UA54550C2 - Спосіб синтезу хлорпуринових інтермедіатів - Google Patents
Спосіб синтезу хлорпуринових інтермедіатів Download PDFInfo
- Publication number
- UA54550C2 UA54550C2 UA2000031789A UA00031789A UA54550C2 UA 54550 C2 UA54550 C2 UA 54550C2 UA 2000031789 A UA2000031789 A UA 2000031789A UA 00031789 A UA00031789 A UA 00031789A UA 54550 C2 UA54550 C2 UA 54550C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- differs
- compound
- acid
- carried out
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 2
- JBMBVWROWJGFMG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7h-purine Chemical compound ClC1=NC=C2NC=NC2=N1 JBMBVWROWJGFMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- -1 carbocyclic purine nucleoside analogue Chemical class 0.000 abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 abstract 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 5
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 5
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 150000005019 2-aminopurines Chemical class 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWSJQFCTYLBBOF-UHFFFAOYSA-N 2,5-diamino-4-hydroxy-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound NC1=NC(O)=C(N)C(O)=N1 HWSJQFCTYLBBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001480079 Corymbia calophylla Species 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 235000006552 Liquidambar styraciflua Nutrition 0.000 description 1
- XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N Methoxyethane Chemical compound CCOC XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000005018 aminopurines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- LJSBEPFUQWPNBZ-UHFFFAOYSA-N cyclopent-3-en-1-amine Chemical class NC1CC=CC1 LJSBEPFUQWPNBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical class C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000003948 formamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- MRWXACSTFXYYMV-FDDDBJFASA-N nebularine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC=C2N=C1 MRWXACSTFXYYMV-FDDDBJFASA-N 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002212 purine nucleoside Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Cпосіб одержання аналогів карбоциклічного пуринового нуклеозиду формули (І), їх солей та фармацевтично прийнятних похідних, який включає гідроліз сполуки формули (IV), де Ρ - протектувальна група, у присутності кислоти, конденсацію утвореного продукту формули (V) in situ у присутності основи зі сполукою формули (VI) з наступним замиканням циклу утвореного інтермедіату in situ
Description
Опис винаходу
Згідно з винаходом запропоновано спосіб виготовлення аналогів карбоциклічного пуринового нуклеозиду 2 формули (І), їх солей та фармацевтичне" прийнятних похідних "Енантіомерно чисту сполуку формули (І) сі -- Є 70 | У р
Нами к вв КІ "сноон описано в ОВ-А-2217320, її можна використовувати у виробництві абакавіру, аналогу 2-амінопуринового нуклеозиду структури (ІІ)
АХ
МН
-- М » го о ст си: М ай о (11) с о т "сн.оВ о)
Його описано в ЕР 0434450 як маючого потужну активність проти вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) та вірусу ю гепатиту В (ВГВ).
Існує необхідність у синтезі великої кількості абакавіру для клінічних дослідів, а після санкціонування «І абакавіру національним медичним регулювальним відомством велика кількість абакавіру також потрібна для ю продажу як рекомендований засіб для лікування ВІЛ-інфекції
Спосіб виробництва абакавіру, використовуючи енантіомеоно чисту сполуку
Отут « ю (ІІ) З с через амінопуриновий інтермедіат формули (І) описано в основному в міжнародних публікаціях РСТ УМО й 91/15490, МО 95/21161, в ЕР 0434450 та в Теігапедгоп: Аззуттеїйгу Мої. 4, 1117 (1993). Однак, описаний спосіб "» не пропонує задовільного способу одержання 2-амінопуринового похідного формули (І), оскільки він потребує виділення та очистки ряду інтермедіатів, що призводить до відносно великої вартості та низького виходу в синтезі. 4! Згідно з запропонованим винаходом розроблено спосіб виготовлення інтермедіату формули (І) з ї» М-протектованих 4-аміно-циклопентенів формули (ІМ) но МНР 1 г3; М (тм) о де Р - протектувальна група, який забезпечує високий вихід і є прийнятніше за вартістю. Бажаною протектувальною групою є ацил чи заміщений оксикарбоніл.
