KR100543845B1 - 클로로푸린 중간체의 합성 방법 - Google Patents
클로로푸린 중간체의 합성 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100543845B1 KR100543845B1 KR1020007003921A KR20007003921A KR100543845B1 KR 100543845 B1 KR100543845 B1 KR 100543845B1 KR 1020007003921 A KR1020007003921 A KR 1020007003921A KR 20007003921 A KR20007003921 A KR 20007003921A KR 100543845 B1 KR100543845 B1 KR 100543845B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acid
- ims
- carried out
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 11
- JBMBVWROWJGFMG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7h-purine Chemical compound ClC1=NC=C2NC=NC2=N1 JBMBVWROWJGFMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 8
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical group [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 6
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- -1 alkali metal bicarbonate Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 abstract description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 abstract description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 abstract 2
- MRWXACSTFXYYMV-FDDDBJFASA-N nebularine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC=C2N=C1 MRWXACSTFXYYMV-FDDDBJFASA-N 0.000 abstract 2
- 239000002212 purine nucleoside Substances 0.000 abstract 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 5
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- XYWHZUCZNRMJGO-UHFFFAOYSA-N n-(2-amino-4,6-dichloropyrimidin-5-yl)formamide Chemical compound NC1=NC(Cl)=C(NC=O)C(Cl)=N1 XYWHZUCZNRMJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HWSJQFCTYLBBOF-UHFFFAOYSA-N 2,5-diamino-4-hydroxy-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound NC1=NC(O)=C(N)C(O)=N1 HWSJQFCTYLBBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005019 2-aminopurines Chemical class 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 2-aminopurine Chemical compound NC1=NC=C2N=CNC2=N1 MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXWGHENZKVQKPX-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloropyrimidine-2,5-diamine Chemical compound NC1=NC(Cl)=C(N)C(Cl)=N1 ZXWGHENZKVQKPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001480079 Corymbia calophylla Species 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 235000006552 Liquidambar styraciflua Nutrition 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXKZFJDNFBNQHE-RITPCOANSA-N N[C@H]1C=C[C@@H](CO)C1 Chemical compound N[C@H]1C=C[C@@H](CO)C1 UXKZFJDNFBNQHE-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003948 formamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
본 발명은 하기 화학식 IV의 화합물을 산의 존재하에 가수분해시키는 단계, 형성된 하기 화학식 V의 생성물을 염기의 존재하에 동일반응계에서 하기 화학식 VI의 화합물과 축합시키는 단계, 이어서 얻어진 중간체를 동일반응계에서 폐환 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 카르보시클릭 푸린 뉴클레오시드 동족체, 그의 염 및 제약학적으로 허용되는 그의 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
<화학식 IV>
<화학식 V>
<화학식 VI>
상기 식에서,
P는 보호기이고,
R은 CHO 또는 H를 나타낸다.
클로로푸린 중간체, 가수분해, 축합, 폐환 반응, 카르보시클릭 푸린 뉴클레오시드 동족체
Description
본 발명은 하기 화학식 I의 카르보시클릭 푸린 뉴클레오시드 동족체, 그의 염 및 제약학적으로 허용되는 그의 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
광학이성질체에 대해서 순수한 하기 화학식 I의 화합물이 영국 특허 공개 제2217320호에 개시되어 있고, 아바카비르(abacavir), 하기 화학식 II의 구조를 갖는 2-아미노푸린 뉴클레오시드 동족체의 제조시에 중간체로서 사용될 수 있다.
유럽 특허 제0434450호에는 이 화합물이 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 및 B형 간염 바이러스 (HBV)에 대해 강력한 활성을 갖는 것으로 기재되어 있다.
임상 시험을 위해 다량의 아바카비르를 합성할 필요가 있고, 일단 아바카비르가 국가 의약 관리 기관에 의해 승인이 되면, HIV 감염의 치료를 위한 처방 의약으로서 판매하기 위해 다량의 아바카비르가 또한 필요하게 될 것이다.
