BG64597B1 - Метод за синтез на хлоропуринови междинни съединения - Google Patents
Метод за синтез на хлоропуринови междинни съединения Download PDFInfo
- Publication number
- BG64597B1 BG64597B1 BG104352A BG10435200A BG64597B1 BG 64597 B1 BG64597 B1 BG 64597B1 BG 104352 A BG104352 A BG 104352A BG 10435200 A BG10435200 A BG 10435200A BG 64597 B1 BG64597 B1 BG 64597B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acid
- pms
- carried out
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 3
- JBMBVWROWJGFMG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7h-purine Chemical compound ClC1=NC=C2NC=NC2=N1 JBMBVWROWJGFMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- -1 carbocyclic purine nucleoside analogue Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 11
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 6
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Chemical group 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 4
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 2-aminopurine Chemical compound NC1=NC=C2N=CNC2=N1 MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005019 2-aminopurines Chemical class 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHEDZPMXLKYPSA-RQJHMYQMSA-N [(1s,4r)-4-(2-amino-6-chloropurin-9-yl)cyclopent-2-en-1-yl]methanol Chemical compound C12=NC(N)=NC(Cl)=C2N=CN1[C@@H]1C[C@H](CO)C=C1 IHEDZPMXLKYPSA-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- XYWHZUCZNRMJGO-UHFFFAOYSA-N n-(2-amino-4,6-dichloropyrimidin-5-yl)formamide Chemical compound NC1=NC(Cl)=C(NC=O)C(Cl)=N1 XYWHZUCZNRMJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HWSJQFCTYLBBOF-UHFFFAOYSA-N 2,5-diamino-4-hydroxy-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound NC1=NC(O)=C(N)C(O)=N1 HWSJQFCTYLBBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 241001480079 Corymbia calophylla Species 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 235000006552 Liquidambar styraciflua Nutrition 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 150000001941 cyclopentenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000003948 formamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003334 secondary amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до метод за получаване на карбоциклени пуринови нуклеозидни аналози с формула@и на техните соли и техните фармацевтично приемливи производни. Методът включва хидролиза на съединение с формула@в която Р е защитна група, в присъствие на киселина, кондензация на продукта с формула@получен in situ в присъствие на база, със съединение с формула@последвана от циклизиране in situ на полученото междинно съединение.
Description
Област на техниката
Изобретението се отнася до метод за получаване на карбоциклени пуринови нуклеозидни аналози с формула I, на техните соли и техните фармацевтично приемливи производни.
Предшестващо състояние на техниката
В GB-A-2217320 е описано енантиомерно чисто съединение с формула
дат необходими също големи количества абакавир за лечение на HIV инфекции.
Методи за получаване на абакавир през
2-аминопуриновото междинно съединение, като се използват енантиомерно чисти съединения с формула
са описани общо в заявките РСТ WO1991 / 015490, WO1995/021161, в ЕР 0434450 и в Tetrahedron: Asymmetry Vol. 4, р. 1117 (1993). Описаните методи обаче осигуряват незадоволителни начини за получаване на 2-аминопуриновото производно с формула I, тъй като те изискват изолиране и пречистване на голям брой междинни съединения, което по отношение на синтеза води до относително висока цена и нисък добив.
Техническа същност на изобретението
Разработен е метод за получаване на междинно съединение с формула I от N-защитен 4-аминоциклопентен с формула което може да се използва като междинно съединение при получаването на абакавир, един 2-аминопуринов нуклеозиден аналог с формула
Той е описан в ЕР 0434450 като съединение с висока активност спрямо човешки вирус на имунна недостатъчност (HIV) и вируса на хепатит В (НВ V).
Съществува необходимост от синтез на големи количества абакавир за клинични изпитания и след изследването му от националните агенции за лекарствени средства, ще бъв която Р е защитна група, който осигурява висок добив и е икономически по-ефективен. Защитната група Р е желателно да бъде ацилова или заместена оксикарбонилна група.