Згідно з одним аспектом винаходу запропоновано легке та зручне перетворення іп зіш циклопентенів формули (ІМ) у 2-амінопуринового похідні формули (І) без необхідності виділяти будь-який інтермедіат. За цим способом депротектування вихідного матеріалу формули (ІМ) іп зйи дає потрібний аміноспирт без будь-якої (Ф) неекономічної обробки, а внаслідок безпосереднього сполучення та циклізації знов-таки без будь-якої обробки г та виділення інтермедіатів, згідно з винаходом зростає загальний вихід.
Згідно з подальшим аспектом винаходу запропоновано тому спосіб виготовлення сполуки формули (І) 60 б5 сі в й й ри Х с- вловити (1 70 х чи "сно як варіант, у формі солі чи комплексу, спосіб включає гідроліз вище означеної сполуки формули (ІМ) у присутності кислоти, конденсуючи утворений продукт формули (М)
Н т МО МН гм) іп вйш у присутності основи зі сполукою формули (МІ) сі 720 Ж Мне шт (Я) ча
Но М сі с де К - СНО або Н, з замиканням далі циклу іп зи утвореного інтермедіату формули (МІ!)
СІ о
МНК пре ре | о що
НК М МН ІФ) й о ", т й Іс) (МІ -. ) сНІон де К - СНО або Н, з утворенням сполуки формули (І), яка далі, як варіант, може реагувати з кислотою чи комплексоутворювачем з утворенням своєї солі чи комплексу. «
Як описано вище, кращими протектувальними групами для сполуки формули (ІМ) є ацил чи заміщений з с оксикарбоніл. Ацил, переважно, включає форміл чи нижчий алканоїл (що має, наприклад 1 - 4 атоми карбону в складі алкілу), особливо ацетил. Переважно, заміщений оксикарбоніл має формулу КОС(О)-, де К може бути . и?» алкілом чи аралкілом. Кращим алкілом є трет-бутил, кращим аралкілом - бензил.
Гідроліз переважно проводять в м'яких умовах з кислотним каталізатором в органічному розчиннику, як-то алканол, циклічний етер чи хлорований вуглеводень. Краще використовувати такі органічні чи мінеральні с кислоти, як трифлуороцтову чи гідрохлоридну, в такому спиртовому розчиннику, як промисловий метилований спирт (ПМС), як варіант, у присутності води. ве Конденсацію далі проводять без виділення продукту гідролізу формули (М). Цю реакцію переважно с проводять під зворотним холодильником в такому полярному розчиннику, як спирт, наприклад, етанол чи бутанол, вода чи ацетонітрил або їх суміш, у присутності щонайменше достатньої для нейтралізації о використаної для нейтралізації та виділеної при конденсації кислоти основи. Звичайно, повинно бути о щонайменше 2 еквіваленти основи відносно сполуки формули (ІМ). Потрібною основою може бути тріалкіламін або карбонат чи гідрокарбонат лужного металу, наприклад, карбонат натрію чи калію, а краще - гідрокарбонат натрію. Кращою комбінацією є тріе-тиламін чи гідрокарбонат натрію в ПМС. Групою К сполуки формули (ІМ) ов переважно є СНО.
Реакцію замикання циклу далі проводять знов-таки без виділення будь-якого попереднього Інтермедіату
Ф) формули (МІЇ). Це зручно робити використанням тріалкілортоформіатів у присутності концентрованої водної чи ка безводної мінеральної кислоти, як варіант, у присутності одного чи більше неводних розчинників, наприклад, тетрагідрофурану, етилацетату чи ПМС. Придатне невиділений продукт формули (МІ) додавати до суміші бо Кислоти та тріалкілортоформіату. Краща комбінація включає використання переважно приблизно 1,5-3, краще приблизно 2 молярних еквіваленти гідрохлоридної кислоти у тріалкілортоформіаті, що призводить до осадження гідрохлориду 9-заміщеного 2-амінопурину формули (І). За бажанням, вільну основу можна виділити обробкою основою.