상기 화학식 I의 2-아미노푸린 중간체를 매개로 광학이성질체에 대해서 순수한 하기 화학식 III의 화합물을 사용하는, 아바카비르의 제조 방법이 PCT 공개 공보 제WO91/15490호, 동 제WO95/21161호, 유럽 특허 제0434450호, 및 문헌 [Tetrahedron: Asymmetry Vol. 4, p. 1117. (1993)]에 일반적으로 기재되어 있다. 그러나, 기재된 절차는 다수의 중간체의 단리와 정제를 필요로 하므로 합성을 위한 비용이 비교적 비싸고 수율이 낮기 때문에 상기 화학식 I의 2-아미노푸린 유도체를 제조하기 위한 만족스럽지 않은 경로를 제공한다.
본 발명자들은 본 발명에 이르러 높은 수율을 제공하고 비용면에서 보다 효과적인, 하기 화학식 IV의 N-보호된-4-아미노-시클로펜텐으로부터 상기 화학식 I의 중간체를 제조하는 방법을 개발하게 되었다.
상기 식에서,
P는 보호기이다.
보호기 P는 바람직하게는 아실 또는 치환된 옥시카르보닐기이다.
본 발명의 일측면은 임의의 중간체를 단리시킬 필요없이 용이하고 편리하게 상기 화학식 IV의 시클로펜텐을 상기 화학식 I의 2-아미노푸린 유도체로 동일반응계에서 전환시키는 것을 포함한다. 이 절차에서, 동일반응계에서 상기 화학식 IV의 출발 물질을 탈보호시키는 것은 임의의 소모성 마무리처리를 할 필요가 없이 목적하는 아미노 알코올을 제공하고, 직접적인 커플링화 및 고리화로 인해 중간체를 다시 임의로 마무리처리하거나 단리할 필요가 없기 때문에 공정의 전체 수율이 증가한다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 본 발명자들은 상기 정의된 화학식 IV의 화합물을 산의 존재하에 가수분해시키는 단계,
형성된 하기 화학식 V의 생성물을 염기의 존재하에 동일반응계에서 하기 화학식 VI의 화합물과 축합시키는 단계, 이어서
얻어진 하기 화학식 VII의 중간체를 동일반응계에서 폐환 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물 (이 화학식 I의 화합물은 임의로 산 또는 착물화제와 반응하여 그의 염 또는 착물을 형성할 수 있다)을 형성하는 단계를 포함하는(comprising), 임의로 염 또는 착물 형태인 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 I>
상기 각 식에서,
R은 CHO 또는 H를 나타낸다.
상기한 바와 같이, 화학식 IV의 화합물에서 바람직한 보호기는 아실 또는 치 환된 옥시카르보닐기이다. 바람직한 아실기로는 포르밀 또는 (알킬부에 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는) 저급 알카노일, 특히 아세틸기를 들 수 있다. 바람직한 치환된 옥시카르보닐기는 화학식 R'OC(O)- (여기서, R'는 알킬 또는 아르알킬기일 수 있음)의 기이다. 바람직한 알킬기는 tert-부틸이고, 바람직한 아르알킬기는 벤질이다.
가수분해 단계는 바람직하게는 알칸올, 시클릭 에테르 또는 염소화 탄화수소와 같은 유기 용매 중에서 온화한 산-촉매화된 가수분해에 의해 성취된다. 바람직하게는, 임의로 물의 존재하에 공업적 메틸화 주정 (IMS: industrial methylated spirit)과 같은 알칸올 용매 중에서 트리플루오로아세트산 또는 염산과 같은 유기산 또는 무기산을 사용한다.
이어서, 축합 단계는 화학식 V의 가수분해 산물을 전혀 단리시키지 않은채 수행된다. 이 축합 반응은 바람직하게는 극성 용매, 예를 들어 에탄올 또는 부탄올과 같은 알코올, 또는 물, 또는 아세토니트릴, 또는 이들의 혼합물 중에서 환류하에 가수분해에 사용되는 산과 축합 반응 중에 형성된 산 둘다를 중화시키기에 적어도 충분한 염기의 존재하에 수행된다. 일반적으로, 이 염기는 화학식 IV의 화합물의 양을 기준으로 2 당량 이상으로 존재한다. 염기는 바람직하게는 트리알킬아민, 또는 알칼리 금속 탄산염 또는 중탄산염, 예를 들어 탄산칼륨 또는 탄산나트륨, 보다 바람직하게는 중탄산나트륨이다. 바람직한 조합은 IMS 중의 트리에틸아민 또는 중탄산나트륨이다. 화학식 VI의 화합물 중의 R기는 바람직하게는 CHO를 나타낸다.
