SK284013B6 - Farmaceutická kompozícia, spôsob jej prípravy a použitie - Google Patents

Farmaceutická kompozícia, spôsob jej prípravy a použitie Download PDF

Info

Publication number
SK284013B6
SK284013B6 SK620-98A SK62098A SK284013B6 SK 284013 B6 SK284013 B6 SK 284013B6 SK 62098 A SK62098 A SK 62098A SK 284013 B6 SK284013 B6 SK 284013B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
composition
agent
mixture
hydroxyrisperidone
water
Prior art date
Application number
SK620-98A
Other languages
English (en)
Other versions
SK62098A3 (en
Inventor
Marc Karel Jozef Fran�Ois
Roger Carolus Augusta Embrechts
Herman Karel Borghijs
Johan Monbaliu
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8224016&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK284013(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica N. V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N. V.
Publication of SK62098A3 publication Critical patent/SK62098A3/sk
Publication of SK284013B6 publication Critical patent/SK284013B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Farmaceutická kompozícia vhodná ako depotná formulácia na intramuskulárnu alebo subkutánnu injekčnú aplikáciu, ktorá zahŕňa ako aktívnu zložku terapeuticky účinné množstvo 9-hydroxyrisperidón esteru mastnej kyseliny alebo soli, alebo stereoizoméru, alebo zmesi stereoizomérov a farmaceuticky prijateľný nosič, kde farmaceuticky prijateľným nosičom je voda a aktívna zložka je v nej suspendovaná. Postup prípravy tejto kompozície. Vynález sa ďalej týka použitia tejto farmaceutickej kompozície ako liečiva pri liečbe schizofrénie, neschizofrénnych psychóz, duševných porúch spojených s degeneratívnymi poruchami, napríklad pri demencii, pri duševných poruchách týkajúcich sa mentálnej retardácie a autizmu, pri bipolárnej mánii, depresii, pri úzkosti a jej použitia na prípravu liečebného prostriedku.ŕ

