UA124073C2 - Кристалічні форми гідрохлориду складного бутилового ефіру 4-((r)-2-{[6-((s)-3-метоксипіролідин-1-іл)-2-фенілпіримідин-4-карбоніл]-аміно}-3-фосфонопропіоніл)-піперазин-1-карбонової кислоти - Google Patents
Кристалічні форми гідрохлориду складного бутилового ефіру 4-((r)-2-{[6-((s)-3-метоксипіролідин-1-іл)-2-фенілпіримідин-4-карбоніл]-аміно}-3-фосфонопропіоніл)-піперазин-1-карбонової кислоти Download PDFInfo
- Publication number
- UA124073C2 UA124073C2 UAA201903751A UAA201903751A UA124073C2 UA 124073 C2 UA124073 C2 UA 124073C2 UA A201903751 A UAA201903751 A UA A201903751A UA A201903751 A UAA201903751 A UA A201903751A UA 124073 C2 UA124073 C2 UA 124073C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- crystalline form
- compound
- piperazine
- carboxylic acid
- amino
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 48
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims description 40
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 claims description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 10
- -1 butyl ether hydrochloride -piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound 0.000 claims description 9
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 9
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 claims description 5
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 claims description 5
- 206010034576 Peripheral ischaemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 claims description 5
- 206010001902 amaurosis Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 5
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 claims description 5
- DTNNSSFOAYQGOZ-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCOCCCC DTNNSSFOAYQGOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 abstract 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 107
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 13
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 7
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 6
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M piperazine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 6
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000002221 gravimetric sorption analysis Methods 0.000 description 3
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000013146 percutaneous coronary intervention Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000534414 Anotopterus nikparini Species 0.000 description 1
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 1
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 1
- 239000005465 B01AC22 - Prasugrel Substances 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 229910003986 SicO Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229960001080 cangrelor Drugs 0.000 description 1
- COWWROCHWNGJHQ-OPKBHZIBSA-J cangrelor tetrasodium Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=NC=2C(NCCSC)=NC(SCCC(F)(F)F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)C(Cl)(Cl)P([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O COWWROCHWNGJHQ-OPKBHZIBSA-J 0.000 description 1
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 125000004965 chloroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021421 monocrystalline silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960004197 prasugrel Drugs 0.000 description 1
- DTGLZDAWLRGWQN-UHFFFAOYSA-N prasugrel Chemical compound C1CC=2SC(OC(=O)C)=CC=2CN1C(C=1C(=CC=CC=1)F)C(=O)C1CC1 DTGLZDAWLRGWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- ATLPLEZDTSBZQG-UHFFFAOYSA-N propan-2-ylphosphonic acid Chemical compound CC(C)P(O)(O)=O ATLPLEZDTSBZQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N propylphosphonic anhydride Substances CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008263 repair mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEKWJQXRCDYSHL-FNOIDJSQSA-N ticagrelor Chemical compound C1([C@@H]2C[C@H]2NC=2N=C(N=C3N([C@H]4[C@@H]([C@H](O)[C@@H](OCCO)C4)O)N=NC3=2)SCCC)=CC=C(F)C(F)=C1 OEKWJQXRCDYSHL-FNOIDJSQSA-N 0.000 description 1
- 229960002528 ticagrelor Drugs 0.000 description 1
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 1
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Винахід належить до кристалічних форм гідрохлориду складного бутилового ефіру 4-((R)-2-{[6-((S)-3-метоксипіролідин-1-іл)-2-фенілпіримідин-4-карбоніл]-аміно}-3-фосфонопропіоніл)-піперазин-1-карбонової кислоти, до способів їх одержання, до фармацевтичних композицій, які містять зазначені кристалічні форми, до фармацевтичних композицій, виготовлених з таких кристалічних форм, та до їх застосування як лікарського засобу, зокрема як антагоніста рецепторів P2Y12. 2
Description
Винахід відноситься до нових кристалічних форм гідрохлориду складного бутилового ефіру 4-(8Н)-2-16-(5)-3-метокси-піролідин-1-іл)-2-феніл-піримідин-4-карбоніл|-аміно)-3-фосфоно- пропіоніл)-піперазин-1-карбонової кислоти (який далі також називають "СПОЛУКА:НСІ"), до способів їх одержання, до фармацевтичних композицій, які містять зазначені кристалічні форми, до фармацевтичних композицій, які містять складний бутиловий ефір 4-((Н)-2-116-((5)-3-метокси- піролідин-1-іл)-2-феніл-піримідин-4-карбоніл|-аміно)-3-фосфоно-пропіоніл)-піперазин-1- карбонової кислоти (який далі також називають "СПОЛУКА"), де СПОЛУКУ отримують із зазначених кристалічних форм СПОЛУКИ:-НСЇІ, до фармацевтичних композицій, виготовлених з таких кристалічних форм СПОЛУКИ: НСІ, до застосування кристалічних форм СПОЛУКИ:-НСІ як антагоністи рецепторів Р2Мі2 при лікуванні різних опосередкованих рецепторами Ра2У12 захворювань та розладів, та до застосування СПОЛУКИ як антагоніста рецепторів Р2У:12 при лікуванні різних опосередкованих рецепторами Р2Уї12 захворювань та розладів, де СПОЛУКУ отримують із зазначених кристалічних форм СПОЛУКИ: НОСІ.
Циркуляція крові від та до органів забезпечує подачу кисню, живильних речовин, а також виведення катаболічних продуктів. Із цієї причини, цілісність кровоносних судин завжди має велике значення. Коли цілісність судин порушується, на місці ушкодження активується високоефективний механізм відновлення, який приводить до утворення загоюючого ущільнення для запобігання подальшої втрати крові. Цей основний біологічний процес визначається як гемостаз.
Тромбоз є результатом патологічного відхилення одного або декількох компонентів, залучених у гемостаз, що приводить до неконтрольованого утворення тромбоцитарного тромбу та до закупорки судини. Тромбоцити з моменту їх відкриття (СоїІег В5, Нієгогіса! регересіїме апа тшиге адігесііопвз іп ріаїєїЇєї гезвагсп. / Тлготь Наетозві. 201159 Биррі 1:374-395) були описані як сприятливі гемостазу та тромбозу. Останнім часом, у пацієнтів з ішемічною серцевою смертю були виявлені атеросклеротичні ураження у комбінації з оклюзивними тромбоцитарними тромбами (Оаміє5 МУ еї аї., Іпігатуосагаїйа! ріасеІеї аддгедайоп іп раїіепіб5 м/йй ип5іабіе апдіпа зиНегіпд зцдаеп ізспетіс сагаїас деайй. С//сиайоп. 1986;73:418-427).
Інгібування агрегації тромбоцитів визнане ефективною стратегією для запобігання тромбозу у пацієнтів з атеросклеротичним захворюванням коронарних артерій (Упеїй Н еї аї., 2012
Зо ассі/ана тосизей ирааїе ої Ше диїдеїїпе тої те тападетепі ої райепів м/йй ипеїабіє апдіпа/поп-51- еіемайоп туосагаїйа! іптагсбоп (оновлення настанови 2007 року та заміна спеціальної оновленої редакції 2011 року): Звіт робочої групи американського кардіологічного товариства/ американської асоціації кардіологів з практичного керування. / Ат Со// Сагаїо!. 2012:60:645-681;
Огсага РТ еї аї!., 2013 асс/ана диіадеїїпе г Ше тападетепі ої 5і-еІемайоп туосагаїа! іптагсіоп:
Звіт робочої групи американського кардіологічного товариства/ американської асоціації кардіологів з практичного керування. Сусшаноп. 2013:;127:е362-425), периферичних артерій (Чадгоор ІА єї а!., Те епйесі ої сіорідодгеї, аврігіп апа роїй апіїріаїеї!вї агидб оп ріаїеїеї Шпсеїтоп іп райепів м/п регірнега! апепаї! дізеазе. Р/аїге/еїв. 2004:15:117-125; Маїзадаз М еї аїЇ., Те еїПесі ої а Іоадіпуд дозе (300 то) ої сіорідодгеї! оп ріаїеївї Типсіоп іп раїепів мйй регірнега! апетгіа! аізєеазе.
Сіїп Арр! Тиготь Нетовзі. 2003:9:115-120), та мозкового кровообігу (Гіи Е еї аї!., Р2М12 тесеріог іппірйоге Тог зесопдагу ргемепійоп ої івєспетіс вігоКе. Ехреп Оріп Рпагтасоїйег. 2015;16:1149- 1165). Інгібування Р2М12 у якості антиагрегантного підходу було підтверджене у численних клінічних дослідженнях. Було продемонстровано, що деякі антагоністи Р2МУ12 ефективно зменшують ризик небажаних серцево-судинних явищ у пацієнтів з гострими коронарними синдромами (ГКС) та у пацієнтів, які піддаються крізьшкірному коронарному втручанню (ККВ) (Сацапео М, Те ріаїєЇїєї Р2У 12 гесеріог ог адепозіпе аірпозрНаїе: Сопдепіа! апа апа-іпдисей детесів. Віооа. 2011:117:2102-2112; Тпотав5 МА 6ї аї., Те їшшге ої Р2М12 гесеріог апіадопівів.
Ріаїе!еїв. 2015:26:392-398; М/іміой 50 еї аї., Сіїпіса! емідепсе ог огаї! апііріаїєЇеї Інегару іп асціє согопагу зупаготе5. /апсеї 2015:386:292-302; УМаПепіп ЇЇ, Ра2Мі2 іппірпйогє: Оіпйегепсев іп ргорепіез апа теспапівтв5 ої асіоп апа роїепійіаІ сопзедиепсев5 ог сіїпісаї ибве. Биг Неап /. 2009;30:1964-1977). У діючих протоколах лікування, антагоністи Р2У12 визначають основну терапію для пацієнтів з ГКС (пеїа Н еї аї., 2012 асс/у/ана їосизей ирааїе ої їе диїадеїїпе Ттог Те тападетепі ої раїйепів м/йй ципбеїаріє апдіпа/поп-5і-єіїємайоп туосагаїйа! іптагосйоп (оновлення настанови 2007 року та заміна спеціальної оновленої редакції 2011): Звіт робочої групи американського кардіологічного товариства/ американської асоціації кардіологів з практичного керівництва. / Ат Со)// Сагаїо!. 2012; 60: 645-681; О'дага РТ еї аї., 2013 асс/ана оцідеїїпе їог Ше тападетепі ої 5і-еІемайоп туосагдіа! іпбагсйоп: Звіт робочої групи американського кардіологічного товариства/ американської асоціації кардіологів з практичного керівництва.
Сіксцайоп. 20137127:е362-425). 60 На ринку з'явилися три непрямі антагоністи Р2У 2 тієнопіридинового ряду, які блокують АДФ-
індуковану активацію та агрегацію тромбоцитів: активний при пероральному введенні тиклопідин, клопідогрель та прасугрел. Крім того, схвалення на ринку одержали два прямі антагоністи Р2М12, які не потребують метаболічної активації та, із цієї причини, демонструють більш швидкий початок та кінець дії: аналоги нуклеотидів тикагрелор та кангрелор.
