CN111603439A - 一种长效依匹哌唑原位相变凝胶注射剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种长效依匹哌唑原位相变凝胶注射剂及其制备方法。该原位相变凝胶注射剂，是以磷脂为基质将水难溶性药物依匹哌唑溶解在NMP中制成可注射给药的缓释制剂，具有优良的物理及化学稳定性，药物释放时间可维持长达2个月。另外，其制备工艺简单、设备要求低，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种稳定的可持续释放的依匹哌唑原位相变凝胶注射剂。
背景技术
依匹哌唑（brexpiprazole）是丹麦灵北与日本大冢制药公司联合开发的首个多巴胺、部分5-HT1A受体激动剂以及5-HT2A受体拮抗剂化合物，被认为是继阿立哌唑之后的又一重磅品种，有更好的疗效和耐受性，其片剂已于2015年8月获FDA批准上市，主要用于精神***症及辅助治疗重度抑郁症。然而，针对精神病类患者而言，口服片剂的用药依从性非常差，进一步导致该类疾病的高复发率。
长效注射剂能够显著改善精神病患者的用药依从性差的问题。通过注射方式给药，使医生和照顾者容易发现患者是否漏注射药物；同时，长效注射剂药物的半衰期往往较长，可减轻患者每日服药的负担，使持续治疗更简单。目前已经上市的阿立哌唑长效注射剂（Abilify Maintena、Aristada和Aristada Initio）可1月或2月注射一次，临床中越来越受到医生和患者的青睐。然而，目前依匹哌唑尚无长效注射剂上市，开发一种能够持续释放的依匹哌唑长效注射剂具有非常广阔的应用前景和巨大的商业价值。
目前，国内外针对依匹哌唑布局的长效注射剂专利不多，主要以原研厂家大冢制药为主。涉及依匹哌唑不同缓释机理的长效注射剂专利有CN104254530、CN107536802、CN108186556，这些专利公开的依匹哌唑长效注射剂的技术可分为两种类型：1）具有特定粒径和晶型的水悬浮液；2）具有特定粒径的凝胶组合物。
CN104254530和CN107536802公开的依匹哌唑水悬浮液与已上市的AbilifyMaintena设计原理相同，其以依匹哌唑二水合物为原料，通过湿球磨将产品粒径控制在一定范围内，进而达到长效的目的。动物试验数据显示，该长效剂型进行肌肉注射，依匹哌唑可持续释放约1个月。
CN108186556公开一种含阿立哌唑或依匹哌唑的凝胶组合物专利，该凝胶组合物将具有特定粒径的依匹哌唑悬浮至载体溶液，随后粉碎至所需产品粒径，进而形成凝胶状混悬体系，可肌肉注射或皮下注射。该制剂给药周期可达1月一次、2月或3月一次。但该专利实施例中仅公开了阿立哌唑的动物试验数据，并未公开依匹哌唑可以实现长效释放的相关数据。
但是，经研究发现，大冢制药公司的上述专利技术存在如下问题：
1）稳定性差：无论是水悬浮液，还是凝胶组合物，依匹哌唑均无法完全溶解，在混悬体系中颗粒容易聚集。以已上市的Abilify Maintena为例，由于阿立哌唑悬浮液不稳定，因此需要冻干后复溶，以防止颗粒聚集沉淀。
2）原料药要求高：悬浮型注射剂的长效机制主要由产品粒径决定，因此需要严格控制原料药的粒径，如Abilify Maintena等产品除粒径要求外，还需要控制原料药的晶型。此外，悬浮型注射剂通常需要无菌原料，原料成本将显著增加。
3）工艺复杂，设备要求高：上述专利的制备方法均须先制备依匹哌唑载体溶液，然后通过无菌球湿磨或高压匀浆等方式将产品粒度控制在目标范围内。生产工艺相对复杂，需要球磨机等特殊设备，生产成本增加。
4）释放时间与现有制剂相比无显著优势：依匹哌唑悬浮液的释放时间约为30天，尽管专利CN108186556称其凝胶组合物给药周期可达2个月一次或3个月一次，但该专利未提供依匹哌唑凝胶组合物的动物实验数据，其实际释放时间并不明了。