Description

Tento vynález sa týka farmaceutickej kompozície vhodnej ako depotná formulácia na intramuskulámu alebo subkutánnu injekčnú aplikáciu, ktorú tvorí:
1. ako aktívna zložka terapeuticky účinné množstvo 9-hydroxyrisperídón esteru mastnej kyseliny alebo soli, alebo stereoizoméru, alebo zmesi stereoizomérov a
2. farmaceutický prijateľný nosič;
a postupu prípravy tejto kompozície. Vynález ďalej zahŕňa túto farmaceutickú kompozíciu na použitie ako liečivo pri liečbe schizofrénie, neschizofrénnych psychóz, duševných porúch, ktoré sú spojené s neurodegeneratívnymi poruchami, napr. pri demencii, pri duševných poruchách týkajúcich sa mentálnej retardácie a autizmu, pri bipolámej mánii, depresii a pri úzkosti a jej použitie na prípravu liečebného prostriedku.
Doterajší stav techniky
Risperidón je genericky 3-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]etyl-6,7,8,9-tetrahydro-2-metyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidín-4-on. Prípravu a farmaceutickú účinnosť risperidónu opisuje EP 0 196 132 (zodpovedá US 4 804 663). Tu sa na príkladoch dokladajú rôzne farmaceutické formy na aplikáciu liečiva, ktoré tvoria tablety, kapsuly, kvapky, čapíky, orálne roztoky a injekčné roztoky. V praxi sa risperidón obyčajne aplikuje ako základná súčasť tabliet alebo ako súčasť tlmiaceho, orálneho alebo intramuskulámeho roztoku. Vo WO-96/01652 sa opisujú najmä roztoky na orálnu alebo intramuskulámu aplikáciu risperidónu.
Risperidón je vysoko silné a účinné liečivo s relatívne úzkym terapeutickým indexom. To môže spôsobiť nežiaduce sprievodné javy pri predávkovaní v najväčšej miere výskyt extrapyramidálnych vedľajších účinkov (EPS) a v menšom rozsahu hypotenziu (spôsobenú periférnou alfa-adrenergickou aktivitou). So zámerom vytvárať antipsychotický účinok u pacienta sa celková denná dávka risperidónu pohybuje od asi 2 do asi 8 mg; na zmiernenie duševných porúch spojených s neurodegeneratívnymi poruchami je celková denná dávka zvyčajne nižšia a typicky v rozsahu od asi 0,5 do asi 2 mg. Individuálne rozdiely medzi pacientmi a kombinácia liečiv môže viesť k potrebe stanovenia individuálnej dávky pre pacienta.
Existuje množstvo dôvodov, kde je žiaduce, aby sa risperidón aplikoval vo formulácii zaisťujúcej trvalé alebo predĺžené uvoľňovanie, ktoré je účinné v dlhom časovom období, výhodne počas asi 3 týždňov alebo dlhšie.
Vo WO-94/25460 (zodpovedajúci EP 0 697 019) je najskôr opísaná táto depotná formulácia a ďalej sa týka soli risperidónu s kyselinou pamoovou, čo je vo vode neľahko rozpustná forma soli risperidónu, ktorú je možné suspendovať s farmaceutický prijateľným nosičom ako je voda alebo olej, a potom môže byť aplikovaná subkutánne alebo intramuskuláme. Táto soľ má však farmakokinetické vlastnosti, ktoré dosiaľ nie sú úplne optimálne. Uvoľňovanie aktívnych zložiek z formulácií sa ukazuje príliš rýchle, vznikajú tak relatívne vysoké počiatočné koncentrácie aktívnych zložiek v plazme a ich neadekvátny priemerný čas pôsobenia, pričom obidve charakteristiky by mali byť zlepšené podľa účinnosti konkrétnej depotnej formulácie.
WO-95/13 814 sa týka formulácií s trvalým uvoľňovaním aktívnej zložky risperidónu na parentcrálnu aplikáciu, kde je risperidón uzatvorený v mikrokapsulách z biologicky vhodného, biologicky odbúrateľného obalového materiálu (napr. polymérom je dl-(polyaktid-co-glykolid)). Formulácie uza tvorené v mikrokapsulách majú vhodné farmakologické vlastnosti, ale pri využití na prevádzkových zariadeniach sa tu pri príprave vyžadujú príliš náročné postupy.
Ďalej je tu ešte potreba nájsť účinnú a naozaj dostupnú depotnú formuláciu risperidónu alebo podobnú zlúčeninu ako je risperidón.
Je známe, že risperidón je metabolizovaný na 9-hydroxyrisperidón, ktorý má farmakologický profil a účinnosť porovnateľnú s východiskovým liečivom risperidónom, pri ktorom je však dlhší vylučovací polčas. Risperidón sa rozdeľuje do mozgových tkanív a vylučuje sa z nich oveľa rýchlejšie ako jeho metabolit 9-hydroxyrisperidón. 9-Hydroxyrisperidón, jeho enantiomerické formy a ich vzájomné estery C,.2O alkánových kyselín opisuje EP 0 368 388 (zodpovedajúci US 5 158 952 a US 5 254 556). Uvedené estery sa považujú za potenciálne hodnotné proliečivá aktívneho metabolitu risperidónu na použitie v depotných formuláciách.
Okrem toho, problémom spojeným s genetickým polymorfizmom v metabolizme risperidónu na jeho aktívny metabolit 9-hydroxyrisperidón je možné sa vyhnúť aplikáciou tohto metabolitu alebo jeho dlhšie pôsobiacim proliečivom, okrem risperidónu samotného.
Vskutku, v genetickom polymorfizme metabolizmu risperidónu má rozhodnú úlohu typ - debrisoquin. Následkom toho môže byť ľudstvo z hľadiska fenotypov rozdelené na metabolizátory slabé, priemerné alebo silné vztiahnuté na základe ich metabolického pomeru. Uvedený metabolický pomer sa definuje ako pomer zachyteného množstva debrisoquinu v moči k množstvu 4-hydroxymetabolitu debrisoquinu po orálnom príjme 10 mg debrisoquinu za 8 hodín. U obyvateľov Orientu môže byť z hľadiska fenotypu zaradených viac ako 99 % populácie do skupiny silných metabolizátorov, pričom slabé metabolizátory sa tu vyskytujú veľmi zriedka. U belošskej rasy je však iba asi 90 % populácie z hľadiska fenotypov na metabolizátory buď silná, alebo priemerná. Približne 10 % tejto populácie je na metabolizátory slabá a má nedostačujúce množstvo enzýmu debrisoquin-hydroxylázy.
Čas, keď účinkuje aktívne činidlo a maximum koncentrácie aktívnych činidiel (risperidónu a 9-hydroxyrisperidónu) v plazme závisí od debrisoquin-metabolického pomeru konkrétneho jedinca, ktorý je liečený risperidónom. Osobitne u ľudí so slabými metabolizátormi je pravdepodobné dosiahnutie vysokých prechodných maxím koncentrácií risperidónu, keď je celková denná dávka podávaného lieku aplikovaná ako jednorazová. To môže byť príčinou zvýšenia nežiaducich vedľajších javov ako je napr. osobitný pyramidálny syndróm (EPS) a hypotenzia.
