UA61898C2 - Pharmaceutical composition based on 9-hydroxyrisperidone esters, method for its production and method for treatment - Google Patents

Pharmaceutical composition based on 9-hydroxyrisperidone esters, method for its production and method for treatment Download PDF

Info

Publication number
UA61898C2
UA61898C2 UA98052747A UA98052747A UA61898C2 UA 61898 C2 UA61898 C2 UA 61898C2 UA 98052747 A UA98052747 A UA 98052747A UA 98052747 A UA98052747 A UA 98052747A UA 61898 C2 UA61898 C2 UA 61898C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
fact
composition according
active ingredient
mixture
agent
Prior art date
Application number
UA98052747A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8224016&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA61898(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of UA61898C2 publication Critical patent/UA61898C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Опис винаходу
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, пригодной в качестве препарата 2 замедленного всасьівания для внутримьішечного или подкожного введения, содержащему: (1) в качестве активного ингредиента терапевтически зффективное количество зфира жирной кислоть 9-гидроксирисперидона или его соли или стерисизомера или стерисизомерной смеси и (2) фармацевтически приемлемьй носитель; где фармацевтически приемлемьм носителем является вода и в ней суспендирован активньй ингредиент; и Кк способу получения такой композиции. Кроме того, изобретение включает применением такой фармацевтической композиции в качестве лекарственного средства для лечения шизофренийи, психозов нешизофренического происхождения, поведенческих расстройств, связанньх с нейродегенеративньми нарушениями, например со слабоумием, поведенческих нарушений, связанньїх с задержкой психического развития и аутизмом, биполярньім маниакальньм синдромом, депрессией и тревогой. 12 Рисперидон представляєт собой 3-(2-І4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил) -1-пиперидил/|зтил/)-6,7,8,9-тетрагидро-2-метил-4 Н-пиридо|1,2-а)пиримидин-4-он. Его получение и фармакологическая активность описаньі в ЕР-0196132 (патент-аналог О5-4804663). В качестве примера могут служить различнье общепринятье фармацевтические лекарственнье формьі, включающие таблетки, капсульї, капли, суппозитории, растворьі! для перорального введения и растворь! для иньекций. На практике рисперидон обьчно вводят к качестве основного ингредиента в таблетки или в буферньй раствор для перорального или внутримьшечного введения. Конкретнье растворь! для перорального или внутримьшечного введения описань в УМО-96/01652.
Рисперидон представляет собой сильнодействующее лекарственное средство, имеющее относительно узкий терапевтический индекс. Он может оказьвать нежелательноег побочное действие при передозировке, с 22 вьїзьівая, особенно, зкстрапирамидноє нарушениє (ЕРЗ) и, в меньшей степени, артериальную гипотензию Го) (вследствие периферической альфа-адренаргической активности). С ж целью получения антипсихотического зффекта общая суточная доза рисперидо-на для больного составляет от около 2 до около 8мг; для смягчения поведенческих расстройств, связанньїх с нейродегенератив-ньми нарушениями, общая суточная доза обьічно является меньшей и предпочтительно составляет от около 0,5 до около 2мг. Доза может бьіть изменена в со 30 зависимости от индивидуальньїх особенностей больного и при комбинированной лекарственной терапии. Ге»)
В силу ряда причин рисперидон желательно вводить в виде препарата длительного или замедленного действия (замедленного всасьівания), которьій является зффективньм в течение продолжительно периода со времени, предпочтительно в течение 3-х недель или более. «--
МУО-94/25460 (аналог ЕР-0697019) относится к первому такому препарату замедленного всасьшвания и 35 касаєтся соли рисперидона, слабоводорастворимой солевой формь рисперидона, которая может бьть о суспендирована в фармацевтически приемлемом носителе, например в воде или в масле, и может бьть введена подкожно или внутримьшечно. Однако зта соль имеет менее, чем оптимальнье фармакологические свойства. Вьіделение из зтого препарата активного ингредиента является слишком бьістрьм, что приводит к « относительно вьісоким исходньім уровням в плазме и неадекватной средней продолжительности действия, обе З 70 зти характеристики при применений действительно зффективного препарата замедленного всасьввания могут с бьіть заметно улучшень.
Із» М/О-95/13814 касаєется препарата пролонгированного действия для парентерального введения, где рисперидон находится в микро-инкапсулированной форме, т.е. включен в биосовместимьй, биоразлагаемьй, образующий стенки материал ( например полимер, такой как ди-(полилактид, сополимеризованньи с 45 гликолидом). Микроин-капсулированньє препаратьь имеют подходящиє фармакокинетическиє свойства, но б способьї их получения на фармацевтических заводах являются весьма усложненньми. - Позтому в настоящее время все еще существует потребность в зффективном и легкодоступном препарате замедленного всасьівания на основе рисперидона или соединения, похожего на рисперидон. со Известно, что рисперидон в ходе обмена веществ преобразуется в 9-гидроксирисперидон, которьій имеет
Те) 20 фармакологический профиль и активность, сравнимье с таковьми исходного лекарственного препарата рисперидона, но при зтом имеет более длительньій период полувьіведения. Рисперидон распределяется и со вьводится из отканей головного омозга более бьстро, чем его метаболит 9-гидроксирисперидон. 9-гидроксирисперидон, его знантиомернье формь! и его сложнье зфирь! Со 2о-алкановой кислоть! описань! в
ЕР-О368388 (патентьі-аналоги О5-5158952 и И5-5254556). Такие зфирь! рассматривают как потенциально Ценнье пролекарства активного метаболита рисперидона, применяємого в препаратах замедленного
ГФ) всасьівания. юю Проблем, связанньх с генетическим полиморфизмом при метаболизме рисперидона до его активного метаболита 9-гидроксирис-перидона, можно, вероятно избежать путем введения вместо самого рисперидона метаболита или его длительного действующего пролекарства. 60 Действительно, при метаболизме рисперидона оособую роль играет генетический полиморфизм дебризохинонового типа. Как следствие, людей на основе их метаболического показателя можно разделить на следующие фенотипь!: с плохим, средним и интенсивньім обменом веществ. Такой метаболический показатель определяют как отношение дебризохина, вьіделившегося с мочой, к дебризохину, вьіделившемуся с 4-гидроксиметаболитом, в течение 8 часов после перорального введения 1Омг дебризохина. Более 9995 бо населения стран Востока являєтся фенотипами с интенсивньім обменом веществ, люди с плохим обменом веществ здесь встречаются довольно редко. Однако у кавказской рась! только около 9095 населения являются фенотипами с интенсивньм или средним обменом веществ. Примерно 10956 населения имеют плохой обмен веществ и "недостаточное количество фермента дебризохин-гидроксилазь.