Було встановлено, що спосіб згідно з винаходом забезпечує вихід сполуки формули (І), починаючи зі сполуки 65 формули (ІМ), вище 8095. Це дуже сприятливо у порівнянні з виходом сполуки формули (І), отриманої попереднім поетапним способом, згідно з яким інтермедіати виділяли, який звичайно дає вихід приблизно 5695 при використанні в якості вихідного матеріалу сполуки формули (ІІ), та приблизно 7595 при використанні в якості вихідного матеріалу сполуки формули (М) згідно зі способом, описаним в УУО 95/21161.
Сполуки формули (МІ) можна синтезувати описаним в УУО 95/21161 способом. Сполуку можна синтезувати з легко доступного 2,5-діаміно-4,6-дигідроксипіримідину реакцією з реагентом Вілсмеєра формули (МІ)
Ву й о "--снНо1 сі в (МІТІ) то з утворенням сполуки формули (ІХ) сі и к- н-снк
В | й «овдесях мшнсес-М о сі ву (їх) де Ку та Ко у формулах (МІЇІ) та (ІХ) визначено у МО 95/21161: К. та К»о, однакові чи різні, вибирають з лінійного С. валкілу, розгалуженого Сі. валкілу, Сз ациклоалкілу та арилу (як--о феніл чи нафтил), що як варіант, Може бути заміщено С..далкілом чи галогеном, наприклад, хлором. Згідно з кращим втіленням винаходу обидва Ку та К» - метил, а потім гідролізом.
Сполуки формули (МІ) можна виготовити з різних формамідів вторинних амінів з різними галогенангідридами кислот, як-то оксихлорид фосфору, пентахлорид фосфору, тіонілхлорид, фосген та оксалілхлорид, наприклад, сч рбв ЯК деталізовано С.М. Маггоп в Теїігапедгоп 1992, 48 : 3660 - 3720 та наведених там посиланнях.
Сполуку формули (МІ), в якій К - Н, можна виготовити зі сполуки формули (ІХ) гідролізом в кислому і) розчині, наприклад, при рН З 5 0,5, додаванням такого змішуваного з водою співрозчиннику, як етанол. Сполуку формули (МІ), в якій К - СНО, можна також виготовити гідролізом сполуки формули (ІХ) в мінімумі води при вище означених значеннях рН. В цих умовах утворена сполука формули (МІ), в якій К - СНО, осаджується і її можна о зо Виділити фільтруванням.
Сполуку формули (ІМ) можна виготовити аналогічним описаному в Тейгапедгоп: Аззуттейгу Мої. 4, 1117 о (1993) способом. ю
Нижченаведені приклади слугують тільки ілюстраціями і не обмежують рамок винаходу.