Един вариант на изобретението включва in situ лесно и удобно превръщане на циклопентени с формула IV в 2-аминопуринови производни с формула I, без да се налага изолиране на каквито и да е междинни съединения. В нашия метод премахването на защитата на изходния материал с формула IV in situ води до желания аминоалкохол без непроизводителни обработки и поради директното свързване и циклизация отново, без каквато и да е обработка или изолиране на междинните съединения, общият добив на метода е повишен.
Съгласно друг вариант на изобретението, следователно, се осигурява метод за получаване на съединение с формула
евентуално под формата на неговата сол или комплекс, който включва хидролиза на съединение с формула IV, както е определено погоре, в присъствието на киселина, кондензация на продукта с формула V
образуван in situ в присъствието на база, със съединение с формула
NHR
CI (VI) в която R представлява СНО или Н, последвана от затваряне на пръстена in situ на полученото междинно съединение с формула
(VII) в която R представлява СНО или Н, при което се получава съединение с формула I, което евентуално може да взаимодейства с киселина или комплексообразувател, за да се образува неговата сол или комплекс.
Както е описано по-горе, предпочитани защитни групи в съединението с формула IV са ацилови или заместени оксикарбонилии групи. Предпочитани ацилови групи са формил или нисш алканоил (съдържащи например 1 до 4 5 въглеродни атома в алкиловата част), по-специално ацетил. Предпочитани заместени оксикарбонилни групи са с формула R’OC(O)-, където R’ може да бъде алкилова или аралкилова група. Предпочитана алкилова група е трет10 бутил, а предпочитана аралкилова група е бензил.
Етапът на хидролиза се провежда предимно чрез мека хидролиза с киселина в органичен разтворител като алканол, цикличен 15 етер или хлориран въглеводород. Използва се предимно органична или минерална киселина като трифлуороцетна киселина или солна киселина в алканол като промишлен метилиран спирт (ПМС), евентуално в присъствие на во20 да.
След това етапът на кондензация се провежда без изолиране на хидролизния продукт с формула V. Тази реакция на кондензация се провежда под обратен хладник в полярен раз25 творител като алкохол, например етанол или бутанол, или вода или ацетонитрил, или тяхна смес в присъствие на база, достатъчна поне за неутрализиране както на киселината, използвана за хидролиза, така и на киселината, която 30 се получава по време на кондензацията. Обикновено това са поне 2 еквивалента въз основа на количеството съединение с формула IV. Желателно е основата да е триалкиламин или карбонат или бикарбонат на алкален метал, нап35 ример калиев или натриев карбонат и по-специално натриев бикарбонат. Предпочитани комбинации са триетиламин или натриев бикарбонат в ПМС. Групата R в съединението с формула VI представлява предимно СНО.
След това реакцията на циклизиране се провежда отново без изолиране на който и да е предходен междинен продукт с формула VII. Тя се провежда удобно, като се използва триалкилортоформиат в присъствие на концентри45 рана водна или безводна минерална киселина, евентуално в присъствие на един или няколко неводни разтворители, например тетрахидрофуран, етилацетат или ПМС. Подходящо е неизолираният продукт с формула VII да се доба50 ви в смес от киселина и триалкилортоформиат. Предпочитана комбинация включва използване на около 1.5 до 3, предимно около 2 мо ларни еквивалента солна киселина в триетилформиат, при което се отделя хидрогенхлоридът на 9-заместен 2-аминопурин с формула I. При желание свободната база може да се получи чрез обработка с основа.
Установено е, че методите на изобретението осигуряват добиви от съединенията с формула I, надвишаващи 80%, като при това за изходно съединение се използва съединението с формула IV. Благоприятно е сравнението с добивите на съединения с формула I, получени при използване на по-старите етапите, при които междинните съединения се изолират и обикновено се получават около 56% добив, когато като изходно вещество се използва съединение с формула III, или около 75% добив, когато се използва методът, описан във WO 1995/021161, като за изходно съединение се използва това с формула V.