Продолжительность действия и пиковье уровни активньїх ингредиентов в плазме (рисперидона и 9-гидроксирисперидона) зависят от дебризохинового метаболического показателя человека, подвергнутого лечению рисперидоном. Более конкретно, у людей с плохим обменом веществ вьісокие временнье пиковье уровни рисперидона по всей вероятности достигаются в том случае, когда общую суточную дозу вводят в виде однократной дозьі. Зто может привести к нежелательнь!м побочньім зффектам, например к зкстра-пирамидному 7/0 биндрому (ЕРЗ) и артериальной гипотензии.
На метаболизм рисперидона, кроме того, оказьвают влияние индивидуальнье особенности человека, а также тот факт, что в клинической практике субьектьі, подвергаемье лечению рисперидоном, обьічно получают дополнительное медикаментозное лечение, например транквилизаторьії, нейролептические средства, например галооперидол, антидепрессанть! и т.д., все из которьїх могут конкурировать с рисперидоном из-за фермента 7/5 дебризохин-гидроксилазь. Такие взаймодействия лекарственньїх веществ могут оказьмшвать значительное влияние на метаболизм рисперидона, особенно у людей с интенсивньмм обменом веществ, и могут привести к появлению нежелательного действия лекарственного средства у больньїх, получающих такое дополнительное медикаментозное лечение.
Настоящее изобретение является результатом исследований, направленньїх на создание зффективного, Хорошо переносимого препарата длительного или замедленного действия (замедленного всасьвания) на основе зфира алкановой кислоть! 9У-гидроксирисперидона, которьій является терапевтическим зффективнь!м в течение, по меньшей мере, трех недель или более. Вьтіражение "зффективньй в течение, по меньшей мере, трех недель или более" означаєт, что уровни активного ингредиента 9-гидроксирисперидона в плазме (свободного спирта, вьіделившегося посредством гидролиза из сложного зфира алкановой кислотьї) должнь! сч об боставлять примерно вьше ЛОнг/мл. С другой стороньі для того, чтобьі состав можно бьло назвать зффективньм, уровни активного ингредиента в плазме должнь все время оставаться ниже порогового і) значения, равного примерно 1ООнг/мл. Пороговое значение представляет собой средний уровень активного ингредиента в плазме в течение значительного периода времени, например в течение более 15 минут, вьіше которого больнье могут испьітьвать нежелательнье побочнье зффектьї, или наоборот значение уровня со зо активного ингредиента в плазме, при котором все чаще является приемлемой системная толерантность к препарату. Вследствиєе, например, неожиданного всплеска вьіделения активного ингредиента пороговое б» значение не удерживает вьісокие уровни в плазме в течение короткого периода времени, например в течениє (у менее 15 минут.
Обе упомянутье вьіше особенности - уровни активного ингредиента в плазме, которье должньі находиться -- з5 Вьіше минимальной терапевтической концентрации, но ниже порогового значения, вьізьівающего побочное «о действиєе, - следует рассматривать как основнье требования, которьім должен соответствовать препарат замедленного всасьівания для того, чтобьі он бьіл приемлемь/м для лечения больньїх. Ограничение количества введений лекарственного средства и появление нежелательньїх побочньїх зффектов после каждого введения, несомненно, улучшит податливость больньїх терапии. Однако, кроме зтих основньїх требований, может бьть « Ввісказан ряд добавочньх пожеланий, которье дополнительно улучшат податливость больньїх терапии, з с найболее важньіми из них являются хорошая местная толерантность к лекарственному средству и облегчение его введения. ;» Хорошая местная толерантность означает минимальную чувствительность и воспаление в месте иньекций, облегчение введения лекарственного средства зависит от размера игльй и продолжительности времени, необходимого для введения дозь! конкретного лекарственного средства. Кроме того, препарат замедленного
Ге» всасьтвания должнь! бьїть устойчивьми и иметь срок годности при нормальньїх условиях, по меньшей мере, 2 года. - исследования, направленнье на создание зффективного, хорошо переносимого препарата длительного или
Го! замедленного действия (замедленного всасьмшания) на основе сложного зфира алкановой кислоть З-гидроксирисперидона, которьій удовлетворяет вьішеуказанньм требованиям, привели к обнаружению того, і, что фармацевтическая композиция, подходящая в качестве препарата замедленного всасьмвания для с внутримьішечного или подкожного введения, должна содержать: (1) в качестве активного ингредиента терапевтически зффективное количество сложного зфира жирной кислотьї 9-гидроксирисперидона, имеющего формулу: ї ов
Бо СОС
М М М й зо
Е или его соли или стереоизомера или стереоизомерной смеси, где КК представляет собой 65 Ннеразветвленньй Со.15-алкильньй радикал; и (2) фармацевтически приемлемьій носитель; и она отличается тем, что фармацевтически приегемлемьі!м носителем является вода и в ней суспендирован активньй ингредиент.