이어서, 폐환 반응은 다시 화학식 VII의 임의의 선행하는 중간 생성물을 전혀 단리하지 않은 채 수행된다. 이 반응은 편리하게는 진한 수성 또는 비수성 무기산의 존재하에, 임의로 1종 이상의 비수성 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트 또는 IMS의 존재하에 트리알킬오르토포르메이트를 사용하여 수행된다. 적합하게는, 화학식 VII의 단리되지 않은 생성물이 산과 트리알킬오르토포르메이트의 혼합물에 첨가된다. 바람직한 조합은 트리에틸오르토포르메이트 중에 염산을 약 1.5 내지 3, 바람직하게는 약 2 몰 당량 사용하는 것을 포함한다. 이로인해, 화학식 I의 9-치환된-2-아미노 푸린의 염산염이 침전된다. 유리 염기는 필요한 경우 염기에 의해 처리되어 유리될 수 있다.
본 발명의 방법은 화학식 IV의 화합물로부터 출발한 화학식 I의 화합물을 80%를 초과하는 수율로 제공하는 것으로 밝혀졌다. 이 결과는, 화학식 III의 화합물을 출발 재료로서 사용하고 중간체가 단리되는 이전의 단계식 절차를 사용할 때 얻어지는 화학식 I의 화합물의 수율이 전형적으로 약 56%이고, 화학식 V의 화합물로부터 출발하여 국제 특허 공개 제95/21161호에 기재된 절차를 사용할 때 얻어지는 화학식 I의 화합물의 수율이 약 75%인 것과 비교할 때 매우 좋은 수율이다.
화학식 VI의 화합물은 PCT 공개 공보 제WO95/21161호에 기재된 방법에 의해 합성될 수 있다. 화합물은 쉽게 입수되는 2,5-디아미노-4,6-디히드록시피리미딘을 하기 화학식 VIII의 빌스마이어(Vilsmeier) 시약과 반응시켜서 하기 화학식 IX의 화합물을 형성하고, 이어서 가수분해시킴으로써 상기 쉽게 입수가능한 2,5-디아미노-4,6-디히드록시피리미딘으로부터 합성될 수 있다.
상기 각 식에서,
R1 및 R2는 PCT 공개 공보 제WO95/21161호에 정의된 바와 같은 바, R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있고, 예를 들어 C1-C4 알킬 또는 할로겐 (예를 들어 Cl)에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C8 직쇄 알킬, C1-C8 분지쇄 알킬, C3-C8 시클로알킬, 및 아릴기 (예를 들어 페닐 또는 나프틸)로부터 선택되고, 발명의 바람직한 실시태양에서 R1 및 R2는 모두 메틸이다.
화학식 VIII의 화합물은 예를 들어 마슨(C.M. Marson)의 문헌 [Tetrahedon 1992, 48:3660-3720] 및 이의 참고 문헌의 설명 부분에 상술된 바와 같은 옥시염화인, 오염화인, 염화티오닐, 포스겐, 및 염화옥살릴과 같은 각종의 산 할로겐화물과의 반응에 의해 각종의 2차 아민의 포름아미드로부터 제조될 수 있다.
R이 H인 화학식 VI의 화합물이, 에탄올과 같은 수혼화성 조용매를 첨가함으로써 예를 들어 pH 3±0.5인 산성 용액에서 가수분해하여 화학식 IX의 화합물로부 터 제조될 수 있다. R이 CHO인 화학식 VI의 화합물이 또한, 상기한 바와 같이 pH를 조절하면서 최소량의 물 중에서 화학식 IX의 화합물을 가수분해하여 제조될 수 있다. 이런 조건하에서 R이 CHO인 화학식 VI의 화합물이 형성되면서 침전되고 여과될 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 문헌 [Tetrahedron: Asymmetry Vol.4, p.1117 (1993)]에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
하기 실시예는 단지 예시를 위한 것으로, 어떠한 식으로든 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다.
