UA120249C2 - Фармацевтичні композиції для лікування від helicobacter pylori - Google Patents

Фармацевтичні композиції для лікування від helicobacter pylori Download PDF

Info

Publication number
UA120249C2
UA120249C2 UAA201508775A UAA201508775A UA120249C2 UA 120249 C2 UA120249 C2 UA 120249C2 UA A201508775 A UAA201508775 A UA A201508775A UA A201508775 A UAA201508775 A UA A201508775A UA 120249 C2 UA120249 C2 UA 120249C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
rifabutin
amoxicillin
omeprazole
composition
dosage
Prior art date
Application number
UAA201508775A
Other languages
English (en)
Inventor
Реза Фатхі
Реза Фатхи
Гілеад Радай
Гилеад РАДАЙ
Гай ГОЛДБЕРГ
Патрік Госселен
Патрик Госселен
Original Assignee
Редхілл Байофарма Лтд.
Рэдхилл Байофарма Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=51297592&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA120249(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Редхілл Байофарма Лтд., Рэдхилл Байофарма Лтд. filed Critical Редхілл Байофарма Лтд.
Publication of UA120249C2 publication Critical patent/UA120249C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4747—Quinolines; Isoquinolines spiro-condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Винахід стосується капсули з одноразовою дозою для лікування порушень, асоційованих з інфекцією Helicobacter pylori (H. pylori), яка складається з суміші, що містить першу дозовану композицію з негайним вивільненням у формі пресованої мінітаблетки, що містить щонайменше два антибіотики, зокрема амоксицилін та ріфабутин, і другу дозовану композицію з відстроченим вивільненням у формі пресованої мінітаблетки, що містить інгібітор протонного насоса, зокрема омепразол, вкритої кишковорозчинною оболонкою. Винахід також стосується лікування або попередження порушень, зумовлених інфекцією Н. pylori із застосуванням цієї капсули.