Ďalšie vzájomné individuálne rozdiely medzi ľuďmi pokiaľ sa týka metabolizmu risperidónu sú spôsobené faktom, že pri klinickej praxi liečených pacientov pomocou risperidónu je možné použiť dodatočné medikácie napr. pomocou sedatív napr. fenotiazinov, neuroleptík, napr. halopcridolu, antidepresív a pod., teda všetkých zložiek, ktoré môžu súťažiť s risperidónom o enzým debrisoquin hydroxylázou. Toto vzájomné pôsobenie liečiv môže vážne postihnúť metabolizmus risperidónu osobitne pri rozsiahlych metabolizátoroch, ktorého výsledkom potom môže byť výskyt nepriaznivých účinkov u pacientov, u ktorých došlo k príjmu dodatočnej medikácie.
Podstata vynálezu
Tento vynález je výsledkom výskumov vo vývoji účinného, dobre znášanlivého s trvalým alebo sa spozďujúcim sa účinkom (depotnej) formulácie 9-hydroxyrisperidón esteru alkánovej kyseliny, ktorá je terapeuticky účinná počas aspoň 3 týždňov alebo dlhšie. Výrazom účinný počas aspoň 3 týždňov alebo dlhšie sa rozumie, že hladiny plazmy aktívnej zložky, 9-hydroxyrisperidónu (voľný alkohol uvoľnený hydrolýzou z esteru alkánovej kyseliny), by mali byť vyššie ako približne 10 ng/ml. Na druhej strane, uvedené hladiny plazmy by mali zostať po celý čas pod prahovou hodnotou približne 100 ng/ml, aby pre každého jedinca bola splnená požiadavka „účinnosti“ formulácie. Prahovou hodnotou sa rozumie hladina plazmy počas uvažovaného časového úseku, napr. v priebehu času dlhšieho ako 15 minút, po ktorého uplynutí môžu pacienti spoznať nežiaduce vedľajšie vplyvy, alebo obrátene, ide o hodnotu hladiny plazmy, pri ktorej je ešte pre dotyčnú osobu prijateľná systémová znášanlivosť formulácie. Prahová hodnota neplatí pre prechodné, vysoké hladiny plazmy počas krátkeho časového úseku, napr. počas 15 minút, ktoré sú spôsobené napr. neočakávaným prasknutím a následným uvoľnením aktívnej zložky.
Obidva skôr uvádzané znaky - koncentrácia aktívnej zložky v plazme prevyšujúca minimálnu terapeutickú koncentráciu, ale ktorá je súčasne pod prahovou hodnotou vytvárajúcou vedľajší účinok formulácie - sú považované za základné požiadavky kladené na súčasnú depotnú formuláciu, ktoré by mali byť splnené, aby formulácia bola prijateľná pre zamýšľaných pacientov, čo možno najnižší počet liečebných aplikácií a rovnako tak aj krajná medza výskytu nežiaducich vedľajších účinkov po každej aplikácii liečiva, bude nepochybne zvyšovať pacientov súhlas s liečbou. Ale okrem tejto základnej požiadavky je potrebné rozpoznať množstvo ďalších požiadaviek, ktoré potom môžu zvýšiť ochotu pacienta k liečbe; dve najdôležitejšie požiadavky k liečbe sú požiadavka na dobrú miestnu znášanlivosť liečiva a ľahká aplikácia liečiva.
Dobrou miestnou znášanlivosťou liečiva sa rozumie minimálne dráždenie a minimálny zápal na strane injekčného podania; k ľahkosti aplikácie sa priraďuje veľkosť injekčnej ihly a potrebný čas na aplikáciu dávky určitej formulácie liečiva. Okrem toho by depotné formulácie mali byť stabilné a ich skladovací čas by za normálnych podmienok mal byť minimálne 2 roky.
Výskumy vo vývoji účinnej, dobre znášanlivej, trvalé alebo so spozďujúcim účinkom sa uvoľňujúce (depotné) formulácie 9-hydroxyrisperidón esteru alkánovej kyseliny, ktorá spĺňa hore uvedené požiadavky, viedli na vyriešenie tejto úlohy.
Predmetom tohto vynálezu je farmaceutická kompozícia vhodná ako depotná formulácia na intramuskulámu alebo subkutánnu injekčnú aplikáciu, zahŕňajúca:
1. ako aktívnu zložku terapeuticky účinné množstvo 9-hydroxyrisperidón esteru mastnej kyseliny s vzorcom
alebo soľ, alebo stereoizomér, alebo stereoizomerickú zmes, kde R predstavme priamy C9.19alkylový radikál; a 2. farmaceutický prijateľný nosič;
ktorej podstata spočíva v tom, že prijateľným farmaceutickým nosičom je voda a aktívna zložka je v nej suspendovaná.
Prekvapivo bolo zistené, že vodné suspenzie 9-hydroxyrisperidón esterov C|O.2o alkánových kyselín (kde R predstavuje priamy C9.i9 alkylový radikál) sú porovnateľné a v niektorých ohľadoch oveľa lepšie depotné formulácie ako zodpovedajúce nevodné alebo olejové suspenzie. Odvtedy, čo je princípom uvedeným v stave techniky, že depotná formulácia tvorená lipofilickým liečivom musí byť rozpustená alebo suspendovaná v lipofilickom médiu, je toto celkom neočakávane. Až do dneška boli preto 9-hydroxyrisperidón estery Clo.2o alkánových kyselín formulované a podávané v olejoch, ktoré sú vhodné na intramuskulámu aplikáciu, osobitne potom v sezamovom oleji. C]0.20 alkánové kyseliny sú vybrané zo skupiny skladajúcej sa z dekanovej (kaprínovej), undekánovej (laurovej), tridekánovej, tetradekánovej (myristovej), pentadekánovej, hexadekánovej (palmitovej), heptadekánovej, oktadekánovej (stearovej), nonadekánovej a ikosánovej kyseliny. Spôsobuje to ich obmedzená rozpustnosť vo vode a všeobecne sa verilo, že uvedené estery musia byť suspendované v olejoch. Bol zistený ester s lepšími vlastnosťami z hľadiska farmakokinetického, a rovnako tak aj z hľadiska jeho tolerancie organizmom, pričom ester má dĺžku reťazca C|5 (pentadecyl) a aktívna zložka zodpovedá tu 9-hydroxyrisperidón esteru kyseliny palmitovej.
Aby došlo k ďalšiemu zlepšeniu tolerancie esteru organizmom, bolo následne brané do úvahy niekoľko suspenzii s rozdielnou granulometriou častíc 9-hydroxyrisperidón esteru kyseliny palmitovej v sezamovom oleji, voliteľne v prítomnosti monostearátu hlinitého. Žiadny významný rozdiel medzi malými alebo veľkými časticami proliečiva nebol zistený. Prítomnosť monostearátu hlinitého len ovplyvňuje viskozitu formulácie a ľahkosť jej aplikácie. Na základe následne vykonávaných pokusov bolo zistené, že pri znižujúcej sa koncentrácii proliečiva v depotnej formulácii sa tolerancia organizmu k aplikovanej formulácii ešte ďalej zlepší. Pretože sa olejové suspenzie obťažne naberajú do injekčnej striekačky, pristúpilo sa k pokusom s nosičmi s nižšou viskozitou, osobitne s triglyceridom so stredne dlhým reťazcom (Miglyol™) a v rozpore s uznávanými princípmi bola ako nosič použitá voda. Formulácie s Miglyolom™ ukazovali podstatne menšiu systémovú a lokálnu toleranciu, ako formulácie suspendované na základe sezamového oleja. K veľkému prekvapeniu však vodné suspenzie 9-hydroxyrisperidón esteru kyseliny palmitovej mali lepšie výsledky ako formulácie suspendované na základe sezamového oleja. Nielen, že sú vhodné z hľadiska dĺžky času účinnosti, ale sú tiež prijateľné z hľadiska systémovej a lokálnej tolerancie a neobyčajne limitujú individuálnu variabilitu farmakokinetických vlastností medzi sebou.