실시예 A
(1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-클로로-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 히드로클로라이드 염의 제조
공업적 메틸화 주정 (IMS) 중의 (1R,4S)-시스-[4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐-1-일]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (100 g) 현탁액을 진한 염산(48 ml, 1.2 몰 당량)으로 처리하고, 얻어진 용액을 약 0.5 시간 동안 가열하여 비등시켰다. 약 2.5 시간 동안 환류하면서 가열하였다. 용액을 20 내지 25 ℃로 냉각시키고, IMS (600 ml)로 희석하였다. 트리에틸아민 (170 ml), 이어서 N-(2-아미노-4,6-디클로로-5-피리미디닐)포름아미드 (PCT 공개 공보 제WO95/21161호) (97 g)을 첨가하였다. 현탁액을 약 17 시간 동안 환류하에서 가열하여 투명액을 얻고, 이를 25 내지 30 ℃로 냉각하고, 미분화된 탄산칼륨 (169 g)을 첨가하였다. 현탁액을 이 온도 범위에서 약 0.5 시간 동안 교반하고, 이어서 0 내지 5 ℃로 냉각시키고, 고체를 여과해내었다. 고체를 IMS (3 x 180 ml 및 1 x 140 ml)로 세척하고, 합한 여액과 세척액을 감압 농축하여 검을 얻었다. 이를 IMS (1000 ml)에 재용해시키고, 용액을 감압 농축하여 적색 검을 얻었다. 희석 및 재농축 과정을 2회 이상 반복하여, 최종 검을 IMS (350 ml)에 재용해시켰다.
한편, 트리에틸오르토포르메이트 (900 ml)와 테트라히드로푸란 (THF) (400 ml)의 혼합물을 제조하고, 0 내지 5 ℃로 냉각시켰다. 온도를 0 내지 10 ℃로 유지시키면서 진한 염산 (80 ml)을 첨가하고, 이어서 추가의 THF (100 ml)를 첨가하였다. 이 혼합물에 상기한 바와 같이 제조된 IMS 농축물을 첨가하고, IMS (100 ml)로 세척하였다. 혼합물을 20 내지 25 ℃로 승온시키고, (1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-클로로-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 히드로클로라이드 염 진품으로 시딩(seeding)하고, 약 20 시간 동안 계속 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 고체를 tert-부틸 메틸 에테르와 IMS (9/1, 3x300 ml)의 혼합물로 세척하고, 40 내지 45 ℃에서 진공 건조하여 표제 화합물 (117 g, 82%)을 연황갈색 고체로서 얻었다. 1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.38(s, 1, 푸린 CH), 7.50 (br m, ca 5, NH3
+, OH, HOD), 6.20 (m, 1 =CH), 5.94 (m, 1, =CH), 5.49 (m, 1, NCH), 3.46 (m, 2, OCH2), 2.91 (br m, 1, CH), 2.70-2.60 (m, 1, CH), 1.75-1.66(m, 1, CH).
실시예 B
(1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-클로로-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 히드로클로라이드 염의 제조
공업적 메틸화 주정 (IMS) 중의 (1R,4S)-시스-[4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐-1-일]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (100 g) 현탁액을 진한 염산(48 ml, 1.2 몰 당량)으로 처리하고, 얻어진 용액을 약 0.5 시간 동안 가열하여 비등시켰다. 약 3 시간 동안 환류하면서 가열하였다. 용액을 20 내지 25 ℃로 냉각시키고, 중탄산나트륨 (103.4 g), 이어서 N-(2-아미노-4,6-디클로로-5-피리미디닐)포름아미드 (PCT 공개 공보 제WO95/21161호) (97 g) 및 IMS (600 ml)를 첨가하였다. 현탁액을 약 4 시간 동안 환류하에서 가열하고, 이어서 약 -5 ℃로 냉각시켰다. 이 온도에서 약 1 시간 동안 교반한 후, 고체를 여과하고 IMS (2 x 100 ml)로 세척하였다. 합한 여액과 세척액을 잔류 부피가 약 400 ml가 되도록 감압 농축하였다. 이를 IMS (1000 ml) 중에 재용해하고, 용액을 감압 농축하여 검을 얻었다. 희석 및 재농축 과정을 2회 이상 반복하여, 최종 검을 IMS (350 ml)에 재용해시켰다.