Съединенията с формула VI могат да се получат по метод, описан във WO1995/021161. Съединението може да се синтезира от лесно достъпния 2,5-диамино-4.6-дихидроксипиримидин, като взаимодейства с реактив на Vilsmeier с формула /•Ч У © N=CHCI Cl \R;/ / (VIII) за да се получи съединение с формула
(където и в двете формули VIII и IX, Rj и R2 имат значенията, дефинирани във WO1995/ 021161, а именно, че R, и R2, които могат да са еднакви или различни, са избрани от линеен Cj 8-алкил, разклонен С, 8-алкил, С3 8-циклоалкил и арилови групи (като фенил или нафтил), които евентуално могат да бъдат заместени, например с Cj 4-алкил или халоген (напр. С1). В едно предпочитано изпълнение на изобретението Rj и R2 означават метил), последвано от хидролиза.
Съединенията с формула VIII могат да се получат от много формамиди от вторични амиди, чрез взаимодействие с различни кисе линни халогениди като фосфорен оксихлорид, фосфорен пентахлорид, тионилхлорид, фосген и оксалилхлорид, например както е описано подробно от С. М. Marson, Tetrahedron 1992, 48:3660-3720 и цитираната там литература.
Съединението с формула VI, в която R е Н, може да се получи от съединението с формула IX чрез хидролиза в кисел разтвор, напр. при pH 3 ± 0.5 чрез добавяне на коразтворител, който се смесва с водата, като напр. етанол. Съединението с формула VI, където R е СНО, може да се получи също чрез хидролиза на съединението с формула IX в минимум вода с pH контрол, както е описан погоре. При тези условия съединението с формула VI, в която R е СНО, се утаява при получаване и може да се филтрува.
Съединението с формула IV може да се получи по методи, аналогични на описаните в Tetrahedron: Asymmetry, Vol. 4, р. 1117 (1993).
Следващите примери илюстрират, без да ограничават по какъвто и да е начин обхвата на изобретението.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример А. Получаване на (1S,4R)-hhc4-[2-амино-6-хлоро-9Н-пурин-9-ил]-2-циклопентен-1-метанол хидрохлорид
Суспензия от 1,1 -диметилетилов естер на (1 R,4S)-UHC-[4-(xHApoKCHMeTHB)-2-miKnoпентен-1-ил]карбамова киселина (100 g) в индустриален метилиран спирт (ПМС) (600 ml) се обработва с концентрирана солна киселина (48 ml, 1.2 молни екв.) и полученият разтвор се загрява до кипене около 0.5 h. Загряването под обратен хладник продължава 2.5 h. Разтворът се охлажда до 20-25 °C и се разрежда с ПМС (600 ml). Добавя се триетиламин (170 ml), последвано от 14-(2-амино-4,6дихлоро-5-пиримидинил)формемид (WO 1995/ 021161) (97 g). Суспензията се загрява под обратен хладник в продължение на около 17 h, за да се получи бистър разтвор, който се охлажда до 25-30°С и се прибавя фин калиев карбонат (169 g). Суспензията се бърка в тази температурна област около 0.5 h, след което се охлажда до 0-5°С и твърдата фаза се филтрува. Твърдата фаза се измива с ПМС (3 х 180 ml и 1 х 140 ml) и обединените филтрати и промивни води се концентрират при пони жено налягане до червена смола. Тя се разтваря отново в ПМС (1000 ml) и разтворът се концентрира при понижено налягане до смола. Разтварянето и повторната концентриране се повтаря още два пъти и крайната смола се разтваря отново в ПМС (350 ml).