Приклад А Виготовлення гідрохлориду « (15,4К)-цис-4-(2-амІно-6-хлор-9Н-пурин-9-іл)-2-циклопентен-1-метанолу ю
Суспензію 100г 1,1-диметилетилового естеру (1К,45)-цис-І4-(гідроксиметил)-2-циклопентен-1-іл|карбамової кислоти, в ббОмл промислового метилованого спирту (ПМС) обробляли 48мл (1,2 молярних еквіваленти) концентрованої гідрохлоридної кислоти і нагрівали утворений розчин до кипіння протягом приблизно 0,5 години, гріли під зворотним холодильником протягом приблизно 2,5 годин, потім охолоджували до 20 - 257С і « розбавляли (210)0) мл ПМ. Додавали 170мл тріетиламіну, потім 97г з с М-(2-аміно-4,6-дихлор-5-піримідиніл)формаміду (МО 95/21161). Суспензію гріли під зворотним холодильником . приблизно протягом 17 годин до отримання прозорого розчину, який охолоджували до 25 - 30"С і додавали 169г и?» подрібненого карбонату калію. Суспензію при цих температурах перемішували протягом 0,5 години, охолоджували до 0 - 57С і відфільтровували тверду фазу, яку тричі по 180мл та один раз 140мл промивали ПМС, поєднані фільтрати та промивки концентрували під зниженим тиском до червоної гуми, яку знов розчиняли в с 1000мл ПМС і концентрували під зниженим тиском до гуми. Розбавлення та концентрування повторювали ще двічі а кінцеву гуму розчиняли в З5О0мл ПМС. ве Між тим, виготовили та охолодили до 0 - 5"С суміш 90Омл тріетилортоформіату та 400мл тетрагідрофурану, с додали, підтримуючи температуру 0 - 107"С, вОмл концентрованої гідрохлоридної кислоти, а потім додали ще 0Омл тетрагідрофурану. До цієї суміші додали виготовлений раніше концентрат в ПМС, який змивали 100мл о ПМ. Суміш нагрівали до 20 - 256 та засівали автентичним о (15,4К)-цис-4-(2-аміно-6-хлор-9Н-пурин-9-іл)-2-циклопентен-1-метанолом і перемішували протягом приблизно 20 годин. Суспензію фільтрували, тверду фазу промивали сумішшю трет-бутилметилетеру та ПМС (9/1, 3 х
ЗбОмл) та сушили під вакуумом при 40 - 45"С, одержавши 117г (8290) потрібної сполуки як жовтувато-коричневу тверду речовину ІН яЯМР (ДМСО-адв) 5 8,38 (85, 1, СН пурину), 7,50 (Ббг.т, 5, МНз", ОН, НООБ), 6,20 (т, 1, СН), о 5,94 (т, 1, СН). 5,49 (т, 1, МСН), 3,46 (т, 2, ОСН»), 2,91 (рг.т, 1, СН), 2,70 - 2,60 (т, 1, СН), 1,75 - 1,66 (т, 1, СН). ко Приклад Б Виготовлення гідрохлориду (15,4К)-цис-4-(2-аміно-б-хлор-9Н-пурин-9-іл)-2-дциклопентен-1-метанолу 60 Суспензію 100г 1,1-диметилетилового естеру (1К,45)-цис-(І4-«(пдроксиметил)-2-циклопентен-1-іл|карбамової кислоти, в ббОмл промислового метилованого спирту (ПМС) обробляли 48мл (1,2 молярних еквіваленти) концентрованої гідрохлоридної кислоти і нагрівали утворений розчин до кипіння протягом приблизно 0,5 години, гріли лід зворотним холодильником протягом приблизно З годин, потім охолоджували до 20 - 2570. Додавали 103,4г гідрокарбонату натрію, потім 97г М-(2-аміно-4,6-дихлор-5-піримідиніл)уформаміду (УУО 95/21161) та бО0Омл 65 ПМС. Суспензію гріли під зворотним холодильником приблизно протягом 4 годин і охолоджували до - 5"С Після перемішування при цій температурі протягом приблизно 1 години тверду фазу відфільтровували та двічі по
100мл промивали ПМС, Поєднані фільтрати та промивки концентрували під зниженим тиском до остаточного об'єму приблизно 400мл, знов розчиняли в 1000мл ПМС і концентрували під зниженим тиском до гуми.
Розбавлення та концентрування повторювали ще двічі а кінцеву гуму розчиняли в З5Омл ПМС.
Між тим, виготовили та охолодили до 0 - 5"С 900мл тріетилортоформіату, додали, підтримуючи температуру о - 10"С, вОмл концентрованої гідрохлоридної кислоти. До цієї суміші додали виготовлений раніше концентрат в
ПМС, який змивали бООмл ПМС. Суміш нагрівали до 20 - 25"С та засівали автентичним (15,4К)-цис-4-(2-аміно-6-хлор-9Н-пурин-9-іл)-2-циклопектен-1-метанолом і перемішували протягом приблизно 7 годин. Суспензію фільтрували, тверду фазу двічі по 250мл промивали ПМС і сушили у вакуумі при 40 - 457С, /о одержавши 114г (8195) потрібної сполуки як жовтувато-коричневу тверду речовину, ідентичну за спектром продукту з прикладу А.