한편, 트리에틸오르토포르메이트 (900 ml)를 0 내지 5 ℃로 냉각하고, 온도를 0 내지 10 ℃로 유지하면서 진한 염산 (80 ml)를 첨가하였다. 이 혼합물에 상기한 바와 같이 제조된 IMS 농축물을 첨가하고, IMS (600 ml)로 세척하였다. 혼합물을 20 내지 25 ℃로 승온시키고, (1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-클로로-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 히드로클로라이드 염 진품으로 시딩(seeding)하고, 약 7 시간 동안 계속 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 고체를 IMS (2x150 ml)로 세척하고 40 내지 45 ℃에서 진공 건조하여 표제 화합물 (114 g, 81%)을 연황갈색 고체로서 얻었다. 이 고체는 실시예 A의 생성물과 분광학적으로 동일하였다.
실시예 C
(1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-클로로-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 히드로클로라이드 염의 제조
공업적 메틸화 주정 (IMS) (435 L) 및 물 (약 200 L) 중의 (1R,4S)-시스-[4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐-1-일]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (72.5 kg) 현탁액을 진한 염산(36.5 L, 1.2 몰 당량)으로 처리하고, 얻어진 용액을 약 1.5 시간 동안 가열하여 비등시켰다. 약 2 시간 동안 환류하면서 가열하였다. 용액을 20 내지 25 ℃로 냉각시키고, 중탄산나트륨 (75 kg), 이어서 N-(2-아미노-4,6-디클로로-5-피리미디닐)포름아미드 (PCT 공개 공보 제WO95/21161호) (70 kg) 및 IMS (435 L)를 첨가하였다. 현탁액을 약 4 시간 동안 환류하에서 가열하고, 이어서 약 -5 ℃로 냉각시켰다. 이 온도에서 약 1 시간 동안 교반한 후, 고체를 여과하고 IMS (2 x 144 L)로 세척하였다. 합한 여액과 세척액을 잔류 부피가 약 290 L가 되도록 감압 농축하였다. 이를 IMS (약 300 L)로 희석하고, 용액을 잔류 부피가 약 290 L가 되도록 감압 농축하였다. 희석 및 재농축 과정을 2회 이상 반복하여, 최종 농축물을 IMS (610 L)로 희석하고, 약 35 내지 40 ℃로 가열하였다. 얻어진 혼합물을 여과하고, 고체를 IMS (2 x 144 L)로 세척하였다. 합한 여액 및 세척액을 잔류 부피가 약 290 L가 되도록 감압 농축하고, 이어서 IMS (217 L)로 희석하였다.
한편, 트리에틸오르토포르메이트 (660 L), 진한 염산 (58 L)와 IMS (72 L)의 혼합물을 0 내지 8 ℃에서 제조하였다. 이 혼합물에 상기한 바와 같이 제조된 IMS 농축물을 첨가하고, IMS (2 x 72 L)로 세척하였다. 혼합물을 20 내지 25 ℃로 승온시키고, (1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-클로로-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄 올 히드로클로라이드 염 진품으로 시딩하고, 약 7 시간 동안 계속 교반하였다. 슬러리를 18 내지 21 ℃로 냉각시키고, 여과하고, 고체를 IMS (72 L 및 217 L)로 세척하고 40 내지 45 ℃에서 진공 건조하여 표제 화합물 (81.7 kg, 79.5%)을 연황갈색 고체로서 얻었다. 이 고체는 실시예 A의 생성물과 분광학적으로 동일하였다.
