для відтворення у придатному розчиннику безпосередньо перед застосуванням.
Типова добова доза активної сполуки залежатиме від різних факторів, як-то наприклад індивідуальних потреб кожного пацієнта, шляху вживання та захворювання. Взагалі, дози знаходитимуться в межах від 1мкг до 10Омг на добу та кг маси тіла, переважно в межах від 1Омкг до 2Омг на добу та кг маси тіла.
Біологічні дослідження
Дослідження зв'язування радіолігандів |" НІГАМА
Синаптичні мембрани щурів виготовляли з суцільного мозку щурів Зргадое ЮаулЛеу як в основному описано перед тим (2икіп, еї аїЇ. (1974) Ргос. Ма. Асад. ОБА 71, 4802-4807). Дослідження конкурентного зв'язування
І"НІГАМА, що є модифікованим дослідженням Оіре еї а! ((1990) Енг. У. Рпагтасої. 187, 27-38), проводили у 200мкл буферу ТКІ (Трис кальцій-ізогувацин) (5Омм Трис (три(гідроксиметил)амінометан), рН 7,4, 2,5мм Сасі» 70 та 40мкМ ізогувацин), що містить 20 нм ІЗНІГАМА (специфічна активність: З Тера-Бекерель (ТВюу/ммоль), тест-сполуку або розчинник та 80 мкг білку синаптичних мембран, використовуючи 96-коміркові планшети. Після інкубації протягом 12-20 хвилин при кімнатній температурі, інкубації припиняли швидким фільтруванням крізь фільтр з скляних волокон (Ргіпівй ЛНег-таї В йЯМеге, УМаМйас) який попередньо обробили 0,395 поліетиленімін, використовуючи збирач клітин 96б-коміркового планшету (ЗКаїйоп або Тотіес). Фільтри промивали буфером, що містив 50мм Трис (трис(гідроксиметил)амінометан) та 2,5мм Сасі», рН 7,4, при 42С, та далі сушили при 55"С Сцинтиляційний лист Ме ех В/Н5 (УуаїЇас) наплавляли на фільтр та радіоактивність визначали сцинтиляційним лічильником Місгобеїйа (УмаїІас).
Сполуки представленого винаходу виявлені як такі, що мають високі спорідненості та потужності стосовно рецептору ГАМАв, що видно з низьких величин ІКсо та ЕКсо у дослідженнях зв'язування та здухвинної кишки, відповідно. Сполуки також, як виявлено, зменшують ТРНОС при внутрішньовенному, а також пероральному застосуванні у тваринних моделях. На відміну від відомого з літератури для З-амінопропілпохідних фосфінової кислоти, що мають зв'язок Р-Н, ми виявили, що сполуки представленого винаходу мають високу метаболічну стабільність у тваринних моделях. Більш того, побічної дії стосовно ЦНС (як виміряно зменшенням температури тіла у мишей) не спостерігали або спостерігали тільки при дуже високих дозах. Отже, різниця між терапевтичною СМ дозою (інгібування ТРНСОС у моделі собак) та дозою, що викликає побічну дію (у моделі мишей) була неочікувано о високою.
Claims (18)
1. Сполука формули | ч ер ій М Р-Н - зв дн - Бз т де К. - гідроген; Е» - гідроксил, флуоро- або оксогрупа; « Кз - гідроген; 50 Р, - гідроген; З с та її фармацевтично прийнятні солі, сольвати та стереоізомери, за винятком: "з рацемату (З-аміно-2-гідроксипропіл)фосфінової кислоти.
2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що вона є (3З-аміно-2-флуорпропіл)фосфіновою кислотою.
З. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що вона є (2К)-(3-аміно-2-флуорпропіл)фосфіновою кислотою. 45
4. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що вона є (25)-(3-аміно-2-флуорпропіл)росфіновою кислотою.
5. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що вона є (3-аміно-2-оксопропіл)фосфіновою кислотою.
- 6. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що вона є (25)-(3-аміно-2-гідроксипропіл)фосфіновою кислотою.
7. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що вона є (2К)-(3-аміно-2-гідроксипропіл)фосфіновою кислотою.
б
8. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, яка відрізняється тим, що призначена для використання у терапії. ьч 20
9. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, яка відрізняється тим, що її використовують у виробництві медикаменту для інгібування тимчасової релаксації нижнього стравохідного сфінктеру. со
10. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, яка відрізняється тим, що її використовують у виробництві медикаменту для лікування хвороби шлунково-стравохідний рефлюкс (ШСР).
11. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, яка відрізняється тим, що її використовують у виробництві медикаменту для лікування відрижки у дітей. ГФ)
12. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, яка відрізняється тим, що її використовують у виробництві медикаменту юю для лікування споріднених з ШСР або неспоріднених з ШСР астми, відрижки, кашлю, болю, звички до кокаїну, гикавки, синдрому подразненого кишечнику (СПК), диспепсії, блювоти або сприйняття болю.
13. Спосіб інгібування тимчасової релаксації нижнього стравохідного сфінктера, який полягає у введенні 60 особі, яка страждає від зазначеного стану, фармацевтичного препарату, який містить сполуку за будь-яким з пп.
1-7.
14. Спосіб лікування хвороби шлунково-стравохідний рефлюкс, який полягає у введенні особі, яка страждає від зазначеного стану, фармацевтичного препарату, який містить сполуку за будь-яким з пп. 1-7.
15. Спосіб лікування відрижки у дітей, який полягає у введенні особі, яка страждає від зазначеного стану, бо фармацевтичного препарату, який містить сполуку за будь-яким з пп. 1-7.
16. Спосіб лікування споріднених з ШСР або неспоріднених з ШСР астми, відрижки, кашлю, болю, звички до кокаїну, гикавки, СПК, диспепсії, блювоти або сприйняття болю, який полягає у введенні особі, яка страждає від зазначеного стану, фармацевтичного препарату, який містить сполуку за будь-яким одним з пп. 1-7.
17. Фармацевтична композиція, яка містить як активний інгредієнт терапевтично прийнятну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-7, як варіант, у поєднанні з розріджувачами, ексципієнтами або інертними носіями.
18. Сполука, яку вибрано з групи, що складається з етилу 3-(діетоксиметил)(етокси)фосфорил|-2-флуорпропаноату, етилу (З-аміно-2-флуор-3-оксопропіл)(діетоксиметил)фосфінату, 70 етилу (2К)-(З-хлор-2-гідроксипропіл)(1,1-діетоксіетил)фосфінату, етилу (25)-(3-аміно-2-гідроксипропіл)(1,1-діетоксіетилуфосфінату, етилу (25)-(3-хлор-2-гідроксипропіл)(1,1-діетоксіетилуфосфінату, етилу (2К)-(3-аміно-2-гідроксипропіл)(1,1-діетоксіетил)фосфінату, етилу 1ІЗ-(М-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-оксопропіл)(1,1-діетоксіетил)фосфінату, (2Кк)-3-(дибензиламіно)-2-флуор-1-пропанолу, (2К)-3-аміно-2-флуор-1-пропанолу, трет-бутилу (2К)-2-флуор-3-гідроксипропілкарбамату, трет-бутилу (2К)-2-флуор-3- йодпропілкарбамату, метилу (25)-3-(дибензиламіно)-2-флуорпропаноату, (25)-3--(дибензиламіно)-2-флуор-1-пропанолу, (25)-3-аміно-2-флуор-1-пропанолу, трет-бутилу (25)-2-флуор-3-гідроксипропілкарбамату, трет-бутилу (25)-2-флуор-3-йодпропілкарбамату, етилу (флуорметил)(1,1-діетоксіетил)фосфінату, сч етилу (3-(М-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-1-флуор-2-оксопропіл)(1,1- діетоксіетил)фосфінату, і) етилу (3-(М-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-1-флуор-2-гідроксипропіл)(1,1-діетоксіетил)фосфінату, етилу 3-Кдіетоксиметил)(етокси)фосфорилі|-2-флуорбутаноату та етилу З-аміно-2-флуор-1-метил-3З-оксопропіл(ідіетоксиметил)фосфінату. Ге! Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних - мікросхем", 2004, М 12, 15.12.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і Ге науки України. «-
м. ші с з -І - (22) їз 50 3е) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9904508A SE9904508D0 (sv) | 1999-12-09 | 1999-12-09 | New compounds |
| SE0003640A SE0003640D0 (sv) | 2000-10-09 | 2000-10-09 | New compounds |
| PCT/SE2000/002426 WO2001042252A1 (en) | 1999-12-09 | 2000-12-04 | New aminopropylphosphinic acids |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA71649C2 true UA71649C2 (en) | 2004-12-15 |
Family
ID=26655259
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2002064507A UA71649C2 (en) | 1999-12-09 | 2000-04-12 | Aminopropylphosphinic acids and pharmaceutical composition based thereon |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US6576626B2 (uk) |
| EP (2) | EP1484333A1 (uk) |
| JP (2) | JP3914435B2 (uk) |
| KR (1) | KR100689144B1 (uk) |