Description

ПЕРЕХРЕСНЕ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ
За даною заявкою запитується перевага і пріоритет за тимчасовою заявкою США із серійним номером 61/764385, поданою 13 лютого 2013 року, і за тимчасовою заявкою США із серійним номером 61/764401, поданою 13 лютого 2013 року, повний зміст кожної з яких включено як посилання в повному об'ємі.
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ
Аспекти винаходу стосуються композицій і способів для лікування і/або попередження рецидиву порушень, асоційованих з інфекцією Неїїсорасієег руїогі (Н. руїогі), і способів їхнього одержання.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Історично, Неїїсобрасіег руїогі (Н. руїогі) було важко усунути з використанням відомих хіміотерапевтичних засобів. Хоча багато антибіотиків можуть пригнічувати ріст Н. руїогі іп мімо, їхня концентрація в слизовій оболонці виявляється недостатньою і проникнення в звичайну слизову оболонку шлунка є низьким. Більше того: часто існує більше одного інфекційного агента в слизовій оболонці і, таким чином, чутливість різних бактерій може варіювати в межах одного пацієнта й у межах однієї області слизової оболонки. Таким чином, розробка адекватних способів усунення хронічної інфекції Н. руїогі іп мімо є важкою.
СУТЬ ВИНАХОДУ
У рамках даного винаходу передбачаються одиничні пероральні тверді дозовані форми, що містять першу дозовану композицію з негайним вивільненням, яка має щонайменше два антибіотики, і другу дозовану композицію з відстроченим вивільненням, яка має інгібітор протонного насоса. Одиничну пероральну тверду дозовану форму відповідно до деяких аспектів винаходу можна використовувати для лікування порушень, асоційованих з інфекцією Н. руїогі, або для попередження рецидиву порушень, асоційованих з інфекцією Н. руїогі.
Відповідно до деяких аспектів фармацевтична композиція містить: (1) першу дозовану композицію з негайним вивільненням, що містить щонайменше два антибіотики; (2) другу дозовану композицію з відстроченим вивільненням, що містить інгібітор протонного насоса і покриття, де покриття виконане так, щоб воно задовольняло двостадійному профілю у
Зо випробуванні розчинення в пристрої з корзиною: (а) вивільнення не більше 10 95 інгібітору протонного насоса протягом 120 хв на кислотній стадії, що включає 900 мл 0,1 Н НСІ при 100 об./хв.; і (Б) вивільнення не менше 75 95 інгібітору протонного насоса протягом 45 хв у 900 мл фосфатного буфера, рнН 6,8, при 100 об./хв. після кислотної стадії; і (3) зовнішній шар, у якому інкапсульовані перша і друга дозовані композиції.
У деяких варіантах здійснення покриття в другій дозованій композиції може бути виконане так, щоб гарантувати, що вивільнення інгібітору протонного насоса затримується на від 120 до щонайменше 240 хвилин після перорального введення.
У деяких варіантах здійснення перша і друга дозовані композиції можуть бути у формі мінітаблеток. У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція знаходиться в пероральній твердій дозованій формі. Наприклад, фармацевтична композиція може бути у формі капсули, таблетки у формі капсули, гранул, порошку, таблетки або пакета.
У деяких варіантах здійснення перша дозована композиція може містити амоксицилін і ансаміцин, їх похідні або їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати. Ансаміцин може містити рифампіцин, рифабутин, їхні похідні, їхні фармацевтично прийнятні солі і сольвати або їхні комбінації.
У деяких варіантах здійснення в другій дозованій композиції інгібітор протонного насоса являє собою один з омепразолу, пантопразолу, ланзопразолу, ілапразолу, дексланзопразолу, езомепразолу і рабепразолу, їх фармацевтично прийнятних солей або сольватів, або їх комбінацій.
У деяких варіантах здійснення друга дозована композиція може містити затримуючий засіб.
Затримуючий засіб може являти собою одне з альгінату натрію, гліцерилмоностеарату, гліцерилдистеарату, форм акрилової кислоти, форм целюлози або їхніх комбінацій.
У деяких варіантах здійснення щонайменше 70 95 щонайменше двох антибіотиків можуть вивільнятися через від 5 до 120 хвилин після перорального введення. У деяких варіантах здійснення щонайменше 70 95 інгібітору протонного насоса може вивільнятися через від 120 до 240 хв після перорального введення.
У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція може містити рифабутин, амоксицилін і омепразол. Відповідно до деяких варіантів здійснення співвідношення 60 амоксициліну і рифабутину може знаходитися в діапазоні від 10 до 40. Відповідно до деяких варіантів здійснення співвідношення амоксициліну й омепразолу може знаходитися в діапазоні від 20 до 40.
У деяких варіантах здійснення перша і друга дозовані композиції додатково можуть включати наповнювач, дезінтегруючий засіб, зв'язувальний засіб, поверхнево-активну речовину, підлуговуючий засіб, змащувальний засіб або їхні комбінації. Наповнювач може являти собою один з лактози, целюлози, крохмалю, фосфату кальцію, карбонату кальцію, цукру або їхніх комбінацій. Дезінтегруючий засіб може являти собою одне з натрій кроскармелози, карбоксиметилцелюлози, натрій крохмалю гліколяту, кросповідону або їхніх комбінацій.
Зв'язувальна речовина може являти собою одне з крохмалю, целюлози, полівінілпіролідону, ксантанової смоли, альгінової кислоти, агару або їхніх комбінацій. Поверхнево-активна речовина може являти собою одне з лаурилсульфату натрію, поліоксіетилену поліоксипропіленгліколю, поліетиленгліколю, поліпропіленгліколю, полівінілкапролактаму - полівінілацетату - поліетиленгліколю, макроголгліцерину гідроксистеарату або їхніх комбінацій.
Підлуговуючий засіб може являти собою одне з меглуміну, карбонату кальцію, сульфату натрію, бікарбонату натрію або їхніх комбінацій. Змащувальна речовина може являти собою одне зі стеарату магнію, діоксиду кремнію, тальку, стеаринової кислоти, стеарилфумарату натрію, гліцерилбегенату або їхніх комбінацій.
У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція додатково може містити зовнішнє покриття. Покриття може містити полімер, поверхнево-активну речовину, пластифікатор, замутнювач, підлуговуючий засіб або їхню комбінацію.
Відповідно до деяких аспектів винаходу, фармацевтична композиція містить першу дозовану композицію з негайним вивільненням, що містить 250 мг амоксициліну і 12,5 мг рифабутину, їхні похідні або їхні фармацевтично прийнятні солі і сольвати, і другу дозовану композицію з відстроченим вивільненням, що містить 10 мг омепразолу, його похідних або його фармацевтично прийнятних солей і сольватів.
У деяких варіантах здійснення друга дозована композиція може містити зовнішній захисний шар, кишковорозчинну оболонку і внутрішній захисний шар для захисту інгібітору протонного насоса від кишковорозчинної оболонки.
У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція є стабільною при стандартних
Зо умовах кімнатної температури і вологості.
Деякі аспекти винаходу стосуються способу лікування, причому спосіб включає пероральне введення дози фармацевтичної композиції в одиничній твердій дозованій формі, де фармацевтична композиція містить (1) першу дозовану композицію з негайним вивільненням, що містить 12,5 мг рифабутину і 250 мг амоксициліну, їхніх похідних або їхніх фармацевтично прийнятних солей і сольватів, (2) другу дозовану композицію з відстроченим вивільненням, що містить 10 мг омепразолу, його похідних і його фармацевтично прийнятних солей і сольватів, і покриття, де покриття виконане так, щоб воно в достатньому ступені задовольняло двостадійному профілю у випробуванні розчинності в пристрої з корзиною: (а) вивільнення не більше ніж 10 95 омепразолу протягом 120 хв на кислотній стадії, що включає 900 мл 0,1 Н НСІ при 100 об./хв. і (Б) вивільнення не менше 75 95 омепразолу протягом 45 хв у 900 мл фосфатного буфера, рн 6,8, при 100 об./хв. після кислотної стадії; і (3) зовнішній шар, у якому інкапсульовані перша і друга композиції, де на першій стадії введення доза включає 50 мг рифабутину, 1000 мг амоксициліну і 40 мг омепразолу, і її вводять три рази на добу.
У деяких варіантах здійснення можна вводити аж до 3500 мг амоксициліну кожну добу. У деяких варіантах здійснення можна вводити аж до 4500 мг амоксициліну кожну добу. У деяких варіантах здійснення аж до 300 мг рифабутину можна вводити кожну добу.
У деяких варіантах здійснення спосіб може включати лікування пацієнта протягом щонайменше 7 діб, щонайменше 10 діб, щонайменше 14 діб. У деяких варіантах здійснення спосіб лікування забезпечує частоту усунення Н. руїогі більше 80 95, більше 85 95, більше 90 905, більше 95 95. У деяких варіантах здійснення лікування пацієнта протягом щонайменше 14 діб забезпечує частоту усунення Н. руїогі більше 84 95.
Аспекти винаходу стосуються фармацевтичної композиції і способу лікування з використанням фармацевтичної композиції. Такі композиції і способи можна використовувати для оптимізації ефективності усунення, переносимості лікування і схеми дозування в пацієнта.
Аспекти винаходу стосуються ефективної терапії лікарським засобом, складеним так, щоб він мав оптимальні фармакокінетичні властивості для доставки активних фармацевтичних інгредієнтів.
У деяких аспектах винаходу фармацевтична композиція містить: (1) першу дозовану композицію з негайним вивільненням, що містить перший антибіотик і щонайменше один другий 60 антибіотик, де перший антибіотик являє собою рифабутин або його похідні і його фармацевтично прийнятні солі і сольвати, де перша серцевина дозування містить 12,5 мг рифабутину і забезпечує при введенні в дозі 50 мг три рази на добу людині натще профіль у плазмі іп мімо, що має (а) середню Стах 87 нг/мл; (Б) геометричне середньоквадратичне значення 85 нг/мл; (с) середню АШсСо-24 1320 нг.год/мл; і (с) середнє Ттах 16,50 х, виходячи з введення дози три рази на добу; (2) другу дозовану композицію з відстроченим вивільненням, що містить інгібітор протонного насоса і покриття; і (3) зовнішній шар, у якому інкапсульовані перша дозована композиція і друга дозована композиція.
У деяких аспектах винаходу фармацевтична композиція містить: (1) першу дозовану композицію з негайним вивільненням, що містить перший антибіотик і щонайменше один другий антибіотик, де перший антибіотик являє собою рифабутин або його похідні і фармацевтично прийнятні солі і сольвати, де перша серцевина дозування містить 12,5 мг рифабутину і забезпечує при введенні в дозі 50 мг три рази на добу людині натще профіль у плазмі іп мімо, що має (а) середню Стах У діапазоні від бО нг/мл до 113 нг/мл; (Б) геометричне середньоквадратичне значення в діапазоні від 55 нг/мл до 110 нг/мл; (с) середню АСо-а у діапазоні від 800 нг.год/мл до 1850 нг.год/мл; і (с) середнє Т тах у діапазоні від 14 год до 19 год, виходячи з введення дози три рази на добу; (2) другу дозовану композицію з відстроченим вивільненням, що містить інгібітор протонного насоса і покриття; і (3) зовнішній шар, у якому інкапсульовані перша дозована композиція і друга дозована композиція.
У деяких аспектах винаходу фармацевтична композиція містить: (1) першу дозовану композицію з негайним вивільненням, що містить перший антибіотик і щонайменше один другий антибіотик, де перший антибіотик являє собою рифабутин або його похідні і його фармацевтично прийнятні солі і сольвати, де перша серцевина дозування містить 12,5 мг рифабутину і забезпечує при введенні в дозі 50 мг три рази на добу людині натще профіль у плазмі іп мімо, що має (а) співвідношення Стах і Стіп менше 57,8; і (5) середнє Ттах 16,50 год, виходячи з введення дози три рази на добу; (2) другу дозовану композицію з відстроченим вивільненням, що містить інгібітор протонного насоса і покриття; і (3) зовнішній шар, у якому інкапсульовані перша дозована композиція і друга дозована композиція.
У деяких варіантах здійснення перша дозована композиція може містити 250 мг амоксициліну і 12,5 мг рифабутину або їхніх похідних і їхніх фармацевтично прийнятних солей і сольватів, і де друга дозована композиція може містити 10 мг омепразолу або його похідних і його фармацевтично прийнятних солей і сольватів.
У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція містить: (1) першу дозовану композицію з негайним вивільненням, що містить 250 мг амоксициліну і 12,5 мг рифабутину або їхніх похідних і фармацевтично прийнятних солей і сольватів, де перша серцевина дозування забезпечує при введенні рифабутину в дозі 50 мг три рази на добу людині натще профіль у плазмі іп мімо, що має (а) середню Стах 87 нг/мл; (Б) геометричне середньоквадратичне значення 85 нг/мл; (с) середню АШсСо-га 1320 нг.год/мл (с) середнє Ттах 16,50 год, виходячи з введення дози три рази на добу; (2) другу дозовану композицію з відстроченим вивільненням, що містить інгібітор протонного насоса і покриття; і (3) зовнішній шар, у якому інкапсульовані перша дозована композиція і друга дозована композиція.
КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ
Описані в даному описі варіанти здійснення далі пояснені за допомогою креслень.
Креслення не обов'язково наведені в масштабі, замість цього акцент зроблений на ілюстрацію принципів, описаних у даному описі варіантів здійснення.
На фіг. 1 ілюструється лінійний профіль середніх значень для рифабутину при лікуванні 1 з використанням досліджуваного складу за даним винаходом і при лікуванні 2 з використанням супутнього введення трьох АРІ відповідно до деяких варіантів здійснення. Лікування 1 відповідає введенню 4 капсул з однократною дозою, що містить 12,5 мг рифабутину/250 мг амоксициліну/ЛО0 мг омепразолу, проведеному три рази на добу вранці, вдень і ввечері з інтервалами 8 годин для загальної добової дози 150 мг рифабутину/3000 мг амоксициліну/120 мг омепразолу. Лікування 2 відповідає супутньому введенню рифабутину, амоксициліну й омепразолу для загальної добової пероральної дози 150 мг рифабутину/3000 мг амоксициліну/120 мг омепразолу. При лікуванні 2 150 мг рифабутину вводили один раз вранці.
Дві капсули по 500 мг амоксициліну й одну капсулу 40 мг омепразолу вводили три рази на добу, вранці, вдень і ввечері з інтервалом 8 годин.
На фіг. 2 ілюструється логарифмічний профіль середніх значень для рифабутину при лікуванні 1 з використанням досліджуваного складу за даним винаходом і лікування 2 з використанням супутнього введення трьох АРІ відповідно до деяких варіантів здійснення.
На фіг. З ілюструється лінійний профіль середніх значень для амоксициліну при лікуванні 1 з використанням досліджуваного складу за даним винаходом і при лікуванні 2 з використанням супутнього введення трьох АРІ відповідно до деяких варіантів здійснення.
На фіг. 4 ілюструється логарифмічний профіль середніх значень для амоксициліну при лікуванні 1 з використанням досліджуваного складу за даним винаходом і при лікуванні 2 з використанням супутнього введення трьох АРІ відповідно до деяких варіантів здійснення.
На фіг. 5 ілюструється лінійний профіль середніх значень для омепразолу при лікуванні 1 з використанням досліджуваного складу за даним винаходом і при лікуванні 2 з використанням супутнього введення трьох АРІ відповідно до деяких варіантів здійснення.
На фіг. б ілюструється логарифмічний профіль середніх значень для омепразолу при лікуванні 1 з використанням досліджуваного складу за даним винаходом і при лікуванні 2 з використанням супутнього введення трьох АРІ відповідно до деяких варіантів здійснення.
Хоча описані вище креслення ілюструють описані в даному описі варіанти здійснення, також передбачаються інші варіанти здійснення, як зазначено в обговоренні. У даному описі представлені ілюстративні варіанти здійснення для пояснення, але не для обмеження.
Фахівцями в даній галузі можуть бути встановлені численні інші модифікації і варіанти здійснення, що входять в об'єм і суть принципів описаних у даному описі варіантів здійснення.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС
Неїїсобасіег руїогі являє собою розповсюджений і важливий бактеріальний патоген людини, що передається (від людини до людини) звичайно оральним шляхом. Неїїсобасіег руїогі (Н. руїогі) являє собою грамнегативну мікроаерофільну паличку, яка може жити в слизових оболонках, що вистилають шлунок людини або інших тварин.
Поширеність цієї інфекції варіює в усьому світі від тільки 10 95 у деяких розвинутих західних країнах до більш ніж 80 95 серед нужденних популяцій у багатьох країнах, що розвиваються.
Відповідно до оцінки Всесвітньої організації охорони здоров'я (МУНО) Н. руїогі є присутнім приблизно в половині світових популяцій, у той час як відповідно до оцінки Сепіег5 ог Оізеазе
Сопігої апа Ргемепіоп (СОС) всього 30-40 95 американців є носіями інфекції, причому найбільшими є показники поширеності в міноритарних підгрупах.
Основною проблемою Н. руїогі як інфекційного агента є те, що цей агент може бути постійно інфекційним протягом початкової, клінічно латентної і часто безсимптомної стадії, і він може індукувати картину запалення шлунка за типом загострення хронічного процесу, що приводить до порушення фізіології шлунка і прогресуючого ушкодження слизової оболонки шлунка. Крім того, цей агент може викликати важкі патологічні ефекти і клінічні ускладнення в інфікованих пацієнтів.
У пацієнтів з інфекціями Н. руїогі може бути присутньою м'яка диспепсія. Однією з основних поточних причин для дослідження на Н. руїогі є присутність диспепсії, оскільки багато зумовлених Н. руїогі захворювань асоційовані з цим симптомом. Крім того, було показано, що більше 50 95 пацієнтів з диспепсією без ознак виразкової хвороби (невиразкова диспепсія або функціональна диспепсія) інфіковані Н. руїогі і мають ризик прогресування ушкодження слизової оболонки шлунка.
Персистувальна інфекція Н. руїогі стійко асоційована з хронічним активним гастритом, пептичною виразкою, невиразковою диспепсією, (ЗЕКО, виразкою шлунка, виразкою дванадцятипалої кишки, а також з карциномою шлунка, аденокарциномою шлунка і МАГТ- лімфомою (МАГ Т-ома). Н. руїогі може персистувати протягом десятиліть або навіть протягом всього життя індивідуума, якщо його не усунути належним лікуванням.
У 1994 році Н. руїогі був класифікований М/НО 5 Іпіегпайопа! Адепсу г Кезеагс! оп Сапсег як агент групи 1 (канцерогенний для людини) і в даний час його визнають основною причиною раку шлунка в усьому світі. Рак шлунка знаходиться серед найбільш частих злоякісних пухлин в усьому світі й асоційований з поганим прогнозом (рівень 5-річної виживаності тільки 10-15 95 у пацієнтів із розгорнутим захворюванням). У першій половині 20-го століття рак шлунка був найбільш розповсюдженою злоякісною пухлиною в багатьох західних країнах, включаючи
Сполучені Штати Америки (США). По суті, ідентифікація й усунення Н. руїогі до появи переднеопластичних вогнищ ушкодження є життєво важливим, якщо мають намір попередити рак шлунка. Наприклад, усунення Н. руїогі на популяційній основі в області, де інфекція є ендемічною (Тайвань), продемонструвало зниження виникнення нових виразок на 67 95, зниження зустрічальності атрофії шлунка на 77 95 і зниження частоти раку шлунка на 25 95, при порівнянні періоду до усунення Н. руїогі (1995-2003) і періоду усунення Н. руїогі (2004-2008).
Наслідки інфекції Н. русі є численними і включають: диспепсію (невиразкову або функціональну), пептичну виразку (виразка дванадцятипалої кишки і виразка шлунка), первинну бо В-клітинну лімфому шлунка, рак шлунка, дефіцит вітаміну В12 і залізодефіцитну анемію.
Диспепсія (яка визначається як рецидивний біль або дискомфорт, зосереджені у верхній частині живота, часто пов'язані з прийомом їжі) є частою і складною глобальною проблемою, що вражає від 15 до 40 95 популяції. Відповідно до оцінок, аж до 50 95 невиразкових пацієнтів або пацієнтів з функціональною диспепсією інфіковані Н. руїогі. Усунення Н. руїогі на цій стадії забезпечує значну клінічну й економічну користь, включаючи попередження і лікування невиявлених пептичних виразок і зменшення ризику розвитку раку шлунка.
Рак шлунка є другою з найбільш розповсюджених злоякісних пухлин в усьому світі, і він асоційований з поганим прогнозом (частота 5-річної виживаності становить тільки 10-15 95 у пацієнтів із розгорнутим захворюванням). Відповідно до оцінок Маїйопа! Сапсег Іпбзійше ІМСІ (Зигмейіапсе Ерідетіоюду апа Епа Кезий5 (ЗЕЕК5БІ), у 2012 році в »21000 американців буде діагностований і майже 11000 загинуть від раку шлунка (МСІ 2012). В даний час відомо, що практично усі випадки раку шлунка зумовлюються інфекцією НН. руїогі (тобто недавні дослідження підтвердили, що рак шлунка розвивається в пацієнтів, інфікованих Н. руїогі, але не в неінфікованих людей). Більше того: показано, що усунення Н. руїогі зупиняє природне прогресування атрофічного гастриту й або усуває, або стабілізує, або знижує ризик прогресування в рак шлунка, залежно від присутніх важкості і ступеня ушкодження, коли інфекцію Н. руїогі виліковують.
Користь усунення Н. руїогі на будь-якій стадії інфекції Н. руїЇогі очевидна; однак зрозуміло, що ідентифікація й усунення Н. руїогі до розвитку атрофічного гастриту асоційовані з найбільш позитивними клінічними результатами.
Комбіновану терапію, у якій два антибіотики й антацид, такий як інгібітор протонного насоса (РРІ), приймають як окремі дозовані форми, широко використовують при терапії для усунення
Н. руїогі. Однак було показано, що звичайно використовувана комбінована терапія не є високоефективною при терапії для усунення Н. руїогі. Якщо пацієнти добре дотримуються режиму лікування, рівень усунення (285 95) може бути досягнутий після лікування протягом від 7 до 14 діб. Однак основний недолік комбінованої терапії (також відомої як потрійна терапія), можливо, полягає в поганому дотриманні режиму лікування. Пацієнти, що піддаються комбінованій терапії, звичайно приймають у середньому 5 таблеток два рази на добу. У стандартній потрійній терапії інгібуючий хелікобактер протимікробний засіб(и) і інгібітор протонного насоса (РРІ) звичайно вводять одночасно, наприклад, у межах приблизно 1 години один від одного або вводять одночасно як окремі дозовані форми. Крім того, нестабільність активних речовин у шлунку пацієнта може привести до поганого всмоктування і недостатнього дозування. Більше того: було показано, що деякі штами Н. руїогі є стійкими до кларитроміцину або метронідазолу, що є стандартними протимікробними засобами, використовуваними в стандартній потрійній терапії, що приводить до неуспіху лікування. Крім того, прийом множини окремих лікарських засобів у процесі терапії збільшує ризик відносно дотримання і виконання режиму лікування, асоційований з одночасним прийомом лікарських засобів, і він значно впливає на переносимість лікування і підвищує варіативність.
Схвалена в даний час потрійна комбінована терапія часто досягає недостатнього усунення.
У двох окремих мета-аналізах було продемонстровано, що ефективність потрійної терапії на основі як кларитроміцину, так і метронідазолу знизилася до неприйнятно низьких рівнів ефективності «80 90.
У наукових і медичних співтовариствах росте єдність у тому, що схвалені в даний час способи терапії для усунення Н. руїогі більше не забезпечують достатньої терапії для більше ніж 20 Фо підданих лікуванню пацієнтів. Потенційні клінічні прояви інфекції Н. руїогі можуть знаходитися в діапазоні від неважких до загрозливих життю хворобливих станів. Дійсно, неефективне лікування може приводити до загального збільшення бактеріальної стійкості, такого як стійкі до кларитроміцину і метронідазолу штами Н. руїогі, а також до ускладнення майбутніх спроб лікування для усунення інфекції Н. руїогі і, таким чином, воно викликає значне медичне і матеріальне обтяження.
Аспекти винаходу стосуються нової високоефективної терапії яка може знижувати навантаження на пацієнта при лікуванні. У деяких варіантах здійснення способи і композиції за винаходом можуть використовуватися для досягнення високого рівня усунення Н. руїогі.
Деякі аспекти винаходу стосуються фармацевтичних композицій для лікування порушення, асоційованого з інфекцією Н. руїогі, в індивідуума. Зокрема, фармацевтична композиція являє собою одиничну дозовану форму, яка містить один або декілька протимікробний(их) засіб(засобів), такий(ї) як антибіотики або антибактеріальні засоби, і інгібітор протонного насоса.
Аспекти винаходу стосуються фармацевтичних композицій, складених так, щоб вони мали оптимальні фармакокінетичні властивості для доставки активних речовин в одиничній дозованій бо формі. Зокрема, такі фармацевтичні композиції можуть мати відносно швидке вивільнення
(тобто негайне вивільнення) антибіотиків для забезпечення всмоктування в шлунку і модифіковане або відстрочене вивільнення інгібітору протонного насоса для забезпечення всмоктування в кишечнику.