Farmakokinetické vlastnosti vodných suspenzií podľa tohto vynálezu môžu ďalej závisieť od limitujúcich fyzikálno-chemických vlastností 9-hydroxyrisperidón esteru kyseliny palmitovej ako pevnej látky, napr. od veľkosti častíc a kryštalickej formy tejto látky.
Vodné suspenzie podľa predkladaného vynálezu vhodne ďalej tvoria suspenzačné činidlo a namáčacie činidlo, a voliteľne jeden alebo viac stabilizačných činidiel, tlmivých roztokov a izotonických činidiel. Z týchto zložiek môžu dve alebo viac činidiel pôsobiť simultánne, napr. správať sa ako stabilizačné činidlo a ako tlmivý roztok, alebo sa správať ako tlmivý roztok a izotonické činidlo.
Vhodnými suspenzačnými činidlami na použitie pre vodné suspenzie podľa vynálezu sú deriváty celulózy, napr. metylceluíóza, nátrium karboxymetylcelulóza a hydroxypropylmetylcelulóza, polyvinylpyrolidón, algináty, chitosán, dextrány, želatína, polyetylénglykoly, étery polyoxyetylénu a polyoxypropylénu. Výhodne je možné použiť ná trium karboxymetylcelulózy s koncentráciou od 0,5 do 2 %, výhodnejšie s koncentráciou 1 % (hmotn../obj.). Vhodnými namáčacími činidlami na použitie vo vodných suspenziách podľa tohto vynálezu sú deriváty polyoxyetylénu esterov kyseliny sorbovej, napr. polysorbát 20 a polysorbát 80, lecitín, étery polyoxyetylénu a polyoxypropylénu, deoxycholát sodný. Výhodne je možné použiť polysorbát 20 s koncentráciou 0,05 do 0,3 %, najvýhodnejšie v koncentrácii 0,1 % (hmotn./obj.).
Stabilizačnými prostriedkami sú antimikrobiálne prostriedky a antioxidanty, ktoré je možné vybrať zo skupiny zahŕňajúcej kyselinu benzoovoú, benzylalkohol, butylovaný hydroxyanizol, butylovaný hydroxytoluén, chlórbutol, galát, hydroxybenzoát, EDTA, fenol, chlórkrezol, metakrezol, benzetoniumchlorid, myristyl-T-pikoliniumchlorid, fenylacetát ortuťnatý a timerozal. Osobitne je možné použiť benzylalkohol s koncentráciou až 2 % (hmotn./obj.), výhodne až 1,5 % (hmotn./obj.). Izotonické činidlá sú napr. chlorid sodný, dextróza, manitol, sorbitol, laktóza, síran sodný. Suspenzie vhodne tvoria od 1 do 10 % (hmotn./obj.) izotonického činidla. Výhodne je možné použiť manitol s koncentráciou od 2 do 7 %, výhodnejšie asi 5 %. Najvýhodnejšia je však koncentrácia od asi 1 do asi 3 % (hmotn./obj.), osobitne od asi 1,5 do asi 2 % (hmotn./obj.) jedného alebo viacerých elektrolytov na umožnenie izotonizácie suspenzie, pretože ióny elektrolytov očividne pomáhajú flokulácii suspendovaného esteru. Okrem toho sú najmä elektrolyty ďalej výhodné pri tlmení vodnej suspenzie. Na utváranie izotonického roztoku sa osobitne uprednostňuje zmes hydrogenfosforečnanu disodného (dehydratovaného) (typicky asi 0,9 % (hmotn./obj.)) a monohydrátu dihydrogenfosforečnanu sodného (typicky asi 0,6 % (hmotn./obj.)), ktorá má neutrálnu povahu a má menší sklon k flokulácii v nej suspendovaného esteru.
Osobitne žiaducou vlastnosťou vzťahujúcou sa k injekčné depotnej formulácii je ľahká aplikácia podávaného liečiva. Touto injekčnou formuláciou zavádzanou do tela by mohla byť najmä formulácia, na ktorú je možné použiť pokiaľ možné najjemnejšiu ihlu, pri čo najkratšom čase aplikácie. To sa môže dosiahnuť pomocou vodných suspenzií podľa tohto vynálezu, keď sa viskozita udržuje na hodnote nižšej ako asi 75 mPa.s, výhodne na hodnote nižšej ako 60 mPa.s. Vodné suspenzie s touto viskozitou alebo nižšou je možné ľahko nabrať do injekčnej striekačky (napr. z liekovky), a tiež je možné liečivo vstrieknuť do tela pomocou jemnej injekčnej ihly (napr. ihly 21 G 1 1/2, 22 G 2 alebo 22 G 1/4).
V ideálnom prípade budú vodné suspenzie podľa tohto vynálezu tvoriť čo najviacej proliečiva, ktoré môže organizmus tolerovať, na druhej strane je potrebné udržať čo možno najnižší vstrieknutý objem proliečiva, spoločne s čo možno malým množstvom ďalších zložiek. Osobitne bude taká kompozícia zahŕňať hmotnostné vztiahnuté na celkový objem tejto kompozície:
a) od 3 do 20 % (hmotn./obj.) proliečiva;
b) od 0,05 do 0,2 % (hmotn./obj.) namáčacieho činidla;
c) od 0,5 do 2 % (hmotn./obj.) suspenzačného činidla;
d) až 2 % (hmotn./obj.) stabilizátorov;
e) voliteľne jedno alebo viac izotonických činidiel nevyhnutných na vytvorenie izotonickej kompozície so sérom; a
f) voda postačujúcej kvality destilovanej vody 100 %.
Vodné suspenzie podľa tohto vynálezu je možné pripraviť nasledujúcimi postupmi známymi zo stavu techniky na prípravu suspenzii, vyznačujúcimi sa tým, že sa dokonale premieša aktívna zložka s nosičom.
Tento postup môže zahŕňať kroky:
a) miešanie namáčacieho činidla s vodou;
b) pridanie stabilizátora k zmesi za miešania;
c) dispergácia suspenzačného činidla v zmesi za miešania;
d) voliteľne rozpustenie izotonického činidla v zmesi za miešania;
e) dispergáciu aktívnej zložky za miešania, s následnou homogenizáciou zmesi.
Vzhľadom na úspešnosť pri liečbe množstiev porúch 9-hydroxyrisperidónom, sa tento vynález tiež týka farmaceutickej kompozície opísanej skôr, ktorú je možné použiť ako liečivý prípravok na liečbu schizofrénie, neschizofrénnych psychóz, duševných porúch spojených s neurodegeneratívnymi poruchami, napr. pri demencii, pri duševných poruchách týkajúcich sa mentálnej retardácie a autizmu, pri bipolámej mánii, depresii, pri úzkosti.
Ďalej sa tento vynález týka použitia opísaných kompozícií na prípravu liečivého prípravku na liečbu schizofrénie, neschizofŕénnych psychóz, duševných porúch spojených s neurodegeneratívnymi poruchami, napr. pri demencii, pri duševných poruchách týkajúcich sa mentálnej retardácie a autizmu, pri bipolámej mánii, depresii, pri úzkosti.