| CN (1) | CN1198832C (uk) |
| AR (1) | AR030541A1 (uk) |
| AT (1) | ATE282043T1 (uk) |
| AU (1) | AU780459B2 (uk) |
| BR (1) | BR0016253A (uk) |
| CA (1) | CA2397583C (uk) |
| CZ (1) | CZ20021983A3 (uk) |
| DE (1) | DE60015796T2 (uk) |
| DK (1) | DK1240172T3 (uk) |
| EE (1) | EE05067B1 (uk) |
| ES (1) | ES2230174T3 (uk) |
| HK (2) | HK1048321B (uk) |
| HU (1) | HUP0300301A3 (uk) |
| IL (2) | IL149840A0 (uk) |
| IS (1) | IS2231B (uk) |
| MX (1) | MXPA02005536A (uk) |
| MY (1) | MY125414A (uk) |
| NO (1) | NO329595B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ519376A (uk) |
| PL (1) | PL201789B1 (uk) |
| PT (1) | PT1240172E (uk) |
| RU (1) | RU2260595C2 (uk) |
| SE (1) | SE9904508D0 (uk) |
| SI (1) | SI1240172T1 (uk) |
| SK (1) | SK286904B6 (uk) |
| TW (1) | TWI228510B (uk) |
| UA (1) | UA71649C2 (uk) |
| WO (1) | WO2001042252A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200204127B (uk) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7319095B2 (en) * | 1999-12-09 | 2008-01-15 | Astrazeneca Ab | Use of GABAB receptor agonists |
| SE9904508D0 (sv) * | 1999-12-09 | 1999-12-09 | Astra Ab | New compounds |
| WO2002062324A2 (en) * | 2001-02-05 | 2002-08-15 | Michael Albert Kamm | A treatment of oesophageal motility disorders and gastro-oesophageal reflux disease |
| AR033779A1 (es) * | 2001-06-08 | 2004-01-07 | Astrazeneca Ab | Compuestos utiles en la enfermedad de reflujo |
| SE0201939D0 (sv) * | 2002-06-20 | 2002-06-20 | Astrazeneca Ab | New combination |
| SE0201940D0 (sv) * | 2002-06-20 | 2002-06-20 | Astrazeneca Ab | New combination II |
| SE0401653D0 (sv) | 2004-06-24 | 2004-06-24 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| SE0402462D0 (sv) * | 2004-10-08 | 2004-10-08 | Astrazeneca Ab | New process |
| WO2006050471A2 (en) | 2004-11-03 | 2006-05-11 | Xenoport, Inc. | Acyloxyalkyl carbamate prodrugs of sulfinic acids, methods of synthesis, and use |
| WO2006050472A2 (en) * | 2004-11-03 | 2006-05-11 | Xenoport, Inc. | Acyloxyalkyl carbamate prodrugs of 3-aminopropylphosphonous and -phosphinic acids |
| US20060160777A1 (en) * | 2004-12-27 | 2006-07-20 | Anders Lehmann | New use of GABAbeta receptor agonists |
| CN101384558A (zh) | 2005-12-23 | 2009-03-11 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | Gaba-b受体调节剂 |
| AU2006327315A1 (en) | 2005-12-23 | 2007-06-28 | Astrazeneca Ab | Imidazole derivatives for the treatment of gastrointestinal disorders |
| WO2008033572A1 (en) | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Xenoport, Inc. | Acyloxyalkyl carbamate prodrugs, methods of synthesis and use |
| ATE528310T1 (de) * | 2007-05-04 | 2011-10-15 | Astrazeneca Ab | Verfahren zur synthese von alkylphosphinsäuren durch initiierung eines amins und eines aminoxids |
| US20100317626A1 (en) * | 2007-07-25 | 2010-12-16 | Astrazeneca Ab | The Use Of (3-Amino-2-Fluoropropyl) Phosphinic Acid For Treatment Of NERD |
| WO2009082344A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-02 | Astrazeneca Ab | Novel process for making (2r)-(3-amino-2-fluoropropyl)phosphinic acid form a |
| PE20091176A1 (es) * | 2007-12-21 | 2009-09-03 | Astrazeneca Ab | Nueva forma cristalina c del acido (2r)-(3-amino-2-fluoropropil)fosfinico |
| US20110034420A1 (en) * | 2007-12-21 | 2011-02-10 | Ida Hoyer | Novel crystalline form b of (2r)-(3-amino-2-fluoropropyl)phosphinic acid |
| WO2009145716A1 (en) * | 2008-05-28 | 2009-12-03 | Astrazeneca Ab | New pharmaceutical formulation useful in gerd therapy |
| WO2010051883A1 (de) | 2008-11-05 | 2010-05-14 | Clariant International Ltd | Verfahren zur herstellung von dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels allylalkoholen/acroleinen und ihre verwendung |
| US8664418B2 (en) | 2008-11-07 | 2014-03-04 | Clariant Finance (Bvi) Limited | Method for producing dialkylphosphinic acids and esters and salts thereof by means of acrylic acid derivatives and use thereof |