Складний бутиловий ефір 4-(Н)-2-1(6-(5)-З-метокси-піролідин-1-іл)-2-феніл-піримідин- 4-карбоніл|-аміноУ-3-фосфоно-пропіоніл)-піперазин-ії-карбонової кислоти є сильнодіючим, оборотним та селективним антагоністом рецепторів Р2М12 (СагоПй Е еї аїЇ.,, /. Меа. Сет. 2015;58:9133-9153; УМО 2009/069100). Його хлористоводневу сіль застосовували у вигляді порошку у клінічному дослідженні, вперше проведеному за участю людей (Ваїдопі еї аї., С//ліса!
Огид Іпуезіїданоп 2014;34:807-818).
Незважаючи на те, що багато спроб кристалізувати СПОЛУКУ:НСІ з декількох розчинників у однофазній системі розчинників зазнали поразки, неочікувано було виявлено, що кристалізація відбувається у певних гетерогенних системах розчинників. Отримані кристалічні форми
СПОЛУКИ:НСІ можуть мати переважні властивості з точки зору потенційного застосування
СПОЛУКИ-НСІ або СПОЛУКИ як активного фармацевтичного інгредієнту. Такі переваги можуть включати більш високу чистоту; кращу стабільність властивостей при зберіганні; кращі реологічні властивості; меншу гігроскопічність; кращу відтворюваність при виготовленні (наприклад, кращі фільтраційні властивості, кращу відтворюваність формування та/або краще осадження); та/або задану структуру. Такі кристалічні форми СПОЛУКИ:НСІ можуть бути особливо підходящими у способі одержання певних фармацевтичних композицій.
На Фіг. 1 показана діаграма порошкової рентгенівської дифракції СПОЛУКИ:-НСІ у вигляді кристалічної форми 1, де діаграма порошкової рентгенівської дифракції відображена з використанням Си Ко випромінювання. Діаграма рентгенівської дифракції показує піки, які мають відносну інтенсивність, у порівнянні з найбільш інтенсивним піком на діаграмі, яка являє собою наступні відсотки (відносні інтенсивності піків представлені у круглих дужках) при зазначених кутах рефракції 2тета (зазначені вибрані піки з діапазону З - 30" 2тета з відносною інтенсивністю, яка більше або дорівнює 10 95): 4,07 (100 95), 5,07 (60 95), 5,97 (23 95), 11,77 (10 95), 15,37 (13 95), 19,37 (15 95), 19,77 (11 95) та 20,77 (10 95).
На Фіг. 2 показана діаграма порошкової рентгенівської дифракції СПОЛУКИ:-НСІ у вигляді
Зо кристалічної форми 2, де діаграма порошкової рентгенівської дифракції відображена з використанням Си Ко випромінювання. Діаграма рентгенівської дифракції показує піки, які мають відносну інтенсивність, у порівнянні з найбільш інтенсивним піком на діаграмі, яка являє собою наступні відсотки (відносні інтенсивності піків представлені у круглих дужках) при зазначених кутах рефракції 2тета (зазначені вибрані піки з діапазону З - 30" 2тета з відносною інтенсивністю, яка більше або дорівнює 10 95): 5,27 (100 95), 6,87 (26 95), 8,07 (14 95), 10,37 (66 95), 10,87 (66 95), 12,77 (10 95), 15,47 (18 95), 16,27 (13 95), 20,37 (40 95), 20,57 (28 95) та 21,77 (13 95).
На Фіг. З показана діаграма порошкової рентгенівської дифракції СПОЛУКИ:-НСІ у вигляді кристалічної форми 3, де діаграма порошкової рентгенівської дифракції відображена з використанням Си Ко випромінювання. Діаграма рентгенівської дифракції показує піки, які мають відносну інтенсивність, у порівнянні з найбільш інтенсивним піком на діаграмі, яка являє собою наступні відсотки (відносні інтенсивності піків представлені у круглих дужках) при зазначених кутах рефракції 2тета (зазначені вибрані піки з діапазону 8 - 30" 2тета з відносною інтенсивністю, яка більше або дорівнює 10 95): 5,57 (100 95), 7,27 (43 95), 11,07 (51 95), 11,57 (45
Фо), 13,07 (10 95), 14,47 (15 95), 16,67 (51 95), 18,17 (39 95), 18,57 (27 95), 21,17 (32 95), 22,07 (37 95), 23,17 (17 95), 24,37 (16 95) та 26,17 (10 905).
На діаграмах рентгенівської дифракції, представлених на Фіг. 1 - Фіг. 3, кут рефракції 2тета (28) наноситься на горизонтальну вісь, та інтенсивність наноситься на вертикальну вісь.
Для більшої ясності уточнимо, що перераховані вище піки описують експериментальні результати порошкової рентгенівської дифракції, показаної на Фігурах 1 - 3. Зрозуміло, що для того, щоб повністю та чітко охарактеризувати СПОЛУКУ.:НСІ у відповідній кристалічній формі у відповідності 3 даним винаходом, на відміну від приведеного вище переліку піків, потрібен тільки вибір характеристичних піків.
Фіг. 4 показує динаміку гравіметричної сорбції парів у діапазоні, який складає 20 - 75 95 ВВ (відносної вологості) при температурі 25"С (починаючи від низьких 96 ВВ та переходячи до високих 95 ВВ, тобто цикл сорбції), СПОЛУКИ-НСІ у вигляді кристалічної форми 1, яка була отримана на основі Прикладу ТА.
Фіг. 5 показує динаміку гравіметричної сорбції парів у діапазоні, який складає 20 - 75 95 ВВ при температурі 257С (починаючи від високих 95 ВВ та переходячи до низьких 95 ВВ, тобто цикл десорбції), СПОЛУКИ-НСІ у вигляді кристалічної форми 2, яка була отримана на основі бо Прикладу 2.
Фіг. 6 показує динаміку гравіметричної сорбції парів у діапазоні, який складає 20 - 75 95 ВВ при температурі 257С (починаючи від низьких 95 ВВ та переходячи до високих 95 ВВ, тобто цикл сорбції), СПОЛУКИ: НСІ у вигляді кристалічної форми 3, яка була отримана на основі Прикладу
ЗА.
На діаграмах гравіметричної сорбції парів Фігур 4, 5 та 6 показники відносної вологості (95
ВВ) наносяться на горизонтальну вісь, та зміна маси (95 ср, суха речовина), на вертикальну вісь. 1) Перший варіант здійснення винаходу відноситься до кристалічних форм гідрохлориду складного бутилового ефіру /4-(Н)-2-(6-(5)-З-метокси-піролідин-1-іл)-2-феніл-піримідин- 4-карбоніл|-аміно)У-3-фосфоно-пропіоніл)-піперазин-1-карбонової кислоти (СПОЛУКА:НСЇ), що характеризується: а. наявністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах рефракції 20: 4,07, 5,07 та 15,37 (форма 1); або б. наявністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах рефракції 20: 5,27, 6,87 та 10,37 (форма 2); або в. наявністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах рефракції 20: 5,57, 11,07 та 16,67 (форма 3).
Зрозуміло, що кристалічні форми у відповідності з варіантом здійснення 1) містять
СПОЛУКУ.:НСІ у вигляді солі соляної кислоти (гідрохлорид). Більше того, зазначена кристалічна форма може містити некоординаційний та/(або координаційний розчинник (зокрема, некоординаційну та/або координаційну воду). Термін координаційний розчинник (зокрема, термін координаційна вода) у цій заявці використовується як термін для позначення кристалосольвату (зокрема, кристалогідрату). Щоб уникнути сумнівів, у цій заявці термін "кристалогідрат" охоплює нестехіометричні гідрати. Також термін некоординаційний розчинник у цій заявці застосовують у якості терміну, призначеного для позначення абсорбованого природно або фізично захопленого розчиннику (визначення відповідно до поліморфізму у фармацевтичній промисловості (Ба. К. НійКег, МСН, 2006), розділ 8: Ш.). Сгіеззе Те
Ітропапсе ої боїмаїе5). Крім того, зрозуміло, що кристалічна форма може включати різні кількості координаційної води залежно від відносної вологості і, таким чином, така діаграма порошкової рентгенівської дифракції може мінятися залежно від відносної вологості.
Зо Кристалічна форма 1, зокрема, містить приблизно 0 - З 95 координаційної та/або некоординаційної води. Зокрема, кристалічна форма 2 містить приблизно 5 - 10 95 координаційної та/або некоординаційної води. Кристалічна форма 3, зокрема, містить приблизно 2,5 - 8 95 координаційної та/або некоординаційної води. 2) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічних форм СПОЛУКИ: НСІ у відповідності з варіантом здійснення 1), які характеризуються а. наявністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах рефракції 20: 4,07, 5,07, 11,77, 15,37 та 19,37 (форма 1); або б. наявністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах рефракції 20: 5,27, 6,87, 10,37, 10,87 та 15,47 (форма 2); або в. наявністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах рефракції 20: 5,57, 7,27, 11,07, 11,57 та 16,67 (форма 3).
З) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічних форм СПОЛУКИ-НСІ у відповідності з варіантом здійснення 1), які характеризуються а. наявністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах рефракції 26: 4,07, 5,07, 5,92, 11,77, 15,37, 16,97, 19,37, 19,77 та 20,77 (форма 1); або б. наявністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах рефракції 20: 5,27, 6,87, 8,07, 10,37, 10,87, 12,77, 15,47, 16,27, 20,37 та 21,77 (форма 2); або в. наявністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах рефракції 20: 5,57, 7,27, 11,07, 11,57, 14,47, 16,67, 18,17, 21,17 та 22,07 (форма 3). 4) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ:НСІ у відповідності з варіантом здійснення 1), яка характеризується наявністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах рефракції 20: 4,07, 5,07 та 15,37. 5) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ-НСІ у відповідності з варіантом здійснення 1), яка характеризується наявністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах рефракції 29: 4,07, 5,07, 11,7", 15,37 та 19,37. б) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ-НСІ у відповідності з варіантом здійснення 1), яка характеризується наявністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах рефракції 29: 4,07, 5,07, 5,97, 11,77, 60 15,37, 16,97, 19,37, 19,77 та 20,77.
7) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ-НСІ у відповідності з варіантом здійснення 1), яка по суті демонструє порошкову рентгенівську дифрактограму, яка показана на Фіг. 1. 8) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ-НСІ у відповідності з варіантом здійснення 1), яка характеризується наявністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах рефракції 20: 5,27, 6,87 та 10,37. 9) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ-НСІ у відповідності з варіантом здійснення 1), яка характеризується наявністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах рефракції 29: 5,27, 6,87, 10,3", 10,87 та 15,47. 10) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ-НСІ у відповідності з варіантом здійснення 1), яка характеризується наявністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах рефракції 29: 5,27, 6,8", 8,07, 10,97, 10,87, 12,77, 15,47, 16,27, 20,37 та 21,77. 11) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ: НСІ у відповідності з варіантом здійснення 1), яка по суті демонструє порошкову рентгенівську дифрактограму, яка показана на Фіг. 2. 12) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ-НСІ у відповідності з варіантом здійснення 1), яка характеризується наявністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах рефракції 28: 5,57, 11,0" та 16,67. 13) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ-НСІ у відповідності з варіантом здійснення 1), яка характеризується наявністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах рефракції 29: 5,57, 7,27, 11,07, 11,57 та 16,67. 14) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ: НСІ у відповідності з варіантом здійснення 1), яка характеризується наявністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах рефракції 29: 5,57, 7,27, 11,07, 11,57, 14,47, 16,67, 18,17, 21,17 та 22,07. 15) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ-НСІ у
Зо відповідності з варіантом здійснення 1), яка по суті демонструє порошкову рентгенівську дифрактограму, яка показана на Фіг. 3. 16) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми, такої як, по суті чиста кристалічна форма гідрохлориду складного бутилового ефіру 4-(Н)-2-Ц6-((5)-3-метокси- піролідин-1-іл)-2-феніл-піримідин-4-карбоніл|-аміно)-3-фосфоно-пропіоніл)-піперазин-1- карбонової кислоти (СПОЛУКА: НС), яку можна одержати шляхом: а. додавання водн. 33 95-ої НСІ (5,1 об.) до розчину бутил 4-((8)-3-(діетоксифосфорил)-2-(6- ((5)-3-метоксипіролідин-1-іл)-2-фенілпіримідин-4-карбоксамідо)пропаноїл)піперазин- 1- карбоксилату у суміші ДХМ та ТГФ (5,5 об.); б. перемішування протягом 4 - 12 год. при температурі, яка становить 20 - 30"С; в. додавання води (8,2 об.) та ДХМ (8,2 об.) при температурі, яка становить 20 - 30"С; г. розділення шарів та екстракції з використанням ДХМ (8,2 об.); д. видалення розчиннику шляхом перегонки при Т; - 50"С, додавання ацетону (8,7 об.) та наступного видалення розчиннику шляхом перегонки при Ті - 50"С доти, поки не залишиться кінцева кількість, яка складає 7,0 об.; е. додавання ацетону (18,5 об.) при Т; - 50"С; є. додавання води (0,5 об.) при Т; - 50"С протягом 30 хвил., та перемішування при Т;- 567С протягом 3,5 год.; ж. охолодження до 20 - 30"С протягом 2 год., та перемішування при температурі 20 - 30"С протягом 1,5 год.; та з. виділення отриманого твердого залишку. 17) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ-НСІ у відповідності з варіантом здійснення 16), яка характеризується наявністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах рефракції 20: 4,07, 5,07 та 15,37. 18) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ-НСІ у відповідності з варіантом здійснення 16), яка характеризується наявністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах рефракції 29: 4,07, 5,07, 11,77, 15,37 та 19,37. 19) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ-НСІ у відповідності з варіантом здійснення 16), яка характеризується наявністю піків на діаграмі бо порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах рефракції 20: 4,07, 5,07, 5,97, 11,77,
15,37, 16,97, 19,37, 19,77 та 20,77. 20) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ:-НСІ у відповідності з варіантом здійснення 16), яка по суті демонструє порошкову рентгенівську дифрактограму, яка показана на Фіг. 1. 21) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ: НСІ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 4) - 7), яку можна одержати шляхом способу варіанту здійснення 16). 22) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми, такої як, по суті чиста кристалічна форма гідрохлориду складного бутилового ефіру 4-(Н)-2-Ц6-((5)-3-метокси- піролідин-1-іл)-2-феніл-піримідин-4-карбоніл|-аміно)-3-фосфоно-пропіоніл)-піперазин-1- карбонової кислоти (СПОЛУКА:-НСІ), яку можна одержати шляхом: а) урівноважування зразку СПОЛУКИ-НСІ у вигляді кристалічної форми у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 4) - 7) при ВВ » 90 95 та приблизно при КТ; та б) урівноважування отриманого зразку приблизно при ВВ - 40 95 та приблизно при КТ.
Зокрема, перша стадія урівноважування потребує близько З днів, та друга стадія урівноважування потребує близько 1 дня. 23) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ:НСІ у відповідності з варіантом здійснення 22), яка характеризується наявністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах рефракції 20: 5,27, 6,87 та 10,37. 24) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ:НСІ у відповідності з варіантом здійснення 22), яка характеризується наявністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах рефракції 29: 5,27, 6,8", 10,37, 10,8" та 15,47. 25) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ:-НСІ у відповідності з варіантом здійснення 22), яка характеризується наявністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах рефракції 29: 5,27, 6,8", 8,07, 10,97, 10,87, 12,77, 15,47, 16,27, 20,37 та 21,77. 26) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ:-НСІ у відповідності з варіантом здійснення 22), яка по суті демонструє порошкову рентгенівську
Зо дифрактограму, яка показана на Фіг. 2. 27) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ:-НСІ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 8) - 11), яку можна одержати шляхом способів варіанту здійснення 22). 28) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми, такої як, по суті чиста кристалічна форма гідрохлориду складного бутилового ефіру 4-(Н)-2-Щ6-((5)-3-метокси- піролідин-1-іл)-2-феніл-піримідин-4-карбоніл|-аміно)-3-фосфоно-пропіоніл)-піперазин-1- карбонової кислоти (СПОЛУКА:-НСІ), яку можна одержати шляхом: а) урівноважування зразку СПОЛУКИ-НСІ у вигляді кристалічної форми у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 8) - 11) у потоці висушеного азоту приблизно при КТ; та б) урівноважування отриманого зразку приблизно при ВВ - 40 95 та приблизно при КТ.
Зокрема, перша стадія урівноважування потребує близько 1 дня для 100 мг зразку при потоці газу, що складає приблизно 400 мл/хвил., та друга стадія урівноважування потребує близько 1 дня. 29) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ:-НСІ у відповідності з варіантом здійснення 28), яка характеризується наявністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах рефракції 20: 5,5", 11,07 та 16,67. 30) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ: НСІ у відповідності з варіантом здійснення 28), яка характеризується наявністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах рефракції 29: 5,57, 7,27, 11,07, 11,57 та 16,67. 31) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ: НСІ у відповідності з варіантом здійснення 28), яка характеризується наявністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах рефракції 29: 5,57, 7,27, 11,07, 11,57, 14,47, 16,67, 18,17, 21,17 та 22,07. 32) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ: НСІ у відповідності з варіантом здійснення 28), яка по суті демонструє порошкову рентгенівську дифрактограму, яка показана на Фіг. 3. 33) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ: НСІ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 12) - 15), яку можна одержати шляхом способів бо варіанту здійснення 28).
34) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ: НСІ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 4) - 7) або 16) - 21), яка по суті демонструє профіль гравіметричного поглинання вологи (цикл сорбції), який показаний на Фіг. 4, де профіль гравіметричного поглинання вологи встановлюють при температурі 2576. 35) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ:НСІ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 8) - 11) або 22) - 27), яка по суті демонструє профіль гравіметричного поглинання вологи (цикл десорбції), який показаний на фіг. 5, де профіль гравіметричного поглинання вологи встановлюють при температурі 2576. 36) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ: НСІ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 12) - 15) або 28) - 33), яка по суті демонструє профіль гравіметричного поглинання вологи (цикл сорбції), який показаний на Фіг. 6, де профіль гравіметричного поглинання вологи встановлюють при температурі 2576. 37) Спосіб одержання СПОЛУКИ-НСІ у вигляді кристалічної форми у відповідності з будь- яким з варіантів здійснення 1) - 7), де спосіб містить наступні стадії: а. додавання ацетону (10 - 30 об.) до розчину, який містить СПОЛУКУ:-НСІ та неполярний розчинник (0,5 - 3,0 о0б.; 0,5 - 3,0 л на кг СПОЛУКИ-НСЇ), при 45 - 60"С, де неполярний розчинник вибирають з (С:-г)хлороалкану; б. додавання води (0,3 - 0,7 об.) при 45 -60С; в. перемішування суміші в умовах охолодження від температури, яка складає 45 - 60"С, до температури, яка складає 30"С або нижче, протягом щонайменше 1 год.; та г. виділення отриманого кристалічного матеріалу. 38) Спосіб у відповідності з варіантом здійснення 37), де кількість доданого ацетону на стадії а. складає приблизно 20 об. 39) Спосіб у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 37) або 38), де кількість неполярного розчиннику на стадії а. складає 1,0 - 2,0 об., та де неполярний розчинник є дихлорметаном. 40) Спосіб у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 37) - 39), де кількість доданої води на стадії б. складає 0,4 - 0,6 об. (та зокрема, 0,5 об.). 41) Спосіб у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 37) - 40), де суміш перемішують на стадії в. від 1 до 4 год. при температурі, яка становить 45 - 60"С, та далі охолоджують до температури, що знаходиться у діапазоні між 20 та 30"С (зокрема, 25"С), протягом 1 - 2 год. 42) Спосіб у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 37) - 41), де виділення на стадії г. здійснюють шляхом фільтрування. 43) Спосіб у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 37) - 42), де розчин, що містить
СПОЛУКУ:НСЇІ та неполярний розчинник, який застосовують на стадії а., отримують шляхом способу, що містить стадії: а. здійснення взаємодії /(5)-6-(З-метоксипіролідин-1-іл)-2-фенілпіримідин-4-карбонової кислоти, або її солі (зокрема, її натрієвої солі), з бутил (Н)-4-(2-аміно-3- (діетоксифосфорил)пропаноїл)піперазин-1-карбоксилатом у присутності амідного зв'язуючого агенту; б. екстракції з використанням суміші розчинників, що містить (Сі-г)хлороалкан (зокрема, дихлорметан); та воду або водний розчин неорганічної солі (зокрема, водний розчин гідрокарбонату натрію); в. додавання водної соляної кислоти та перемішування суміші; г. екстракції з використанням суміші розчинників, що містить (Сі-г)хлороалкан (зокрема, дихлорметан); та воду або водний розчин неорганічної солі (зокрема, воду); та д. видалення розчинників доти, поки кількість (С1-2)хлороалкану не складе 0,5 - 3,0 л на кг (зокрема, 1,0 - 2,0 л на ку СПОЛУКИ. НОСІ.
