TW436488B - Process for the synthesis of chloropurine intermediates - Google Patents

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TW436488B
TW436488B TW087117057A TW87117057A TW436488B TW 436488 B TW436488 B TW 436488B TW 087117057 A TW087117057 A TW 087117057A TW 87117057 A TW87117057 A TW 87117057A TW 436488 B TW436488 B TW 436488B
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Description

43 64 8 8
C:\Program Files\Patent\55223. ptd 第4頁 436488 索號 ^71.1705.71 年 月 修 正 .酬 五、發明說明（2) 型肝炎病毒（HBV)具有強大活性。 臨床實驗上需要合成大量亞卡弗（abacavir)，當國家藥 物管理局核准亞卡弗（abacavir)後’也會須要用大量亞卡 弗（abacavir)以作為治療HIV感染症的藥物。 用純鏡像結構之化合物（式（I I I )代表） 經由式（1)2-胺基嘌呤中間產物製備亞卡弗（abacavir)的 方法在PCT Publication Nos. WO91/15490、 W09 5/ 2 1 1 6 1、EP 0 4 3 44 5 0 及於 T e t r ah e d r on : Asymmetry Vol. 4， p.1117， （1993)有說明。不過，其中描述的式 (I ) 2 -胺基嘌呤衍生物之製造方法並不盡令人滿意，因其 須要離析及純化數個中間產物而造成成本較高，且合成產 .量也較低。 吾人·’發展出一種由式（IV)正-經保護-4-胺基環戊烯製造 合成式,（Ϊ )中間產物之方法具有南產量且成本較經濟
NHP (IV) 其中P為包括一酿基或經取代之氧鑛基保護基。 保護基Ρ宜為一種醯或經取代的氧羰基。Α 本發明之特色在於包括將式（I V)環戊烯在原位輕易且簡 便地轉化成式（I )之2 -胺基Β票吟衍生物，而無彡員分離任何 中間產物。在此種過程中，將啟始原料式（I V )在原位去保
O:\55\55223.ptc 第5頁 2000. 06. 30. 005 4 3 64 8 8 五、發明說明（3) 護能形成所要的胺基醇而無任何浪費的處理過程，且由於 採用直接偶合及環化反應，所以可省略任何中間產物的離 析步驟，因而提高了此方法的總產量。 因此，根據此發明的另一個特色，吾人製備式（I )化合 物之合成方法 C1
CH2〇H (I) 尚可為鹽或絡合物的形式，其中包括將上述定義之式（IV) 化合物在酸存在下水解，於鹼存在下使形成的式（V)產物
丨nh2 (V) 與式（V I)化合物在原位縮合 C1 h7n
NHR (VI)
第6頁 C:\Program Files\Patent\55223. ptd
43 64 8 B 五、發明說明（4) :- 其中R代表CHO或Η，再將生成沾_^νττ、 na 王战的式（V 11)中間產物進行原位 閉環 C1
N
'NH
h2n/^V CH2〇H (VII) 其中R代表CHO或Η，而產生式π^ Λ Α ^ 展玍^u)化合物，其後可視需要與 酸或複合劑反應而形成其鹽或絡合物。 p如上述所言，式（IV)化合物中之保護基為醯或經取代的 乳幾基。較佳的醯包括甲酸基或較低碳數烧酿基（例如在 烷基部位帶有卜4個碳原子），特別是乙醯基。較佳之經取 代氧幾基係以式R，0C(0)-代表，其中R，可為烧基或芳烧 基。較佳的烷基為三級丁基；較佳的芳烷基為节基。 水解步驟較宜在有機溶劑（例如：院醇、環㈤或/氯化 烴）以中度酸催化的水解β較佳者使用有機或無機酸， 如：在烧醇溶劑（工業用曱基化）中的三氣乙酸或鹽酸工業 用甲基醑劑（I MS )，可視需要再加水。 其後 不A再離析水解的生成物式（V)即可進行縮合步 驟。此縮合反應較宜在如醇類之極性溶劑中進行回流， 如：乙醇或丁醇、或水或乙腈及其混合物’至少在足量之