| DE102008056341A1 (de) | 2008-11-07 | 2010-05-12 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von monoaminofunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Acrylnitrilen und ihre Verwendung |
| JP5743219B2 (ja) | 2008-11-11 | 2015-07-01 | クラリアント・ファイナンス・（ビーブイアイ）・リミテッド | アリル化合物を用いる、モノアリル官能性ジアルキルホスフィン酸、それらの塩およびエステルの製造方法およびそれらの使用 |
| DE102008060035A1 (de) * | 2008-12-02 | 2010-06-10 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von mono-hydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Vinylester einer Carbonsäure und ihre Verwendung |
| DE102008060535A1 (de) | 2008-12-04 | 2010-06-10 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von mono-carboxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Vinylether und ihre Verwendung |
| DE102008063668A1 (de) | 2008-12-18 | 2010-07-01 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von Alkylphosponsäuren, -estern und -salzen mittels Oxidation von Alkylphosphonigsäuren und ihre Verwendung |
| DE102008063642A1 (de) | 2008-12-18 | 2010-06-24 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von monocarboxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Alkylenoxiden und ihre Verwendung |
| DE102008063627A1 (de) * | 2008-12-18 | 2010-06-24 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von monohydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren,-estern und -salzen mittels Ethylenoxid und ihre Verwendung |
| EP2379573B1 (de) | 2008-12-18 | 2013-12-11 | Clariant Finance (BVI) Limited | Verfahren zur herstellung von ethylendialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels acetylen und ihre verwendung |
| DE102008064003A1 (de) | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von mono-funktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen und ihre Verwendung |
| WO2011113904A1 (en) | 2010-03-17 | 2011-09-22 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Medicaments for the prevention and treatment of a disease associated with retinal ganglion cell degeneration |
| US20120016021A1 (en) | 2010-07-15 | 2012-01-19 | Xenoport, Inc. | Methods of treating fragile x syndrome, down's syndrome, autism and related disorders |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH449046A (de) | 1963-07-09 | 1967-12-31 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung neuer Aminosäuren |
| GB8425872D0 (en) | 1984-10-12 | 1984-11-21 | Ciba Geigy Ag | Chemical compounds |
| AU594424B2 (en) | 1986-01-03 | 1990-03-08 | University Of Melbourne, The | Gastro-oesophageal reflux composition |
| US4740332A (en) * | 1986-05-12 | 1988-04-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing phosphonous acids |
| GB8820266D0 (en) | 1988-08-26 | 1988-09-28 | Smith Kline French Lab | Compounds |
| US5567840A (en) | 1989-05-13 | 1996-10-22 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted aminoalkylphosphinic acids |
| US5281747A (en) | 1989-05-13 | 1994-01-25 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted aminoalkylphosphinic acids |
| GB8911017D0 (en) | 1989-05-13 | 1989-06-28 | Ciba Geigy Ag | Substituted aminoalkylphosphinic acids |
| US5006560A (en) | 1989-12-20 | 1991-04-09 | Schering Corporation | Use of GABA-B selective agonists as anti-tussive agents |
| IL114631A (en) * | 1990-06-22 | 1998-12-06 | Novartis Ag | Anti-epileptic preparations containing antagonists of BABAG |
| FR2663934B1 (fr) | 1990-06-27 | 1994-06-03 | Adir | Nouveaux derives de l'acide 4 - amino butyrique, leur procede de preparation et les preparations pharmaceutiques qui les contiennent. |
| GB9125615D0 (en) * | 1991-12-02 | 1992-01-29 | Wyeth John & Brother Ltd | Amines |
| AU662404B2 (en) * | 1992-05-08 | 1995-08-31 | Novartis Ag | Novel N-aralkyl- and N-heteroaralkyl-aminoalkanephosphinic acids |
| FR2722192A1 (fr) | 1994-07-06 | 1996-01-12 | Adir | Nouveaux derives de l'acide 4-amino butyrique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| GB9420784D0 (en) | 1994-10-14 | 1994-11-30 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| SE9603408D0 (sv) | 1996-09-18 | 1996-09-18 | Astra Ab | Medical use |