Tento vynález sa ďalej týka spôsobu liečby teplokrvných živočíchov, najmä ľudí, trpiacich schizofréniou, neschizofŕenickými psychózami, duševnými poruchami spojenými s neurodegeneratívnymi problémami, napr. pri demencii, pri duševných poruchách týkajúcich sa mentálnej retardácie a autizmu, pri bipolámej mánii, depresii, pri úzkosti. Uvedený spôsob zahŕňa aplikáciu terapeuticky účinného množstva vodnej suspenzie ako je to opísané. Uvedená formulácia sa bude typicky aplikovať približne každé tri týždne alebo dokonca, kde je to možné, aj po dlhších intervaloch. Dávka liečiva sa bude pohybovať od asi 2 do 4 mg/kg telesnej hmotnosti.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady sú uvádzané na ilustráciu predkladaného vynálezu.
Experimentálna časť
A. Príprava 9-hydroxyrisperidón esteru kyseliny palmitovej
1,39 g /V./V-dicyklohexylkarbodimidu (6,8 mmol) sa pridá k roztoku 1,54 g kyseliny hexadekánovej (6 mmol) rozpustenej v 140 ml dichlórmetáne a mieša sa pri izbovej teplote počas 10 minút. K reakčnej zmesi sa pridá 2,13 g 9-hydroxyrisperidónu (5 mmol) a potom sa pridá 93 mg 4-pyrolidinopyridínu (0,63 mmol). Zmes sa mieša tri dni pri izbovej teplote. K reakčnej zmesi sa pridá 200 ml vody a zmes sa extrahuje trikrát v 100 ml chloroformu. Spojené organické vrstvy sa sušia (MgSO4), filtrujú a odparujú. Zmes sa trituruje v 100 ml diizopropyléteru, filtruje sa a prekryštalizuje v 60 ml izopropanolu. Kryštály sa odfiltrujú a sušia a získa sa 2,67 g (80,4 %) 9-hydroxyrisperidón esteru kyseliny palmitovej.
B. Príklady kompozícií
Každá z ďalej uvedených formulácii sa pripravuje podľa nasledujúcej všeobecnej receptúry:
Namáčací prostriedok sa pri izbovej teplote zmieša s vodou a pridá sa stabilizačný prostriedok. Zatiaľ čo sa zmes mieša, suspenzačné činidlo sa v zmesi disperguje a keď je dajaké, pridá sa izotonické činidlo. Následne sa do miešanej zmesi disperguje aktívne činidlo, pričom zmes sa potom homogenizuje a plní do sterilných obalov. Všetky zložky a zariadenia používané na prípravu vodných suspenzií sú udržované v sterilnej čistote. V tabuľkách uvedených ďalej je koncentrácia všetkých zložiek vyjadrená ako hmotnostná % zložky vztiahnuté na celkový objem formulácie [% (hmotn./obj.)].
Formulácia 1 (F 1)
9-Hydroxyrisperidón ester kyseliny palmitovej * 15,6 % (10 % 9-hydroxyrisperidón) polysorbát 20 0,2 % nátrium karboxymetylcelulóza 30 mPa.s 2,0 % benzylalkohol 1,5 % voda postačujúcej kvality destil. vody 100,0 % * Ester sa melie, ale nepreosieva.
Fyzikálno-chemické vlastnosti F1 pH = 6,52 viskozita = 20 mPa.s osmolalita = ±210 mOsm/kg
Formulácie 2a, 2b a 2c (F2a, F2b, F2c) 9-hydroxyrisperidón ester kyseliny palmitovej # 7,8 % (5 % 9-hydroxyrisperidón) polysorbát 20 0,1 % nátrium karboxymetylcelulóza 30 mPa.s 2,0 % benzylalkohol 1,5 % manitol 2,0 % voda postačujúcej kvality destil. vody 100,0 % # Ester sa melie a presieva na tri frakcie:
F2a (veľkosť častice 10 pm) viskozita = 19 mPa.s
F2b (10 pm veľkosť častice 30 pm) viskozita = 29 mPa.s F2c (veľkosť častice 30 pm) viskozita = 32 mPa.s pH = 6,86 osmolalita = ±280 mOsm/kg
Formulácie 3a, 3b a 3c (F3a, F3b, F3c) 9-hydroxyrisperidón ester kyseliny palmitovej # 15,6 % (10 % 9-hydroxyrisperidón) polysorbát 20 0,2 % nátrium karboxymetylcelulóza 30 mPa.s 1,0 % benzylalkohol 1,5 % manitol 2,0 % voda postačujúcej kvality destil. vody 100,0 %
Ester sa melie a presieva na tri frakcie:
F3a (veľkosť častice 10 pm) viskozita = ±60 mPa.s
F3b (10 pm veľkosť častice 30 pm) viskozita = +60 mPa s
F3c (veľkosť častice 30 pm) viskozita = ±60 mPa.s pH = 6,74 osmolalita = ±280 mOsm/kg
Formulácia 4 (F4)
9-hydroxyrisperidón ester kyseliny palmitovej # 7,8 % (5 % 9-hydroxyrisperidón) polysorbát 20 0,2 % nátrium karboxymetylcelulóza 30 mPa.s 1,0 % východiskový benzylalkohol 1,5 % hydrogenfosforečnan disodný bezvodý 0,9 % dihydrogenfosforečnan sodný monohydrát 0,6 % voda postačujúcej kvality destil. vody 100,0 %
Ester sa melie a presieva na vhodných nominálnych štandardných skúšobných sitoch a získa sa aktívna zložka s následným granulometrickým rozložením častíc:
% častíc (objemovo) > 0,5 pm % častíc (objemovo) > 5 pm % častíc (objemovo) > 15 pm
Ester je podrobený sterilizácii ožiarením pomocou žiariča 25 kGy 90Y a potom sa zmieša s rozpúšťadlom (filtrovanom cez filtračnú membránu s veľkosťou 0,22 pm a zahrievanom v autokláve počas 30 minút pri teplote 121 °C) za sterilných podmienok.
pH = 7 viskozita = ±10 mPa.s osmolalita = ±450 mOsm/kg
Vstreknutie esteru pomocou injekčnej ihly 22 G 1 1/4 je bezproblémové.
Formulácie 5a, 5b a 5c (F5a, F5b, F5c)
F5a F5b F5c
9-hydroxyrisperidón ester kys. palmitovej# 15,6 % 23,4 % 31,2%
polysorbát 20 0,2 % 0,2 % 0,3 %
nátrium karboxymetylcelulóza 30 mPa.s 1 % 1 % 0,5 %
východiskový benzylalkohol 1,5% 1,5% 1,5 %
hydrogenfosforečnan disodný bezvodý 0,9 % 0,9 % 0,9 %
dihydrogenfosforečnan sodný monohydrát 0,6 % 0,6 % 0,6 %
voda postačujúcej kvality destil. vody 100% 100% 100%
pH 7 7 7
viskozita (mPa.s) 12 16 16
osmolalita (mOsm/kg) ±450 ±450 ±450
Vstreknutie inj. ihlou 22 G 1 1/4 bez bez bez
ťažkosti ťažkosti ťažkostí
C. Farmakologické príklady
C. 1. Farmakologické skúšky Fl a analogických olejových formulácií
Formulácia Fl sa aplikovala intramuskulárne s koncentráciou 2,5 mg/kg telesnej hmotnosti 4 psom rasy beagl pomocou injekčnej ihly 21 G. Ako súčasť rovnakého experimentu sa aplikovala v zásade zhodná formulácia na báze Miglyolu™ (Fa) a jedna formulácia na báze sezamového oleja (Fp) a rovnako tak aj formulácia, ktorú tvorí suspenzia 9-hydroxyrisperidón esteru kyseliny dekánovej v sezamovom oleji (Fx). Formulácia s obsahom Miglyolu™ sa aplikovala tiež pri použití injekčnej ihly 21 G, ale pre obidve formulácie na báze sezamového oleja musela byť aplikácia vykonaná pri použití ihly 19 G. Z experimentálnych údajov boli vypočítané nasledujúce farmakokinetické parametre:

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutická kompozícia vhodná ako depotná formulácia na intramuskulámu alebo subkutánnu injekčnú aplikáciu, zahŕňajúca:
    1. ako aktívnu zložku terapeuticky účinné množstvo 9-hydroxyrisperidón esteru mastnej kyseliny so vzorcom o
    alebo soľ, alebo stereoizomér, alebo stereoizomerickú zmes, kde R predstavuje priamy C9_i9alkylový radikál; a
  2. 2. farmaceutický prijateľný nosič;
    vyznačujúca sa tým, že prijateľným farmaceutickým nosičom je voda a aktívna zložka je v nej suspendovaná.
    2. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že R predstavuje priamy C15 (pentadecylový) reťazec a aktívnou zložkou je 9-hydroxyrisperidón ester kyseliny palmitovej.
  3. 3. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že kompozícia ďalej obsahuje suspenzačné činidlo a namáčacie činidlo a voliteľne jedno alebo viac stabilizačných prostriedkov, tlmivých roztokov a izotonických činidiel.
  4. 4. Kompozícia podľa nároku 3, vyznačujúca sa tým, že suspenzačným činidlom je nátrium karboxymetylcelulóza a namáčacím činidlom je polysorbát 20.
  5. 5. Kompozícia podľa nároku 4, vyznačujúca sa tým, že stabilizačným prostriedkom je benzylalkohol a izotonickým činidlom je manitol alebo fosforečnanový tlmivý roztok.
  6. 6. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že má viskozitu nižšiu ako 75 mPa.s.
  7. 7. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že zahŕňa hmotnostné, vztiahnuté na celkový objem kompozície:
    a) od 3 do 20 % (hmotn./obj.) proliečiva;
    b) od 0,05 do 0,2 % (hmotn./obj.) namáčacieho činidla;
    c) od 0,5 do 2 % (hmotn./obj.) suspenzného činidla;
    d) až 2 % (hmotn./obj.) stabilizačných prostriedkov;
    e) voliteľne jeden alebo viac izotonických činidiel v množstve potrebnom na vytváranie izotonickej kompozície so sérom; a
    f) vodu postačujúcej kvality destilovanej vody do 100 %.
  8. 8. Spôsob prípravy farmaceutickej kompozície nárokovanej podľa ktoréhokoľvek nároku laž7, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa kroky:
    a) miešanie namáčacieho činidla s vodou;
    b) pridanie stabilizačného prostriedku k zmesi za miešania;
    c) dispergáciu suspenzačného činidla v zmesi za miešania;
    d) voliteľne rozpúšťanie izotonického činidla v zmesi za miešania;
    e) dispergáciu aktívneho činidla v zmesi za miešania, s následnou homogenizáciou zmesi.
  9. 9. Farmaceutická kompozícia nárokovaná v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 7 na použitie ako liečebný prostriedok pri liečbe schizofrénie, neschizofrénnych psychóz, duševných porúch spojených s neurodegeneratívnymi problémami, napr. pri demencii, pri duševných poruchách týkajúcich sa mentálnej retardácie a autizmu, pri bipolámej mánii, depresii, pri úzkosti.
  10. 10. Použitie kompozície nárokovanej podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7 na prípravu liečebného prostriedku na liečbu schizofrénie, neschizofrénnych psychóz, duševných porúch spojených s neurodegeneratívnymi problémami, napr. pri demencii, pri duševných poruchách týkajúcich sa mentálnej retardácie a autizmu, pri bipolámej mánii, depresii, pri úzkosti.
SK620-98A 1996-05-20 1997-05-12 Farmaceutická kompozícia, spôsob jej prípravy a použitie SK284013B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96201429 1996-05-20
PCT/EP1997/002504 WO1997044039A1 (en) 1996-05-20 1997-05-12 Aqueous suspensions of 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK62098A3 SK62098A3 (en) 2000-04-10
SK284013B6 true SK284013B6 (sk) 2004-08-03