Междувременно се приготвя смес от триетилортоформиат (900 ml) и тетрахидрофуран (THF) (400 ml) и се охлажда до 0-5°С. Прибавя се концентрирана солна киселина (80 ml), като температурата се поддържа между 0 и 10°С и след това се добавя още THF (100 ml). Към тази смес се прибавя ПМС концентратът, получен по-горе, който се промива с ПМС (100 ml). Сместа се затопля до 20-25°С и се прибавят зародишни кристали от автентичен (1 S,4R)цис-4-[2-амино-6-хлоро-9Н-пурин-9-ил]-2циклопентен-1 -метанол, хидрохлоридна сол и бъркането продължава около 20 h. Утайката се филтрува, твърдата фаза се измива със смес от трет-бутилметилетер и ПМС (9/1,3x300 ml) и се суши под вакуум при 40-45°С, при което се получава съединението от заглавието (117 g, 82%) като сиво-бежово твърдо вещество. 1H-NMR (DMSO-d6) δ : 8.38 (s, 1, пурин CH), 7.50 (br m, прибл. 5, NH/, OH, HOD), 6.20 (m, 1, =CH), 5.94 (m, 1, =CH), 5.49 (m, 1, NCH), 3.46 (m, 2, OCH2), 2.91 (br m, 1, CH), 2.702.60 (m, 1, CH), 1.75-1.66 (m, 1, CH).
Пример В. Получаване на (1S,4R)-hhc4-[2-амино-6-хлоро-9Н-пурин-9-ил]-2-циклопентен-1-метанол хидрохлорид
Суспензия от 1,1-диметилетилов естер на (1 R,4S)-pHC-[4-(xHflpoKCHMeTHn)-2-UHraoпентен-1 -ил]карбамова киселина (100 g) в индустриален метилиран спирт (ПМС) (600 ml) се обработва с концентрирана солна киселина (48 ml, 1.2 молни екв.) и полученият разтвор се загрява до кипене около 0.5 h. Загряването под обратен хладник продължава 3 h. Разтворът се охлажда до 20-25°С и се добавя натриев бикарбонат (103.4 g) последвано от N-(2амино-4,6-дихлоро-5-пиримидинил)формамид (WO1995/021161 (97 g) и ПМС (600 ml). Суспензията се загрява под обратен хладник в продължение на около 4 h и се охлажда до около -5°С. Суспензията се бърка при тази температура около 1 h, след което твърдата фаза се филтрува и се измива с ПМС (2 х 100 ml). Обединените филтрати и промивни води се концентрират при понижено налягане до остатъчен обем от 400 ml. Разтваря се отново в ПМС (1000 ml) и разтворът се концентрира при понижено налягане до смола. Разтварянето и повторната концентриране се повтарят още два пъти и крайната смола се разтваря отново в ПМС (350 ml).
Междувременно триетилортоформиат (900 ml) се охлажда до 0-5°С. Прибавя се концентрирана солна киселина (80 ml), като температурата се поддържа между 0 и 10°С. Към тази смес се прибавя ПМС концентратът, получен по-горе, който се промива с ПМС (600 ml). Сместа се затопля до 20-25°С и се прибавят зародишни кристали от автентичен (1S,4R)цис-4-[2-амино-6-хлоро-9Н-пурин-9-ил]-2циклопентен-1-метанол, хидрохлоридна сол и бъркането продължава около 7 h. Утайката се филтрува, твърдата фаза се измива с ПМС (2 х 150 ml) и се суши под вакуум при 40-45°С, при което се получава съединението от заглавието (114 g, 81%) като сиво-бежово твърдо вещество, по спектроскопски данни идентично с веществото от пример А.