Думають, що механізм дії протимікробних засобів або антибіотиків у випадку Н. руїогі, є як локальним в області інфекції в тканині шлунка, так і системним, включаючи зворотне захоплення протимікробних засобів у тканину шлунка з крові. По суті, вивільнення антибіотиків у шлунку є необхідним для ефективного лікування. Однак антибіотики, як правило, є більш стабільними в м'яких умовах від кислих до основних, і вони можуть бути чутливими до деградації шлунковою кислотою. Інгібітори протонного насоса (РРІ) являють собою лікарські засоби, здатні знижувати продукування шлункової кислоти, наприклад, шляхом інгібування системи ферментів водень/калій аденозинтрифосфатази в паріетальних клітинах шлунка.
Таким чином, додавання РРІ, що пригнічує продукцію шлункової кислоти, може збільшити внутрішньошлункове значення рН, зменшити деградацію антибіотиків, далі сприяючи ефектам проти Н. руїогі. Однак РРІ є нестійкими до дії кислот і можуть бути чутливими до деградації шлунковою кислотою. РРІ у композиціях за даним винаходом складають для вивільнення в кишечнику, щоб уникнути швидкої деградації в кислому середовищі шлунка. "Активний фармацевтичний інгредієнт" або АРІ, як використовують у рамках винаходу, стосується молекулярної/хімічної частини, відповідальної за терапевтичну відповідь у ссавця.
АРІ, як використовують у рамках винаходу, включає його фармацевтично прийнятні солі, стереоізомери і суміші стереоізомерів, сольвати (включаючи гідрати), поліморфи і/або складні ефіри. Термін "солі" стосується продукту реакції відповідної неорганічної або органічної кислоти або основи з формою "вільної основи або кислоти" АРІ.
Як використовують у рамках винаходу "серцевина" або "серцевина дозованої форми" стосується внутрішніх активних і неактивних фармацевтичних інгредієнтів дозованої форми, що формують фармацевтичну композицію. Як використовують у рамках винаходу "дозована композиція" стосується внутрішніх активних і неактивних фармацевтичних інгредієнтів дозованої форми, що формують фармацевтичну композицію. Терміни "дозована композиція" і "серцевина дозованої форми" можуть використовуватися взаємозамінно. Дозована композиція в деяких варіантах здійснення може бути покритою. Дозована композиція включає, але не
Зо обмежується ними, гранули, кульки, мікрогранули, гранулят, мінітаблетку, лікарський кристал, і т.д., що мають розмір, як правило, у діапазоні від приблизно 100 мкм до приблизно 2 мм або більше, включаючи всі піддіапазони зазначеного діапазону.
Як використовують у рамках винаходу "інкапсулювання", або "інкапсульований", або "здійснення інкапсулювання" стосуються покриття засобу або дозованої форми, такої як активний фармацевтичний інгредієнт (АРІ), щонайменше одним шаром. По суті, термін "покриття", як використовують у рамках винаходу, також стосується "нанесення шару" і "Інкапсулювання", і терміни "покриття", "нанесення шару" і "інкапсулювання" можуть використовуватися взаємозамінно. Інкапсульований продукт може бути у формі гранули, таблетки, мінітаблетки, капсули і т.п. "Стабільність", або стабілізація, або стабілізований, як використовують у рамках винаходу, стосується збереження активного фармацевтичного інгредієнта(ів), наприклад, такого як інгібітор протонного насоса, антибіотик, протимікробний засіб, і попередження його перетворення у варіанти, що утворюються при деградації, у дозованих формах за винаходом. "Дозована форма", як використовують у рамках винаходу, стосується придатної фізичної форми, такої як капсули, таблетки, саше і т. п., що є зручними для введення лікарського засобу пацієнту, що потребує цього лікарського засобу. Термін "дозована форма" може використовуватися взаємозамінно з термінами "композиція" і/або "склад".
Композиції
Деякі аспекти винаходу стосуються фармацевтичних композицій, що містять (1) першу дозовану композицію з негайним вивільненням, що містить щонайменше два антибіотики; (2) другу дозовану композицію з відстроченим вивільненням, що містить інгібітор протонного насоса і покриття; і (3) зовнішній шар, у якому інкапсульовані перша дозована композиція і друга дозована композиція. У деяких варіантах здійснення покриття на другій дозованій композиції призначене для того, щоб воно задовольняло двостадійному профілю у випробуванні розчинення в пристрої з корзиною: (а) вивільнення не більше ніж 10 95 інгібітору протонного насоса за 120 хв. на кислотній стадії, що включає 900 мл 0,1 Н НСІ при 100 об./хв. і (Б) вивільнення не менше 75 95 інгібітору протонного насоса протягом 45 хв. у 900 мл фосфатного буфера, рн 6,8, при 100 об./хв. після кислотної стадії.
У деяких варіантах здійснення покриття на другій дозованій композиції виконано так, щоб воно задовольняло двостадійному профілю у випробуванні розчинення в пристрої з лопаттю: (а) вивільнення не більше 10 95 інгібітору протонного насоса за 120 хв. на кислотній стадії, що включає 900 мл 0,1 Н НСІ при 100 об./хв.; і (Б) вивільнення не менше 75 95 інгібітору протонного насоса протягом 45 хв. у 900 мл фосфатного буфера, рн 6,8, при 100 об./хв. після кислотної стадії.
У деяких варіантах здійснення зовнішній шар, у якому інкапсульовані перша композиція і друга композиція, являє собою носія, що вміщує першу і другу дозовані композиції.
Відповідно до деяких аспектів антибіотики й інгібітори протонного насоса можуть бути надані в складі, призначеному для забезпечення поліпшених фармакокінетичних властивостей. Дана фармацевтична композиція може знизити небажану деградацію антибіотиків і протонного насоса при введенні. Крім того, дана композиція може мати перевагу, що полягає в тому, що дозування кожного засобу може бути знижене порівняно з клінічно стандартними дозами.
Додаткові переваги можуть включати зменшення імовірності побічних ефектів, зменшення вартості і зменшення тривалості лікування.
У деяких варіантах здійснення перша дозована композиція з негайним вивільненням може містити щонайменше один антибіотик і антибактеріальний засіб. У деяких варіантах здійснення перша дозована композиція з негайним вивільненням може містити щонайменше два антибіотики.
У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція містить комбінацію рифабутину, амоксициліну як антибіотики й омепразолу як інгібітору протонного насоса.
Відповідно до деяких аспектів фармацевтичні композиції за даним винаходом можна використовувати специфічно для лікування порушень, асоційованих з Н. руїогі, або для попередження рецидиву порушень, асоційованих з Н. руїогі. Фармацевтичні композиції можна використовувати для інгібування, стабілізації або зниження ризику прогресування в рак шлунка.
Антибіотики й антибактеріальні засоби
Дані композиції можуть містити щонайменше один антибактеріальний засіб.
Антибактеріальні засоби можуть бути вибрані з ряду придатних антибіотиків, відомих у даній галузі. У деяких варіантах здійснення антибактеріальний засіб являє собою антибіотик, як описано в даному описі. У деяких варіантах здійснення антибіотики і/або антибактеріальні засоби складені в першій дозованій композиції з негайним вивільненням.
Як використовують у рамках винаходу, термін "негайне вивільнення" (ІК) стосується вивільнення, що перевищує або такого, що дорівнює приблизно 50 95, що перевищує або такого, що дорівнює приблизно 60 95, що перевищує або такого, що дорівнює приблизно 70 95, що перевищує або такого, що дорівнює приблизно 80 95, що перевищує або такого, що дорівнює приблизно 90 95, або що перевищує або такого, що дорівнює приблизно 95 95 лікарського засобу протягом приблизно 2 годин, або в інших варіантах здійснення протягом приблизно однієї години або менше після введення дозованої форми. Як використовують у рамках винаходу, термін "композиція з негайним вивільненням" стосується дозованої композиції, як визначено в даному описі, що містить АРІ. У деяких варіантах здійснення композиція з негайним вивільненням необов'язково може містити покриття, де необов'язкове покриття виконує функцію захисту серцевини з негайним вивільненням від контакту з різними АРІ, але не модифікує істотно властивості вивільнення. Композиції з негайним вивільненням мають властивості негайного вивільнення, як описано в даному описі.
У деяких варіантах здійснення щонайменше два антибіотики вивільняють у межах приблизно 1 години, або в межах приблизно 2 годин після введення фармацевтичної композиції. У деяких варіантах здійснення щонайменше 70 95 щонайменше одного антибіотика вивільняється в межах від 5 до 120 хв. після перорального введення композиції.
У деяких варіантах здійснення амоксицилін вивільняється в межах приблизно 1 години, або в межах приблизно 2 годин від введення фармацевтичної композиції. У деяких варіантах здійснення середня концентрація амоксициліну в плазмі після введення здоровим пацієнтам становить 2,377 мкг/мл через 0,5 години, 8,918 мкг/мл через 1 годину, 14,733 мкг/мл через 2 години, і 11,253 мкг/мл через З години.
У деяких варіантах здійснення в середньому не менше 80 95 амоксициліну вивільняється протягом 60 хв. при 100 об./хв. у пристрої з корзиною (900 мл 0,01 Н НС, при 100 об./хв. у пристрої з корзиною). У деяких варіантах здійснення в середньому 90 95, 96 95 їі 97 90 амоксициліну вивільняється в аналізі розчинення іп міїго через 20, 30 і 45 хвилин, відповідно.
У деяких варіантах здійснення рифабутин вивільняється в межах приблизно 1 години або в межах 2 годин після введення фармацевтичної композиції. У деяких варіантах здійснення бо середня концентрація в плазмі рифабутину після введення здоровим пацієнтам становить 5,52 нг/мл через 0,5 години, 28,07 нг/мл через 1 годину, 66,06 нг/мл через 2 години і 72,49 нг/мл через З години.
У деяких варіантах здійснення в середньому не менше 75 95 рифабутину вивільняється протягом 45 хв. при 100 об./хв. у пристрої з корзиною (900 мл 0,01 Н НСЇ, при 100 об./хв. у пристрої з корзиною). У деяких варіантах здійснення в середньому 95, 97 і 98 95 рифабутину вивільняється в аналізі розчинення іп міїго через 20, 30 і 45 хвилин, відповідно.
У деяких варіантах здійснення антибіотики можуть включати, але не обмежуватися ними, ансаміцин, амоксицилін, їх будь-яку фармацевтично прийнятну сіль, їх сольвати і будь-які комбінації вищевказаних.
У деяких варіантах здійснення антибіотик може являти собою ансаміцин, вибраний із групи, що складається з рифаміцину, рифаксиміну, рифампіцину, рифабутину, їх фармацевтично прийнятних солей, їх сольватів і будь-яких комбінацій вищевказаних. Ансаміциновий антибіотик може включати рифампіцин і/або його напівсинтетичне похідне рифабутин. Більш конкретно, ансаміцин може являти собою рифампіцин, рифабутин або їхню комбінацію.
Рифабутин і рифампіцин інгібують залежний від бактеріальної ДНК синтез РНК шляхом інгібування ДНК-залежної РНК-полімерази бактерій. Було показано, що рифабутин має потенційну застосовність при лікуванні Н. руїогі, оскільки стійкість у них до нього і до кларитроміцину не є загальною.
Стійкість Н. руїогі до амоксициліну або рифабутину є дуже рідкісною. Середня частота стійкості Н. руїогі до рифабутину (обчисленого для 11 досліджень, що включають 2982 пацієнта) становить 1,3 95 у загальному і 0,6 95 для пацієнтів, яким раніше не проводили лікування для усунення Н. руїогі.
У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція також може містити щонайменше один або кілька додаткових антибактеріальних засобів або антибіотиків. Наприклад, антибіотик або антибактеріальний засіб може являти собою один із пеніцилінів, сполук вісмуту, тетрациклінів, нітроіїмідазолів, хінолонів, лінкозамідів, макролідів і цефалоспоринів, будь-якої їх фармацевтично прийнятної солі, їхніх сольватів, і будь-яких комбінацій вищевказаних.
Приклади пеніцилінів включають, але не обмежуються ними, пеніцилін с, пеніцилін М, фенетицилін, пропіцилін, метицилін, оксицилін, клоксицилін, диклоксицилін, флуклоксицилін,
Зо нафцилін, ампіцилін, амоксицилін, бакампіцилін, гетацилін, метампіцилін, півампіцилін, талампіцилін, карбеніцилін, карфецилін, кариндацилін, сулбеніцилін, тикарцилін, азлоцилін, мезлоцилін, піперацилін, апалцилін, темоцилін, мацилінів і півмецилінів, їх будь-які фармацевтично прийнятні солі, їх сольвати, і будь-які комбінації вищевказаних.
Приклади сполук вісмуту включають, але не обмежуються ними, субцитрат вісмуту, алюмінат вісмуту, оксид вісмуту, саліцилат вісмуту, сугбалат вісмуту, танат вісмуту, фосфат вісмуту, трибромфенат вісмуту, субкарбонат вісмуту, субнітрат вісмуту, і їх суміші, їх будь-які фармацевтично прийнятні солі, їх сольвати, і будь-які комбінації вищевказаних.
Приклади тетрациклінів включають, але не обмежуються ними, тетрациклін гідрохлорид, окситетрациклін, доксицилін, метациклін, хлортетрациклін, демеклоциклін і міноциклін, і їх фармацевтично прийнятні солі, їх сольвати і будь-які комбінації вищевказаних.
Приклади нітроїмідазолів включають метронідазол, тинідазол, німоразол, орнідазол і ортанідазол, їх будь-які фармацевтично прийнятні солі, їх сольвати і будь-які комбінації вищевказаних.
Приклади хінолонів включають, але не обмежуються ними, ципрофлоксацин, норфлоксацин, еноксацин, ломефлоксацин, пефлоксацин, аміфлоксацин, флероксацин, левофлоксацин, надифлоксацин, руфлоксацин, спарфлоксацин, тосуфлоксацин і офлоксацин, їх будь-які фармацевтично прийнятні солі, їх сольвати і будь-які комбінації вищевказаних.
Приклади лінкозамідів включають, але не обмежуються ними, лінкоміцин і кліндаміцин, їх будь-які фармацевтично прийнятні солі, їх сольвати і будь-які комбінації вищевказаних.
Приклади макролідів включають, але не обмежуються ними, еритроміцин, спіраміцин, олеандоміцин, триацетилолеандоміцин, кларитроміцин, рокситроміцин, джозаміцин, кітсаміцин, мідекаміцин, міокаміцин, рокитаміцин, диритроміцин, росариміцин, флуритроміцин «І азитроміцин, їх будь-яку фармацевтично прийнятну сіль, їх сольвати і будь-які комбінації вищевказаних.
Приклади цефалоспоринів включають, але не обмежуються ними, цефалексин, півцефалексин, цефалотин, цефазолін, цефроксадин, цефадроксил, цефатризин, цефаклор, цефпрозил, цефрадин, і цефалоспорини другого, а також третього покоління, такі як цефамандол, цефуроксим, цефуроксим аксетил, цефоніцид, цефоранід, цефотіам, цефотаксим, цефменоксим, цефодизим, цефтизоксим, цефіксимін, цефдинір, цефетамет півоксил, бо цефподоксим проксетил, цефтибутен, цефтазидим, цефтоперазон, цефпірамід, цефсолудин,
цефепім, цефпіром і цефтриаксон, і подібні сполуки, такі як оксицефалоспорини, що включають латамоксеф, і цефаміцини, такі як цефокситин, цефметазол, цефотетан, цефбуперазон і цефмінокс, їх будь-які фармацевтично прийнятні солі, їх сольвати і будь-які комбінації вищевказаних.
У деяких варіантах здійснення рифабутин можна використовувати в комбінації з пеніциліном як перший антибіотик, і сполуку вісмуту можна використовувати як другий антибактеріальний засіб. У деяких варіантах здійснення альтернативний другий антибактеріальний засіб може являти собою тетрациклін.
У деяких варіантах здійснення рифабутин можна використовувати в комбінації з амоксициліном. У деяких варіантах здійснення комбінація антибіотиків може мати синергічну активність, викликаючи синергічний антибактеріальний ефект. У деяких варіантах здійснення комбінація антибіотиків може приводити до синергічного постантибіотичного ефекту (РАЕ), такого як інгібування або уповільнення повторного росту Н. руїогі після впливу комбінації антибіотиків. Цей фактор може дозволити продовження усунення бактерій після завершення терапії.
Рифабутин
Рифабутин являє собою похідне рифаміцину 5, що належить до класу ансаміцинів.
Рифаміцини мають їх антимікобактеріальну ефективність завдяки їх здатності проникати через клітинну стінку і їх здатності утворювати комплекс із ДНК-залежною РНК-полімеразою й інгібувати її. Було виявлено, що рифабутин взаємодіє з і проникає через зовнішні шари оболонки мікобактерій.
Рифабутин показаний для попередження дисемінованого комплексного захворювання М. аміпт (МАС) у пацієнтів із розгорнутою ВІЛ-інфекцією (кількість СО4- клітин «200/мм3 зі СНІД- визначальним діагнозом, або кількість СО4 ж клітин «100/мм? без СНІД-визначального діагнозу).
Рекомендоване введення 300 мг рифабутину один раз на добу з прийомом їжі або без нього.
Для пацієнтів, що відчувають нудоту, блювоту або інші шлунково-кишкові розлади, може бути корисним поділ дози рифабутину навпіл (одна капсула 150 мг) на два рази на добу з прийомом їжі.
Після перорального введення щонайменше 53 95 дози рифабутину швидко всмоктується,
Зо причому максимальні концентрації рифабутину в плазмі досягаються протягом від 2 до 4 годин.
Їжа з високим вмістом жирів сповільнює швидкість без впливу на ступінь всмоктування рифабутину з дозованої форми капсули. Середнє значення (-50)) абсолютної біодоступності, оцінене у ВІЛ-позитивних пацієнтів у дослідженні з багаторазовою дозою, становило 20 95 (4-16
Фо, п-5) на 1 добу і 12 95 (-55 95, п-7) на 28 добу. У здорових дорослих добровольців, яким вводили одну пероральну дозу, що становить 300 мг рифабутину, середнє значення (50) максимальної концентрації в плазмі (Стах) становило 375 (4267) нг/мл (діапазон: від 141 до 1033 нг/мл). Середні стаціонарні залишкові рівні рифабутину (Ср, Стіпє, через 24-години після введення дози) знаходилися в діапазоні від 50 до 65 нг/мл у ВІЛ-позитивних пацієнтів і в здорових нормальних добровольців.
Фармакокінетична пропорційність дозі протягом діапазону однократних доз від 300 до 900 мг була продемонстрована у ВІЛ-позитивних пацієнтів з ранніми симптомами й у здорових добровольців у діапазоні однократних доз від 300 до 600 мг.
Виявилося, що рифабутин широко розподіляється по організму і він був виявлений у всіх досліджених тканинах і рідинах організму. Концентрації, що у кілька разів перевищують концентрації, які досягаються в плазмі, спостерігали в паренхімі легень, жовчному міхурі і стінці тонкого кишечнику. Уявний об'єм розподілу в стаціонарному стані (М55), оцінений у ВІЛ- позитивних пацієнтів чоловічої статі з ранніми симптомами після в/в дозування, був великим (від 8 до 9 л/кг)7, що вказує на великий розподіл рифабутину в тканині. Приблизно 85 95 лікарського засобу зв'язується з білками плазми в діапазоні концентрацій від 50 до 1000 нг/мл.
Зв'язування в основному відбувається із сироватковим альбуміном людини, воно не залежить від концентрації і, очевидно, на нього не впливає дисфункція нирок або печінки.
Рифабутин піддається інтенсивному окисному метаболізму. З 5 метаболітів, що були ідентифіковані, 25-О-десацетилрифабутин і 31-гідроксирифабутин є найбільш переважними і демонструють співвідношення метаболіт у плазмі: вихідна площа під кривою 0,10 для метаболіту 25-О-десацетилрифабутину і 0,07 для метаболіту 31-гідроксирифабутину. Метаболіт 25-0О-десацетилрифабутин має антимікобактеріальну активність, що дорівнює вихідному лікарському засобу і робить внесок в аж до 10 95 загальної протимікробної активності. 31- гідроксиметаболіт має деяку протимікробну активність (1/16 від активності вихідного лікарського засобу), однак, з огляду на його концентрацію в плазмі, він, імовірно, не робить значного внеску в терапевтичну активність рифабутину. Рифабутин може індукувати його метаболізм при багаторазовому дозуванні.
Площа під кривою концентрація рифабутину в плазмі-час (АС) після багаторазового дозування знижувалася на 38 95, однак його термінальний час напівжиття залишався незміненим. Профіль виведення рифабутину з плазми є двофазним з первісним часом напівжиття приблизно 4 години, за яким слідує середній термінальний час напівжиття 45 (--17) годин (діапазон: від 16 до 69 годин). Середній системний кліренс у здорових дорослих добровольців після однократної пероральної дози становив 0,69 (--0,32) л/годину/кг (діапазон: від 0,46 до 1,34 л/година/кг). Рифабутин в основному екскретується в сечі, в основному, як метаболіти й у меншому ступені в екскрементах. П'ятдесят три відсотки (53 95) пероральної дози ""С-міченого лікарського засобу виділялося в сечі через 5 діб після введення дози і 30 95 виділялося в екскрементах протягом того ж періоду часу. Кожна з екскреції нирками і екскреції з жовчю незміненого лікарського засобу вносить приблизно 5 95 у системний кліренс.
Найбільш розповсюджені несприятливі явища, про які більш часто повідомлялося в пацієнтів, яких лікували рифабутином, ніж у групі плацебо, являли собою: зміну кольору сечі, нейтропенію, шкірний висип, нудоту і/або блювоту, і біль у животі.
Виходячи з доступної інформації, фармакокінетичні параметри, що спостерігаються після однократної пероральної дози 150 мг капсул рифабутину в умовах натще, узагальнено представлені в таблиці 1:
Таблиця 1
Очікувані фармакокінетичні параметри рифабутину і його метаболіту
Ттае(ОДИН)ЛГГ///11111111111111Ї1111198Ї11111111111111-51
ІТже(годин)ЇГ//7777771111111111111111Ї1111740 ЇЇ "Передбачувана лінійність для дози 50 мг рифабутину, очікувана Стах повинна становити приблизно 63 нг/мл і 9 нг/мл для рифабутину і 25-О-дезацетилрифабутину, відповідно.
Амоксицилін
Амоксицилін, напівсинтетичний пеніцилін групи амінопеніциліну, є бактерицидним проти чутливих організмів. Він діє за допомогою інгібування синтезу пептидогліканів у клітинній стінці бактерій. Це приводить до утворення дефектної клітинної стінки з кінцевим лізисом і загибеллю клітини.
Амоксицилін уводять перорально і, оскільки він є стабільним у присутності шлункової кислоти, його можна вводити незалежно від прийому їжі. Тривалість терапії залежить від типу і важкості інфекції, і вона може варіювати від 7-10 діб до декількох тижнів.
Зо Амоксицилін швидко всмоктується після перорального введення і є стабільним у присутності шлункової кислоти. Максимальні сироваткові концентрації звичайно досягаються в межах 1-2 годин після перорального введення і, як правило, у 2-2,5 рази перевищують концентрації, що досягаються з використанням еквівалентної дози перорального ампіциліну. Максимальна концентрація в плазмі знаходилася в діапазоні від 2,65 до 5,75 мкг/мл після введення однократної дози, що становить 250 мг, відновленої суспензії гранул амоксициліну.
Пероральний амоксицилін має кращу біодоступність, ніж оральний ампіцилін. Амоксицилін легко дифундує в більшість тканин і рідин організму, наприклад, у рідину середнього вуха, синовіальну рідину. Амоксицилін не зв'язується з білками на високому рівні. Його час напіввиведення знаходиться в діапазоні від 0,7 до 1,4 години у пацієнтів з нормальною функцією нирок і від 7 до 10 годин у пацієнтів з порушеною функцією нирок. Амоксицилін частково метаболізується до неактивних метаболітів, а потім швидко екскретується в сечі.
Невеликі кількості сполук екскретуються в екскрементах і жовчі.
Наступні несприятливі ефекти були повідомлені при застосуванні амоксициліну: нудота, блювота, діарея, анорексія, шлунковий дискомфорт, гастрит, чорний ворсинчастий язик, глосит, стоматит, гематологічні реакції, висип і помірне підвищення рівнів ферментів печінки.
Виходячи з доступної інформації, фармакокінетичні параметри, що спостерігаються після однократної пероральної дози капсул амоксициліну 1000 мг в умовах натще, узагальнено представлені в таблиці 2:
Таблиця 2
Очікувані фармакокінетичні параметри амоксициліну
Інгібітори протонного насоса
Омепразол
Омепразол являє собою пероральний засіб проти виразки. Він показаний для лікування станів, при яких потрібне зниження секреції шлункової кислоти, таких як: виразка дванадцятипалої кишки; виразка шлунка; МЗАЇІО-асоційовані виразки шлунка і дванадцятипалої кишки; рефлюксний езофагіт; симптоматичне шлунково-стравохідне рефлюксне захворювання, тобто печія і регургітація; диспепсія; синдром Золінгера-Елісона (патологічний стан гіперсекреції); усунення Н. руїогі. Звичайна рекомендована пероральна доза для дорослих знаходиться в діапазоні від 10 до 40 мг на добу.
Омепразол належить до класу антисекреторних сполук, що пригнічують секрецію шлункової кислоти за допомогою специфічного інгібування системи ферментів Н/К: АТР-ази на секреторній поверхні паріетальних клітин шлунка. Оскільки ця система ферментів вважається кислотним (протонним) насосом у слизовій оболонці шлунка, омепразол охарактеризований як інгібітор протонного насоса, оскільки він блокує кінцеву стадію продукції кислоти. Цей ефект залежить від дози і приводить до інгібування як базальної, так і стимульованої секреції кислоти, незалежно від стимулу.
Омепразол швидко всмоктується. Після первісної дози омепразолу приблизно 35 95 лікарського засобу всмоктується зі шлунково-кишкового тракту. Всмоктування відбувається в тонкому кишечнику і звичайно завершується в межах 4 годин. Зв'язування омепразолу з білками плазми становить приблизно 95 95.