Неожиданно бьло обнаружено, что воднье суспензий сложньх зфиров С.іо2оо-алкюкановьх кислот
З-птидроксирисперидона (где К представляет собой неразветвленньй С о.159-алкильньій радикал) являются сравнимьіми с соответствующими суспензиями в неводной среде и масляньми суспензиями, и в некоторьх отношениях они представляют собой по сравнению с ними гораздо лучшие препарать! с точки зрения замедленности всасьшвания. Зто явилось неожиданньм, поскольку в данной области существует догмат, согласно которому препаратьї замедленного всасьвания должнь содержать липофильнье лекарственнье /о Ввещества, раствореннье или суспендированнье в липофильной среде. Позтому до сих пор сложнье зфирь! С.0.20о-алкановьїх кислот 9-гидроксирисперидона растворяли или суспендировали в маслах, подходящих для внутримьшечного введения, в частности в кунжутном масле. С 4020-алкановье кислоть! вьібирают из группьі, состоящей из декановой (каприновой), ундекановой, додекановой (лауриновой), тридекановой, тетрадекановой (миристиновой), пентадекановой, гексадекановой (пальмитиновой), геп-тадекановой, /5 октадекановой (стеариновой), нонадекановой и зйкозановой кислот. Полагали, что вследствие ограниченной растворимости в воде, сложнье зфирьії следует суспендировать в маслах. Бьіло найдено, что сложньій зфир, имеющий Сб (пентадецильную) цепь и активньй оингредиент, соответствующий /пальмитату 9-гидроксирисперидона, является превосходньім зфиром как с фармакокинетической точки зрения, так и с точки зрения толерантности.
Для дополнительного улучшения толерантности к лекарственному средству далее будут рассмотрень несколько суспензий с различньм размером частиц пальмитата 9-гидроксирисперидона в кунжутном масле, необязательно в присутствий моностеарата алюминия. Бьіло установлено, что между суспензиями с мальм и большим размером частиц пролекарства не существует значительной разницьі. Присутствие моностеарата алюминия оказьівало влияние только на вязкость препарата и на облегчение его введения. В еще одной серии с ов Зкспериментов бьло обнаружено, что при уменьшениий в препарате замедленного всасьввания концентрации пролекарства толерантность к вводимому лекарственному препарату дополнительно улучшалась. Испьітания і) показали, что поскольку маслянье суспензии тяжело набираются в шприц, зксперименть! начали осуществлять с применением менее вязких носителей, в частности с применением триглицерида со средней цепью (Мідіусітм), и в противоположность существующему догмату, с применением в качестве носителя водь. Ге) Системная и местная толерантность к препаратам на основе Мідіуо! тм значительно меньше, чем к препаратам на основе кунжутного масла. Совершенно неожиданно бьіло установлено, что воднье суспензиий пальмитата Ф 9-гидроксирисперидона являются более зффективньми, чем препарать! на основе кунжутного масла. Они не (ее) обладают лишь соответствующей продолжительностью действия, но системная и местная толерантность к ним является приемлемой, и, кроме того, изменение фармакокинетических свойств в зависимости от -- индивидуальньх особенностей больного является поразительно ограниченньм. (Се)
Фармакокинетические свойства водньїх суспензий в соответствий с настоящим изобретением могут в ограниченной степени дополнительно зависеть от физико-химических свойств твердого пальмитата 9-гидроксирисперидона, например от размера частиц и формь! кристаллов. «
Воднье композиции в соответствии с настоящим изобретением дополнительно содержат суспендирующий агент и смачивающеє вещество и необязательно один или несколько консервантов, буфер и изотонизирующеє ще) с средство. Некоторье ингредиентьії могут одновременно вьшполнять две или несколько функций, например ц функцию консерванта и буфера, или функцию буфера и изотонирующего средства. "» Суспензирующими агентами, подходящими для применения в водньїх суспензиях в соответствий с настоящим изобретением, являются производнье целлюлозь, например метилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза и оксипропилметилцеллюлоза, поливинил-пирролидон, альгинать, хитозан, (22) декстрань, желатин, полизти-ленгликоли, полоксизтиленовье и полиоксипропиленовье зфирь. -з На-трийкарбоксиметилцеллюлозу предпочтительно применяют при концентрации от 0,5 до 295, найболее предпочтительно при концентрации 195 (вес/об.)0 Смачивающими веществами, подходящими для применения в ее) водньїх суспензиях в соответствии с настоящим изобретением, являются полиоксизтиленовье производнье с 50 сложнНьЬІх зфи-ров сорбитана, например Полисорбат 20 и полисорбат 80, лецитин, полиоксизтиленовье и полиоксипропиленовье зфирь), деокси-холат натрия. Полисорбат 20 предпочтительно применяют при со концентрации от 0,05 до 0,395, более предпочтительно от 0,05 до 0,295 найболее предпочтительно, при концентрации 0,195 (вес./об.).
Консерванть! представляют собой противомикробнье средства и антиокислители, которье можно вьібрать из группьі, состоящей из бензойной кислоть, бензилового спирта, бутилированного гидро-ксианизола, бутилированного гидрокситолуола, хлорбутола, галлата, гидроксибензоата, ЕОТА (зтилендиаминтетрауксусной о кислоть!), фенола, хлоркрезола, метакрезола, бензетонийхлорида, миристил-у-пикколинхлорида, фенилацетата їмо) ртути и тимерозаля. В частности, бензиловьій спирт можно использовать при концентрации до 2905 (вес./об.)/ предпочтительно до 1,595 (вес./об.). Мзотонирующими средствами являются, например, хлорид натрия, бо декстроза, маннит, сорбит, лактоза, сульфат натрия. Суспензий подходяще содержат от 1 до 1095 (вес./об.) изотонирующего средства. Маннит предпочтительно применяют при концентрации от 2 до 795, более предпочтительно около 595. Для предотвращения флокуляции суспендированного сложного зфира, и получения изотонической суспензий найболее предпочтительно применяют один или несколько злектролитов при концентрации от около 1 до около 395 (вес./об.), в особенности от около 1,5 до около 295 (вес/об.), поскольку 65 Мйоньі помогают избежать флокуляции. Кроме того, некоторніе злектролить! способньі! к буферированию водной суспензии. В особенности предпочтительньїм является применение смеси вторичного кислого фосфата натрия
(безводного) (обьічно около 0,995 (вес./об.) и моногидрата первичного кислого фосфата натрия (обьічно около 0,695 (вес./об.), при зтом получают изотонический, нейтральньй раствор, которьій менее склонен к флокуляции суспензированного в нем сложного зфира.