Пример С. Получаване на (1S,4R)-hhc4-[2-амино-6-хлоро-9Н-пурин-9-ил]-2-циклопентен-1-метанол хидрохлорид
Суспензия от 1,1-диметилетилов естер на (1 R,4S)-nHC-[4-(xHflpoKCHMeTHn)-2-nHKnoпентен-1-ил]карбамова киселина (72.5 kg) в индустриален метилиран спирт (ПМС) (435 1) и вода (около 200 1) се обработва с концентрирана солна киселина (36.5 1,1.2 молни екв.) и полученият разтвор се загрява до кипене около 1.5 h. Загряването под обратен хладник продължава 2 h. Разтворът се охлажда до 20-25°С и се добавя натриев бикарбонат (75 kg), последвано от №(2-амино-4,6-дихлоро-5-пиримидинил)формамид (WO1995/021161 (70 kg) и ПМС (435 1). Суспензията се загрява под обратен хладник в продължение на около 4 h и се охлажда до около -5°С. Суспензията се бърка в при тази температура около 1 h, след което твърдата фаза се филтрува и се измива с ПМС (2 х 144 1). Обединените филтрати и промивни води се концентрират при понижено налягане до остатъчен обем от 290 1. Разрежда се с ПМС (около 300 1) и разтворът се концентрира при понижено налягане до остатъчен обем от около 290 1. Разреждането и повторното концентриране се повтарят още два пъти и крайният концентрат се разрежда с ПМС (610
1) и се загрява до около 35-40°С. Получената смес се филтрува и твърдата фаза се промива с ПМС (2 х 1441). Обединените филтрати и промивни води се концентрират при понижено налягане до остатъчен обем от 290 1 и след това се разрежда с ПМС (217 1).
Междувременно при 0-8°С се приготвя 5 смес от триетилортоформиат (660 1), концентрирана солна киселина (58 1) и ПМС (72 1). Към тази смес се прибавя ПМС концентратът, получен по-горе, който се промива с ПМС (2 х 72 1). Сместа се затопля до 20-25°С и се при- 10 бавят зародишни кристали от автентичен (18,4Я)-цис-4-[2-амино-6-хлоро-9Н-пурин-9ил]-2-циклопентен-1 -метанол, хидрохлоридна сол и бъркането продължава около 7 h. Утайката се охлажда до 18-21°С, филтрува се и 15 твърдата фаза се измива с ПМС (72 1 и 217 1) и се суши под вакуум при 40-45°С, при което се получава съединението от заглавието (81.7 kg, 79.5%) като сиво-бежово твърдо вещество, по спектроскопски данни идентично с вещество- 20 то от пример А.
Пример D. Получаване на (1в,4Я)-цис4-[2-амино-6-хлоро-9Н-пурин-9-ил]-2-циклопентен-1-метанол, хидрохлорид
Суспензия от 1,1 -диметилетилов естер на 25 (1 И.,48)-цис-[4-(хидроксиметил)-2-циклопентен-1-ил]карбамова киселина (10 g) в индустриален метилиран спирт (ПМС) (60 ml) се обработва с концентрирана солна киселина (5 ml,
1.2 молни екв.) и полученият разтвор се заг- 30 рява до кипене около 0.5 h. Загряването под обратен хладник продължава 3 h. Разтворът се охлажда до 20-25° С и се претегля (45.7 g). Порция (14 g) се разрежда с ПМС (14 ml) и се добавя натриев бикарбонат (3.1 g), последва- 35 но от 2,5-диамино-4,6-дихлоропиримидин (WO1995/021161 (2.0 g). Суспензията се загрява под обратен хладник в продължение на около 7 h и след това се охлажда до около 5°С. Твърдата фаза се филтрува и обединените 40 филтрати и промивни води се концентрират при понижено налягане до смола, която се разтваря повторно в ПМС (17 ml).