C:\Program Files\Patent\55223. ptd 第7頁 -436488 五、發明說明（5) 鹼中以中和水解過程所用的酸及縮合產物。一般而言，以 式（IV)化合物計算至少需2當量。鹼宜用三烷基胺或鹼金 屬碳酸鹽或竣酸氫鹽，例如：碳酸鹽钟或鈉，更佳者宜為 碳酸氫鈉。較佳的組合是三乙基胺或碳酸氫鈉/ IMS。式 (Π)化合物中較佳的R基為CHO。 其後再進行閉環反應，同樣地不須離析任何先前之式· (VII)中間產物。此步驟可在濃縮的含水或無水無機酸存 在下用正曱酸三烷酯輕易進行’視需要可在一種或多種非 水溶性溶劑（如：四氫呋喃、乙酸乙酯或IMS)存在下進 行。較適當者，將分離出之式（VII)生成物加入酸及正甲 酸三烷酯之混合物中。較佳的組合包括使用約1 . 5 _ 3、較 佳者為約2莫耳當量鹽酸/正甲酸三乙酯，造成式（丨）9_取 代-2-胺基嘌呤之氣化氫鹽沈澱。自由鹽基可視需要以驗 處理而釋出。 本發明之方法顯示可用式（IV)化合物產生高於8〇%產量 的式（I )化合物。相較於以早期逐步分離中間產物的方 法’通常其式（Π化合物產量在以式（ΠΙ)化合物為原料時 約56%，或使用Publication No.W095/21161 公佈之方法 式（V)化合物為原料時之產量約為75%。 式（VI)化合物可用W09 5/2 1 1 6 1中之方法合成。化合物可 用2, 5-二胺基-4, 6 -二經响咬與式（viii)維斯米 (V i丨s m e i e r)試劑反應
d36在88 五、發明說明（6) 而形成化合物式（I X) C1
(其中（VIII)與（IX)中，Rs和1?2如？〇95/21161中所定義，心 及R2可相同或相異地的選自（^8直鏈烷基、Cp8分枝烷基、 c3_8環院基、及芳基（如：笨基或萘基），可視需要經（例， 如）(V4烷基或鹵基（ci)取代。在較佳的本發明之丹體實施 例中，h和1?2均為曱基），再進行水解。 式（VIII)化合物可由各種二級胺甲醯胺與各種醯基鹵反 應製備成’例如：過氣化磷、五氯化磷、氣化亞磺醯基、 光氣及草醯氣’如 C.M· Marson, Tetrahedon 1 992, 48:3660- 3720其參考資料所述。 式（VI)化合物（R為H)可由式（IX)化合物於pH 3 ±0.5之 酸性溶液中水解、再加入水溶性共溶劑（如乙醇）而製備 成。式（VI)化合物（R為CH0)可由式（lx)化合物在少量水中 水解、p Η控制如上述而製備。在此條件下再將式（v I )化合 物（R為CH0)形成之沉澱物過濾。 化合物式（IV)可用類似於Tetrahedron: Asymmetry Vol.4，p. 1 1 1 7 ( 1 9 93 )之方法製備。 下列實施例旨於示範而非限制本發明之領域。
C:\Prograiu Fi les\Patent\55223. ptd 第 9 頁
d3 64 B B .貧 索號871虹Q5_7 五、發明說明（7)
實施例A 製備（13，4}〇-順-4-〔2-胺基6-氣基，911-嘌吟-9-基]-2-環 戊烯-1-甲醇氯化氫鹽。 將（1R，4S) -順-[4-(羥基曱基）-2 -環戊烯-1-基]胺基甲 酸、1,1-二甲基乙基酯（1〇〇克）/甲基醑劑（IMS )(600毫升） 之懸浮液以濃鹽酸處理（48毫升，1 . 2莫耳當量），並將生 成之溶液加熱至沸騰約〇 . 5h。持續回流加熱約2 . 5h。將溶 液冷卻至20-25 °C ，並以IMS (6 0 0毫升）稀釋。依序將三乙 胺（170毫升）、N-(2 -胺基-4, 6 -二氣-5 -嘧啶基）甲醯胺（97 克）加入。