В особенности желательньм свойством иньецируемого препарата замедленного всасьшвания является облегчение его введения. В частности такое введение (иньекция) долюно осуществляться с применением игль! настолько тонкой и небольшой, насколько зто возможно, и в течение максимально возможного короткого периода времени. Зто можно осуществить путем поддержания вязкости водньїх суспензий настоящего изобретения ниже около 75мРа.с, предпочтительно ниже бОмРа.с. Воднье суспензии с такой или меньшей 7/0 Вязкостью можно легко набрать в шприц (например из ампуль) , и ввести через посредство тонкой игль (например игль 2101 1/2, 22052 или 220 1/4).
В идеале воднье композиции в соответствий с настоящим изобретением, для сохранения минимального обьема иньецируемого препарата и минимально возможного содержания других ингредиентов, должнь! содержать максимальную дозу пролекарства. В частности такая композиция будет содержать по весу в расчете /5 на общий обьем композиции: (а) от З до 2095 (вес./об.) пролекарства; (Б) от 0,05 до 0,295 (вес./об.) смачивающего вещества; (с) от 0,5 до 295 (вес./об.) суспендирующего агента; (4) до 295 (вес./об.) консервантов; (е) необязательно одно или несколько изотонирующих средств, достаточньїх для того, чтобь! сделать композицию изотонической с помощью сьіворотки; и (0) водь до 10095.
Воднье суспензиий в соответствии с настоящим изобретением могут бьть полученьї следующими известньми в данной области способами приготовления суспензий, характеризующимися однородньм с смешиванием активного ингредиента с носителем.
Такой способ может включать стадии: і) (а) смешивания смачивающего вещества с водой; (Б) добавления к смеси во время смешивания консерванта; (с) диспергирования в смесь во время смешивания суспендирующего агента; со зо (4) необязательного растворения в смеси во время смешивания изотонирующего средства; (е) диспергирования в смесь во время смешивания активного ингредиента и последующей гомогенизации б» смеси. со
Ввиду полезности 9-гидроксирисперидона для лечения ряда заболеваний, настоящее изобретение также относится к описанной здесь вьіше фармакологической композиции, применяемой в качестве лекарственного -- з5 средства для лечения шизофрениий, психозов нешизофренического происхождения, поведенческих расстройств, (у связанньїх с неиродегенеративньми нарушениями, например со слабоумием, поведенческих расстройств, связанньїх с задержкой психического развития и аутизмом, биполярньім маниакальньм синдромом, депрессией и тревогой.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению описанной здесь виіше композиции для « получения лекарственного средства для лечения шизофрений, психозов нешизофренического проийсхождения, в с поведенческих расстройств, связанньїх с нейродегенеративньми нарушениями, например со слабоумием, поведенческих расстройств, связанньх с задержкой психического развития и аутизмом, биполярньм ;» маниакальньім синдромом, депрессией и тревогой.
Настоящее изобретение, кроме того относится к способу лечения теплокровньїх животньїх, в особенности людей, страдающих от шизофрений, психозов нешизофренического происхождения, поведенческих б расстройств, связанньхх с нейродегенеративньми нарушениями, например со слабоумием, поведенческих расстройств, связанньх с задержкой психического развития и аутизмом, биполярньмм маниакальньм - синдромом, депрессией и тревогой; способ включаєт введение терапевтически зффективного количества о описанной здесь вьіше водной суспензии. Обьічно такой препарат вводят примерно через каждье три недели 5р мли даже, если зто возможно, с более продолжительньми интервалами. Лекарственная доза обьчно і, составляет от около 2 до 4мг/кг массь! тела. с Для дальнейшей иллюстрации настоящего изобретения приведеньі последующие примерь!.
Зкспериментальная часть
А. Получение пальмитата 9-гидроксирисперидона
К раствору гексадекановой окислоть! (1,54г; бммолей) в дихлорметане (140мл) добавили
М,М'-дициклогексилкарбодиимид (1,39г; б,дммоля) и перемешали при комнатной температуре в течение 10
Ф) минут. К реакционной смеси добавили 9-гидроксирисперидон (2,13г; 5 ммолей), затем 4-пирролидинопиридин ка (9Змг; 0,6Зммолей). Смесь перемешали при комнатной температуре в течение 3-х дней. К реакционной смеси добавили воду (200мл) и три раза зкстрагировали хлороформом (100мл). Смешаннье органические слой бо сушили (М95О)), фильтровали и вьіпарили. Смесь растерли в порошок в диизопропиловом зфире (100мл), фильтровали и перекристаллизовали в изопропаноле (бОмл), кристалльї отфильтровали и сушили, при зтом получили пальмитат 9-гидроксирисперидона (2,67г; 80,490).
В. Примерьі композиций
Каждьй из нижеприведенньх препаратов получили в соответствии со следующей методикой: 65 Смачивающее вещество смешали с водой при комнатной температуре и добавили консервант. При перемешивании в смесь диспергировали суспендирующий агент и при необходимости добавляли изотонирующее средство. Затем в перемешанную смесь диспергировали активньй ингредиент и ее гомогенизировали и поместили в стерильнье емкости. Все ингредиенть! и вся аппаратура, применяємая во время приготовления водньх суспензий бьіли стерильньми. в нижеприведенньх таблицах все концентрации Пприведень воб по весу в расчете на обьем всего препарата |Уо(вес./об.)).
Препарат 1 (Р1)
Пальмитат 9-гидроксирисперидона" 15,695 (1095 9-гидроксирисперидон) полисорбат 20 0,2 70 натрийкарбоксиметилцеллюлоза ЗОмрапс 290 бензиловьй спирт 1,590 вода до 100965 "Сложньйй зфир измельчили, но не просеяли.