Приклад в Виготовлення гідрохлориду (15,4К)-цис-4-(2-аміно-б-хлор-9Н-пурин-9-іл)-2-дциклопентен-1-метанолу
Суспензію 72,5кг 1,1-диметилетилового естеру (1К,45)-цис-І4-(гідроксиметил)-2-циклопентен-1-іл|карбамової /5 Кислоти, в 435л промислового метилованого спирту (ПМС) обробляли З3б,бБл (1,2 молярних еквіваленти) концентрованої гідрохлоридної кислоти і нагрівали утворений розчин до кипіння протягом приблизно 1,5 години, гріли під зворотним холодильником протягом приблизно 2 годин, потім охолоджували до 20 - 2573. Додавали 75кг гідрокарбонату натрію, потім 7Окг М-(2-аміно-4,6-дихлор-5-піримідиніл)уформаміду (МО 95/21161) та 435л/л
ПМС Суспензію гріли під зворотним холодильником приблизно протягом 4 годин і охолоджували до - 57С Після 2о перемішування при цій температурі протягом приблизно 1 години тверду фазу відфільтровували та двічі по 144л промивали ПМС. Поєднані фільтрати та промивки концентрували під зниженим тиском до остаточного об'єму приблизно 290л, знов розчиняли в приблизно ЗОО0л ПМС і концентрували під зниженим тиском до остаточного об'єму приблизно 290л. Розбавлення та концентрування повторювали ще двічі а кінцеву гуму розчиняли в б10л
ПМ. с
Між тим, виготовили при 0 - 8"С суміш ббОл тріетилортоформіату, 5в8л концентрованої гід-рохлоридної кислоти та 72л ПМС. До цієї суміші додали виготовлений раніше концентрат в ПМС, який двічі по 72л змивали і)
ПМ. Суміш нагрівали до 20 - 256 та засівали, автентичним (15.4К)-цис-4-(2-аміно-6-хлор-9Н-пурин-9-іл)-2-циклопентен-1-метанолом і перемішували протягом приблизно 7 годин. Суспензію охолоджували до 18 - 217С, фільтрували, тверду фазу двічі (72л та 217л) промивали ПМС та (У зо бушили під вакуумом при 40 - 457С, одержавши 81,7 (79,590) потрібної сполуки як жовтувато-коричневу тверду речовину, ідентичну за спектром продукту з прикладу А. юю
Приклад Г Виготовлення гідрохлориду (15,4г)-цис-4-(2-аміно-б-хлор-9Н-пурин-9-іл)-2-дциклопентен-1-метанолу ю
Суспензію 70г 1,1-диметилетилового естеру (1К,45)-цис-(4-(гідроксиметил)-2-циклолентен-1-іл|карбамової кислоти, в бОмл промислового метилованого спирту (ПМС) обробляли бл (1,2 молярних еквіваленти) « концентрованої гідрохлоридної кислоти і нагрівали утворений розчин до кипіння протягом приблизно 0,5 години, ю гріли під зворотним холодильником протягом приблизно З годин, потім охолоджували до 20 - 25"7С і зважували (45,75г). Частину (14г)розбавляли 74мл ПМС. Додавали 3,1г гідрокарбонату натрію, потім 2,0г
