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Hintergrund der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, pharmazeutische
Formulierungen, die diese Verbindungen umfassen, und die Verwendung
dieser Verbindungen in der Therapie. Insbesondere betrifft die vorliegende
Erfindung Verbindungen zur Prophylaxe und Behandlung von Herpesvirusinfektionen.
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Unter
den DNA-Viren sind diejenigen der Herpesgruppe die Quelle für die häufigsten
viralen Erkrankungen des Menschen. Die Gruppe schließt die Herpes
simplex-Virustypen 1 und 2 (HSV-1 und HSV-2), das Varicella zoster-Virus (VZV), das
Cytomegalovirus (CMV), das Epstein-Barr-Virus (EBV), das humane
Herpesvirus Typ 6 (HHV-6), das humane Herpesvirus Typ 7 (HHV-7)
und das humane Herpesvirus Typ 8 (HHV-8) ein. HSV-1 und HSV-2 sind
einige der häufigsten
Infektionserreger des Menschen. Die meisten dieser Viren können in
den Nervenzellen des Wirtes fortbestehen; nach einer Infektion unterliegen
die Individuen einem Risiko wiederauftretender klinischer Manifestationen
der Infektion, die sowohl physisch als auch psychologisch bedrückend sein
können.
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Herpes
simplex-Viren (HSV-1 und -2) sind die Verursacher von Herpes labialis
und Herpes genitalis. Eine HSV-Infektion ist häufig durch ausgedehnte und
hinderliche Läsionen
der Haut, des Mundes und/oder der Genitalien gekennzeichnet. Primärinfektionen
können
subklinisch sein, obwohl sie dazu neigen, schwerer als Infektionen
in Individuen zu sein, die zuvor mit dem Virus in Kontakt gekommen
sind. Eine Augeninfektion durch HSV kann zu Keratitis oder Katarakten
führen,
wodurch die Sehkraft des Wirtes gefährdet wird. Die Infektion des
Neugeborenen, von immunbeeinträchtigen
Patienten oder das Eindringen der Infektion in das zentrale Nervensystem
kann sich als tödlich
erweisen. Allein in den USA sind 40 Millionen Individuen mit HSV-2 infiziert,
eine Zahl, von der erwartet wird, daß sie bis 2007 auf 60 Millionen
ansteigt. Mehr als 80 % der mit HSV-2 infizierten Individuen sind
sich nicht bewußt,
daß sie
das Virus tragen und verbreiten, und von denjenigen, die diagnostiziert
sind, erhielten weniger als 20 % orale Therapien. Das Nettoergebnis
ist, daß weniger als
5 % der infizierten Bevölkerung
behandelt werden. In gleicher Weise bleiben von den 530 Millio nen
Individuen weltweit, die das HSV-1-Virus tragen, 81 % der symptomatischen
Bevölkerung
unbehandelt. Keine Heilung existiert für eine HSV-Infektion, und nach einer Infektion
tragen die Individuen das Virus lebenslang in einem ruhenden Zustand.
Die Reaktivierung des Virus aus der Latenz erfolgt periodisch und
kann durch Streß, Umweltfaktoren
und/oder Unterdrückung
des Immunsystems des Wirtes ausgelöst werden. Derzeit ist die
Verwendung von Nukleosidanaloga wie Valaciclovir (Valtrex®)
und Aciclovir (Zovirax®) der Versorgungsstandard für die Behandlung
von Ausbrüchen
von Herpes genitalis.
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Das
Varicella zoster-Virus (VZV) (auch als Herpes zoster-Virus bekannt)
ist ein Herpesvirus, das Windpocken und Gürtelrose verursacht. Windpocken
sind die in einem Wirt ohne Immunität erzeugte Primärerkrankung,
und bei kleinen Kindern sind sie gewöhnlich eine milde Erkrankung,
die durch einen bläschenartigen Ausschlag
und Fieber gekennzeichnet sind. Gürtelrose oder Zoster ist die
wiederauftretende Form der Krankheit, die bei Erwachsenen auftritt,
die zuvor mit VZV infiziert wurden. Die klinischen Manifestationen
von Gürtelrose
sind durch Neuralgie und einen bläschenartigen Hautausschlag
gekennzeichnet, der eine unilaterale und dermatomale Verteilung
hat. Die Ausbreitung der Entzündung
kann zu Lähmung
oder Krämpfen
führen. Koma
kann auftreten, falls die Meningen betroffen werden. VZV ist eine
ernsthafte Besorgnis bei Patienten, die immunsuppressive Arzneimittel
für Transplantationszwecke
oder zur Behandlung von maligner Neoplasie erhalten, und ist eine
ernsthafte Komplikation von AIDS-Patienten
aufgrund ihres beeinträchtigten
Immunsystems.
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Gemeinsam
mit anderen Herpesviren führt
die Infektion mit CMV zu einer lebenslangen Verbindung von Virus
und Wirt. Eine angeborene Infektion nach Infektion der Mutter während der
Schwangerschaft kann zu klinischen Wirkungen wie Tod oder schlimmer
Erkrankung (Mikrozephalie, Hepatosplenomegalie, Gelbsucht, Entwicklungsverzögerung),
Retinitis, die zu Blindheit oder in weniger schweren Formen zu Wachstumsstörung führt, und
Anfälligkeit
für Brust-
und Ohreninfektionen führen.
Eine CMV-Infektion bei Patienten, die immunbeeinträchtigt sind,
z.B. als Folge von Malignität,
Behandlung mit immunsuppressiven Arzneimitteln nach Transplantation
oder Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus, kann zu Retinitis,
Pneumonitis, gastrointestinalen Störungen und neurologischen Krankheiten
führen.
Eine CMV-Infektion ist auch mit kardiovaskulären Krankheiten und Zuständen verbunden,
die Restenose und Atherosklerose einschließen.
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Die
durch EBV verursachte Haupterkrankung ist akute oder chronische
infektiöse
Mononukleose (Pfeiffersches Drüsenfieber).
Beispiele für
andere EBV- oder EBV-assoziierte Krankheiten schließen lymphoproliferative
Krankheit, die häufig
bei Personen mit angeborener oder erworbener zellulärer Immundefizienz auftritt,
an das X-Chromosom gebundene lymphoproliferative Erkrankung, die
insbesondere bei kleinen männlichen
Kindern auftritt, EBV-assoziierte
B-Zelltumoren, Hodgkin-Krankheit, Nasopharyngealkarzinom, Burkitt-Lymphom,
Nicht-Hodgkin-Lymphom, Thymome und orale Haarleukoplakie ein. EBV-Infektionen
wurden auch in Verbindung mit einer Vielzahl von Epithelzell-abstammenden
Tumoren der oberen und unteren Atemwege, einschließlich der
Lunge, gefunden. Die EBV-Infektion wurde auch mit anderen Krankheiten
und Zuständen
in Verbindung gebracht, die chronisches Müdigkeitssyndrom, multiple Sklerose
und Alzheimer-Krankheit einschließen.
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Es
wurde gezeigt, daß HHV-6
ein Verursacher von Infantum subitum bei Kindern und von Nierenabstoßung und
interstitielle Pneumonie bei Nieren- bzw. Knochenmarkstransplantations-Patienten
ist und mit anderen Krankheiten wie multipler Sklerose verbunden
sein kann. Es gibt auch Hinweise für eine Unterdrückung der
Stammzellzahlen bei Knochenmarkstransplantations-Patienten. HHV-7
ist von unbestimmter Krankheitsätiologie.
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Das
Hepatitis B-Virus (HBV) ist ein virales Pathogen von weltweiter
großer
Bedeutung. Das Virus ist ätiologisch
mit dem primären
Leberzellkarzinom verbunden, und es wird angenommen, daß es 80
% der Leberkrebsfälle
weitweit verursacht. Klinische Wirkungen der Infektion mit HBV reichen
von Kopfschmerz, Fieber, Unwohlsein, Übelkeit, Erbrechen und Anorexie
bis hin zu Bauchschmerzen. Die Replikation des Virus wird gewöhnlich durch
die Immunreaktion kontrolliert, mit einem Verlauf der Erholung,
der Wochen oder Monate beim Menschen andauern kann, aber die Infektion
kann schwerer sein, was zu der oben umrissenen andauernden chronischen
Lebererkrankung führt.
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WO
91/00092 (SmithKline Beecham Corp.) betrifft Imidazo[1,2-a]pyridinverbindungen
der Formel (I):
worin:
W
1 -(CR
4R
5)-(CR
6R
7)-, -CR
5=CR
7-, -N=CR
7-, -S(O)m-
oder -O- ist; eines aus R
1 und R
0 4-Pyridyl oder C
1-4-Alkyl-4-pyridyl
ist, mit der Maßgabe,
daß dann,
wenn R
1 C
1-4-Alkyl-4-pyridyl
ist, sich der Alkylsubstituent in der 2-Stellung des Pyridinrings
befindet, und das andere aus R
1 und R
0:
- (a) Phenyl oder monosubstituiertes
Phenyl ist, worin der Substituent C1-3-Alkylthio,
C1-3-Alkylsulfinyl, C2-5-1-Alkenyl-1-thio,
C2-5-1-Alkenyl-1-sulfinyl, C3-5-2-Alkenyl-1-thio,
C3-5-2-Alkenyl-1-sulfinyl, 1-Acyloxy-1-alkylthio, C1-2-Alkoxy, Halogen, C1-4-Alkyl
oder Z ist, worin Z -S-S-Z1 ist und Z1 Phenyl oder C1-9-Alkyl ist;
oder
- (b) disubstituiertes Phenyl ist, worin die Substituenten unabhängig C1-3-Alkylthio, C1-2-Alkoxy,
Halogen oder C1-4-Alkyl sind; oder
- (c) disubstituiertes Phenyl ist, worin einer der Substituenten
C1-3-Alkylsulfinyl,
C2-5-1-Alkenyl-1-thio, C2-5-1-Alkenyl-1-sulfinyl,
C3-5-2-Alkenyl-1-thio,
C3-5-2-Alkenyl-1-sulfinyl oder 1-Acyloxy-1-alkylthio
ist und der andere C1-2-Alkoxy, Halogen
oder C1-4-Alkyl ist; oder
- (d) disubstituiertes Phenyl ist, worin die Substituenten gleich
sind und C1-3-Alkylsulfinyl, C2-5-1-Alkenyl-1-thio,
C2-5-1-Alkenyl-1-sulfinyl, C3-5-2-Alkenyl-1-thio,
C3-5-2-Alkenyl-1-sulfinyl oder 1-Acyloxy-1-alkylthio sind,
oder worin die Substituenten zusammen eine Methylendioxygruppe bilden;
oder
- (e) monosubstituiertes Phenyl ist, worin der Substituent ist, t 0 oder 1 ist; W1, R1, R2,
R3, R4, R5, R6, R7,
R8 und R9 wie hier
definiert sind;
mit der Maßgabe,
daß:
- 1) wenn W1 -(CR4R5)-(CR6R7)-
ist, dann
n 0 oder 1 ist;
und R2,
R3, R4, R5, R6, R7,
R8 und R9 unabhängig -H
oder C1-2-Alkyl sind; und wenn R1 oder R0 4-Pyridyl
ist, das andere aus R1 und R0 von
Mono-C1-2-alkoxy-substituiertem
Phenyl oder Mono-Halogen-substituiertem Phenyl verschieden ist;
oder wenn n 0 ist, R4 und R5 zusammen
Oxo sind; R4 und R5 beide
Fluor sind oder eines aus R4 und R5 H ist und das andere OH ist;
- 2) wenn W1 -CR5=CR7- oder -N=CR7- ist,
dann
n 1 ist;
R3, R5,
R7 und R9 unabhängig -H
oder C1-2-Alkyl sind; und
R2 und R8 zusammen
eine Doppelbindung im B-Ring darstellen, so daß der B-Ring ein aromatischer
Pyridin- oder Pyrimidinring ist;
- 3) wenn W1 -S(O)m-
ist, dann
m 0, 1 oder 2 ist;
n 1 oder 2 ist;
R3 und R9 unabhängig -H
oder C1-2-Alkyl sind;
R2 und
R8 unabhängig
-H oder C1-2-Alkyl sind oder R2 und
R8 zusammen eine Doppelbindung im B-Ring darstellen,
so daß der
B-Ring ein aromatischer Thiazolring ist;
mit der weiteren Maßgabe, daß:
- (a) wenn R2 und R8 unabhängig -H
oder C1-2-Alkyl sind und R1 oder
R0 4-Pyridyl ist, dann das andere aus R1 und R0 von Mono-C1-2-alkoxy-substituiertem Phenyl oder Mono-Halogen-substituiertem
Phenyl verschieden ist; und
- (b) wenn R2 und R8 zusammen
eine Doppelbindung im B-Ring darstellen, so daß der B-Ring ein aromatischer
Thiazolring ist, dann m 0 ist und n 1 ist; und
- 4) wenn W1 -O- ist, dann
n 1 ist;
R3 und R9 unabhängig -H
oder C1-2-Alkyl sind; und
R2 und R8 zusammen
eine Doppelbindung im B-Ring darstellen, so daß der B-Ring ein aromatischer
Oxazolring ist;
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon,
zur Verwendung in der Inhibierung der Erzeugung von Interleukin-1
und Tumornekrosefaktor durch Monozyten und/oder Makrophagen.
-
WO
01/14375 (AstraZeneca AB) betrifft Imidazo[1,2-a]pyridin- und Pyrazolo[2,3-a]pyridin-Derivate
der Formel (I):
worin Ring A ein Imidazo[1,2-a]pyridin
oder Pyrazolo[2,3-a]pyrid-3-yl ist; R
2 wie
darin definiert ist, m 0-5 ist; worin die Werte für R
2 gleich oder verschieden sein können; R
1 wie darin definiert ist; n 0 bis 2 ist,
worin die Werte für
R
1 gleich oder verschieden sein können; Ring
B Phenyl oder an einen C
5-7-Cycloalkylring
kondensiertes Phenyl ist; R
3 wie darin definiert
ist; p 0-4 ist; worin die Werte für R
3 gleich
oder verschieden sein können;
R
4 wie darin definiert ist; q 0-2 ist; worin
die Werte für
R
4 gleich oder verschieden sein können; und
worin p + q ≤ 55
ist; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder einen in vivo
hydrolysierbaren Ester davon. Die Verwendung der Verbindungen der
Formel (I) in der Inhibierung der Zellzykluskinasen CDK2, CDK4 und
CDK6 wird auch beschrieben.
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WO
96/34866 (Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd.) betrifft Imidazo[1,2-a]pyridin-
und Imidazo[1,2-a]pyridazin-Derivate der Formel (I):
worin X Vinylen oder eine
Gruppe der Formel (a) ist:
-NHCO-, -NHSO
2-,
-OCO-, OCH
2-, -NHCOCO-, -NHCOCH=CH-, -NHCOCH
2-, -NHCONH oder -N(R
5)-CO-,
Y
eine heterocyclische Gruppe, die einen oder mehrere geeignete Substituenten
aufweisen kann, oder Aryl ist, das einen oder mehrere geeignete
Substituenten aufweisen kann, Q CH oder N ist und 1 eine ganze Zahl
aus 0 oder 1 ist, die die Inhibitoren der Knochenresorption und
des Knochenmetabolismus sind, Verfahren zu deren Herstellung, eine
sie umfassende pharmazeutische Zusammensetzung und ein Verfahren
zur Behandlung von Erkrankung, die durch abnormalen Knochenmetablismus
in einem Menschen oder Tier verursacht wird.
-
US-PS
5,498,774 und
EP 0 404 190 (Mitsudera
et al.) betrifft kondensierte heterocyclische Verbindungen der allgemeinen
Formel (I):
worin Q eine kondensierte
heterocyclische Gruppe mit einem Stickstoffatom im Brückenkopf
ist, das unsubstituiert oder substituiert ist, X ein Wasserstoffatom
oder eine durch C, o, S oder N gebundene Gruppe ist und Y eine elektronenziehende
Gruppe ist; oder ihr Salz, das als Agrarchemikalie nützlich ist.
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WO
01/00615 offenbart kondensierte Imidazolderivate als Inhibitoren
der Virusreplikation.
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Kurze Zusammenfassung
der Erfindung
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Gemäß einem
ersten Aspekt der Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I)
bereitgestellt:
worin:
p 0, 1 oder 2
ist;
R
1 jeweils gleich oder verschieden
ist und unabhängig
aus der Gruppe ausgewählt
ist, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl,
Ay, Het, -OR
7, -OHet, -C(O)R
9,
-C(O)Het, -CO
2R
9,
-C(O)NR
7R
8, -C(NH)NR
7R
8, -S(O)
nR
9, -S(O)
2NR
7R
8,
-NR
7R
8, -NR
7Ay, -NHHet, -R
10Cycloalkyl,
-R
10Het, -R
10OR
9, -R
10SO
2NHCOR
9, -R
10NR
7R
8,
Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R
1-Gruppen
zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C
5-6-Cycloalkyl
oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 oder
2 Heteroatome enthält,
bilden;
R
7 und R
8 jeweils
gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind,
die aus H, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, -C(O)R
9, -CO
2R
9,
-C(O)NR
9R
11, -C(NH)NR
9R
11, -SO
2R
10, -SO
2NR
9R
11 -R
10Cycloalkyl, -R
10OR
9 und -R
10NR
9R
11 besteht;
R
9 und R
11 jeweils
gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind,
die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, -R
10Cycloalkyl,
-R
10OH, -R
10(OR
10)
w, worin w 1-10
ist, und -R
10NR
10R
10 besteht;
R
10 jeweils
gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist,
die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl und Alkinyl besteht;
Ay
Aryl ist;
Het eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische oder
Heteroarylgruppe ist;
R
2 aus der Gruppe
ausgewählt
ist, die aus H, Alkyl und Cycloalkyl besteht;
n 0, 1 oder 2
ist;
Y N oder CH ist;
R
3 und R
4 gleich oder verschieden sind und jeweils
unabhängig
aus der Gruppe ausgewählt
sind, die aus H, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Ay, Het, -OR
7, -C(O)R
7, -CO
2R
7, -SO
2NHR
9, -NR
7R
8,
-NHHet und -NHR
10Het besteht;
q und
q' gleich oder verschieden
sind und jeweils unabhängig
aus der Gruppe ausgewählt
sind, die aus 0, 1, 2 und 3 besteht; und
R
5 und
R
5' jeweils
gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind,
die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl,
Ay, Het, -OR
7, -OAy, -OR
10Ay,
-OHet, -OR
10Het, -C(O)R
9,
-C(O)Ay, -C(O)Het, -CO
2R
9,
-C(O)NR
7R
8, -C(O)NR
7Ay, -C(O)NHR
10Het,
-C(S)NR
9R
11, -C(NH)NR
7R
8, -C(NH)NR
7Ay, -S(O)
nR
9, -S(O)
2NR
7R
8, -S(O)
2NR
7Ay, -NR
7R
8, -NR
7Ay,
-NHHet, -NHR
10Ay, -NHR
10Het, -R
10Cycloalkyl, -R
10Het,
-R
10OR
9, -R
10C(O)R
9, -R
10CO
2R
9,
-R
10C(O)NR
9R
11, -R
10C(O)NR
7Ay, -R
10C(O)NHR
10Het, -R
10C(S)NR
9R
11 -R
10C(NH)NR
9R
11 -R
10SO
2R
9, -R
10SO
2NR
9R
11 -R
10SO
2NHCOR
9, -R
10NR
7R
8, -R
10NR
7Ay, -R
10NHC(NH)NR
9R
11 Cyano, Nitro
und Azido besteht; oder zwei benachbarte R
5-
oder R
5'-Gruppen
zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C
5-6-Cycloalkyl
oder Aryl bilden;
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz,
Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon.
-
In
einem anderen Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung
bereitgestellt, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch
akzeptables Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat
davon umfaßt.
In einer Ausführungsform
kann die pharmazeutische Zusammensetzung ferner einen pharmazeutisch
akzeptablen Träger
oder Verdünnungsstoff
umfassen. In einer Ausführungsform
umfaßt die
pharmazeutische Zusammensetzung ferner ein Antivirusmittel, das
aus der Gruppe ausgewählt
ist, die aus Aciclovir und Valaciclovir besteht.