Отже, на основі взаємозалежності різних варіантів здійснення 1) - 43), як розкрито у цій заявці вище, можливі та передбачаються, та при цьому спеціально розкриті у індивідуалізованому вигляді наступні варіанти здійснення: 1,241, 3-1, 4-1, 5-1, бат, 7-41, 8-41, 9-41, 10-41, 11-41, 12441, 13441, 14441, 15-41, 16, 17-16, 18-16, 19--16, 20-16, 214-411, 2145-41, 21-61, 217-411, 22, 23-22, 2422, 25-22, 26-22, 2748-41, 27-94, 2741041, 274411-1, 28, 29-28, 30-28, 31-28, 32-28, 334-12-41, 3313-11, 33-14-1, 3315-11, 34441, 34541, 34-6--1, 347-411, 34-16, 344-17-16, 34--18--16, 344-19-16, 344-20-16, 3421-4441, 3421551, 3421-6541, 3421-47-41, 35-8-1, 355-49-41, 3541041, 35-11-1, 35-22,
ЗБ23-22, 35-2422, 355-25-22, 355-26-22, 35-27-8-41, 3527-94-41, 354-27-10, З35427-11-41, 366-12-41, 361341, 36-14441, 3615-41, 3628, 3629-28, 3630-28, 336-31-28, 3632-28,
Ге) 3633-12-41, 3633-13-41, 36-33-14-1, 3633-15-11, 37, 38-37, 39-37, 39-38-37, 40-37,
40-38-37, 400-39-37, 40-39-38-37, 41-37, 441-38-37, 41-39-37, 41-39-38--37, 41-40-37, 4140-38-37, 41-40-39-37, 41--40-39-38--37, 42-37, 422-38-37, 424-39-37, 42--39-38-37 442-40-37, 42-40-38--37, 42--40--39--37, д2--40-39--38--37, 4244137, д2-41-4-38--37 42-41-3937, 42-41-39- 38-37, 42441440-37, 42-41-40-38-37, 42-41-40-39-37 42-41-40-39-38-37, 43-37, 443-38-37, 433-39-37, 43-39-38-37, 4340-37, 43-40-38-37, 4340-39-37, 43-40-39-38--37, 43-41-37, 43-41-38-37, 43-41-39-37, 43-41-39-38-37 4341-40-37, 43-41--40-38--37, 43-41--40-39--37, 43-41--40-39--38--37, 4342-37 4342-38-37, 43-42-39-37, 43-42--39-38--37, 4342-40-37, 43-42-40-38--37, 43-42-40-39-37, 43-42-40-39-38-37, 4342-41-37, 43-42-41-38-37, 43-42-41- 39-37, 43--42-41--39-38--37, 43-42-41-40-37, 43--42--41--40--38--37, 4342-41-40 39-37 43--42-41-40-39-38--37; у наведеному вище переліку, числа відносяться до варіантів здійснення відповідно до їхньої нумерації, представленої у цій заявці вище, тоді як "-" вказує на залежність від іншого варіанту здійснення. Різні індивідуалізовані варіанти здійснення розділяють комами. Інакше кажучи, наприклад, "2144-17" відноситься до варіанту здійснення 21), який залежить від варіанту здійснення 4), який залежить від варіанту здійснення 1), тобто варіант здійснення "2144-41" відповідає варіанту здійснення 1), який додатково характеризується ознаками варіантів здійснення 4) та 21).
Для більшої ясності уточнимо, що кожен раз, коли один з наведених вище варіантів здійснення посилається на "піки на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах рефракції 26", зазначену діаграму порошкової рентгенівської дифракції одержують за допомогою застосування комбінованого Си Ко та Ко2 випромінювання, без видалення Ко; та зазначене необхідно розуміти таким чином, що точність значень 26, які представлені у цій заявці, знаходиться у діапазоні, який становить ж/- 0,1 - 0,27". Зокрема, коли у варіантах здійснення відповідно до винаходу та у формулі винаходу вказують кут рефракції 2тета (26) для піка, тоді представлене значення 29 повинне розумітися як діапазон від зазначеного значення від мінус 0,27 до плюс 0,2" до зазначеного значення (29 --/- 0,27); та переважно, від мінус 0,17 від зазначеного значення до плюс 0,1" до зазначеного значення (29 -/- 0,17.
У випадку, коли відносно сполук, твердих речовин, фармацевтичних композицій, захворювань та подібного, застосовується форма множини, тоді також мається на увазі одна сполука, тверда речовина, фармацевтична композиція, захворювання або подібне.
Визначення, представлені у цій заявці, призначені для однакового застосування до відповідного об'єкту, який визначений у будь-якому з варіантів здійснення 1) - 43), та, з відповідними змінами, до всього опису та формули винаходу, поки не буде представлено інше чітко зазначене визначення, що забезпечує більш широке або більш вузьке визначення. При цьому добре відомо, що визначення або краще визначення терміну або вираз визначає та може заміняти відповідний термін або вираз, незалежно від (та у комбінації 3) якого-небудь визначення або кращого визначення якого-небудь або всіх інших термінів або виразів, які визначені у цій заявці.
Термін "(С:-2)хлороалкан" відноситься до алканової групи, яка містить один або два атоми вуглецю, у якій один або більша кількість (та можливо всі) атомів водню були замінені хлором.
Наприклад, (Сі-г)хлороалканова група містить один або два атоми вуглецю, у якій від одного до шести (зокрема, два) атомів водню були замінені хлором. Кращими прикладами (Сч- г)ухлороалканових груп є дихлорметан та 1,2-дихлоретан (та зокрема, дихлорметан).
Термін "амідний зв'язуючий агент" відноситься до сполуки, яка сприяє утворенню хімічного зв'язку (амідного зв'язку) між -«СООН групою карбонової кислоти та -МНе групою аміну. Типові приклади амідних зв'язуючих агентів являють собою карбодіїміди (такі як дициклогексилкарбодіїмід, дііззопропілкарбодіїмід або 1-етил-3-(З-диметиламіно- пропіл)карбодіїмід) у присутності або за відсутності добавки, такої як 1-гідрокси-бензотриазол, 1-гідрокси-7-аза-1Н-бензотриазол або М-гідроксисукцинімід; реагенти на основі фосфонію (такі як бензотриазол-1-ілокси-тріс(диметиламіно)-фосфонію гексафторфосфат або бензотриазол-1- ілокси-трипіролідино-фосфонію гексафторфосфат); реагенти на основі амінію (такі як 2-(1Н- бензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметиламінію тетрафторборат, /2-(1Н-бензотриазол-1-іл)-
М,М,М',М'-тетраметиламінію гексафторфосфат або 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-іл)-М,М,М'М'- тетраметиламінію гексафторфосфат); а також ангідрид 2-пропанфосфонової кислоти; кращим є 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл) карбодіїмід у присутності 1-гідроксибензотриазолу.
У контексті даного винаходу, термін "енантіомерно збагачений" зокрема, розуміється як такий, який означає, що щонайменше 90, переважно щонайменше 95, та найбільш переважно щонайменше 99 відсотків за масою СПОЛУКИ (або СПОЛУКИ.-НСЇ) присутні у вигляді одного бо енантіомеру СПОЛУКИ (або СПОЛУКИ-НСЇ). Зрозуміло, що будь-яке посилання на "СПОЛУКУ"
(або на "СПОЛУКУ-НСІ") відноситься до 4-((Н)-2-1(6-((5)-З-метокси-піролідин-1-іл)-2-феніл- піримідин-4-карбоніл|-аміноУ-3-фосфоно-пропіоніл)-піперазин-1-карбонової кислоти (або до її солі НС) у енантіомерно збагаченому або у чистому вигляді.
У контексті даного винаходу термін "по суті чиста" розуміється як такий, який означає зокрема, що щонайменше 90, переважно щонайменше 95, та найбільш переважно щонайменше 99 відсотків за масою кристалів СПОЛУКИ:НСІ присутні у вигляді кристалічної форми у відповідності з даним винаходом.
При визначенні наявності піку, наприклад, на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції, загальноприйнятий підхід полягає у здійсненні зазначеного відносно співвідношення 5/М (5 - сигнал, М - шум). У відповідності із зазначеним визначенням, коли стверджують, що на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції присутній пік, зрозуміло, що відповідний пік на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції визначається наявністю співвідношення 5/М (5 - сигнал, М - шум), яке є більше, ніж х (х при цьому являє собою числове значення, більше ніж 1), звичайно, більше, ніж 2, зокрема, більше, ніж 3.
У контексті вказівки, що кристалічна форма по суті демонструє порошкову рентгенівську дифрактограму, яка показана на фіг. 1, 2 або 3, відповідно, термін "по суті" означає, що щонайменше повинні бути присутні основні піки діаграми, яка показана на зазначених фігурах, тобто піки, які мають відносну інтенсивність, яка складає більше 20 95, зокрема, більше 10 95, у порівнянні з найбільш інтенсивним піком на діаграмі. Однак, спеціаліст у галузі порошкової рентгенівської дифрактометрії знає, що відносні інтенсивності на діаграмах порошкової рентгенівської дифракції можуть піддаватися сильним змінам інтенсивності внаслідок ефектів переважної орієнтації.
Термін "врівноважування", як його використовують у контексті виразу "врівноважування зразку СПОЛУКИ: НС", відноситься до стадії витримування зразку впродовж часу встановлення рівноваги у певних умовах, таких як конкретно задана відносна вологість, конкретно заданий газовий потік та/"або конкретно задана температура, де термін "час встановлення рівноваги" відноситься до часу, який потрібен для одержання по суті сталого вмісту води у зразку. Вміст води є "по суті сталим", якщо зміна вмісту води складає менше 5 95, тоді зразок витримують протягом 24 год. у певних заданих умовах.
Зо У даній заявці термін "приблизно", розташований перед числовим значенням "Х", якщо він не використовується у відношенні температур, відноситься до діапазону, що становить від Х мінус 10 95 від Х до Х плюс 10 95 від Х, та переважно до діапазону, що становить від Х мінус 5 90 від Х до Х плюс 5 95 від Х; найбільш переважно складає Х. Конкретно, у випадку температур, термін "приблизно", розташований перед температурою "У", відноситься до діапазону, який починається від температури М мінус 10 "С до М плюс 10 "С, переважно до діапазону, що становить від М мінус З "Сб до М плюс 3 "С; найбільш переважно складає У. Кімнатна температура означає температуру, що становить приблизно 25 С.
Щоразу, коли для опису числового діапазону використовують слово "між або "до", необхідно розуміти, що межі зазначеного діапазону явно включені у зазначений діапазон.
Наприклад: якщо діапазон температур описаний як такий, який знаходиться між 40 "С та 80 С (або від 40 "С до 80 С), тоді це означає, що межі 40 "С та 802 С включені у цей діапазон; або, якщо змінна визначається як така, що являє собою ціле число між 1 та 4 (або від 1 до 4), тоді це означає, що змінна являє собою ціле число 1, 2, З або 4.