CN107213136、CN106963746和CN106822039公开了一种依匹哌唑长效注射剂，该专利采用PLGA微球为载体的长效技术，该技术的载药量普遍偏低，其制备工艺需要使用如二氯甲烷等有毒有害的有机溶剂，溶剂残留的风险高；此外，尽管该专利公布了少量的依匹哌唑实施例，但缺乏相应的体内试验数据支持达到长效的效果。
原位相变凝胶技术是制备长效注射剂的另一种有效手段，其注射后能形成固定不流动的药物储库，进而达到药物持续释放的目的。在广泛研究的原位相变凝胶中，磷脂凝胶具有很大的优势，主要由于磷脂凝胶具有资源丰富、无毒、生物相容性好、可注射给药等多重优点。
专利CN102526753B公布了一种以磷脂为基质的原位相变凝胶缓释***及其制备方法。该专利方法实质是对CN101027065A方法的改进，用乙醇替换了CN101027065A中的丙二醇而溶解磷脂，并加入了注射用油以降低乙醇用量而减少刺激性。该专利公开的药物不包括依匹哌唑，大多数实施例得到的凝胶剂均为乳黄色不透明液体，推测药物可能并未溶解完全。本发明人尝试将依匹哌唑按照专利CN102526753B中实施例12公布的处方剂进行试验，只能获得乳黄色悬浊液。
专利CN107049932A公开一种由磷脂/司盘/乙醇组成的相变凝胶。该凝胶的处方中添加了部分司盘（如司盘80），从而缩短了磷脂凝胶遇水后的相变时间，使其能够“即刻固化”，从而减少药物突释现象。其中的依匹哌唑凝胶实施例，大鼠体内试验显示释放时间可持续25天，但是对于依匹哌唑这样的难溶性药物，采用该处方的凝胶同样存在药物无法完全溶解的问题，如实施例3的凝胶为乳黄色悬浊液，具有粘度大，流动性较差的问题。
CN103705442B、CN103705439B、CN108567736A、CN103816111B和CN103179951B，公开了以乙醇作为有机溶剂制备凝胶的方法。本发明人研究发现，对于难溶性药物如依匹哌唑，乙醇作凝胶体系的溶剂并不适用。此外，上述专利的方法大多通过较高浓度的磷脂以实现药物的持续释放。尽管高浓度磷脂可能带来良好的缓释效果，但磷脂浓度过高可能造成产品粘度过大、流动性差进而导致注射困难；同时，过高的磷脂浓度也可能带来产品的稳定性风险，增加产品出现析晶的概率。
CN102008728B和CN104661648B公开了一种以磷脂和NMP配伍的原位凝胶体系，该体系由磷脂、含氧有机溶剂（内酰胺、NMP和二甲基亚砜）、二酰基脂质和/或生育酚构成。然而，根据专利CN102008728B公开的实施例4和实施例12可知，该制剂存在稳定性差的风险。实施例4显示，所述的制剂在需在使用前立即混合，因为药物没有完全溶于PC/GDO/EtOH***，得到的是一种含难溶性活性成分的混悬液。从实施例12可知，贮库前体制剂在储存过程中会发生析晶且温度越低越容易析出，在25℃下的稳定时间也仅为2周，表明其制剂的稳定性存在风险。CN104661648B公开的凝胶液体属于即施即用型，稳定性差，且遇水产生的固化凝胶是液晶状的。此外，上述专利公开的内容中未包含依匹哌唑实施例方案。本发明人按照CN102008728B的实施例9和专利CN104661648B的实施例11（A24）的处方，尝试以依匹哌唑作为药物活性成分制备磷脂凝胶，但只能得到悬浊液，且静置后可见明显分层。
经本发明人研究发现，以N-甲基-2-吡咯烷酮（NMP）作为生物相容性溶剂不但能实现与磷脂的配伍，更好解决难溶性药物依匹哌唑溶解度差的关键问题。特别是，研究意外发现，采用低浓度磷脂为基质制备的凝胶具有粘度低、流动性好的优点，易于注射；更令人振奋的是，以低浓度磷脂制备的凝胶注射剂同样显示出了明显的长效功能。
发明内容