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In
einem dritten Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Prophylaxe
oder Behandlung einer Herpesvirusinfektion in einem Tier, insbesondere
einem Menschen, bereitgestellt. Das Verfahren umfaßt das Verabreichen
einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel
(I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder physiologisch
funktionellen Derivats davon an das Tier. Die Herpesvirusinfektion
kann mit einem beliebigen aus Herpes simplex-Virus 1, Herpes simplex-Virus
2, Cytomegalovirus, Epstein-Barr-Virus, Varicella zoster Virus, humanem
Herpesvirus 6, humanem Herpesvirus 7 und humanem Herpesvirus 8 sein.
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In
einem vierten Aspekt wird ein Verfahren zur Prophylaxe oder Behandlung
eines Zustands oder einer Krankheit bereitgestellt, der/die mit
einer Herpesvirusinfektion in einem Tier, insbesondere einem Menschen, verbunden
ist. Das Verfahren umfaßt
das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung der
Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats
oder physiologisch funktionellen Derivats davon an das Tier.
-
In
einem anderen Aspekt wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung
der Formel (I) bereitgestellt, worin Y N ist; und R
3 und
R
4 beide H sind. Das Verfahren umfaßt das Umsetzen
einer Verbindung der Formel
worin p, R
1,
q und R
5 wie oben im Zusammenhang mit Verbindungen
der Formel (I) definiert sind;
mit einer Verbindung der Formel
(VII):
worin R
2,
q' und R
5' wie
oben im Zusammenhang mit Verbindungen der Formel (I) definiert sind.
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In
einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren
zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bereit, worin Y
N ist; R
3 aus der Gruppe ausgewählt ist,
die aus H, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Ay, Het, -C(O)R
7,
-CO
2R
7, -SO
2NHR
9 und -NR
7R
8 besteht (worin
R
7 und R
8 nicht
H sind); und R
4 H ist. Das Verfahren umfaßt das Umsetzen
einer Verbindung der Formel (XI):
worin p, R
1,
q und R
5 wie oben im Zusammenhang mit Verbindungen
der Formel (I) definiert sind;
mit einer Verbindung der Formel
(VII):
worin R
2,
q' und R
5' wie
oben im Zusammenhang mit Verbindungen der Formel (I) definiert sind.
-
In
einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein anderes
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bereit,
worin Y N ist. Das Verfahren umfaßt das Umsetzen einer Verbindung
der Formel (XIV):
worin p, R
1,
R
3, R
4, q und R
5 wie oben im Zusammenhang mit Verbindungen
der Formel (I) definiert sind;
mit einer Verbindung der Formel
(VII):
worin R
2,
q' und R
5' wie
oben im Zusammenhang mit Verbindungen der Formel (I) definiert sind;
gefolgt
von Oxidation zur Herstellung der Verbindung der Formel (I).
-
In
einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein anderes
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bereit.
Das Verfahren umfaßt
das Umsetzen einer Verbindung der Formel (XV):
worin p, R
1,
q und R
5 wie oben im Zusammenhang mit Verbindungen
der Formel (I) definiert sind und X
1 Halogen
ist;
mit einer Verbindung der Formel (XVI):
worin Y, R
2,
R
3, R
4, q' und R
5' wie oben im
Zusammenhang mit Verbindungen der Formel (I) definiert sind und M
2 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -B(OH)
2, -B(ORa)
2, -B(Ra)
2, -Sn(Ra)
3, Zn-Halogenid,
ZnRa und Mg-Halogenid besteht, worin Ra Alkyl oder Cycloalkyl ist
und Halogenid Halogen ist.
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In
einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine radiomarkierte
Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz,
Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon bereit. In einer
Ausführungsform
stellt die vorliegende Erfindung eine tritiierte Verbindung der
Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder
physiologisch funktionelles Derivat davon bereit. In einem anderen Aspekt
stellt die vorliegende Erfindung eine biotinylierte Verbindung der
Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder
physiologisch funktionelles Derivat davon bereit.
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Die
vorliegende Erfindung stellt eine Verbindung der Formel (I) oder
ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles
Derivat davon zur Verwendung in der Therapie bereit.
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In
noch einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine
Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz,
Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon zur Verwendung
in der Prophylaxe oder Behandlung einer Herpesvirusinfektion in
einem Tier, insbesondere einem Menschen, bereit.
-
In
noch einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine
Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz,
Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon zur Verwendung
in der Prophylaxe oder Behandlung eines Zustands oder einer Krankheit
bereit, die mit einer Herpesvirusinfektion in einem Tier, insbesondere
einem Menschen, verbunden ist.
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In
noch einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung
einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen
Salzes, Solvats oder physiologisch funktionellen Derivats davon
zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung
einer Herpesvirusinfektion in einem Tier, insbesondere einem Menschen,
bereit.
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In
noch einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung
einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen
Salzes, Solvats oder physiologisch funktionellen Derivats davon
zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe
eines Zustands oder einer Krankheit bereit, der/die mit einer Herpesvirusinfektion
in einem Tier, insbesondere einem Menschen, verbunden ist.
-
Die
vorliegende Erfindung stellt auch eine pharmazeutische Zusammensetzung,
die eine Verbindung der Formel (I) umfaßt, zur Verwendung in der Prophylaxe
oder Behandlung einer Herpesvirusinfektion in einem Tier, insbesondere
einem Menschen, bereit.
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Ausführliche
Beschreibung der Erfindung
-
Wie
hier verwendet bedeutet "eine
Verbindung der Erfindung" oder "eine Verbindung der
Formel (I)" eine
Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz,
Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon. In ähnlicher
Weise bedeutet der Begriff "eine
Verbindung der Formel (Zahl)" in
Bezug auf isolierbare Zwischenstufen wie Verbindungen der Formel
(VI), (XI), (XIV) und (XV) eine Verbindung mit dieser Formel und
pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate oder physiologisch funktionelle
Derivate davon.
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Wie
hier verwendet bezeichnen die Begriffe "Alkyl" und "Alkylen" lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffketten,
die 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten. Beispiele für "Alkyl" wie hier verwendet
schließen
ohne Beschränkung
Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, Isobutyl, Isopropyl
und tert-Butyl ein. Beispiele für "Alkylen" wie hier verwendet
schließen
ohne Beschränkung
Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen und Isobutylen ein. "Alkyl" und "Alkylen" schließen auch
substituiertes Alkyl und substituiertes Alkylen ein. Die Alkylgruppen können gegebenenfalls
mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die aus
der Gruppe ausgewählt
sind, die aus Mercapto, Nitro, Cyano und Halogen besteht. Perhalogenalkyl
wie Trifluormethyl ist eine besondere Alkylgruppe.
-
Wie
hier verwendet bezeichnet der Begriff "Cycloalkyl" einen nicht-aromatischen carbocyclischen Ring mit
3 bis 8 Kohlenstoffatomen und keinen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen. "Cycloalkyl" schließt exemplarisch
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und
Cyclooctyl ein. "Cycloalkyl" schließt substituiertes
Cycloalkyl ein. Das Cycloalkyl kann gegebenenfalls an jedem verfügbaren Kohlenstoffatom
mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die aus
der Gruppe ausgewählt
sind, die aus Mercapto, Nitro, Cyano, Halogen und Alkyl besteht.
-
Wie
hier verwendet bezeichnet der Begriff "Alkenyl" lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffketten, die
2 bis 8 Kohlenstoffatome und wenigstens eine und bis zu drei Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen-enthalten.
Beispiele für "Alkenyl" wie hier verwendet
schließen
ohne Beschränkung
Ethenyl und Propenyl ein. "Alkenyl" schließt auch
substituiertes Alkenyl ein. Die Alkenylgruppen können gegebenenfalls an jedem verfügbaren Kohlenstoff
mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die aus
der Gruppe ausgewählt
sind, die aus Mercapto, Nitro, Cyano, Halogen und Alkyl besteht.
-
Wie
hier verwendet bezeichnet der Begriff "Cycloalkenyl" einen nicht-aromatischen carbocyclischen Ring mit
3 bis 8 Kohlenstoffatomen (wenn nicht anders angegeben) und bis
zu drei Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen. "Cycloalkenyl" schließt exemplarisch
Cyclobutenyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl ein. "Cycloalkenyl" schließt auch
substituiertes Cycloalkenyl ein. Das Cycloalkenyl kann gegebenenfalls
an jedem verfügbaren
Kohlenstoffatom mit einem oder mehreren Substituenten substituiert
sein, die aus der Gruppe ausgewählt
sind, die aus Mercapto, Nitro, Cyano, Halogen und Alkyl besteht.
-
Wie
hier verwendet bezeichnet der Begriff "Alkinyl" lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffketten, die
2 bis 8 Kohlenstoffatome und wenigstens eine und bis zu drei Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen enthalten.
Beispiele für "Alkinyl" wie verwendet schließen ohne
Beschränkung
Ethinyl und Propinyl ein. "Alkinyl" schließt auch
substituiertes Alkinyl ein. Die Alkinylgruppen können gegebenenfalls an jedem
verfügbaren Kohlenstoffatom
mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die aus
der Gruppe ausgewählt
sind, die aus Mercapto, Nitro, Cyano, Halogen und Alkyl besteht.
-
Der
Begriff "Halogen" bezeichnet die Elemente
Fluor, Chlor, Brom und Iod.
-
Der
Begriff "Ay" bezeichnet monocyclische
carbocyclische Gruppen und kondensierte bicyclische carbocyclische
Gruppen mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen (wenn nicht anders angegeben)
und mit wenigstens einem aromatischen Ring. Beispiele für besondere
Arylgruppen schließen
ohne Beschränkung
Phenyl und Naphthyl ein. "Aryl" schließt auch
substituiertes Aryl ein. Aryl kann gegebenenfalls an jedem verfügbaren Kohlenstoff
mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die aus
der Gruppe ausgewählt
sind, die aus Halogen, Alkyl (einschließlich Perhalogenalkyl), Alkenyl,
Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Alkoxy, Cycloalkoxy, Amino, Hydroxy, Alkylhydroxy,
Alkylamin, Cycloalkylamin, Carboxy, Carboxamid, Sulfonamid, Heterocyclyl,
Heteroaryl, Amidin, Cyano, Nitro und Azido besteht. Bevorzugte erfindungsgemäße Arylgruppen
schließen
ohne Beschränkung
substituiertes und unsubstituiertes Phenyl ein.
-
Der
Begriff "heterocyclisch" (oder "Heterocyclus") bezeichnet monocyclische
gesättigte
oder ungesättigte
nicht-aromatische Gruppen und kondensierte bicyclische nicht-aromatische
Gruppen mit der angegebenen Anzahl von Gliedern, die 1, 2, 3 oder
4 Heteroatome enthalten, die aus N, O und S ausgewählt sind.
Beispiele für
besondere heterocyclische Gruppen schließen ohne Beschränkung Tetrahydrofuran,
Dihydropyran, Tetrahydropyran, Pyran, Oxetan, Thietan, 1,4-Dioxan,
1,3-Dioxan, 1,3-Dioxalan, Piperidin, Piperazin, Tetrahydropyrimidin,
Pyrrolidin, Morpholin, Thiomorpholin, Thiazolidin, Oxazolidin, Tetrahydrothiopyran,
Tetrahydrothiophen und dergleichen ein. "Heterocyclisch" schließt auch substituiertes Heterocyclyl
ein. Die heterocyclischen Gruppen können gegebenenfalls an jedem
verfügbaren
Kohlenstoffatom oder Heteroatom mit einem oder mehreren Substituenten
substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen,
Alkyl (einschließlich
Perhalogenalkyl), Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Hydroxy, Alkoxy,
Cycloalkoxy, Alkylhydroxy, Mercapto, Amino, Alkylamin, Cycloalkylamin,
Het, Amidin, Carboxy, Carboxamid, Sulfonamid, Cyano, Nitro und Azido
besteht. Bevorzugte erfindungsgemäße heterocyclische Gruppen
schließen
ohne Beschränkung substituiertes
und unsubstituiertes Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin
und Piperazin und substituierte Varianten davon ein.
-
Der
Begriff "Heteroaryl" bezeichnet aromatische
monocyclische Gruppen und aromatische kondensierte bicyclische Gruppen
mit der angegeben Anzahl von Gliedern, die 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome
enthalten, die aus N, O und S ausgewählt sind. Beispiele für besondere
Heteroarylgruppen schließen
ohne Beschränkung
Furan, Thiophen, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Triazol, Tetrazol, Thiazol,
Oxazol, Isoxazol, Oxadiazol, Thiadiazol, Isothiazol, Pyridin, Pyridazin,
Pyrazin, Pyrimidin, Chinolin, Isochinolin, Benzofuran, Benzothiophen,
Indol und Indazol ein. "Heteroaryl" schließt auch
substituiertes Heteroaryl ein. Die Heteroarylgruppen können gegebenenfalls
an jedem verfügbaren
Kohlenstoffatom oder Heteroatom mit einem oder mehreren Substituenten substituiert
sein, die aus der Gruppe ausgewählt
sind, die aus Halogen, Alkyl (einschließlich Perhalogenalkyl), Alkenyl,
Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Hydroxy, Alkoxy, Cycloalkoxy, Alkylhydroxy,
Mercapto, Amino, Alkylamin, Cycloalkylamin, Het, Amidin, Carboxy,
Carboxamid, Sulfonamid, Cyano, Nitro und Azido besteht. Bevorzugte erfindungsgemäße Heteroarylgruppen
schließen
ohne Beschränkung
substituiertes und unsubstituiertes Pyridin, Furan, Thiophen, Pyrrol,
Imidazol, Pyrazol und Pyrimidin und substituierte Varianten davon
ein.
-
Der
Begriff "Glieder" (und Varianten davon,
z.B. "gliedrig") im Zusammenhang
der heterocyclischen und Heteroarylgruppen bezeichnet die gesamten
Atome, Kohlenstoff und Heteroatome N, O und/oder S, die den Ring
bilden. So ist ein Beispiel für
einen 6-gliedrigen heterocyclischen Ring Piperidin, und ein Beispiel
für einen
6-gliedrigen Heteroarylring ist Pyridin.
-
Wie
hier verwendet bedeutet der Begriff "gegebenenfalls", daß das nachfolgend beschriebene
Ereignis (die Ereignisse) auftreten kann oder nicht, und schließt sowohl
(ein) Ereignis(se) ein, das auftritt, als auch Ereignisse, die nicht
auftreten.
-
Die
vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der Formel (I) bereit:
worin:
p 0, 1 oder 2
ist;
R
1 jeweils gleich oder verschieden
ist und unabhängig
aus der Gruppe ausgewählt
ist, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl,
Ay, Het, -OR
7, -OHet, -C(O)R
9,
-C(O)Het, -CO
2R
9,
-C(O)NR
7R
8, -C(NH)NR
7R
8, -S(O)
nR
9, -S(O)
2NR
7R
8,
-NR
7R
8, -NR
7Ay, -NHHet, -R
10Cycloalkyl,
-R
10Het, -R
10OR
9, -R
10SO
2NHCOR
9, -R
10NR
7R
8,
Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R
1-Gruppen
zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C
5-6-Cycloalkyl
oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 oder
2 Heteroatome enthält,
bilden;
R
7 und R
8 jeweils
gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind,
die aus H, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, -C(O)R
9, -CO
2R
9,
-C(O)NR
9R
11, -C(NH)NR
9R
11, -SO
2R
10, -SO
2NR
9R
11 -R
10Cycloalkyl, -R
10OR
9 und -R
10NR
9R
11 besteht;
R
9 und R
11 jeweils
gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind,
die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, -R
10Cycloalkyl,
-R
10OH, -R
10(OR
10)
w, worin w 1-10
ist, und -R
10NR
10R
10 besteht;
R
10 jeweils
gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist,
die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl und Alkinyl besteht;
Ay
Aryl ist;
Het eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische oder
Heteroarylgruppe ist;
R
2 aus der Gruppe
ausgewählt
ist, die aus H, Alkyl und Cycloalkyl besteht;
n 0, 1 oder 2
ist;
Y N oder CH ist;
R
3 und R
4 gleich oder verschieden sind und jeweils
unabhängig
aus der Gruppe ausgewählt
sind, die aus H, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Ay, Het, -OR
7, -C(O)R
7, -CO
2R
7, -SO
2NHR
9, -NR
7R
8,
-NHHet und -NHR
10Het besteht;
q und
q' gleich oder verschieden
sind und jeweils unabhängig
aus der Gruppe ausgewählt
sind, die aus 0, 1, 2 und 3 besteht; und
R
5 und
R
5' jeweils
gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind,
die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl,
Ay, Het, -OR
7, -OAy, -OR
10Ay,
-OHet, -OR
10Het, -C(O)R
9,
-C(O)Ay, -C(O)Het, -CO
2R
9,
-C(O)NR
7R
8, -C(O)NR
7Ay, -C(0)NHR
10Het,
-C(S)NR
9R
11, -C(NH)NR
7R
8, -C(NH)NR
7Ay, -S(O)
nR
9, -S(O)
2NR
7R
8, -S(O)
2NR
7Ay, -NR
7R
8, -NR
7Ay,
-NHHet, -NHR
10Ay, -NHR
10Het, -R
10Cycloalkyl, -R
10Het,
-R
10OR
9, -R
10C(O)R
9, -R
10CO
2R
9,
-R
10C(O)NR
9R
11, -R
10C(O)NR
7Ay, -R
10C(O)NHR
10Het, -R
10C(S)NR
9R
11, -R
10C(NH)NR
9R
11, -R
10SO
2R
9, -R
10SO
2NR
9R
11,
-R
10SO
2NHCOR
9, -R
10NR
7R
8, -R
10NR
7Ay, -R
10NHC(NH)NR
9R
11 Cyano, Nitro
und Azido besteht; oder zwei benachbarte R
5-
oder R
5'-Gruppen
zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C
5-6-Cycloalkyl
oder Aryl bilden;
und pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate
und physiologisch funktionelle Derivate davon.
-
In
einer Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist Y CH. In einer
anderen Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist Y N.
-
In
einer besonderen Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist p 1
oder 2. In einer Ausführungsform ist
p 1. In einer Ausführungsform
ist p 2. In einer Ausführungsform
ist p 2, und gegebenenfalls bilden zwei benachbarte R1-Gruppen
zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, eine C5-6-Cycloalkyl- oder 5- oder 6-gliedrige
heterocyclische Gruppe. Der Begriff "zwei benachbarte R1-Gruppen" bezeichnet zwei R1-Gruppen, die jeweils an benachbarte Kohlenstoffatome
im Imidazol-Pyridin-Ring gebunden sind. In der Ausführungsform,
in der zwei benachbarte R1-Gruppen zusammen
mit den Atomen, an die sie gebunden sind, eine Cycloalkyl- oder
heterocyclische Gruppe bilden, ist p typischerweise 2, 3 oder 4;
besonders typisch 2.
-
R1 kann in der 5-, 6-, 7- und/oder 8-Stellung
sein. In einer Ausführungsform
ist p 1 und R1 ist in der C-8-Stellung.
In einer Ausführungsform
ist p 1 und R1 ist in der C-6-Stellung.
In einer Ausführungsform
ist p 2 und ein R1 ist in der C-8-Stellung
und ein R1 ist in der C-6-Stellung.