將懸浮液回流加熱約1 7 h以生成澄清溶液，再冷 卻至2 5 - 3 0 °C ，並加入碳酸鉀（1 6 9克）微粒。懸浮液在此溫 度範圍攪拌約0 . 5 h再冷卻至〇 ~ 5 t ，再將固體過濾。固體 以I MS ( 3 X 1 8 0毫升及1 X 1 4 0毫升）沖洗，收集的濾液及 洗液再經減壓濃縮成紅色膠狀。將其再溶於〗MS ( 1 0 0 0毫 升）中’溶液並經減壓濃縮成紅色膠狀。稀釋及濃縮過程 再重覆兩次，最終之膠狀體再溶於IMS(；35〇毫升）。 其間’製備正甲酸三乙酯（.9 00毫升）及四氫呋喃（400毫 升）之混合物並冷卻至0 - 5 °C。加入濃鹽酸（8 0毫升），溫度 控制在0及1 0 °C，再加入T H F (1 〇 0毫升）》在此混合物中加 入上述所製備之IMS濃縮液，以IMS( 100毫升）沖洗。將混 合物加熱至20-25 °C再以可靠的（1S,4R) -順-4-[2 -胺基6-氯基9H -嘌呤-9 -基]-2 -環戊烯-1-甲醇氣化氫鹽植晶並攪 拌約20h。過濾淤漿’固體以三級丁基甲基***及ms (9/1， 3 X 300 毫升）混合物沖洗，並在40-45 °C下真空乾
O:\55\55223.ptc 第10頁 2000. 06. 30.010 436488 A 871ΗΘ57 "89γ6τ 平 η 月 正1 S3 ^ a Μ有修正 五 發明說明（8)
燥而生成色佳的固體標題化合物（117克，82%) ’UMR (DMS0-d6)<5: 8.38(s， 1，嘌呤CH)， 7.50(br m， ca 5， nH3+, OH, HOD), 6.20(ra, 1, =CH) 5.94(ni, 1, =CH), 5-49(111, 1, NCH)t 3.46(m, 2, 0CH2), 2.91(br m, 1, CH), 2.70-2.60(m， 1， CH)， 1.75-1.66 (m, 1， CH)。
實施例B 製備（IS, 4R) -順-4 - [2 -胺基.6-氯基9H-嘌呤-9-基]-2 -環戊 烯-1-甲醇氯化氫鹽。 將（1R，4S) -順-[4-(羥基甲基）-2~環戊烯-1-基]胺基甲 酸、1,1-二甲基乙基酯（100克）/甲基醑劑（IMS )(600毫升） 之懸浮液以濃鹽酸處理（48毫升，1.2莫耳當量）’並將生 成之溶液加熱至沸騰約0 . 5 h β持續回流加熱約3 h。將溶液 冷卻至20-25 °C，並依序將碳酸氫鈉（103. 4克）、正-(2 -胺 基4，6 -二氣-5-嘧啶基）甲醯胺（97克）及IMS (600毫升）加 入。懸浮液回流加熱約4 h，再冷卻至約-5 °C。在此溫度搜 拌約1 h，過濾固體，並以I MS ( 2 X ί 0 0毫升）沖洗。收集 的濾液及洗液再經減壓濃縮至約4 0 0毫升之殘餘體積。將 其再溶於IMS( 1000毫升）中，溶液並經減壓濃縮成紅色膠 狀。稀釋及濃縮過程再重覆兩次，最終之膠狀體再溶於 IMSC350 毫升）。 其間’將正甲酸三乙酯（9〇〇毫升）冷卻至0-5 °C益加入濃 鹽酸（8 0毫升），溫度控制在0 _丨〇。〇。在此混合物中加入上 述所製備之I MS濃縮液，以〗ms ( 6 0 0毫升）沖洗。將混合物 加熱至20-25 C再以可靠的（is，4R) -順-4- [2 -胺基-6、氣基
O:\55\55223.ptc 第11頁 2000.06.30.on
4 3 64 8 B 五、發明說明（9) 9H -嘌呤-9 -基]-2 -環戊烯-1-甲醇氣化氫鹽植晶並攪拌約 7 h。過濾淤漿，固體以I MS (2 X 1 5 0毫升）沖洗，並在 40-45 °C下真空乾燥而生成色佳的固體標題化合物（114克， 8 1 % )，光譜性質與實施例A生成物相同。