М-(2-аміно-4,6-дихлор-5-піримідиніл)формаміду (МО 95/21161). Суспензію гріли під зворотним холодильником приблизно протягом 7 годин і охолоджували до приблизно - 5"С. Тверду фазу відфільтровували, а поєднані « фільтрати та промивки концентрували під зниженим тиском до гуми, яку розчиняли в 17мл ПМС. з с Між тим, охолодили до 0 - 57С 21,4мл тріетилортоформіату, додали, підтримуючи температуру 0 - 107С, . 1,9мл концентрованої гідрохлоридної кислоти. До цієї суміші додали виготовлений раніше розчин в ПМС, який и? змивали двічі по 2,5мл ПМС. Суміш нагрівали до 20 - 25Сб та засівали автентичним (15,4К)-цис-4-(2-аміно-6-хлор-9Н-пурин-9-іл)-2-циклопентен-1-метанолом і перемішували протягом приблизно 19
Годин. Суспензію фільтрували, тверду фазу двічі по 4,5мл промивали ПМС та сушили під вакуумом при 40 - «сл 45"С, одержавши 2,06г (6195) потрібної сполуки як жовтувату тверду речовину, ідентичну за спектром продукту з прикладу А. їх р ду іні
Claims (11)
- Формула винаходу с 50 оз 1. Спосіб одержання сполуки формули (І) СІ (), МО іх ро, Ф) нам М М, й З во "сн.ан як варіант, у формі її солі чи комплексу, який включає гідроліз сполуки формули (ІМ) НО---- 5 чне ТО, б5 де Р - протектувальна група, у присутності кислоти, конденсацію утвореного продукту формули (М) но су» х с. . . іп віш у полярному розчиннику у присутності основи зі сполукою формули (МІ) СІ (М), ме МНЕ Ж т нам те де К - СНО або Н, з наступним замиканням іп зйши циклу утвореного інтермедіату формули (МІЇ) СІ (МІ), 75 о АЖ те нам тм МН В; Сстон де К - СНО або Н, для утворення сполуки формули (І), яка далі, як варіант, може реагувати з кислотою чи комплексоутворювачем з утворенням своєї солі чи комплексу. с
- 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що К - СНО. о
- З. Спосіб за п. 1 чи 2, який відрізняється тим, що Р - ацил чи заміщений оксикарбоніл.
- 4. Спосіб за п. З, який відрізняється тим, що Р - форміл, Сі. далканоїл або КОС(О)-, де К - алкіл чи аралкіл.
- 5. Спосіб за п. 4, який відрізняється тим, що Р - ацетил або К. - третбутил чи бензил.
- 6. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що гідроліз проводять в алканолі, ав! циклічному етері чи хлорованому вуглеводні у присутності органічної чи мінеральної кислоти.
- 7. Спосіб за п. б, який відрізняється тим, що гідроліз проводять у промисловому метильованому спирті, а о кислотою є трифлуороцтова чи гідрохлоридна. ю
- 8. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що конденсацію проводять під зворотним холодильником. З
- 9. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що полярним розчинником є спирт, вода чи ацетонітрил,аосновою (З тріалкіламін або карбонат чи гідрокарбонат лужного металу.
- 10. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що основою є карбонат натрію чи калію або гідрокарбонат натрію.