-
Eine
Klasse von Verbindungen der Formel (I) schließt diejenigen definierten Verbindungen
ein, worin wenigstens eine R1-Gruppe eine
Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryleinheit enthält (in einer
Ausführungsform
enthält
wenigstens eine R1-Gruppe eine heterocyclische
oder Heteroaryleinheit) und zwei benachbarte R1-Gruppen
zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, keine C5-6-Cycloalkyl- oder 5- oder 6-gliedrige
heterocyclische Gruppe bilden. Eine andere Klasse von Verbindungen
der Formel (I) schließt
diejenigen definierten Verbindungen ein, worin keine R1-Gruppe
eine Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryleinheit enthält (in einer
Ausführungsform
enthält
keine R1-Gruppe eine heterocyclische oder
Heteroaryleinheit) und zwei benachbarte R1-Gruppen
zusammen mit den Atomen, an sie gebunden sind, keine C5-6-Cycloalkyl-
oder 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bilden. Eine andere
Klasse von Verbindungen der Formel (I) schließt diejenigen definierten Verbindungen
ein, worin p 2 ist, keine R1-Gruppe eine
Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryleinheit enthält (oder
in einer Ausführungsform
keine R1-Gruppe eine heterocyclische oder
Heteroaryleinheit enthält)
und zwei benachbarte R1-Gruppen zusammen
mit den Atomen, an die sie gebunden sind, eine C5-6-Cycloalkyl-
oder 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Heteroatome
enthält,
bilden.
-
In
der Ausführungsform,
in der R1 eine heterocyclische oder Heteroaryleinheit
enthält,
ist R1 jeweils gleich oder verschieden und
ist typischerweise aus der Gruppe, die aus Het, -OHet, -C(O)Het,
-NHHet und -R10Het besteht, oder jeder Untergruppe
daraus ausgewählt.
In der Ausführungsform,
in der R1 eine Aryl-, heterocyclische oder
Heteroaryleinheit enthält,
ist R1 jeweils gleich oder verschieden und
ist typischerweise aus der Gruppe, die aus Ay, Het, -OHet, -C(O)Het,
-NR7Ay, -NHHet und -R10Het
besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. In der Ausführungsform,
in der kein R1 eine Aryl-, heterocyclische
oder Heteroaryleinheit enthält,
ist R1 jeweils gleich oder verschieden und
ist typischerweise aus der Gruppe, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl,
Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, -OR7,
-C(O)R9, -CO2R9 (oder -CO2R10), -C(O)NR7R8, -C(NH)NR7R8, -S(O)nR9, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, -R10Cycloalkyl,
-R10OR9, -R10SO2NHCOR9, -R10NR7R8, Cyano, Nitro
und Azido besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. In
der Ausführungsform,
in der kein R1 eine heterocyclische oder
Heteroaryleinheit enthält,
aber eine Aryleinheit enthalten kann, ist R1 gleich
oder verschieden und ist typischerweise aus der Gruppe, die aus
Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay,
-OR7, -C(O)R9, -CO2R9 (oder -CO2R10), -C(O)NR7R8, -C(NH)NR7R8, -S(O)nR9, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, -NR7Ay, -R10Cycloalkyl, -R10OR9, -R10SO2NHCOR9, -R10NR7R8,
Cyano, Nitro und Azido besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt.
-
Wenn
zwei benachbarte R
1-Gruppen zusammen mit
den Atomen, an die sie gebunden sind, einen C
5-6-Cycloalkyl-
oder 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit 1 oder 2 Heteroatomen
bilden, ist p 2. Mit "zwei
benachbarte R
1-Gruppen" ist gemeint, daß zwei R
1-Gruppen
an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind. In solchen Ausführungsformen
kann jede R
1-Gruppe gleich oder verschieden
sein und ist typischerweise aus der Gruppe ausgewählt, die
aus Alkyl, -OR
7, -NR
7R
8 und -S(O)
nR
9 besteht. Zum Beispiel sind in einer Ausführungsform
zwei benachbarte R
1-Gruppen -OR
7,
und zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, bilden sie
eine heterocyclische Gruppe wie:
-
In
einer anderen Ausführungsform
sind zwei benachbarte R
1-Gruppen Alkyl,
und zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, bilden sie
-
In
einer anderen Ausführungsform
sind zwei benachbarte R
1-Gruppen als -OR
7 bzw. -NR
7R
8 definiert, und zusammen mit den Atomen,
an die sie gebunden sind, bilden sie eine heterocyclische Gruppe
wie:
-
Aus
diesen Beispielen können
zusätzliche
Ausführungsformen
leicht durch die Fachleute sichergestellt werden.
-
In
einer Ausführungsform
bilden zwei R1-Gruppen zusammen mit den
Atomen, an die sie gebunden sind, keine C5-6-Cycloalkyl-
oder 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe.
-
In
einer Ausführungsform
(insbesondere wenn Y CH ist) ist R1 jeweils
gleich oder verschieden und ist unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die
aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl,
Ay, Het, -OR7, -OHet, -C(O)R9,
-C(O)Het, -CO2R10,
-C(NH)NR7R8, -S(O)nR9, -S(O)2NR7R8,
-NR7R8, -NR7Ay, -NHHet, -R10Cycloalkyl,
-R10Het, -R10OR9, -R10SO2NHCOR9, -R10NR7R8,
Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R1-Gruppen
bilden zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, eine C5-6-Cycloalkyl- oder 5- oder 6-gliedrige
heterocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Heteroatome enthält.
-
In
einer Ausführungsform
ist R1 jeweils gleich oder verschieden und
ist unabhängig
aus der Gruppe, die aus Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Ay, Het, -OR7, -C(O)R9, -C(O)Het,
-CO2R9, -S(O)nR9, -S(O)2NR7R8,
-NR7R8, -NR7Ay, -NHHet, -R10Cycloalkyl,
-R10Het, -R10OR9, -R10NR7R8, Cyano, Nitro
und Azido besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. Insbesondere
ist R1 jeweils gleich oder verschieden und
ist unabhängig
aus der Gruppe, die aus Halogen, Alkyl, Het, -OR7,
-C(O)Het, -S(O)nR9,
-S(O)2NR7R8, -NR7R8,
-NR7Ay und -NHHet besteht, oder jeder Untergruppe
daraus ausgewählt.
In einer Ausführungsform
ist R1 gleich oder verschieden und ist unabhängig aus
der Gruppe, die aus Halogen, Alkyl, Het, -OR7,
-S(O)nR9, -NR7R8 und -NHHet besteht,
oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. Besondere Verbindungen
der Formel (I) werden definiert, worin R1 jeweils
gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe, die aus
Halogen, Het, -NR7R8 und
NHHet besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. In
einer anderen Ausführungsform
ist R1 NR7R8; insbesondere wenn R7 und
R8 aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl
und Cycloalkyl besteht.
-
Besonders
spezifisch ist R1 in einer Ausführungsform
jeweils gleich oder verschieden und ist unabhängig aus der Gruppe, die aus
Halogen, -O-Alkyl, -S-Alkyl, -NH2, -NH-Alkyl,
-NH-Cycloalkyl, -N-(Alkyl)(alkyl), -N-(Alkyl)(cycloalkyl), Het,
-N-Alkyl-O-alkyl und -NHAy besteht, oder jeder Untergruppe daraus
ausgewählt. Spezifische
Beispiele für
einige besondere R1-Gruppen sind aus der
Gruppe, die aus Br, Cl, -O-Butyl, -NH2, -NH-Methyl,
-NH-Butyl, -N(CH3)2,
-NH-Cyclopentyl, -NH-Cyclopropyl, -NH-Isopropyl, -NH-Phenyl, -N(CH2)2OCH3,
Pyrrolidin und Morpholin besteht, oder jeder Untergruppe daraus
ausgewählt.
-
In
einer Ausführungsform
sind R7 und R8 jeweils
gleich oder verschieden und sind unabhängig aus der Gruppe, die aus
H, Alkyl, Cycloalkyl, -C(O)R9, -R10Cycloalkyl, -R10OR9 und -R10NR9R11 besteht, oder
jeder Untergruppe daraus ausgewählt.
Ganz besonders sind R7 und R8 jeweils
gleich oder verschieden und sind unabhängig aus der Gruppe, die aus
H, Alkyl, Cycloalkyl und -R10Cycloalkyl
besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. In einer Ausführungsform
sind R7 und R8 jeweils
gleich oder verschieden und sind unabhängig aus der Gruppe, die aus
H, Alkyl und Cycloalkyl besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt.
-
Die
Gruppe -R10(OR10)w in der Definition von R9 und
R11 bezeichnet eine PEG-artige Kette. In
einer Ausführungsform
sind R9 und R11 jeweils
gleich oder verschieden und sind unabhängig aus der Gruppe, die aus
H, Alkyl, Cycloalkyl und -R10Cycloalkyl
besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. Ganz besonders sind R9 und R11 jeweils
gleich oder verschieden und sind unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die
aus H und Alkyl besteht.
-
In
einer Ausführungsform
ist R10 Alkyl oder Cycloalkyl; insbesondere
Alkyl.
-
In
einer Ausführungsform
ist R2 H oder Alkyl oder jede Untergruppe
daraus. In einer Ausführungsform ist
R2 H.
-
In
einer anderen Ausführungsform
schließen
die Verbindungen der Formel (I) diejenigen definierten Verbindungen
ein, worin wenigstens eines aus R3 und R4 eine Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryleinheit enthält (oder
in einer Ausführungsform
enthält
wenigstens eines aus R3 und R4 eine
heterocyclische oder Heteroaryleinheit, aber schließt Aryleinheiten
aus). Eine andere Ausführungsform
schließt
diejenigen Verbindungen der Formel (I) ein, worin weder R3 noch R4 eine Aryl-,
heterocyclische oder Heteroaryleinheit enthält (oder ganz besonders auch
keine heterocyclische oder Heteroaryleinheit enthält, aber
eine Aryleinheit enthalten kann). Auf Basis der oben angegebenen
Anleitung für
R1 kann ein Fachmann leicht die Liste geeigneter
Gruppen, die R3 und R4 definieren,
bestimmen, die Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryleinheiten enthalten
oder ausschließen.
-
In
einer Ausführungsform
ist R3 aus der Gruppe, die aus H, Halogen,
Alkyl, Ay, -OR7, -CO2R7 und -NR7R8 besteht, oder jeder Untergruppe daraus
ausgewählt.
Ganz besonders ist R3 aus der Gruppe, die
aus H, Halogen, Alkyl, -OR7 und -NR7R8 besteht, oder
jeder Untergruppe daraus ausgewählt.
In einer besonderen Ausführungsform
ist R3 H oder Alkyl. In einer Ausführungsform
ist R3 H.
-
In
einer Ausführungsform
ist R4 aus der Gruppe, die aus H, Halogen,
Alkyl, Ay, -OR7, -CO2R7 und -NR7R8 besteht, oder jeder Untergruppe daraus
ausgewählt.
Ganz besonders ist R4 aus der Gruppe, die
aus H, Halogen, Alkyl, -OR7 und -NR7R8 besteht, oder
jeder Untergruppe daraus ausgewählt.
In einer besonderen Ausführungsform
ist R4 H oder Alkyl. In einer Ausführungsform
ist R4 H.
-
In
einer Ausführungsform
ist q 0, 1 oder 2. In einer Ausführungsform
ist q 0. In einer besonderen Ausführungsform ist q 1.
-
R5 kann in der ortho-, meta- oder para-Stellung
sein.
-
Eine
andere Klasse von Verbindungen der Formel (I) schließt diejenigen
definierten Verbindungen ein, worin wenigstens eine R5-Gruppe
eine Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryleinheit enthält (in einer
Ausführungsform
eine heterocyclische oder Heteroaryleinheit) und zwei benachbarte
R5-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die
sie gebunden sind, kein C5-6-Cycloalkyl oder Aryl
bilden. Eine andere Klasse von Verbindungen der Formel (I) schließt diejenigen
definierten Verbindungen ein, worin q 3 ist, wenigstens eine R5-Gruppe eine Aryl-, heterocyclische oder
Heteroaryleinheit enthält
(in einer Ausführungsform
eine heterocyclische oder Heteroaryleinheit) und zwei benachbarte
R5-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die
sie gebunden sind, C5-6-Cycloalkyl oder
Aryl bilden. Eine andere Klasse von Verbindungen der Formel (I)
schließt
diejenigen definierten Verbindungen ein, worin keine R5-Gruppe
eine Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryleinheit enthält (oder
in einer Ausführungsform
keine R5-Gruppe eine heterocyclische oder
Heteroaryleinheit enthält)
und zwei benachbarte R5-Gruppen zusammen
mit den Atomen, an die sie gebunden sind, kein C5-6-Cycloalkyl oder Aryl bilden.
Eine andere Klasse von Verbindungen der Formel (I) schließt diejenigen
definierten Verbindungen ein, worin q 2 oder 3 ist, keine R5-Gruppe eine Aryl-, heterocyclische oder
Heteroaryleinheit enthält
(oder in einer Ausführungsform
keine R5-Gruppe eine heterocyclische oder
Heteroaryleinheit enthält)
und zwei benachbarte R5-Gruppen zusammen
mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C5-6-Cycloalkyl
oder Aryl bilden.
-
Wenn
zwei benachbarte R5-Gruppen zusammen mit
den Atomen, an die sie gebunden sind, C5-6-Cycloalkyl
oder Aryl bilden, ist q typischerweise 2 oder 3; insbesondere 2.
Mit "zwei benachbarte
R5-Gruppen" ist gemeint, daß zwei R5-Gruppen
an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind. In solchen Ausführungsformen
kann jede R5-Gruppe gleich oder verschieden
sein und ist typischerweise aus der Gruppe ausgewählt, die
aus Alkyl und Alkenyl besteht. Ein spezifisches Beispiel für eine Cycloalkylgruppe,
die aus zwei benachbarten R5-Gruppen zusammen
mit den Atomen gebildet wird, an die sie gebunden sind, wird oben
im Zusammenhang mit der Beschreibung von R1-Gruppen beschrieben,
die ähnliche
Gruppen bilden. Auf Basis dieser Anleitung können Beispiele für Arylgruppen,
die aus zwei benachbarten R5-Gruppen zusammen
mit den Atomen gebildet werden, an die sie gebunden sind, leicht
durch die Fachleute bestimmt werden. In einer Ausführungsform
bilden zwei R5-Gruppen zusammen mit den
Atomen, an die sie gebunden sind, kein C5-6-Cycloalkyl oder Aryl.
-
In
einer Ausführungsform
ist jede R5-Gruppe gleich oder verschieden
und ist unabhängig
aus der Gruppe, die aus Halogen, Alkyl, Ay, Het, -OR7,
-OAy, -CO2R9, -C(O)NR7R8, -S(O)2NR7R8,
-NR7R8, -NR7Ay, -NHR10Ay, Cyano,
Nitro und Azido besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. Ganz
besonders ist jede R5-Gruppe gleich oder
verschieden und ist unabhängig
aus der Gruppe, die aus Halogen, Alkyl, Het, -OR7, -S(O)2NR7R8,
-NR7R8, Cyano und
Nitro besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. In
einer Ausführungsform
ist jede R5-Gruppe gleich oder verschieden
und ist unabhängig
aus der Gruppe, die aus Halogen, Alkyl, -OR7,
-NR7R8 und Cyano
besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt.
-
Besonders
spezifische Beispiele für
Verbindungen der Formel (I) werden definiert, worin R
5 jeweils gleich
oder verschieden ist und unabhängig
aus der Gruppe, die aus Halogen (z.B. Fluor, Chlor, Brom), Alkyl (z.B.
Methyl und Trifluormethyl), O-Alkyl (z.B. O-Methyl, O-Isobutyl und
O-Allyl, Cyano und -NH-(CH
2-Cyclopropyl) besteht, oder jeder Untergruppe
daraus ausgewählt
ist.
-
In
einer Ausführungsform
ist q' 0, 1 oder
2. In einer Ausführungsform
ist q' 0. In einer
anderen Ausführungsform
ist q' 1.
-
R5' kann
in der ortho-, meta- oder para-Stellung sein.
-
Eine
andere Klasse von Verbindungen der Formel (I) schließt diejenigen
definierten Verbindungen ein, worin wenigstens eine R5'-Gruppe eine
Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryleinheit enthält (in einer
Ausführungsform
eine heterocyclische oder Heteroaryleinheit) und zwei benachbarte
R5'-Gruppen
zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, kein C5-6-Cycloalkyl
oder Aryl bilden. Eine andere Klasse von Verbindungen der Formel
(I) schließt
diejenigen definierten Verbindungen ein, worin q 3 ist, wenigstens
eine R5'-Gruppe
eine Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryleinheit enthält (in einer
Ausführungsform
eine heterocyclische oder Heteroaryleinheit) und zwei benachbarte
R5'-Gruppen
zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C5-6-Cycloalkyl
oder Aryl bilden. Eine andere Klasse von Verbindungen der Formel
(I) schließt
diejenigen definierten Verbindungen ein, worin keine R5'-Gruppe eine
Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryleinheit enthält (oder
in einer Ausführungsform
keine R5'-Gruppe
eine heterocyclische oder Heteroaryleinheit enthält) und zwei benachbarte R5'-Gruppen
zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, kein C5-6-Cycloalkyl
oder Aryl bilden. Eine andere Klasse von Verbindungen der Formel
(I) schließt
diejenigen definierten Verbindungen ein, worin q 2 oder 3 ist, keine
R5'-Gruppe
eine Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryleinheit enthält (oder
in einer Ausführungsform
keine R5'-Gruppe
eine heterocyclische oder Heteroaryleinheit enthält) und zwei benachbarte R5'-Gruppen
zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C5-6-Cycloalkyl
oder Aryl bilden.
-
Wenn
zwei benachbarte R5'-Gruppen zusammen mit den Atomen,
an die sie gebunden sind, C5-6-Cycloalkyl
oder Aryl bilden, ist q typischerweise 2 oder 3; besonders typisch
2. Mit "zwei benachbarte
R5'-Gruppen" ist gemeint, daß zwei R5'-Gruppen
an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind. In solchen Ausführungsformen
kann jede R5'-Gruppe
gleich oder verschieden sein und ist typischerweise aus der Gruppe
ausgewählt,
die aus Alkyl und Alkenyl besteht. Ein spezifisches Beispiel für Cycloalkyl,
das aus zwei benachbarten R5'-Gruppen zusammen mit den Atomen
gebildet ist, an die sie gebunden sind, wird oben im Zusammenhang mit
der Beschreibung von R1-Gruppen beschrieben,
die ähnliche
Ringe bilden. Auf der Basis dieser Anleitung können Arylringe, die aus zwei
benachbarten R5'-Gruppen zusammen mit den Atomen,
an die sie gebunden sind, gebildet werden, leicht durch die Fachleute
bestimmt werden. In einer Ausführungsform
bilden zwei R5'-Gruppen
zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, kein C5-6-Cycloalkyl oder Aryl.
-
In
einer Ausführungsform
ist jede R5'-Gruppe
gleich oder verschieden und ist unabhängig aus der Gruppe, die aus
Halogen, Alkyl, Ay, Het, -OR7, -OAy, -C(O)Ay,
-C(O)Het, -CO2R9,
-C(O)NR7R8, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, Cyano, Nitro
und Azido besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. Ganz
besonders ist jede R5'-Gruppe gleich oder verschieden
und ist unabhängig
aus der Gruppe, die aus Halogen, Alkyl, Het, -OR7, -C(O)Ay,
-C(O)Het, -C(O)NR7R8,
-S(O)2NR7R8, Cyano und Azido besteht, oder jeder Untergruppe
daraus ausgewählt.
In einer Ausführungsform
ist jede R5'-Gruppe
gleich oder verschieden und ist unabhängig aus der Gruppe, die aus
Halogen, Alkyl, -OR7, -C(O)Ay, -C(O)Het
und -NR7R8 besteht,
oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt.
-
Besonders
spezifische Beispiele für
Verbindungen der Formel (I) werden definiert, worin R
5' jeweils gleich
oder verschieden ist und unabhängig
aus der Gruppe, die aus Halogen (z.B. Fluor, Chlor, Brom), Alkyl (z.B.
Methyl, Trifluormethyl), O-Alkyl (z.B. O-Methyl, O-Isobutyl und
O-Allyl, -NH-CH
3 und
-N(CH
3)
2 besteht,
oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt ist.
-
Es
versteht sich, daß die
vorliegende Erfindung alle Kombinationen und Untergruppen der hier
oben definierten besonderen und spezifischen Gruppen einschließt.