本发明的目的是提供一种改良的可持续释放的依匹哌唑原位相变凝胶注射剂，该凝胶注射剂解决了现有长效原位凝胶技术存在的可注射性差、稳定性欠佳、释放时间有限的问题，特别适用于难溶性药物依匹哌唑的长效原位凝胶注射剂。
为实现本发明的目的，提供如下实施方案。
在一实施方案中，本发明的一种长效依匹哌唑原位相变凝胶注射剂，包含药物活性成分依匹哌唑、凝胶基质磷脂、生物相容性溶剂N-甲基-2-吡咯烷酮和注射用油。
在一优选实施方案中，本发明的长效依匹哌唑原位相变凝胶注射剂，其特征在于：重量百分比为：依匹哌唑2%~10%、磷脂5%~40%、N-甲基-2-吡咯烷酮30%~80%和注射用油为10%~40%；优选的，依匹哌唑4%~8%、磷脂10%~25%、N-甲基-2-吡咯烷酮40%~55%和注射用油为18%~40%。
上述本发明的原位相变凝胶剂，所述磷脂选自天然磷脂、半合成磷脂和合成磷脂中的一种或多种；所述注射用油选自大豆油、玉米油、芝麻油、棉籽油和中碳链脂肪酸甘油酯中的一种或多种。
在优选的实施方案中，上述本发明的长效注射依匹哌唑原位相变凝胶剂，所述磷脂为天然磷脂；更优选的，所述天然磷脂选自大豆磷脂、蛋黄卵磷脂和它们的混合物，所述注射用油为中链甘油三酸酯。
在另一实施方案中，本发明还提供了一种制备上述本发明的长效注射依匹哌唑原位相变凝胶剂的方法，包括以下步骤：
1）将依匹哌唑溶解于N-甲基-2-吡咯烷酮，配制成依匹哌唑溶液；
2）依次加入磷脂、注射用油，搅拌至完全溶解；
3）所得溶液经0.22μm滤膜过滤除菌后，即得。
优选的，上述本发明的方法，所述磷脂为大豆磷脂、蛋黄卵磷脂或它们的混合物，所述注射用油为中链甘油三酸酯。
本发明提供的长效依匹哌唑原位相变凝胶注射剂与现有技术中公开的磷脂凝胶剂存在显著差异。CN102008728B和CN104661648B公开的磷脂凝胶中采用了特定的二酰基脂质（二油酸甘油酯，GDO），本发明人研究发现难溶性药物依匹哌唑并不适用于该油脂体系，依匹哌唑无法完全溶解，但采用本发明的中链甘油三酸酯调节可获得澄清透明的溶液，长时间放置甚至4000rpm离心处理也未见分层，克服了悬浮液型注射剂颗粒易聚集的缺点，物理稳定性更优。
特别令人惊奇的是，按本发明的技术方案制备的依匹哌唑相变凝胶还具有出乎意料的化学稳定性。在40℃/75%RH和25℃/60%RH的条件下放置3月，依匹哌唑的含量未见明显变化。
本发明的依匹哌唑原位相变凝胶剂具有粘度低的优点，与现有技术的高磷脂浓度凝胶相比，具有更优的流动性和可注射性，尤其适合开发成注射剂，以满足服药依从性差的精神类疾病患者的临床治疗。
本发明提供的难溶性药物依匹哌唑原位相变凝胶注射剂具有显著的易于制造的优势。由于难溶性药物依匹哌唑在该体系中可以完全溶解，因此对依匹哌唑原料药无粒径控制要求，并可采用非无菌原料直接进行生产；此外，本发明的依匹哌唑原位相变凝胶剂，其制备过程仅涉及简单的溶解、混合、分装等过程，工艺简单，无球磨、冻干等特殊工艺，设备要求低，具有操作简单、易控制且生产成本低的优势。
现有技术的长效凝胶注射剂需要较高浓度的磷脂才可以维持药物的缓释效果，且药物持续释放时间大多限于1个月以内。而本发明的依匹哌唑原位相变凝胶注射剂，即使在低浓度的磷脂比例下也具有明显的缓释作用。体内试验研究显示，本发明的长效依匹哌唑磷脂相变凝胶剂在体内可持续释放约2个月，缓释效果显著。
附图说明
图1为本发明的依匹哌唑原位变相凝胶注射剂外观，其中A为实施例1的凝胶注射剂A的外观，B为实施例2的凝胶注射剂B的外观；
图2为对比依匹哌唑/磷脂凝胶外观，其中A为按CN102526753B实施例12所制备的依匹哌唑/磷脂凝胶外观，B为按CN107049932A实施例3所制备的依匹哌唑/磷脂凝胶外观，C为按CN102008728B实施例9所制备的依匹哌唑/磷脂凝胶外观，D为按CN104661648B实施例11所制备的依匹哌唑/磷脂凝胶外观；