Физико-химические свойства Е1 рн-б, 2 вязкость - 20МРАПс осмомолярность - т210мМоО см/кг
Препарат 2а, 26 и 2с (Ега, Е2Б, Е2с)
Пальмитат 9-гидроксирисперидона" 7,895 (595 9-гидроксирисперидон) полисорбат 20 019 натрийкарбоксиметилцеллюлоза ЗОмрапс 290 бензиловьй спирт ой сч манит 290 вода до 100965 (о) "Сложньій зфир измельчили и разделили путем просеивания на три фракции:
Ега (размер частиц «1Онм) вязкость -13мРапс
Е25 (Оум« размер частиц «ЗОнм) вязкость -293мРапс ее)
Е2с (размер частиц »ЗОнм) вязкость - З2мрапс рн-б,86 Ф осмомолярность - х280мМО см/кг (ее)
Препарат За, ЗБ и Зс (ЕЗа, ЕЗБ, ЕЗс) - |се)
Пальмитат 9-гидроксирисперидона" 15,695 (1095 9-гидроксирисперидон) полисорбат 20 0,2 натрийкарбоксиметилцеллюлоза ЗОмрапс 190 бензиловьй спирт 1,590 « маннит 296 шщ с вода до 100965 ц "Сложньій зфир измельчили и путем просеивания разделили на три фракции: и » ЕЗа (размер частиц «1Онм) вязкость - г6ОмРапс
ЕЗв (ТОдм«е размер частиц «ЗОцм) вязкость - гбОмРапс
ЕЗс (размер частиц »ЗОнм) вязкость - г6ОмРапс (о) рн-в,тА - осмомолярность - х280мМО см/кг (ее) Препарат 4 (Е4) со 50
Пальмитат 9-гидроксирисперидона" 7,895 (595 9-гидроксирисперидон) (Фе) полисорбат 20 0,2 натрийкарбоксиметилцеллюлоза ЗОмрапс 190 бензиловьй спирт (для парентерального введения) 1,595 безводньй вторичньй кисльій фосфат натрия 0,990 моногидрат первичного кислого фосфата 0,6 о вода до 10095 ко "Сложньй зфир измельчили и просеяли с применением соответствующих стандартньїх сит, при зтом активньій ингредиент имел следующий гранулометрический состав: 60 9095 частиц (по обьему) 20,Бим 50ОЗ5 частиц (по обьему) «БимМ 1095 частиц (по обьему) х1Брм
Зфир стерилизовали путем облучения дозой 25КкГу 99 У и смешали с растворителем (фильтровали через 65 0,22ум мембранньй фильтр и подвергнули обработке в автоклаве в течение 30 минут при 1217С) в стерильньх условиях.
рн-7 вязкость - х1ОмрапПс осмомолярность - 5450мМО см/кг
Введение с помощью шприца с размером игль! 2201 1/4 не вьізьівало проблем. вні, й т ю
С. Примерьі фармакологических испьітаний
С1. Фармакологическое испьітание ЕТ и аналогичньїх масляньїх препаратов
Четьірем гончим собакам с применением игльі! 215 внутримьшечно ввели дозу Е1, равную 2,5мг/кг массь с 75 тела, В таком же зксперименте применяли подобньй препарат на основе Мідіусітм (Гу) и на основе кунжутногод (9 масла (Ер), а также суспензию, содержащую деканоат 9-гидроксирисперидона в кунжутном масле (Бу). С применением игльі 215 ввели также препарат Мідіуоітм, а оба препарата на основе кунжутного масла ввели с применением игльї 190. Мз зкспериментальньх данньх рассчитали следующие фармакокинетические с препарать!: "енекінтнті так сон) досогеточ (тсмастт) Оси (нім бета тт) со - зв Ф

Claims (18)

  1. Формула винаходу ч с 1. Фармацевтическая композиция, пригодная как препарат замедленного всасьшвания для внутримьішечного з или подкожного введения, содержащая в качестве активного ингредиента терапевтически зффективное количество сложного зфира жирной кислоть! 9-гидроксирисперидона, имеющего формулу: 45 а ! Ф ре 9) В - со ст со ох о 50 М о со о ж Е ГФ) или его соли, или стереоизомера или стереоизомерной смеси, где К - зто неразветвленньй Со.19-алкКИлЛЬнНЬЙ т радикал, а в качестве фармацевтически приемлемого носителя - воду, в которой суспендирован активньй ингредиент.
  2. 2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что К представляет собой неразветвленную Со /45-цепь 60 (пентадецильную) и активньїм ингредиентом является пальмитат 9-гидроксирисперидона.
  3. З. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит суспендирующее средство и смачивающее средство.
  4. 4. Композиция по п. З, отличающаяся тем, что суспендирующим средством является натрийкарбоксиметилцеллюлоза и смачивающим средством - полисорбат 20. бо
  5. 5. Композиция по п. 4, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит один или несколько ингредиентов, вьібраньїхх из консерванта, буфера и изотонирующего средства.
  6. 6. Композиция по п. 5, отличающаяся тем, что консервантом является бензиловьй спирт и изотонирующим средством - маннит или фосфатньй буфер.
  7. 7. Композиция по п. б, отличающаяся тем, что концентрация маннита составляєт от 2 до 7 9б.
  8. 8. Композиция по п. 7, отличающаяся тем, что концентрация маннита составляет 5 9б.
  9. 9. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она содержит по весу в расчете на общий обьем композиции: от З до 20 95 (вес./об.) пролекарства; от 0,05 до 0,2 95 (вес./об.) смачивающего средства; 76 от 0,5 до 2 95 (вес./об.) суспендирующего средства; до 2 95 (вес./об.) консервантов и водь до 100 905.
  10. 10. Композиция по п. 9, отличающаяся тем, что содержит дополнительно одно или несколько изотонирующих средств, достаточньх для того, чтобьї сделать композицию изотонической с помощью сьіворотки.
  11. 11. Композиция по п. 10, отличающаяся тем, что изотонирующее средство содержится в концентрации от 1 до 10 95 (вес./об.).
  12. 12. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она имеет вязкость менее 75 мРа ГП с.