- 11. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що реакцію замикання циклу проводять « з використанням тріалкілортоформіату у присутності мінеральної кислоти та, як варіант, одного чи більше неводних розчинників. - с 12. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що реакцію замикання циклу проводять з використанням ц тріетилортоформіату у присутності гідрохлоридної кислоти. "» 13. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що неводним розчинником є тетрагідрофуран, етилацетат чи промисловий метильований спирт. ос Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М З, 15.03.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і ве науки України. 1 с 50 (42) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9721780.6A GB9721780D0 (en) | 1997-10-14 | 1997-10-14 | Process for the synthesis of chloropurine intermediates |
PCT/GB1998/003080 WO1999019327A1 (en) | 1997-10-14 | 1998-10-14 | Process for the synthesis of chloropurine intermediates |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA54550C2 true UA54550C2 (uk) | 2003-03-17 |
Family
ID=10820547
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA2000031789A UA54550C2 (uk) | 1997-10-14 | 1998-10-14 | Спосіб синтезу хлорпуринових інтермедіатів |
Country Status (44)
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SK284596B6 (sk) | 1997-11-27 | 2005-07-01 | Lonza Ag | Spôsob výroby (1S,4R)- alebo (1R,4S)-4-(2-amino-6-chlór-9-H- purin-9-yl)-2-cyklopentén-1-metanolu alebo jeho solí |
FR2849030A1 (fr) * | 2002-12-20 | 2004-06-25 | Isochem Sa | Procede de preparation des n-(2-amino-4, 6-dihalogenopyrimidin-5-yl) formamides |
GB0320738D0 (en) | 2003-09-04 | 2003-10-08 | Glaxo Group Ltd | Novel process |
CN100465174C (zh) * | 2006-06-13 | 2009-03-04 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 制备光学纯阿巴卡韦的方法 |
KR101109476B1 (ko) * | 2009-06-26 | 2012-01-31 | 현대제철 주식회사 | 실린더 교체용 지그장치 |
NZ627826A (en) | 2010-01-27 | 2016-01-29 | Viiv Healthcare Co | Antiviral combinations involving (3s,11ar)-n-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2,3,5,7,11,11a-hexahydro-6-hydroxy-3-methyl-5,7-dioxo-oxazolo[3,2-a]pyrido[1,2-d]pyrazine-8-carboxamide |
CN104672239A (zh) * | 2013-11-26 | 2015-06-03 | 上海迪赛诺化学制药有限公司 | 一种采用一锅法制备阿巴卡韦式v中间体的工艺 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4268672A (en) * | 1977-02-09 | 1981-05-19 | The Regents Of The University Of Minnesota | Adenosine deaminase resistant antiviral purine nucleosides and method of preparation |
JPS6175A (ja) * | 1984-03-06 | 1986-01-06 | ブリストル−マイア−ズ コムパニ− | 神経弛緩剤、1‐フルオロフェニルブチル‐4‐(5‐ハロ‐2‐ピリミジニル)ピペラジン誘導体 |
US5631370A (en) * | 1988-01-20 | 1997-05-20 | Regents Of The University Of Minnesota | Optically-active isomers of dideoxycarbocyclic nucleosides |
IT1229531B (it) * | 1988-01-20 | 1991-09-04 | Univ Minnesota | Composti nucleosidi dideossidideidrocarbociclici e formulazione farmaceutica che li contiene |
NZ229453A (en) * | 1988-06-10 | 1991-08-27 | Univ Minnesota & Southern Rese | A pharmaceutical composition containing purine derivatives with nucleosides such as azt, as antiviral agents |
GB8815265D0 (en) * | 1988-06-27 | 1988-08-03 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
MY104575A (en) | 1989-12-22 | 1994-04-30 | The Wellcome Foundation Ltd | Therapeutic nucleosides. |
US5126452A (en) * | 1990-04-06 | 1992-06-30 | Glaxo Inc. | Synthesis of purine substituted cyclopentene derivatives |
US5329008A (en) * | 1993-04-07 | 1994-07-12 | Glaxo Inc. | Synthesis of a 3,4-dihydroxy-1-cyclopentanylpurinone |
GB9402161D0 (en) | 1994-02-04 | 1994-03-30 | Wellcome Found | Chloropyrimidine intermediates |
SK285228B6 (sk) * | 1997-05-13 | 2006-09-07 | Lonza Ag | Spôsob výroby racemického alebo opticky aktívnehoderivátu 4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu a racemicky N-butyryl-1-amino-4- (hydroxymetyl)-2-cyklopentén |
-
1997
- 1997-10-14 GB GBGB9721780.6A patent/GB9721780D0/en not_active Ceased
-
1998