图3为依匹哌唑/大豆磷脂凝胶经离心处理后的样品外观；
图4表示用1ml注射器及26G针头将依匹哌唑/大豆磷脂凝胶注入0.01M PBS中的相变现象；
图5为依匹哌唑相变凝胶经大鼠皮下注射后的药时曲线。
具体实施方式
以下实施例仅是代表性的，以进一步详细阐明和理解本发明的精神实质，但不以此限制本发明的范围。任何在本发明的精神实质下进行的简单变通和修饰都属于本发明的范围。
实施例1 制备以大豆磷脂为基质的长效注射依匹哌唑相变凝胶剂
处方筛选：以MCT（中链甘油三酸酯）、GDO（二油酸甘油酯）、司盘-80、油酸乙酯、PVP（聚乙烯吡咯烷酮）、丙二醇、吐温-80为助剂，以乙醇、含水乙醇和NMP（N-甲基-2-吡咯烷酮）为溶剂，筛选以大豆磷脂（型号：S100）为基质的相变凝胶处方。筛选处方如下表1，各组分的单位为“g”。
制备方法：称取表1处方量的依匹哌唑原料药，加入对应处方量的溶剂如NMP、各浓度的乙醇，使依匹哌唑溶解；随后，向所得溶液中依次加入S100型大豆磷脂和增粘助剂如MCT、GDO、油酸乙酯、盘司80、PVP、丙二醇和吐温-80，并于室温下磁力搅拌至磷脂溶解。静置，待气泡散去后即得。观察所得凝胶外观。从表1的结果显示，处方2-10的凝胶均为悬浊液，只有处方1的凝胶为浅黄色澄清透明的液体。表明以NMP作为依匹哌唑凝胶的溶剂比较合适，加之考虑到悬浊液存在的物理稳定性风险问题，因此，优选以NMP作为溶剂的凝胶体系作进一步考察。
在表1的处方1基础上，以NMP作为溶剂，进一步对以大豆磷脂为基质的原位相变凝胶处方进行优化，对应处方如表2所示，各组分的单位为“g”。
由表2可知，处方编号1、2、3、7、8、9的凝胶为澄明溶液，适合制成原位相变凝胶注射剂，而处方编号4、5、6、10的凝胶则为悬浊液，不适合制成原位相变凝胶注射剂。综合考虑磷脂用量、产品澄明度以及给药剂量等因素，确定处方2为以大豆磷脂为基质的相变凝胶的代表处方，取名为依匹哌唑原位凝胶长效注射剂A（具体的处方组成见表3），进行后续粘度、稳定性及药物释放等考察。
实施例2：以蛋黄卵磷脂为基质的依匹哌唑相变凝胶注射剂
处方筛选：以MCT（中链甘油三酸酯）、GDO（二油酸甘油酯）、司盘-80、油酸乙酯、PVP（聚乙烯吡咯烷酮）、丙二醇、吐温-80为助剂，以乙醇、含水乙醇和NMP（N-甲基-2-吡咯烷酮）为溶剂，筛选以蛋黄卵磷脂（型号：PL-100M）为基质的相变凝胶处方。筛选处方如表4，各组分的单位为“g”。
制备工艺：按照实施例1的制备方法，首先称取表4处方量的依匹哌唑原料药，加入对应处方量的溶剂NMP或不同浓度的乙醇使其溶解，得到依匹哌唑溶液。随后，向所得溶液中依次加入PL-100M型蛋黄卵磷脂和增粘助剂如MCT、GDO、大豆油、盘司80、PVP、丙二醇和吐温-80，并于室温下磁力搅拌至磷脂溶解。静置，待气泡散去后，即得。观察所得凝胶外观。表4的结果显示，仅处方1的凝胶为金黄色澄清透明液体，其余处方的凝胶均为悬浊液，表明NMP适合作为依匹哌唑/蛋黄卵磷脂凝胶的溶剂。为此，以NMP为溶剂，在处方1的基础上继续对以蛋黄卵磷脂为基质的原位相变凝胶处方进行优化，对应处方如表5所示，各组分的单位为“g”。
由表5可知，处方编号1、2、3、4、5、6、9的凝胶为黄色澄明溶液，均可制成原位相变凝胶注射剂，而处方编号7、8、10的凝胶为悬浊液，不适合制成原位相变凝胶注射剂。综合考虑磷脂用量、产品澄明度及注射剂量等因素，确定以处方2为以蛋黄卵磷脂为基质的相变凝胶的代表处方，取名为依匹哌唑原位凝胶长效注射剂B（具体的处方组成见表6），进行后续粘度、稳定性及药物释放等考察。
实施例3：依匹哌唑在磷脂凝胶中的溶解性