| US7319095B2 (en) * | 1999-12-09 | 2008-01-15 | Astrazeneca Ab | Use of GABAB receptor agonists |
| SE9904507D0 (sv) * | 1999-12-09 | 1999-12-09 | Astra Ab | New compounds |
| SE9904508D0 (sv) | 1999-12-09 | 1999-12-09 | Astra Ab | New compounds |
-
1999
- 1999-12-09 SE SE9904508A patent/SE9904508D0/xx unknown
-
2000
- 2000-04-12 UA UA2002064507A patent/UA71649C2/uk unknown
- 2000-11-27 TW TW089125135A patent/TWI228510B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-12-04 AU AU20364/01A patent/AU780459B2/en not_active Ceased
- 2000-12-04 MX MXPA02005536A patent/MXPA02005536A/es active IP Right Grant
- 2000-12-04 US US09/786,219 patent/US6576626B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-04 CN CNB008168989A patent/CN1198832C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-04 ES ES00983634T patent/ES2230174T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-04 WO PCT/SE2000/002426 patent/WO2001042252A1/en active IP Right Grant
- 2000-12-04 HU HU0300301A patent/HUP0300301A3/hu unknown
- 2000-12-04 AT AT00983634T patent/ATE282043T1/de active
- 2000-12-04 BR BR0016253-1A patent/BR0016253A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-12-04 AR ARP000106418A patent/AR030541A1/es active IP Right Grant
- 2000-12-04 JP JP2001543550A patent/JP3914435B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-04 CA CA2397583A patent/CA2397583C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-04 KR KR1020027007355A patent/KR100689144B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-12-04 CZ CZ20021983A patent/CZ20021983A3/cs unknown
- 2000-12-04 SI SI200030561T patent/SI1240172T1/xx unknown
- 2000-12-04 DE DE60015796T patent/DE60015796T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-04 DK DK00983634T patent/DK1240172T3/da active
- 2000-12-04 NZ NZ519376A patent/NZ519376A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-12-04 IL IL14984000A patent/IL149840A0/xx active IP Right Grant
- 2000-12-04 PT PT00983634T patent/PT1240172E/pt unknown
- 2000-12-04 PL PL364795A patent/PL201789B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-12-04 RU RU2002113909/04A patent/RU2260595C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-12-04 EE EEP200200286A patent/EE05067B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-12-04 EP EP04021533A patent/EP1484333A1/en not_active Withdrawn
- 2000-12-04 EP EP00983634A patent/EP1240172B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-04 SK SK764-2002A patent/SK286904B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-12-07 MY MYPI20005746A patent/MY125414A/en unknown
-
2002
- 2002-05-23 ZA ZA200204127A patent/ZA200204127B/xx unknown
- 2002-06-06 IS IS6408A patent/IS2231B/is unknown
- 2002-06-07 NO NO20022728A patent/NO329595B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-17 HK HK03100457.3A patent/HK1048321B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-04-04 US US10/406,838 patent/US6841698B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-29 HK HK03105473A patent/HK1053125A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-01-01 IL IL149840A patent/IL149840A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-12-16 US US11/016,543 patent/US7034176B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-04-07 US US11/400,021 patent/US7807658B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-06-27 JP JP2006175983A patent/JP2006306885A/ja active Pending
-
2007
- 2007-07-12 US US11/776,648 patent/US20080146836A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA71649C2 (en) | Aminopropylphosphinic acids and pharmaceutical composition based thereon | |
| AU780259B2 (en) | New (aminopropyl)methylphosphinic acids | |
| US20040152775A1 (en) | Compounds useful in reflux disease | |
| AU2002309420A1 (en) | New compounds useful in reflux disease | |
| TW200401779A (en) | New aminopropylphosphinic acids |