-
Bevorzugte
Verbindungen der Formel (I) schließen ohne Beschränkung ein:
4-[8-Chlor-2-(3-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-phenylpyrimidin-2-amin,
N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(3-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin,
4-[8-Chlor-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-phenylpyrimidin-2-amin,
3-(2-Anilino-4-pyrimidinyl)-N-cyclopentyl-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin
und
4-[8-Chlor-2-(3-nitrophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-(4-fluorphenyl)pyrimidin-2-amin,
und
pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate und physiologisch funktionelle
Derivate davon.
-
Die
Fachleute werden einsehen, daß die
erfindungsgemäßen Verbindungen
auch in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder
physiologisch funktionellen Derivats davon verwendet werden können. Die
pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen der Formel (I)
schließen
herkömm0liche Salze
ein, die aus pharmazeutisch akzeptablen anorganischen oder organischen
Säuren
oder Basen gebildet werden, sowie quaternäre Ammoniumsalze. Besonders
spezifische Beispiele für
geeignete Säuresalze
schließen
diejenigen mit Chlorwasserstoffsäure,
Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure,
Phosphorsäure,
Salpetersäure,
Perchlorsäure,
Fumarsäure,
Essigsäure,
Propionsäure,
Bernsteinsäure,
Glycolsäure,
Ameisensäure, Milchsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Pamoasäure, Malonsäure, Hydroxymaleinsäure, Phenylessigsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Fumarsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure (Mesylat),
Naphthalin-2-sulfonsäure,
Benzolsulfonsäure,
Hydroxynaphthoesäure,
Iodwasserstoffsäure, Äpfelsäure, Stearinsäure, Gerbsäure und
dergleichen ein. In einer Ausführungsform
sind die Verbindungen der Formel (I) in Form des Mesylatsalzes.
Andere Säuren
wie Oxalsäure,
obwohl sie selbst nicht pharmazeutisch akzeptabel sind, können nützlich in
der Herstellung von Salzen sein, die nützlich als Zwischenstufen zum
Erhalt der Verbindungen der Erfindung und ihrer pharmazeutisch akzeptablen
Salze sind. Besonders spezifische Beispiele für geeignete basische Salze
schließen
Natrium-, Lithium-, Kalium-, Magnesium-, Aluminium-, Calcium-, Zink-,
N,N'-Dibenzylethylendiamin-,
Chlorprocain-, Cholin-, Diethanolamin-, Ethylendiamin-, N-Methylglucamin-
und Procainsalze ein.
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Der
Begriff "Solvat" wie hier verwendet
bezeichnet einen Komplex variabler Stöchiometrie, der durch einen
gelösten
Stoff (eine Verbindung der Formel (I)) und ein Lösungsmittel gebildet wird.
Lösungsmittel
schließen
exemplarisch Wasser, Methanol, Ethanol oder Essigsäure ein.
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Der
Begriff "physiologisch
funktionelles Derivat" wie
hier verwendet bezeichnet jedes pharmazeutisch akzeptable Derivat
einer erfindungsgemäßen Verbindung,
z.B. einen Ester oder ein Amid einer Verbindung der Formel (I),
das bei Verabreichung an ein Tier, insbesondere ein Säugetier
wie einen Menschen, eine erfindungsgemäße Verbindung oder einen aktiven
Metaboliten davon (direkt oder indirekt) bereitstellen kann. Siehe z.B.
Burger's Medicinal
Chemistry And Drug Discovery, 5. Auflage, Band 1: Principles And
Practice.
-
Verfahren
zur Herstellung pharmazeutisch akzeptabler Salze, Solvate und physiologisch
funktioneller Derivate der Verbindung der Formel (I) sind auf diesem
Gebiet herkömmlich.
Siehe z.B. Burger's
Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5. Auflage, Band 1: Principles
And Practice.
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Wie
den Fachleuten ersichtlich sein wird, können in den nachfolgend beschriebenen
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) bestimmte
Zwischenstufen, die ohne Beschränkung
Verbindungen der Formeln (VI), (XI), (XIV) und (XV) einschließen, in
Form von pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten oder physiologisch
funktionellen Derivaten der Verbindung sein. Die Begriffe, wie sie
auf jede Zwischenstufe angewendet werden, die im Verfahren zur Herstellung
von Verbindungen der Formel (I) eingesetzt wird, haben die gleichen
Bedeutungen wie oben in Bezug auf Verbindungen der Formel (I) festgestellt.
Verfahren zur Herstellung pharmazeutisch akzeptabler Salze, Solvate
und physiologisch funktioneller Derivate solcher Zwischenstufen
sind fachbekannt und sind analog zum Verfahren zur Herstellung pharmazeutisch
akzeptabler Salze, Solvate und physiologisch funktioneller Derivate
der Verbindungen der Formel (I).
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Bestimmte
Verbindungen der Formel (I) und Zwischenstufen, die in den Verfahren
zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) verwendet werden,
können
in stereoisomeren Formen verwendet werden (z.B. können sie
ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten oder können cis-trans-Isomerie aufweisen).
Die individuellen Stereoisomere (Enantiomere und Diastereomere)
und Mischungen daraus sind im Umfang der vorliegenden Erfindung
eingeschlossen. Die vorliegende Erfindung umfaßt auch individuelle Isomere
der durch Formel (I) dargestellten Verbindungen als Mischungen mit
Isomeren daraus, in denen ein oder mehrere chirale Zentren invertiert
sind. In gleicher Weise versteht es sich, daß Verbindungen der Formel (I)
in anderen tautomeren Formen als den in der Formel gezeigten existieren
können,
und diese sind auch im Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
-
Die
vorliegende Erfindung stellt ferner Verbindungen der Formel (I)
zur Verwendung in der medizinischen Therapie bereit, z.B. in der
Behandlung oder Prophylaxe, einschließlich der Unterdrückung des
Wiederauftretens von Symptomen, einer Viruserkrankung in einem Tier,
z.B. einem Säugetier
wie einem Menschen. Die Verbindungen der Formel (I) sind besonders
nützlich
zur Behandlung oder Prophylaxe von Viruserkrankungen wie Herpesvirusinfektionen.
Herpesvirusinfektionen schließen
z.B. diejenigen mit Herpes simplex-Virus 1 (HSV-1), Herpes simplex-Virus
2 (HSV-2), Cytomegalovirus (CMV) (einschließlich CMV bei Organtransplantat-Patienten,
die mit Immunsuppressiva behandelt werden), Epstein-Barr-Virus (EBV),
Varicella zoster-Virus
(VZV), humanem Herpesvirus 6 (HHV-6), humanem Herpesvirus 7 (HHV-7)
und humanem Herpesvirus 8 (HHV-8) ein. Somit sind die Verbindungen
der Erfindung auch nützlich
in der Behandlung oder Prophylaxe der Symptome oder Wirkungen von
Herpesvirusinfektionen.
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Die
Verbindungen der Erfindung sind nützlich in der Behandlung oder
Prophylaxe von Zuständen
oder Krankheiten, die mit Herpesvirusinfektionen verbunden sind,
insbesondere Zuständen
oder Krankheiten, die mit latenten Herpesvirusinfektionen in einem
Tier, z.B. einem Säuretier
wie einem Menschen, verbunden sind. Mit Zuständen oder Krankheiten, die
mit Herpesvirusinfektionen verbunden sind, ist ein Zustand oder
eine Krankheit gemeint, ausschließlich der Virusinfektion als
solche, der/die aus der Gegenwart der Virusinfektion resultiert,
wie chronisches Müdigkeitssyndrom,
das mit EBV verbunden ist; und multiple Sklerose, die mit Herpesvirusinfektionen
wie EBV und HHV-6 verbunden wurde. Weitere Beispiele für solche
Zustände
oder Krankheiten werden im obigen Abschnitt zum Hintergrund beschrieben.
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Zusätzlich zu
diesen Zuständen
und Erkrankungen können
die erfindungsgemäßen Verbindungen auch
zur Behandlung oder Prophylaxe von kardiovaskulären Krankheiten und Zuständen verwendet
werden, die mit Herpesvirusinfektionen verbunden sind, insbesondere
Atherosklerose, Herzkranzerkrankungen und Restenose und spezifische
Restenose nach Angioplastie (RFA). Restenose ist die Verengung der
Blutgefäße, die
nach Verletzung der Gefäßwand auftreten
kann, z.B. Verletzung, die durch Ballonangioplastie oder andere chirurgische
und/oder diagnostische Techniken verursacht wird, und ist durch
eine übermüßige Proliferation der
glatten Muskelzellen in den Wänden
des behandelten Blutgefäßes gekennzeichnet.
Es wird angenommen, daß bei
vielen Patienten, die an Restenose nach Angioplastie leiden, eine
Virusinfektion, insbesondere durch CMV und/oder HHV-6, eine Schlüsselrolle
in der Proliferation der glatten Muskelzellen im koronaren Gefäß spielt.
Restenose kann nach einer Anzahl von chirurgischen und/oder diagnostischen
Techniken auftreten, z.B. nach Transplantationschirurgie, Venentransplantation,
koronarer By-pass-Transplantation und am häufigsten nach Angioplastie.
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Es
gibt Hinweise aus sowohl in vitro als auch in vivo durchgeführten Arbeiten,
die zeigen, daß Restenose
ein multifaktorieller Prozeß ist.
Mehrere Cytokine und Wachstumsfaktoren, die zusammenwirken, stimulieren
die Wanderung und Proliferation von vaskulären glatten Muskelzellen (SMC)
und die Produktion von extrazellulärem Matrixmaterial, die sich
anreichern, um das Blutgefäß zu verstopfen.
Zusätzlich
wirken Wachstumssuppressoren zur Inhibierung der Proliferation von
SMCs und der Produktion von extrazellulärem Matrixmaterial.
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Zusätzlich können Verbindungen
der Formel (I) nützlich
in der Behandlung oder Prophylaxe von Hepatitis B- oder Hepatitis
C-Viren, humanem Papilloma-Virus (HPV) und HIV sein.
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Die
vorliegende Erfindung stellt somit ein Verfahren zur Behandlung
oder Prophylaxe einer Virusinfektion in einem Tier wie einem Säugetier
(z.B. einem Menschen) bereit, insbesondere einer Herpesvirusinfektion, wobei
das Verfahren das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge
der Verbindung der Formel (I) an das Tier umfaßt.
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Wie
hier verwendet bezeichnet der Begriff "Prophylaxe" die Prävention der Infektion, die
Prävention des
Auftretens von Symptomen in einem infizierten Patienten, die Prävention
des Wiederauftretens von Symptomen in einem infizierten Patienten
oder eine Verringerung der Schwere oder Häufigkeit von Symptomen der Virusinfektion,
des Zustands oder der Krankheit im Patienten.
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Wie
hier verwendet bezeichnet der Begriff "Behandlung" die partielle oder vollständige Eliminierung von
Symptomen oder eine Verringerung der Schwere von Symptomen einer
Virusinfektion, eines Zustands oder einer Krankheit im Patienten
oder die Eliminierung oder Verringerung der viralen Gegenwart im
Patienten. Wie hier verwendet bedeutet der Begriff "therapeutisch wirksame
Menge" eine Menge
einer Verbindung der Formel (I), die im Patienten, an den sie verabreicht
wird, ausreichend ist, um die angegebene Krankheit, den Zustand
oder die Infektion zu behandeln oder ihr/ihm vorzubeugen. Zum Beispiel
ist eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel
(I) zur Behandlung einer Herpesvirusinfektion eine Menge, die ausreichend
zur Behandlung der Herpesvirusinfektion im Patienten ist.
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Die
vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Behandlung oder
Prophylaxe von Zuständen oder
Krankheiten bereit, die mit einer Herpesvirusinfektion in einem
Tier wie einem Säugetier
(z.B. einem Menschen) verbunden sind, das das Verabreichen einer
therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung der Formel (I) an das
Tier umfaßt.
In einer Ausführungsform
stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung oder
Prophylaxe von chronischem Müdigkeitssyndrom
und multipler Sklerose in einem Tier wie einem Säugetier (z.B. einem Menschen)
bereit, das das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge
einer Verbindung der Formel (I) an das Tier umfaßt. Das vorhergehende Verfahren
ist besonders nützlich
zur Behandlung oder Prophylaxe von chronischem Müdigkeitssyndrom und multipler
Sklerose, die mit latenter Infektion mit einem Herpesvirus verbunden
sind.
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In
einer anderen Ausführungsform
stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe
eines kardiovaskulären
Zustands wie Atherosklerose, Herzkranzerkrankung oder Restenose
(insbesondere Restenose nach Chirurgie wie Angioplastie) bereit,
das das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung
der Formel (I) an das Tier umfaßt.
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Die
vorliegende Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Behandlung
oder Prophylaxe von Hepatitis B- oder Hepatitis C-Viren in einem
Tier wie einem Säugetier
(z.B. einem Menschen) bereit, das das Verabreichen einer therapeutisch
wirksamen Menge der Verbindung der Formel (I) an das Tier umfaßt.
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Die
vorliegende Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Behandlung
oder Prophylaxe von humanem Papilloma-Virus in einem Tier wie einem
Säugetier
(z.B. einem Menschen) bereit, das das Verabreichen einer therapeutisch
wirksamen Menge der Verbindung der Formel (I) an das Tier umfaßt.
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Die
vorliegende Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Behandlung
oder Prophylaxe von HIV in einem Tier wie einem Säugetier
(z.B. einem Menschen) bereit, das das Verabreichen einer therapeutisch
wirksamen Menge der Verbindung der Formel (I) an das Tier umfaßt.
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Die
vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung der Verbindung
der Formel (I) in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung
oder Prophylaxe einer Virusinfektion in einem Tier wie einem Säugetier (z.B.
einem Menschen) bereit, insbesondere einer Herpesvirusinfektion;
die Verwendung der Verbindung der Formel (I) in der Herstellung
eines Medikaments zur Behandlung eines Zustands oder einer Krankheit,
der/die mit einer Herpesvirusinfektion verbunden ist; und die Verwendung
der Verbindung der Formel (I) in der Herstellung eines Medikaments
zur Behandlung oder Prophylaxe von Hepatitis B- oder Hepatitis C-Viren,
humanem Papilloma-Virus und HIV. Insbesondere stellt die vorliegende
Erfindung auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) in
der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe
von chronischem Müdigkeitssyndrom
oder multipler Sklerose bereit. In einer Ausführungsform stellt die vorliegende
Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) in der
Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von
kardiovaskulärer
Krankheit wie Restenose und Atherosklerose bereit.
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Die
Verbindungen der Formel (I) werden zweckmäßig in Form von pharmazeutischen
Zusammensetzungen verabreicht. Solche Zusammensetzungen können zweckmäßig zur
Verwendung in herkömmlicher Weise
im Gemisch mit einem oder mehreren physiologisch akzeptablen Trägern oder
Verdünnungsmitteln
angeboten werden.
-
Obwohl
es möglich
ist, erfindungsgemäße Verbindungen
therapeutisch als Rohchemikalie zu verabreichen, ist es bevorzugt,
den aktiven Bestandteil als pharmazeutische Zusammensetzung anzubieten.
Die pharmazeutische Zusammensetzung kann einen pharmazeutisch akzeptablen
Träger
oder Verdünnungsstoff umfassen.
Der (die) Träger
oder das (die) Verdünnungsmittel
muß "akzeptabel" in dem Sinne sein,
daß sie
mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel und nicht
nachteilig für
den Empfänger
sind.
-
Entsprechend
sieht die vorliegende Erfindung ferner eine pharmazeutische Formulierung
oder Zusammensetzung vor, die eine Verbindung der Formel (I) und
gegebenenfalls auch einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable
Träger
dafür und
gegebenenfalls andere therapeutische und/oder prophylaktive Bestandteile umfaßt.
-
Die
Formulierungen schließen
diejenigen ein, die zur oralen, parenteralen (einschließlich subkutanen, z.B.
durch Injektion oder durch Depottablette, intradermalen, intrathekalen,
intramuskulären,
z.B. durch Depot, und intravenösen),
rektalen und topischen (einschließlich dermalen, bukkalen und
sublingualen) Verabreichung geeignet sind, obwohl der am meisten
geeignete Weg zum Beispiel vom Zustand, Alter und der Störung des
Empfängers
sowie der behandelten Virusinfektion oder Krankheit abhängen kann.
Die Formulierungen können
zweckmäßig in Einheitsarzneiform
angeboten werden und können
durch jedes der auf dem Gebiet der Pharmazie allgemein bekannten
Verfahren hergestellt werden. Alle Verfahren schließen den
Schritt des Inverbindungbringens der Verbindung(en) ("aktiver Bestandteil") mit dem Träger ein,
der einen oder mehrere Nebenbestandteile darstellt. Die Formulierungen
werden durch gleichförmiges
und inniges Inverbindungbringen des aktiven Bestandteils mit flüssigen Trägern oder
feinverteilten festen Trägern
oder beiden und, falls erforderlich, anschließendes Formen des Produkts
zur gewünschten
Formulierung hergestellt.
-
Zur
oralen Verabreichung geeignete Formulierungen können als diskrete Einheiten
wie Kapseln (einschließlich
Weichgelkapseln), Kachets oder Tabletten (z.B. kaubaren Tabletten
insbesondere zur pädiatrischen Verabreichung)
angeboten werden, die jeweils eine vorher festgelegte Menge des
aktiven Bestandteils enthalten; als Pulver oder Granalien; als Lösung oder
Suspension in einer wäßrigen Flüssigkeit
oder nicht-wäßrigen Flüssigkeit;
oder als flüssige Öl-in-Wasser-Emulsion
oder flüssige
Wasser-in-Öl-Emulsion. Der aktive
Bestandteil kann auch als Bolus, Elektuarium oder Paste angeboten
werden.
-
Eine
Tablette kann durch Verpressen oder Formen hergestellt werden, gegebenenfalls
mit einem oder mehreren Nebenbestandteilen. Verpreßte Tabletten
können
durch Verpressen des aktiven Bestandteils in frei fließender Form,
wie z.B. als Pulver oder Granalien, gegebenenfalls vermischt mit
anderen herkömmlichen
Exzipienten wie Bindemitteln (z.B. Sirup, Gummi arabicum, Gelatine,
Sorbit, Traganthharz, Schleim von Stärke oder Polyvinylpyrrolidon),
Füllstoffen
(z.B. Lactose, Zucker, mikrokristalline Cellulose, Maisstärke, Calciumphosphat
oder Sorbit), Schmiermitteln (z.B. Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum,
Polyethylenglycol oder Kieselerde), Tablettensprengmitteln (z.B.
Kartoffelstärke
oder Natriumstärkeglykolat)
oder Benetzungsmitteln wie Natriumlaurylsulfat in einer geeigneten
Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen
einer Mischung aus der pulverförmigen
Verbindung, angefeuchtet mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel, in einer geeigneten
Maschine hergestellt werden. Die Tabletten können gegebenenfalls überzogen
oder gekerbt werden und können
so formuliert werden, um eine langsame oder kontrollierte Freisetzung des
aktiven Bestandteils darin bereitzustellen. Die Tabletten können gemäß allgemein
fachbekannten Verfahren überzogen
werden.
-
Alternativ
können
die erfindungsgemäßen Verbindungen
in orale flüssige
Zubereitungen wie z.B. wäßrige oder ölige Suspensionen,
Lösungen,
Emul sionen, Sirupe oder Elixiere aufgenommen werden. Außerdem können Formulierungen,
die diese Verbindungen enthalten, als trockenes Produkt zur Herrichtung
mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verwendung angeboten
werden. Solche flüssigen
Zubereitungen können
herkömmliche
Additive wie Suspendiermittel, wie z.B. Sorbitsirup, Methylcellulose,
Glucose/Zuckersirup, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose,
Aluminiumstearatgel oder hydrierte eßbare Fette; Emulgatoren wie
Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum; nicht-wäßrige Träger (die
eßbare Öle einschließen können) wie
Mandelöl,
fraktioniertes Kokosöl, ölige Ester,
Propylenglycol oder Ethylalkohol; und Konservierungsmittel wie Methyl-
oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure enthalten. Solche Zubereitungen
können
auch als Suppositorien formuliert werden, die z.B. herkömmliche
Suppositorienbasen wie Kakaobutter oder andere Glyceride enthalten.