Зрозуміло, що гідрохлорид складного бутилового ефіру 4-((Н)-2-116-(5)-3-метокси-піролідин- 1-іл)-2-феніл-піримідин-4-карбоніл|-аміно)-3-фосфоно-пропіоніл)-піперазин-1-карбонової кислоти (або СПОЛУКА:-НСІ) відноситься до хлористоводневої солі СПОЛУКИ, де сіль містить приблизно 1 еквівалент НСІ на еквівалент СПОЛУКИ, зокрема, 0,98 - 1,02 еквіваленту НСІ на еквівалент СПОЛУКИ та, зокрема, 1,00 еквівалент НСІ на еквівалент СПОЛУКИ.
Вираз мас. 95 відноситься до відсотку за масою, у порівнянні із загальною масою зазначеної
БО композиції. Також вираз об./0б. відноситься до співвідношення об'ємів двох зазначених компонентів.
Кристалічні форми, зокрема, по суті чисті кристалічні форми, СПОЛУКИ: НСІ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 36) можуть застосовуватися як лікарські засоби, наприклад, у вигляді фармацевтичних композицій для ентерального (такого як, зокрема, перорального) або парентерального введення (включаючи місцеве застосування або інгаляцію). 44) Відповідно, інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми гідрохлориду складного бутилового ефіру /4-(Н)-2-(6-(5)-З-метокси-піролідин-1-іл)-2-феніл-піримідин- 4-карбоніл|-аміно)У-3-фосфоно-пропіоніл)-піперазин-1-карбонової кислоти у відповідності з будь- бо яким з варіантів здійснення 1) - 36), призначеної для застосування як лікарський засіб.
45) Інший варіант здійснення відноситься до СПОЛУКИ, або до її фармацевтично прийнятної солі, призначеної для застосування як лікарський засіб, де СПОЛУКУ, або її фармацевтично прийнятну сіль, отримують із кристалічної форми СПОЛУКИ:-НСІ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 36).
Термін "фармацевтично прийнятна сіль" відноситься до солі, яка зберігає бажану біологічну дію цільової сполуки та проявляє мінімальний небажаний токсикологічний вплив. Такі солі включають неорганічні або органічні солі приєднання кислот та/або основ, в залежності від присутності основних та/або кислотних груп у цільовій сполуці Як посилання дивись, наприклад, "НапароокК ої Ріагтасешіса! Зайб5. Ргорегіе5, Зеїесноп апа Оз5е., Р. Неїпгіспй егані,
Сатійе с. ММептиій (Едз.), УУПеу-МСН, 2008, та "Рпаппасешіса! Зане апа Со-сгуєіаїв", Щдопап
УМуошіегз апа ис Оцеге (Еаз.), ЕС Рибіїзпіпо, 2012.
Кристалічна тверда речовина, особливо по суті чиста кристалічна тверда речовина,
СПОЛУКИ:-НСІ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 36) може застосовуватися у вигляді одного компоненту або у вигляді суміші з іншими кристалічними формами або з аморфною формою СПОЛУКИ: НСІ.
Виготовлення фармацевтичних композицій може здійснюватися за способом, відомим будь- якому фахівцеві у даній галузі (дивись, наприклад, Кептіпдіоп, Те бсіепсе апа Ргасіїсе ої
РРагттасу, 21-е видання (2005), розділ 5, "Рпаптасеціїса! Мапитасіигіпуд" (опубліковане І ірріпсойй
ММіШіате 8 УМІКіп5!), за допомогою приведення кристалічної форми відповідно до даного винаходу, необов'язково у комбінації з іншими речовинами, що мають терапевтичне значення, у галенову лікарську форму разом з підходящими, нетоксичними, інертними, фармацевтично прийнятними твердими або рідкими матеріалами носіїв та, якщо це є бажаним, традиційними фармацевтичними ад'ювантами. 46) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичних композицій, які містять як активний інгредієнт кристалічну форму СПОЛУКИ:-НСІ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 36), та щонайменше один фармацевтично прийнятний матеріал носія. 47) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичних композицій, які містять як активний інгредієнт СПОЛУКУ, або її фармацевтично прийнятну сіль, та
Зо щонайменше один фармацевтично прийнятний матеріал носія, де СПОЛУКУ, або її фармацевтично прийнятну сіль, отримують із кристалічної форми СПОЛУКИ:-НСІ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 36). 48) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до кристалічної форми
СПОЛУКИ:-НСІ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 36), призначеної для застосування при виготовленні фармацевтичної композиції, де зазначена фармацевтична композиція містить як активний інгредієнт СПОЛУКУ-НСЇІ, та щонайменше один фармацевтично прийнятний матеріал носія. 49) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до СПОЛУКИ, або до її фармацевтично прийнятної солі, призначеної для застосування при виготовленні фармацевтичної композиції, де зазначена фармацевтична композиція містить як активний інгредієнт СПОЛУКУ, або її фармацевтично прийнятну сіль та щонайменше один фармацевтично прийнятний матеріал носія, де СПОЛУКУ отримують із кристалічної форми
СПОЛУКИ:-НСІ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 36). 50) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до кристалічної форми
СПОЛУКИ:-НСІ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 36), призначеної для застосування під час попередження/профілактики або лікування захворювань, вибраних з групи, яка складається з гострого артеріального тромбозу. 51) Кращий варіант здійснення винаходу відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ: НСІ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 36), призначеної для застосування під час попередження/профілактики або лікування захворювань, вибраних з групи, яка складається з гострих коронарних синдромів, периферичної ішемії, амаврозу, ішемічного інсульту та минущого ішемічного розладу. 52) Найкращий варіант здійснення винаходу відноситься до кристалічної форми
СПОЛУКИ:-НСІ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 36), призначеної для застосування під час попередження/профілактики або лікування гострих коронарних синдромів. 53) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до СПОЛУКИ, або до її фармацевтично прийнятної солі, призначеної для застосування під час попередження/профілактики або лікування захворювання, вибраного з захворювання у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 50) - 52), де СПОЛУКУ, або її фармацевтично бо прийнятну сіль, отримують із кристалічної форми СПОЛУКИ:-НСІ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - Зб). 54) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до кристалічної форми
СПОЛУКИ:-НСІ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 36), призначеної для застосування при виготовленні фармацевтичної композиції для попередження/профілактики або лікування захворювань, вибраних з групи, яка складається з гострого артеріального тромбозу. 55) Кращий варіант здійснення винаходу відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ: НСІ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 36), призначеної для застосування при виготовленні фармацевтичної композиції для попередження/профілактики або лікування захворювань, вибраних з групи, яка складається з гострих коронарних синдромів, периферичної ішемії, амаврозу, ішемічного інсульту та минущого ішемічного розладу. 56) Найкращий варіант здійснення винаходу відноситься до кристалічної форми
СПОЛУКИ:-НСІ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 36), призначеної для застосування при виготовленні фармацевтичної композиції для попередження/профілактики або лікування гострих коронарних синдромів. 57) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до СПОЛУКИ, або до її фармацевтично прийнятної солі, призначеної для застосування при виготовленні фармацевтичної композиції для попередження/профілактики або лікування захворювання, вибраного із захворювання у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 54) - 56), де
СПОЛУКУ, або її фармацевтично прийнятну сіль, отримують із кристалічної форми
СПОЛУКИ:-НСІ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 36). 58) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичних композицій у відповідності з варіантом здійснення 46), призначених для застосування під час попередження/профілактики або лікування захворювань, вибраних з групи, яка складається з гострого артеріального тромбозу. 59) Кращий варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичних композицій у відповідності з варіантом здійснення 46), призначених для застосування під час попередження/профілактики або лікування захворювань, вибраних з групи, яка складається з гострих коронарних синдромів, периферичної ішемії, амаврозу, ішемічного інсульту та
Зо минущого ішемічного розладу. 60) Найкращий варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичних композицій у відповідності з варіантом здійснення 46), призначених для застосування під час попередження/профілактики або лікування гострих коронарних синдромів. 61) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичних композицій у відповідності з варіантом здійснення 47), призначених для застосування під час попередження/профілактики або лікування захворювання, вибраного з захворювання у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 58) - 60).
Даний винахід також відноситься до способу попередження/профілактики або лікування захворювання або розладу, згаданих у цій заявці який включає введення суб'єкту фармацевтично активної кількості кристалічної форми СПОЛУКИ-НСІ у відповідності з будь- яким з варіантів здійснення 1) - 36), або фармацевтичної композиції у відповідності з варіантом здійснення 46).
Даний винахід також відноситься до способу попередження/профілактики або лікування захворювання або розладу, згаданих у цій заявці який включає введення суб'єкту фармацевтично активної кількості СПОЛУКИ, або її фармацевтично прийнятної солі, де
СПОЛУКУ, або її фармацевтично прийнятну сіль, отримують із кристалічної форми
СПОЛУКИ:-НСІ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 36), або фармацевтичної композиції у відповідності з варіантом здійснення 47).
Експериментальні процедури:
Скорочення (які використовуються вище або нижче):
АР водний шар водн. водний
Ви бутил, наприклад, у н-Ви - н-бутил конц. концентрований
ДХМ дихлорметан
ЕДКІ 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїмід екв. еквівалент(и)
ЕГ етил
КОАс етилацетат бо ЕН етанол
Фіг. Фігура год. годинаси) "Н-ЯМР ядерний магнітний резонанс протону
НОВІ 1-гідроксибензотриазол моногідрат
ВЕРХ високоефективна рідинна хроматографія
ІРС контроль у технологічному процесі
РХ-МС рідинна хроматографія - мас-спектрометрія
Ме метил
МесМм ацетонітрил
МеонН метанол мВт міліватт хвил. хвилинац(и)
МС мас-спектрометрія
М нормальність
ЯМР ядерний магнітний резонанс преп. препаративний
ВВ відносна вологість
КТ кімнатна температура насич. насичений сек секунда(и)
Те зовнішня температура
Ті внутрішня температура
ТЕА трифтороцтова кислота
ТГФ тетрагідрофуран їв час утримання
НВЕРХ надвисокоефективна рідинна хроматографія
УФ ультрафіолетове випромінювання об. л розчиннику на кг вихідного матеріалу
ХКРО порошкова рентгенівська дифракція
Зо Усі розчинники та реагенти, які застосовуються, одержують із комерційних джерел, поки не буде зазначено інше.
Температури зазначені у градусах Цельсію ("С). Поки не буде зазначено інше, реакції проходять при кімнатній температурі (КТ).
У сумішах, співвідношення частин розчиннику або елюенту або суміші реагентів у рідкому вигляді представлені у вигляді об'ємних співвідношень (об./06.), поки не буде зазначено інше.
Сполуки, які описані у винаході, характеризуються за допомогою НВЕРХ та хіральної ВЕРХ (час утримання ів представлено у хвилинах, із застосуванням умов, перерахованих нижче).
Умови аналітичної НВЕРХ, як їх використовують у прикладах, представлених нижче:
Дослідження НВЕРХ здійснюють із застосуванням наступних умов елюювання:
Аналітична НВЕРХ на колонці (100 мм х 3,0 мм, З мкм) ХМС Тгіай ЕхК5 (Мо за кат.