  13. 13. Композиция по п.12, отличающаяся тем, что она имеет вязкость менее 60 мРа П с.
  14. 14. Композиция по любому из пп. 1-13, отличающаяся тем, что в качестве препарата замедленного 2о всасьвания для внутримьшечного или подкожного введения она пригодна для лечения шизофрении, психозов нешизофренического происхождения, поведенческих расстройств, связаньх с нейродегенеративньми нарушениями, например со слабоумием, поведенческих нарушений, связанньїх с задержкой психического развития и аутизмом, биполярньім маниакальньм синдромом, депрессией и тревогой.
  15. 15. Способ приготовления фармацевтической композиции по любому из пунктов 1-13, в котором сч осуществляют смешивание активного ингредиента с носителем до получения гомогенной смеси.
  16. 16. Способ по п. 15, отличающийся тем, что смешивают смачивающее средство с водой, добавляют к смеси і) консервант, диспергируют в смесь суспендирующее средство и активньій игредиент и гомогенизируют смесь, при зтом все действия производят при перемешиваний смеси.
  17. 17. Способ по п. 16, отличающийся тем, что после диспергирования суспендирующего средства в смеси со дополнительно растворяют при перемешиваний изотонирующее средство.
  18. 18. Способ лечения шизофрении, психозов нешизофренического происхождения, поведенческих б» расстройств, связанньхх с нейродегенеративньми нарушениями, например со слабоумием, поведенческих со нарушений, связанньїх с задержкой психического развития и аутизмом, биполярньім маниакальньм синдромом, депрессией и тревогой путем назначения пациенту зффективного количества композиции по пп. 1-13 вдозахот (87 2 до 4 мг/кг массь! тела через каждье три недели или с более продолжительньми интервалами. со Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 12, 15.12.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. «
    - . и? (о) - (ее) се) ІЧ е) іме) 60 б5
UA98052747A 1996-05-20 1997-12-05 Pharmaceutical composition based on 9-hydroxyrisperidone esters, method for its production and method for treatment UA61898C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96201429 1996-05-20
PCT/EP1997/002504 WO1997044039A1 (en) 1996-05-20 1997-05-12 Aqueous suspensions of 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA61898C2 true UA61898C2 (en) 2003-12-15

Family

ID=8224016

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA98052747A UA61898C2 (en) 1996-05-20 1997-12-05 Pharmaceutical composition based on 9-hydroxyrisperidone esters, method for its production and method for treatment

Country Status (38)

Country Link
US (1) US6077843A (uk)
EP (1) EP0904081B1 (uk)
JP (1) JP3274687B2 (uk)
KR (1) KR100358373B1 (uk)
CN (1) CN1093762C (uk)
AR (1) AR007194A1 (uk)
AT (1) ATE208619T1 (uk)
AU (1) AU715572B2 (uk)
BG (1) BG62684B1 (uk)
BR (1) BR9706824B8 (uk)
CA (1) CA2236691C (uk)
CY (2) CY2270B1 (uk)
CZ (1) CZ291284B6 (uk)
DE (2) DE69708284T2 (uk)
DK (1) DK0904081T3 (uk)
EA (1) EA000536B1 (uk)
EE (1) EE03594B1 (uk)
ES (1) ES2167745T3 (uk)
FR (1) FR11C0035I2 (uk)
HK (1) HK1017852A1 (uk)
HR (1) HRP970276B1 (uk)
HU (2) HU224025B1 (uk)
ID (1) ID16927A (uk)
IL (1) IL124551A (uk)
LU (1) LU91842I2 (uk)
MX (1) MX9804816A (uk)
MY (1) MY126302A (uk)
NO (2) NO315931B1 (uk)
NZ (1) NZ330369A (uk)
PL (1) PL188309B1 (uk)
PT (1) PT904081E (uk)
SI (1) SI0904081T1 (uk)
SK (1) SK284013B6 (uk)
TR (1) TR199800923T2 (uk)
TW (1) TW487572B (uk)
UA (1) UA61898C2 (uk)
WO (1) WO1997044039A1 (uk)
ZA (1) ZA974331B (uk)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA72189C2 (uk) 1997-11-17 2005-02-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот
ATE265846T1 (de) * 1998-02-25 2004-05-15 Abbott Lab Butorphanol enthaltende formulierungen mit verzögerter freisetzung
AU5489299A (en) * 1998-08-18 2000-03-14 Sepracor, Inc. Use of hydroxyrisperidone for the manufacture of a medicament for the treatment and prevention of psychoses, emesis and symptoms of withdrawal from alcohol and nicotine
KR100660594B1 (ko) 1999-03-31 2006-12-22 얀센 파마슈티카 엔.브이. 방출 조절형 제제중의 프리젤라틴화 전분
US6495164B1 (en) * 2000-05-25 2002-12-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I Preparation of injectable suspensions having improved injectability
ES2310410T3 (es) * 2000-08-14 2009-01-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparacion de risperidona.
US7666445B2 (en) * 2000-10-20 2010-02-23 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Polymer-based surgically implantable haloperidol delivery systems and methods for their production and use
GB0216416D0 (en) * 2002-07-15 2002-08-21 Novartis Ag Organic compounds
MXPA05001191A (es) * 2002-07-29 2005-09-12 Johnson & Johnson Metodos y formas de dosificacion para la administracion controlada de paliperidona.
US20050232995A1 (en) 2002-07-29 2005-10-20 Yam Nyomi V Methods and dosage forms for controlled delivery of paliperidone and risperidone
GB0322994D0 (en) * 2003-10-01 2003-11-05 Novartis Ag Organic compounds
ZA200602347B (en) 2003-10-23 2007-09-26 Otsuka Pharma Co Ltd Controlled release sterile injectable aripiprazole formulation and method
US8329203B2 (en) * 2004-01-12 2012-12-11 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Drug-containing implants and methods of use thereof
US8221778B2 (en) 2005-01-12 2012-07-17 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Drug-containing implants and methods of use thereof
CA2553254C (en) * 2004-01-12 2013-12-17 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Long-term delivery formulations and methods of use thereof
ES2245252B1 (es) * 2004-06-15 2007-03-01 Farmalider, S.A. Solucion acuosa de risperidona para administracion oral.