Family

ID=8224016

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK620-98A SK284013B6 (sk) 1996-05-20 1997-05-12 Farmaceutická kompozícia, spôsob jej prípravy a použitie

Country Status (38)

Country Link
US (1) US6077843A (sk)
EP (1) EP0904081B1 (sk)
JP (1) JP3274687B2 (sk)
KR (1) KR100358373B1 (sk)
CN (1) CN1093762C (sk)
AR (1) AR007194A1 (sk)
AT (1) ATE208619T1 (sk)
AU (1) AU715572B2 (sk)
BG (1) BG62684B1 (sk)
BR (1) BR9706824B8 (sk)
CA (1) CA2236691C (sk)
CY (2) CY2270B1 (sk)
CZ (1) CZ291284B6 (sk)
DE (2) DE122011100027I1 (sk)
DK (1) DK0904081T3 (sk)
EA (1) EA000536B1 (sk)
EE (1) EE03594B1 (sk)
ES (1) ES2167745T3 (sk)
FR (1) FR11C0035I2 (sk)
HK (1) HK1017852A1 (sk)
HR (1) HRP970276B1 (sk)
HU (2) HU224025B1 (sk)
ID (1) ID16927A (sk)
IL (1) IL124551A (sk)
LU (1) LU91842I2 (sk)
MX (1) MX9804816A (sk)
MY (1) MY126302A (sk)
NO (2) NO315931B1 (sk)
NZ (1) NZ330369A (sk)
PL (1) PL188309B1 (sk)
PT (1) PT904081E (sk)
SI (1) SI0904081T1 (sk)
SK (1) SK284013B6 (sk)
TR (1) TR199800923T2 (sk)
TW (1) TW487572B (sk)
UA (1) UA61898C2 (sk)
WO (1) WO1997044039A1 (sk)
ZA (1) ZA974331B (sk)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA72189C2 (uk) * 1997-11-17 2005-02-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот
AU753278B2 (en) * 1998-02-25 2002-10-10 Abbott Laboratories Butorphanol sustained release formulations
AU5489299A (en) * 1998-08-18 2000-03-14 Sepracor, Inc. Use of hydroxyrisperidone for the manufacture of a medicament for the treatment and prevention of psychoses, emesis and symptoms of withdrawal from alcohol and nicotine
ATE313319T1 (de) 1999-03-31 2006-01-15 Janssen Pharmaceutica Nv Vorgelatinierte stärke in einer formulierung mit gesteuerter freigabe
US6495164B1 (en) * 2000-05-25 2002-12-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I Preparation of injectable suspensions having improved injectability
SK2982003A3 (en) * 2000-08-14 2004-10-05 Teva Pharma Preparation of risperidone
US7666445B2 (en) * 2000-10-20 2010-02-23 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Polymer-based surgically implantable haloperidol delivery systems and methods for their production and use
GB0216416D0 (en) * 2002-07-15 2002-08-21 Novartis Ag Organic compounds
US20050232995A1 (en) 2002-07-29 2005-10-20 Yam Nyomi V Methods and dosage forms for controlled delivery of paliperidone and risperidone
ATE373472T1 (de) * 2002-07-29 2007-10-15 Alza Corp Verfahren und dosierformen für die kontrollierte abgabe von paliperidon
GB0322994D0 (en) * 2003-10-01 2003-11-05 Novartis Ag Organic compounds
ES2315721T5 (es) 2003-10-23 2012-08-24 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Formulación de aripiprazol inyectable estéril de liberación controlada y procedimiento
US8221778B2 (en) * 2005-01-12 2012-07-17 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Drug-containing implants and methods of use thereof
US8329203B2 (en) * 2004-01-12 2012-12-11 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Drug-containing implants and methods of use thereof
EP1711124A4 (en) * 2004-01-12 2011-06-01 Univ Pennsylvania LONG-TERM RELEASE PREPARATIONS AND METHODS OF USE THEREOF
ES2245252B1 (es) * 2004-06-15 2007-03-01 Farmalider, S.A. Solucion acuosa de risperidona para administracion oral.
US11246913B2 (en) 2005-02-03 2022-02-15 Intarcia Therapeutics, Inc. Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide
WO2006114384A1 (en) 2005-04-25 2006-11-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Preparation of aseptic 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4h-pyridio[1,2-a]pyrimidin-4-one palmitate ester
PL116330U1 (en) 2005-10-31 2007-04-02 Alza Corp Method for the reduction of alcohol provoked rapid increase in the released dose of the orally administered opioide with prolonged liberation
AU2007284759B2 (en) 2006-08-09 2010-10-28 Intarcia Therapeutics, Inc. Osmotic delivery systems and piston assemblies
DK2154138T3 (en) * 2007-04-19 2015-11-02 Youxin Li Novel compounds for the treatment of psychotic disorders, methods of preparation and uses thereof
CN105688191A (zh) 2007-04-23 2016-06-22 精达制药公司 促胰岛素释放肽的混悬制剂及其应用
US20090076035A1 (en) * 2007-09-15 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched paliperidone
CN105560176A (zh) * 2007-12-19 2016-05-11 詹森药业有限公司 与长效注射用帕潘立酮酯相关的给药方案
US20090209757A1 (en) * 2008-01-10 2009-08-20 Santiago Ini Processes for the preparation and purification of paliperidone palmitate
DK2240155T3 (da) 2008-02-13 2012-09-17 Intarcia Therapeutics Inc Indretninger, formuleringer og fremgangsmåder til levering af flere gavnlige midler
ES2809178T5 (es) 2008-09-04 2024-04-29 Amylin Pharmaceuticals Llc Formulaciones de liberación sostenida que usan portadores no acuosos
MX352878B (es) 2009-09-28 2017-12-13 Intarcia Therapeutics Inc Establecimiento y/o terminacion rapidos de suministro de estado estable sustancial de farmaco.
NZ599558A (en) 2009-10-30 2014-09-26 Janssen Pharmaceutica Nv Dosing regimen associated with long-acting injectable paliperidone esters
US20120259116A1 (en) * 2009-12-17 2012-10-11 Rajiv Kumar Novel Process for the Preparation of Paliperidone
TWI577377B (zh) 2010-09-16 2017-04-11 Ｖｉｉｖ醫療保健公司 醫藥組合物
CN103249416B (zh) 2010-10-18 2019-06-04 大日本住友制药株式会社 注射用缓释制剂
US20120208755A1 (en) 2011-02-16 2012-08-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers
WO2012164582A1 (en) 2011-05-31 2012-12-06 Ramamohan Rao Davuluri Preparation of 3-[2-[4-((6-fluoro-1, 2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl)-6, 7, 8, 9-tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4h-pyrido[ 1, 2-a]-pyrimidin-4-one (paliperidone) and paliperidone palmitate.
WO2013046225A2 (en) * 2011-08-10 2013-04-04 Glenmark Generics Limited Process for the preparation of paliperidone palmitate
CN102993200B (zh) * 2011-09-10 2016-02-03 鲁翠涛 帕潘立酮氨基酸酯及其制备方法
WO2014078568A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
US10525057B2 (en) 2013-09-24 2020-01-07 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Method of providing aripiprazole to patients having impaired CYP2D6 or CYP3A4 enzyme function
US9889085B1 (en) 2014-09-30 2018-02-13 Intarcia Therapeutics, Inc. Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c
LT3744326T (lt) 2015-04-07 2023-12-27 Janssen Pharmaceutica Nv Dozavimo schema praleistoms ilgai veikiančių injekcinių paliperidono esterių dozėms
CN113598842A (zh) 2015-06-03 2021-11-05 因塔西亚制药公司 植入物放置和移除***
MX2018014016A (es) 2016-05-16 2019-08-01 Intarcia Therapeutics Inc Polipéptidos selectivos del receptor de glucagón y métodos para utilizarlos.
USD840030S1 (en) 2016-06-02 2019-02-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement guide
USD860451S1 (en) 2016-06-02 2019-09-17 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant removal tool
EP3565580B1 (en) 2017-01-03 2024-03-06 i2o Therapeutics, Inc. Continuous administration of exenatide and co-adminstration of acetaminophen, ethinylestradiol or levonorgestrel
FI4025187T3 (fi) 2020-11-30 2024-02-13 Janssen Pharmaceutica Nv Pitkävaikutteisiin injektoitaviin paliperidoniformulaatioihin liittyviä annosteluohjelmia
WO2022111859A1 (en) 2020-11-30 2022-06-02 Janssen Pharmaceutica Nv Dosing regimens associated with extended release paliperidone injectable formulations
KR20230116836A (ko) 2020-11-30 2023-08-04 얀센 파마슈티카 엔.브이. 서방형 팔리페리돈 주사용 제형과 관련된 투약 요법
JP2023551007A (ja) 2020-11-30 2023-12-06 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． パルミチン酸パリペリドン製剤の再懸濁を確実にする方法
HUP2100259A1 (hu) 2021-07-07 2023-01-28 Richter Gedeon Nyrt Cariprazine tartalmú szabályozott hatóanyag-leadású injekciós készítmények
WO2023021008A1 (en) 2021-08-20 2023-02-23 Janssen Pharmaceutica Nv Dosing regimens associated with extended release paliperidone injectable formulations