Максимальні концентрації омепразолу в плазмі і АОС приблизно пропорційні дозам аж до 40 мг, однак внаслідок насичуваного ефекту першого проходження більше ніж лінійна відповідь відносно максимальної концентрації в плазмі і АОС відбувається у випадку доз, що перевищують 40 мг. Антисекреторний ефект омепразолу прямо пропорційний АОС; він не залежить від концентрації в плазмі в який-небудь даний момент часу. Омепразол перетерплює метаболізм першого проходження системою цитохрому Р-450, в основному в печінці, за допомогою СУР 2С19 і СУР ЗА4. Ізофермент СУР 2С19, що залучений у метаболізм доступних
Зо інгібіторів протонного насоса, виявляє поліморфізм. Приблизно З 95 європіоїдної популяції і 15- 20 95 азіатських популяцій позбавлені функціонального ферменту СУР 2С19, і їх називають повільними метаболізаторами.
Середній час напівжиття на термінальній фазі кривої концентрація в плазмі-ч-ас становить приблизно 40 хвилин. Після в/в і перорального введення омепразолу 80 95 дози виділяється як метаболіти із сечею. Інші 20 95 екскретуються в екскрементах.
Капсула омепразолу (як склад із багаторазовими одиницями) звичайно поступово переходить із шлунка в кишечник. На противагу капсулі, таблетка (як склад однократної дози) входить у кишечник і розчиняється як одна одиниця. Отже, всмоктування і метаболізм першого проходження таблетки відбувається тільки протягом дуже обмеженого періоду часу. Це може бути однією з причин для відмінностей, що спостерігаються у фармакокінетичних перемінних між складом відповідно до варіантів здійснення винаходу (лікування 1) і капсулою омепразолу (лікування 2).
Омепразол є добре переносимим. Більшість несприятливих реакцій є м'якими і тимчасовими й відсутній однозначний взаємозв'язок з лікуванням. Наступні несприятливі явища були описані в пацієнтів, яким вводили капсули омепразолу в контрольованих клінічних ситуаціях: діарея, головний біль, флатуленція, біль у животі, запор, нудота і блювота.
Виходячи з доступних даних, фармакокінетичні параметри, що спостерігаються після однократної пероральної дози 40 мг капсул омепразолу з відстроченим вивільненням в умовах натще, узагальнено представлені в таблиці 3:
Таблиця З
Очікувані фармакокінетичні параметри омепразолу
У деяких варіантах здійснення композиція містить щонайменше один інгібітор протонного насоса. Інгібітори протонного насоса (РРІ) являють собою високоефективні інгібітори шлункової секреції. Щонайменше один інгібітор протонного насоса може бути вибраний з одного або комбінації з групи, що включає омепразол, пантопразол, ланзопразол, ілапразол, дексланзопразол, езомепразол і рабепразол, їх будь-яких фармацевтично прийнятних солей і їх сольватів. У деяких варіантах здійснення інгібітор протонного насоса може включати додатковий засіб, такий як магній, бікарбонат натрію або натрій.
У деяких варіантах здійснення інгібітор протонного насоса являє собою омепразол.
Омепразол являє собою інгібітор протонного насоса, що пригнічує секрецію шлункової кислоти шляхом специфічного інгібування Ня/К-АТР-ази в парієтальних клітинах шлунка. За допомогою специфічної дії на протонний насос омепразол блокує кінцеву стадію продукції кислоти, таким чином, зменшуючи кислотність шлунка. У деяких варіантах здійснення інгібітор протонного насоса може містити омепразол магній.
Буде зрозуміло, що стабільність РРІ, такого як омепразол, залежить від рН і що РРІ може швидко деградувати в кислих умовах, наприклад, у шлунку пацієнта. Фахівцю в даній галузі буде зрозуміло, що омепразол не був би здатний інгібувати секрецію шлункової кислоти в кислих умовах, якби він діяв на шлунок прямо. Крім того, у таких кислих умовах у шлунку ефективність антибіотиків відносно усунення Н руїогі є зниженою.
У деяких варіантах здійснення можна використовувати кишковорозчинну оболонку для дозованої композиції РРІ (наприклад, омепразол) для уповільнення його вивільнення і мінімізації небажаної деградації шляхом запобігання контактування серцевини РРІ з кислими умовами рН у шлунку. Кишковорозчинна оболонка дозволяє всмоктування РРІ, такого як омепразол, у тонкому кишечнику і інгібує контакт із гастрином зі слизової оболонки шлунка.
У деяких варіантах здійснення композицію інгібітору протонного насоса складають так, щоб вона мала модифікований профіль вивільнення. Наприклад, інгібітор протонного насоса можна скласти так, щоб він мав кишковорозчинну оболонку. Як використовують у рамках винаходу, термін покриття для "модифікованого вивільнення" охоплює покриття, які затримують вивільнення, сповільнюють вивільнення, пролонгують вивільнення, попереджають вивільнення, мінімізують вивільнення і/або іншим способом продовжують вивільнення лікарського засобу відносно складів, позбавлених таких покриттів, що вивільняють лікарський засіб відносно швидко (тобто композиції з "негайним вивільненням"). Термін "модифіковане вивільнення" охоплює "уповільнене вивільнення", "пролонговане вивільнення", "затримане вивільнення" і т. п.
Термін "модифіковане вивільнення" використовують взаємозамінно з "контрольованим вивільненням" або "затриманим вивільненням". Термін "модифіковане вивільнення" або "затримане вивільнення" дозованої композиції стосується в широкому значенні дозованої форми, що демонструє одну або кілька властивостей модифікованого вивільнення, як описано в даному описі.
Термін "лаг-період" стосується періоду часу відразу після введення частинки, яка містить лікарський засіб, де менше ніж приблизно 10 95, наприклад менше ніж приблизно 9 95, менше ніж приблизно 8 95, менше ніж приблизно 7 95, менше ніж приблизно 6 95, менше ніж приблизно 5 96, менше ніж приблизно 4 95, менше ніж приблизно 3 95, менше ніж приблизно 2 95, менше ніж приблизно 1 95, або більш переважно приблизно 0 95, лікарського засобу вивільняється з частинки.
Терміни "кишковорозчинна оболонка" або "покриття з відстроченим вивільненням", як використовують у рамках винаходу, використовують взаємозамінно і вони стосуються рн- чутливого покриття, яке є стійким до шлункового соку (тобто є відносно нерозчинним при низьких рівнях рН, що зустрічаються в шлунку) і яке розчиняється при більш високих рівнях рн, що зустрічаються в кишечнику. Шлунково-кишковий тракт відповідальний за поглинання, переварювання, всмоктування їжі і видалення відходів. Шлунок є частиною верхнього шлунково-кишкового тракту. Кишечник, або нижній шлунково-кишковий тракт, включає тонкий кишечник і товстий кишечник. Ентеричний стосується тонкого кишечнику; ентерична поведінка стосується покриттів, які прискорюють вивільнення лікарського засобу в тонкому кишечнику. У деяких варіантах здійснення лаг-період від приблизно 2 до приблизно 4 годин досягається шляхом покриття частинки кишковорозчинною оболонкою.
У деяких варіантах здійснення інгібітор протонного насоса вивільняється приблизно через 2 години або більше після введення фармацевтичної композиції. У деяких варіантах здійснення друга дозована композиція з відстроченим вивільненням, що містить РРІ, має щонайменше один зовнішній шар, який гарантує, що вивільнення інгібітору протонного насоса є відстроченим на від 120 до 240 хвилин. У деяких варіантах здійснення щонайменше 70 905 РРІ вивільняється між періодами 120 і 240 хв. після перорального введення композиції.
У деяких варіантах здійснення РРІ вивільняється в межах приблизно 1 години або в межах приблизно 2 годин після введення фармацевтичної композиції. У деяких варіантах здійснення середня концентрація омепразолу в плазмі після введення здоровим пацієнтам становить 85,80 нг/мл через 0,5 години, 612,96 нг/мл через 1 годину, 827,65 нг/мл через 2 години і 465,59 нг/мл через З години.
У деяких варіантах здійснення в середньому 0 95 омепразолу вивільняється на кислій стадії (рН), ї 90, 90 ї 86 95 омепразолу вивільняється в аналізі розчинення іп міго через 20, 30 їі 45 хвилин після кислої стадії, відповідно. У деяких варіантах здійснення не більше 10 95 інгібітору протонного насоса вивільняється на кислій стадії (900 мл 0,1 Н НСІ при 100 об./хв., рНІ), і не менше 75 95 інгібітору протонного насоса вивільняється в аналізі розчинення іп міго (900 мл фосфатного буфера, рН 6,8, при 100 об./хв.) через 45 хвилин після кислої стадії.
У деяких варіантах здійснення друга дозована композиція з відстроченим вивільненням додатково містить буферний засіб у кількості, достатній для інгібування або зменшення деградації щонайменше деякої частини інгібітору протонного насоса. Придатні засоби для корекції РН включають, але не обмежуються ними, меглумін, бікарбонат натрію, карбонат кальцію або сульфат натрію, або їх комбінації.
У деяких варіантах здійснення друга дозована композиція з відстроченим вивільненням, що містить РРІ, додатково містить засіб для відстрочення вивільнення. Придатні засоби для відстрочення вивільнення включають, але не обмежуються ними, гліцерилмоностеарат,
Зо гліцерилдистеарат, форми акрилових кислот або ацетати целюлози або їх комбінації.
Інші компоненти
У деяких варіантах здійснення фармацевтичні композиції можуть включати один або декілька фармацевтично прийнятних ексципієнтів, ад'ювантів, розріджувачів або носіїв, що є загальновідомими в даній галузі. "Ексципієнти таблеток", як використовують у рамках винаходу, стосуються ексципієнтів, використовуваних для виготовлення таблеток або мінітаблеток або з гранул, або способом прямого пресування.
Тверді форми для перорального введення можуть містити фармацевтично прийнятні зв'язувальні речовини, підсолоджувачі, дезінтегруючі речовини, розріджувачі, смакові добавки, покривні засоби, консерванти, змащувальні речовини і/або засоби для відстрочення вивільнення або будь-які комбінації вищевказаних.
Придатні зв'язувальні речовини включають, але не обмежуються ними, гуміарабік, желатин, кукурудзяний крохмаль, трагакантову камедь, альгінат натрію, форми целюлози і форми піролідину або поліетиленгліколю.
Придатні підсолоджувачі включають, але не обмежуються ними, сахарозу, лактозу, глюкозу, аспартам або сахарин або їхні комбінації.
Придатні дезінтегруючі речовини включають, але не обмежуються ними, форми крохмалю, форми целюлози, форми піролідину. Придатні розріджувачі включають, але не обмежуються ними, лактозу, сорбіт, маніт, декстрозу, каолін, форми целюлози, форми крохмалю, карбонат кальцію, силікат кальцію або гідрофосфат кальцію або їхні комбінації.
Придатні поверхнево-активні речовини включають, але не обмежуються ними, лаурилсульфат натрію, полоксамер, поліетиленгліколь або полісорбат або їх комбінації.
Придатні смакові добавки включають, але не обмежуються ними, олію м'яти перцевої, вінтергренову олію, вишневу, апельсинову або малинову віддушку. Придатні покривні засоби включають полімери або співполімери акрилової кислоти і/або метакрилової кислоти і/або їхні складні ефіри, воски, жирні спирти, зеїн, шелак або глютен, або їхні комбінації.
Придатні консерванти включають, але не обмежуються ними, бензоат натрію, вітамін Е, альфа-токоферол, аскорбінову кислоту, метилпарабен, пропілпарабен або бісульфіт натрію, або їхні комбінації.
Придатні змащувальні речовини включають, але не обмежуються ними, стеарат магнію, стеаринову кислоту, стеарилфумарат натрію, олеат натрію, хлорид натрію або тальк, або їхні комбінації.
Способи одержання
Деякі аспекти винаходу стосуються способу складання композиції для лікування порушення, асоційованого з інфекцією Н. руїогі. У деяких варіантах здійснення спосіб може включати стадії одержання першої дозованої композиції з негайним вивільненням, що містить щонайменше два антибіотики, одержання другої дозованої композиції з відстроченим вивільненням, що містить щонайменше один інгібітор протонного насоса, і одержання носія і введення зазначених першої і другий дозованих композицій.
Дані фармацевтичні композиції можна одержувати способами, відомими в даній галузі для одержання фармацевтичних композицій, що включають змішування, розтирання, гомогенізацію, суспендування, розчинення, емульгування, диспергування, екструзію, сферонізацію, пресування, сушіння, покриття, гранулювання, включаючи вологе і сухе гранулювання і, коли це доцільно, змішування активних засобів разом з одним або декількома ексципієнтами, розріджувачами, носіями й ад'ювантами.
У деяких варіантах здійснення першу і/або другу дозовані композиції можна пресувати в дозовані форми, які мають невеликі розміри (тобто мінітаблетки, кульки, гранули і т. д.). У деяких варіантах здійснення дозовані форми пресують у мінітаблетки розміром приблизно 2 мм.
Кожна дозована форма може бути додатково покрита захисним покриттям.
У деяких варіантах здійснення дозована композиція омепразолу може бути покрита зовнішньою і кишковорозчинною оболонкою. У деяких варіантах здійснення шар зовнішнього покриття може являти собою Ораайгу?. У деяких варіантах здійснення шар кишковорозчинної оболонки може являти собою АсгуІ-Е2Е?Є. Після кишковорозчинної оболонки можна наносити додаткове прозоре покриття Орайдгуб. Це додаткове покриття призначене для захисту антибіотика, наприклад, амоксициліну і рифабутину, від взаємодії із шаром кишковорозчинним оболонки омепразолу.
У деяких варіантах здійснення дозовані композиції рифабутину/амоксициліну можуть бути покриті прозорим розчином Ораагуєх.
Зо У деяких варіантах здійснення дозовані композиції омепразолу і дозовані композиції рифабутину/амоксициліну можуть бути вміщені у тверді желатинові капсули розміру 00.
Активні інгредієнти за даним винаходом переважно складають в одиничній дозованій формі, що містить всі активні фармацевтичні інгредієнти. Композиції за даним винаходом можна складати або у твердій, або у рідкій формі. Слід зазначити, що тверді склади є переважними через більшу стабільність твердих складів порівняно з рідкими складами і переважне дотримання пацієнтом режиму лікування.
Дані фармацевтичні композиції можна складати в одиничній твердій дозованій формі, такій як форма капсул, таблеток, пастилок, пілюль або пігулок. Як правило, першу і другу дозовані композиції одержують і додають у носій. У деяких варіантах здійснення носій може включати капсулу. Носій може бути виготовлений з водних розчинів гелеутворюючих речовин, таких як білок тварин, включаючи желатин, полісахариди рослин або їхні похідні, такі як карагенани, або модифіковані форми крохмалю і целюлози.
Дозування
Деякі аспекти винаходу стосуються застосування терапевтично ефективної кількості щонайменше двох антибіотиків і терапевтично ефективної кількості щонайменше одного інгібітору протонного насоса для виготовлення лікарського засобу для лікування і/або попередження рецидиву порушення, зумовленого інфекцією Н. руїогі, у пацієнта. У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція містить: (1) першу дозовану композицію з негайним вивільненням, що містить щонайменше два антибіотики; (2) другу дозовану композицію з відстроченим вивільненням, що містить інгібітор протонного насоса і покриття; і (3) зовнішній шар, у якому інкапсульовані перша дозована композиція і друга дозована композиція.
У деяких варіантах здійснення покриття на другій дозованій композиції виконано так, щоб воно задовольняло двостадійному профілю у випробуванні розчинення в пристрої з корзиною: (а) вивільнення не більше 10 95 інгібітору протонного насоса протягом 120 хв. на кислотній стадії, що включає 900 мл 0,1 Н НСІ при 100 об./хв.; і (Б) вивільнення не менше 75 95 інгібітору протонного насоса протягом 45 хв. у 900 мл фосфатного буфера, рн 6,8, при 100 об./хв. після кислотної стадії.
Дозування ансаміцину й іншого антибіотика(ів) або протимікробного засобу(засобів) у способах за винаходом наведені відповідно до їх відомого і безпечного діапазонів. Наприклад, 60 дозування для протимікробних засобів добре відомі медичним фахівцям, також як і придатні дозування рифабутину, коли його вводять для лікування туберкульозу або комплексної інфекції
Мусобасіегішт амішт. Таким чином, наприклад, перша дозована композиція з негайним вивільненням, що містить антибіотик(и), може містити рифабутин у діапазоні від приблизно 50 мг до приблизно 2000 мг, більш конкретно приблизно 150 мг, і/або амоксицилін у діапазоні від приблизно 100 мг до приблизно 5000 мг, більш конкретно приблизно 3000 мг. У деяких варіантах здійснення перша дозована композиція з негайним вивільненням містить 50 мг рифабутину. У деяких варіантах здійснення добове дозування може містити 3000 мг амоксициліну, 35000 мг амоксициліну або вище. У деяких варіантах здійснення добове дозування може містити 150 мг рифабутину, 200 мг рифабутину, 250 мг рифабутину, 300 мг рифабутину або більш високе дозування рифабутину. Для тетрацикліну типове добове дозування може знаходитися в діапазоні від приблизно 50 мг до приблизно 4000 мг, приблизно 1500 мг. Для вісмуту типове добове дозування знаходиться в діапазоні від приблизно 50 мг до приблизно 2000 мг, більш конкретно приблизно 300 мг. Дозування РРІ у композиціях і способах за винаходом відповідають їх загальновідомим і безпечним діапазонам. Наприклад, друга дозована композиція може містити омепразол у діапазоні приблизно від 10 до 20 мг, від 10 до 40 мг, від 10 до приблизно 250 мг, більш конкретно приблизно 120 мг. Композиції за даним винаходом містять РРІ в ефективній кількості і щонайменше один антибіотик в ефективній кількості для досягнення фармакологічного ефекту або терапевтичного поліпшення, переважно, без надмірних несприятливих побічних ефектів. Терапевтичне поліпшення включає, але не обмежується ними: поліпшення або усунення симптомів, асоційованих з інфекцією Н. руїогі, і збільшення рН шлунка, усунення Н. руїогі, зумовлене однократним негативним результатом
ОВТ (13С сечовинний дихальний тест), відсутністю симптомів або мінімальними симптомами диспепсії і/або усуненням гастриту і шлункових виразок.
Способи лікування
Деякі аспекти винаходу стосуються способу лікування і/або попередження рецидиву порушення, зумовленого інфекцією Неїїсобасіег руїЇогі, у пацієнта, якому потрібне зазначене лікування і/або попередження.
Як використовують у рамках винаходу, термін "Індивідуум" включає як людину, так і тварин, які не є людиною.
Різних індивідуумів можна лікувати способами за даним винаходом. У багатьох варіантах здійснення індивідууми являють собою "ссавців тварин" або "ссавців", причому ці терміни широко використовують для опису організмів, що належать до класу ссавців, включаючи ряди хижаків (наприклад, собаки і кішки), гризунів (наприклад, миші, морські свинки і щури) і приматів (наприклад, людина, шимпанзе і мавпи). У багатьох варіантах здійснення індивідуумами є люди.
Хоча даний винахід можна використовувати для лікування людини, варто розуміти, що способи за даним винаходом можна здійснювати для інших тварин, таких як, але не обмежуючись ними, миші, щурі, собаки, кішки, домашня худоба і коні, і т. д. Таким чином, варто розуміти, що є придатним будь-який індивідуум, що потребує лікування відповідно до даного винаходу.
Як використовують у рамках винаходу, термін "лікування" означає, що досягають щонайменше пом'якшення симптомів або ризиків, асоційованих з порушенням або станом (наприклад, шлунково-кишкове порушення, асоційоване з інфекцією Неїїсобасіег руїогі), на який страждає індивідуум, де пом'якшення використовують у широкому значенні для позначення щонайменше зменшення ступеня параметра, наприклад, симптому або ризику, асоційованого зі станом, що піддається лікуванню. По суті, лікування також включає ситуації, коли стан або щонайменше симптоми, асоційовані з ним, повністю інгібуються, наприклад, попереджуються або зупиняються, наприклад закінчуються, так що індивідуум більше не страждає на стан або щонайменше симптоми, що характеризують стан. "Лікування" також включає попередження рецидиву в індивідуума або, якщо рецидив відбувся, тоді термін "лікування" має значення, визначене вище. Лікування, як правило, включає усунення Неїїсобасіег руїогі в індивідуума.
У деяких варіантах здійснення спосіб лікування включає введення зазначеному пацієнту терапевтично ефективної кількості композиції, яка містить (1) першу дозовану композицію з негайним вивільненням, що містить щонайменше два антибіотики; (2) другу дозовану композицію з відстроченим вивільненням, що містить інгібітор протонного насоса і покриття; і (3) зовнішній шар, у якому інкапсульовані перша дозована композиція і друга дозована композиція.
У деяких варіантах здійснення покриття на другій дозованій композиції виконано так, щоб воно задовольняло двостадійному профілю у випробуванні розчинення в пристрої з корзиною: (а) вивільнення не більше 10 95 інгібітору протонного насоса протягом 120 хв. на кислотній стадії, що включає 900 мл 0,1 Н НСІ при 100 об./хв. і (Б) вивільнення не менше 75 95 інгібітору протонного насоса протягом 45 хв. у 900 мл 60 фосфатного буфера, рН 6,8, при 100 об./хв. після кислотної стадії.
У деяких варіантах здійснення зовнішній шар, у якому інкапсульована друга дозована композиція з відстроченим вивільненням і необов'язково перша дозована композиція з негайним вивільненням, зовнішній шар, у якому інкапсульовані перша дозована композиція з негайним вивільненням і другою дозованою композицією з відстроченим вивільненням забезпечує вивільнення більше 70 95 антибіотиків у стандартних рідинах, що імітують фізіологічні умови, у межах 60 хвилин і забезпечує затримування вивільнення інгібітору протонного насоса в стандартних рідинах, що імітують фізіологічні умови, на дві години і наступне вивільнення більше 70 95 інгібітору протонного насоса в стандартних рідинах, що імітують фізіологічні умови, у межах 60 хвилин.
Дані композиції можна вводити кожну добу. Альтернативно дані композиції можна вводити два рази на добу. В іншому варіанті здійснення дані композиції можна вводити три рази на добу.
У деяких варіантах здійснення дозу, що містить 50 мг рифабутину, 1000 мг амоксициліну і 40 мг омепразолу, уводять три рази на добу. У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція містить 12,5 мг рифабутину, або його похідних, або його фармацевтично прийнятних солей, або його сольватів, 250 мг амоксициліну, або його похідних, або фармацевтично прийнятних солей, або їхніх сольватів, і 10 мг омепразолу, або його похідних, або його фармацевтично прийнятних солей, або його сольватів.
У наступному варіанті здійснення дані композиції можна вводити в такий спосіб: кожні З години, кожні 4 години, кожних 5 годин, кожних б годин, кожних 7 годин, кожних 8 годин, кожних 9 годин, кожних 10 годин, кожних 11 годин або кожні 12 годин. Введення зазначених антибіотиків може здійснюватися протягом 1 тижня, 2 тижнів, З тижнів, 4 тижнів, 5 тижнів, б тижнів, 7 тижнів, 8 тижнів або більше. Варто розуміти, що період лікування може продовжуватися З місяці, 4 місяці, 5 місяців, 6 місяців, 7 місяців, 8 місяців, 9 місяців, 10 місяців, 11 місяців або 1 рік або більше.
У деяких варіантах здійснення дані фармацевтичні композиції можна вводити в такий спосіб:
Таблиця 4 3000 мг амоксициліну
Загальна добова доза 120 мг омепразолу 150 мг рифабутину ткожна капсула містить 250 мг амоксициліну, 10 мг омепразолу (відстрочене вивільнення) і 12,5 мг рифабутину.
У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція може містити аж до 3500 мг амоксициліну й аж до 300 мг рифабутину. В інших варіантах здійснення фармацевтична
Зо композиція може містити аж до 4500 мг амоксициліну й аж до 300 мг рифабутину.
Більше того: придатні індивідууми для лікування відповідно до аспектів способів за винаходом включають індивідуумів, які раніше страждали або які раніше не страждали на стан або порушення, індивідуумів, для яких раніше було визначено, що вони мають ризик стану або порушення, і індивідуумів, що спочатку були діагностовані або ідентифіковані як такі, що страждають або піддаються стану або порушенню.
Наступні приклади представлені для надання фахівцям у даній галузі повного розкриття й опису того, як виконувати, проводити й оцінювати способи і сполуки, заявлені в даному описі, і передбачається, що вони тільки ілюструють даний винахід і не обмежують об'єм того, що автори винаходу вважають винаходом.
ПРИКЛАДИ
Приклад 1 - Складання дозованих композицій
Був розроблений і досліджений ряд складів, що містять рифабутин, амоксицилін і омепразол, для порівняння властивостей даної композиції з різними складами, що мають однакові або подібні АРІ.
Даний склад, описаний в даному описі нижче, містить зовнішню капсулу, у якій вміщено щонайменше дві або більше дозовані композиції. Дозовані композиції, як правило, містять щонайменше один активний інгредієнт складу. По суті, один тип дозованої композиції включає омепразол. Інший тип дозованої композиції може включати щонайменше два антибіотики, такі як рифабутин або амоксицилін. У даному ілюстративному варіанті здійснення рифабутин і амоксицилін складають разом в одиничній дозованій композиції, яка далі називається дозованою композицією амоксициліну/рифабутину. Потім одну або кілька дозованих композицій амоксициліну/рифабутину упаковують разом з однією або декількома дозованими композиціями омепразолу в зовнішню капсулу. В другому ілюстративному варіанті здійснення рифабутин і амоксицилін складають окремо в одиничній дозованій композиції, яка далі називається дозованою композицією амоксициліну і рифабутину. Потім одну або кілька дозованих композицій амоксициліну упаковують разом з однією або декількома дозованими композиціями рифабутину і з однією або декількома дозованими композиціями омепразолу в зовнішню капсулу.