ТАНОВ5ОЗ3-100ЗРТН); Градієнт із 20 мМ амонійацетату ї- 10 мМ буфера МНеАРЕ» / ацетонітрил 95/5 (А) та ацетонітрилу / амонійацетату 10 мМ (Б) від 8 95 до 100 95 Б протягом 19 хвил.; швидкість потоку 0,5 мл/хвил., довжина хвилі детектування 210 нм.
Аналітичну ВЕРХ із застосуванням хіральної нерухомої фази здійснюють на колонці
СНігаірак А0Б-Н (4,6 Х 250 мм, 5 мкм). Типовими умовами хіральної ВЕРХ є ізократична суміш гексану/етанолу/ТтТЕА (80:20:0,1 об/об/0б), зі швидкістю потоку, яка складає 0,8 мл/хвил., при 40"С; довжина хвилі детектування 247 нм.
Дослідження з використанням порошкової рентгенівської дифрактометрії (ХКРО)
Порошкові рентгенівські дифрактограми були отримані на рентгенівському дифрактометрі
Вгикег ЮО8 Адмапсе, оснащеному детектором ІГупхеує, що працює з СиКо-випромінюванням у режимі відбиття (два спарених Тета/Тета). Звичайно, рентгенівська трубка працювала при 40
КВ/40 мА. Застосовували величину кроку 0,027 (29) та час кроку 76,8 сек, у діапазоні реєструємих іонів у режимі сканування, що становить 3 - 507 у 28. Щілини розбіжності встановлювали на 0,3". Порошки злегка втискали у тримач зразків з кремнієвого монокристалу з глибиною 0,5 мм, та зразки обертались у своїй власній площині під час вимірювання. Дані дифракції отримували без застосування видалення Кос. Точність значень 26, які зазначені у цій заявці, знаходиться у діапазоні ж/- 0,1 - 0,27, що звичайно має місце у випадку традиційно отримуваних порошкових рентгенівських дифрактограм.
Дослідження гравіметричної сорбції парів (ГСП) бо Вимірювання здійснювали на вологопоглинаючому приладі ІСАБОКР Моаеї НА5З-036-080
(компанія Нідеп Ізоспета, Уоррингтон, Великобританія), що працює у кроковому режимі при температурі 25"7С. Зразку давали урівноважитися при початковій відносній вологості (ВВ) перед початком попередньо визначеної програми вологості з кроком 5 95 АВВ та з максимальним часом встановлення рівноваги, що складає 24 години на крок. Застосовували приблизно 20 - 30 мг кожного зразку.
І. Хімія (5)-6-(З-метоксипіролідин-1-іл)-2-фенілпіримідин-4-карбонової кислоти, бутил (Н)-4-(2-аміно-
З-(діетоксифосфорил)пропаноїл)піперазин-1-карбоксилат та складний бутиловий ефір 4-((Н)-2-
Ц6-((5)-З3-метокси-піролідин-1-іл)-2-феніл-піримідин-4-карбоніл|-аміно)-3-фосфоно-пропіоніл)- піперазин-1-карбонової кислоти (СПОЛУКА) можуть бути отримані у відповідності з процедурами, представленими у УУО 2009/069100 (приклад 2) або у Сагой Е еї аї., ./. Меа.
Спет. 2015;58:9133-9153. (5)-6-(З-метоксипіролідин-1-іл)-2-фенілпіримідин-4-карбонової кислоти може бути перетворений у (5)-6-(З-метоксипіролідин-1-іл)-2-фенілпіримідин-4-карбоксилат натрію. у присутності водного гідроксиду натрію.
ІЇ. Виготовлення кристалічних форм СПОЛУКИ: НСІ
Приклад ТА: Виготовлення та дослідження СПОЛУКИ. НСІ у вигляді кристалічної форми 1 15-літровий хімічний реактор завантажували (5)-6-(З-метоксипіролідин- 1-іл)-2- фенілпіримідин-4-карбоксилатом натрію (584 г, 1,82 моль) та 1-гідроксибензотриазол моногідратом (НОВУ (274 г, 1,1 екв.). Додавали воду (1305 мл, 2,0 об.). Значення рН суспензії становило 5 - 6. Бутил (Н)-4-(2-аміно-3-(діетоксифосфорил)пропаноїл)піперазин-1-карбоксилат (665,7 г, 1,0 екв.) розчиняли у тетрагідрофурані (ТГФ) (1960 мл, 3,0 об.). Розчин додавали у реакційну суміш при температурі 20 - 30"С протягом 5 - 10 хвил. Розчин 1-етил-3-(3- диметиламінопропил)карбодіїміду (ЕДКІ) (389 г, 1,2 екв.) у воді (1305 мл, 2,0 об.) додавали у реакційну суміш при температурі 20 - 30"С протягом 15 - 30 хвил. Значення рН реакційної суміші залишалось у діапазоні між б та 7. Реакційну суміш перемішували протягом 4 год. при температурі 20 - 30"С. ІРС показав 93 95 перетворення. Реакційну суміш розводили дихлорметаном (ДХМ) (3265 мл, 5,0 об.) та 725 насич. водн. розчину гідрокарбонату натрію (3265 мл, 5,0 о06.). Шари розділяли. Органічний шар промивали знову 72 насич. водн. розчином
Зо гідрокарбонату натрію (3265 мл, 5,0 об.). Шари розділяли. ІРС показав повне видалення НОВІ.
Органічний шар промивали водн. 1095-о0ю лимонною кислотою (3265 мл, 5,0 об.). Загалом, 3,75 л розчинників відганяли при мінімальному тиску 800 мбар та Те - 75 - 80"С протягом 40 хвил.
Залишковий розчин охолоджували до 20 - 30"С. Водн. 32 95-у НСІ (3 л, 19 екв.) додавали протягом 5 - 10 хвил. при температурі 20 - 30"С. ІРС через 4 год. перемішування показав повний гідроліз. Воду (5,2 л, 8 об.) додавали при температурі 20 - 30"С. Реакційну суміш розводили
ДХМ (5,2 л, 8 об.). Шари розділяли. Водний шар екстрагували знову 2 х ДХМ (2х 5,2 л, 8 об.). Усі шари ДХМ об'єднували та фільтрували через фільтр Роїусар 75 НО. Загалом, 14 л розчинників відганяли протягом 2 год. при атмосферному тиску та Те - 75 - 80"С. Ацетон (21,6 л, 33 об.) додавали до реакційної суміші із зворотним холодильником при Те - 70 - 75"Сб. До тонкодисперсної суспензії із зворотним холодильником додавали воду (325 мл, 0,5 об.).
Тонкодисперсну, світлу суспензію перемішували із зворотним холодильником протягом 1,5 год., та отримували густу білу рідку масу. Зазначену рідку масу охолоджували до Т; - 257С протягом 1 год. (лінійне зменшення температури). Твердий продукт виділяли шляхом фільтрування.
Фільтрат промивали ацетоном (4,5 л, 7 об.) та сушили, продуваючи через нього азот, у результаті чого отримували 750 г (69 95) гідрохлориду складного бутилового ефіру 4-((Н)-2-116- ((5)-3-метокси-піролідин-1-іл)-2-феніл-піримідин-4-карбоніл|-аміноУ-3-фосфоно-пропіоніл)- піперазин-1-карбонової кислоти у вигляді білої твердої речовини.
Таблиця 1
Визначення характеристик СПОЛУКИ. НСІ у вигляді кристалічної форми 1
ЛБЯМР 7777770 (Тверда. ї11111111ссСсСсИсИсИЙ2
Елементнийаналіз |Відповідає -:/ с: ян єттттня ітеявнінияі площі) температурі 2576 високої ВВ
Приклад 1Б: Виготовлення та дослідження СПОЛУКИ: НСІ у вигляді кристалічної форми 1
Емальований хімічний реактор завантажували водою (10,5 л; 1,6 06), (5)-6-(3- метоксипіролідин-1-іл)-2-фенілпіримідин-4-карбоксилату натрію (6,06 кг; 18,87 моль, 1,12 екв.) та 1-гідроксибензотриазол моногідрату (НОВО (2,71 кг; 17,70 моль; 1,08 екв.). Отриману білу суспензію перемішували протягом 60 хвил. при температурі 2170. Жовтий розчин бутил (Н)-4- (2-аміно-3-(діетоксифосфорил)пропаноїл)піперазин-1-карбоксилату (6,47 кг, 16,45 моль, 1,0 екв.) у ТГФ (41 кг, 46,6 л, 7,2 об.) переносили у ємкість для перемішування через вбудований фільтр. Після додавання цього розчину у хімічний реактор протягом 12 хвил. при температурі 20"С, протягом 13 хвил. при температурі 20"С додавали розчин /1-етил-3-(3- диметиламінопропил)карбодіїміду (ЕДКІ) (4,00 кг; 20,8 моль; 1,26 екв.) у воді (13,5 л; 2,1 об.).
Реакційну суміш перемішували протягом 64 год. при температурі 20"С. При температурі 20"С у хімічний реактор додавали водн. 3,7 9У5-й МаНсСоОз (32 л; 5,0 об), за чим йшло додавання дихлорметану (ДХМ) (32 л; 5,0 об.). Суміш перемішували протягом 10 хвил. при температурі 20"С. Після розділення шарів значення рН водного шару (АР) становило 8 - 9. АР екстрагували знову з використанням ДХМ (16 л; 2,5 об.). Об'єднані органічні шари завантажували у хімічний реактор (загальний об'єм - 94 л) та промивали водн. 3,7 96-м Мансоз (32 л; 5,0 об.). Після розділення шарів значення рН становило 10. Отриманий органічний шар промивали водн. 10 95- ою лимонною кислотою (32 л; 5,0 о0б.). Жовтий розчин упарювали до кінцевого об'єму, що складає 5,5 об. бутил 4-((В)-3-(діетоксифосфорил)-2-(6-(5)-3-метоксипіролідин-1-іл)-2- фенілпіримідин-4-карбоксамідо)пропаноїл)піперазин-1-карбоксилату, при 55"С та тиску не нижче 585 мбар. 52 л розчиннику видаляли протягом 5 год.
Концентрований органічний розчин обробляли водн. 33 95-й НСІ (33 л; 5,1 об.). Реакційну суміш перемішували протягом 12 год. при температурі 20 - 30"С. ІРС показав повне перетворення у вільний фосфонат. При температурі 20 - 30"С у хімічний реактор додавали воду (53 л; 8,2 об.), за чим йшло додавання ДХМ (53 л; 8,2 0о6б.). Шари розділяли. Водний шар екстрагували 2 х ДХМ (53 л; 8,2 об.). Органічні шари об'єднували та упарювали при Т; - 507С та тиску не нижче 900 мбар. 76 л розчинників видаляли. Ацетон (56 л; 8,7 об.) додавали без переривання перегонки. Перегонку продовжували при Т; - 50"С доти, поки не залишалась
Зо кінцева кількість, яка складала 7 об. Тиск становив не нижче 500 мбар. Концентрований розчин розводили ацетоном (120 л; 18,5 об.). Концентрований розчин перемішували при Т; - 5076.