按照实施例1和实施例2所制备的两种依匹哌唑原位相变凝胶注射剂A和B的外观实拍照片如图1所示。通过对比可发现，本发明的依匹哌唑相变凝胶长效注射剂与专利CN102526753B、CN107049932A、CN102008728B和CN104661648B中公布的凝胶注射剂的外观（见图2）具有显著性差异，主要表现为难溶性活性成分的溶解性不同，见表7。
表7的结果显示，本发明的相变凝胶注射剂均为澄清透明的溶液，难溶性活性成分依匹哌唑能够溶解完全，静置后无沉淀或晶体析出，即使在4000rpm离心处理5min后也未见分层现象（见图3）；而按照专利CN102526753B、CN107049932A、CN102008728B和CN104661648B中公布的处方进行制备时，均未实现难溶性药物的完全溶解，而是依匹哌唑在磷脂凝胶中形成的分散体，物理稳定性差，长时间放置可能导致颗粒聚集，进而产生沉淀。
实施例4：依匹哌唑原位相变凝胶注射剂的粘度
粘度是注射剂的重要指标，将直接决定注射剂的可注射性。本发明通过NDJ-8S型数字旋转粘度计（#0转子）对实施例1和实施例2所制备的依匹哌唑原位相变凝胶注射剂A和B的粘度进行了测定，同时通过1ml注射器及26G针头（外径0.45mm）对所得产品的可注射性进行了简要评估。本发明的依匹哌唑原位凝胶注射剂的粘度及可注射性测定结果与发明专利CN107049932A和CN102526753B公布的数据对比分析，所得结果如表8所示。
本发明的依匹哌唑原位相变凝胶注射剂均采用低浓度的磷脂制备而成。由于磷脂浓度低，所形成凝胶体系的粘度更低。由表8的粘度数据可知，本发明的依匹哌唑原位相变凝胶注射剂A和B的粘度值分别为13.9cp和10.1cp，流动性较好，而专利CN102526753B和CN107049932A公布的粘度数据均超过200cp，差异十分显著。经可注射性对比试验研究结果表明，本发明的相变凝胶注射剂均可用26G针头的1ml注射器顺利注射，而专利CN102526753B和CN107049932A中的产品用该型注射器注射困难。以上信息充分显示了采用本发明技术方案制备的依匹哌唑原位相变凝胶注射剂的可注射性优势，可用于临床小剂量皮下注射给药。
实施例5：依匹哌唑原位相变凝胶长效注射剂的稳定性
将实施例1和实施例2制备的依匹哌唑原位相变长效注射剂A和B（按1ml装量分装至2ml西林瓶中，充氮处理约30min并在氮气氛围下加塞，轧盖。分别置于长期（25℃/60%RH）和加速（40℃/75%RH）条件下保存，在规定时间内取样检验注射剂性状并用HPLC测定样品中依匹哌唑含量。两种依匹哌唑长效注射剂在加速和长期条件下的检验结果分别如表9和表10所示。
由表9可知，依匹哌唑原位相变凝胶长效注射剂A在加速条件下放置3月后，其性状及依匹哌唑含量均无明显变化。依匹哌唑原位相变凝胶长效注射剂B尽管在加速条件下放置1月后出现了一定程度的颜色变化，但凝胶中依匹哌唑的含量在加速3月时仍然维持不变（见表9）。上述稳定性试验结果说明，按本发明提供的技术方案制备得到的依匹哌唑原位相变凝胶长效注射剂具有可接受的稳定性，并且以大豆磷脂S100为基质制备的长效注射剂的稳定性可能优于蛋黄卵磷脂PL-100M形成的凝胶体系。
实施例6：依匹哌唑原位相变凝胶长效注射剂的缓释效果
选用健康雄性SD大鼠，体重约为200~300g（体重偏差在±15%范围内）；每个处方12只，备用2只。所有大鼠均在20~25℃及40~70%RH环境下用标准饲料喂养，自由饮水进食。向受试大鼠注射依匹哌唑相变凝胶注射剂，单次给药，给药剂量为50mg/kg。分别于给药0、1、3、6、9、14、21、28、42、60天（0、24、72、144、216、336、504、672、1008、1440小时），取大鼠眼眶血离心后分离血浆，采用LC-MS/MS法测定血药浓度，比较不同处方制剂的药代动力学特征的差异。按实施例1和实施例2制备的依匹哌唑原位相变凝胶注射剂A和B的体内药时曲线如图5所示，对应的药代动力学参数见表11。