Амоксицилін у даному складі знаходиться у високому дозуванні відносно інших інгредієнтів.
Наприклад, співвідношення амоксициліну і рифабутину може становити приблизно від 10:1 до 40:11 і співвідношення амоксициліну й омепразолу може становити від приблизно 20:1 до приблизно 401.
Первісні дослідження для порівняння даного складу з рифабутином, амоксициліном і омепразолом у формі одиничної таблетки показали, що таблетування цих трьох активних фармацевтичних інгредієнтів не було оптимальним унаслідок дуже поганої формованості засобів у форму таблетки. Високе дозування амоксициліну не дозволило додавання додаткових ексципієнтів для підвищення формованості таблетки. Крім того, первісні склади, у яких три активні фармацевтичні інгредієнти були таблетовані в одиничній дозованій формі, не продемонстрували рівнів омепразолу або продемонстрували тільки низькі рівні омепразолу, коли омепразол піддавали розчиненню спочатку на кислотній стадії (0,1 Н НОЇ, рН приблизно 1), а потім у фосфатному буфері, рН 6,8 (45 хв. при 200 об./хв.).
Більше того: для будь-якого складу є важливим, щоб деградація омепразолу попереджувалася у шлунку і, переважніше, цей активний інгредієнт повинен мати профіль відстроченого вивільнення. У деяких варіантах здійснення склад омепразолу може бути виконаний так, щоб після проковтування активний інгредієнт розчинявся в кишечнику, а не в шлунку. Однак стабільність омепразолу є функцією рН і омепразол швидко деградує в кислому середовищі. Однак покриття омепразолу в єдиній таблетці може мати шкідливий ефект затримування вивільнення антибіотиків, що повинні вивільнятися негайно. Крім того, як
Зо зазначено вище, таблетована форма трьох АРІ продемонструвала погану формованість.
На противагу вимозі відстроченого вивільнення РРІ, потрібне негайне вивільнення в шлунку антибіотиків, щоб забезпечити всмоктування в шлунку. Думають, що механізм дії антибіотиків у випадку Н. руїогі є як локальним в області інфекції в тканині шлунка, так ії системним, включаючи зворотне захоплення антибіотиків тканиною шлунка з крові.
Переважно більше 70 95 антибіотиків вивільняються з Т-5-120 хвилин, у той час як більше 70 95 РРІ (наприклад, омепразол) вивільняється з Т-120-240 хвилин для забезпечення терапевтичної ефективності.
У рамках даного винаходу передбачаються єдині склади, що містять капсулу, яка має активні інгредієнти, окремо пресовані в індивідуальні дозовані композиції. У цьому відношенні, дозована композиція омепразолу повинна забезпечувати відстрочене вивільнення цього активного інгредієнта, у той час як дозована композиція, що містить антибіотик(и), повинна забезпечувати негайне вивільнення.
Приклад 2 - Дозована композиція омепразолу
Потім дозовані композиції омепразолу покривали зовнішнім покриттям і киошковорозчинною оболонкою. Склад серцевини мінітаблеток омепразолу покривали 1-20 95 Ораагує Сіваг, 5-50 95
Асгу!-Еле і 1-20 95 Ораадгу? Сіваг.
Нанесення покриття
Для зовнішнього покриття готували розчин Орайдгу? сівєаг шляхом розчинення порошку
Орадгу? в очищеній воді (5 95 мас./мас.). Порошок додавали поступово в пристрій для струшування, уникаючи спливання порошку на поверхні рідини. Цю суміш ретельно перемішували протягом 40-45 хвилин для одержання прозорого розчину.
Порошок АсгуІ-Е2Е відважували і додавали в кількості 20 95 мас./мас. у центр вихрової лійки з очищеної води повільним постійним потоком, уникаючи утворення грудок і зберігаючи вихрову лійку. Перемішування продовжували протягом 30 хвилин. Дисперсію АсгуІ-Е2Е пропускали через сито розміром 250 мкм перед проведенням процесу нанесення покриття і її безперервно перемішували в процесі нанесення покриття.
У процесі нанесення покриття тиск розпилюваного повітря становив 1,4-1,5 бар і потік повітря становив 50-100 мзЗ/год і його коректували для забезпечення хорошої флюїдизації.
Швидкість розпилення рідини становила 5-6 г/хв. Вхідна температура становила 50-55 "С і бо температура на виході становила 28-44 "б. У процесі нанесення кишковорозчинної оболонки температуру на вході і на виході знижували до 32-38 "С і 25-28 "С, відповідно. Нагрівання підтримували протягом додаткових 5 хвилин після обох стадій нанесення покриття як кінцеву стадію сушіння. Після нанесення кишковорозчинної оболонки наносили додаткове покриття
Ораадгу? сівєаг. Це додаткове покриття було призначене для захисту антибіотиків, наприклад амоксициліну і рифабутину, від взаємодій із шаром кишковорозчинної оболонки омепразолу.
У деяких варіантах здійснення дозована композиція інгібітору протонного насоса містить шар субпокриття або внутрішній захисний шар (наприклад, Ораагу? сіІеаг), кишковорозчинну оболонку (наприклад, АсгуІ-Е2Е), і кінцевий шар покриття або зовнішній захисний шар (наприклад, Ораайгу? сієаї). У деяких варіантах здійснення шар субпокриття або внутрішній захисний шар наносили для захисту інгібітору протонного насоса від кишковорозчинної оболонки. У деяких варіантах здійснення кінцеве покриття або зовнішній захисний шар можуть захищати першу дозовану композицію (тобто антибіотики) від кишковорозчинної оболонки. Різні покриття можна розпилювати на дозовану композицію. Наприклад, на дозовану композицію омепразолу можна спочатку розпилювати Орайгу? сієаг доти, поки маса субпокриття не досягне 10 95, а потім сушити. Потім на композицію субпокриття можна розпилювати АсгуІ-Е2Е доти, поки маса кишковорозчинної оболонки не досягне 10 95, а потім сушити. Потім на композицію, покриту кишковорозчинною оболонкою, можна наносити кінцеве покриття Орайгу? сієаг доти, поки маса субпокриття не досягне 5 95, а потім сушити.
Приклад З - Склади дозованих композицій амоксициліну тригідрату і рифабутину
Одержання дозованих складів рифабутину/амоксициліну
Серцевини дозувань рифабутину/амоксициліну одержували способом вологого гранулювання, і вони складалися з амоксициліну тригідрату, рифабутину, крохмалю і стеарату магнію. У таблиці 5 представлений склад дозованої композиції амоксициліну/рифабутину.
Таблиця 5
Пресування проводили з використанням пуансонів розміром 2 мм.
Нанесення покриття
У деяких варіантах здійснення дозовані композиції рифабутину/амоксициліну можна покривати розчином Ораайгу? сіеаг у процесі, подібному з процесом, описаним у прикладі 2.
Зо Капсули
Дозовану композицію омепразолу і дозовану композицію рифабутину/амоксициліну заповнювали в капсули з твердою желатиновою оболонкою.
Приклад 4 - Властивості фармацевтичної композиції
Результати аналізу амоксициліну і споріднених речовин у прискорених умовах у складі за даним винаходом представлені в таблиці 6 і в таблиці 7.
Результати аналізу рифабутину і споріднених речовин у прискорених умовах у складі за даним винаходом представлені в таблиці 8 і в таблиці 9.
Результати аналізу омепразолу і споріднених речовин у прискорених умовах у складі за даним винаходом представлені в таблиці 10 і в таблиці 11. "Споріднені речовини", як описано в даному описі, означають будь-який варіант активного фармацевтичного інгредієнта, що є результатом молекулярної, або хімічної, або фізичної зміни лікарської речовини в процесі виготовлення і/або зберігання дозованої форми під дією світла, температури, рН, води або внаслідок реакції з ексципієнтом і/або системою закупорювання первинної упаковки, що можуть мати або можуть не мати шкідливий ефект на безпеку й ефективність лікарського продукту.
тавхния Б
ЕезкимувУм анаагке меню і Актнвя речовина Н знакам ї Н
Е жна Е Мови мкВ і Доза іди Е ТМ
К Ї ная Е
Умови зберієвнвя НЕСЕ валіз і
А
З
М вокнавногух важкі Е ОЕ
В
А
2: М ї х. Ку (у аж. ко ях Е жа Мр ВВ, Б і
З я ск ЖОМУ, сх. ї
Яаеже УР по пелена З
З
З
Що Ж
З
ЕлННВіЗ Не рон і й Вевази БУТОН І
І В Я Е
Е й щ 5 гу аж ме х софт о с : Мама: домнажа: бю воома яке ККУ КУ З : !
А !
ТУусяМ З І
ГУ х : :
З УК ові : Ї і : ких я кВ : сим : ї рак В ЕЙ Й Невоми ЗД» зв і війною ; я рокі міяще ще : : лк : туру : бинаквмчавмі имени Нзйрнвина оюоімика: ЗУ зм вра ВК Я? : ! : ! пн аНЕНі ТК і 5
Дрю ЗАМ : нн нн А Ан а НН НН кока нн на нн нн нн ладна у я нн шен м я я т сежжжжжтт : | | і Яає (хво) і Є і х Н і Н ї ї Н вн пн нн : Роззнисннях | і і , і ЕТ і ї : : ї її і Н ї ре Н І ї У : с Н ; З ма вазв | і і Е СБ ; | тей і і і !
Я яко ! жа рей фннттитттжтрутттттяттятитй
Я обБ/ю Е і Е щі Е ще щі щ | і 35 і ; і Чоерсх 20 хвманн зпілюшуюашв до і і їхе, 70, 50) Е ї Н Н на і Нй плн
Я КУ Е поло родове У Супи ін пово
ЗК обук», | Пристрій: ленят
Я ї ІЗ Я
Я ; - нив : бите і ЩЕ Час же Ї зв С
Єрая Е Ї я ! вел НКЮ бок ' . Зо й
Зб МУР для килеут і Те ні ібб. 65.55
АК ЯК кроля ПО хеизнм прах | Ї «5
Я Н ї сх
Її сія іх і Н р
РОДЕ, явності і й пк 85 8
ЕБаветрн: люка ї опонент од ААЛААААКААІАААААААХАК ЮК
Ї | 57 ! ! Ш 3 Я ! ! | ши: І 7
Однаманіканевь вмісту . щ в : НЕ ї нехіназвного місту Е: . ни: ши шини
Огляд: ! тей ши | й
Ве у» йієоюи пут хі | | їй що ше г г. мих т нн 97 і ЗЕКЧЕНИНЯ ; і нн з нн
СТЕ за
Спомішнум КТ
Машнмумо 000000 ЦЯ
ОА 1?
Таблиця 7
Споріднені речовини амоксициліну
Амоксицилін, мінітаблетки, . І143-01045, Амоксицилін, | Амоксицилін 250 мг Амоксицилін АРІ мінітаблетки, 250 мг АРІ
Т-1 Місяць 031 | мо | мо | «005 | 000 068 | «005 | 027 | 006 2 щ | 001 7367 | щ-.,РОВМ | 031 | .-..юЮюЙ 06077777 034 7556 | мо | 009 | 072 | 046
Табзлкиз 5
БРезудьиахв васьзіже рифайутвну
Акувнна реченнви ї Рафіабутин ї ї
ЯЄкляд : Мер аолети ї пен он п ом нн пн в нн нин нн нини жи чтчтвььттттьтяьтеьньнньтннньнннниннш
ЛДЛозв г зфайухня) : ж же
Н пасм и не СКК ик ик
Умени знерітаник ї МИСТ АжЕН ї кипить ть ль и вл в'я в'я ж ж я я ж яв ятати рю юки хи ки житт рими пон п У уКУ зн вн ; я і чати джек Тео : й скол й ге з ї ів БФ ви злив до ; не ща Геї існу Е Й : ідеї З В,
Н
В
Корені реа вева і Невазк БОРУ конмні
Бей А
Збхві СУК даю хамеря Ї Нанйпрцяца замиака: ПОВ полоні о ЕТ І Х
Н
ГМеймеідуасьні меутечняні: т ї :
Ї тях ї г реа ї пух ШИ Н Варнак ЗАКО площі ї
Бе К Унсянь. ї й й І
Яном лаальні уинічнини РЕЖ Н Наявільне дпмінка За пло я КЕ Зло і
Н
Н Н
Нв В Ж І о НААН нн
УХА тт тя
Роззннення | Засіхви Ї іє Ї : і і Н
Залі МИ НО НС | Ки Ї щ і тей і і : ее, і і (Я. БВ, ЩО і ; і і Н ; тя - СУМИ ск і плете ІІТ ут : Чериз Ді збільшували де ЖК | ГірвнехрнВ: лев пе ке Її м
Я ПОМ. і
У ї
Я іт ї кине жа, чани мм о У іледі | ! Зракіхв Е іс і
Я і І і і
Я я сов нн пі опо оно оно оно оно, оно нон опара опт З
Дік СР дхв меси і ; Я і Н т І є ї І ї г ї
Теві вежцх ї і КІ : і
АЖ ТУ ЦІ пи инилом Я хе | | ! Я СОБАК пе НКАУ, | Е У іреюнк спать ї 1 що | і пенні А нини нн п - «ккккккжкк, а кажи вівінінінінінінінінівінініннні З : і і : Зразок і іє
І Н Н 1 і ; : ! Н і В Кя і З
Я Е ооо Чом п іанн оннннннннннн З
Н і ; гу і Не | і
Н Н : Е ! Н
Н Н нн а а в ї
Н і : Н
Н жна па : і Н : З Н яка уки сіб і Н ї сдванаввігвість вт і Кн рун і і : в Н Ту я ід вом вах Н Я ПОКИ і
Н Н : 7 Н ж І «іга Н КН і : пеплити Н пт Н
Н а Н нн онов зов ча нині : що Н Н : х : Та Н
ЖЕН У » Мкужи | і і і і р. | а
ЕН Н ! Н і
Мей лий У Я нн п
Е ів | за
Н ! зу кун яння ання АЛ ук ктснсн : ї ро береслнезнання | зт і Н що БА Е 5 і
Н Ї Н Н Н і ! : Мінімум і вві і
Н Я І Н Н і ! ; Мінкснмум | Фр : Я а а а а а а а а а а а п ! АМУТ І а Е : Н : й " : ї
ІЗ х пс вмяжаскоИ
АУ ш показник принци тності
Таблиця 9
Споріднені рифабутину речовини 066 | Мо | 002 | (005. ДЦ. | -( Г Мо СБ 080 | 005 | 006 | мо | 04 096 | оо | 01 | 77777016 11771052 7105 | мо | мо | мо | 771009 2 щ лиг | 009 | щоб | 77777770 1771101
МО - не виявлено
У деяких варіантах здійснення в середньому не менше 80 95 амоксициліну вивільняється протягом 60 хв. при 100 об./хв. у пристрої з корзиною (900 мл 0,01 Н НСЇ при 100 об./хв. у пристрої з корзиною). У деяких варіантах здійснення в середньому 90 905, 96 95 ї 97 90 амоксициліну вивільняється в аналізі розчинення іп міїго через 20, 30 і 45 хвилин, відповідно.
У деяких варіантах здійснення однорідність складу амоксициліну має в середньому 102,1 90
ІС з 956 К5О 2.1 і з показником прийнятності 6 і з показником прийнятності АМ (І 1) 15.
У деяких варіантах здійснення в середньому не менше 75 95 рифабутину вивільняється протягом 45 хв. при 100 об./хв. у пристрої з корзиною (900 мл 0,01 Н НСЇІ при 100 об./хв. у пристрої з корзиною). У деяких варіантах здійснення в середньому 95, 97 і 98 95 рифабутину вивільняється в аналізі розчинення іп міїго через 20, 30 і 45 хвилин, відповідно.
У деяких варіантах здійснення однорідність складу рифабутину має в середньому 96,6 95 І С з до К5О 3,0 і з показником прийнятності 9 і показником прийнятності АМ (І 1) 25.
Тайлица ІВ
Розуь тя зналізе зу х ; джккнвва дечовеия сумепразол
І Склав Мінітабнетки інн в нн ння пнинжЕижєжнжннннннннмнннннннне У ж ФчжзжяєяЄяйяияийаичвоанвоанчнчнчнлнлнннннлтнлниииииин : Двла пвевртзелі ЕЇ 10 ек
Донна я З т -
Е Умови зберічннй киш дива ЩО | ЯК о ї-ю ! око да
СБ намізального вийету Н іпе й: В, 523 :
Я ще а ох : два ХЕ зи кпнсуд Я Ж
Я ї І : псх Те» і місяць : ши ! зач ! (в«о: ТБ, ЗА
ЕУнни и н х КК нннн ик
Ствріджені змочена я Вевотем 4225 плоті
Ах Й Й Й
Нантзмвя доміно: 15: вазони вра ВК О.Ю йіжаюі ЧА для кансуя і ше й с. шик нщ й і Вевора: Я; плову о бЗнаневнвальні утичнені айв поуточнані; З Ге г місяць | Що й Щ Й ШИ і . Ас 1 Найбизькя лемника: Т.З он пра ВЕК ї Довома ЗК, Н
Н
: п ПИ пошана аа ЕЕ ВАННЯ й кяжлянн : снпсртдтпнннннчкнннх зїасіїхві Ї І і
Н пн а п а а і і Жвенотих стадія і
Н п
Н : 1305 Ї ема ща Н
Н ї У Н
І ос ЛІТА ! і Отазів в Бефері і : Реаззинення що : Ї штпхояк
Ї Те В Я КІ, ТВ й з ВУ. ще р Сех сих п дочки - р к
Е Аїсоже ДКР лк кимсул з вистиначения ї ння ПИ ї : ах ! мух і ! «икізьчонняхм, впнрпбуюсннвих З ; В ск Н
Ро Киаєнотна стаді ЖЮ ма В БЕ НС Об айв і А З
КПрясзрів З Ї і Е В й : : 155, 8077 і
А ие чн « се МрезунЯ: ке ладі пе Ю млодксфатвока БУФера, ВН БА,
А схе я ВЕ іє :
НОЮ бок, | Н ШО Я Що і - а і Кислюотна стадія : : ; чех і І І Нева віха : херез 15 хеніянк звітував де Лю ой ихв, і й Я Я жа Я Н зле я Кп і
АЖ МО промуючим Чо хе Я ях а НУ і
Же) міснц» : Ко : 7 ! і 162,63, БК
З І ча : 7 Н 3 ' і 1 ! : мк дл оті Я і Н й, 00, 3 Ї
Н нн нин нн нин
Н і ще Н та
ГГ : 1 0 ББею ЩІ
СО Пав ювнияо 00000000 і | г Звязок Є її : | ву ни . ездннрйаните свУУа : | ниж нин ух т :
З КСогедйеі Яд паніку наи і | нини нини сх
Срава: і | ЕК ; 7, Я : і Ера» Ме і і Ї КІ | зд Ше ; ши ще їв Ї ваз ще ше ФЕВ : ПЕК її
І і Н | мінімум і 5 Н
Е ! ин ! і і Мізке ну М | 5 і
М емо вижалово
Таблиця 11
Споріднені речовини омепразолу
Омепразол, мінітаблетка, 10 мг| Омепразол АРІ |(Омепразол, мінітаблетка, 10 мг) Омепразол АРІ
Т-1 місяць 95 площі 95 площі 95 площі 95 площі нини шили и: пил ПО 048 | 02817 МОЇ 77777777708111 Її 052 | (065 2 щ | МО | (066 г ( | 003 060 1 01611002 | щ-хБ 021 | 080 073 | МО 177 «001 | 77177097 Її 078 | 005 ющ | 002 | (( 0ло | 006 щ ( 081 1. .005 юр «001 | м 022... | .(:(/О. -(: і 785 17777117009777 17.77 008. | 777777777111111111111111Ї11 754 17777117005.7 17.77.0005. | 77777771 аа 111111111111111111111111111111111111711о0о04 ши иа п ПО ПОЛЕ ПО ПОН ЖЕ: ПОН шк гломи и Я ПО НО з У ши т: ПО ПОЛОН ПО НО 'з ПОН
Всього
МО - не виявлено
У деяких варіантах здійснення в середньому 0 95 омепразолу вивільняється на кислотній стадії (рН), і 90, 90 і 86 95 омепразолу вивільняється в аналізі розчинення іп міїго через 20, З0 і хвилин після кислотної стадії, відповідно. У деяких варіантах здійснення не більше 10 95 інгібітору протонного насоса вивільняється на кислотній стадії (900 мл 0,1 Н НСІ при 100 об./хв., рНІ), і не менше 75 95 інгібітору протонного насоса вивільняється в аналізі розчинення іп міго (900 мл фосфатний буфер, рН 6,8, при 100 об./хв.) через 45 хвилин після кислотної стадії.
У деяких варіантах здійснення однорідність складу омепразолу має в середньому 101,9 90
ІС з 90450 1,9 і з показником прийнятності 5 і показником прийнятності АМ (І 1) 15.
Приклад 5 - Стабільність омепразолу, амоксициліну і рифабутину
Чабляши 15
Єчвуріднимі речовниям охемпразолу в укмвавях туя зберігання шини шин нн нн нн ння нн нн п і кспоріяненка. і Я Я
ТО оеерржнях І і І Щ Я
Н ІНк ве визвлевий | Кк ве виквленнй і ТНК ких важ илений Н сви БОС. : | : і | і
МТ | | Е безвзімілизов- З тнуя ' і при ЙО ВАТ па іпря ов ВК ОА прв ПІ ВАТ : чмтале
ПОД ЧА ОН о, КИ ТВ ще дир лм. Ї
РО ЖК Ро ббмасоюах З вон і і
ТО бювениецчи рн па І за нон а А «В Н
Е фонетичну 1 ЖК Зо масляна. ЗД по ПИ
Е домішка МЕ СЕ щі її - зт і о «1 і і 5 ї іще «і і пря песен :
Її Ммтамь АК: в ОВ пон и МКК Ж «В і п Щі пут Я ! і не: | «0 і ' ' ол щі | оз
Дані аналізу стабільності, що омепразол, амоксицилін і рифабутин є стабільними в стандартних умовах температури і вологості. Не відбувалося розкладання омепразолу в стандартних умовах, як зазначено в таблиці 12. У моменти часу 0, З місяці і 6 місяців в аналізі зразків, що відповідають мінітаблеткам омепразолу, з використанням ВЕРХ піки не виявлялися й інші споріднені домішки залишалися на рівні 0,1 96 протягом аналізу, що значно нижче необхідної межі 2 об.
Приклад 6 - фармакокінетичне дослідження іп мімо
Проводили одноцентрове, рандомізоване, відкрите перехресне дослідження з однократною і багаторазовими дозами з 2 періодів з 2 циклами на добровольцях чоловічої і жіновий статі.
Проводили відкрите перехресне випробування фази І з 2 групами для оцінки відносної біодоступності капсул фармацевтичної композиції, що також позначається у даному описі як досліджуваний склад (рифабутин/амоксицилін/омепразол 12,5 мг/250 мг/10 мг), що вводяться З рази на добу кожні 8 годин, порівняно з одночасним введенням трьох лікарських речовин у здорових добровольців (таблиця 13). Досліджуваний склад (лікування-1) аналізували порівняно з фармакокінетикою еталонних лікарських засобів рифабутину, амоксициліну й омепразолу, що вводяться одночасно (лікування-2) в умовах натще.
Лікування-1: 4 х досліджуваний склад капсул амоксициліну, рифабутину, омепразолу, 250 мг/12,5 мг/10 мг (досліджуваний зразок), що вводяться три рази на добу вранці, вдень і ввечері з інтервалом 8 годин із загальною добовою дозою 3000 мг/150 мг/120 мг.
Лікування-2: 1 х капсула Мусоршііп? 150 мг (еталон-1)42 х капсули амоксициліну 500 мг (еталон-2)41 х капсула з відстроченим вивільненням Рпійозес? 40 мг (еталон-3), прийняті одночасно, кожну з яких вводять три рази на добу вранці, вдень і ввечері з інтервалом 8 годин для загальної пероральної добової дози 150 мг рифабутину/3000 мг амоксициліну/120 мг
Зо омепразолу.
Таблиця 13 засобу: зразок
Склад Капсула Капсула Мусобщіп? | Капсула Капсула Рійозес? амоксициліну, 150 мг амоксициліну 500 |40 мг з рифабутину, МГ відстроченим омепразолу вивільненням 250 мг/12,5 мг/10
МГ
Вимірянийвміст| 77711111
Амоксицилін | 77777771 248,6мг/капсула|ї ////-77771 1111111 МАМ ЇЇ 11111711
Рифабутин | 12 мі/капсула | МАМ | - | 8 - (Омепразол | їб,О0мг/капсула |: - ЇЇ - | МАМ
Діагноз і основні критерії включення:
У дослідження включали добровольців чоловічої і жіновий статі, які не палять або кинули палити, у віці щонайменше 18 років з індексом маси тіла, що перевищує або дорівнює 18,50 і нижче 30,00 кг/м-. Індивідууми мали хороший стан здоров'я відповідно до медичного анамнезу, повного фізикального обстеження (зокрема основні показники життєдіяльності), електрокардіограми (ЕКГ) і звичайних клінічних лабораторних тестів (загальна біохімія (включаючи бікарбонати), гематологія, аналіз сечі), включаючи негативні результати тестів на вірус імунодефіциту людини (ВІЛ), гепатит В і гепатит С, а також негативні результати скринінгу на алкоголь і наркотики в сечі і негативний якісний сироватковий тест на вагітність по хоріонічному гонадотропіну людини (НСО) (для жінок). Також проводили генотипування гена
СУР 2С19.
Число індивідуумів (заплановане і проаналізоване):
Заплановані для включення: 16
Включені: 16
Вибулі: 1
Проаналізовані: 15
Розглянуті у фармакокінетичному і статистичному аналізі: рифабутин і 25-О-дезацетилрифабутин: 15 (індивідуум Ж 016 був включений в аналіз тільки
Стах, Т тах, Са і АЦМсСо-га) амоксицилін: 15 омепразол: 15
Розглянуті в аналізі безпеки: 16
Досліджуваний продукт, доза і спосіб введення
Дозована форма/шлях введення: капсула/пероральний
Режим: однократна доза 4х12,5 мг рифабутину/250 мг амоксициліну/10 мг омепразолу, що вводиться три рази на добу вранці, вдень і ввечері з інтервалом 8 годин із загальною добовою дозою 150 мг рифабутину/3000 мг амоксициліну/120 мг омепразолу.
Еталон-1: продукт, доза і спосіб введення:
Назва: Мусоршіп?
Дозована форма/шлях введення: капсула/пероральний
Режим: одна доза 150 мг (1х150 мг), що вводиться один раз вранці із загальною добовою дозою 150 мг.
Еталон-2: продукт, доза і спосіб введення:
Назва: амоксицилін
Дозована форма/шлях введення: капсула/пероральний
Режим: однократна доза 1000 мг (2х500 мг), що вводиться три рази на добу вранці, вдень і ввечері з інтервалом 8 годин із загальною добовою пероральною дозою 3000 мг.
Еталон-3: продукт, доза і спосіб введення:
Назва: Ргіозесе
Дозована форма/шлях введення: капсула з відстроченим вивільненням/пероральний
Режим: однократна доза 40 мг (1х40 мг), що вводиться три рази на добу вранці, вдень і ввечері з інтервалом 8 годин із загальною добовою дозою 120 мг
Лікування:
Лікування-1: 4 капсули досліджуваного складу, що вводяться три рази на добу вранці, вдень і ввечері з інтервалом 8 годин із загальною добовою пероральною дозою 150 мг рифабутину/3000 мг амоксициліну/120 мг омепразолу
Лікування-2: Лікарський засіб еталон-1 (рифабутин) приймали один раз вранці разом з 2 капсулами лікарського засобу еталону-2 (амоксицилін) і 1 капсулою лікарського засобу еталону-
З (омепразол). Кожен еталонний лікарський засіб приймали три рази на добу вранці, вдень і ввечері з інтервалом 8 годин із загальною добовою пероральною дозою 150 мг рифабутину/3000 мг амоксициліну/120 мг омепразолу.
Тривалість лікування:
Однократну і багаторазові пероральні дози вводили натще в кожен досліджуваний період.
Введення лікарських засобів були розділені періодом вимивання з 14 календарних днів.
Моменти взяття зразків крові:
Для кожного типу лікування в кожний період дослідження було взято 78 зразків крові по 26 випадкам. Перший зразок крові збирали до першого (ранок) введення лікарського засобу, у той час як інші збирали через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 (до 2 дози вдень), 8,5, 9, 10, 11, 12, 14, 16 (до З дози ввечері), 16,5, 17, 18, 19, 20, 22, 24, 32, 48, 56 і 72 годин після введення вранці.
Критерії оцінки
Аналітичні способи:
Концентрації в плазмі людини рифабутину, 25-О-десацетилрифабутину, амоксициліну й омепразолу вимірювали з використанням ВЕРХ із детекцією М5/М5.
Аналізовані діапазони були наступними:
Рифабутин: від 2,00 нг/мл до 800,00 нг/мл 25-О-десацетилрифабутин: від 0,200 нг/мл до 100,000 нг/мл
Амоксицилін: від 0,200 мкг/мл до 40000 мкг/мл
Омепразол: від 5,00 нг/мл до 2500,00 нг/мл
Безпека:
Безпеку оцінювали за допомогою оцінки несприятливих явищ і стандартних лабораторних оцінок.
Зо Математична модель і статистичні способи для фармакокінетичних параметрів
Оцінювали фармакокінетику рифабутину, 25-О-десацетилрифабутину, амоксициліну й омепразолу. Основні параметри всмоктування і розподілу визначали з використанням некомпартментного підходу з припущенням про логарифмічну лінійну термінальну фазу. Для оцінки площі під кривою використовували правило трапеції. Фармакокінетичні параметри для цього дослідження являли собою Стах, І тах, Стіп, С24, Став, Пат, АШСо-м, АОС», Кеї і Те.
Статистичний аналіз Ттах проводили на основі непараметричного підходу. Статистичний аналіз всіх інших фармакокінетичних параметрів проводили на основі параметричної моделі
АМОМА. З логарифмічно перетворених фармакокінетичних параметрів одержували двосторонній 90 95 довірчий інтервал для співвідношення геометричних середньоквадратичних значень.
Стіл: Мінімальна спостережувана концентрація у плазмі після першого введення (ранок) лікарського засобу (у нг/мл)
Стах: Максимальна спостережувана концентрація у плазмі (у нг/мл)
Сг: Спостережувана концентрація у плазмі через 24 години (у нг/мл)
Сів: Остання спостережувана концентрація, що піддається кількісному визначенню, у плазмі (у нг/мл)
Ттах: Час максимальної спостережуваної концентрації у плазмі; якщо вона досягається більше ніж в один момент часу, Ттах визначають як перший момент часу з цією величиною (у годинах)
Тіає: Час останньої спостережуваної концентрації у плазмі (у годинах)