Була отримана біла суспензія. Протягом 30 хвилин білу суспензію розводили водою (3,4 л; 0,5 об.) та перемішували протягом 3,5 год. при Ті - 56"С. Суспензію охолоджували до 20 - 307 протягом 2 год., та перемішували при зазначеній температурі протягом 1,5 год. Густу, білу суспензію відфільтровували. Фільтрат промивали двічі з використанням ацетону (2х 24 л; 3,7 об.) та сушили на фільтрі, у результаті чого отримували 7,67 кг гідрохлориду ((К)-3-(4- (бугоксикарбоніл)піперазин-1-іл)-2-(6-(5)-3-метоксипіролідин-1-іл)-2-фенілпіримідин-4- карбоксамідо)-3-оксопропіл)-фосфонової кислоти.
Таблиця 2
Визначення характеристик СПОЛУКИ. НСІ у вигляді кристалічної форми 1
ЛБЯМР 70700771 (Тверда.7//7777777777777777771111111111111Ї!Ї111111ссИсИсИсИЙ2 ме ВЙінййс Ві ні ННЯ ПОЛЯ площі) температурі 2576 високої ВВ
Приклад 2: Виготовлення та дослідження СПОЛУКИ:-НСІ у вигляді кристалічної форми 2
СПОЛУЦІ-НСІ у вигляді кристалічної форми 1 (100 мг), яка була отримана шляхом способу, описаного у Прикладі 1А, давали врівноважитися при відносній вологості 290 95 та кімнатній температурі протягом З днів. Потім зразку давали врівноважитися при 40 95 ВВ та кімнатній температурі протягом 1 дня, у результаті чого отримували СПОЛУКУ:НСІ у вигляді кристалічної форми 2.
Таблиця З
Визначення характеристик СПОЛУКИ. НСІ у вигляді кристалічної форми 2
Короткі характеристики
ХАРО
1Н-ЯМР Твердаїд////77777777771111111111111111111Ї11111111111111с1сС
Поглинання вологи при|Профіль, встановлений від високої ВВ до | дивись Фіг. 5 температурі 2576 низької ВВ
Приклад ЗА: Виготовлення та дослідження СПОЛУКИ:-НСІ у вигляді кристалічної форми З
СПОЛУЦІ-НСІ у вигляді кристалічної форми 2 (100 мг), яка була отримана шляхом способу, описаного у Прикладі 2, давали урівноважитися у потоці висушеного азоту (400 мл/хвил.) при кімнатній температурі протягом 1 дня. Потім зразку давали урівноважитися при 40 95 ВВ та кімнатній температурі протягом 1 дня, у результаті чого отримували СПОЛУКУ:-НСІ у вигляді кристалічної форми 3.
Таблиця 4
Визначення характеристик СПОЛУКИ. НСІ у вигляді кристалічної форми З
Короткі характеристики
ХАРО
Поглинання вологи при)|Профіль, встановлений від низької ВВ до | дивись Фіг. 6 температурі 2576 високої ВВ
Приклад ЗБ: Виготовлення та дослідження СПОЛУКИ:-НСІ у вигляді кристалічної форми З шляхом перекристалізації
Емальований хімічний реактор промивали з використанням ацетону (20 л). Завантажували гідрохлорид складного бутилового ефіру (1,70 кг) 4-((Н)-2-116-(5)-3З-метокси-піролідин-1-іл)-2- феніл-піримідин-4-карбоніл|-аміноУ-3-фосфоно-пропіоніл)-піперазин-1-карбонової кислоти, воду (1,28 л, 0,75 об.) та ацетон (8,5 л, 5 об.), та суміш нагрівали до Т; - 40"С протягом 34 хвил.
Протягом 47 хвил. додавали додатковий ацетон (17 л, 10 об.). Суміш додатково перемішували протягом 37 хвил. при Т; - 40"С, та охолоджували до Т; - 20"С протягом 67 хвил. Через 2 год. при Т; - 20"С, суспензію повільно фільтрували протягом 2 год., та кристалічну тверду речовину двічі промивали з використанням ацетону (2х 10 л, 5,9 об.). У результаті тривалої сушки на всмоктуючому фільтрі отримували СПОЛУКУ.: НСІ у вигляді кристалічної форми 3.
Таблиця 5
Визначення характеристик СПОЛУКИ. НСІ у вигляді кристалічної форми З
Короткі характеристики
ХАРО відповідає Фіг. З 1Н-ЯМР (Твердаїд///7777777777711111111111111111111Ї1111111111111с1сС
Claims (9)
1. Кристалічна форма гідрохлориду складного бутилового ефіру 4-((Н)-2-1(6-((5)-3- метоксипіролідин-1-іл)-2-фенілпіримідин-4-карбоніл|-аміно)У-3-фосфонопропіоніл)-піперазин- 1- карбонової кислоти, яка характеризується наявністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах рефракції 280: 4,07, 5,07, 5,97, 11,77, 15,37, 16,9", 19,3", 19,77 ї 20,7", де діаграма порошкової рентгенівської дифракції одержана застосуванням комбінованого Си Ка! та Ка2 випромінювання, без видалення Каг.
2. Спосіб одержання гідрохлориду складного бутилового ефіру 4-((Н)-2-116-((5)-3- метоксипіролідин-1-іл)-2-фенілпіримідин-4-карбоніл|-аміно)У-3-фосфонопропіоніл)-піперазин- 1- карбонової кислоти у вигляді кристалічної форми за п. 1, який включає наступні стадії:
а) додавання ацетону (10-30 об.) до розчину, який містить гідрохлорид складного бутилового ефіру 4-(8)-2-116-((5)-3-метоксипіролідин-1-іл)-2-фенілпіримідин-4-карбоніл|-аміно)-3- фосфонопропіоніл)-піперазин-1-карбонової кислоти та неполярний розчинник (0,5-3,0 об.) при температурі 45-60 "С, де неполярний розчинник вибирають з (С.1-2г)хлороалкану; б) додавання води (0,3-0,7 об.) при температурі 45-60 С; в) перемішування суміші в умовах охолодження від температури, яка складає 45-60 "С, до температури, яка становить 30 "С або нижче, протягом щонайменше 1 год.; та г) виділення отриманої кристалічної речовини.
3. Спосіб за п. 2, де кількість неполярного розчиннику на стадії а) складає 1,0-2,0 об. та при цьому неполярний розчинник є дихлорметаном.
4. Спосіб за п. 2 або 3, де суміш на стадії в) перемішують протягом часу від 1 до 4 год. при температурі, яка становить 45-60 "С, та далі охолоджують до температури, що знаходиться у діапазоні між 20-30 "С, протягом 1-2 год.
5. Кристалічна форма гідрохлориду складного бутилового ефіру 4-(Н)-2-Ц6-((5)-3- метоксипіролідин-1-іл)-2-фенілпіримідин-4-карбоніл|-аміно)У-3-фосфонопропіоніл)-піперазин- 1- карбонової кислоти за п. 1 призначена для застосування як лікарського засобу.
б. Фармацевтична композиція, що містить як активний інгредієнт кристалічну форму гідрохлориду складного бутилового ефіру /4-(Н)-2-Ц6-(5)-3-метоксипіролідин-1-іл)-2- фенілпіримідин-4-карбоніл|-аміно)-3-фосфонопропіоніл)-піперазин-1-карбонової кислоти за п. 1, та щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
7. Застосування кристалічної форми гідрохлориду складного бутилового ефіру 4-((Н)-2-116-((5)- З-метоксипіролідин-1-іл)-2-фенілпіримідин-4-карбоніл|-аміно)У-3-фосфонопропіоніл)-піперазин-1- карбонової кислоти за п. 1 для виготовлення фармацевтичної композиції, де зазначена фармацевтична композиція містить як активний інгредієнт гідрохлорид складного бутилового ефіру 4-(8)-2-116-((5)-3-метоксипіролідин-1-іл)-2-фенілпіримідин-4-карбоніл|-аміно)-3- фосфонопропіоніл)-піперазин-1-карбонової кислоти та щонайменше один фармацевтично прийнятний матеріал носія.
8. Кристалічна форма гідрохлориду складного бутилового ефіру 4-(Н)-2-Ц6-((5)-3- метоксипіролідин-1-іл)-2-фенілпіримідин-4-карбоніл|-аміно)У-3-фосфонопропіоніл)-піперазин- 1- Зо карбонової кислоти за п. 1 призначена для застосування під час попередження або лікування захворювань, вибраних з групи, яка складається з гострих коронарних синдромів, периферичної ішемії, амаврозу, ішемічного інсульту та транзиторної ішемічної атаки.
9. Застосування кристалічної форми гідрохлориду складного бутилового ефіру 4-((Н)-2-116-((5)- З-метоксипіролідин-1-іл)-2-фенілпіримідин-4-карбоніл|-аміно)У-3-фосфонопропіоніл)-піперазин-1- карбонової кислоти за п. 1 для виготовлення фармацевтичної композиції для попередження або лікування захворювань, вибраних з групи, яка складається з гострих коронарних синдромів, периферичної ішемії, амаврозу, ішемічного інсульту та транзиторної ішемічної атаки.
2ю : - р: я 3500 Юа - Її Е Е І: ко що З 8 Ії ія 73 28 за 38 2 ета сг. 00 « ЗМО - | : " Е ШЕ ! 5 МХЮ, І о Я ОД нен й осей й і на й скін ані Відні сн Й ніс одн» З я 13 18 23 28 аа ЗВ 2 ета
Фіг. 2 до во - : і - : ! -Е : Я ЕІ І і Ї щ- : | Е і: 8 13 18 3 «а З за З Тета
Фіг. З ТО -
я з. І в пе ни: же ШК пепенанння Я Ше ен ви за ШЕ ення НИ п нні ранні іпннннннннннннторнннннннннннатнннннннннннннння в: то З За чо «і во ща що ой то та ВІ
Фіг. 4 й. | рн і дня рн В " щі - -
-к. х М дк. в - З І -В ко о З ЗЕ «0 45 ЗО З о 5 то та БВ
Фіг. 5 м.