實施例C 製備（IS, 4R) -順- 4- [2 -胺基-6-氣基- ΘΗ~ °票σ令-9_基]-2 -環 戊烯-1-甲醇氣化氫鹽。 將（1R，4S) -順-[4-(羥基甲基）-2 -環戊烯-卜基]胺基甲 酸、1，1 -二曱基乙基酯（72 . 5什克）/ T基醑劑（I MS ) (4 3 5公 升）及水（約2 0 0公升）之懸浮液以濃鹽酸處理（3 6 . 5公升， 1 . 2莫耳當量），並將生成之溶液加熱至沸騰約1. 5 h。持續 回流加熱約2 h。將溶液冷卻至2 0 - 2 5 °C，並依序將碳酸氫 鈉（75克）、N-(2 -胺基- 4,6 -二氯-5-嘧啶基）曱醯胺 (W095/21 熱約4h， 體，並以 經減壓濃 經減壓濃 最終之濃 °C 。生成 洗。收集 IMS (217 其間， (5 8公升） 1 6 1 )( 7 0克）及I M S ( 4 3 5公升）加入。懸浮液回流加 再冷卻至約-5 °C。在此溫度攪拌約丨h，過濾固 I MS ( 2 X 1 44公升）沖洗。收集的濾液及洗液再 縮至約2 9 0公升。以I MS (約3 0 0公升）稀釋，溶液 縮成約2 9 0公升。稀釋及濃縮過程再重覆兩次， 縮液以IMS (610公升）稀釋，再加熱至約35-40 之混合物經過濾，固體以I MS ( 2 X 1 44公升）沖 之濾液及沖洗液經減壓濃縮成約2 9 0公升，再以 公升）稀釋。 在0 - 8 °C下製備正甲酸三乙酯（6 6 0公升）、濃鹽酸 及IMS (72公升）混合物。將上述製備之IMS濃縮液 ___ I 1111 ill ΗΙΒΒΙΙΒΙΙ I 國1國疆 lliill O:\55\55223.ptc 第12頁 2000.06. 30,012 4 3 6488 月 案號 871U7057 五、發明說明（19) [ J；^ ί r 加入混合物中，再以IM S ( 2 χ 7 2公升）沖洗。混合物加熱 至20-25°(：，並以可信之（13,41〇-順-4-[2-胺基-6-氯基 -9 Η -嘌呤-9 -基]-2 -環戊烯-1 -甲醇氣化氫鹽植晶並攪拌約 7 h。將淤漿冷卻至1 8 - 2 1 °C、過濾，固體以I MS ( 7 2公升及 217公升）沖洗，在40-45 °C下真空乾燥而生成色佳之固體 標題化合物（8 1. 7仟克，79 · 5% )，其光譜性質與實施例A生 成物相同。
實施例D 製備（IS, 410 -順-4-[2 -胺基-6 -氣基-9H-嘌呤-9 -基]-2 -環 戊烯-1 -甲醇氯化氫鹽。 將（1R，4S) -順-[4-(羥基曱基）-2 -環戊烯-1-基]胺基曱 酸、1, 1 -二甲基乙基酯（1 〇克）/甲基醑劑（6 0毫升）之懸浮 液以濃鹽酸處理（5毫升，1.2莫耳當量），並將生成之溶液 加熱至彿騰約0 . 5 h。持續回流加熱約3 h °將溶液冷卻至 2 0 - 2 5 〇C並稱重（45· 7克）。一部份（14克）以IMS( 14毫升）稀 釋並依序將碳酸氫鈉（3.1克）、2, 5-二胺基-4,6-二氯嘧啶 (2 . 0克）加入。懸浮液回流加熱約7 h，再冷卻至約-5 °C。 過濾固體，收集的濾液及洗液再經減壓濃縮成膠狀，再溶 於IMS ( 1 7毫升）。 其間，將正甲酸三乙酯（2 1. 4毫升）冷卻至0 - 5 °C並加入 濃鹽酸（1 . 9毫升），溫度控制在0 -1 0 °C。將上述製備之I MS _溶液加入昆合物中，再以I M S ( 2 X 2 . 5毫升）沖洗。混合物 加熱至20-25 °C，以可信之（IS, 4R)-順_4-[2 -胺基-6-氯基 -9H-嘌呤-9 -基]-2 -環戊烯-1-甲醇氣化氫鹽植晶，並攪拌
O:\55\55223.ptc 第13頁 2000. 06. 30.013 43 64 8 8
C:\Prograni Files\Patent\55223. ptd 第14頁 43 64 8 8
C:\Program F i1es\Patent\55223, ptd 436488 附頁 HO-
NH 2 (V)
Cl
(VI)
Cl
—CH2OH (VII) r2’ ㊉ N—CHC1 Θ