Междувременно триетилортоформиат (21.4 ml) се охлажда до 0-5°С. Прибавя се кон- 45 центрирана солна киселина (1.9 ml), като температурата се поддържа между 0 и 10°С. Към тази смес се прибавя ПМС концентратът, получен по-горе, който се промива с ПМС (2 х 2.5 ml). Сместа се затопля до 20-25°С и се приба- 50 вят зародишни кристали от автентичен (1S,4R)цис-4-[2-амино-6-хлоро-9Н-пурин-9-ил]-2 циклопентен-1-метанол, хидрохлоридна сол и бъркането продължава около 19 h. Утайката се филтрува, твърдата фаза се измива с ПМС (2 х 4.5 ml) и се суши под вакуум при 4045°С, при което се получава съединението от заглавието (2.6 g, 61%) като светложълто твърдо вещество, по спектроскопски данни идентично с веществото от пример А.
Claims (13)
- Патентни претенции1. Метод за получаване на съединение с формула евентуално под формата на неговата сол или комплекс, характеризиращ се с това че включва хидролиза на съединение с формула в която Р е защитна група, в присъствието на киселина, кондензация на продукта с формула образуван in situ в полярен разтворител в присъствието на база, със съединение с формулаNHRCI (VI) в която R представлява СНО или Н, последвано от in situ затваряне на пръстена на полученото междинно съединение с формула (VII) в която R представлява СНО или Н, при което се получава съединение с формула I,. което евентуално може да взаимодейства с киселина или комплексообразувател, за да се образува неговата сол или комплекс.
- 2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че R е СНО.
- 3. Метод съгласно претенция 1 или 2, характеризиращ се с това, че Р е ацилова или заместена оксикарбонилна група.
- 4. Метод съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че Р е формилова, С,^ -алканоилова група или оксикарбонилна група с формула R’OC(O), в която R’ е трет-бутил или бензил.
- 5. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че Р е ацетилова група или R’ е трет-бутил или бензил.
- 6. Метод съгласно която и да е от предходните претенции, характеризиращ се с това, че етапът на хидролиза се провежда в алканол, цикличен етер или хлориран въглеводород в присъствието на органична или минерална киселина.
- 7. Метод съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че етапът на хидролиза се провежда в ПМС, а киселината е трифлуороцетна киселина или солна киселина.
- 8. Метод съгласно която и да е от предходните претенции, характеризиращ се с това, че реакцията на кондензация се провежда под обратен хладник.
- 9. Метод съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че полярният разтворител е алкохол, вода или ацетонитрил, а базата е триалкиламин или карбонат, или бикарбонат на алкален метал.
- 10. Метод съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че базата е калиев или натриев карбонат или натриев бикарбонат.
- 11. Метод съгласно която и да е от предходните претенции, характеризиращ се с това, че реакцията на циклизиране се провежда, като се използва триалкилортоформиат в присъствие на минерална киселина и евентуално един или повече неводни разтворители.
- 12. Метод съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че реакцията на циклизация се провежда, като се използва триетилортоформиат в присъствие на солна киселина.
- 13. Метод съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че неводният разтворител е тетрахидрофуран, етилацетат или ПМС.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9721780.6A GB9721780D0 (en) | 1997-10-14 | 1997-10-14 | Process for the synthesis of chloropurine intermediates |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG104352A BG104352A (bg) | 2001-02-28 |
| BG64597B1 true BG64597B1 (bg) | 2005-08-31 |