Flüssige
Zubereitungen können
auch als Weichgelkapseln zur oralen Verabreichung formuliert werden,
die z.B. herkömmliche
Weichgelexzipienten wie Polyethylenglycol enthalten.
-
Formulierungen
zur parenteralen Verabreichung schließen wäßrige und nicht-wäßrige sterile
Injektionslösungen
ein, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und gelöste Stoffe
enthalten können,
die die Formulierung isotonisch zum Blut des beabsichtigten Empfängers machen;
und wäßrige und
nicht-wäßrige sterile Suspensionen,
die Suspendiermittel und Verdickungsmittel einschließen können.
-
Die
Formulierungen können
in Einzeldosis- oder Mehrfachdosisbehältern angeboten werden, z.B.
versiegelten Ampullen und Fläschchen,
und können
in einem gefriergetrockneten (lyophilisierten) Zustand gelagert
werden, der nur die Zugabe eines sterilen flüssigen Trägers, z.B. Wasser zur Injektion,
unmittelbar vor der Verwendung erfordert. Unvorbereitete Injektionslösungen und
Suspensionen können
aus sterilen Pulvern, Granalien und Tabletten der zuvor beschriebenen
Art hergestellt werden.
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Formulierungen
zur rektalen Verabreichung können
als Suppositorium mit den gewöhnlichen
Trägern wie
Kakaobutter, Hartfett oder Polyethylenglycol angeboten werden.
-
Zur
topischen (z.B. dermalen) oder intranasalen Anwendung geeignete
Formulierungen schließen
Salben, Cremes, Lotionen, Pasten, Gele, Sprays, Aerosole und Öle ein.
Geeignete Träger
für solche
Formulierungen schließen
Petroleumgel, Lanolin, Polyethylenglycole, Alkohole und Kombinationen
daraus ein.
-
Formulierungen
zur topischen Verabreichung in den Mund, z.B. bukkal oder sublingual,
schließen Lutschtabletten
ein, die den aktiven Bestandteil in einer aromatisierten Basis wie
Saccharose und Gummi arabicum oder Traganthharz umfassen, und Pastillen,
die den aktiven Bestandteil in einer Basis wie Gelatine und Glycerin
oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen.
-
Die
Verbindungen können
auch als Depotzubereitungen formuliert werden. Solch langwirkenden
Formulierungen können
durch Implantation (z.B. subkutan oder intramuskulär) oder
durch intramuskuläre
Injektion verabreicht werden. So können die Verbindungen zum Beispiel
mit geeigneten polymeren oder hydrophoben Stoffen (z.B. als Emulsion
in einem akzeptablen Öl)
oder Ionenaustauscherharzen oder als schwach lösliche Derivate, z.B. als schwach
lösliches
Salz, formuliert werden.
-
Zusätzlich zu
den oben besonders genannten Bestandteilen können die Formulierungen andere
Mittel einschließen,
die auf diesem Gebiet in Bezug auf den fraglichen Formulierungstyp
herkömmlich
sind, z.B. können
diejenigen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, Geschmacksmittel
einschließen.
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Man
wird einsehen, daß die
Menge einer Verbindung der Erfindung, die zur Verwendung in der
Behandlung erforderlich ist, mit der Natur des behandelten Zustands
und dem Alter und Zustand des Patienten variieren wird und letztlich
in der Verantwortung des behandelnden Arztes oder Tierarztes liegen
wird. Allgemein werden jedoch die für die Behandlung eines erwachsenen
Menschen eingesetzten Dosen typischerweise im Bereich von 0,02-5.000
mg pro Tag sein, typischerweise 100-1.500 mg pro Tag. Die gewünschte Dosis
kann zweckmäßig in einer
Einzeldosis oder als unterteilte Dosen angeboten werden, die in
geeigneten Intervallen verabreicht werden, z.B. als zwei, drei,
vier oder mehr Unterdosen pro Tag. Die erfindungsgemäßen Formulierungen
können
zwischen 0,1-99 % des aktiven Bestandteils enthalten, zweckmäßig 30-95
% für Tabletten
und Kapseln und 3-50 % für
flüssige
Zubereitungen.
-
Die
Verbindung der Formel (I) zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung
kann in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln verwendet
werden, z.B. nicht-nukleotidischen reversen Transkriptaseinhibitoren,
nukleosidischen reversen Transkriptaseinhibitoren, Proteaseinhibitoren
und/oder anderen Antivirusmitteln. Die Erfindung stellt somit in
einem weiteren Aspekt die Verwendung einer Kombination, die eine
Verbindung der Formel (I) mit einem weiteren Therapeutikum umfaßt, in der
Behandlung von Virusinfektionen bereit. Besondere Antivirusmittel,
die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen
kombiniert werden können,
schließen
Aciclovir, Valaciclovir, Famcyclovir, Ganciclovir, Docosanol, Miribavir,
Amprenavir, Lamivudin, Zidovudin und Abacavir ein. Bevorzugte Antivirusmittel
zur Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen schließen Aciclovir
und Valaciclovir ein. Somit stellt die vorliegende Erfindung in
einem weiteren Aspekt eine Kombination bereit, die eine Verbindung
der Formel (I) und ein Antivirusmittel umfaßt, das aus der Gruppe ausgewählt ist,
die aus Aciclovir und Valaciclovir besteht; die Verwendung einer
solchen Kombination in der Behandlung eines Virusinfektion und die
Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Virusinfektion
und ein Verfahren zur Behandlung einer Virusinfektion, das das Verabreichen
einer Verbindung der Formel (I) und eines Antivirusmittels umfaßt, das
aus der Gruppe ausgewählt
ist, die aus Aciclovir und Valaciclovir besteht.
-
Wenn
die Verbindungen der Formel (I) in Kombination mit anderen Therapeutika
verwendet werden, können
die Verbindungen entweder aufeinanderfolgend oder gleichzeitig auf
jedem zweckmäßigen Weg
verabreicht werden.
-
Die
oben bezeichneten Kombinationen können zweckmäßig zur Verwendung in Form
einer pharmazeutischen Formulierung angeboten werden, und somit
umfassen pharmazeutische Formulierungen, die eine Kombination wie
oben definiert umfassen, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch
akzeptablen Träger
oder Verdünnungsmittel,
einen weiteren Aspekt der Erfindung. Die individuellen Komponenten
solcher Kombinationen können
entweder aufeinanderfolgend oder gleichzeitig in getrennten oder
kombinierten pharmazeutischen Formulierungen verabreicht werden.
-
Bei
Kombination in der gleichen Formulierung wird ersichtlich sein,
daß die
zwei Verbindungen stabil und kompatibel miteinander und mit den
anderen Komponenten der Formulierung sein müssen und zur Formulierung zur
Verabreichung formuliert werden können. Bei getrennter Formulierung
können
sie in jeder zweckmäßigen Formulierung
bereitgestellt werden, in einer solchen Weise, wie sie für solche
Verbindungen auf diesem Gebiet bekannt ist.
-
Wenn
eine Verbindung der Formel (I) in Kombination mit einem zweiten
Therapeutikum verwendet wird, das wirksam gegen die Virusinfektion
ist, kann sich die Dosis jeder Verbindung von derjenigen unterscheiden,
wenn die Verbindung allein verwendet wird. Geeignete Dosen werden
den Fachleuten leicht ersichtlich sein.
-
Verbindungen
der Formel (I), worin Y N ist; und R
3 und
R
4 beide H sind, können zweckmäßig durch das nachfolgend in
Schema 1 umrissene allgemeine Verfahren hergestellt werden. Schema
1
worin:
p 0, 1 oder 2 ist;
R
1 jeweils
gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist,
die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl,
Ay, Het, -OR
7, -OHet, -C(O)R
9,
-C(O)Het, -CO
2R
9,
-C(O)NR
7R
8, -C(NH)NR
7R
8, -S(O)
nR
9, -S(O)
2NR
7R
8,
-NR
7R
8, -NR
7Ay, -NHHet, -R
10Cycloalkyl,
-R
10Het, -R
10OR
9, -R
10SO
2NHCOR
9, -R
10NR
7R
8,
Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R
1-Gruppen
zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C
5-6-Cycloalkyl
oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 oder
2 Heteroatome enthält,
bilden;
R
7 und R
8 jeweils
gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind,
die aus H, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, -C(O)R
9, -CO
2R
9,
-C(O)NR
9R
11, -C(NH)NR
9R
11, -SO
2R
10, -SO
2NR
9R
11 -R
10Cycloalkyl, -R
10OR
9 und -R
10NR
9R
11 besteht;
R
9 und R
11 jeweils
gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind,
die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, -R
10Cycloalkyl,
-R
10OH, -R
10(OR
10)
w, worin w 1-10
ist, und -R
10NR
10R
10 besteht;
R
10 jeweils
gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist,
die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl und Alkinyl besteht;
Ay
Aryl ist;
Het eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische oder
Heteroarylgruppe ist;
R
2 aus der Gruppe
ausgewählt
ist, die aus H, Alkyl und Cycloalkyl besteht;
n 0, 1 oder 2
ist;
Y N ist;
R
3 und R
4 beide H sind;
q und q' gleich oder verschieden
sind und jeweils unabhängig
aus der Gruppe ausgewählt
sind, die aus 0, 1, 2 und 3 besteht; und
R
5 und
R
5' jeweils
gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind,
die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl,
Ay, Het, -OR
7, -OAy, -OR
10Ay,
-OHet, -OR
10Het, -C(O)R
9,
-C(O)Ay, -C(O)Het, -CO
2R
9,
-C(O)NR
7R
8, -C(O)NR
7Ay, -C(O)NHR
10Het,
-C(S)NR
9R
11, -C(NH)NR
7R
8, -C(NH)NR
7Ay, -S(O)
nR
9, -S(O)
2NR
7R
8, -S(O)
2NR
7Ay, -NR
7R
8, -NR
7Ay,
-NHHet, -NHR
10Ay, -NHR
10Het, -R
10Cycloalkyl, -R
10Het,
-R
10OR
9, -R
10C(O)R
9, -R
10CO
2R
9,
-R
10C(O)NR
9R
11, -R
10C(O)NR
7Ay, -R
10C(O)NHR
10Het, -R
10C(S)NR
9R
11, -R
10C(NH)NR
9R
11, -R
10SO
2R
9, -R
10SO
2NR
9R
11 -R
10SO
2NHCOR
9, -R
10NR
7R
8, -R
10NR
7Ay, -R
10NHC(NH)NR
9R
11, Cyano, Nitro
und Azido besteht; oder zwei benachbarte R
5-
oder R
5'-Gruppen
zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C
5-6-Cycloalkyl
oder Aryl bilden; und
Ra Alkyl oder Cycloalkyl ist.
-
Allgemein
umfaßt
das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), worin
Y N ist und R3 und R4 beide
H sind (wobei alle Formeln und alle anderen Variablen oben im Zusammenhang
mit Schema 1 definiert wurden) die folgenden Schritte:
- (a) Umsetzen eines Aminopyridins der Formel (III) mit einem
2-Bromacetophenon der Formel (II) zur Herstellung einer Verbindung
der Formel (IV);
- (b) Acylieren der Verbindung der Formel (IV) zur Herstellung
einer Verbindung der Formel (V);
- (c) Umsetzen der Verbindung der Formel (V) mit einem Dimethylformamiddialkylacetal
der Formel (CH3)2NCH(ORa)2 zur Herstellung einer Verbindung der Formel
(VI); und
- (d) Umsetzen der Verbindung der Formel (VI) mit einer Verbindung
der Formel (VII) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I).
-
Besonders
spezifisch können
Verbindungen der Formel (I), worin Y N ist und R
3 und
R
4 beide H sind, durch Umsetzen einer Verbindung
der Formel (VI) mit einer Verbindung der Formel (VII) hergestellt
werden:
worin
alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 1 definiert sind.
-
Dieses
Verfahren kann leicht durchgeführt
werden durch Vermischen einer Verbindung der Formel (VI) mit einer
Verbindung der Formel (VII) in einem geeigneten Lösungsmittel,
gegebenenfalls in Gegenwart einer Base (bevorzugt wenn das Guanidin
in einer Salzform ist), und Erwärmen
der Reaktion auf 20-150°C.
Typische Lösungsmittel
schließen
niedere Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Dimethylformamid,
1-Methyl-2-pyrrolidinon und dergleichen ein. Die Base ist typischerweise
ein Natriumalkoxid, Kaliumcarbonat oder eine Aminbase wie Triethylamin.
In einer Ausführungsform
ist das Lösungsmittel
1-Methyl-2-pyrrolidon und die Base ist Kaliumcarbonat oder eine
Aminbase wie Triethylamin.
-
Die
Verbindungen der Formel (VII) können
gemäß herkömmlichen
Verfahren hergestellt werden. Ein Verfahren zur Herstellung der
Verbindungen der Formel (VII) beinhaltet das Erwärmen eines geeignet substituierten
Anilins mit Cyanamid in Gegenwart einer protischen Säure in einem
Alkohollösungsmittel.
worin
alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 1 definiert sind.
-
Dieses
Verfahren wird angepaßt
aus den Verfahren, die beschrieben werden in WO 00/78731, veröffentlicht
am 28. Dezember 2000, dessen Gegen stand hier durch Verweis in seiner
Gesamtheit eingeführt
wird. Bevorzugte Säuren
schließen
ohne Beschränkung
Salzsäure,
Salpetersäure
und Schwefelsäure
ein. Geeignete Lösungsmittel
werden den Fachleuten leicht ersichtlich sein und schließen z.B.
Ethanol ein.
-
Die
substituierten Aniline sind kommerziell erhältlich oder können unter
Anwendung herkömmlicher Techniken
hergestellt werden.
-
Verbindungen
der Formel (VI) können
zweckmäßig durch
Umsetzen einer Verbindung der Formel (V) mit einem Dimethylformamiddialkylacetal
der Formel (CH
3)
2NCH(ORa)
2 hergestellt werden, worin Ra Alkyl oder
Cycloalkyl ist.
worin
alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 1 definiert sind.
-
Typische
Dimethylformamiddialkylacetal-Verbindungen zur Verwendung in diesem
Verfahren schließen
ohne Beschränkung
Dimethylformamiddialkylacetal und Dimethylformamid-di-tert-butylacetal
ein. Die Reaktion wird durch Vermischen einer Verbindung der Formel
(V) mit dem Dimethylformamiddialkylacetal durchgeführt, gegebenenfalls
unter Erwärmen
und gegebenenfalls in Gegenwart von Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid.
-
Verbindungen
der Formel (V) können
zweckmäßig aus
Verbindungen der Formel (IV) unter Verwendung eines Acylierungsverfahrens
hergestellt werden.
-
-
worin
alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 1 definiert sind.
-
Typischerweise
wird die Acylierung durch Behandeln der Verbindungen der Formel
(IV) mit einem Acylierungsmittel durchgeführt, gegebenenfalls in Gegenwart
eines Säure-
oder Lewis-Säure-Katalysators,
gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel unter optionalem
Erwärmen.
Typische Acylierungsmittel werden leicht durch die Fachleute bestimmt
werden. Ein Acylierungsmittel ist Essigsäureanhydrid. Säurekatalysatoren sind
auch den Fach leuten bekannt. Ein Säurekatalysator zur Verwendung
in dieser Reaktion ist Schwefelsäure.
-
Die
Reaktion kann auch unter Verwendung von N,N-Dimethylacetamid und
Phosphoroxychlorid durchgeführt
werden, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel mit optionalem
Erwärmen.
-
Verbindungen
der Formel (IV) werden zweckmäßig durch
Kondensation von Aminopyridinen der Formel (III) mit 2-Bromacetophenonen
der Formel (II) hergestellt, gegebenenfalls in Gegenwart von Base.
worin
alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 1 definiert sind.
-
Die
Kondensation des Aminopyridins der Formel (III) mit dem 2-Bromacetophenon
der Formel (II) kann in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur
von circa 20-200°C
erreicht werden, gegebenenfalls in Gegenwart von Base. Geeignete
inerte Lösungsmittel
schließen
ohne Beschränkung
Ethanol, Isopropanol, N,N-Dimethylformamid und dergleichen ein.
Geeignete Basen schließen
Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid
und dergleichen ein.
-
Verbindungen
der Formel (II) und (III) sind kommerziell erhältlich oder können unter
Verwendung von den Fachleuten bekannten Verfahren hergestellt werden.
-
Zusätzlich zum
vorhergehenden Verfahren zur Herstellung bestimmter Verbindungen
der Formel (I) stellt die vorliegende Erfindung auch bestimmte intermediäre Verbindungen
zur Verwendung in der Herstellung solcher Verbindungen der Formel
(I) gemäß dem vorhergehenden
Verfahren bereit. Solche Zwischenstufen werden in Schema 1 beschrieben.
-
In
einer weiteren Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung können
Verbindungen der Formel (I), worin Y N ist; R
3 aus
der Gruppe ausgewählt
ist, die aus H, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Ay, Het, -C(O)R
7, -CO
2R
7, -SO
2NHR
9 und -NR
7R
8 besteht (worin
R
7 und R
8 nicht
H sind); und R
4 H ist, zweckmäßig durch
das im nachfolgenden Schema 2 umrissene Verfahren hergestellt werden. Schema
2
worin:
p 0, 1 oder 2 ist;
R
1 jeweils
gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist,
die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl,
Ay, Het, -OR
7, -OHet, -C(O)R
9,
-C(O)Het, -CO
2R
9,
-C(O)NR
7R
8, -C(NH)NR
7R
8, -S(O)
nR
9, -S(O)
2NR
7R
8,
-NR
7R
8, -NR
7Ay, -NHHet, -R
10Cycloalkyl,
-R
10Het, -R
10OR
9, -R
10SO
2NHCOR
9, -R
10NR
7R
8,
Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R
1-Gruppen
zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C
5-6-Cycloalkyl
oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 oder
2 Heteroatome enthält,
bilden;
R
7 und R
8 jeweils
gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind,
die aus H, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, -C(O)R
9, -CO
2R
9,
-C(O)NR
9R
11, -C(NH)NR
9R
11, -SO
2R
10, -SO
2NR
9R
11 -R
10Cycloalkyl, -R
10OR
9 und -R
10NR
9R
11 besteht;
R
9 und R
11 jeweils
gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind,
die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, -R
10Cycloalkyl,
-R
10OH, -R
10(OR
10)
w, worin w 1-10
ist, und -R
10NR
10R
10 besteht;
R
10 jeweils
gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist,
die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl und Alkinyl besteht;
Ay
Aryl ist;
Het eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische oder
Heteroarylgruppe ist;
R
2 aus der Gruppe
ausgewählt
ist, die aus H, Alkyl und Cycloalkyl besteht;
n 0, 1 oder 2
ist;
Y N ist;
R
3 aus der Gruppe
ausgewählt
sind, die aus H, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Ay, Het, -C(O)R
7, -CO
2R
7,
-SO
2NHR
9 und -NR
7R
8 besteht (worin
R
7 und R
8 nicht
H sind);
R
4 H ist;
q und q' gleich oder verschieden
sind und jeweils unabhängig
aus der Gruppe ausgewählt
sind, die aus 0, 1, 2 und 3 besteht;
R
5 und
R
5' jeweils
gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind,
die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl,
Ay, Het, -OR
7, -OAy, -OR
10Ay,
-OHet, -OR
10Het, -C(O)R
9,
-C(O)Ay, -C(O)Het, -CO
2R
9,
-C(O)NR
7R
8, -C(O)NR
7Ay, -C(O)NHR
10Het,
-C(S)NR
9R
11, -C(NH)NR
7R
8, -C(NH)NR
7Ay, -S(O)
nR
9, -S(O)
2NR
7R
8, -S(O)
2NR
7Ay, -NR
7R
8, -NR
7Ay,
-NHHet, -NHR
10Ay, -NHR
10Het, -R
10Cycloalkyl, -R
10Het,
-R
10OR
9, -R
10C(O)R
9, -R
10CO
2R
9,
-R
10C(O)NR
9R
11 -R
10C(O)NR
7Ay, -R
10C(O)NHR
10Het, -R
10C(S)NR
9R
11 -R
10C(NH)NR
9R
11 -R
10SO
2R
9, -R
10SO
2NR
9R
11 -R
10SO
2NHCOR
9, -R
10NR
7R
8, -R
10NR
7Ay, -R
10NHC(NH)NR
9R
11 Cyano, Nitro
und Azido besteht; oder zwei benachbarte R
5-
oder R
5'-Gruppen
zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C
5-6-Cycloalkyl
oder Aryl bilden; und
M
1 Li, Mg-Halogenid
oder Cerhalogenid ist, worin Halogenid Halogen ist.