실시예 D
(1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-클로로-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 히드로클로라이드 염의 제조
공업적 메틸화 주정 (IMS) (60 mL) 중의 (1R,4S)-시스-[4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐-1-일]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (10 g) 현탁액을 진한 염산(5 mL, 1.2 몰 당량)으로 처리하고, 얻어진 용액을 약 0.5 시간 동안 가열하여 비등시켰다. 약 3 시간 동안 환류하면서 가열하였다. 용액을 20 내지 25 ℃로 냉각시키고, 측량하였다 (45.7 g). 일부 (14g)를 IMS (14 ml)로 희석하고, 중탄산나트륨 (3.1 g), 이어서 2,5-디아미노-4,6-디클로로피리미딘 (국제 특허 출원 제95/21161호) (2.0 g)을 첨가하였다. 현탁액을 약 7 시간 동안 환류하에서 가열하고, 이어서 약 -5 ℃로 냉각시켰다. 이 고체를 여과해내고, 합한 여액과 세척액을 감압 농축하여 검을 얻고, 이를 IMS (17 ml)에 재용해시켰다.
한편, 트리에틸오르토포르메이트 (21.4 mL)를 0 내지 5 ℃로 냉각시키고, 온도를 0 내지 10 ℃로 유지하면서 진한 염산 (1.9 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물에 상기한 바와 같이 제조된 IMS 용액을 첨가하고, IMS (2 x 2.5 ml)로 세척하였다. 혼합물을 20 내지 25 ℃로 승온시키고, (1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-클로로-9H-푸 린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 히드로클로라이드 염 진품으로 시딩(seeding)하고, 약 19 시간 동안 계속 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 고체를 IMS (2 x 4.5 ml)로 세척하고 40 내지 45 ℃에서 진공 건조하여 표제 화합물 (2.06 g, 61%)을 연황색 고체로서 얻었다. 이 고체는 실시예 A의 생성물과 분광학적으로 동일하였다.
Claims (14)
- 하기 화학식 IV의 화합물을 산의 존재하에 가수분해시키는 단계,형성된 하기 화학식 V의 생성물을 극성 용매 중에서 염기의 존재하에 동일반응계에서 하기 화학식 VI의 화합물과 축합시키는 단계, 이어서얻어진 하기 화학식 VII의 중간체를 동일반응계에서 폐환 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물 (이 화학식 I의 화합물은 임의로 산과 반응하여 그의 염을 형성할 수 있다)을 형성하는 단계를 포함하는(comprising), 임의로 염 형태인 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법.<화학식 I>
<화학식 IV>
<화학식 V>
<화학식 VI>
<화학식 VII>
상기 각 식에서,P는 보호기이고,R은 CHO 또는 H를 나타낸다. - 제1항에 있어서, R이 CHO인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, P가 아실 또는 치환된 옥시카르보닐기인 방법.
- 제3항에 있어서, P가 포르밀, C1-C4 알카노일기 또는 화학식 R'OC(O) (여기서, R'는 알킬 또는 아르알킬임)의 옥시카르보닐기인 방법.
- 제4항에 있어서, P가 아세틸기이거나 또는 R'가 tert-부틸 또는 벤질인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 가수분해 단계가 유기산 또는 무기산의 존재하에 알칸올, 시클릭 에테르, 또는 염소화 탄화수소 중에서 수행되는 방법.
- 제6항에 있어서, 가수분해 단계가 IMS (공업적 메틸화 주정: industrial methylated spirit) 중에서 수행되고, 산이 트리플루오로아세트산 또는 염산인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 축합 반응이 환류하에서 수행되는 방법.
- 제8항에 있어서, 극성 용매가 알코올, 물 또는 아세토니트릴이고, 염기가 트리알킬아민, 알칼리 금속 탄산염, 또는 알칼리 금속 중탄산염인 방법.
- 제9항에 있어서, 염기가 탄산칼륨, 탄산나트륨, 또는 중탄산나트륨인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 폐환 반응이 무기산 및 임의로 1종 이상의 비수성 용매의 존재하에 트리알킬오르토포르메이트를 사용하여 수행되는 방법.
- 제11항에 있어서, 폐환 반응이 염산의 존재하에 트리에틸오르토포르메이트를 사용하여 수행되는 방법.
- 제11항에 있어서, 비수성 용매가 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트 또는 IMS인 방법.