结果显示，本发明的依匹哌唑原位相变凝胶长效注射剂A和B相对于专利CN107049932A公布的相变凝胶以及F127温敏凝胶均具有更优的缓释效果，且长效优势非常显著。本发明的实施例1和2的依匹哌唑原位相变凝胶长效注射剂A和B的缓释效果主要表现为t1/2和MRT的延长。本发明的两种依匹哌唑原位相变凝胶长效注射剂A和B，t1/2分别为672.2h和484.6h，MRT分别为590.4h和533.8h，能够长时间维持依匹哌唑的有效血药浓度，药物释放时间可持续2个月。
Claims (10)
1.一种长效依匹哌唑原位相变凝胶注射剂，包含药物活性成分依匹哌唑、凝胶基质磷脂、生物相容性溶剂N-甲基-2-吡咯烷酮和注射用油。
2.根据权利要求1所述的原位相变凝胶注射剂，其特征在于：重量百分比为：依匹哌唑2%~10%、磷脂5%~40%、N-甲基-2-吡咯烷酮30%~80%和注射用油10%~40%。
3.根据权利要求2所述的原位相变凝胶注射剂，其特征在于：重量百分比为：依匹哌唑4%~8%、磷脂10%~25%、N-甲基-2-吡咯烷酮40%~55%和注射用油18%~40%。
4.根据权利要求1-3任一所述的原位相变凝胶注射剂，其特征在于：所述磷脂选自天然磷脂、半合成磷脂和合成磷脂中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的原位相变凝胶注射剂，所述磷脂为天然磷脂。
6.根据权利要求5所述的原位相变凝胶注射剂，所述天然磷脂选自大豆磷脂、蛋黄卵磷脂和/或它们的混合物。
7.根据权利要求1-3任一所述的原位相变凝胶注射剂，所述注射用油选自大豆油、玉米油、芝麻油、棉籽油和中碳链脂肪酸甘油酯中的一种或多种。
8.根据权利要求7所述的原位相变凝胶剂，所述注射用油为中链甘油三酸酯。
9.一种制备权利要求1-3的原位相变凝胶注射剂的方法，包括以下步骤：
1）将依匹哌唑溶解于N-甲基-2-吡咯烷酮，配制成依匹哌唑溶液；
2）依次加入磷脂、注射用油，搅拌至完全溶解；
3）所得溶液经0.22μm滤膜过滤除菌后，即得。
10.根据权利要求9所述的方法，所述注射用油为中链甘油三酸酯，或者所述磷脂为大豆磷脂或蛋黄卵磷脂。
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|---|---|
| CN (1) | CN111603439A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023083212A1 (zh) * | 2021-11-10 | 2023-05-19 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种喹啉类药物的组合物 |
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2020
- 2020-06-08 CN CN202010510812.6A patent/CN111603439A/zh active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023083212A1 (zh) * | 2021-11-10 | 2023-05-19 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种喹啉类药物的组合物 |
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