Family
ID=10820547
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG104352A BG64597B1 (bg) | 1997-10-14 | 2000-04-18 | Метод за синтез на хлоропуринови междинни съединения |
Country Status (44)
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SK284596B6 (sk) | 1997-11-27 | 2005-07-01 | Lonza Ag | Spôsob výroby (1S,4R)- alebo (1R,4S)-4-(2-amino-6-chlór-9-H- purin-9-yl)-2-cyklopentén-1-metanolu alebo jeho solí |
| FR2849030A1 (fr) * | 2002-12-20 | 2004-06-25 | Isochem Sa | Procede de preparation des n-(2-amino-4, 6-dihalogenopyrimidin-5-yl) formamides |
| GB0320738D0 (en) | 2003-09-04 | 2003-10-08 | Glaxo Group Ltd | Novel process |
| CN100465174C (zh) * | 2006-06-13 | 2009-03-04 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 制备光学纯阿巴卡韦的方法 |
| KR101109476B1 (ko) * | 2009-06-26 | 2012-01-31 | 현대제철 주식회사 | 실린더 교체용 지그장치 |
| NZ627826A (en) | 2010-01-27 | 2016-01-29 | Viiv Healthcare Co | Antiviral combinations involving (3s,11ar)-n-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2,3,5,7,11,11a-hexahydro-6-hydroxy-3-methyl-5,7-dioxo-oxazolo[3,2-a]pyrido[1,2-d]pyrazine-8-carboxamide |
| CN104672239A (zh) * | 2013-11-26 | 2015-06-03 | 上海迪赛诺化学制药有限公司 | 一种采用一锅法制备阿巴卡韦式v中间体的工艺 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2217320A (en) * | 1988-01-20 | 1989-10-25 | Univ Minnesota | Dideoxydidehydrocarbocyclic nucleosides |
| EP0434450A2 (en) * | 1989-12-22 | 1991-06-26 | The Wellcome Foundation Limited | Therapeutic nucleosides |
| WO1991015490A1 (en) * | 1990-04-06 | 1991-10-17 | Glaxo Inc. | Synthesis of purine substituted cyclopentene derivatives |
| WO1995021161A1 (en) * | 1994-02-04 | 1995-08-10 | The Wellcome Foundation Limited | Chloropyrimide intermediates |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4268672A (en) * | 1977-02-09 | 1981-05-19 | The Regents Of The University Of Minnesota | Adenosine deaminase resistant antiviral purine nucleosides and method of preparation |
| JPS6175A (ja) * | 1984-03-06 | 1986-01-06 | ブリストル−マイア−ズ コムパニ− | 神経弛緩剤、１‐フルオロフェニルブチル‐４‐（５‐ハロ‐２‐ピリミジニル）ピペラジン誘導体 |
| US5631370A (en) * | 1988-01-20 | 1997-05-20 | Regents Of The University Of Minnesota | Optically-active isomers of dideoxycarbocyclic nucleosides |
| NZ229453A (en) * | 1988-06-10 | 1991-08-27 | Univ Minnesota & Southern Rese | A pharmaceutical composition containing purine derivatives with nucleosides such as azt, as antiviral agents |
| GB8815265D0 (en) * | 1988-06-27 | 1988-08-03 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
| US5329008A (en) * | 1993-04-07 | 1994-07-12 | Glaxo Inc. | Synthesis of a 3,4-dihydroxy-1-cyclopentanylpurinone |
| SK285228B6 (sk) * | 1997-05-13 | 2006-09-07 | Lonza Ag | Spôsob výroby racemického alebo opticky aktívnehoderivátu 4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu a racemicky N-butyryl-1-amino-4- (hydroxymetyl)-2-cyklopentén |
-
1997
- 1997-10-14 GB GBGB9721780.6A patent/GB9721780D0/en not_active Ceased
-
1998
- 1998-10-12 PE PE1998000960A patent/PE121899A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-10-13 MY MYPI98004673A patent/MY127470A/en unknown
- 1998-10-13 EG EG124098A patent/EG21730A/xx active
- 1998-10-13 IN IN1821CA1998 patent/IN184590B/en unknown
- 1998-10-13 CO CO98059323A patent/CO4980899A1/es unknown
- 1998-10-13 AR ARP980105097A patent/AR014921A1/es active IP Right Grant
- 1998-10-13 MA MA25292A patent/MA24676A1/fr unknown
- 1998-10-13 ZA ZA9809338A patent/ZA989338B/xx unknown
- 1998-10-14 ID IDW20000707A patent/ID24927A/id unknown
- 1998-10-14 EP EP98949093A patent/EP1023292B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-14 RS YUP-202/00A patent/RS49710B/sr unknown