- 삭제
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9721780.6 | 1997-10-14 | ||
| GBGB9721780.6A GB9721780D0 (en) | 1997-10-14 | 1997-10-14 | Process for the synthesis of chloropurine intermediates |
| PCT/GB1998/003080 WO1999019327A1 (en) | 1997-10-14 | 1998-10-14 | Process for the synthesis of chloropurine intermediates |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20010015744A KR20010015744A (ko) | 2001-02-26 |
| KR100543845B1 true KR100543845B1 (ko) | 2006-01-23 |
Family
ID=10820547
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020007003921A KR100543845B1 (ko) | 1997-10-14 | 1998-10-14 | 클로로푸린 중간체의 합성 방법 |
Country Status (44)
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SK284596B6 (sk) | 1997-11-27 | 2005-07-01 | Lonza Ag | Spôsob výroby (1S,4R)- alebo (1R,4S)-4-(2-amino-6-chlór-9-H- purin-9-yl)-2-cyklopentén-1-metanolu alebo jeho solí |
| FR2849030A1 (fr) * | 2002-12-20 | 2004-06-25 | Isochem Sa | Procede de preparation des n-(2-amino-4, 6-dihalogenopyrimidin-5-yl) formamides |
| GB0320738D0 (en) | 2003-09-04 | 2003-10-08 | Glaxo Group Ltd | Novel process |
| CN100465174C (zh) * | 2006-06-13 | 2009-03-04 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 制备光学纯阿巴卡韦的方法 |
| KR101109476B1 (ko) * | 2009-06-26 | 2012-01-31 | 현대제철 주식회사 | 실린더 교체용 지그장치 |
| NZ627826A (en) | 2010-01-27 | 2016-01-29 | Viiv Healthcare Co | Antiviral combinations involving (3s,11ar)-n-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2,3,5,7,11,11a-hexahydro-6-hydroxy-3-methyl-5,7-dioxo-oxazolo[3,2-a]pyrido[1,2-d]pyrazine-8-carboxamide |
| CN104672239A (zh) * | 2013-11-26 | 2015-06-03 | 上海迪赛诺化学制药有限公司 | 一种采用一锅法制备阿巴卡韦式v中间体的工艺 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995021161A1 (en) * | 1994-02-04 | 1995-08-10 | The Wellcome Foundation Limited | Chloropyrimide intermediates |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4268672A (en) * | 1977-02-09 | 1981-05-19 | The Regents Of The University Of Minnesota | Adenosine deaminase resistant antiviral purine nucleosides and method of preparation |
| JPS6175A (ja) * | 1984-03-06 | 1986-01-06 | ブリストル−マイア−ズ コムパニ− | 神経弛緩剤、１‐フルオロフェニルブチル‐４‐（５‐ハロ‐２‐ピリミジニル）ピペラジン誘導体 |
| US5631370A (en) * | 1988-01-20 | 1997-05-20 | Regents Of The University Of Minnesota | Optically-active isomers of dideoxycarbocyclic nucleosides |
| IT1229531B (it) * | 1988-01-20 | 1991-09-04 | Univ Minnesota | Composti nucleosidi dideossidideidrocarbociclici e formulazione farmaceutica che li contiene |
| NZ229453A (en) * | 1988-06-10 | 1991-08-27 | Univ Minnesota & Southern Rese | A pharmaceutical composition containing purine derivatives with nucleosides such as azt, as antiviral agents |
| GB8815265D0 (en) * | 1988-06-27 | 1988-08-03 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
| MY104575A (en) | 1989-12-22 | 1994-04-30 | The Wellcome Foundation Ltd | Therapeutic nucleosides. |
| US5126452A (en) * | 1990-04-06 | 1992-06-30 | Glaxo Inc. | Synthesis of purine substituted cyclopentene derivatives |
| US5329008A (en) * | 1993-04-07 | 1994-07-12 | Glaxo Inc. | Synthesis of a 3,4-dihydroxy-1-cyclopentanylpurinone |
| SK285228B6 (sk) * | 1997-05-13 | 2006-09-07 | Lonza Ag | Spôsob výroby racemického alebo opticky aktívnehoderivátu 4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu a racemicky N-butyryl-1-amino-4- (hydroxymetyl)-2-cyklopentén |
-
1997
- 1997-10-14 GB GBGB9721780.6A patent/GB9721780D0/en not_active Ceased
-
1998
- 1998-10-12 PE PE1998000960A patent/PE121899A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-10-13 MY MYPI98004673A patent/MY127470A/en unknown
- 1998-10-13 EG EG124098A patent/EG21730A/xx active
- 1998-10-13 IN IN1821CA1998 patent/IN184590B/en unknown
- 1998-10-13 CO CO98059323A patent/CO4980899A1/es unknown
- 1998-10-13 AR ARP980105097A patent/AR014921A1/es active IP Right Grant