US11246913B2 (en) 2005-02-03 2022-02-15 Intarcia Therapeutics, Inc. Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide
WO2006114384A1 (en) 2005-04-25 2006-11-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Preparation of aseptic 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4h-pyridio[1,2-a]pyrimidin-4-one palmitate ester
PL116330U1 (en) 2005-10-31 2007-04-02 Alza Corp Method for the reduction of alcohol provoked rapid increase in the released dose of the orally administered opioide with prolonged liberation
MX2009001114A (es) 2006-08-09 2009-02-10 Intarcia Therapeutics Inc Sistemas de suministro osmotico y ensambles de piston.
RU2459824C2 (ru) * 2007-04-19 2012-08-27 Юсинь ЛИ Новые соединения для лечения психических расстройств, их получение и применение
RU2440097C2 (ru) 2007-04-23 2012-01-20 Интарсия Терапьютикс, Инк. Способ лечения диабета ii типа и ожирения, осмотическое устройство для доставки и способ его изготовления
US20090076035A1 (en) * 2007-09-15 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched paliperidone
EP2234617B1 (en) * 2007-12-19 2021-03-31 Janssen Pharmaceutica NV Dosing regimen associated with long acting injectable paliperidone esters
WO2009089076A2 (en) * 2008-01-10 2009-07-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the preparation and purification of paliperidone palmitate
EP2240155B1 (en) 2008-02-13 2012-06-06 Intarcia Therapeutics, Inc Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents
AU2009289529B2 (en) 2008-09-04 2015-05-28 Amylin Pharmaceuticals, Llc Sustained release formulations using non-aqueous carriers
SI2462246T1 (en) 2009-09-28 2018-01-31 Intarcia Therapeutics, Inc. Fast-setting and / or cessation of substantially unchanged delivery of the product
WO2011053829A1 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Janssen Pharmaceutical Nv Dosing regimen associated with long-acting injectable paliperidone esters
WO2011074017A1 (en) * 2009-12-17 2011-06-23 Alkem Laboratories Ltd. A novel process for the preparation of paliperidone
TWI577377B (zh) 2010-09-16 2017-04-11 Ｖｉｉｖ醫療保健公司 醫藥組合物
WO2012053654A1 (en) 2010-10-18 2012-04-26 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Sustained-release formulation for injection
US20120208755A1 (en) 2011-02-16 2012-08-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers
US8940749B2 (en) * 2011-05-31 2015-01-27 Ramamohan Rao Davuluri Preparation of 3-[2-[4-((6-fluoro-1, 2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl)-6, 7, 8, 9-tetrahydor-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido[ 1, 2-A]-pyrimidin-4-one(paliperidone) and paliperidone palmitate
WO2013046225A2 (en) * 2011-08-10 2013-04-04 Glenmark Generics Limited Process for the preparation of paliperidone palmitate
CN102993200B (zh) * 2011-09-10 2016-02-03 鲁翠涛 帕潘立酮氨基酸酯及其制备方法
EP3610890A1 (en) 2012-11-14 2020-02-19 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
US10525057B2 (en) 2013-09-24 2020-01-07 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Method of providing aripiprazole to patients having impaired CYP2D6 or CYP3A4 enzyme function
US9889085B1 (en) 2014-09-30 2018-02-13 Intarcia Therapeutics, Inc. Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c
EP4349323A2 (en) 2015-04-07 2024-04-10 JANSSEN Pharmaceutica NV Dosing regimen for missed doses for long-acting injectable paliperidone esters
EP3302354B1 (en) 2015-06-03 2023-10-04 i2o Therapeutics, Inc. Implant placement systems
EP3733694A1 (en) 2016-05-16 2020-11-04 Intarcia Therapeutics, Inc Glucagon-receptor selective polypeptides and methods of use thereof
USD860451S1 (en) 2016-06-02 2019-09-17 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant removal tool
USD840030S1 (en) 2016-06-02 2019-02-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement guide
MX2019008006A (es) 2017-01-03 2019-08-29 Intarcia Therapeutics Inc Metodos que comprenden la administracion continua de un agonista del receptor de glp-1 y la co-administracion de un farmaco.