ков. Шин нн: Ка і Ко: щі Зо За 40 5 що в БО по то 75 ВЕ сг. 6
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP2016072562 | 2016-09-22 | ||
| PCT/EP2017/073858 WO2018055016A1 (en) | 2016-09-22 | 2017-09-21 | Crystalline forms |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA124073C2 true UA124073C2 (uk) | 2021-07-14 |
Family
ID=59923448
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201903751A UA124073C2 (uk) | 2016-09-22 | 2017-09-21 | Кристалічні форми гідрохлориду складного бутилового ефіру 4-((r)-2-{[6-((s)-3-метоксипіролідин-1-іл)-2-фенілпіримідин-4-карбоніл]-аміно}-3-фосфонопропіоніл)-піперазин-1-карбонової кислоти |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US10730896B2 (uk) |
| EP (2) | EP3515924B1 (uk) |
| JP (1) | JP7097369B2 (uk) |
| KR (1) | KR102552795B1 (uk) |
| CN (1) | CN109715639B (uk) |
| AU (1) | AU2017331930B2 (uk) |
| BR (1) | BR112019004845A2 (uk) |
| CA (1) | CA3037794A1 (uk) |
| CL (1) | CL2019000728A1 (uk) |
| CY (1) | CY1125052T1 (uk) |
| DK (1) | DK3515924T3 (uk) |
| EA (1) | EA201990723A1 (uk) |
| ES (1) | ES2908572T3 (uk) |
| HR (1) | HRP20220234T1 (uk) |
| HU (1) | HUE057772T2 (uk) |
| IL (1) | IL265445B2 (uk) |
| LT (1) | LT3515924T (uk) |
| MA (1) | MA46266B1 (uk) |
| MX (1) | MX2019003093A (uk) |
| MY (1) | MY193080A (uk) |
| PH (1) | PH12019500567A1 (uk) |
| PL (1) | PL3515924T3 (uk) |
| PT (1) | PT3515924T (uk) |
| RS (1) | RS62946B1 (uk) |
| SI (1) | SI3515924T1 (uk) |
| TW (1) | TWI752086B (uk) |
| UA (1) | UA124073C2 (uk) |
| WO (1) | WO2018055016A1 (uk) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX2019009559A (es) | 2017-03-15 | 2019-10-15 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Administracion subcutanea de un antagonista del receptor p2y12. |
| KR20230041732A (ko) | 2020-07-15 | 2023-03-24 | 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 | P2y12 수용체 안타고니스트를 포함하는 수성 약제학적 조성물 |
| JP2024524658A (ja) | 2021-07-13 | 2024-07-05 | イドルシア・ファーマシューティカルズ・リミテッド | ４－（（ｒ）－２－｛［６－（（ｓ）－３－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－３－ホスホノ－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸ブチルエステルの合成方法 |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5373586A (en) | 1976-12-09 | 1978-06-30 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | New penicillin derivatives |
| CA2020437A1 (en) | 1989-07-05 | 1991-01-06 | Yoshihide Fuse | Cinnamamide derivative |
| JP2003502314A (ja) | 1999-06-14 | 2003-01-21 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 化合物 |
| US6861424B2 (en) | 2001-06-06 | 2005-03-01 | Schering Aktiengesellschaft | Platelet adenosine diphosphate receptor antagonists |
| KR20050085580A (ko) | 2002-12-11 | 2005-08-29 | 쉐링 악티엔게젤샤프트 | 혈소판 아데노신 디포스페이트 수용체 길항제로서의2-아미노카르보닐-퀴놀린 화합물 |
| CN1863810B (zh) | 2003-04-09 | 2010-12-01 | 惠氏公司 | [2-(8，9-二氧代-2，6-二氮杂二环[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)烷基]膦酸衍生物及其作为n-甲基-d-天冬氨酸(nmda)受体拮抗剂的应用 |
| TW200640877A (en) | 2005-04-28 | 2006-12-01 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Pyrimidine derivatives |
| CA2623213C (en) | 2005-10-21 | 2014-01-14 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Piperazine derivatives as antimalarial agents |
| CL2007002920A1 (es) | 2006-10-13 | 2008-06-06 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Compuestos derivados de 2-aminocarbonilpiridina; composicion farmaceutica; y uso para el tratamiento de trastornos vasculares oclusivos. |
| AR063518A1 (es) | 2006-10-25 | 2009-01-28 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados 2-fenil-6-aminocarbonil-pirimidina; composicion farmaceutica; y su uso para tratar y/o prevenir enfermedades vasculares perifericas viscerales, hepaticas y renales, enfermedades cardiovasculares y enfermedades cerebrovasculares asociados con la agregacion de plaquetas, incluyendo trombosis |
| JP4785881B2 (ja) | 2007-02-27 | 2011-10-05 | 大塚製薬株式会社 | 医薬 |
| MY153427A (en) | 2007-04-23 | 2015-02-13 | Sanofi Aventis | Quinoline-carboxamide derivatives as p2y12 antagonists |
| ES2388958T3 (es) | 2007-11-29 | 2012-10-22 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Derivados de acido fosfonico y su uso como antagonista del receptor P2Y12 |
| JP5504171B2 (ja) | 2007-12-26 | 2014-05-28 | サノフイ | Ｐ２ｙ１２アンタゴニストとしてのヘテロサイクリックピラゾール−カルボキサミド |
| JP5560202B2 (ja) | 2007-12-26 | 2014-07-23 | サノフイ | Ｐ２ｙ１２拮抗薬としてのピラゾール−カルボキサミド誘導体 |
| AR071653A1 (es) | 2008-04-11 | 2010-07-07 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados 2-fenil-4-ciclopropil-pirimidina |
| AR071652A1 (es) | 2008-04-11 | 2010-07-07 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados 2- fenil-piridina substituidos |
| MA33260B1 (fr) | 2009-04-08 | 2012-05-02 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 6-(3-azabicyclo[3.1.0.]hex-3-yl)-2-phenylpyrimidines |
| CN102405220B (zh) | 2009-04-22 | 2015-05-27 | 埃科特莱茵药品有限公司 | 噻唑衍生物及其作为p2y12受体拮抗剂的用途 |
| MX2019009559A (es) | 2017-03-15 | 2019-10-15 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Administracion subcutanea de un antagonista del receptor p2y12. |
-
2017
- 2017-09-21 MY MYPI2019001474A patent/MY193080A/en unknown
- 2017-09-21 DK DK17771436.7T patent/DK3515924T3/da active
- 2017-09-21 IL IL265445A patent/IL265445B2/en unknown
- 2017-09-21 US US16/335,973 patent/US10730896B2/en active Active
- 2017-09-21 EP EP17771436.7A patent/EP3515924B1/en active Active
- 2017-09-21 CA CA3037794A patent/CA3037794A1/en active Pending
- 2017-09-21 BR BR112019004845A patent/BR112019004845A2/pt unknown
- 2017-09-21 TW TW106132387A patent/TWI752086B/zh active
- 2017-09-21 WO PCT/EP2017/073858 patent/WO2018055016A1/en unknown
- 2017-09-21 JP JP2019536696A patent/JP7097369B2/ja active Active
- 2017-09-21 PL PL17771436T patent/PL3515924T3/pl unknown
- 2017-09-21 EP EP21206477.8A patent/EP3981774A1/en not_active Withdrawn
- 2017-09-21 SI SI201731102T patent/SI3515924T1/sl unknown
- 2017-09-21 UA UAA201903751A patent/UA124073C2/uk unknown
- 2017-09-21 AU AU2017331930A patent/AU2017331930B2/en active Active
- 2017-09-21 ES ES17771436T patent/ES2908572T3/es active Active
- 2017-09-21 MX MX2019003093A patent/MX2019003093A/es unknown
- 2017-09-21 HR HRP20220234TT patent/HRP20220234T1/hr unknown
- 2017-09-21 KR KR1020197011330A patent/KR102552795B1/ko active IP Right Grant
- 2017-09-21 CN CN201780057793.2A patent/CN109715639B/zh active Active
- 2017-09-21 HU HUE17771436A patent/HUE057772T2/hu unknown
- 2017-09-21 RS RS20220163A patent/RS62946B1/sr unknown
- 2017-09-21 PT PT177714367T patent/PT3515924T/pt unknown
- 2017-09-21 EA EA201990723A patent/EA201990723A1/ru unknown
- 2017-09-21 MA MA46266A patent/MA46266B1/fr unknown
- 2017-09-21 LT LTEPPCT/EP2017/073858T patent/LT3515924T/lt unknown
-
2019
- 2019-03-15 PH PH12019500567A patent/PH12019500567A1/en unknown
- 2019-03-21 CL CL2019000728A patent/CL2019000728A1/es unknown
-
2020
- 2020-07-24 US US16/938,730 patent/US11365209B2/en active Active
-
2022
- 2022-03-09 CY CY20221100195T patent/CY1125052T1/el unknown
- 2022-05-10 US US17/741,427 patent/US20220275011A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2611779B1 (en) | CRYSTALLINE FORMS OF A FACTOR Xa INHIBITOR | |
| EP2785693B1 (en) | Aryl dihydropyridinones and piperidinones as mgat2 inhibitors | |
| JP7153030B2 (ja) | オピオイド受容体（ｍｏｒ）アゴニスト塩、そのフマレート塩ｉ結晶形態、およびその製造方法 | |
| UA124073C2 (uk) | Кристалічні форми гідрохлориду складного бутилового ефіру 4-((r)-2-{[6-((s)-3-метоксипіролідин-1-іл)-2-фенілпіримідин-4-карбоніл]-аміно}-3-фосфонопропіоніл)-піперазин-1-карбонової кислоти | |
| KR20230017930A (ko) | 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 고체 형태 및 그 조성물 및 방법 | |
| CN108727347B (zh) | 一种阿片样物质受体(mor)激动剂的晶型及其制备方法 | |
| MX2012013345A (es) | Una forma cristalina de clorhidrato de (r)-7-cloro-n-(quinuclidin- 3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida monohidratado. | |
| CZ2015110A3 (cs) | Pevné formy empagliflozinu | |
| CN117903083A (zh) | 艾若威四环素的结晶形式 | |
| CN112638906B (zh) | 一种阿片样物质受体(mor)激动剂的结晶形式及制备方法 | |
| WO2017128837A1 (zh) | 达卡他韦新晶型及其制备方法 | |
| CA3034535C (en) | Novel salt of (r)-(1-methylpyrrolidine-3-yl)methyl(3'-chloro-4'-fluoro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)carbamate and a crystal form thereof | |
| KR102239776B1 (ko) | (r)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸(3'-클로로-4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)카바메이트의 신규염 및 이의 결정형 | |
| CN112638907B (zh) | 一种阿片样物质受体(mor)激动剂的结晶形式及制备方法 | |
| EP2782576B1 (en) | Sodium salt of (r)-3-[6-amino-pyridin-3-yl]-2-(1-cyclohexyl-1h-imidazol-4-yl)-propionic acid | |
| JP4660197B2 (ja) | ２−（５−クロロチエン−２−イル）−ｎ−｛（３ｓ）−１−［（１ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エテンスルホンアミドの結晶性誘導体 | |
| KR102026337B1 (ko) | 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진의 신규염 및 이의 제조방법 | |
| NZ750772B2 (en) | Crystalline forms | |
| KR20200068667A (ko) | 고체 형태의 스테모스피로닌 및 이의 염 |