Cl (VIII) C:\Program Files\Patent\55223. ptd s 43 64 88 附頁
(IX) C:\Program Files\Patent\55223. ptd

Claims (1)

  1. O:\55\55223.ptc 第1頁 2000. 06.30. 015 436488 案號 87117057 年 月 曰 修正 C1
    申請專利範圍
    (VII) 其t R代表CHO或Η，以形成式（I)化合物，然後可視需要將 其與酸或絡合劑反應，以形成其鹽或絡合物。 2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中R為CHO » 3. 如申請專利範圍第1項之方法，其中Ρ為甲醯基、（^_4 烷醯基或式R’OC(O)之氧羰基，其中R’為烷基或芳烷基。 4 .如申請專利範圍第3項之方法，其中P為乙醯基或R ’為 三級丁基或苄基。 5. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中水解步驟係在 有機或無滅酸存在下，在烷醇、環狀醚或氯化烴中進行。 6. 如申請專利範圍第5項之方法，其中水解步驟係在I MS 中進行，而酸為三氟乙酸或鹽酸。 7. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中縮合反應係於 回流中進行。 8. 如申請專利範圍第7項之方法，其中極性溶劑為醇 類、水或乙腈，鹼為三烷胺或鹼金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽。 9. 如申請專利範圍第8項之方法，其中鹼為鉀或鈉之碳 酸鹽或碳酸氫鹽。 1 〇.如申請專利範圍第1或2項之方法，其中係在無機酸
    O:\55\55223.ptc 20Ό0.06. 30. 016 436488 案號_ 87117057 年月曰 修正
    O:\55\55223.ptc 第3頁 2000.06.30.017 436488 索號 ^71.1705.71 年 月 修 正 .酬 五、發明說明（2) 型肝炎病毒（HBV)具有強大活性。 臨床實驗上需要合成大量亞卡弗（abacavir)，當國家藥 物管理局核准亞卡弗（abacavir)後’也會須要用大量亞卡 弗（abacavir)以作為治療HIV感染症的藥物。 用純鏡像結構之化合物（式（I I I )代表） 經由式（1)2-胺基嘌呤中間產物製備亞卡弗（abacavir)的 方法在PCT Publication Nos. WO91/15490、 W09 5/ 2 1 1 6 1、EP 0 4 3 44 5 0 及於 T e t r ah e d r on : Asymmetry Vol. 4， p.1117， （1993)有說明。不過，其中描述的式 (I ) 2 -胺基嘌呤衍生物之製造方法並不盡令人滿意，因其 須要離析及純化數個中間產物而造成成本較高，且合成產 .量也較低。 吾人·’發展出一種由式（IV)正-經保護-4-胺基環戊烯製造 合成式,（Ϊ )中間產物之方法具有南產量且成本較經濟
    NHP (IV) 其中P為包括一酿基或經取代之氧鑛基保護基。 保護基Ρ宜為一種醯或經取代的氧羰基。Α 本發明之特色在於包括將式（I V)環戊烯在原位輕易且簡 便地轉化成式（I )之2 -胺基Β票吟衍生物，而無彡員分離任何 中間產物。在此種過程中，將啟始原料式（I V )在原位去保
    O:\55\55223.ptc 第5頁 2000. 06. 30. 005