-
Allgemein
umfaßt
das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin
Y N ist; R3 aus der Gruppe ausgewählt ist,
die aus H, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Ay, Het, -C(O)R7,
-CO2R7, -SO2NHR9 und -NR7R8 besteht (worin
R7 und R8 nicht
H sind); und R4 H ist (wobei alle anderen
Variablen oben im Zusammenhang mit Schema 2 definiert wurden), die
folgenden Schritte:
- (a) Formylieren einer Verbindung
der Formel (IV) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VIII);
- (b) Umsetzen der Verbindung der Formel (VIII) mit einer Verbindung
der Formel (IX) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (X);
- (c) Oxidieren der Verbindung der Formel (X) zur Herstellung
einer Verbindung der Formel (XI); und
- (d) Umsetzen der Verbindung der Formel (XI) mit einer Verbindung
der Formel (VII) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I).
-
Besonders
spezifisch können
Verbindungen der Formel (I), worin Y N ist; R
3 aus
der Gruppe ausgewählt
ist, die aus H, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Ay, Het, -C(O)R
7, -CO
2R
7,
-SO
2NHR
9 und -NR
7R
8 besteht (worin R
7 und R
8 nicht H
sind); und R
4 H ist, durch Umsetzen einer
Verbindung der Formel (XI) mit einer Verbindung der Formel (VII)
hergestellt werden.
worin
alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 2 definiert sind.
-
Dieses
Verfahren kann leicht durch Vermischen einer Verbindung der Formel
(XI) mit einer Verbindung der Formel (VII) in einem geeigneten Lösungsmittel
durchgeführt
werden, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base. Die Reaktion kann
auf 50-150°C
erwärmt
oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden. Typische Lösungsmittel
schließen
ohne Beschränkung
niedere Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und dergleichen
ein. Typische Basen schließen
z.B. Natriumalkoxid, Kaliumcarbonat oder eine Aminbase wie Triethylamin
ein. In einer anderen Ausführungsform
ist das Lösungsmittel
N,N-Dimethylformamid, 1-Methyl-2-pyrrolidinon und dergleichen und
die Base ist Kaliumcarbonat oder eine Aminbase wie Triethylamin.
-
Eine
Verbindung der Formel (XI) kann zweckmäßig durch Oxidation einer Verbindung
der Formel (X) hergestellt werden.
worin
alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 2 definiert sind.
-
Bevorzugte
Oxidationsmittel schließen
ohne Beschränkung
Mangandioxid und dergleichen in einem inerten Lösungsmittel ein. Geeignete
inerte Lösungsmittel
schließen
ohne Beschränkung
Dichlormethan, Chloroform, N,N-Dimethylformamid, Ether und dergleichen
ein. In einer anderen Ausführungsform
wird eine Verbindung der Formel (X) unter Verwendung von Oxidationsverfahren
oxidiert, die den Fachleuten auf dem Gebiet der organischen Chemie
allgemein bekannt sind, wie z.B. mit der Swern-Oxidation (K. Omura,
D. Swern, Tetrahedron, 1978, 34, 1651) oder der Dess-Martin-Periodinan-Oxidation
(D.B. Dess, J.C. Martin, J. Org. Chem., 1983, 48, 4155).
-
Eine
Verbindung der Formel (X) kann zweckmäßig durch Umsetzen einer Verbindung
der Formel (VIII) mit einer Verbindung der Formel (IX) hergestellt
werden.
worin
alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 2 definiert sind.
-
Bevorzugte
Metalle (M1) in den Verbindungen der Formel
(IX) schließen
ohne Beschränkung
Lithium, Magnesium(II)-Halogenide, Cer(III)-Halogenide und dergleichen
ein. Eine Verbindung der Formel (IX) kann aus gewerblichen Quellen
erworben oder durch einem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt
werden.
-
Eine
Verbindung der Formel (VII) kann zweckmäßig aus einer Verbindung der
Formel (IV) durch ein Formylierungsverfahren hergestellt werden.
worin
alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 2 definiert sind.
-
Typischerweise
wird die Formylierung durch die Vilsmeier-Haack-Reaktion durchgeführt. Die Vilsmeier-Haack-Reagenzien
können
aus gewerblichen Quellen erworben oder in situ hergestellt werden.
Bevorzugte Bedingungen schließen
ohne Beschränkung
das Behandeln von Verbindungen der Formel (IV) mit einer vorgemischten
Lösung
aus Phosphoroxychlorid in N,N-Dimethylformamid ein, gegebenenfalls
unter Erwärmen der
Reaktion auf 50-150°C.
Die Verbindungen der Formel (IV) werden gemäß dem im Zusammenhang mit dem obigen
Schema 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
-
Zusätzlich zum
vorhergehenden Verfahren zur Herstellung bestimmter Verbindungen
der Formel (I) stellt die vorliegende Erfindung bestimmte intermediäre Verbindungen
zur Verwendung in der Herstellung solcher Verbindungen der Formel
(I) gemäß dem vorhergehenden
Verfahren bereit. Solche Zwischenstufen werden im obigen Schema
2 beschrieben.
-
Ferner
können
Verbindungen der Formel (I), worin Y N ist, zweckmäßig durch
ein im nachfolgenden Schema 3 umrissenes Verfahren hergestellt werden. Schema
3
worin:
p 0, 1 oder 2 ist;
R
1 jeweils
gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist,
die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl,
Ay, Het, -OR
7, -OHet, -C(O)R
9,
-C(O)Het, -CO
2R
9,
-C(O)NR
7R
8, -C(NH)NR
7R
8, -S(O)
nR
9, -S(O)
2NR
7R
8,
-NR
7R
8, -NR
7Ay, -NHHet, -R
10Cycloalkyl,
-R
10Het, -R
10OR
9, -R
10SO
2NHCOR
9, -R
10NR
7R
8,
Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R
1-Gruppen
zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C
5-6-Cycloalkyl
oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 oder
2 Heteroatome enthält,
bilden;
R
7 und R
8 jeweils
gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind,
die aus H, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, -C(O)R
9, -CO
2R
9,
-C(O)NR
9R
11, -C(NH)NR
9R
11, -SO
2R
10, -SO
2NR
9R
11 -R
10Cycloalkyl, -R
10OR
9 und -R
10NR
9R
11 besteht;
R
9 und R
11 jeweils
gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind,
die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, -R
10Cycloalkyl,
-R
10OH, -R
10(OR
10)
w, worin w 1-10
ist, und -R
10NR
10R
10 besteht;
R
10 jeweils
gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist,
die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl und Alkinyl besteht;
Ay
Aryl ist;
Het eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische oder
Heteroarylgruppe ist;
R
2 aus der Gruppe
ausgewählt
ist, die aus H, Alkyl und Cycloalkyl besteht;
n 0, 1 oder 2
ist;
Y N ist;
R
3 und R
4 gleich oder verschieden sind und jeweils
unabhängig
aus der Gruppe ausgewählt
sind, die aus H, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Ay, Het, -OR
7, -C(O)R
7, -CO
2R
7, -SO
2NHR
9, -NR
7R
8,
-NHHet und -NHR
10Het besteht;
q und
q' gleich oder verschieden
sind und jeweils unabhängig
aus der Gruppe ausgewählt
sind, die aus 0, 1, 2 und 3 besteht; und
R
5 und
R
5' jeweils
gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind,
die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl,
Ay, Het, -OR
7, -OAy, -OR
10Ay,
-OHet, -OR
10Het, -C(O)R
9,
-C(O)Ay, -C(O)Het, -CO
2R
9,
-C(O)NR
7R
8, -C(O)NR
7Ay, -C(O)NHR
10Het,
-C(S)NR
9R
11, -C(NH)NR
7R
8, -C(NH)NR
7Ay, -S(O)
nR
9, -S(O)
2NR
7R
8, -S(O)
2NR
7Ay, -NR
7R
8, -NR
7Ay,
-NHHet, -NHR
10Ay, -NHR
10Het, -R
10Cycloalkyl, -R
10Het,
-R
10OR
9, -R
10C(O)R
9, -R
10CO
2R
9,
-R
10C(O)NR
9R
11, -R
10C(O)NR
7Ay, -R
10C(O)NHR
10Het, -R
10C(S)NR
9R
11 -R
10C(NH)NR
9R
11 -R
10SO
2R
9, -R
10SO
2NR
9R
11 -R
10SO
2NHCOR
9, -R
10NR
7R
8, -R
10NR
7Ay, -R
10NHC(NH)NR
9R
11 Cyano, Nitro
und Azido besteht; oder zwei benachbarte R
5-
oder R
5'-Gruppen
zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C
5-6-Cycloalkyl
oder Aryl bilden; und
M
1 Li, Mg-Halogenid
oder Cer-Halogenid ist, worin Halogenid Halogen ist.
-
Allgemein
umfaßt
das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin
Y N ist (wobei alle Formeln und alle anderen Variablen oben im Zusammenhang
mit Schema 3 definiert wurden), die folgenden Schritte:
- (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (VIII) mit einer Verbindung
der Formel (XII) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XIII);
- (b) Oxidieren der Verbindung der Formel (XIII) zur Herstellung
einer Verbindung der Formel (XIV); und
- (c) Umsetzen der Verbindung der Formel (XIV) mit einer Verbindung
der Formel (VII), gefolgt von Oxidation zur Herstellung einer Verbindung
der Formel (I).
-
Besonders
spezifisch können
Verbindungen der Formel (I), worin Y N ist, durch Umsetzen einer
Verbindung der Formel (XIV) mit einer Verbindung der Formel (VII)
hergestellt werden, gefolgt von oxidativer Aromatisierung.
worin
alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 3 definiert sind.
-
Die
Kondensation wird zweckmäßig durch
Behandeln der Verbindung der Formel (XIV) mit einer Verbindung der
Formel (VII) in einem inerten Lösungsmittel
durchgeführt,
gegebenenfalls in Gegenwart einer Base. Die Reaktion kann auf 50-150°C erwärmt oder
bei Umgebungstemperatur durchgeführt
werden. Geeignete inerte Lösungsmittel
schließen
niedere Alkohole wie z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol und dergleichen
ein. Die Base ist typischerweise Natriumalkoxid, Kaliumcarbonat
oder eine Aminbase wie Triethylamin. In einer anderen Ausführungsform
ist das Lösungsmittel
N,N-Dimethylformamid und die Base ist Kaliumcarbonat oder eine Aminbase
wie Triethylamin. Die Reaktion erzeugt eine Dihydropyrimidin-Zwischenstufe.
-
Bevorzugt
kann die Dihydropyrimidine-Zwischenstufe im gleichen Reaktionsgefäß zu einer
Verbindung der Formel (I) durch Zugabe eines Oxidationsmittels oxidiert
werden. Die Reaktion kann auf 50-150°C erwärmt oder bei Umgebungstemperatur
durchgeführt
werden. Bevorzugt ist das Oxidationsmittel Sauerstoff (O2), Palladium auf Kohlenstoff, 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon
oder dergleichen.
-
Eine
Verbindung der Formel (XIV) kann zweckmäßig durch Oxidation einer Verbindung
der Formel (XIII) hergestellt werden.
worin
alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 3 definiert sind.
-
Bevorzugte
Oxidationsmittel zur Oxidation von Verbindungen der Formel (XIII)
schließen
ohne Beschränkung
Mangandioxid und dergleichen ein. Die Oxidation wird typischerweise
in einem inerten Lösungsmittel
wie z.B. Dichlormethan, Chloroform, N,N-Dimethylformamid, Ether
und dergleichen durchgeführt.
In einer anderen Ausführungsform
wird die Verbindung der Formel (XIII) unter Verwendung von Oxidationsverfahren
oxidiert, die den Fachleuten auf dem Gebiet der organischen Chemie
allgemein bekannt sind, wie z.B. mit der Swern-Oxidation (K. Omura,
D. Swern, Tetrahedron, 1978, 34, 1651) oder der Dess-Martin-Periodinan-Oxidation
(D.B. Dess, J.C. Martin, J. Org. Chem., 1983, 48 4155).
-
Eine
Verbindung der Formel (XIII) kann zweckmäßig durch Umsetzen einer Verbindung
der Formel (VIII) mit einer Verbindung der Formel (XII) hergestellt
werden.
worin
alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 3 definiert sind.
-
Eine
Verbindung der Formel (XII) kann aus gewerblichen Quellen erworben
oder durch einem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt werden.
-
Die
Verbindungen der Formel (VIII) können
unter Verwendung der im Zusammenhang mit den obigen Schemata 1 und
2 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
-
Zusätzlich zum
vorhergehenden Verfahren zur Herstellung bestimmter Verbindungen
der Formel (I) stellt die vorliegende Erfindung auch bestimmte intermediäre Verbindungen
zur Verwendung in der Herstellung solcher Verbindungen der Formel
(I) gemäß dem vorhergehenden
Verfahren bereit. Solche Zwischenstufen werden oben in Schema 3
beschrieben.
-
Eine
Verbindung der Formel (I) kann zweckmäßig durch das im nachfolgenden
Schema 4 umrissene Verfahren hergestellt werden. Schema
4
worin:
X
1 Halogen
ist, insbesondere Brom oder Iod;
p 0, 1 oder 2 ist;
R
1 jeweils gleich oder verschieden ist und
unabhängig
aus der Gruppe ausgewählt
ist, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl,
Ay, Het, -OR
7, -OHet, -C(O)R
9,
-C(O)Het, -CO
2R
9,
-C(O)NR
7R
8, -C(NH)NR
7R
8, -S(O)
nR
9, -S(O)
2NR
7R
8,
-NR
7R
8, -NR
7Ay, -NHHet, -R
10Cycloalkyl,
-R
10Het, -R
10OR
9, -R
10SO
2NHCOR
9, -R
10NR
7R
8,
Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R
1-Gruppen
zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C
5-6-Cycloalkyl
oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 oder
2 Heteroatome enthält,
bilden;
R
7 und R
8 jeweils
gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind,
die aus H, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, -C(O)R
9, -CO
2R
9,
-C(O)NR
9R
11, -C(NH)NR
9R
11, -SO
2R
10, -SO
2NR
9R
11 -R
10Cycloalkyl, -R
10OR
9 und -R
10NR
9R
11 besteht;
R
9 und R
11 jeweils
gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind,
die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, -R
10Cycloalkyl,
-R
10OH, -R
10(OR
10)
w, worin w 1-10
ist, und -R
10NR
10R
10 besteht;
R
10 jeweils
gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist,
die aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl und Alkinyl besteht;
Ay
Aryl ist;
Het eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische oder
Heteroarylgruppe ist;
R
2 aus der Gruppe
ausgewählt
ist, die aus H, Alkyl und Cycloalkyl besteht;
n 0, 1 oder 2
ist;
Y N oder CH ist;
R
3 und R
4 gleich oder verschieden sind und jeweils
unabhängig
aus der Gruppe ausgewählt
sind, die aus H, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Ay, Het, -OR
7, -C(O)R
7, -CO
2R
7, -SO
2NHR
9, -NR
7R
8,
-NHHet und -NHR
10Het besteht;
q und
q' gleich oder verschieden
sind und jeweils unabhängig
aus der Gruppe ausgewählt
sind, die aus 0, 1, 2 und 3 besteht; und
R
5 und
R
5' jeweils
gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind,
die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl,
Ay, Het, -OR
7, -OAy, -OR
10Ay,
-OHet, -OR
10Het, -C(O)R
9,
-C(O)Ay, -C(O)Het, -CO
2R
9,
-C(O)NR
7R
8 ; -C(O)NR
7Ay, -C(O)NHR
10Het, -C(S)NR
9R
11, -C(NH)NR
7R
8, -C(NH)NR
7Ay, -S(O)
nR
9, -S(O)
2NR
7R
8,
-S(O)
2NR
7Ay, -NR
7R
8, -NR
7Ay,
-NHHet, -NHR
10Ay, -NHR
10Het, -R
10Cycloalkyl, -R
10Het,
-R
10OR
9, -R
10C(O)R
9, -R
10CO
2R
9,
-R
10C(O)NR
9R
11, -R
10C(O)NR
7Ay, -R
10C(O)NHR
10Het, -R
10C(S)NR
9R
11 -R
10C(NH)NR
9R
11 -R
10SO
2R
9, -R
10SO
2NR
9R
11 -R
10SO
2NHCOR
9, -R
10NR
7R
8, -R
10NR
7Ay, -R
10NHC(NH)NR
9R
11 Cyano, Nitro
und Azido besteht; oder zwei benachbarte R
5-
oder R
5'-Gruppen
zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C
5-6-Cycloalkyl
oder Aryl bilden; und
M
2 -B(OH)
2, -B(ORa)
2, -B(Ra)
2, -Sn(Ra)
3, Zn-Halogenid,
ZnRa oder Mg-Halogenid ist, worin Ra Alkyl oder Cycloalkyl ist und
Halogenid Halogen ist.
-
Allgemein
umfaßt
das Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) (wobei
alle Formeln und Variablen oben im Zusammenhang mit Schema 4 definiert
wurden) die folgenden Schritte:
- (a) Halogenieren
einer Verbindung der Formel (IV) zur Herstellung einer Verbindung
der Formel (XV); und
- (b) Umsetzen der Verbindung der Formel (XV) mit einer Verbindung
der Formel (XVI) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I).
-
Besonders
spezifisch kann eine Verbindung der Formel (I), worin Y N oder CH
ist, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XV) mit einer Verbindung
der Formel (XVI) hergestellt werden.
worin
alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 4 definiert sind.
-
Die
Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel
in Gegenwart von Palladium(0)- oder Nickel(0)-Katalysator durchgeführt werden.
Die Reaktion kann gegebenenfalls auf circa 50-150°C erwärmt werden.
Bevorzugt wird die Reaktion durch Umsetzen äquimolarer Mengen einer Verbindung
der Formel (XV) mit einer Het-Metall-Verbindung der Formel (XVI)
durchgeführt
werden, aber die Reaktion kann auch in Gegenwart eines Überschusses
der Verbindung der Formel (XVI) durchgeführt werden. Der Palladium-
oder Nickelkatalysator ist typischerweise mit 1-10 mol% im Vergleich
zur Verbindung der Formel (XV) vorhanden. Beispiele für geeignete
Palladiumkatalysatoren schließen
ohne Beschränkung
Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II),
Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) und Bis(diphenylphosphinoferrocen)palladium(II)-dichlorid
ein. Geeignete Lösungsmittel
schließen
ohne Beschränkung
N,N-Dimethylformamid, Toluol, Tetrahydrofuran, Dioxan und 1-Methyl-2-pyrrolidinon
ein. Wenn die Het-Metall-Verbindung der
Formel (XVI) eine Arylboronsäure
oder ein Ester oder ein Arylborinat ist, wird die Reaktion besonders zweckmäßig durch
Zugeben einer Base in einem Anteil, der äquivalent oder größer als
derjenige der Verbindung der Formel (XVI) ist, durchgeführt. Het-Metall-Verbindungen
der Formel (XVI) können
aus gewerblichen Quellen erhalten oder entweder als diskrete isolierte
Verbindungen hergestellt oder in situ unter Verwendung von Verfahren
erzeugt werden, die einem Fachmann bekannt sind (A.J. Suzuki, Organomet.
Chem., 1999, 576, 147; J. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1986,
25, 508; V. Snieckus, J. Org. Chem., 1995, 60, 292).
-
Eine
Verbindung der Formel (XV) kann aus einer Verbindung der Formel
(IV) durch ein Halogenierungsverfahren hergestellt werden.
worin
alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 4 definiert sind.