- 1998-10-12 PE PE1998000960A patent/PE121899A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-10-13 MY MYPI98004673A patent/MY127470A/en unknown
- 1998-10-13 EG EG124098A patent/EG21730A/xx active
- 1998-10-13 IN IN1821CA1998 patent/IN184590B/en unknown
- 1998-10-13 CO CO98059323A patent/CO4980899A1/es unknown
- 1998-10-13 AR ARP980105097A patent/AR014921A1/es active IP Right Grant
- 1998-10-13 MA MA25292A patent/MA24676A1/fr unknown
- 1998-10-13 ZA ZA9809338A patent/ZA989338B/xx unknown
- 1998-10-14 ID IDW20000707A patent/ID24927A/id unknown
- 1998-10-14 EP EP98949093A patent/EP1023292B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-14 RS YUP-202/00A patent/RS49710B/sr unknown
- 1998-10-14 ES ES98949093T patent/ES2205553T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-14 CA CA002306958A patent/CA2306958C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-14 GE GEAP19985300A patent/GEP20022679B/en unknown
- 1998-10-14 CZ CZ20001367A patent/CZ294482B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 BR BRPI9813048-0A patent/BR9813048B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 TR TR2000/00976T patent/TR200000976T2/xx unknown
- 1998-10-14 DE DE69818084T patent/DE69818084T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-14 CN CNB988121522A patent/CN1160354C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-14 PL PL98339904A patent/PL188477B1/pl unknown
- 1998-10-14 IL IL13532398A patent/IL135323A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 UA UA2000031789A patent/UA54550C2/uk unknown
- 1998-10-14 DK DK98949093T patent/DK1023292T3/da active
- 1998-10-14 HU HU0003984A patent/HUP0003984A3/hu unknown
- 1998-10-14 AP APAP/P/2000/001790A patent/AP1182A/en active
- 1998-10-14 TW TW087117057A patent/TW436488B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 EE EEP200000162A patent/EE04059B1/xx unknown
- 1998-10-14 KR KR1020007003921A patent/KR100543845B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 NZ NZ503679A patent/NZ503679A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 US US09/529,385 patent/US6646125B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-14 AU AU95476/98A patent/AU738462B2/en not_active Expired
- 1998-10-14 JP JP2000515898A patent/JP4531250B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-14 AT AT98949093T patent/ATE249461T1/de active
- 1998-10-14 SK SK536-2000A patent/SK285331B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 PT PT98949093T patent/PT1023292E/pt unknown
- 1998-10-14 EA EA200000318A patent/EA003183B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 WO PCT/GB1998/003080 patent/WO1999019327A1/en active IP Right Grant
-
2000
- 2000-03-28 IS IS5423A patent/IS2195B/is unknown
- 2000-04-07 OA OA1200000101A patent/OA11370A/en unknown
- 2000-04-12 NO NO20001896A patent/NO325030B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-04-14 HR HR980147A patent/HRP20000216B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-04-18 BG BG104352A patent/BG64597B1/bg unknown
- 2000-11-02 HK HK00106983A patent/HK1027807A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3670012B2 (ja) | クロロピリミジン中間体 | |
CA2373834C (en) | A process for the production of thiazolidine | |
DE69717974T2 (de) | Verfahren zur herstellung von ganciclovirderivaten | |
MXPA96003091A (en) | Cloropirimid intermediaries | |
JPS58172367A (ja) | 二環式アミノ酸の新規な誘導体 | |
EP1870411B1 (en) | Process for the preparation and purification of valgancyclovir | |
UA54550C2 (uk) | Спосіб синтезу хлорпуринових інтермедіатів | |
US20220306650A1 (en) | Process and polymorphic forms of bictegravir and its pharmaceutically acceptable salts or co-crystals thereof | |
CA2182105C (en) | Chloropyrimide intermediates | |
RU2190597C2 (ru) | Способ получения антагонистов nmda (n-метил-d-аспартата) | |
MXPA00003379A (en) | Process for the synthesis of chloropurine intermediates | |
CZ2019458A3 (cs) | Způsob přípravy bictegraviru a pevná forma bictegraviru | |
JPS62142179A (ja) | マイトマイシン誘導体の製造法 | |
JPH02250899A (ja) | ムラミルトリペプチド誘導体の製造法 |