    d3 64 B B .貧 索號871虹Q5_7 五、發明說明（7) 實施例A 製備（13，4}〇-順-4-〔2-胺基6-氣基，911-嘌吟-9-基]-2-環 戊烯-1-甲醇氯化氫鹽。 將（1R，4S) -順-[4-(羥基曱基）-2 -環戊烯-1-基]胺基甲 酸、1,1-二甲基乙基酯（1〇〇克）/甲基醑劑（IMS )(600毫升） 之懸浮液以濃鹽酸處理（48毫升，1 . 2莫耳當量），並將生 成之溶液加熱至沸騰約〇 . 5h。持續回流加熱約2 . 5h。將溶 液冷卻至20-25 °C ，並以IMS (6 0 0毫升）稀釋。依序將三乙 胺（170毫升）、N-(2 -胺基-4, 6 -二氣-5 -嘧啶基）甲醯胺（97 克）加入。將懸浮液回流加熱約1 7 h以生成澄清溶液，再冷 卻至2 5 - 3 0 °C ，並加入碳酸鉀（1 6 9克）微粒。懸浮液在此溫 度範圍攪拌約0 . 5 h再冷卻至〇 ~ 5 t ，再將固體過濾。固體 以I MS ( 3 X 1 8 0毫升及1 X 1 4 0毫升）沖洗，收集的濾液及 洗液再經減壓濃縮成紅色膠狀。將其再溶於〗MS ( 1 0 0 0毫 升）中’溶液並經減壓濃縮成紅色膠狀。稀釋及濃縮過程 再重覆兩次，最終之膠狀體再溶於IMS(；35〇毫升）。 其間’製備正甲酸三乙酯（.9 00毫升）及四氫呋喃（400毫 升）之混合物並冷卻至0 - 5 °C。加入濃鹽酸（8 0毫升），溫度 控制在0及1 0 °C，再加入T H F (1 〇 0毫升）》在此混合物中加 入上述所製備之IMS濃縮液，以IMS( 100毫升）沖洗。將混 合物加熱至20-25 °C再以可靠的（1S,4R) -順-4-[2 -胺基6-氯基9H -嘌呤-9 -基]-2 -環戊烯-1-甲醇氣化氫鹽植晶並攪 拌約20h。過濾淤漿’固體以三級丁基甲基***及ms (9/1， 3 X 300 毫升）混合物沖洗，並在40-45 °C下真空乾
    O:\55\55223.ptc 第10頁 2000. 06. 30.010 436488 A 871ΗΘ57 "89γ6τ 平 η 月 正1 S3 ^ a Μ有修正 五 發明說明（8) 燥而生成色佳的固體標題化合物（117克，82%) ’UMR (DMS0-d6)<5: 8.38(s， 1，嘌呤CH)， 7.50(br m， ca 5， nH3+, OH, HOD), 6.20(ra, 1, =CH) 5.94(ni, 1, =CH), 5-49(111, 1, NCH)t 3.46(m, 2, 0CH2), 2.91(br m, 1, CH), 2.70-2.60(m， 1， CH)， 1.75-1.66 (m, 1， CH)。 實施例B 製備（IS, 4R) -順-4 - [2 -胺基.6-氯基9H-嘌呤-9-基]-2 -環戊 烯-1-甲醇氯化氫鹽。 將（1R，4S) -順-[4-(羥基甲基）-2~環戊烯-1-基]胺基甲 酸、1,1-二甲基乙基酯（100克）/甲基醑劑（IMS )(600毫升） 之懸浮液以濃鹽酸處理（48毫升，1.2莫耳當量）’並將生 成之溶液加熱至沸騰約0 . 5 h β持續回流加熱約3 h。將溶液 冷卻至20-25 °C，並依序將碳酸氫鈉（103. 4克）、正-(2 -胺 基4，6 -二氣-5-嘧啶基）甲醯胺（97克）及IMS (600毫升）加 入。懸浮液回流加熱約4 h，再冷卻至約-5 °C。在此溫度搜 拌約1 h，過濾固體，並以I MS ( 2 X ί 0 0毫升）沖洗。收集 的濾液及洗液再經減壓濃縮至約4 0 0毫升之殘餘體積。將 其再溶於IMS( 1000毫升）中，溶液並經減壓濃縮成紅色膠 狀。稀釋及濃縮過程再重覆兩次，最終之膠狀體再溶於 IMSC350 毫升）。 其間’將正甲酸三乙酯（9〇〇毫升）冷卻至0-5 °C益加入濃 鹽酸（8 0毫升），溫度控制在0 _丨〇。〇。在此混合物中加入上 述所製備之I MS濃縮液，以〗ms ( 6 0 0毫升）沖洗。將混合物 加熱至20-25 C再以可靠的（is，4R) -順-4- [2 -胺基-6、氣基
    O:\55\55223.ptc 第11頁 2000.06.30.on 4 3 64 8 B 五、發明說明（9) 9H -嘌呤-9 -基]-2 -環戊烯-1-甲醇氣化氫鹽植晶並攪拌約 7 h。過濾淤漿，固體以I MS (2 X 1 5 0毫升）沖洗，並在 40-45 °C下真空乾燥而生成色佳的固體標題化合物（114克， 8 1 % )，光譜性質與實施例A生成物相同。 實施例C 製備（IS, 4R) -順- 4- [2 -胺基-6-氣基- ΘΗ~ °票σ令-9_基]-2 -環 戊烯-1-甲醇氣化氫鹽。 將（1R，4S) -順-[4-(羥基甲基）-2 -環戊烯-卜基]胺基甲 酸、1，1 -二曱基乙基酯（72 . 5什克）/ T基醑劑（I MS ) (4 3 5公 升）及水（約2 0 0公升）之懸浮液以濃鹽酸處理（3 6 . 5公升， 1 . 2莫耳當量），並將生成之溶液加熱至沸騰約1. 5 h。持續 回流加熱約2 h。將溶液冷卻至2 0 - 2 5 °C，並依序將碳酸氫 鈉（75克）、N-(2 -胺基- 4,6 -二氯-5-嘧啶基）曱醯胺 (W095/21 熱約4h， 體，並以 經減壓濃 經減壓濃 最終之濃 °C 。生成 洗。收集 IMS (217 其間， (5 8公升） 1 6 1 )( 7 0克）及I M S ( 4 3 5公升）加入。懸浮液回流加 再冷卻至約-5 °C。在此溫度攪拌約丨h，過濾固 I MS ( 2 X 1 44公升）沖洗。收集的濾液及洗液再 縮至約2 9 0公升。以I MS (約3 0 0公升）稀釋，溶液 縮成約2 9 0公升。稀釋及濃縮過程再重覆兩次， 縮液以IMS (610公升）稀釋，再加熱至約35-40 之混合物經過濾，固體以I MS ( 2 X 1 44公升）沖 之濾液及沖洗液經減壓濃縮成約2 9 0公升，再以 公升）稀釋。 在0 - 8 °C下製備正甲酸三乙酯（6 6 0公升）、濃鹽酸 及IMS (72公升）混合物。將上述製備之IMS濃縮液 ___ I 1111 ill ΗΙΒΒΙΙΒΙΙ I 國1國疆 lliill O:\55\55223.ptc 第12頁 2000.06. 30,012 4 3 6488 月 案號 871U7057 五、發明說明（19) [ J；^ ί r 加入混合物中，再以IM S ( 2 χ 7 2公升）沖洗。混合物加熱 至20-25°(：，並以可信之（13,41〇-順-4-[2-胺基-6-氯基 -9 Η -嘌呤-9 -基]-2 -環戊烯-1 -甲醇氣化氫鹽植晶並攪拌約 7 h。將淤漿冷卻至1 8 - 2 1 °C、過濾，固體以I MS ( 7 2公升及 217公升）沖洗，在40-45 °C下真空乾燥而生成色佳之固體 標題化合物（8 1. 7仟克，79 · 5% )，其光譜性質與實施例A生 成物相同。 實施例D 製備（IS, 410 -順-4-[2 -胺基-6 -氣基-9H-嘌呤-9 -基]-2 -環 戊烯-1 -甲醇氯化氫鹽。 將（1R，4S) -順-[4-(羥基曱基）-2 -環戊烯-1-基]胺基曱 酸、1, 1 -二甲基乙基酯（1 〇克）/甲基醑劑（6 0毫升）之懸浮 液以濃鹽酸處理（5毫升，1.2莫耳當量），並將生成之溶液 加熱至彿騰約0 . 5 h。持續回流加熱約3 h °將溶液冷卻至 2 0 - 2 5 〇C並稱重（45· 7克）。一部份（14克）以IMS( 14毫升）稀 釋並依序將碳酸氫鈉（3.1克）、2, 5-二胺基-4,6-二氯嘧啶 (2 . 0克）加入。懸浮液回流加熱約7 h，再冷卻至約-5 °C。 過濾固體，收集的濾液及洗液再經減壓濃縮成膠狀，再溶 於IMS ( 1 7毫升）。 其間，將正甲酸三乙酯（2 1. 4毫升）冷卻至0 - 5 °C並加入 濃鹽酸（1 . 9毫升），溫度控制在0 -1 0 °C。將上述製備之I MS _溶液加入昆合物中，再以I M S ( 2 X 2 . 5毫升）沖洗。混合物 加熱至20-25 °C，以可信之（IS, 4R)-順_4-[2 -胺基-6-氯基 -9H-嘌呤-9 -基]-2 -環戊烯-1-甲醇氣化氫鹽植晶，並攪拌
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