- 1998-10-13 MA MA25292A patent/MA24676A1/fr unknown
- 1998-10-13 ZA ZA9809338A patent/ZA989338B/xx unknown
- 1998-10-14 ID IDW20000707A patent/ID24927A/id unknown
- 1998-10-14 EP EP98949093A patent/EP1023292B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-14 RS YUP-202/00A patent/RS49710B/sr unknown
- 1998-10-14 ES ES98949093T patent/ES2205553T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-14 CA CA002306958A patent/CA2306958C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-14 GE GEAP19985300A patent/GEP20022679B/en unknown
- 1998-10-14 CZ CZ20001367A patent/CZ294482B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 BR BRPI9813048-0A patent/BR9813048B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 TR TR2000/00976T patent/TR200000976T2/xx unknown
- 1998-10-14 DE DE69818084T patent/DE69818084T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-14 CN CNB988121522A patent/CN1160354C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-14 PL PL98339904A patent/PL188477B1/pl unknown
- 1998-10-14 IL IL13532398A patent/IL135323A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 UA UA2000031789A patent/UA54550C2/uk unknown
- 1998-10-14 DK DK98949093T patent/DK1023292T3/da active
- 1998-10-14 HU HU0003984A patent/HUP0003984A3/hu unknown
- 1998-10-14 AP APAP/P/2000/001790A patent/AP1182A/en active
- 1998-10-14 TW TW087117057A patent/TW436488B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 EE EEP200000162A patent/EE04059B1/xx unknown
- 1998-10-14 KR KR1020007003921A patent/KR100543845B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 NZ NZ503679A patent/NZ503679A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 US US09/529,385 patent/US6646125B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-14 AU AU95476/98A patent/AU738462B2/en not_active Expired
- 1998-10-14 JP JP2000515898A patent/JP4531250B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-14 AT AT98949093T patent/ATE249461T1/de active
- 1998-10-14 SK SK536-2000A patent/SK285331B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 PT PT98949093T patent/PT1023292E/pt unknown
- 1998-10-14 EA EA200000318A patent/EA003183B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 WO PCT/GB1998/003080 patent/WO1999019327A1/en active IP Right Grant
-
2000
- 2000-03-28 IS IS5423A patent/IS2195B/is unknown
- 2000-04-07 OA OA1200000101A patent/OA11370A/en unknown
- 2000-04-12 NO NO20001896A patent/NO325030B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-04-14 HR HR980147A patent/HRP20000216B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-04-18 BG BG104352A patent/BG64597B1/bg unknown
- 2000-11-02 HK HK00106983A patent/HK1027807A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995021161A1 (en) * | 1994-02-04 | 1995-08-10 | The Wellcome Foundation Limited | Chloropyrimide intermediates |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6870053B2 (en) | Chloropyrimidine intermediates | |
| MXPA96003091A (en) | Cloropirimid intermediaries | |
| JPS58172367A (ja) | 二環式アミノ酸の新規な誘導体 | |
| JPH0841061A (ja) | ２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−プリン−９−イル）メトキシ−１，３−プロパンジオール誘導体 | |
| KR100543845B1 (ko) | 클로로푸린 중간체의 합성 방법 | |
| MXPA00003379A (en) | Process for the synthesis of chloropurine intermediates | |
| CA2182105C (en) | Chloropyrimide intermediates | |
| RU2190597C2 (ru) | Способ получения антагонистов nmda (n-метил-d-аспартата) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20121227 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20131227 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20141230 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20151230 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20161229 Year of fee payment: 12 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20171228 Year of fee payment: 13 |
|
| EXPY | Expiration of term |