JP2023551007A (ja) 2020-11-30 2023-12-06 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． パルミチン酸パリペリドン製剤の再懸濁を確実にする方法
IL303252A (en) 2020-11-30 2023-07-01 Janssen Pharmaceutica Nv Dosing regimens associated with delayed-release injectable formulations of paliperidone
SI4025188T1 (sl) 2020-11-30 2024-03-29 Janssen Pharmaceutica Nv Režimi odmerjanja, povezani s formulacijami paliperidona za injiciranje s podaljšanim sproščanjem
AU2021387679B2 (en) 2020-11-30 2024-01-18 Janssen Pharmaceutica Nv Dosing regimens associated with extended release paliperidone injectable formulations
HUP2100259A1 (hu) 2021-07-07 2023-01-28 Richter Gedeon Nyrt Cariprazine tartalmú szabályozott hatóanyag-leadású injekciós készítmények
CA3229731A1 (en) 2021-08-20 2023-02-23 Janssen Pharmaceutica Nv Dosing regimens associated with extended release paliperidone injectable formulations

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5158952A (en) * 1988-11-07 1992-10-27 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxozol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9 tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin-4-one, compositions and method of use
US5254556A (en) * 1988-11-07 1993-10-19 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-1,2-benzisoxazoles
CA2000786C (en) * 1988-11-07 1999-01-26 Cornelus G. M. Janssen 3-piperidinyl-1,2-benzisoxazoles
TW376319B (en) * 1993-04-28 1999-12-11 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical composition containing risperidone pamoate and having a long acting activity for treating psychoses induced by the release of dopamine
CZ293764B6 (cs) * 1993-11-19 2004-07-14 Janssen Pharmaceutica N. V. Farmaceutický prostředek s dostatečným a dlouhodobým uvolňováním léčiva, biodegradovatelné a biokompatibilní mikročástice, způsob jejich výroby a použití
DE69429820T3 (de) * 1993-11-19 2013-02-28 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Herstellung biologisch abbaubarer, einen biologisch aktiven stoff enthaltender, mikropartikel
US5650173A (en) * 1993-11-19 1997-07-22 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent
KR100304179B1 (ko) * 1995-06-06 2001-11-22 게리 디. 스트리트, 스티븐 엘. 네스비트 항정신병제로서의벤즈이속사졸및인다졸유도체,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물
US5792477A (en) * 1996-05-07 1998-08-11 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii Preparation of extended shelf-life biodegradable, biocompatible microparticles containing a biologically active agent

Also Published As

Publication number Publication date
CN1093762C (zh) 2002-11-06
SK284013B6 (sk) 2004-08-03
ATE208619T1 (de) 2001-11-15
BG102443A (en) 1999-06-30
HRP970276A2 (en) 1998-04-30
ES2167745T3 (es) 2002-05-16
FR11C0035I2 (fr) 2013-08-16
MY126302A (en) 2006-09-29
NO315931B1 (no) 2003-11-17
IL124551A (en) 2001-08-26
JP3274687B2 (ja) 2002-04-15
NO981984L (no) 1998-11-19
EA199800531A1 (ru) 1998-12-24
DK0904081T3 (da) 2002-02-25
HUP9901319A3 (en) 1999-11-29
ID16927A (id) 1997-11-20
US6077843A (en) 2000-06-20
DE69708284T2 (de) 2002-07-25
TR199800923T2 (xx) 1999-09-21
EP0904081A1 (en) 1999-03-31
WO1997044039A1 (en) 1997-11-27
NO2011015I2 (no) 2013-03-11
HUP9901319A2 (hu) 1999-08-30
FR11C0035I1 (uk) 2011-07-10
HK1017852A1 (en) 1999-12-03
AU715572B2 (en) 2000-02-03
KR100358373B1 (ko) 2003-02-11
HU224025B1 (hu) 2005-05-30
PT904081E (pt) 2002-04-29
CY2011011I2 (el) 2016-12-14
HUS1100013I1 (hu) 2017-03-28
EP0904081B1 (en) 2001-11-14
EE9800136A (et) 1998-10-15
EA000536B1 (ru) 1999-10-28
DE122011100027I1 (de) 2011-11-17
HRP970276B1 (en) 2002-04-30
LU91842I2 (fr) 2011-09-20
ZA974331B (en) 1998-11-19
AR007194A1 (es) 1999-10-13
CY2011011I1 (el) 2016-12-14
BR9706824A (pt) 1999-03-23
CA2236691C (en) 2007-01-02
EE03594B1 (et) 2002-02-15
NO981984D0 (no) 1998-04-30
NO2011015I1 (no) 2011-09-19
AU2955997A (en) 1997-12-09
PL188309B1 (pl) 2005-01-31
CZ140198A3 (cs) 1999-04-14
CY2270B1 (en) 2003-07-04
NZ330369A (en) 2000-04-28
MX9804816A (es) 1998-10-31
DE69708284D1 (de) 2001-12-20
CN1206347A (zh) 1999-01-27
CA2236691A1 (en) 1997-11-27
CZ291284B6 (cs) 2003-01-15
BG62684B1 (bg) 2000-05-31
KR19990067603A (ko) 1999-08-25
PL327995A1 (en) 1999-01-04
SI0904081T1 (en) 2002-04-30
BR9706824B8 (pt) 2015-02-18
IL124551A0 (en) 1998-12-06
SK62098A3 (en) 2000-04-10
TW487572B (en) 2002-05-21
JP2000513718A (ja) 2000-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA61898C2 (en) Pharmaceutical composition based on 9-hydroxyrisperidone esters, method for its production and method for treatment
CN108743952B (zh) 局部***的磷脂-混溶剂-油缓释递药***组方与制备方法
CN104902875B (zh) 四环素局部制剂、其制备及用途
US20150283077A1 (en) Controlled release hydrogels
KR20150041794A (ko) 오피오이드 제형
KR20120030561A (ko) 아세나핀을 함유하는 주사가능한 제제 및 그를 사용한 치료 방법
US10154968B2 (en) Buprenorphine nanoparticle composition and methods thereof
EP2910242B1 (en) Durable analgetic sebacoyl dinalbuphine ester-plga controlled release formulation
US4678809A (en) Injectable fomulations of disulfiram for the treatment of alcoholism
CN101690713B (zh) 一种喹诺酮注射液的制备方法
TWI448287B (zh) 長效止痛藥癸二醯雙那布扶林酯－ｐｌｇａ控釋劑型
US20140112957A1 (en) Analegisic (Sebacoyl dinalbuphine ester) PLGA controlled release formulation form
US20210401775A1 (en) A liquid injectable composition
CN111603439A (zh) 一种长效依匹哌唑原位相变凝胶注射剂及其制备方法
CN102526038A (zh) 替莫唑胺的脑靶向药物组合物及其应用
WO2012029076A2 (en) Stable pharmaceutical composition
CN1893892B (zh) 喜树碱的药物制剂和制备它们的方法
JPS59222410A (ja) 薬物保持リポソ−ム製剤
CN111388418A (zh) 一种含有罗哌卡因或其药用盐的药物组合物
TWI819756B (zh) 包含塞納布啡的藥物組合物
CN111481559B (zh) 一种高浓度的氟维司群组合物及其制备方法
NZ232627A (en) Antibacterial composition comprising 2,4-diamino-5-(8-dimethyl-amino-7-methyl-5-quinolylmethyl) pyrimidine and sulphadimethoxine
CN1939287A (zh) 普伐他汀滴丸及其制备方法
NZ762767B2 (en) Aripiprazole formulations having increased injection speeds
CA2231732A1 (en) Sustained release sufentanil compositions