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5254556A (en) * 1988-11-07 1993-10-19 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-1,2-benzisoxazoles
US5158952A (en) * 1988-11-07 1992-10-27 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxozol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9 tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin-4-one, compositions and method of use
CA2000786C (en) * 1988-11-07 1999-01-26 Cornelus G. M. Janssen 3-piperidinyl-1,2-benzisoxazoles
TW376319B (en) * 1993-04-28 1999-12-11 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical composition containing risperidone pamoate and having a long acting activity for treating psychoses induced by the release of dopamine
US5650173A (en) * 1993-11-19 1997-07-22 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent
EP2275089A1 (en) * 1993-11-19 2011-01-19 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent
KR100354270B1 (ko) * 1993-11-19 2003-02-11 알커메스 컨트롤드 테라포이틱스 인코퍼레이티드 Ii 마이크로캡슐화된3-피페리디닐-치환된1,2-벤즈이속사졸및1,2-벤즈이소티아졸
MX9709451A (es) * 1995-06-06 1998-02-28 Hoechst Marion Roussel Inc Derivados de benzisoxazol e indazol como agentes antipsicoticos.
US5792477A (en) * 1996-05-07 1998-08-11 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii Preparation of extended shelf-life biodegradable, biocompatible microparticles containing a biologically active agent

Also Published As

Publication number Publication date
BR9706824A (pt) 1999-03-23
AU715572B2 (en) 2000-02-03
CZ140198A3 (cs) 1999-04-14
NO2011015I2 (no) 2013-03-11
DK0904081T3 (da) 2002-02-25
HUS1100013I1 (hu) 2017-03-28
BR9706824B8 (pt) 2015-02-18
WO1997044039A1 (en) 1997-11-27
PT904081E (pt) 2002-04-29
MY126302A (en) 2006-09-29
NZ330369A (en) 2000-04-28
JP2000513718A (ja) 2000-10-17
HU224025B1 (hu) 2005-05-30
AR007194A1 (es) 1999-10-13
CY2270B1 (en) 2003-07-04
ID16927A (id) 1997-11-20
EE03594B1 (et) 2002-02-15
CZ291284B6 (cs) 2003-01-15
JP3274687B2 (ja) 2002-04-15
NO981984D0 (no) 1998-04-30
US6077843A (en) 2000-06-20
MX9804816A (es) 1998-10-31
CN1206347A (zh) 1999-01-27
KR19990067603A (ko) 1999-08-25
LU91842I2 (fr) 2011-09-20
EA000536B1 (ru) 1999-10-28
KR100358373B1 (ko) 2003-02-11
CY2011011I1 (el) 2016-12-14
TW487572B (en) 2002-05-21
UA61898C2 (en) 2003-12-15
FR11C0035I1 (sk) 2011-07-10
HK1017852A1 (en) 1999-12-03
IL124551A (en) 2001-08-26
DE69708284D1 (de) 2001-12-20
NO981984L (no) 1998-11-19
EP0904081B1 (en) 2001-11-14
TR199800923T2 (xx) 1999-09-21
ATE208619T1 (de) 2001-11-15
CN1093762C (zh) 2002-11-06
EA199800531A1 (ru) 1998-12-24
IL124551A0 (en) 1998-12-06
HUP9901319A3 (en) 1999-11-29
SI0904081T1 (en) 2002-04-30
EP0904081A1 (en) 1999-03-31
HUP9901319A2 (hu) 1999-08-30
DE122011100027I1 (de) 2011-11-17
NO315931B1 (no) 2003-11-17
EE9800136A (et) 1998-10-15
CA2236691A1 (en) 1997-11-27
PL188309B1 (pl) 2005-01-31
SK62098A3 (en) 2000-04-10
ZA974331B (en) 1998-11-19
CY2011011I2 (el) 2016-12-14
NO2011015I1 (no) 2011-09-19
AU2955997A (en) 1997-12-09
CA2236691C (en) 2007-01-02
PL327995A1 (en) 1999-01-04
BG102443A (en) 1999-06-30
FR11C0035I2 (fr) 2013-08-16
BG62684B1 (bg) 2000-05-31
HRP970276B1 (en) 2002-04-30
DE69708284T2 (de) 2002-07-25
ES2167745T3 (es) 2002-05-16
HRP970276A2 (en) 1998-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK284013B6 (sk) Farmaceutická kompozícia, spôsob jej prípravy a použitie
EP1523335B1 (en) Injectable depot formulation comprising crystals of iloperidone
CA2309629C (en) Aqueous suspensions of submicron 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters
MXPA00004793A (en) Aqueous suspensions of submicron 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters
SK847488A3 (en) Process for producing of cyclosporine a

Legal Events

Date Code Title Description
SPCF Filing of an spc

Free format text: PRODUCT NAME: PALIPERIDON; REGISTRATION NO/DATE: EU/1/11/672/001 - EU/1/11/672/006 20110304

Spc suppl protection certif: 5007-2011

Filing date: 20110804

SPCG Grant of an spc

Free format text: PRODUCT NAME: PALIPERIDON; REGISTRATION NO/DATE: EU/1/11/672/001 - EU/1/11/672/006 20110304

Spc suppl protection certif: 186 5007-2011

Filing date: 20110804

Extension date: 20220513

MK4A Patent expired

Expiry date: 20170512