Тіос: Час останньої концентрації, що піддається кількісному визначенню, у плазмі (у годинах)
АШсСга (Асо-га); Сукупна площа під кривою концентрація в плазмі-час, обчислена від 0 до
Тіос (у нг.год./мл)
АС-(АОСо-): Площа під кривою концентрація в плазмі-час, екстрапольована на нескінченність, що обчислюється як АОСтаСіос/Ло, де Сіос являє собою оцінену концентрацію в момент часу Тос (у нг.год./мл)
Тим: Момент часу, у який починається логарифмічна лінійна фаза виведення
Кеі (А2): Уявна константа швидкості виведення, оцінена по лінійній регресії термінальної бо лінійної частини кривої логарифмічної концентрації проти часу (у год.")
Те (Тнаю: Термінальний час напіввиведення, що обчислюється як Іп(2)/А; (у годинах).
Модель АМОМА: - фіксовані фактори: послідовність, період, лікування - випадковий фактор: індивідуум (згруповані в послідовність)
Безпека:
Описова статистика
Результати фармакокінетичного дослідження:
Одноцентрове рандомізоване відкрите двостороннє перехресне порівняльне дослідження біодоступності з однократною і багаторазовими дозами проводили натще на 16 здорових чоловіках і жінках. Швидкість і ступінь всмоктування рифабутину, 25-О-десацетилрифабутину, амоксициліну й омепразолу вимірювали і порівнювали після введення фіксованої комбінації досліджуваного складу (лікування-1; 4 капсули, що вводяться три рази на добу вранці, вдень і ввечері з інтервалом 8 годин) порівняно з фармакокінетикою рифабутину (еталон-ї), амоксициліну (еталон-2) і омепразолу (еталон-3), що вводяться одночасно (лікування-2; еталон- 1, що вводиться один раз вранці, 2 капсули еталону-2 і 1 капсула еталону-3, усі з яких вводили три рази на добу вранці, вдень і ввечері з інтервалом 8 годин). Серед чотирьох досліджених аналізованих сполук тільки відносна біодоступність амоксициліну в двох складах була еквівалентна в умовах натще. Результати даних вимірювання для 15 індивідуумів представлені в наступних узагальнюючих таблицях.
Результати безпеки:
Сім (7) (43,8 95) з 16 індивідуумів, включених у це дослідження, відчували всього 11 несприятливих явищ.
Три (3) індивідууми (18,8 95) повідомили про 4 несприятливі явища (З різні класи систем органів і 4 різні переважні терміни) після введення досліджуваного складу і 6 індивідуумів (40,0
Фо) повідомляли про 7 несприятливих явищ (4 різні класи систем органів і 4 різні переважні терміни) після введення Мусоршііп да т амоксицилін (ажРгйозес іа.
Усі несприятливі явища, повідомлені в цьому дослідженні, мали м'яку важкість. У ході дослідження не спостерігали помірних або важких несприятливих явищ.
У ході цього дослідження не повідомлялося про серйозні несприятливі явища або смерті.
Зо Не було несприятливих явищ, які вимагають медикаментозного лікування після першого дозування.
Один (1) індивідуум (6,3 95) був виключений з випробування з причин безпеки:
Індивідуум Ж 007 був виключений лікарем перед дозуванням у період 2 після несприятливих явищ, що полягають у збільшенні рівня аланінамінотрансферази і збільшенні рівня аспартатамінотрансферази м'якої інтенсивності.
Результати
Результати для фармакокінетичних параметрів рифабутину представлені в таблиці 14 ї в таблиці 15. На фіг. 1 представлений лінійний профіль середніх значень для рифабутину при лікуванні 1 з використанням досліджуваного складу за даним винаходом і при лікуванні 2 з використанням одночасного введення трьох АРІ відповідно до деяких варіантів здійснення. На фіг. 2 представлений логарифмічний профіль середніх значень для рифабутину при лікуванні 1 з використанням досліджуваного складу за даним винаходом і при лікуванні 2 з використанням одночасного введення трьох АРІ відповідно до деяких варіантів здійснення.
Таблиця 14
Узагальнення результатів для фармакокінетичних параметрів - Рифабутин - досліджуваний зразок проти еталону
Мусоршііп да ж амоксицилін їід--Рийозес їїд
Параметр Середнє
Теяе(годину" | 7200 | 00 2 | 7200 | (05 " представлена медіана
Таблиця 15
Рифабутин
С.М. в межах | середньоквадратичні значення" о. інтервал (95)
Параметр | індивідуума . Еталон тусобшіп Співвідношенн й зразок їіа ! ;
Та - Рийозес їід х» одиниці являють собою нг/мл для Стах, Стіп, Сга4, Стає і НГ"гОД./МЛ ДЛЯ АОсСо-га і АОСо-е
У деяких аспектах винаходу фармацевтична композиція містить: (1) першу дозовану композицію з негайним вивільненням, що містить перший антибіотик і щонайменше один другий антибіотик, де перший антибіотик являє собою рифабутин, або його похідні і його фармацевтично прийнятні солі і його сольвати, де перша серцевина дозування містить 12,5 мг рифабутину і забезпечує при введенні в дозі 50 мг три рази на добу людині натще профіль у плазмі іп мімо, що має (а) середню Стах 87 нг/мл; (Б) геометричне середньоквадратичне значення 85 нг/мл; (с) середню АШОсСо-га« 1320 нг.год./мл; і (с) середнє Ттах 16,50 год., виходячи з введення дози три рази на добу; (2) другу дозовану композицію з відстроченим вивільненням, що містить інгібітор протонного насоса і покриття; і (3) зовнішній шар, у якому інкапсульовані перша дозована композиція і друга дозована композиція.
У деяких аспектах винаходу фармацевтична композиція містить: (1) першу дозовану композицію з негайним вивільненням, що містить перший антибіотик і щонайменше один другий антибіотик, де перший антибіотик являє собою рифабутин або його похідні і його фармацевтично прийнятні солі і його сольвати, де перша серцевина дозування містить 12,5 мг рифабутину і забезпечує при введенні в дозі 50 мг три рази на добу людині натще профіль у плазмі іп мімо, що має (а) середню Стах У діапазоні від 60 нг/мл до 113 нг/мл; (Б) геометричне середньоквадратичне значення в діапазоні від 55 нг/мл до 110 нг/мл; (с) середню АСо-а у діапазоні від 800 нг.год./мл до 1850 нг.год./мл; і (с) середнє Ттах у діапазоні від 14 год. до 19 год., виходячи з введення дози три рази на добу; (2) другу дозовану композицію з відстроченим вивільненням, що містить інгібітор протонного насоса і покриття; і (3) зовнішній шар, у якому інкапсульовані перша дозована композиція і друга дозована композиція.
У деяких аспектах винаходу фармацевтична композиція містить: (1) першу дозовану композицію з негайним вивільненням, що містить перший антибіотик і щонайменше один другий антибіотик, де перший антибіотик являє собою рифабутин або його похідні і його фармацевтично прийнятні солі і його сольвати, де перша серцевина дозування містить 12,5 мг рифабутину і забезпечує при введенні в дозі 50 мг три рази на добу людині натще профіль у плазмі іп мімо, що має (а) співвідношення Стах і Стіп менше 57,8; і (Б) середнє Ттах 16,50 год., виходячи з введення дози три рази на добу; (2) другу дозовану композицію з відстроченим вивільненням, що містить інгібітор протонного насоса і покриття; і (3) зовнішній шар, у якому інкапсульовані перша дозована композиція і друга дозована композиція.
Результати для фармакокінетичних параметрів 25-О-десацетилрифабутину представлені в таблиці 16 і в таблиці 17.
Таблиця 16
Узагальнення результатів для фармакокінетичних параметрів 25-О-десацетилрифабутину досліджуваний зразок проти еталону . - й еталон (тусоршііп да т амоксицилін
Параметр Середнє
Теяе(одиу" | 7200 | 00 | щ 7200 | 05 " представлена медіана
Зо
Таблиця 17 25-0О-десацетилрифабутин
С.М. в межах | середньоквадратичні значення " ІСпіввідношенн інтервал (95)
Параметр | індивідуума . еталон тусоБшіп я й зразок їіа і | ! їа--Рийозес їі х одиниці являють собою нг/мл для Стах, Стіп, Сг, Став і НнГг"гоД./мл ДЛЯ АОсСо-га і АОСо-»
Результати для фармакокінетичних параметрів амоксициліну представлені в таблиці 18 і таблиці 19. На фіг. З представлений лінійний профіль середніх значень для амоксициліну при лікуванні 1 з використанням досліджуваного складу за даним винаходом і при лікуванні 2 з використанням одночасного введення трьох АРІ відповідно до деяких варіантів здійснення. На фіг. 4 представлений логарифмічний профіль середніх значень для амоксициліну при лікуванні 1 з використанням досліджуваного складу за даним винаходом і при лікуванні 2 з використанням одночасного введення трьох АРІ відповідно до деяких варіантів здійснення.
Таблиця 18
Суть результатів для фармакокінетичних параметрів - амоксицилін: досліджуваний зразок проти еталону їа--Рийозес їіа
Параметр Середнє
Ттає(одини) є | 712щ001171ЛІБИ 177111 2007777717711111119901 " представлена медіана
Таблиця 19
Амоксицилін
С.М. в межах | середньоквадратичні значення | Й . . інтервал (95)
Параметр | індивідуума й - еталон тусоршііп співвідношення о досліджуваний й (Ус) г. г. їа--Рийозес їі
АОСогії | 60 | 7142931 | 134250 | 10647 | 102,42 | 110,68 " одиниці являють собою мкг/мл для Стах, О24, Спа і мКг"год./мл для АОсСо-га і АОСо-е
Результати для фармакокінетичних параметрів омепразолу представлені в таблиці 20 ії в таблиці 21. На фіг. 5 представлений лінійний профіль середніх значень для омепразолу при лікуванні 1 з використанням досліджуваного складу за даним винаходом і при лікуванні 2 з використанням одночасного введення трьох АРІ відповідно до деяких варіантів здійснення. На фіг. 6 представлений логарифмічний профіль середніх значень для омепразолу при лікуванні 1 з використанням досліджуваного складу за даним винаходом і при лікуванні 2 з використанням одночасного введення трьох АРІ відповідно до деяких варіантів здійснення.
Таблиця 20
Узагальнення результатів для фармакокінетичних параметрів - омепразол: досліджуваний зразок проти еталону їа--Рийозес їіа
Параметр Середнє
Сса(мкимл) | 8901 | 696 | 12941 17777777 766 21
Сеа(мк/мл) | 8901 | 696 | 8098 2 щ | 1032 " представлена медіана
Таблиця 21
Омепразол
С.М. в межах | середньоквадратичні значення |... и. інтервал (95) - й - 3Співвідношенн
Параметр | індивідуума . -І еталон тусоршіп і й (У) й да ї- амоксицилін Нижній | Верхній зразок їіа ! ! .
Та--Рийозес ца " одиниці являють собою нг/мл для Стах, О24, Сліаєї і нг"год./мл для АОсСо-га і АОСо-е
Висновки:
Рифабутин і 25-О-десацетилрифабутин
Середнє значення для мінімальних спостережуваних концентрацій і останніх спостережуваних концентрацій для рифабутину і 25-О-десацетилрифабутину були подібними для обох типів лікування. Незважаючи на те, що при обох типах лікування вводили дозу рифабутину 150 мг протягом 24 годин, ступінь всмоктування рифабутину був в 1,5 рази більше високого при введенні як єдиної капсули 150 мг, ніж як частини досліджуваного складу ПІ, і середні концентрації рифабутину і 25-О-десацетилрифабутину через 24 години після введення досліджуваного складу їй більше ніж у два рази перевищували концентрації рифабутину і 25-0- десацетилрифабутину, що спостерігаються після одночасного прийому еталонних складів. З огляду на схему дослідження і режим дозування очікувалося співвідношення 1/3 геометричних середньоквадратичних значень для Стах і більш висока швидкість всмоктування для досліджуваного складу їй відносно тусобшііп да т амоксицилін (а -ргіовзес іа.
Результати, описані в даному описі, демонструють, що відносна біодоступність між досліджуваним складом їй і еталонними складами, що вводяться одночасно (тусобршііп да я амоксицилін ЧІід--ргіобзес їй), не була порівнянною. Як для рифабутину, так і для його метаболіту, співвідношення геометрично середньоквадратичних значень для досліджуваного складу їа і Мусобшіп да т амоксицилін (а ргіозес їй і відповідний 90 9о довірчий інтервал для
Стах, АОСо-га і АОСо-« перебували за межами заздалегідь встановленого діапазону від 80,00 до 125,00 95. Для рифабутину, співвідношення Стах і Стіп становило 20,70 для досліджуваного складу їі порівняно з 57,86 для Мусобшіп да ж амоксицилін бід «ргіїозес іа.
Амоксицилін
Хоча середні останні спостережувані концентрації у плазмі і концентрації, що спостерігаються через 24 години, були трохи підвищеними для досліджуваного складу їй порівняно з амоксициліном при одночасному введенні з еталонними продуктами, ступінь всмоктування амоксициліну був порівнянний (фіг. 3-4).
Результати, представлені в даному описі, демонструють, що відносна біодоступність між досліджуваним складом їй і еталонними складами, що вводяться одночасно (Мусобшііп да я амоксицилін ідяРійобзес їй), була порівнянною для амоксициліну. Усі зі співвідношення геометричних середньоквадратичних значень досліджуваного складу їй і Мусобшіп да я амоксицилін ід--р/іїйозес їі і відповідний 90 95 довірчий інтервал для Стах, АШСо-га і АсСо-е знаходилися у заздалегідь встановленому діапазоні від 80,00 до 125,00 95.
Омепразол
Хоча середня Стах омепразолу є подібною для обох типів лікування, загальна швидкість і ступінь всмоктування не є подібними. Результати, описані в даному описі, демонструють, що відносна біодоступність між досліджуваним складом їй і еталонними складами, що вводяться одночасно (Мусоршіп да т амоксицилін (іажРгійозес їй), не була порівнянною для омепразолу.
Співвідношення геометричних середньоквадратичних значень досліджуваного складу Іа і
Мусоршіп да ж амоксицилін ((-Ргйозес ца і відповідний 90 95 довірчий інтервал для Стах знаходилися в заздалегідь встановленому діапазоні від 80,00 до 125,00 95, однак усі з 90 90 нижньої довірчої межі для Стах, і співвідношення геометричних середньоквадратичних значень, і відповідного 90 95 довірчого інтервалу для АОСог« і АСо- знаходилися поза заздалегідь встановленим діапазоном.
Таким чином, оцінено, що капсули досліджуваного складу з фіксованою комбінацією (рифабутин/амоксицилін/омепразол 12,5/250/10 мг) не мають порівнянної біодоступності, коли еталонні склади вводять одночасно (капсула Мусоршііп? 150 мг, Рпагтасіа 5 Оріопп Сотрапу,
ОА дімізіоп ої Ріїй7ег Іпс, ОБА я капсула амоксициліну 500 мг, Тема Сапада І ітйейд, Сападах капсула з відстроченим вивільненням Ргйозес? 40 мг, Мегск Зпагр 5 бопте Согр., а зибзіадіагу ої
Мегек 4. Со., Іпс ОА) в умовах натще.
Вторинною задачею була оцінка безпеки комбінованого складу на здорових добровольцях.
Усі 11 несприятливих явищ, повідомлених у процесі дослідження, мали м'яку важкість. Менше індивідуумів, що приймали досліджуваний склад, перенесли щонайменше одне несприятливе явище порівняно з еталонними складами, що вводяться одночасно. У ході дослідження не повідомлялося про серйозні несприятливі явища або смерті. Одного (1) індивідуума (6,3 95) виключили з дослідження з причин безпеки (рішення дослідника) після введення досліджуваного складу їй. У цілому, обидва способи лікування були в основному безпечними і добре переносилися індивідуумами, включеними в дослідження.
Слід зазначити, що Стах рифабутину при введенні в імпульсній дозі 50 мг три рази на добу має первісну більш низьку Стах, ніж рифабутин при введенні в однократній добовій дозі 150 мг, і, таким чином, кращий профіль безпеки. Несприятливі ефекти рифабутину добре відомі, і його необхідно призначати пацієнтам із ВІЛ у більш низькій дозі внаслідок його побічних ефектів.
Імпульсне дозування 50 мг кожні 8 годин може запобігти високій Стах у плазмі пацієнтів і в результаті може привести до кращої безпеки і фармакокінетичного профілю. Крім того, імпульсне дозування 50 мг має більш стабільну АОС протягом 48 годин і більше високу Стіп через 48 годин (лікування 1, фіг. 2), що є переважним порівняно з однократним дозуванням 150 мг, що вводиться при одночасному АРІ окремо (лікування 2, фіг. 2).
У деяких варіантах здійснення рифабутин, що вводиться в імпульсній дозі 50 мг три рази на добу, може продовжувати постантибіотичний ефект (РАЕ) порівняно з однократною дозою 150 мг. Цей ефект може бути переважним для усунення внутрішньоклітинних бактерій, які є латентними і які можуть стати активними після завершення терапії. Пролонгований
Зо постантибіотичний ефект може усувати залишкову частину латентних бактерій. Ця тривала внутрішньоклітинна антибактеріальна активність може пояснити клінічну ефективність внутрішньоклітинного рифабутину. У деяких варіантах здійснення активність рифабутину при введенні добовими імпульсними дозами 50 мг може бути пов'язана з його постантибіотичним ефектом.
Приклад 7: Клінічне випробування
Рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване випробування досліджуваного складу проводять у дорослих індивідуумів зі скаргами на дискомфорт у епігастральній області, у яких проводили скринінг і знайшли, що вони є позитивними по інфекції Н. руїогі, з використанням "С
ИВТ ї також з використанням фекального тесту на антиген. Очікується, що група плацебо не продемонструє якого-небудь значущого порівняльного показника ефективності, оскільки відомо, що ефективність плацебо відносно усунення Н. руїогі становить приблизно 0 95 (ЕСА Ссицідапсе то Іпдивігу оп Н. руїогі-2009). Мають на увазі, що група плацебо забезпечує тільки порівняльний показник безпеки.
Випробування проводять в аж до 12 центрах. Після одержання інформованої згоди і при позитивному скринінгу і включенні у випробування, включених у випробування індивідуумів випадковим чином розподіляють у співвідношенні 1:2 між групою плацебо (п-30) і групою активної речовини (досліджуваний склад) (п-60). Індивідууми одержують досліджуваний склад протягом 14 послідовних діб. Усунення інфекції Н. руїогі визначають на основі дослідження 730
ОВТ, проведеного через 28-35 діб після завершення терапії.
Після завершення аналізу "ЗС ОВТ проводять розкриття відомостей індивідуумам.
Пацієнти з неуспіхом усунення (30 ОВтТ-позитивні) у групі активного досліджуваного лікарського засобу будуть піддані верхній ендоскопії із взяттям зразків для культивування і тестування чутливості (до рифабутину, амоксициліну, кларитроміцину і метронідазолу).
Досліджуваний склад і капсули плацебо в даному випробуванні складали так, щоб вони мали ідентичний зовнішній вигляд.
Оцінка ефективності 1375 сечовинний дихальний тест 1300 ОВТ (Вгеаїнтеке, Ої5иКа Атегіса Рпаптасешіса! Іпс.) проводять при скринінгу і при відвідуваннях для спостереження (відвідування 4 і відвідування 8), якщо це можливо. Його бо використовують для підтвердження статусу Н. РуїЇогі перед введенням досліджуваного складу і для визначення того, чи відбулося ефективне усунення Н. руїогі. Індивідуумів просять утриматися від твердої їжі протягом щонайменше 1 години перед відвідуванням. Вони повинні не приймати ніяких антибіотиків протягом 4 тижнів перед скринінгом і після завершення лікування, або інгібіторів протонного насоса або препаратів вісмуту протягом 2 тижнів перед оцінкою після лікування або антагоністів рецепторів Н2 за ніч до З3С ОВТ). Покрокова методика представлена на вкладиші в упаковці ВгеаїйпТек? (наданому в лабораторному керівництві).
Ендоскопія
Індивідууму, що піддається верхній ендоскопії, будуть проводити 2 біопсії по 1 з антрального відділу і тіла. Біоптати будуть збирати, поміщати в наданий транспортний засіб і відправляти для культивування і досліджень чутливості до антибіотиків, як докладно описано в лабораторному керівництві. Їх будуть використовувати для полегшення визначення стійкості до антибіотиків і можливих ефектів на ефективність лікування досліджуваним складом.
Дослідження чутливості до антибіотиків будуть проводити в ВауЇог Соеде ої Медісіпе з використанням методології розведення в агарі.
Фармакокінетична оцінка - Одержують зразки крові для визначення вихідних і залишкових концентрацій у плазмі амоксициліну, омепразолу, рифабутину і 25-О-десацетилрифабутину. Кожну спробу варто проводити, щоб переконатися, що досліджуваний склад або дози плацебо вводять з інтервалом 8 годин за добу до взяття зразків РК і в день взяття зразків РК. - Час взяття зразків крові визначають відносно початку введення дози (тобто час на початку введення першої капсули). - Зразки плазми аналізують із використанням перевіреної методології. Мінімальну спостережувану концентрацію у плазмі (Стіл) кожної аналізованої сполуки на 8 і 15 добу визначають шляхом дослідження і порівнюють з вихідними величинами (Со).
Визначення розміру вибірки
Показано, що ефективність будь-якої комбінації з двох із трьох компонентів АРІ досліджуваного складу становить не більше 70 95. Очікується, що новий режим буде щонайменше на 10 95 більш ефективним, ніж стандартна терапія з використанням кларитроміцину або метронідазолу й амоксициліну і РРІ. Намічена ефективність досліджуваного
Зо складу дорівнює або перевищує 90 95 (ІТТ: вибірка пацієнтів з наміром лікуватися).
Схема дослідження основана на наступних характеристиках: - Одностороння імовірність хибнопозитивного результату (тобто висновок, що імовірність успіху 290 95, коли в дійсності вона становить тільки «70 95) становить 0,025, - Потужність (тобто імовірність висновку про те, що імовірність успіху становить 290 95, коли вона в дійсності становить 90 95) становить 0,9.
При використанні цих характеристик потрібно 42 пацієнти для включення в активну групу дослідження.
Статистичні аналізи
Первинний кінцевий результат
Первинним кінцевим результатом ефективності в цьому дослідженні є усунення Н. руїогі серед індивідуумів, випадковим чином розподілених у групу лікування активним засобом, документально підтверджене результатами тесту "С ОВТ при відвідуванні для дослідження лікування (відвідування 4). Індивідуумів, що випадковим чином розподілені в групу лікування активним засобом, оцінюють відносно лікування при відвідуванні 4.
Індивідууми з негативними результатами тесту вважаються такими, що мають успіх лікування. Індивідууми з позитивними результатами тесту на інфекцію Н. руїогі, індивідууми з такими, що не піддаються визначенню, що не піддаються оцінці або відсутніми результатами, або пацієнти, що не здійснили відвідування для тестування лікування, вважаються такими, що мають неуспіх лікування. Докладаються всі зусилля для одержання даних відвідування для тестування лікування в кожного індивідуума, якому проводили рандомізоване лікування.
Статистичну гіпотезу, що лікування активним засобом щонайменше на 70 95 ефективне, будуть тестувати проти альтернативної гіпотези, що лікування активним засобом менше ніж на 70 95 ефективно, з використанням 2-критерію для однієї вибірки. Цю гіпотезу будуть оцінювати з використанням популяції ІТТ. Дослідження подібної гіпотези проводять із використанням популяції по протоколу, як аналізу чутливості.
Вторинні кінцеві результати
Вторинні кінцеві результати є наступними: 1. Виникнення і важкість несприятливих подій узагальнюють по групі рандомізації і періоду лікування з використанням вибірки безпеки.
2. Узагальнено надають фармакокінетичні профілі амоксициліну, омепразолу, рифабутину і метаболіту рифабутину 25-О-десацетилрифабутину з плином часу.
У дослідження включають всього 90 пацієнтів. Усі включені пацієнти є позитивними по Н- руїогі і фекальному тесту антигену перед включенням у дослідження. Досліджуваний лікарський засіб вводять протягом 14 діб і статус Н-руїогі після лікування оцінюють із використанням ОВТ щонайменше через 4 тижні після завершення лікування. Усунення вважають успішним у випадку негативного тесту ВТ. Усіх пацієнтів лікують досліджуваним складом (рифабутин (150 мг кожну добу), омепразол (120 мг кожну добу) і амоксицилін (З грами кожну добу)) або плацебо протягом 14 діб. Дослідники документують переносимість лікарського засобу, дотримання режиму лікування і результати клінічних лабораторних тестів під час і після лікування. Задані рівні усунення у вибірці з наміром лікуватися становлять 70 95 або більше, 80 95 або більше, 84 до або більше, 90 95 або більше. У деяких варіантах здійснення задані рівні усунення у вибірці з наміром лікуватися становлять від 70 9о до 80 95, від 70 95 до 84 95, 84 95 або більше, від 84 905 до 90 95, 90 95 або більше. У деяких варіантах здійснення рівень усунення при лікуванні пацієнта протягом 14 діб фармацевтичною композицією перевищує 80 95. У деяких варіантах здійснення рівень усунення при лікуванні пацієнта протягом 14 діб фармацевтичною композицією перевищує 84 95. У деяких варіантах здійснення рівень усунення при лікуванні пацієнта протягом 14 діб фармацевтичною композицією становить 90 95 або більше. У деяких варіантах здійснення рівень усунення при лікуванні пацієнта протягом 7 діб фармацевтичною композицією становить 70 95 або більше. У деяких варіантах здійснення рівень усунення при лікуванні пацієнта протягом 7 діб фармацевтичною композицією перевищує 60 95. У деяких варіантах здійснення рівень усунення при лікуванні пацієнта протягом 10 діб фармацевтичною композицією перевищує 70 95. У деяких варіантах здійснення рівень усунення при лікуванні пацієнта протягом 10 діб фармацевтичною композицією перевищує 80 95.
Фахівцям у даній галузі буде зрозуміло, що в описані вище варіанти здійснення можна вносити численні зміни і/або модифікації без відхилення від широкого загального об'єму даного винаходу. Таким чином, представлені варіанти здійснення варто вважати у всіх аспектах ілюстративними, але не обмежуючими.
Коо)