-
Typischerweise
wird die Halogenierungsreaktion durch Behandeln einer Verbindung
der Formel (IV) mit einem Halogenierungsmittel in einem geeigneten
Lösungsmittel
durchgeführt.
Geeignete Halogenierungsmittel schließen ohne Beschränkung Iod,
N-Bromsuccinimid, Trialkylammoniumtribromide, Brom, N-Chlorsuccinimid,
N-Iodsuccinimid, Iodmonochlorid und dergleichen ein. Geeignete Lösungsmittel
schließen
z.B. N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1-Methyl-2-pyrrolidinon,
Kohlenstofftetrachlorid, Toluol, Dichlormethan, Diethylether und
dergleichen ein.
-
Die
Verbindungen der Formel (IV) können
gemäß den oben
im Zusammenhang mit Schema 1 beschriebenen Verfahren hergestellt
werden.
-
Zusätzlich zum
vorhergehenden Verfahren zur Herstellung bestimmter Verbindungen
der Formel (I) stellt die vorliegende Erfindung auch bestimmte intermediäre Verbindungen
zur Verwendung in der Herstellung solcher Verbindungen der Formel
(I) bereit. Solche Zwischenstufen werden im Zusammenhang mit dem
obigen Schema 4 beschrieben.
-
Jedes
der vorhergehenden Verfahren kann ferner den Schritt der Umwandlung
der Verbindung der Formel (I) zu einem pharmazeutisch akzeptablen
Salz, Solvat oder physiologisch funktionellen Derivat davon unter
Verwendung von Techniken umfassen, die den Fachleuten allgemein
bekannt sind.
-
Wie
den Fachleuten ersichtlich sein wird, kann eine Verbindung der Formel
(I) zu einer anderen Verbindung der Formel (I) unter Verwendung
von allgemein fachbekannten Techniken umgewandelt werden. Zum Beispiel
kann eine Verbindung der Formel (I-A), worin ein R
1 (d.h.
als Hal bezeichnet) Halogen ist, zu einer Verbindung der Formel
(I-B) unter Verwendung von den Fachleuten bekannten Aminierungstechniken
umgewandelt werden.
worin
Hal Halogen ist, insbesondere Chlor, Brom oder Iod; p' p-1 ist;
Amin
eine Gruppe ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR
7R
8, -NR
7Ay,
-Het, das durch N gebunden ist, und -NHHet besteht, und alle anderen
Variablen wie im Zusammenhang mit jedem obigen Verfahren definiert
sind.
-
Die
Reaktion kann über
eine Anpassung der in der Literatur gefundenen Verfahren durchgeführt werden
(J.P. Wolfe, S.J. Buchwald, J. Org. Chem., 2000, 65, 1144), worin
eine Verbindung der Formel (I-A) mit einer geeigneten Amingruppe,
einer Palladium(0)- oder Nickel(0)-Quelle und einer Base, gegebenenfalls
in einem geeigneten Lösungsmittel,
bei einer Temperatur im Bereich von Umgebungstemperatur bis 200°C behandelt
wird. Geeignete Quellen für
Palladium(0) schließen
ohne Beschränkung
Palladium(II)-acetat und Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0)
ein. Typische Basen zur Verwendung in der Reaktion schließen z.B.
Natrium-tert-butoxid und Cäsiumcarbonat
ein. Die Reaktion kann in unverdünntem
Amin oder in einem geeigneten Lösungsmittel
durchgeführt
werden. Toluol ist ein Beispiel für ein geeignetes Lösungsmittel.
-
Als
ein weiteres Beispiel kann eine Verbindung der Formel (I-C) (d.h.
eine Verbindung der Formel (I), worin q 1 oder mehr ist und wenigstens
ein R
5 O-Methyl ist) zu einer Verbindung
der Formel (I-D) (d.h. einer Verbindung der Formel (I), worin q
1 oder mehr ist und wenigstens ein R
5 OH
ist) unter Verwendung herkömmlicher
Demethylierungstechniken umgewandelt werden. Zusätzlich kann eine Verbindung
der Formel (I-D) gegebenenfalls zu einer Verbindung der Formel (I-E)
umgewandelt werden (d.h. zu einer Verbindung der Formel (I), worin
q 1 oder mehr ist und wenigstens ein R
5 OR
10 ist). Zum Beispiel werden die vorhergehenden
Umwandlungen schematisch wie folgt dargestellt.
worin
q'' q-1 ist; Me Methyl
ist und alle anderen Variablen wie im Zusammenhang mit jedem obigen
Verfahren definiert sind.
-
Die
Demethylierungsreaktion kann durch Behandeln einer Verbindung der
Formel (I-C) in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer Lewis-Säure bei
einer Temperatur von –78°C bis Raumtemperatur
durchgeführt
werden, um eine Verbindung der Formel (I-D) herzustellen. Typischerweise
ist das Lösungsmittel
ein inertes Lösungsmittel
wie Dichlormethan, Chloroform, Acetonitril, Toluol oder dergleichen.
Die Lewis-Säure
kann Bortribromid, Trimethylsilyliodid oder dergleichen sein.
-
Gegebenenfalls
kann eine Verbindung der Formel (I-D) weiter zu einer Verbindung
der Formel (I-E) durch eine Alkylierungsreaktion umgewandelt werden.
Die Alkylierungsreaktion kann durch Behandeln einer Verbindung der
Formel (I-D) in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem Alkylhalogenid
der Formel R10-Halogen durchgeführt werden,
worin R10 wie oben definiert ist, zur Bildung
einer anderen Verbindung der Formel (I-E). Die Reaktion wird typischerweise
in Gegenwart einer Base und unter optionalem Erwärmen auf 50-200°C durchgeführt. Die
Reaktion kann in Lösungsmitteln
wie N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dergleichen durchgeführt werden.
Typischerweise ist die Base Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Natriumhydrid
oder dergleichen. Zusätzlich
kann die Alkylierungsreaktion, wie es den Fachleuten ersichtlich
sein wird, unter Mitsunobu-Bedingungen durchgeführt werden.
-
In
noch einem anderen Beispiel kann eine Verbindung der Formel (I-F)
(d.h. eine Verbindung der Formel (I), worin q 1 oder mehr ist und
wenigstens ein R
5 Halogen ist) oder eine
Verbindung der Formel (I-H) (d.h. eine Verbindung der Formel (I),
worin q 1 oder mehr ist und wenigstens ein R
5 Nitro
ist) zu einer Verbindung der Formel (I-G) umgewandelt werden (d.h.
zu einer Verbindung der Formel (I), worin q 1 oder mehr ist und wenigstens
ein R
5 NH
2 ist).
Gegebenenfalls kann eine Verbindung der Formel (I-G) dann zu einer
Verbindung der Formel (I-I) umgewandelt werden (d.h. zu einer Verbindung
der Formel (I), worin q 1 oder mehr ist und wenigstens ein R
5 -NR
7R
8 ist,
worin R
7 und R
8 nicht
beide H sind). Zum Beispiel werden die vorhergehenden Umwandlungen
schematisch wie folgt dargestellt.
worin
q'' q-1 ist und alle
anderen Variablen wie im Zusammenhang mit jedem obigen Verfahren
definiert sind.
-
Das
Verfahren zur Umwandlung einer Verbindung der Formel (I-F) zu einer
Verbindung der Formel (I-G) wird durch Umsetzen einer Verbindung
der Formel (I-F) mit einem Imin in Gegenwart eines Palladium(0)-Quelle,
einer Base und eines geeigneten Liganden durchgeführt, gefolgt
von Hydrolyse zum Erhalt einer Verbindung der Formel (I-G). Siehe
J. Wolfe et al., Tetrahydron Letters, 38:6367-6370 (1997). Typischerweise ist
das Imin Benzophenonimin, die Palladium(0)-Quelle ist Tris(dibenzylidenaceton)-dipalladium(0), die
Base ist Natrium-tert-butoxid und der Ligand ist rac-2,2'-Bis(diphenylphosphin)-1,1'-binaphthyl. Geeignete
Lösungsmittel
schließen
N,N-Dimethylformamid und dergleichen ein.
-
Eine
Verbindung der Formel (I-G) kann auch aus einer Verbindung der Formel
(I-H) durch Reduktion erhalten werden. Die Reduktion kann zweckmäßig unter
Verwendung von Zink, Zinn oder Eisen und Säure, durch Verwendung von Zinn(II)-chlorid
oder unter Verwendung von Palladium- oder Platinkatalysatoren unter einer
Wasserstoffatmosphäre
in einem geeigneten Lösungsmittel
durchgeführt
werden, wie es für
einen Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese offensichtlich
ist.
-
Die
Reaktion einer Verbindung der Formel (I-G) mit einer Verbindung
der Formel R7-Halogen in einem geeigneten
Lösungsmittel
in Gegenwart von Base, gegebenenfalls unter Erwärmen, kann zur Herstellung
einer Verbindung der Formel (I-I) verwendet werden. Typischerweise
ist die Base Triethylamin oder Pyridin und das Lösungsmittel ist N,N-Dimethylformamid
und dergleichen.
-
Zusätzlich kann
eine Verbindung der Formel (I-I) durch reduktive Aminierung einer
Verbindung der Formel (I-G) mit Ketonen oder Aldehyden erhalten
werden. Siehe A. Abdel-Magid et al., J. Org. Chem., 61:3849-3862
(1996). Typischerweise wird eine Verbindung der Formel (I-G) mit
einem Aldehyd oder einem Keton in Gegenwart einer Säure wie
Essigsäure
und eines Reduktionsmittels wie Natriumtriacetoxyborhydrid oder
dergleichen in einem inerten Lösungsmittel
wie Dichlorethan oder dergleichen behandelt.
-
Andere
den Fachleuten zur Verwendung mit Anilinen allgemein bekannte Umwandlungen
können
verwendet werden, um eine Verbindung der Formel (I-G) zu einer Verbindung
der Formel (I-I) umzuwandeln. Es wird einem Fachmann ebenfalls ersichtlich
sein, daß die
oben beschriebenen Umwandlungen zur Umwandlung einer Verbindung
der Formel (I) zu einer anderen Verbindung der Formel (I), wodurch
die Substituenten R1 und/oder R5 verändert werden,
gleichsam auf die in Formel (I) durch R5' bezeichneten
Substitutionen anwendbar sein werden.
-
Wie
es den Fachleuten ersichtlich sein wird, können die Schritte jeder der
vorhergehenden Synthesen gemäß dem herkömmlichen
Fachwissen umgeordnet werden. Daher ist die Reihenfolge der Schritte
in den vorhergehenden Synthesen nicht für die Durchführung der
vorliegenden Erfindung kritisch. Alle Modifikationen der hier exemplarisch
dargestellten Synthese, die den Fachleuten offensichtlich wären, werden
durch die vorliegende Erfindung erwogen.
-
Auf
der Basis dieser Offenbarung und der folgenden, hier enthaltenen
Beispiele kann ein Fachmann leicht eine Verbindung der Formel (I)
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles
Derivat davon zu einer anderen Verbindung der Formel (I) oder einem
pharmazeutisch akzeptablen Salz, Solvat oder physiologisch funktionellen
Derivat davon umwandeln.
-
Die
vorliegende Erfindung stellt auch eine radiomarkierte Verbindung
der Formel (I) und eine biotinylierte Verbindung der Formel (I)
bereit. Radiomarkierte Verbindungen der Formel (I) und biotinylierte
Verbindungen der Formel (I) können
unter Verwendung herkömmlicher
Techniken hergestellt werden. Zum Beispiel kann eine radiomarkierte
Verbindung der Formel (I) durch Umsetzen der Verbindung der Formel
(I) mit Tritiumgas in Gegenwart eines geeignetes Katalysators hergestellt
werden, um radiomarkierte Verbindungen der Formel (I) zu erzeugen.
-
In
einer Ausführungsform
sind die Verbindungen der Formel (I) tritiiert.
-
Die
radiomarkierten Verbindungen der Formel (I) und die biotinylierten
Verbindungen der Formel (I) sind nützlich in Assays zur Identifizierung
von Verbindungen zur Behandlung oder Prophylaxe von Virusinfektionen
wie Herpesvirusinfektionen. Entsprechend stellt die vorliegende
Erfindung ein Assayverfahren zur Identifizierung von Verbindungen
bereit, die Aktivität
für die
Behandlung oder Prophylaxe von Virusinfektionen wie Herpesvirusinfektionen
aufweisen, wobei das Verfahren den Schritt der spezifischen Bindung
der radiomarkierten Verbindung der Formel (I) oder der biotinylierten
Verbindung der Formel (I) an das Zielprotein umfaßt. Besonders
spezifisch werden geeignete Assayverfahren kompetitive Bindungsassays
einschließen.
Die radiomarkierten Verbindungen der Formel (I) können in
Assays gemäß Verfahren
eingesetzt werden, die auf diesem Gebiet herkömmlich sind.
-
Die
folgenden Beispiele sind illustrative Ausführungsformen der Erfindung,
die den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken, wobei
die Erfindung durch die nachfolgenden Ansprüche definiert wird. Reagenzien
sind kommerziell erhältlich
oder werden gemäß den in
der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt. Beispielnummern
bezeichnen die in den obigen Tabel len aufgeführten Verbindungen. 1H- und 13C-NMR-Spektren
wurden an NMR-Spektrophotometern
Varian Unity Plus bei 300 oder 400 MHz bzw. 75 oder 100 MHz erhalten. 19F-NMR-Spektren wurden bei 282 MHz aufgezeichnet.
Massenspektren wurden an Micromass Platform- oder ZMD-Massenspektrometern
von Micromass Ltd., Altrincham, UK, unter Verwendung von entweder
atmosphärischer
chemischer Ionisierung (APCI) oder Elektrospray-Ionisierung (ESI)
erhalten. Analytische Dünnschichtchromatographie
wurde zur Verifizierung der Reinheit einiger Zwischenstufen, die
nicht isoliert werden konnten oder zu instabil zur vollen Charakterisierung
waren, und zum Verfolgen des Fortschreitens von Reaktionen verwendet.
Wenn nichts anderes angegeben ist, erfolgte dies unter Verwendung
von Kieselgel (Merck Silica Gel 60 F254). Wenn nichts anderes angegeben,
verwendete Säulenchromatographie
zur Reinigung einiger Verbindungen Merck Kieselgel 60 (230-400 mesh)
und das angegebene Lösungsmittelsystem
unter Druck. Alle Verbindungen wurden als ihre freie Basenform charakterisiert,
wenn nichts anderes angegeben ist. Gelegentlich wurden die entsprechenden
Hydrochloridsalze zur Erzeugung von Feststoffen gebildet, wo angegeben.
-
Beispiel
1: 4-[8-Chlor-2-(3-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-phenylpyrimidin-2-amin
-
a) 2-Amino-3-chlorpyridin
-
2,3-Dichlorpyridin
(20 g, 0,14 mol) wurde in eine Stahlbombe gegeben. Dazu wurde konzentriertes Ammoniumhydroxid
(300 ml) gegeben, die Bombe wurde versiegelt und für 48 Stunden
auf 190°C
erwärmt. Das
Gefäß wurde
auf Raumtemperatur abgekühlt
und geöffnet.
Ethylacetat und Wasser wurden hinzugegeben. Die Phasen wurden getrennt
und die Ethylacetatphase mit Wasser gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat),
filtriert und zu einem Feststoff aufkonzentriert. Dieser Feststoff
wurde aus einem kleinen Volumen Ethylacetat kristallisiert, um 12,6
g (70 %) 2-Amino-3-chlorpyridin als weißen Feststoff zu ergeben.
1H-NMR (CDCl3): δ 7,95 (dd,
1H), 7,46 (dd, 1H), 6,58 (q, 1H), 5,0 (breit s, 2H). MS m/z 129
(M+H).
-
b) 8-Chlor-2-(3-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin
-
Zu
einer Lösung
aus 3-Chlor-2-pyridinamin (4,8 g, 37,4 mmol) und 2-Brom-1-(3-methoxyphenyl)ethanon
(8,56 g, 37,4 mmol) in Ethanol (30 ml) wurde Kaliumcarbonat gegeben
(5,15 g, 37,4 mmol), und die resultierende Lösung wurde für 17 Stunden
refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und
im Vakuum aufkonzentriert. Der resultierende Rückstand wurde in Dichlormethan
aufgenommen, mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung gewaschen. Die wäßrige Schicht
wurde mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen
Anteile über
Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Aufkonzentrieren gefolgt
von Umkristallisation des Rückstands
aus Ethylacetat-Hexan führte
zu 8-Chlor-2-(3-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin (6,7 g, 70 %)
als braunes Pulver.
1H-NMR (CDCl3): δ 8,03
(d, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,57-7,52 (m, 2H), 7,33 (t, 1H), 7,23 (d,
1H), 6,89 (dd, 1H), 6,71 (t, 1H), 3,89 (s, 3H); 13C-NMR
(CDCl3): δ 159,94,
146,31, 142,96, 134,61, 129,65, 124,30, 123,58, 123,26, 118,81,
114,33, 112,02, 111,44, 109,91, 55,39. MS m/z 259 (M+1). Anal. berechnet
für C14H11ClN2O:
C 64,93, H 4,29, N 10,83. Gefunden: C 64,58, H 4,51, N 10,52.
-
c) 8-Chlor-2-(3-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-carbaldehyd
-
N,N-Dimethylformamid
(30 ml) wurde auf 0°C
abgekühlt
und mit Phosphoroxychlorid (1,08 ml, 11,6 mmol) behandelt. Nach
Beendigung der Zugabe wurde die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt und
für 10 Minuten
gerührt.
Dazu wurde 8-Chlor-2-(3-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin (2,0
g, 7,75 mmol) gegeben und die resultierend Lösung für 48 Stunden gerührt. Wasser
wurde zur Reaktion gegeben. Die Feststoffe wurden dann filtriert
und mit Methanol azeotrop destilliert, um 8-Chlor-2-(3-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-carbaldehyd (2,2
g, 99 %) als weißen
Feststoff zu ergeben.
1H-NMR (CDCl3): δ 10,09
(s, 1H), 9,60β (d,
1H), 7,64 (d, 1H), 7,45-7,37 (m, 3H), 7,09-7,05 (m, 2H), 3,90 (s, 3H).
MS m/z 287 (M+1). Anal. berechnet für C15H11ClN2O2:
C 62,84, H 3,87, N 9,77. Gefunden: C 62,79, H 3,92, N 9,64.
-
d) 1-[8-Chlor-2-(3-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-ol
-
Zu
einer kalten (–78°C) Lösung aus
8-Chlor-2-(3-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-carbaldehyd (1,06
g, 3,70 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde Ethinylmagnesiumbromid
(18,53 ml, 0,5 M in Tetrahydrofuran, 9,26 mmol) gegeben. Nach 15
Minuten ließ man
die resultierende Mischung auf Raumtemperatur erwärmen und
rührte
für weitere
30 Minuten. Wasser wurde hinzugegeben und dann Ether. Die organische
Schicht wurde mit Kochsalzlösung
gewaschen. Die wäßrige Schicht
wurde mit Ether extrahiert, und die vereinigten organischen Anteile
wurden über
Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Aufkonzentrieren, gefolgt
von Flash-Chromatographie (1:1 Hexan-Ethylacetat zu 100 % Ethylacetat),
lieferte 1-[8-Chlor-2-(3-methoxyphenyl)imidazo(1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-ol
(910 mg, 79 %) als weißen
Feststoff.
1H-NMR (CDCl3): δ 8,61 (d,
1H), 7,33-7,26 (m, 2H), 7,16-7,11 (m, 2H), 6,88 (m, 1H), 6,79 (m,
1H), 6,14 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,27 (breit, 1H), 2,64 (d, 1H); 13C-NMR (CDCl3): δ 159,64,
144,46, 134,12, 129,56, 124,99, 124,51, 123,03, 121,37, 119,43,
144,54, 114,13, 111,81, 111,27, 79,96, 75,03, 55,88, 55,38. MS m/z
313 (M+1). Anal. berechnet für
C17H13ClN2O2: C 65,29, H 4,19,
N 8,96. Gefunden: C 65,23, H 4,34, N 8,81.