- 1998-10-14 ES ES98949093T patent/ES2205553T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-14 CA CA002306958A patent/CA2306958C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-14 GE GEAP19985300A patent/GEP20022679B/en unknown
- 1998-10-14 CZ CZ20001367A patent/CZ294482B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 BR BRPI9813048-0A patent/BR9813048B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 TR TR2000/00976T patent/TR200000976T2/xx unknown
- 1998-10-14 DE DE69818084T patent/DE69818084T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-14 CN CNB988121522A patent/CN1160354C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-14 PL PL98339904A patent/PL188477B1/pl unknown
- 1998-10-14 IL IL13532398A patent/IL135323A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 UA UA2000031789A patent/UA54550C2/uk unknown
- 1998-10-14 DK DK98949093T patent/DK1023292T3/da active
- 1998-10-14 HU HU0003984A patent/HUP0003984A3/hu unknown
- 1998-10-14 AP APAP/P/2000/001790A patent/AP1182A/en active
- 1998-10-14 TW TW087117057A patent/TW436488B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 EE EEP200000162A patent/EE04059B1/xx unknown
- 1998-10-14 KR KR1020007003921A patent/KR100543845B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 NZ NZ503679A patent/NZ503679A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 US US09/529,385 patent/US6646125B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-14 AU AU95476/98A patent/AU738462B2/en not_active Expired
- 1998-10-14 JP JP2000515898A patent/JP4531250B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-14 AT AT98949093T patent/ATE249461T1/de active
- 1998-10-14 SK SK536-2000A patent/SK285331B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 PT PT98949093T patent/PT1023292E/pt unknown
- 1998-10-14 EA EA200000318A patent/EA003183B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 WO PCT/GB1998/003080 patent/WO1999019327A1/en active IP Right Grant
-
2000
- 2000-03-28 IS IS5423A patent/IS2195B/is unknown
- 2000-04-07 OA OA1200000101A patent/OA11370A/en unknown
- 2000-04-12 NO NO20001896A patent/NO325030B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-04-14 HR HR980147A patent/HRP20000216B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-04-18 BG BG104352A patent/BG64597B1/bg unknown
- 2000-11-02 HK HK00106983A patent/HK1027807A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2217320A (en) * | 1988-01-20 | 1989-10-25 | Univ Minnesota | Dideoxydidehydrocarbocyclic nucleosides |
| EP0434450A2 (en) * | 1989-12-22 | 1991-06-26 | The Wellcome Foundation Limited | Therapeutic nucleosides |
| WO1991015490A1 (en) * | 1990-04-06 | 1991-10-17 | Glaxo Inc. | Synthesis of purine substituted cyclopentene derivatives |
| WO1995021161A1 (en) * | 1994-02-04 | 1995-08-10 | The Wellcome Foundation Limited | Chloropyrimide intermediates |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3670012B2 (ja) | クロロピリミジン中間体 | |
| AU762757B2 (en) | Antiviral purine derivatives | |
| ES2215045T3 (es) | Metodo para la produccion de tiazolidina. | |
| DE69717974T2 (de) | Verfahren zur herstellung von ganciclovirderivaten | |
| BG64597B1 (bg) | Метод за синтез на хлоропуринови междинни съединения | |
| JP3125101B2 (ja) | 光学異性ヒダントインの分割方法 | |
| JPH10502048A (ja) | １，３，４，６，７，８―ヘキサヒドロ―２Ｈ―ピリミド―（１，２―ａ）―ピリミジンから生成できる新規な薬学的に活性な化合物 | |
| JPH0417195B2 (bg) | ||
| CA2182105C (en) | Chloropyrimide intermediates | |
| MXPA00003379A (en) | Process for the synthesis of chloropurine intermediates | |
| RU2190597C2 (ru) | Способ получения антагонистов nmda (n-метил-d-аспартата) |