Claims (11)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Капсула, з одноразовою дозою для лікування порушень, асоційованих з інфекцією Неїїсобасіег руогі (Н. ру!огі), яка складається з суміші: (1) першої дозованої композиції з негайним вивільненням у формі пресованої міні-таблетки амоксициліну та ріфабутину; і (2) другої дозованої композиції з відстроченим вивільненням у формі пресованої міні-таблетки омепразолу, покритою кишковорозчинною оболонкою.
2. Капсула за п. 1, де міні-таблетка омепразолу, вкрита кишковорозчинною оболонкою, додатково містить засіб для відстрочення вивільнення, вибраний з групи, яка складається з альгінату натрію, гліцерилмоностеарату, гліцерилдистеарату, акрилових кислот, форм целюлоз або їхніх комбінацій.
З. Капсула за п. 1, де перша і друга дозовані композиції додатково містять наповнювач, вибраний з групи, яка складається з лактози, целюлози, крохмалю, фосфату кальцію, карбонату кальцію, цукру або їхніх комбінацій.
4. Капсула за п. 1, де перша і друга дозовані композиції додатково містять дезінтегрувальний засіб, вибраний з групи, яка складається з натрію кроскармелози, карбоксиметилцелюлози, натрію крохмальгліколяту, кросповідону або їхніх комбінацій.
5. Капсула за п. 1, де перша і друга дозовані композиції додатково містять зв'язувальну речовину, вибрану з групи, яка складається з крохмалю, целюлози, полівінілпіролідону, ксантанової смоли, альгінової кислоти, агару або їхніх комбінацій.
6. Капсула за п. 1, де перша і друга дозовані композиції додатково містять поверхнево-активну речовину, вибрану з групи, яка складається з лаурилсульфату натрію, поліоксіетилену поліоксипропіленгліколю, поліетиленгліколю, поліпропіленгліколю, полівінілкапролактаму- полівінілацетату-поліетиленгліколю, макроголгліцерину гідроксистеарату або їхніх комбінацій.
7. Капсула за п. 1, де перша і друга дозовані композиції додатково містять підлуговуючий засіб, вибраний з групи, яка складається з меглуміну, карбонату кальцію, сульфату натрію, бікарбонату натрію або їхніх комбінацій.
8. Капсула за п. 1, де перша і друга дозовані композиції додатково містять мастильну речовину, вибрану з групи, яка складається зі стеарату магнію, діоксиду кремнію, тальку, стеаринової 60 кислоти, стеарилфумарату натрію, гліцерилбегенату або їхніх комбінацій.
9. Капсула за п. 1, де перша дозована композиція містить 250 мг амоксициліну і 12,5 мг рифабутину, їхніх похідних або їхніх фармацевтично прийнятних солей або їхніх сольватів, і де друга дозована композиція містить 10 мг омепразолу, його похідних або його фармацевтично прийнятних солей або сольватів.
10. Капсула за п. 1, де міні-таблетка омепразолу, вкрита кишковорозчинною оболонкою, містить зовнішній захисний шар і внутрішній захисний шар.
11. Спосіб лікування хазяїна від інфекції Н. руїогі, який включає введення хазяїну капсули за п. 1 три рази на добу протягом щонайменше 14 діб. ї ой
Н . ня І Ж і Н НИ і Ж ! М з; і й НИ я . т : | се» ЛНкунаввя-ї 5 рі стен жування г г с ПН: ш ої бю а у х їх ; ! Ж їза й а Межа у Ммасненн ЗАРфЕЕ те содоосо со тооооттру
1. Д т ! Я т ї : ! ! ! І ! п З і І ЩО Часігод)
Фк.
що І - ЕХ У Е ці ії: пек В у че С сою Діку важ Ку Чо ши -- Пікуванняс? Е - тету м | и оо ов МВт 5 те 3 т й ю 40 ре во Час гад)
ФІ. Ї й 5-3 5 й й «У ГУ. х В 4 ї І Тї теки ДікувнвяхЇ З і | | |! -в- Нкуважня о е і р ши шИни
НН. шк ж ї і нишш Я І Ії 1 шрш ще : - 8 т ХУ іт не Е ж ша: Я рмсосюня ї у і | І ! а 2в 40 5 т Час (тоді
Фі.
неси щоб у же ка Кай : ї ж ШЕ Ще) м З - КІ Х Ще У й В ; ч я х не ДЦікуваннцясі НЕ: т ко не Дікування в хх Е П мк жо ЩЕ хх ! х з Зх ш х що х т х. у У 1 о при ртрря о ІЗ зо зо ча Час (тоз)
Чит. Я ник --- і Її і -к І. КУ йо і і .
5. І ' | | |. ск Яікуваннямі Е пе Б. . тане ДіКхВанНияя ге 1 Кі / й жо же З ЩІ | - м БО 1 пиша ше ш ше Мишко Ї дк р; Е ї ) Ч їх я хх ку Х ах ан-й ї - ни чини Ф 2 4 в во Часігоді
Фіг. 5
UAA201508775A 2013-02-13 2014-02-12 Фармацевтичні композиції для лікування від helicobacter pylori UA120249C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361764385P 2013-02-13 2013-02-13
US201361764401P 2013-02-13 2013-02-13
PCT/US2014/016071 WO2014127025A1 (en) 2013-02-13 2014-02-12 Pharmaceutical compositions for the treatment of helicobacter pylori