-
e) 1-[8-Chlor-2-(3-methoxyphenyl)imidazo(1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on
-
Zu
einer Lösung
aus 1-[8-Chlor-2-(3-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-ol
(870 mg, 2,78 mmol) in Dichlormethan (150 ml) wurde Mangandioxid
(9,6 g, 111 mmol) gegeben und die resultierende Suspension bei Raumtemperatur
für 1,5
Stunden gerührt.
Die Mischung wurde durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde im
Vakuum auf konzentriert, um 1-[8-Chlor-2-(3-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on
(680 mg, 78 %) als goldfarbenen Schaum zu ergeben.
1H-NMR (CDCl3): δ 9,66 (d,
1H), 7,65 (d, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,28-7,22 (m, 2H), 7,10 (t, 1H),
7,02 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,86 (s, 1H). MS m/z 311 (M+1).
-
f) N-Phenylguanidiniumnitrat
-
Zu
einer Lösung
aus Anilin (10,0 g, 107 mmol) in Ethanol (100 ml) bei Raumtemperatur
wurde Cyanamid gegeben (9,6 ml, 50 Gew.%ig in Wasser, 123 mmol),
gefolgt von Zutropfen von konzentrierter Salpetersäure (7,56
ml). Die Mischung wurde für
3,5 Stunden refluxiert und auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die
Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand
aus Methanol/Ethylacetat/Dichlormethan kristallisiert, um N-Phenylguanidiniumnitrat
(6,7 g, 32 %) als weißen
kristallinen Feststoff zu liefern.
1H-NMR
(DMSO-d6): δ 9,63 (s, 1H), 7,44 (t, 2H),
7,37 (breit s, 3H), 7,29 (t, 1H), 7,23 (d, 2H). 13C-NMR
(DMSO-d6): δ 156,36, 135,99, 130,40, 127,19,
125,18. MS m/z 136 (M+1 freie Base).
-
g) 4-[8-Chlor-2-(3-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-phenylpyrimidin-2-amin
-
Zu
einer Lösung
aus 1-(8-Chlor-2-(3-methoxyphenyl)imidazo(1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on
(58 mg, 0,19 mmol) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (2 ml) wurden N-Phenylguanidiniumnitrat
(185 mg, 0,94 mmol) und Kaliumcarbonat (129 mg, 0,94 mmol) gegeben.
Die Mischung wurde für
1,25 Stunden auf 140°C
erwärmt
und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Wasser wurde hinzugegeben,
dann Ether. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen.
Die wäßrige Schicht
wurde mit Ether extrahiert und die vereinigten organischen Anteile über Magnesiumsulfat
getrocknet. Filtration und Aufkonzentrieren gefolgt von Flash-Chromatographie
(2:1 Hexan-Ethylacetat) lieferte 4-[8-Chlor-2-(3-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-phenylpyrimidin-2-amin
(40 mg, 50 %) als gelben Feststoff.
1H-NMR
(CDCl3 mit 2 Tropfen CD3OD): δ 9,45 (d,
1H), 8,16 (d, 1H), 7,60-7,58 (m, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,34-7,29 (m,
3H), 7,17-7,15 (m, 2H), 7,07 (t, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,75 (t, 1H),
6,58 (d, 1H), 3,79 (s, 3H). MS m/z 428 (M+1).
-
Beispiel
2: N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(3-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin
-
Zu
einer Lösung
auf 4-(8-Chlor-2-(3-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-phenylpyrimidin-2-amin
(162 mg, 0,39 mmol) in Cyclopentylamin (5 ml) wurden nacheinander
rac-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (15,3 mg, 0,02 mmol), Cäsiumcarbonat
(376 mg, 1,15 mmol) und Palladium(II)-acetat (3,5 mg, 0,015 mmol)
gegeben. Die resultierende Mischung wurde in einem versiegelten
Rohr für
24 Stunden auf 150°C
erwärmt,
worauf die Reaktion gemäß Dünnschichtchromatographie
als vollständig
bewertet wurde. Die Lösung
wurde auf Raumtemperatur abgekühlt
und mit Ethylacetat und Wasser versetzt. Die Phasen wurden getrennt
und die organische Schicht mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen.
Die vereinigten organischen Anteile wurden über Magnesiumsulfat getrocknet,
filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie
(2:1 Hexan-Ethylacetat) gereinigt, um N-Cyclopentyl-3-[2-(cylopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(3-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin
(55 mg, 31 %) als weißen
Feststoff zu ergeben.
1H-NMR (CDCl3): δ 8,90
(m, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,37-7,22 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 6,79 (t,
1H), 6,43 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 5,40 (d, 1H), 5,31 (d, 1H), 4,37
(m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,14-2,07 (m, 4H), 1,82-1,56
(m, 12H). MS m/z 469 (M+1).
-
Beispiel
3: 4-[8-Chlor-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-phenylpyrimidin-2-amin
-
a) 8-Chlor-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin
-
In
einer ähnlichen
Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde 8-Chlor-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a)pyridin
(4 g, 99 %) als weißer
Feststoff aus 2-Brom-1-(4-methylphenyl)ethanon (3,5 g, 16,4 mmol)
und 3-Chlor-2-pyridinamin
(2,1 g, 16,4 mmol) gebildet.
1H-NMR
(CDCl3): δ 8,06
(d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,24 (d, 1H),
6,72 (t, 1H), 2,40 (s, 3H). MS m/z 243 (M+1).
-
b) 8-Chlor-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-carbaldehyd
-
In
einer ähnlichen
Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde 8-Chlor-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-carbaldehyd
(1,7 g, 38 %) als weißer
Feststoff aus 8-Chlor-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin (4
g, 16,4 mmol) und Phosphoroxychlorid (2,29 ml, 24,6 mmol) in N,N-Dimethylformamid
(50 ml) gebildet.
1H-NMR (CDCl3): δ 10,09
(s, 1H), 9,61 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,35 (d, 2H),
7,06 (t, 1H), 2,46 (s, 3H); 13C-NMR (CDCl3): δ 180,07,
158,51, 145,16, 140,34, 129,93, 129,62, 129,15, 129,01, 127,26,
123,40, 121,69, 114,81, 21,42. MS m/z 271 (M+1).
-
c) 1-[8-Chlor-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-ol
-
In
einer ähnlichen
Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde 1-[8-Chlor-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-ol
(1,1 g, 99 %) als weißer
Feststoff aus 8-Chlor-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-carbaldehyd
(1,04 g, 3,85 mmol) und Ethinylmagnesiumbromid (19,25 ml, 0,5 M
in Tetrahydrofuran, 9,62 mmol) gebildet.
1H-NMR
(CDCl3): δ 8,57
(d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,10 (d, 2H), 6,75 (t, 1H),
6,10 (d, 1H), 3,71 (breit, 1H), 2,62 (d, 1H), 2,33 (s, 3H). MS m/z
297 (M+1).
-
d) 1-[8-Chlor-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on
-
In
einer ähnlichen
Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde 1-[8-Chlor-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on
(943 mg, 87 %) als brauner Feststoff aus 1-[8-Chlor-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-ol
(1,10 g, 3,71 mmol) gebildet.
1H-NMR
(CDCl3): δ 9,68
(d, 1H), 7,67-7,61 (m, 3H), 7,27-7,07 (m, 3H), 2,86 (s, 1H), 2,44
(s, 3H). MS m/z 295 (M+1).
-
e) 4-[8-Chlor-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-phenylpyrimidin-2-amin
-
In
einer ähnlichen
Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde 4-[8-Chlor-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-phenyl-2-pyrimidinamin (117
mg, 42 %) als weißer
Feststoff aus 1-[8-Chlor-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on
(200 mg, 0,68 mmol) und N-Phenylguanidinnitrat (673 mg, 3,40 mmol)
gebildet.
1H-NMR (CDCl3): δ 9,46 (d,
1H), 8,22 (d, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,56 (d, 2H), 7,41-7,34 (m, 3H),
7,25-7,22 (m, 3H), 7,10 (t, 1H), 6,77 (t, 1H), 6,66 (d, 1H), 2,41
(s, 3H). MS m/z 412 (M+1).
-
Beispiel
4: 3-(2-Anilino-4-pyrimidinyl)-N-cyclopentyl-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin
-
In
einer ähnlichen
Weise wie in Beispiel 2 beschrieben wurde 3-(2-Anilino-4-pyrimidinyl)-N-cyclopentyl-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin
(17 mg, 16 %) als gelber Feststoff aus 4-[8-Chlor-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-phenyl-2-pyrimidinamin
(95 mg, 0,23 mmol) und Cyclopentylamin gebildet.
1H-NMR
(CDCl3): δ 8,80
(d, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,40 (s, 1H),
7,34 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,06 (t, 1H), 6,70 (t, 1H), 6,59 (d,
1H), 6,26 (d, 1H), 5,28 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,10-2,04
(m, 2H), 1,82-1,62 (m, 6H). MS m/z 461 (M+1).
-
Beispiel
5: 4-[8-Chlor-2-(3-nitrophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-(4-fluorphenyl)pyrimidin-2-amin
-
a) 8-Chlor-2-(3-nitrophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin
-
In
einer ähnlichen
Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde 8-Chlor-2-(3-nitrophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin
(2,80 g, 59 %) als weißer
Feststoff aus 2-Brom-1-(3-nitrophenyl)ethanon (4,27 g, 17,5 mmol) und
3-Chlor-2-pyridinamin
(2,25 g, 17,5 mmol) gebildet.
1H-NMR
(CDCl3): δ 8,76
(m, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,04 (s, 1H),
7,62 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,79 (t, 1H); 13C-NMR
(CDCl3): δ 148,65,
144,03, 143,35, 135,11, 132,26, 129,72, 124,51, 124,33, 123,66, 122,82,
120,97, 112,64, 110,56. MS m/z 274 (M+1). Anal. berechnet für C13H8ClN302: C 57,05, H 2,95, N 15,35. Gefunden: C
57,13, H 3,01, N 15,20.
-
b) 8-Chlor-2-(3-nitrophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-carbaldehyd
-
In
einer ähnlichen
Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde 8-Chlor-2-(3-nitrophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-carbaldehyd
(1,7 g, 38 %) als weißer
Feststoff aus 8-Chlor-2-(3-nitrophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin (2,40
g, 8,79 mmol) und Phosphoroxychlorid (1,23 ml, 13,18 mmol) in N,N-Dimethylformamid (25
ml) gebildet.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 10,11
(s, 1H), 9,54 (d, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,43-8,40 (m, 2H), 7,98 (d,
1H), 7,87 (t, 1H), 7,36 (t, 1H). MS m/z 302 (M+1).
-
c) 1-[8-Chlor-2-(3-nitrophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-ol
-
In
einer ähnlichen
Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde 1-[8-Chlor-2-(3-nitrophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-ol
(2,60 g, 89 %) als weißer
Feststoff aus 8-Chlor-2-(3-nitrophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-carbaldehyd
(2,70 g, 8,97 mmol) und Ethinylmagnesiumbromid (54 ml, 0,5 M in
Tetrahydrofuran, 26,9 mmol) gebildet.
1H-NMR
(DMSO-d6): δ 8,73 (d, 1H), 8,57 (m, 1H),
8,29 (dd, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,11 (t,
1H), 6,64 (d, 1H), 6,09 (m, 1H), 3,67 (d, 1H). MS m/z 328 (M+1).
-
d) 1-[8-Chlor-2-(3-nitrophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on
-
In
einer ähnlichen
Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde 1-[8-Chlor-2-(3-nitrophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on
(2,20 g, 88 %) als brauner Feststoff aus 1-[8-Chlor-2-(3-nitrophenyl)imidazo(1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-ol
(2,5 g, 7,64 mmol) gebildet.
1H-NMR
(DMSO-d6): δ 9,54 (d, 1H), 8,57 (s, 1H),
8,39 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,77 (t, 1H), 7,37 (t, 1H),
4,46 (s, 1H). MS m/z 326 (M+1).
-
e) N-(4-Fluorphenyl)guanidinnitrat
-
In
einer ähnlichen
Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde N-(4-Fluorphenyl)guanidinnitrat
(7,13 g, 37 %) als Pulver aus 4-Fluoranilin (10 g, 90 mmol) erhalten.
1H-NMR (D2O): δ 7,23-7,08
(m, 4H); 19F-NMR (D2O): δ –114,38; 13C-NMR (D2O): δ 161,99 (d,
JCF = 243,5 Hz), 156,83, 130,18 (d, JCF = 3,0 Hz), 128,76 (d, JCF =
9,1 Hz), 116,87 (d, JCF = 22,8 Hz). MS m/z
154 (M+1 der freien Base).
-
f) 4-[8-Chlor-2-(3-nitrophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-(4-fluorphenyl)-2-pyrimidinamin
-
In
einer ähnlichen
Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde 4-(8-Chlor-2-(3-nitrophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-(4-fluorphenyl)-2-pyrimidinamin (40
mg, 13 %) als weißer
Feststoff aus 1-[8-Chlor-2-(3-nitrophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on
(220 mg, 0,68 mmol) und N-(4-Fluorphenyl)guanidinnitrat (728 mg,
3,38 mmol) gebildet.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,92
(s, 1H), 9,29 (d, 1H), 8,54-8,48 (m, 2H), 8,32 (m, 1H), 8,14 (m,
1H), 7,80-7,72 (m, 4H), 7,17-7,11 (m, 3H), 6,80 (d, 1H); 19F-NMR (DMSO-d6): δ –121,63.
MS m/z 461 (M+1).
-
Beispiel 6: Biologische
Aktivität
-
Im
folgenden Beispiel bedeutet "MEM" Minimalmedium; "FBS" bedeutet fötales Rinderserum; "NP40" und "Igepal" sind Detergentien; "MOI" bedeutet Multiplizität der Infektion; "NaOH" bedeutet Natriumhydroxid; "MgCl2" bedeutet Magnesiumchlorid; "dATP" bedeutet Desoxyadenosin-5'-triphosphat; "dUTP" bedeutet Desoxyuridin-5'-triphosphat; "dCTP" bedeutet Desoxycytidin-5'-triphosphat; "dGTP" bedeutet
Desoxyguanosin-5'-triphosphat; "GuSCN" bedeutet Guanidiniumthiocyanat; "EDTA" bedeutet Ethylendiamintetraessigsäure; "TE" bedeutet Tris-EDTA; "SCC" bedeutet Natriumchlorid/Natriumcitrat; "APE" bedeutet eine Lösung aus Ammoniumacetat,
Ammoniumphosphat, EDTA; "BPS" bedeutet phosphatgepufferte
Kochsalzlösung;
und "HRP" bedeutet Meerrettichperoxidase.
-
(a) Gewebekultur und HSV-Infektion
-
Vero
76-Zellen wurden in MEM mit Earle-Salzen, L-Glutamin, 8 % FBS (Hyclone,
A-1111-L) und 100 Einheiten/ml Penicillin – 100 μg/ml Streptomycin gehalten.
Für Assaybedingungen
wurde FBS auf 2 % reduziert. Zellen werden in Gewebekulturplatten
mit 96 Vertiefungen mit einer Dichte von 5 × 104 Zellen/Vertiefung nach
Inkubation für
45 min bei 37°C
in Gegenwart von HSV-1 oder HSV-2 (MOI = 0,001) übergeimpft. Testverbindungen
werden in die Vertiefungen hinzugegeben und die Platten bei 37°C für 40-48
Stunden inkubiert. Zellysate werden wie folgt hergestellt: Medium
wurde entfernt und gegen 150 μl/Vertiefung
0,2 N NaOH mit 1 % Igepal CA 630 oder NP-40 ersetzt. Die Platten
wurden für
bis zu 14 Tage bei Raumtemperatur in einer Klimakammer zur Verhinderung
von Verdampfung inkubiert.
-
(b) Herstellung von Detektions-DNA
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Für die Detektionssonde
wurde ein gelgereinigtes Digoxigeninmarkiertes 750 bp PCR-Fragment
der HSV UL-15-Sequenz verwendet. PCR-Bedingungen schlossen 0,5 μM Primer,
180 μM dTTP,
20 μM dUTP-Digoxigenin
(Boheringer Mannheim 1558706), jeweils 200 μM dATP, dCTP und dGTP, 1 × PCR Buffer
II (Perkin Elmer), 2,5 mM MgCl2, 0,025 Einheiten/μl AmpliTaq
Gold-Polymerase
(Perkin Elmer) und 5 ng gelgereinigte HSV-DNA pro 100 μl. Verlängerungsbedingungen
betrugen 10 min bei 95°C,
gefolgt von 30 Zyklen mit 95°C für 1 min,
55°C für 30 s und
72°C für 2 min.
Die Amplifikation war bei einer 10-minütigen Inkubation bei 72°C vollendet.
Primer wurden selektiert, um eine 728 bp-Sonde zu amplifizieren,
die einen Abschnitt des HSV1 UL15 offenen Leserasters (Nukleotide
249-977) umspannte. Einsträngige
Transkripte wurde mit Promega M13 Wizard-Kits gereinigt. Das Endprodukt
wurde 1:1 mit einer Mischung aus 6 M GuSCN, 100 mM EDTA und 200 μg/ml Heringssperma-DNA
vermischt und bei 4°C
gelagert.
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(c) Herstellung von Capture-Platten
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Das
Capture-DNA-Plasmid (HSV UL13-Region in pUC) wurde durch Schneiden
mit XbaI linearisiert, für
15 min bei 95°C
denaturiert und unmittelbar in Reacti-Bind DNA Coating Solution
(Pierce, 17250, verdünnt 1:1
mit TE-Puffer, pH
8) mit 1 ng/μl
verdünnt.
75 μl/Vertiefung
wurden zu weißen
Platten mit 96 Vertiefungen von Corning (##3922 oder 9690) gegeben
und bei Raumtemperatur für
wenigstens 4 h vor zweimaligem Waschen mit 300 μl/Vertiefung von 0,2 × SSC/0,05
% Tween-20 (SSC/T-Puffer) inkubiert. Die Platten wurden dann über Nacht
bei Raumtemperatur mit 150 μl/Vertiefung
0,2 N NaOH, 1 % Igepal und 10 μg/ml
Heringssperma-DNA inkubiert.
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(d) Hybridisierung
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Siebenundzwanzig
(27) μl
Zellysat wurden mit 45 μl
Hybridisierungslösung
(Endkonzentration: 3 M GuSCN, 50 mM EDTA, 100 μg/ml Lachssperma-DNA, 5 × Denhard-Lösung, 0,25 × APE und
5 ng der Digoxigenin-markierten Detektionssonde) kombiniert. APE
ist 1,5 M NH4-Acetat, 0;15 M einbasiges
Ammoniumphosphat und 5 mM EDTA, eingestellt auf pH 6,0. Mineralöl (50 μl) wurde
zur Verhinderung von Verdampfung hinzugegeben. Die Hybridisierungsplatten
wurden bei 95°C
für 10
Minuten inkubiert, um die DNA zu denaturieren, dann über Nacht
bei 42°C
inkubiert. Die Vertiefungen wurden 6 × mit 300 μl/Vertiefung von SSC/T-Puffer
gewaschen und dann mit 75 μl/Vertiefung
von Anti-Digoxigenin-HRP-konjugiertem Antikörper (Boehringer Mannheim 1207733,
1:5000 in TE) für
30 min bei Raumtemperatur inkubiert. Die Vertiefungen wurden 6 × mit 300 μl/Vertiefung
von PBS/0,05 % Tween-20 gewaschen, bevor 75 μl/Vertiefung von SuperSignal
LBA-Substrat (Pierce) hinzugegeben wurden. Die Platten wurden bei
Raumtemperatur für
30 Minuten inkubiert, und die Chemilumineszenz wurde in einem Wallac-Victor-Lesegerät gemessen.
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(e) Ergebnisse
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Die
folgenden Ergebnisse wurden für
HSV-1 erhalten.
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Die
Ergebnisse zeigen, daß die
Verbindungen der Erfindung nützlich
zur Behandlung und Prophylaxe von Herpesvirusinfektionen sind.