KR100358373B1 - 9-하이드록시리스페리돈지방산에스테르의수성현탁액 - Google Patents

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Abstract

본 발명은(1) 활성 성분으로서 9-하이드록시-리스페리돈 지방산 에스테르 또는 그의 염, 또는 입체 이성체 또는 입체 이성체 혼합물의 치료 유효량; 및 (2) 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하고; 약제학적으로 허용되는 담체가 물이고 활성 성분이 그안에 현탁됨을 특징으로 하는 근육내 또는 피하 주입에 의해 투여하기에 데포(depot) 제제로서 적절한 약제학적 조성물; 및 이러한 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 정신 분열증, 비정신분열증적 정신병, 신경변성 질환(예, 치매)과 관련된 행동 장애, 정신적 지체 및 자폐증에서의 행동 장애, 양극성 조증(bipolar mania), 우울증, 불안을 치료하는 데 있어서 약제로서 사용하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

9-하이드록시리스페리돈 지방산 에스테르의 수성 현탁액
리스페리돈은 3-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-6,7,8,9-테트라하이드로-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온의 일반명이다. 그의 제조 및 약리학적 활성이 EP-0,916,132(US-4,804,663에 대응)에 기술되어 있다. 정제, 캡슐, 드롭, 좌약, 경구 용액 및 주사 용액을 포함하는 다양한 통상적인 약제학적 제형이 상기 문헌에 예시되어 있다. 실제로, 리스페리돈은 보통 정제 또는 완충, 경구 또는 근육내 용액중의 기재(base)로서 투여된다. 경구 또는 근육내투여를 위한 특별한 용액이 WO-96/01652에 기술되어 있다.
리스페리돈은 비교적 좁은 치료 지수를 갖는 매우 효능있는 약제이다. 이는 과투여시 바람직하지 않은 부작용, 가장 유명하게는 추체외로 증후군(EPS) 및 보다 덜한 정도로 저혈압(말초 알파-아드레날린성 활성에 기인하여)을 일으킬수 있다.
환자에게서 항정신병적 효과를 얻기 위하여 리스페리돈의 1일 총 투여량은 약 2 내지 약 8 mg 이다; 신경 변성 질환과 관련된 행동장애의 경감을 위해 1일 총투여량은 보통 보다 적은 양이고 전형적으로는 약 0.5 내지 약 2 mg 범위이다. 개인간 차이 및 공동 약물 치료는 환자에 있어서 투여량 적량화가 필요할 수 있다.
여러 가지 이유로 리스페리돈을 연장된 기간에 걸쳐, 바람직하게는 약 3주 이상에 걸쳐 효과적인 서방성 또는 지연된 방출(데포) 제제로 투여하는 것이 바람직하다.
WO-94/25460(EP-0,697,019에 대응)는 첫 번째의 이러한 데포 제제에 관한 것이고 물 또는 오일과 같은 약제학적으로 허용되는 담체 중에 현탁될 수 있고 피하 또는 근육내 투여될 수 있는 리스페리돈의 빈약한 수용성의 염 형태인 리스페리돈 파모에이트 염에 관한 것이다. 그러나, 이염은 준최적의 약력학 성질을 갖는다. 제제로 부터의 활성 성분의 방출이 너무 빨라 초기 혈장 수준이 비교적 높고, 작용 평균 지속 기간이 부적절하며 이는 진정으로 효과적인 데포 제제에서는 개선되어야 할 두성질이다.
WO-95/13814는 리스페리돈이 생체 적합성, 생분해성 벽 형성 물질(예, dl-(폴리락티드-코-글리코리드))중에 미세캡슐화된 비경구 투여를 위한 서방성 제제에관한 것이다. 미세캐슐화된 제제는 적절한 약력학적 성질을 가지나 특정 목적을 위해 세워진 플랜트에서 정교한 제조 공정을 요구한다.
결과적으로, 리스페리돈 또는 리스페리돈류의 화합물의 효과적이고 쉽게 이용가능한 데포 제제에 관한 필요성이 여전히 있다.
리스페리돈은 모(parent) 약제 리스페리돈의 것과 견줄만한 약리학적 특성과 효능을 가지나 보다 긴 제거 반감기를 갖는 9-하이드록시리스페리돈으로 대사된다고 알려져 있다. 리스페리돈은 그의 대사물 9-하이드록시-리스페리돈보다 빠르게 뇌조직에 분포되고, 그로 부터 제거된다. 9-하이드록시리스페리돈, 그의 에난티오머 형태 및 C2-20알칸산 에스테르가 EP-0,368,388(US-5,158,952 및 US-5,254,556에 대응)에 기술되어 있다. 상기 에스테르는 데포 제제에서 사용하기 위한 리스페리돈의 활성 대사물의 잠재적으로 가치있는 프로드럭으로 여겨지고 있다.
또한 리스페리돈의 그의 활성 대사물 9-하이드록시리스페리돈으로의 대사에서의 유전적 다형현상(polymorphism)과 관련된 문제는 가능하게는 리스페리돈 자체 대신에 그의 대사물 또는 장기간 작용하는 프로드럭의 투여에 의해서 피할 수 있다.
정말로, 리스페리돈의 대사에서 데브리소퀸형 유전적 다형현상은 중요한 역할을 한다. 결과적으로, 인간은 그의 대사비에 기초해서 불량한, 중간의 또는 철저한 대사자로서 표현형이 나눠질 수 있다. 상기 대사비는 10 mg 데브리소퀸의 경구 섭취후 8시간에 걸쳐 데브리소퀸의 소변 회수 대 데브리소퀸의 4-하이드록시대사물의 회수의 비로 정의된다. 동양 사람에서는 인구의 99% 이상이 철저한 대사자로서 형이 나눠질 수 있고 불량한 대사자는 거의 드물다. 그러나 코카시안(Caucasian) 종족에서는 오직 약 90% 의 인구가 표현형이 철저한 또는 중간 대사자이다. 대략 10% 의 인구가 불량한 대사자이고 데브리소퀸-하이드록실라제 효소의 양이 결핍되어 있다.
활성제(리스페리돈 및 9-하이드록시리스페리돈)의 작용 기간 및 피크 혈장수준은 리스페리돈으로 처리된 인간 환자의 데브리소퀸 대사비에 좌우된다. 또한 특히, 불량 대사자에서는 리스페리돈의 고 전이 피크 수준이 총 1일 투여량이 단일 투여량으로 투여되었을 때 얻어질 수 있다. 이는 추체외로 증후군(EPS)및 저혈압과 같은 바람직하지 않은 부작용을 일으킬 수 있다.
또한, 리스페리돈의 대사에 관한 한 사람간의 개개의 차이는 임상 실시에서 리스페리돈으로 처리하려는 인간 환자는 모두 데브리소퀸-하이드록실라제 효소에 대해 리스페리돈과 경쟁할 수 있는 예로 페노티아진과 같은 신경 안정제, 할로페리돌과 같은 뉴로렙티카(neuroleptica), 안티디프레시바(antidepressiva)등의 추가 투약을 받는다는 사실에 기인한다. 이들 약제 상호 작용은 특히 철저한 대사자에 있어서 리스페리돈의 대사에 심각히 영향을 줄 수 있고 이러한 추가 투약을 받는 환자에 있어서 역 영향을 발생시킬 수 있다.
본 발명은 적어도 3주 또는 그이상동안 치료적으로 효과적인 9-하이드록시리스페리돈 알칸산 에스테르의 효율적이고(efficient), 내성이 좋은 서방성 또는 지연된 방출(데포) 제제의 개발에 대한 조사로 부터 얻어졌다. "적어도 3주 또는 그이상 동안 효과적" 이란 표현은 활성 성분, 9-하이드록시리스페리돈(알칸산 에스테르로 부터의 가수분해에 의해 방출된 유리 알콜)의 혈장 수준이 대략 10 ng/ml위이어야 함을 의미한다. 다른 한편, 상기 혈장 수준은 제제가 "효과적"이라고 하기 위해서는 대략 100 ng/ml의 역치아래로 내내 유지되어야 한다. 역치란 상당한 기간동안, 예를들어 15분 이상 동안의 평균 혈장 수준이며, 이 값초과에서는 환자가 바람직하지 않은 부작용을 경험할 수 있거나, 역으로 이 값아래의 혈장수준에서는 문제의 제제의 전신 내성이 허용되는 혈장 수준 값이다. 역치는 짧은 기간 동안, 예를들어 15분미만 동안의 전이적인 고혈장 수준은 수용하지 않으며, 이는 예를들어 예기치않은 활성 성분의 폭발적인 방출에 기인한다.
앞서의 두 특징-최소 치료 농도이상의 혈장 수준, 그러나 부작용을 형성하는 역치 아래의 혈장 수준이 현대의 데포 제제가 의도된 환자에게 허용되기 위하여 만족해야하는 기초 요구사항으로 여겨진다. 약제 투여 횟수와 각투여후 바람직하지 않은 부작용의 발생을 제한하는 것은 의심할 바 없이 환자의 치료에 대한 순응도를 개선한다. 그러나, 이들 기초 사항 이외에, 환자의 순응도를 추가로 개선하는 다수의 추가의 요건이 확인될 수 있는데; 가장 주목할 만한 두가지 것은 양호한 국부적 내성 및 투여의 용이함이다.
양호한 국부적 내성이란 주사부위에서 최소의 자극 및 염증을 의미한다; 투여의 용이함이란 특별한 약제 제제의 투여량을 투여하기 위하여 요구되는 바늘의 크기 및 시간의 길이를 의미한다. 또한 데포 제제는 안정하고 정상 상태하에서 적어도 2년의 저장 수명을 가져야 한다.
본 발명은 (1) 활성 성분으로서 치료 유효량의 9-하이드록시 리스페리돈 지방산 에스테르 또는 그의 염, 또는 입체 이성체 또는 입체 이성체의 혼합물 및
(2) 약제학적으로 허용되는 담체(여기에서, 약제학적으로 허용되는 담체는 물이고 활성 성분은 그안에 현탁되어 있다)를 함유하는, 근육내 또는 피하주사를 통해 투여하기위한 데포(depot) 제제로서 적절한 약제학적 조성물 및 이러한 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 정신 분열증, 비정신분열증적 정신병, 신경변성 질환(예, 치매)과 관련된 행동 장애, 정신적 지체 및 자폐증에서의 행동 장애, 양극성 조증(bipolar mania), 우울증, 불안을 치료하는데 있어서 약제로서 유용한 약제학적 조성물을 포함한다.
상기 언급된 요구사항들을 만족하는 9-하이드록시리스페리돈 알칸산 에스테르의 효율적이고, 내성이 좋은 서방성 또는 지연된 방출(데포) 제제를 개발하던중에 약제학적으로 허용되는 담체가 물이고 활성 성분이 그안에 현탁됨을 특징으로 하며; (1) 활성 성분으로서 하기 일반식의 9-하이드록시-리스페리돈 지방산 에스테르 또는 그의 염, 또는 입체 이성체 또는 입체 이성체 혼합물의 치료 유효량; 및 (2) 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 근육내 또는 피하 주사에 의한 투여를 위한 데포 제제로서 적합한 약제학적 조성물을 밝혀내기에 이르렀다:
상기 식에서 ,
R은 직쇄 C9-19알킬 라디칼을 나타낸다.
놀랍게도, 9-하이드록시리스페리돈 C10-20알칸산 에스테르(여기에서, R은 직쇄 C9-19라디칼을 나타낸다)의 수성 현탁액이 상응하는 비수성, 오일성 현탁액중의 현탁액과 견줄만하고 몇몇 면에서는 훨씬 나은 데포 제제인 것으로 나타났다. 이는 데포 제제는 친지방성 매체에 용해되거나 현탁된 친지방성 약제를 포함해야 한다는것이 어느 정도 본분야의 교의이었기에 예기치 않은 것이다. 그러므로, 여태까지 9-하이드록시리스페리돈 C10-20알칸산 에스테르는 근육내 투여용으로 적절한 오일, 특히 참깨유에 제형화되었다. C10-20알칸산은 데칸(카프르)산, 운데칸산, 도데칸(라우르)산, 트리데칸산, 테트라데칸(미리스트)산, 펜타데칸산, 헥사데칸(팔미트)산, 헵타데칸산, 옥타데칸(스테아르)산, 노나데칸산 및 에이코산산으로 구성된 그룹으로 부터 선택된다. 제한된 수성 용해도에 기인하여, 일반적으로 에스테르는 오일에 현탁되어야 한다고 믿어졌다. C15(펜타데실) 쇄를 갖는 에스테르 및 9-하이드록시리스페리돈 팔미테이트 에스테르인 그에 상응하는 활성 성분은 약력학적 및 내성의 견지에서 우수한 에스테르인 것으로 밝혀졌다.
내성을 추가로 개선시키기 위하여, 임의로 알루미늄 모노스테아레이트의 존재하에서 참깨유중에 상이한 입자 크기의 9-하이드록시리스페리돈 팔미테이트 에스테르를 갖는 수개의 현탁액이 다음으로 고려되었다. 작거나 큰 프로드럭 입자사이의 어떤 중요한 차이도 설정되지 않았다. 알루미늄 모노스테아레이트의 존재는 오직 제제의 점도 및 투여의 용이성에 영향을 끼쳤다. 또다른 실험에서, 데포 제제중의 프로드럭 농도를 감소시킬 때 투여된 제제에 대한 내성이 또한 개선되었다. 오일 현탁액이 주사기에 취하기에 어려운 것으로 판명되었기에 점도가 낮은 담체를 갖고 한 실험을 특히 중간쇄 트리글리세리드(Miglyol™) 및 교의와 반대로 담체로서 물을 가지고 시작했다. Miglyol™ 제제는 참깨유 기재 제제보다 상당히 낮은 전신 및 국부 내성을 나타냈다. 그러나, 놀랍게도 9-하이드록시리스페리돈 팔미테이트 에스테르의 수성 현탁액은 참깨유 기재 제제보다 우수했다. 이들은 적절한 작용 기간 및 또한 허용되는 전신 및 국부 내성 및 약력학적 성질의 놀랍게도 제한된 개개인의 편차를 가졌다.
본 발명에 따른 수성 현탁액의 약력학적 성질은 또한 제한된 정도로 9-하이드록시리스페리돈 팔미테이트 에스테르 고체의 물리 화학적 성질, 예로 입자 크기 및 결정 형태에 좌우될 수 있다.
본 발명에 따른 수성 조성물은 편리하게 또한 현탁화제 및 습윤제, 및 임의로 하나이상의 방부제, 완충제 및 등장화제를 포함한다. 특히 성분들은 이들 작용제의 두 개 이상으로서 동시에 작용할 수 있다. 예로 방부제 및 완충제와 같이 작용하거나 완충제 및 등장화제와 같이 작용한다.
본 발명에 따른 수성 현탁액에서 사용하기 위한 적절한 현탁화제는 셀루로즈(cellulose)유도체, 예를들어 메틸 셀루로즈, 나트륨 카복시메틸 셀루로즈 및 하이드록시프로필 메틸 셀루로즈, 폴리비닐피롤리돈, 알기네이트, 키토산, 덱스트란, 젤라틴, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌- 및 폴리옥시프로필렌 에테르이다. 바람직하게는 나트륨 카복시메틸 셀루로즈가 0.5 내지 2%, 가장 바람직하게는 1%(w/v)의 농도로 사용된다. 본 발명에 따른 수성 현탁액에서 사용하기에 적절한 습윤제는 소르비탄 에스테르의 폴리옥시에틸렌 유도체, 예를들어 폴리소르베이트(polysorbate) 20 및 폴리소르베이트 80, 레시틴, 폴리옥시에틸렌- 및 폴리옥시프로필렌 에테르, 나트륨 데옥시콜레이트이다. 바람직하게는 폴리소르베이트 20은 0.05 내지 0.3%, 보다 바람직하게는 0.05 내지 0.2%, 가장 바람직하게는 0.1%(w/v)의 농도로 사용된다.
방부제는 벤조산, 벤질 알콜, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔, 클로르부톨, 갈레이트, 하이드록시벤조에이트, EDTA, 페놀, 클로로크레졸, 메타크레졸, 벤즈토니움 클로라이드, 미리스틸-γ -피콜리늄 클로라이드, 페닐머큐릭 아세테이트 및 티머로잘로 구성된 그룹으로 부터 선택될 수 있는 항미생물제 및 항산화제이다. 특히, 이는 2%(w/v)이하, 바람직하게는 1.5%(w/v) 이하의 농도로 사용될 수 있는 벤질 알콜이다. 등장화제는 예를들어 염화 나트륨, 덱스트로즈, 만니톨, 소르비톨, 락토즈, 나트륨 설페이트이다. 현탁액은 편리하게는 1 내지 10%(w/v) 등장화제를 함유한다. 바람직하게는 만니톨은 2 내지 7%, 보다 바람직하게는 약 5%의 농도로 사용된다. 그러나 명백하게 이온이 현탁된 에스테르의 응집을 방지하기 때문에 가장 바람직하게는 약 1 내지 약 3%(w/v), 특히 약 1.5 내지 약 2%(w/v)의 하나이상의 전해질이 현탁액을 등장성으로 만들기 위하여 사용된다. 또한, 특별한 전해질은 수성 현탁액을 완충시키는 추가의 잇점을 갖는다. 용액을 등장성, 중성 및 그안에 현탁된 에스테르가 덜 응집되도록 하기 위하여 인산 수소이나트륨(무수)(전형적으로 약 0.9%(w/v)) 및 인산 이수소 나트륨 일수화물(전형적으로 약 0.6%(w/v))의 혼합물을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
주사 가능한 데포 제제의 특히 바람직한 특징은 투여의 용이함에 관련된다. 특히, 이러한 주사는 가능한한 짧은 시간에 가능한한 미세한 바늘을 사용하여 실행될 수 있어야 한다. 이는 점도를 약 75 mPa.s, 바람직하게는 60 mPa.s아래로 유지하여 본 발명의 수성 현탁액으로 달성된다. 이러한 점도 또는 보다 낮은 점도의 수성 현탁액은 주사기에(예, 유리병으로 부터) 쉽게 취해질 수 있고, 미세 바늘(예, 21, G 1 1/2, 22 G 2 또는 22 G 1/4 바늘)을 통해 주사될 수 있다.
이상적으로, 본 발명에 따른 수성 현탁액은 주사된 부피가 최소화되도록 견딜 수 있는 정도의 프로드럭 및 가능한한 적게 다른 성분을 포함한다. 특히, 이러한 조성물은 조성물의 총 부피를 기초로한 중량으로
(a) 프로드럭 3 내지 20 %(w/v);
(b) 습윤제 0.05 내지 0.2%(w/v);
(c) 현탁화제 0.5 내지 2%(w/v);
(d) 방부제 2%(w/v) 이하;
(e) 임의로 조성물을 혈청과 등장성으로 만들기에 충분한 하나이상의 등장화제;및
(f) 100%를 만들기에 적당한 양의 물을 포함한다.
본 발명에 따른 수성 현탁액은 활성 성분들을 담체와 밀접하게 혼합시킴을 특징으로 하는 현탁액 제조의 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
이러한 방법은
(a) 습윤제를 물과 함께 교반하고;
(b) 방부제를 혼합물에 교반하면서 첨가하며;
(c) 현탁화제를 혼합물에 교반하면서 분산시키고;
(d) 임의로 등장화제를 혼합물에 교반하면서 용해시키며;
(e) 활성 성분을 혼합물에 교반하면서 분산시키고, 이어서 혼합물을 균질화시키는 단계들을 포함한다.
다수의 질환의 치료에서 9-하이드록시리스페리돈의 유용함으로 볼 때, 본 발명은 또한 정신 분열증, 비정신분열증적 정신병, 신경변성 질환(예, 치매)과 관련된 행동 장애, 정신적 지체 및 자폐증에서의 행동 장애, 양극성 조증(bipolar mania), 우울증, 불안을 치료하는 데 있어서 의약으로서 유용한 앞서 기술된 바와 같은 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 정신 분열증, 비정신분열증적 정신병, 신경변성 질환(예, 치매)과 관련된 행동 장애, 정신적 지체 및 자폐증에서의 행동 장애, 양극성 조증, 우울증, 불안 치료용 의약을 제조하기 위한 앞서 기술된 바와 같은 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 정신 분열증, 비정신분열증적 정신병, 신경변성 질환(예, 치매)과 관련된 행동 장애, 정신적 지체 및 자폐증에서의 행동 장애, 양극성 조증, 우울증, 불안을 앓고 있는 온혈동물 , 특히 인간을 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 앞서 기술된 수성 현탁액의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 전형적으로, 상기 제제는 대략 매 3주일 마다 또는 가능한 경우 보다 오랜 간격으로 투여된다. 투여량은 체중 kg당 약 2 내지 4 mg/kg의 범위이어야 한다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하고자 하는 것이다.
실험 부분
A- 9-하이드록시리스페리돈 팔미데이트 에스테르의 제조
N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(1.39 g; 6.8 밀리몰)를 디클로로메탄(140ml)중의 헥사데칸산(1.54 g; 6 밀리몰)의 용액에 첨가하고, 실온에서 10분간 교반하였다. 9-하이드록시리스페리돈(2.13 g; 5 밀리몰)을 반응 혼합물에 첨가하고 이어서 4-피롤리디노피리딘(93 mg; 0.63 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 물(200 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고 이를 클로로포름(100 ml)으로 3회 추출하였다. 유기층을 혼합하여 건조시키고(MgSO4), 여과하여 증발시켰다. 혼합물을 디이소프로필에테르(100 ml)로 연마하여, 여과하고 이소프로판올(60 ml)중에서 재결정화시켰다. 결정을 여과하고 건조시켜 9-하이드록시리스페리돈 팔미테이트 에스테르(2.67 g; 80.4%)를 수득하였다.
B. 조성물 실시예
이하의 각 제제를 하기 일반 처방에 따라 제조하였다:
습윤제를 실온에서 물과 함께 교반하고 방부제를 그에 첨가했다. 교반하면서, 현탁화제를 혼합물에 분산시키고, 만일 있다면 등장화제를 첨가했다. 다음으로, 활성 성분을 교반된 혼합물에 분산시키고 이를 균질화시켜 멸균 용기에 채웠다. 수성 현탁액의 제조동안사용된 모든 성분 및 장치는 멸균된 것이었다. 하기 표에서, 모든 농도는 총제제의 부피당 중량%로 표시된다[%(w/v)].
제제 1(F1)
15.6%(10% 9-하이드록시리스페리돈)의 9-하이드록시리스페리돈 팔미테이트*0.2%의 폴리소르베이트 20
2%의 나트륨 카복시메틸 셀루로즈 30 mPa.s
1.5%의 벤질 알콜
100%를 만들기에 적당한 양의 물
*에스테르는 분쇄되었으나 체를 치지는 않았다.
F1의 물리-화학적 성질
pH=6.52
점도=20 mPa.s
삼투도=± 210 mOsm/kg
제제 2a, 2b 및 2c(F2a, F2b, F2c)
7.8%(5% 9-하이드록시리스페리돈)의 9-하이드록시리스페리돈 팔미테이트#
0.1% 의 폴리소르베이트 20
2%의 나트륨 카복시메틸셀루로즈 30 mPa.s
1.5%의 벤질 알콜
2%의 만니톨
100%를 만들기에 적당한 양의 물
#에스테르를 분쇄하고 세 개의 분획물로 체를 쳤다:
F2a(입자 크기 <10 ㎛) 점도=19 mPa.s
F2b(10 ㎛ <입자 크기 < 30 ㎛) 점도=29 mPa.s
F2c(입자 크기> 30 ㎛) 점도=32 mPa.s
pH=6.86
삼투도=± 280 mOsm/kg
제제 3a, 3b 및 3c(F3a, F3b, F3c)
15.6%(10% 9-하이드록시리스페리돈)의 9-하이드록시리스페리돈 팔미테이트#
0.2% 의 폴리소르베이트 20
1%의 나트륨 카복시메틸셀루로즈 30 mPa.s
1.5%의 벤질 알콜
2%의 만니톨
100%를 만들기에 적당한 양의 물
#에스테르를 분쇄하고 세 개의 분획물로 체를 쳤다:
F3a(입자 크기 <10 ㎛) 점도=± 60 mPa.s
F3b(10 ㎛ <입자 크기 < 30 ㎛) 점도=± 60 mPa.s
F3c(입자 크기> 30 ㎛) 점도=± 60 mPa.s
pH=6.74
삼투도=± 280 mOsm/kg
제제 4(F4)
7.8%(5% 9-하이드록시리스페리돈)의 9-하이드록시리스페리돈 팔미테이트#
0.2% 의 폴리소르베이트 20
1%의 나트륨 카복시메틸셀루로즈 30 mPa.s
1.5%의 비경구적 벤질 알콜
0.9%의 무수 인산 수소 이나트륨
0.6% 의 인산 이수소 나트륨 일수화물
100%를 만들기에 적당한 양의 물
#에스테르를 분쇄하고 적절한 공칭 표준 시험 체로 체를 쳐 하기와 같은 입자 크기 분포를 갖는 활성 성분을 수득하였다:
입자의 90%(부피 단위로) ≥ 0.5 ㎛
입자의 50%(부피 단위로) ≥ 5 ㎛
입자의 10%(부피 단위로) ≥ 15 ㎛
에스테르를 25 kGy90Y로 조사하여 멸균하고 멸균조건하에서 용매(0.22 ㎛막 필터를 통해 여과하고 121℃에서 30분간 오토클레이브됨)와 혼합했다.
pH=7
점도=± 10 mPa.s
삼투도=± 450 mOsm/kg
22 G1 1/4바늘을 통한 주사는 어떤 문제도 제기하지 않았음.
제제 5a, 5b 및 5c(F5a, F5b, F5c)
F5a F5b F5c
15.6% 23.4% 31.2%의 9-하이드록시리스페리돈 팔미테이트#
0.2% 0.2% 0.3%의 폴리소르베이트 20
1% 1% 0.5%의 나트륨 카복시메틸셀루로즈 30 mPa.s
1.5% 1.5% 1.5%의 비경구적 벤질 알콜
0.9% 0.9% 0.9%의 무수 인산 수소 이나트륨
0.6% 0.6% 0.6%의 인산 이수소 나트륨 일수화물
100% 를 만들기에 적당한 양의 물
7 7 7 =pH
12 16 16 점도 (mPa.s)
±450 ±450 ±450 삼투도 (mOsm)/kg
Ok Ok Ok 22G 1 1/4 바늘을 통한 주사능력
C. 약리학적 실시예
C.1- F1및 유사한 오일 제제의 약리학적 시험
F1을 21 G 바늘을 사용하여 4마리의 비글 개에 체중 1kg당 2.5 mg 으로 근육내 투여하였다. 같은 실험에서, Miglyol™에 기초한 유사한 제제(Fα ) 및 참깨유에 기초한 유사한 제제(Fβ ) 및 참깨유중의 9-하이드록시리스페리돈 데카노에이트를 함유하는 현탁액(Fγ )을 사용하였다. Miglyol™제제를 또한 21 G 바늘을 사용하여 투여하였으나, 참깨유 기초한 두제제는 19G 바늘을 사용하여 투여해야했다.
다음 약력학적 변수를 실험 데이터로 부터 계산하였다.

Claims (13)

  1. 약제학으로 허용되는 담체가 물이고 활성 성분이 그 안에 현탁됨을 특징으로 하는; (1) 활성 성분으로서 치료 유효량의 하기 구조식의 9-하이드록시-리스페리돈 지방산 에스테르 또는 그의 염, 또는 입체 이성체 또는 입체 이성체 혼합물; 및 (2) 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는, 근육내 또는 피하 주사에 의해 투여하기에 데포(depot) 제제로서 적합한 약제학적 조성물:
    상기 식에서, R은 직쇄 C9-19알킬 라디칼을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R이 직쇄 C15(펜타데실) 쇄를 나타내고 활성 성분이 9-하이드록시리스페리돈 팔미테이트 에스테르인 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 현탁화제 및 습윤제를 추가로 함유하는 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 현탁화제가 나트륨 카복시메틸 셀루로즈이고 습윤제가 폴리소르베이트(polysorbate) 20인 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 75 mPa.s 미만의 점도를 갖는 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 조성물의 총 부피를 기초로 한 중량으로
    (a) 제1항에 따른 화합물 3 내지 20%(w/v);
    (b) 습윤제 0.05 내지 0.2%(w/v);
    (c) 현탁화제 0.5 내지 2%(w/v);
    (d) 방부제 2%(w/v) 이하; 및
    (e) 100%가 되게 하는 양의 물을 포함하는 조성물.
  7. 활성 성분을 담체와 밀접히 혼합시킴을 특징으로 하여 제1항 내지 제4항 제5항 및 제6항중 어느 한 항에 청구된 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  8. 제7항에 있어서,
    (a) 습윤제를 물과 함께 교반하고;
    (b) 방부제를 혼합물에 교반하면서 첨가하며;
    (c) 현탁화제를 혼합물에 교반하면서 분산시키고;
    (d) 활성 성분을 혼합물에 교반하면서 분산시키고, 이어서, 혼합물을 균질화시키는 단계들을 포함하는 방법.
  9. 정신분열증, 비정신분열증적 정신병, 신경변성 질환(예, 치매)과 관련된 행동 장애, 정신적 지체 및 자폐증에서의 행동 장애, 양극성 조증(bipolar mania), 우울증, 불안을 치료하는데 있어서 의약으로서 사용하기 위한 제1항 내지 제4항 제5항 및 제6항중의 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물.
  10. 제3항에 있어서, 방부제, 완충제 및 등장화제, 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 첨가제를 추가로 함유하는 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 방부제가 벤질알콜이고 등장화제가 만니톨 또는 인산염 완충액인 조성물.
  12. 제6항에 있어서, 등장화제를 추가로 함유하는 조성물.
  13. 제8항에 있어서, 단계 (c) 다음에 등장화제를 혼합물에 교반하면서 용해시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
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