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA120249C2 true UA120249C2 (uk) 2019-11-11

Family

ID=51297592

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201508775A UA120249C2 (uk) 2013-02-13 2014-02-12 Фармацевтичні композиції для лікування від helicobacter pylori

Country Status (26)

Country Link
US (7) US9050263B2 (uk)
EP (1) EP2956149B1 (uk)
JP (1) JP6494529B2 (uk)
KR (1) KR102062357B1 (uk)
CN (2) CN109893516A (uk)
AU (1) AU2014216373B2 (uk)
BR (1) BR112015019264B1 (uk)
CA (1) CA2900763C (uk)
CL (1) CL2015002253A1 (uk)
CY (1) CY1122113T1 (uk)
DK (1) DK2956149T3 (uk)
ES (1) ES2744406T3 (uk)
HK (1) HK1217645A1 (uk)
HR (1) HRP20191559T1 (uk)
HU (1) HUE052411T2 (uk)
IL (1) IL240387B (uk)
MX (1) MX368536B (uk)
NZ (1) NZ711754A (uk)
PH (1) PH12015501783B1 (uk)
PL (1) PL2956149T3 (uk)
PT (1) PT2956149T (uk)
RU (1) RU2671400C2 (uk)
SG (1) SG11201506318QA (uk)
SI (1) SI2956149T1 (uk)
UA (1) UA120249C2 (uk)
WO (1) WO2014127025A1 (uk)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2956149T3 (da) 2013-02-13 2019-09-09 Redhill Biopharma Ltd Farmaceutiske sammensætninger til behandling af helicobacter pylori
KR101884230B1 (ko) * 2016-02-29 2018-08-01 주식회사 유영제약 에소메프라졸을 포함하는 제제
TW201829003A (zh) * 2017-01-18 2018-08-16 台灣基督長老教會馬偕醫療財團法人馬偕紀念醫院 胃腸道感染腔內治療系統
EP3551186A4 (en) * 2017-10-15 2020-08-19 The Center for Digestive Diseases COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT, IMPROVEMENT AND PREVENTION OF H. PYLORI INFECTIONS
CN108497546B (zh) * 2018-03-22 2021-03-19 宝可科技（上海）有限公司 一种烟用添加剂及其制备方法和用途
CN110354125A (zh) * 2019-08-12 2019-10-22 珠海赛隆药业股份有限公司 一种治疗幽门螺杆菌感染的组合物及其制剂和用途
US11878011B2 (en) 2020-05-07 2024-01-23 Redhill Biopharma Ltd. Method for eradicating Helicobacter pylori infection in patients regardless of body mass index
WO2023204640A1 (ko) * 2022-04-22 2023-10-26 한국생명공학연구원 헬리코박터 파일로리에 의한 위 점막 손상 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 헬리코박터 파일로리 감염의 예방 또는 치료용 유효성분의 스크리닝 플랫폼
CN117398360B (zh) * 2023-12-14 2024-03-15 山东齐都药业有限公司 治疗幽门螺杆菌的复方制剂胶囊及其制备方法

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3980637A (en) * 1975-03-17 1976-09-14 Bristol-Myers Company Production of amoxicillin
SE8301182D0 (sv) * 1983-03-04 1983-03-04 Haessle Ab Novel compounds
SE9500422D0 (sv) * 1995-02-06 1995-02-06 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
WO1998022117A1 (en) 1996-11-22 1998-05-28 The Procter & Gamble Company Compositions for the treatment of gastrointestinal disorders containing bismuth, and nsaid and one or more antimicrobials
SE9700885D0 (sv) 1997-03-12 1997-03-12 Astra Ab New pharmaceutical formulation
SE9704869D0 (sv) * 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulaton II
AUPP325398A0 (en) * 1998-04-30 1998-05-21 Borody, Thomas J. Improved method for eradicating h. pylori
US5927500A (en) * 1998-06-09 1999-07-27 Milliken & Company Pharmaceutical containment package
JP2000128779A (ja) * 1998-10-20 2000-05-09 Mitsui Chemicals Inc 薬物放出制御型製剤
US20040213847A1 (en) * 2003-04-23 2004-10-28 Matharu Amol Singh Delayed release pharmaceutical compositions containing proton pump inhibitors
WO2005048979A2 (en) * 2003-10-06 2005-06-02 Torrent Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical composition having casing with multiple micro tablets
US7981908B2 (en) * 2005-05-11 2011-07-19 Vecta, Ltd. Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion
FR2891459B1 (fr) 2005-09-30 2007-12-28 Flamel Technologies Sa Microparticules a liberation modifiee d'au moins un principe actif et forme galenique orale en comprenant
EP1803450A1 (en) * 2006-01-03 2007-07-04 Ferrer Internacional, S.A. Pharmaceutical compositions for the eradication of helicobacter pylori
AU2008273699A1 (en) * 2007-07-06 2009-01-15 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of rifaximin
JP5260905B2 (ja) 2007-07-12 2013-08-14 株式会社ジャパンディスプレイ 有機ｅｌ表示装置
US8133739B2 (en) 2007-07-20 2012-03-13 Kowa Co., Ltd. Reagent for measurement of concentration of lead, and method for measurement of concentration of lead
WO2009017716A2 (en) 2007-07-27 2009-02-05 Depomed, Inc. Pulsatile gastric retentive dosage forms
CN101584681A (zh) * 2008-05-23 2009-11-25 黑龙江福和华星制药集团股份有限公司 一种用于治疗幽门螺旋杆菌感染的片剂胶囊
CN101607086B (zh) * 2009-07-21 2011-11-02 山西安特生物制药股份有限公司 一种复方铋剂组合物及其制备方法
CN102091084B (zh) * 2010-12-09 2012-05-09 王勇 一种复方胶囊及其制备方法
DK2956149T3 (da) * 2013-02-13 2019-09-09 Redhill Biopharma Ltd Farmaceutiske sammensætninger til behandling af helicobacter pylori

Also Published As

Publication number Publication date
AU2014216373A1 (en) 2015-08-27
CN105163743A (zh) 2015-12-16
RU2671400C2 (ru) 2018-10-31
CA2900763A1 (en) 2014-08-21
US9050263B2 (en) 2015-06-09
US20150044283A1 (en) 2015-02-12
WO2014127025A1 (en) 2014-08-21
SG11201506318QA (en) 2015-09-29
BR112015019264B1 (pt) 2021-08-24
CY1122113T1 (el) 2020-11-25
CL2015002253A1 (es) 2016-07-29
IL240387A0 (en) 2015-09-24
BR112015019264A8 (pt) 2019-11-12
NZ711754A (en) 2020-05-29
HRP20191559T1 (hr) 2019-11-29
US20140227353A1 (en) 2014-08-14
KR20150118176A (ko) 2015-10-21
US20190336451A1 (en) 2019-11-07
SI2956149T1 (sl) 2019-11-29
US10238606B2 (en) 2019-03-26
EP2956149A1 (en) 2015-12-23
US20160235681A1 (en) 2016-08-18
CA2900763C (en) 2021-04-06
KR102062357B1 (ko) 2020-01-03
PT2956149T (pt) 2019-09-20
US11135172B2 (en) 2021-10-05
US11931463B2 (en) 2024-03-19
JP6494529B2 (ja) 2019-04-03
US20190175512A1 (en) 2019-06-13
PL2956149T3 (pl) 2020-03-31
CN109893516A (zh) 2019-06-18
DK2956149T3 (da) 2019-09-09
PH12015501783A1 (en) 2015-12-07
RU2015138708A (ru) 2017-03-17
US10898439B2 (en) 2021-01-26
US20220062188A1 (en) 2022-03-03
AU2014216373B2 (en) 2017-12-21
EP2956149A4 (en) 2016-10-12
HK1217645A1 (zh) 2017-01-20
IL240387B (en) 2020-02-27
MX368536B (es) 2019-10-07
PH12015501783B1 (en) 2015-12-07
US9603806B2 (en) 2017-03-28
BR112015019264A2 (pt) 2017-07-18
MX2015010490A (es) 2015-10-30
ES2744406T3 (es) 2020-02-25
US9498445B2 (en) 2016-11-22
EP2956149B1 (en) 2019-06-19
HUE052411T2 (hu) 2021-04-28
JP2016508516A (ja) 2016-03-22
US20170189341A1 (en) 2017-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11931463B2 (en) All-in-one fixed-dose combination for treating Helicobacter pylori infection
US20220133778A1 (en) Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
CA2041400C (en) Preparation of a medicament
US5631022A (en) Picosulfate dosage form
US20100234430A1 (en) Methods and pharmaceutical formulations for protecting pharmaceutical compounds from acidic environments
US20120142737A1 (en) Pharmaceutical compositions of a non-enteric coated proton pump inhibitor with a carbonate salt and bicarbonate salt combination
UA45392C2 (uk) Пероральна фармацевтична лікарська форма, що містить інгібітор протонного насоса і антацидні речовини або альгінати, спосіб одержання дозованої лікарської форми (варіанти) та спосіб лікування розладів, пов'язаних з диспепсією
TW200522981A (en) Immediate-release formulation of acid-labile pharmaceutical compositions
SK322002A3 (en) Taste masked pharmaceutical liquid formulations
JPWO2007074910A1 (ja) 放出制御固形製剤
RU2227033C2 (ru) Тауролидин и/или таурултам при лечении инфекционной язвенной болезни или инфекционного гастрита
US5549911A (en) Galenic form of 5-nitromidazole derivatives which is effective for the treatment of parasitoses and infections of the entire gastrointestinal tract
RU2790691C1 (ru) Способ получения фармацевтической композиции, содержащей нестероидный противовоспалительный препарат, ингибитор протонной помпы и антацид, фармацевтическая композиция, содержащая нестероидный противовоспалительный препарат, ингибитор протонной помпы и антацид, применение фармацевтической композиции
RU2152212C1 (ru) Лекарственная форма производных 5-нитроимидазола
AU2005331781A8 (en) Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion