ES2908572T3 - Formas cristalinas - Google Patents
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Abstract
Una forma cristalina de clorhidrato de éster butílico del ácido 4-((R)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-2-fenil- pirimidin-4-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)-piperazin-1-carboxílico, caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difracción de rayos X en polvo en los siguientes ángulos de refracción 2θ: 4,0°, 5,0° y 15,3°.
Description
DESCRIPCIÓN
Formas cristalinas
La invención se refiere a novedosas formas cristalinas de clorhidrato de éster butílico del ácido 4-((R)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidina-1-il)-2-fenil-pirimidin-4-carbonil]-amino}-3-fosfonopropionil)-piperazin-1-carboxílico (de aquí en adelante denominado como “COMPUESTOHCI”), procedimientos para la preparación de las mismas, composiciones farmacéuticas que comprenden las formas cristalinas, composiciones farmacéuticas que comprenden éster butílico de ácido 4-((R)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidina-1-il)-2-fenil-pirimidin-4-carbonil]-amino}-3-fosfonopropionil)-piperazin-1-carboxílico (de aquí en adelante denominado como “COMPUESTO”) en las que el COMPUESTO se obtiene de las formas cristalinas del COMPUESTO HCI, composiciones farmacéuticas preparadas de las formas cristalinas del COMPUESTO HCI, uso de las formas cristalinas del COMPUESTO HCI como antagonistas del receptor P2 Y12 en el tratamiento de varias enfermedades y trastornos mediados por el receptor P2Yi2 y uso del COMPUESTO como antagonista del receptor P2 Yi2 en el tratamiento de varias enfermedades y trastornos mediados por el receptor P2 Y i2 en el que el COMPUESTO se obtiene de las formas cristalinas del COMPUESTO HCI.
Antecedentes de la invención
La circulación de sangre de y a órganos garantiza el suministro de oxígeno, nutrientes, como también la disposición de productos catabólicos. Por lo tanto, la integridad de vasos sanguíneos es esencial todo el tiempo. Cuando se compromete la integridad vascular, se activa un mecanismo de reparación altamente eficiente en el sitio de la lesión dando como resultado la formación de un sello de reparación para prevenir mayor pérdida de sangre. Este procedimiento biológico fundamental se define como hemostasia. La trombosis es el resultado de una desviación patológica de uno o varios componentes involucrados en la hemostasia llevando a la formación incontrolada de trombos plaquetarios y la oclusión de vasos. Las plaquetas se han descrito para contribuir a la hemostasia y trombosis desde su descubrimiento (Coller BS, Historical perspective and future directions in platelet research. J Thromb Haemost. 2011; 9 Suppl 1 :374-395). Más recientemente, las lesiones ateroscleróticas en combinación con trombos plaquetarios oclusivos se han encontrado en pacientes con muerte cardiaca isquémica (Davies MJ y colaboradores, Intramyocardial platelet aggregation in patients with unstable angina suffering sudden ischemic cardiac death. Circulation. 1986;73:418-427).
La inhibición de agregación plaquetaria es reconocida como una estrategia eficaz para la prevención de la trombosis en pacientes con enfermedad aterosclerótica en las arterias coronarias (Jneid H y colaboradores, 2012 accf/aha focused update of the guideline for the management of patients with unstable angina/non-st-elevation myocardial infarction (actualización de la directriz de 2007 y sustitución de la actualización específica de 2011): A report of the american college of cardiology foundation/american heart association task force on practice guidelines. J Am Coll Cardiol. 2012; 60:645-681; O'Gara PT y colaboradores, 2013 accf/aha guideline for the management of st-elevation myocardial infarction: A report of the american college of cardiology foundation/american heart association task force on practice guidelines. Circulation. 2013; 127:e362-425), periféricas (Jagroop IA y colaboradores, The effect of clopidogrel, aspirin and both antiplatelet drugs on platelet function in patients with peripheral arterial disease. Platelets.
2004; 15:1 17-125; Matsagas M y colaboradores, The effect of a loading dose (300 mg) of clopidogrel on platelet function in patients with peripheral arterial disease. Clin Appl Thromb Hemost. 2003; 9:115-120), y circulación cerebrovascular (Liu F y colaboradores, P2 Y12 receptor inhibitors for secondary prevention of ischemic stroke. Expert Opin Pharmacother. 2015; 16:1 149-1165). La inhibición de P2 Y12 como un enfoque antiplaquetario fue validado en múltiples estudios clínicos. Varios antagonistas de P2 Y12 se ha demostrado que reducen eficazmente el riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes con síndromes coronarios agudos (ACS, por sus siglas en inglés) y pacientes experimentando intervención coronaria percutánea (PCI, por sus siglas en inglés) (Cattaneo M, The platelet P2 Y12 receptor for adenosine diphosphate: Congenital and drug-induced defects. Blood. 201 1; 117:2102-2112; Thomas MR y colaboradores, The future of P2 Y12 receptor antagonists. Platelets. 2015; 26:392-398; Wiviott SD y colaboradores, Clinical evidence for oral antiplatelet therapy in acute coronary syndromes. Lancet. 2015; 386:292-302; Wallentin L, P2 Y12 inhibitors: Differences in properties and mechanisms of action and potential consequences for clinical use. Eur Heart J. 2009; 30:1964-1977). En las directrices de tratamiento actuales, los antagonistas de P2 Y12 definen la terapia de la piedra angular para pacientes con ACS (Jneid H y colaboradores, 2012 accf/aha focused update of the guideline for the management of patients with unstable angina/non-st-elevation myocardial infarction (actualización de la directriz de 2007 y sustitución de la actualización específica de 2011): A report of the american college of cardiology foundation/american heart association task force on practice guidelines. J Am Coll Cardiol. 2012; 60:645-681; O'Gara PT y colaboradores, 2013 accf/aha guideline for the management of st-elevation myocardial infarction: A report of the american college of cardiology foundation/american heart association task force on practice guidelines. Circulation.
2013; 127:e362-425).
Tres antagonistas de P2 Y12 indirectos de la familia tienopiridina, los cuales bloquean la activación o agregación plaquetaria inducida por ADP, han llegado al mercado: la ticlopidina oralmente activa, clopidogrel y prasugrel. Además, dos antagonistas de P2 Y12 directos, los cuales no requieren activación metabólica y, por lo tanto, muestran mayor rapidez y compensación de acción, han recibido aprobación del mercado: los análogos nucleótido ticagrelor y cangrelor.
El éster butílico de ácido 4-((R)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidina-1-il)-2-fenil-pirimidin-4-carbonil]-amino}-3fosfonopropionil)-piperazin-1-carboxílico es un antagonista del receptor P2 Y12 potente, reversible y selectivo (Caroff E y colaboradores, J. Med. Chem. 2015; 58:9133-9153; WO 2009/069100). Su sal clorhídrica se usó como un polvo en un ensayo clínico en primera persona (Baldoni y colaboradores, Clinical Drug Investigation 2014; 34:807-818).
A pesar de que muchos intentos fallaron en cristalizar el COMPUESTOHCI de varios solventes en un sistema de solvente monofásico, los inventores encontraron de manera sorprendente que una cristalización tomó lugar en ciertos sistemas de solvente heterogéneos. Las formas cristalinas obtenidas del COMPUESTO HCI pueden tener propiedades ventajosas en vista del uso potencial del COMPUESTO HCI o COMPUESTO como ingrediente farmacéutico activo. Estas ventajas pueden incluir mayor pureza; mejor estabilidad de almacenamiento; mejores propiedades de flujo; menos higroscopicidad; mejor reproductibilidad en la fabricación (por ejemplo, mejores parámetros de filtración, mejor reproductibilidad de la formación, y/o mejor sedimentación); y/o morfología definida. Estas formas cristalinas del COMPUESTO HCI pueden ser particularmente adecuadas en un procedimiento de fabricación de ciertas composiciones farmacéuticas.
Breve descripción de los dibujos
La FIG. 1 muestra el diagrama de difracción en polvo de rayos X del COMPUESTO HCI en la forma cristalina 1, en la que el diagrama de difracción en polvo de rayos X se muestra contra radiación de CuKa. El diagrama de difracción de rayos X muestra picos que tienen una intensidad relativa, en comparación con el pico más intenso en el diagrama, de los siguientes porcentajes de los siguientes porcentajes (intensidades de pico relativas dadas en paréntesis) en los ángulos indicados de refracción 2theta (picos seleccionados del intervalo 3-30° 2theta con intensidad relativa mayor o igual que 10 % son reportados): 4.0° (100 %), 5.0 (60 %), 5.9° (23 %), 11.7° (10 %), 15.3° (13%), 19.3° (15%), 19.7° (11 %) y 20.7° (10 %).
La FIG. 2 muestra el diagrama de difracción en polvo de rayos X del COMPUESTO HCI en la forma cristalina 2, en la que el diagrama de difracción en polvo de rayos X se muestra contra radiación CuKa. El diagrama de difracción de rayos X muestra picos que tienen una intensidad relativa, en comparación con el pico más intenso en el diagrama, de los siguientes porcentajes (intensidades de pico relativas dadas en paréntesis) en los ángulos indicados de refracción 2theta (picos seleccionados del intervalo 3-30° 2theta con intensidad relativa mayor o igual que 10 % son reportados): 5.2° (100 %), 6.8° (26 %), 8.0° (14 %), 10.3° (66 %), 10.8° (66 %), 12.7° (10 %), 15.4° (18 %), 16.2° (13 %), 20.3° (40 %), 20.5° (28 %) y 21.7° (13 %).
La FIG. 3 muestra el diagrama de difracción en polvo de rayos X del COMPUESTO HCI en la forma cristalina 3, en la que el diagrama de difracción en polvo de rayos X se muestra contra radiación CuKa. El diagrama de difracción de rayos X muestra picos que tienen una intensidad relativa, en comparación con el pico más intenso en el diagrama, de los siguientes porcentajes (intensidades de pico relativas dadas en paréntesis) en los ángulos indicados de refracción 2theta (picos seleccionados del intervalo 8-30° 2theta con intensidad relativa mayor o igual que 10 % son reportados): 5.5° (100 %), 7.2 (43 %), 11.0° (51 %), 11.5° (45 %), 13.0° (10 %), 14.4° (15 %), 16.6° (51 %), 18.1° (39 %), 18.5° (27 %), 21.1° (32 %), 22.0° (37 %), 23.1° (17 %), 24.3° (16 %) y 26.1° (10 %).
En los diagramas de difracción de rayos X de la FIG. 1 a la FIG. 3 el ángulo de refracción 2theta (20) se representa en el eje horizontal y las cuentas en el eje vertical.
Para evitar cualquier duda, los picos anteriormente enlistados describen los resultados experimentales de la difracción en polvo de rayos X mostrada en las FIGS. 1 a la 3. Se entiende que, a diferencia de la lista de los picos enlistados, solo se requiere una selección de picos característicos para caracterizar completa e inequívocamente el COMPUESTO-HCl en la forma cristalina respectiva de la presente invención.
La FIG. 4 muestra el comportamiento de sorción gravimétrica de vapores en el intervalo de 20 a 75 % de HR a 25 °C (viniendo de un bajo % de HR y yendo a un alto % de HR, es decir, ciclo de sorción) del COMPUESTO HCI en la forma cristalina 1 tal como se obtiene del Ejemplo 1A.
La FIG. 5 muestra el comportamiento de sorción gravimétrica de vapores en el intervalo de 20 a 75 % de HR a 25 °C (viniendo de un alto % de HR y yendo a un bajo % de HR, es decir, ciclo de desorción) del COMPUESTO HCI en la forma cristalina 2 tal como se obtiene del Ejemplo 2.
La FIG. 6 muestra el comportamiento de sorción gravimétrica de vapores en el intervalo de 20 a 75 % de HR a 25 °C (viniendo de un bajo % de HR y yendo a un alto % de HR, es decir, ciclo de sorción) del COMPUESTO HCI en la forma cristalina 3 tal como se obtiene del Ejemplo 3A.
En los diagramas de sorción gravimétrica de vapores de las FIGS. 4, 5, y 6 la humedad relativa (% de HR) se grafica en el eje horizontal y el cambo de masa (% de dm, base seca) en el eje vertical.
Descripción detallada de la invención
1) Una primera realización de la invención se refiere a una forma cristalina de clorhidrato de éster butílico del ácido 4-((R)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidina-1-il)-2-fenil-pirimidin-4-carbonil]-amino}-3-fosfonopropionil)-piperazin-1-carboxílico (COMPUESTOHCI), caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difracción en polvo de
rayos X en los siguientes ángulos de refracción 20: 4.0°, 5.0°, y 15.3° (forma 1);
Se entiende, que las formas cristalinas de acuerdo con la realización 1) comprende el COMPUESTOHCI en forma de sal de ácido clorhídrico (clorhidrato). Adicionalmente, la forma cristalina puede comprender solvente no coordinado y/o coordinado (especialmente agua no coordinada y/o coordinada). El solvente coordinado (especialmente agua coordinada) se usa en la presente como término para un solvente cristalino (especialmente un hidrato cristalino). Para evitar dudas, en esta solicitud el término “hidrato cristalino” engloba hidratos no estequiométricos. De igual manera, el solvente no coordinado se usa en la presente como término para disolventes fisiosorbidos o físicamente atrapados (definiciones de acuerdo con Polioformismo en la Industria Farmacéutica (Ed. R. Hilfiker, VCH, 2006), Chapter 8: U.J. Griesser: The Importance of Solvates). Se entiende adicionalmente, que la forma cristalina puede contener diferentes cantidades de agua coordinada como una función de humedad relativa y que el diagrama de difracción en polvo de rayos X puede variar con la humedad relativa. La forma cristalina 1 en particular comprende aproximadamente 0 a 3 % de agua coordinada y/o no coordinada. La forma cristalina 2 en particular comprende aproximadamente 5 a 10 % de agua coordinada y/o no coordinada. La forma cristalina 3 en particular comprende aproximadamente 2.5 a 8 % de agua coordinada y/o no coordinada.
2) Otra realización se refiere a una forma cristalina del COMPUESTO HCI de acuerdo con la realización 1), caracterizadas por la presencia de picos en el diagrama de difracción en polvo de rayos X en los siguientes ángulos de refracción 20: 4.0°, 5.0°, 11.7°, 15.3°, y 19.3°
3) Otra realización se refiere a una forma cristalina del COMPUESTOHCl de acuerdo con la realización 1), caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difracción de rayos X en polvo en los siguientes ángulos de refracción 20: 4,0°, 5,0°, 5,9°, 11,7°, 15,3°, 16,9°, 19,3°, 19,7° y 20,7°.
4) Otra realización se refiere a una forma cristalina del COMPUESTO HCl de acuerdo con la realización 1), que muestra esencialmente el patrón de difracción de rayos X en polvo como se muestra en la Fig. 1.
5) En el presente documento se divulga una forma cristalina del COMPUESTOHCl de acuerdo con la realización 1), caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difracción de rayos X en polvo en los siguientes ángulos de refracción 20: 5,2°, 6,8° y 10,3°.
6) También se divulga en el presente documento una forma cristalina del COMPUESTOHCl de acuerdo con la realización 1), caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difracción de rayos X en polvo en los siguientes ángulos de refracción 20: 5,2°, 6,8°, 10,3°, 10,8° y 15,4°.
7) También se divulga en el presente documento una forma cristalina del COMPUESTO HCl de acuerdo con la realización 1), caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difracción de rayos X en polvo en los siguientes ángulos de refracción 20: 5,2°, 6,8°, 8,0°, 10,3°, 10,8°, 12,7°, 15,4°, 16,2°, 20,3° y 21,7°.
8) También se divulga en este documento una forma cristalina del COMPUESTO HCl de acuerdo con la realización 1), que muestra esencialmente el patrón de difracción de rayos X en polvo como se muestra en la Fig. 2.
9) También se divulga en el presente documento una forma cristalina del COMPUESTOHCl de acuerdo con la realización 1), caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difracción de rayos X en polvo en los siguientes ángulos de refracción 20: 5,5°, 11,0° y 16,6°.
10) También se divulga en el presente documento una forma cristalina del COMPUESTOHCl de acuerdo con la realización 1), caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difracción de rayos X en polvo en los siguientes ángulos de refracción 20: 5,5°, 7,2°, 11,0°, 11,5° y 16,6°.
11) También se divulga en el presente documento una forma cristalina del COMPUESTOHCl de acuerdo con la realización 1), caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difracción de rayos X en polvo en los siguientes ángulos de refracción 20: 5,5°, 7,2°, 11,0°, 11,5°, 14,4°, 16,6°, 18,1°, 21,1° y 22,0°.
12) También se divulga en el presente documento una forma cristalina del COMPUESTOHCl de acuerdo con la realización 1), que muestra esencialmente el patrón de difracción de rayos X en polvo como se muestra en la Fig. 3.
13) También se divulga en el presente documento una forma cristalina, tal como una forma cristalina esencialmente pura, de clorhidrato de éster butílico del ácido 4-((R)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidina-1-il)-2-fenil-pirimidin-4-carbonil]-amino}-3-fosfonopropionil)-piperazin-1-carboxílico (COMPUESTO HCI) obtenible mediante:
a. adición de HCl al 33 % ac.(5.1 vol.) a una solución de butil 4-((R)-3-(dietoxifosforil)-2-(6-((S)-3-metoxipirrolidina-1-il)-2-fenilpirimidin-4-carboxamido)propanoil)piperazin-1-carboxilato en una mezcla de DCM y THF (5.5 vol.);
b. agitación durante 4 a 12h a una temperatura de 20 a 30 °C;
c. adición de agua (8.2 vol.) y DCM (8.2 vol.) a una temperatura de 20 a 30 °C;
d. separación de capas y extracción con DCM (8.2 vol.);
e. eliminación del solvente mediante destilación a Ti = 50 °C, adición de acetona (8.7 vol.) y eliminación adicional del solvente mediante destilación a Ti = 50 °C hasta que quede una cantidad final de 7.0 vol.;
f. adición de acetona (18.5 vol.) a Ti = 50 °C;
g. adición de agua (0.5 vol.) a Ti = 50 °C dentro de los 30min y agitación a Ti = 56 °C durante 3.5h;
h. enfriamiento a 20 a 30° dentro de 2h y agitación de 20 a 30 °C durante 1.5h; y
i. aislamiento del residuo sólido obtenido.
14) También se divulga en el presente documento una forma cristalina del COMPUESTOHCI de acuerdo con la realización 13), caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difracción en polvo de rayos X en los siguientes ángulos de refracción 20: 4.0°, 5.0° y 15.3°.
15) También se divulga en el presente documento a una forma cristalina del COMPUESTO HCI de acuerdo con la realización 16), caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difracción en polvo de rayos X en los siguientes ángulos de refracción 20: 4.0°, 5.0°, 11.7°, 15.3° y 19.3°.
16) También se divulga en el presente documento una forma cristalina del COMPUESTO HCI de acuerdo con la realización 13), caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difracción en polvo de rayos X en los siguientes ángulos de refracción 20: 4.0°, 5.0°, 5.9°, 11.7°, 15.3°, 16.9°, 19.3°, 19.7° y 20.7°.
17) También se divulga en el presente documento una forma cristalina del COMPUESTO HCI de acuerdo con la realización 13), que esencialmente muestra el patrón de difracción en polvo de rayos X como se muestra en la FIG. 1.
18) También se divulga en el presente documento la forma cristalina del COMPUESTO HCI de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 4), obtenible mediante el procedimiento de la realización 13).
19) También se divulga en el presente documento una forma cristalina, tal como una forma cristalina esencialmente pura, de clorhidrato de éster butílico del ácido 4-((R)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidina-1-il)-2-fenil-pirimidin-4-carbonil]-amino}-3-fosfonopropionil)-piperazin-1-carboxílico (COMPUESTO HCI) obtenible mediante:
a) equilibrio de una muestra del COMPUESTO HCI en una forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a la 4) a HR > 90 % y a aproximadamente TA; y
b) equilibrio de la muestra obtenida a aproximadamente HR = 40 % y a aproximadamente TA.
Especialmente, el primer paso de equilibrio requiere aproximadamente 3 días y el segundo paso de equilibrio requiere aproximadamente 1 día.
20) También se divulga en el presente documento una forma cristalina del COMPUESTO HCI de acuerdo con la realización 19), caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difracción en polvo de rayos X en los siguientes ángulos de refracción 20: 5.2°, 6.8° y 10.3°.
21) También se divulga en el presente documento una forma cristalina del COMPUESTO HCI de acuerdo con la realización 19), caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difracción en polvo de rayos X en los siguientes ángulos de refracción 20: 5.2°, 6.8°, 10.3°, 10.8° y 15.4°.
22) También se divulga en el presente documento una forma cristalina del COMPUESTO HCI de acuerdo con la realización 19), caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difracción en polvo de rayos X en los siguientes ángulos de refracción 20: 5.2°, 6.8°, 8.0°, 10.3°, 10.8°, 12.7°, 15.4°, 16.2°, 20.3° y 21.7°.
23) También se divulga en el presente documento una forma cristalina del COMPUESTO HCI de acuerdo con la realización 19), que esencialmente muestra el patrón de difracción en polvo de rayos X como se muestra en la FIG. 2.
24) También se divulga en el presente documento la forma cristalina del COMPUESTO HCI de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 5) a 8), obtenible mediante los procedimientos de la realización 19).
25) También se divulga en el presente documento una forma cristalina, tal como una forma cristalina esencialmente pura, de clorhidrato de éster butílico del ácido 4-((R)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidina-1-il)-2-fenil-pirimidin-4-carbonil]-amino}-3-fosfonopropionil)-piperazin-1-carboxílico (COMPUESTO HCI) obtenible mediante:
a) equilibrio de una muestra del COMPUESTO HCI en una forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 5) a la 8) en una corriente de gas nitrógeno seco de aproximadamente TA; y
b) equilibrio de la muestra obtenida a aproximadamente HR = 40 % y a aproximadamente TA.
Especialmente, el primer paso de equilibrio requiere aproximadamente 1 día para una muestra de 100 mg de una corriente de gas de aproximadamente 400 ml/min y el segundo paso de equilibrio requiere aproximadamente 1 día.
26) También se divulga en el presente documento una forma cristalina del COMPUESTOHCI de acuerdo con la realización 25), caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difracción en polvo de rayos X en los siguientes ángulos de refracción 20: 5.5°, 11.0° y 16.6°.
27) También se divulga en el presente documento una forma cristalina del COMPUESTO HCI de acuerdo con la realización 25), caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difracción en polvo de rayos X en los siguientes ángulos de refracción 20: 5.5°, 7.2°, 11.0°, 11.5° y 16.6°.
28) También se divulga en el presente documento una forma cristalina del COMPUESTO HCI de acuerdo con la realización 25), caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difracción en polvo de rayos X en los siguientes ángulos de refracción 20: 5.5°, 7.2°, 11.0°, 11.5°, 14.4°, 16.6°, 18.1°, 21.1° y 22.0°.
29) También se divulga en el presente documento una forma cristalina del COMPUESTO HCI de acuerdo con la realización 25), que esencialmente muestra el patrón de difracción en polvo de rayos X como se muestra en la FIG. 3.
30) También se divulga en el presente documento la forma cristalina del COMPUESTO HCI de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 9 a la 12), obtenible mediante los procedimientos de la realización 25).
31) Otra realización se refiere a una forma cristalina del COMPUESTO HCI de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a la 4), que esencialmente muestra un perfil gravimétrico de sorción de humedad (ciclo de sorción) como se describe en la FIG. 4, en la que el perfil gravimétrico de sorción de humedad se mide a 25 °C.
También se divulga en el presente documento una forma cristalina del COMPUESTOHCl de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 13) a 18), que muestra esencialmente un perfil gravimétrico de sorción de humedad (ciclo de sorción) como se representa en la Fig. 4, en la que se mide el perfil gravimétrico de sorción de humedad a 25 °C.
32) También se describe en el presente documento una forma cristalina del COMPUESTOHCl según cualquiera de las realizaciones 5) a 8) o 19) a 24), que muestra esencialmente un perfil gravimétrico de sorción de humedad (ciclo de desorción) como se muestra en la Fig. 5. donde el perfil gravimétrico de sorción de humedad se mide a 25 °C.
33) También se divulga en el presente una forma cristalina del COMPUESTO HCI de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 9) a la 12) o 25) a la 30), que esencialmente muestra un perfil gravimétrico de sorción de humedad (ciclo de sorción) como se describe en la FIG. 6, en la que el perfil gravimétrico de sorción de humedad se mide a 25 °C.
34) Un procedimiento para la preparación del COMPUESTO HCI en una forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a la 4), en la que el procedimiento comprende los siguientes pasos:
a. adición de acetona (10 a 30 vol.) a una solución que comprende el COMPUESTO HCI y un solvente no polar (0.5 a 3.0 vol.; 0.5 a 3.0 L por kg del COMPUESTOHCI) de 45 a 60 °C, en la que el solvente no polar se selecciona de cloroalcano(C-i-2);
b. adición de agua (0.3 a 0.7 vol.) de 45 a 60 °C;
c. agitación de la mezcla bajo enfriamiento de una temperatura de 45 a 60 °C a una temperatura igual o inferior a 30 °C durante al menos 1 h; y
d. aislamiento del material cristalino obtenido.
35) Un procedimiento de acuerdo con la realización 34), en el que la cantidad de acetona agregada en el paso a es de aproximadamente 20 vol.
36) Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 34) o 35), en el que la cantidad del solvente no polar en el paso a es de 1.0 a 2.0 vol. y en el que el solvente no polar es diclorometano.
37) Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 34) a la 36), en el que la cantidad del agua agregada en el paso b es de 0.4 a 0.6 vol. (y especialmente 0.5 vol.).
38) Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 34) a la 37), en el que la mezcla se agita en el paso c entre 1 y 4h a una temperatura de 45 a 60 °C y posteriormente se enfría a una temperatura entre 20
y 30 °C (especialmente 25 °C) durante 1 a 2h.
39) Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 34) a la 38), en el que el aislamiento en el paso d. se lleva a cabo mediante filtración.
40) Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 34) a la 39), en el que la solución que comprende el COMPUESTOHCI y un solvente no polar usado en el paso a se obtiene mediante un procedimiento que comprende los pasos:
a. acoplamiento de ácido (S)-6-(3-metoxipirrolidina-1-il)-2-fenilpirimidin-4 carboxílico, o una sal del mismo (especialmente una sal de sodio del mismo), con butil (R)-4-(2-amino-3-(dietoxifosforil)propanoil)piperazin-1-carboxilato en presencia de un agente de acoplamiento de amida;
b. extracción con una mezcla de solvente que comprende
cloroalcano(Ci-2) (especialmente diclorometano); y
agua o una solución acuosa de una sal inorgánica (especialmente una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio)
c. adición de ácido clorhídrico acuoso y agitación de la mezcla;
d. extracción con una mezcla de solvente que comprende
(Ci -2)cloroalcano (especialmente diclorometano); y
agua o una solución acuosa de una sal inorgánica (especialmente agua); y
e. eliminación de solventes hasta que la cantidad de (Ci .2)cloroalcano sea igual a 0.5 a 3.0 L por kg (especialmente 1.0 a 2.0 L por kg) del COMPUESTO HCI.
Con base en las dependencias de las diferentes realizaciones 1) a la 40) como se describieron anteriormente, las siguientes realizaciones son, por lo tanto, posibles y deseadas y en la presente se describen de manera específica en forma individualizada:
1, 2+1, 3+1, 4+1, 31 1, 31+2+1, 31+3+1, 31+4+1, 34, 35+34, 36+34, 36+35+34, 37+34, 37+35+34, 37+36+34, 37+36+35+34, 38+34, 38+35+34, 38+36+34, 38+36+35+34, 38+37+34, 38+37+35+34, 38+37+36+34, 38+37+36+35+34, 39+34, 39+35+34, 39+36+34, 39+36+35+34, 39+37+34, 39+37+35+34, 39+37+36+34, 39+37+36+35+34, 39+38+34, 39+38+35+34, 39+38+36+34, 39+38+36+35+34, 39+38+37+34, 39+38+37+35+34, 39+38+37+36+34, 39+38+37+36+35+34, 40+34, 40+35+34, 40+36+34, 40+36+35+34, 40+37+34, 40+37+35+34, 40+37+36+34, 40+37+36+35+34, 40+38+34, 40+38+35+34, 40+38+36+34, 40+38+36+35+34, 40+38+37+34, 40+38+37+35+34, 40+38+37+36+34, 40+38+37+36+35+34, 40+39+34, 40+39+35+34, 40+39+36+34, 40+39+36+35+34, 40+39+37+34, 40+39+37+35+34, 40+39+37+36+34, 40+39+37+36+35+34, 40+39+38+34, 40+39+38+35+34, 40+39+38+36+34, 40+39+38+36+35+34, 40+39+38+37+34, 40+39+38+37+35+34,40+39+38+37+36+34,40+39+38+37+36+35+34;
en la lista anterior los números se refieren a las realizaciones de acuerdo a su numeración proporcionada anteriormente mientras que “+” indica la dependencia de otra realización. Las realizaciones individualizadas diferentes están separadas por comas. En otras palabras, “36+35+34” por ejemplo, se refiere a la realización 36) que depende de la realización 35) que depende de la realización 34), es decir, la realización “36+35+34” corresponde a la realización 34) caracterizada adicionalmente por las características de las realizaciones 35) y 36). Para evitar cualquier duda, cuando cualquiera de las realizaciones anteriores se refieran a “picos en el diagrama de difracción en polvo de rayos X en los siguientes ángulos de refracción 20 ”, el diagrama de difracción en polvo de rayos X se obtiene al usar radiación combinada de CuKa1 y Ka2, sin remoción de Ka2; y se debe entender que la exactitud de los valores 20 como se proporcionan en la presente está en el intervalo de /- 0.1-0.2°. De manera notable, al especificar un ángulo de refracción 2theta (20) para un pico en las realizaciones de la invención y las reivindicaciones, el valor 20 dado se debe entender como un intervalo del valor menos 0.2° al valor más 0.2° (20 /- 0.2°); y preferiblemente del valor menos 0.1° al valor más 0.1° (20 /- 0.1°).
Cuando se usa la forma plural para compuestos, sólidos, composiciones farmacéuticas, enfermedades y similares, esto también se pretender que signifique un compuesto individual, sólido, composición farmacéutica, enfermedad o similares.
Las definiciones proporcionadas en la presente están destinadas a aplicarse de manera uniforme al contenido como se define en cualquiera de las realizaciones 1) a la 40), y, mutatis mutandis, a lo largo de la descripción y las reivindicaciones a menos que una definición expresamente establecida de otro modo proporcione una definición más amplia o más estrecha. Se entiende muy bien que una definición o definición preferible de un término o expresión define y puede remplazar el término o expresión respectiva independientemente de (y en combinación con) cualquier
definición o definición preferible de cualquiera o todos los otros términos o expresiones tal como se definen en la presente.
El término “cloroalcano(C1-2)” se refiere a un grupo alcano que contiene uno o dos átomos de carbono en los cuales se han remplazado uno o más (y posiblemente todos) átomos de hidrogeno con cloruro. Por ejemplo, un grupo cloroalcano(C1-2) contiene uno o dos átomos de carbono en los cuales se han remplazado uno a seis (especialmente dos) átomos de hidrogeno con cloruro. Ejemplos preferibles de grupos cloroalcano(C1-2) son diclorometano y 1,2-diclorometano (y especialmente diclorometano).
El término “agente de acoplamiento de amida” se refiere a un compuesto que promueve la formación de un enlace químico (enlace de amida) entre el grupo -COOH de un ácido carboxílico y el grupo NH2 de una amina. Ejemplos representativos de agentes de acoplamiento de amida son carbodiimidas (tal como diciclohexilcarboiimida, diisopropilcarboiimida o 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida) en presencia o ausencia de un aditivos tal como 1-hidroxi-benzotriazol, 1-hidroxi-7-aza-1H-benzotriazol o N-hidroxisuccinimida; reactivos fosfónicos (tal como hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)-fosfonio o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio); reactivos de amonio (tal como 2-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilaminio tetrafluoroborato, 2-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilaminio hexafluorofosfato o 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilaminio hexafluorofosfato); y anhídrido de ácido 2-propanofosfónico; preferible es 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida en presencia de 1-hidroxi-benzotriazol.
El término “enriquecido enantioméricamente” se entiende en el contexto de la presente invención que al menos 90, preferiblemente al menos 95, y más preferiblemente al menos 99 por ciento en peso del COMPUESTO (o el COMPUESTOHCI) está presente en forma de un enantiómero del COMPUESTO (o del COMPUESTOHCI). Se entiende que cualquier referencia al “COMPUESTO” (o al “COMPUESTO HCI”) se refiere a ácido 4-((R)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidina-1-il)-2-fenil-pirimidin-4-carbonil]-amino}-3-fosfonopropionil)-piperazin-1-carboxílico (o a su sa1HCI) en enriquecido enantiomericamente o en estado puro.
El término “esencialmente puro” se entiende especialmente en el contexto de la presente invención que al menos 90, preferiblemente al menos 95, y más preferiblemente al menos 99 por ciento en peso de los cristales del COMPUESTO HCI están presentes en una forma cristalina de acuerdo con la presente invención.
Cuando se define la presencia de picos en, por ejemplo, un diagrama de difracción en polvo de rayos X, un enfoque común es hacer esto en términos de la relación S/N (S = señal, N = ruido). De acuerdo con esta definición, cuando se indica que un pico tiene que estar presente en un diagrama de difracción en polvo de rayos X, se entiende que el pico en el diagrama de difracción en polvo de rayos X se define por tener una relación S/N (S = señal, N = ruido) de mayor que x (x siendo un valor numérico mayor que 1), usualmente mayor que 2, especialmente mayor que 3.
En el contexto con la afirmación de que la forma cristalina esencialmente muestra un patrón de difracción en polvo de rayos X como se describe en la FIG. 1, 2, o 3, respectivamente, el término “esencialmente” quiere decir que deben estar presentes al menos los picos principales del diagrama representados en las figuras, es decir, aquellos que tienen una intensidad relativa de mayor que 20 %, especialmente mayor que 10 %, en comparación con el pico más intenso en el diagrama. Sin embargo, la persona experta en la técnica de difracción en polvo de rayos X reconocerá que las intensidades relativas en los diagramas de difracción en polvo de rayos X se pueden someter a fuertes variaciones de intensidad debido a los efectos de orientación preferibles.
El término “equilibrio”, como se usa en el contexto de “equilibrio de una muestra del COMPUESTO HCI”, se refiere a un paso del procedimiento de mantener una muestra durante un tiempo de equilibrio bajo condiciones específicas, tal como una humedad relativa específicamente dada, una corriente de gas específicamente dada y/o una temperatura específicamente dada, en el que el término “tiempo de equilibrio” se refiere al tiempo que se requiere para obtener un contenido de agua esencialmente constante en la muestra. El contenido de agua es “esencialmente constante” si el cambio en el contenido de agua es menor que 5 % si la muestra se mantiene durante 24 h bajo las condiciones específicas dadas.
A menos que use con respecto a temperaturas, el término “aproximadamente” colocado antes de un valor numérica “X” se refiere en la solicitud actual a un intervalo que se extiende de X menos 10 % de X a X más 10 % de X, y preferiblemente a un intervalo que se extiende de X menos 5 % de X a X más 5 % de X; más preferible es X. En el caso particular de temperaturas, el término “aproximadamente” colocado antes de una temperatura “Y” se refiere en la solicitud actual a un intervalo que se extiende de la temperatura Y menos 10 °C a Y más 10 °C, preferiblemente a un intervalo que se extiende de Y menos 3 °C a Y más 3 °C; más preferible es Y. La temperatura ambiente quiere decir una temperatura de aproximadamente 25 °C.
Siempre que se use la palabra “entre” o “a” para describir un intervalo numérico, se debe entender que los puntos finales del intervalo indicado se incluyen de manera explícita en el intervalo. Por ejemplo: si un intervalo de temperatura se describe entre 40 °C y 80 °C (o 40 °C a 80 °C), esto quiere decir que los puntos finales 40 °C y 80 °C se incluyen en el intervalo; o si se define una variable como un número entre 1 y 4 (o 1 a 4), esto quiere decir que la variable es el número entero 1, 2, 3, o 4.
Se entiende que el clorhidrato de éster butílico del ácido 4-((R)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidina-1-il)-2-fenil-pirimidin-4carbonil]-amino}-3-fosfonopropionil)-piperazin-1-carboxílico (o COMPUESTOHCI) se refiere a una sal clorhídrica del COMPUESTO en el que la sal contiene aproximadamente 1 equivalente molar de HCI por equivalente molar del COMPUESTO, especialmente 0.98 a 1.02 equivalente molar de HCI por equivalente molar del COMPUESTO y notablemente 1.00 equivalente molar de HCI por equivalente molar del COMPUESTO.
La expresión % en p/p se refiere a un porcentaje en peso en comparación con el peso total de la composición considerada. De igual manera, la expresión v/v se refiere a una relación en volumen de los dos componentes considerados.
Las formas cristalinas, especialmente las formas cristalinas esencialmente puras, del COMPUESTO HCI de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a la 36) se pueden usar como medicamentos, por ejemplo, en forma de composiciones farmacéuticas para administración enteral (especialmente oral) o parenteral (incluyendo aplicación tópica o inhalación).
41) Por lo tanto, otra realización se refiere a una forma cristalina de clorhidrato de éster butílico del ácido 4-((R)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidina-1-il)-2-fenil-pirimidin-4-carbonil]-amino}-3-fosfonopropionil)-piperazin-1-carboxílico de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a la 4) o 31) para usarse como un medicamento.
42) Otra realización se refiere al COMPUESTO, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse como un medicamento, en el que el COMPUESTO, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se obtiene de una forma cristalina del COMPUESTO HCI de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a la 4) o 31).
El término “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a una sal que retiene la actividad biológica deseada del compuesto en cuestión y exhibe mínimos efectos toxicológicos. Estas sales incluyen ácido inorgánico u orgánico y/o sales de adición base dependiendo en la presencia de grupos básicos y/o ácidos en el compuesto en cuestión. Para referencia ver, por ejemplo, 'Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.', P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008, and 'Pharmaceutical Salts and Co-crystals', Johan Wouters and Luc Quere (Eds.), RSC Publishing, 2012.
El sólido cristalino, especialmente el sólido cristalino esencialmente puro, del COMPUESTO HCI de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a la 4) o 31) se puede usar como un componente individual o como mezcla con otras formas cristalinas o forma amorfa del COMPUESTO HCI.
La producción de las composiciones farmacéuticas se pueden efectuar de una manera que resulte familiar a cualquiera persona experta en la técnica (ver, por ejemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21a Edición (2005), Parte 5, “Pharmaceutical Manufacturing” [publicado por Lippincott Williams & Wilkins]) al traer la forma cristalina de la presente invención, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, en una forma de administración galénica junto con materiales portadores líquidos o sólidos adecuados, no tóxicos, inertes, farmacéuticamente aceptables y, si se desea, adyuvantes farmacéuticos usuales.
43) Una realización adicional de la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo una forma cristalina del COMPUESTO HCI de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a la 4) o 31) y al menos un material portador farmacéuticamente aceptable.
44) Una realización adicional de la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo el COMPUESTO, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un material portador farmacéuticamente aceptable, en la que el COMPUESTO, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se obtiene de una forma cristalina del COMPUESTO HCI de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a la 4) o 31).
45) Una realización adicional de la invención se refiere a una forma cristalina del COMPUESTO HCI de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a la 4) o 31), para usarse en la fabricación de una composición farmacéutica, en la que la composición farmacéutica comprende como ingrediente activo el COMPUESTOHCI y al menos un material portador farmacéuticamente aceptable.
46) Una realización adicional de la invención se refiere al COMPUESTO, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse en la fabricación de una composición farmacéutica, en la que la composición farmacéutica comprende como ingrediente activo el COMPUESTO, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un material portador farmacéuticamente aceptable, en la que el COMPUESTO se obtiene de una forma cristalina del COMPUESTO HCI de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a la 4) o 31).
47) Una realización adicional de la invención se refiere a una forma cristalina del COMPUESTO HCI de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a la 4) o 31), para usarse en la prevención/profilaxis o tratamiento de enfermedades seleccionadas del grupo que consisten en trombosis arterial aguda.
48) Una realización preferible de la invención se refiere a una forma cristalina del COMPUESTO HCI de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a la 4) o 31), para usarse en la prevención/profilaxis o tratamiento de enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en síndromes coronarios agudos, isquemia periférica,
amaurosis, accidente cerebrovascular isquémico y accidente isquémico transitorio.
49) Una realización más preferible de la invención se refiere a una forma cristalina del COMPUESTOHCI de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a la 4) o 31), para usarse en la prevención/profilaxis o tratamiento de síndromes coronarios agudos.
50) Una realización adicional de la invención se refiere al COMPUESTO, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse en la prevención/profilaxis o tratamiento de una enfermedad seleccionada de las enfermedades de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 47) a la 49), en las que el COMPUESTO, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se obtiene de una forma cristalina del COMPUESTOHCI de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a la 4) o 31).
51) Una realización adicional de la invención se refiere a una forma cristalina del COMPUESTO HCI de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a la 4) o 31), para usarse en la fabricación de una composición farmacéutica para la prevención/profilaxis o el tratamiento de enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en trombosis arteriales agudas.
52) Una realización preferible de la invención se refiere a una forma cristalina del COMPUESTO HCI de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a la 4) o 31), para usarse en la fabricación de una composición farmacéutica para la prevención/profilaxis o tratamiento de enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en síndromes coronarios agudos, isquemia periférica, amaurosis, accidente cerebrovascular isquémico y accidente isquémico transitorio.
53) Una realización más preferible de la invención se refiere a una forma cristalina del COMPUESTO HCI de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a la 4) o 31), para usarse en la fabricación de una composición farmacéutica para para la prevención/profilaxis o tratamiento de síndromes coronarios agudos.
54) Una realización adicional de la invención se refiere al COMPUESTO, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse en la fabricación de una composición farmacéutica para la prevención/profilaxis o tratamiento de una enfermedad seleccionada de las enfermedades de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 51) a la 53), en las que el COMPUESTO, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se obtiene de una forma cristalina del COMPUESTO HCI de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a la 4) o 31).
55) Una realización adicional de la invención se refiere a composiciones farmacéuticas de acuerdo con la realización 43), para usarse en la prevención/profilaxis o tratamiento de enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en trombosis arterial aguda.
56) Una realización preferible de la invención se refiere a composiciones farmacéuticas de acuerdo con la realización 43), para usarse en la prevención/profilaxis o tratamiento de enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en síndromes coronarios agudos, isquemia periférica, amaurosis, accidente cerebrovascular isquémico y accidente isquémico transitorio.
57) Una realización más preferible de la invención se refiere a composiciones farmacéuticas de acuerdo con la realización 43), para usarse en la prevención/profilaxis o tratamiento de síndromes coronarios agudos.
58) Una realización adicional de la invención se refiere a composiciones farmacéuticas de acuerdo con la realización 44), para usarse en la prevención/profilaxis o tratamiento de una enfermedad seleccionada de las enfermedades de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 55) a la 57).
La presente divulgación también se refiere a un procedimiento para la prevención/profilaxis o tratamiento de una enfermedad o trastorno mencionado en la presente, comprendiendo administrar a un sujeto una cantidad farmacéuticamente activa de una forma cristalina del COMPUESTOHCI de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a la 33) o una composición farmacéutica de acuerdo con la realización 43).
La presente invención también se refiere a un procedimiento para la prevención/profilaxis o tratamiento de una enfermedad o trastorno mencionado en la presente, comprendiendo administrar a un sujeto una cantidad farmacéuticamente activa del COMPUESTO, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el COMPUESTO, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se obtiene de una forma cristalina del COMPUESTO HCI de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a la 36) o de la composición farmacéutica de acuerdo con la realización 47).
Procedimientos Experimentales:
Abreviaciones (como se usaron anteriormente o de aquí en adelante):
AP Capa acuosa
ac. Acuoso
Bu Butilo tal como en n-Bu = n-butilo
conc. Concentrado
DCM Diclorometano
EDCI 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
eq Equivalente(s)
Et Etilo
EtOAc Acetato de etilo
EtOH Etanol
FIG. figura
h Hora(s)
1H-RMN Resonancia magnética nuclear del protón
HOBt 1-hidroxi-benzotriazol mono hidrato
HPLC Cromatografía líquida de alta resolución
IPC Control durante el procedimiento
LC-MS Cromatografía líquida - Espectrometría de masas
Me Metilo
MeCN Acetonitrilo
MeOH Metanol
mW mili-vatio
min Minuto(s)
MS Espectrometría de masas
N Normalidad
RMN Resonancia magnética nuclear
prep. Preparativo
HR humedad relativa
TA Temperatura ambiente
sat. Saturado
seg Segundo(s)
Te Temperatura Externa
Ti Temperatura Interna
TFA ácido trifluoroacético
THF Tetrahidrofurano
tR Tiempo de retención
UPLC Cromatografía líquida de ultra alta resolución
UV Ultravioleta
vol. Solvente L por kg de material de partida
XRPD Difracción en polvo de rayos X
Todos los solventes y reactivos se usan tal como se obtienen de las fuentes comerciales a menos que se indique lo contrario.
Las temperaturas se indican en grados Celsius (°C). A menos que se indique lo contrario, las reacciones toman lugar a temperatura ambiente (TA).
En las mezclas, las relaciones de partes de mezclas de solvente o eluyente o reactivo en forma líquida se proporcionan como relaciones en volumen (v/v), a menos que se indique lo contrario.
Los compuestos descritos en la invención se caracterizan por UPLC y HPLC quiral (tiempo de retención tR se proporciona en min usando las condiciones enlistadas más adelante).
Condiciones UPLC analíticas como se usan en los Ejemplos a continuación:
Se llevan a cabo los análisis de UPLC usando la siguiente condición de elución:
UPLC analítica en YMC Triart ExRS (Parte No. TAR08S03-1003PTH) columna (100mm x 3.0 mm, 3|jir|); Gradiente de acetato de amonio 20mM solución amortiguadora NH4PF6 10 mM/Acetonitrilo 95/5 (A) y Acetonitrilo/acetato de amonio 10 mM (B) de 8 % a 100 % B más de 19 min; velocidad de flujo 0.5 ml/min, detección a 210 nm.
La HPLC analítica sobre una fase estacionaria quiral se lleva a cabo en una columna Chiralpak AD-H (4.6 X 250 mm, 5 jm ). Las condiciones típicas de HPLC quiral son una mezcla isocrática de Hexano/Etanol/TFA (80:20:0.1 v/v/v), a una velocidad de flujo de 0.8 ml/min., a 40 °C; detección a 247 nm.
Análisis de difracción en polvo de rayos X (XRPD)
Los patrones de difracción en polvo de rayos X se recolectaron en un Difractómetro de rayos X Bruker D8 Advance equipado con un detector Lynxeye operado con radiación de CuKa en modo de reflexión (acoplado dos Theta/Theta). Típicamente, el tubo de rayos X se corre a 40kV/40mA. Se aplicó un tamaño de paso de 0.02° (20) y un tiempo de paso de 76.8 seg sobre un intervalo de escaneo de 3 - 50° en 20. Las ranuras de divergencia se fijaron a 0.3°. Los polvos se prensaron ligeramente en un porta muestras de un solo cristal de silicio con una profundidad de 0.5 mm y las muestras se hicieron girar en su propio plano durante la medición. Los datos de difracción son reportados sin
aplicación de remoción de Ka2. La exactitud de los valores 2© tal como se proporcionan en la presente está en el intervalo de /- 0.1-0.2° como suele ser el caso de los patrones de difracción en polvo de rayos X registrados de forma convencional.
Análisis de sorción gravimétrica de vapor (GVS)
Las mediciones se llevaron a cabo en un instrumento de sorción de humedad IGASORP Modelo HAS-036-080 (Hiden Isochema, Warrington, RU) operado en modo escalonado a 25 °C. Se permitió que la muestra se equilibrara en la humedad relativa inicial (HR) antes de iniciar un programa de humedad predefinida en los pasos de 5 % de AHR y un con máximo tiempo de equilibrio de 24 horas por paso. Se usó aproximadamente 20 a 30 mg de cada muestra.
l-Química
El ácido (S)-6-(3-metoxipirrolidina-1-il)-2-fenilpirimidin-4 carboxílico, butil (R)-4-(2-amino-3-(dietoxifosforil)propanoil)piperazin-1-carboxilato y éster butílico del ácido 4-((R)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidina-1-il)-2-fenil-pirimidin-4-carbonil]-amino}-3-fosfonopropionil)-piperazin-1-carboxílico (COMPUESTO) se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos proporcionados en el documento WO 2009/069100 (ejemplo 2) o Caroff E y colaboradores, J. Med. Chem. 2015; 58:9133-9153. El ácido (S)-6-(3-metoxipirrolidina-1-il)-2-fenilpirimidin-4-carboxílico se puede transferir en sodio (S)-6-(3-metoxipirrolidin-1-il)-2-fenilpirimidin-4-carboxilato en presencia de un hidróxido de sodio acuoso.
II Preparación de formas cristalinas del COMPUESTOHCI
Ejemplo 1A: Preparación y caracterización del COMPUESTO HCI en forma cristalina 1
Se cargó un reactor de 15 L con sodio (S)-6-(3-metoxipirrolidina-1-il)-2-fenilpirimidin-4-carboxilato (584 g, 1.82 mol) y 1-hidroxi-benzotriazol mono hidrato (HOBt) (274 g, 1.1 eq.). Se agregó agua (1305 ml, 2.0 vol.). El pH de la suspensión fue de 5-6. Se disolvió butil (R)-4-(2-amino-3-(dietoxifosforil)propanoil)piperazin-1-carboxilato (665.7 g, 1.0 eq) se disolvió en tetrahidrofurano (THF) (1960 ml, 3.0 vol.). La solución se agregó a la reacción de 20 a 30 °C durante 5 a 10 min. Se agregó una solución de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI) (389 g, 1.2 eq.) en agua (1305 ml, 2.0 vol.) a la reacción de 20 a 30 °C durante 15 a 30 min. El pH de la reacción se mantuvo entre 6-7. La reacción se agitó durante 4 h de 20 a 30 °C. Un IPC mostró 93 % de conversión. La reacción se diluyó con diclorometano (DCM) (3265 ml, 5.0 vol.) y A solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico (3265 ml, 5.0 vol.). Las capas se separaron. La capa orgánica se volvió a lavar con A solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico (3265 ml, 5.0 vol.). Las capas se separaron. Un IPC mostró la eliminación completa de HOBt. La capa orgánica se lavó con ácido cítrico acuoso al 10 % (3265 ml, 5.0 vol.). En total 3.75 L de solventes se destilaron a un mínimo de 800 mbar y Te = 75 a 80 °C durante 40 min. La solución residual se enfrió de 20 a 30 °C. El HCI acuoso al 32 % (3 L, 19 eq.) se agregó durante 5 a 10 min de 20 a 30 °C. Un IPC después de 4 h de agitación mostró una hidrolisis completa. Se agregó agua (5.2 L, 8 vol.) de 20 a 30 °C. La reacción se diluyó con DCM (5.2 L, 8 vol.). Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo de nuevo 2 veces con DCM (2x 5.2 L, 8 vol.). Todas las capas DCM se combinaron y se filtraron a través de un filtro HD polycap 75. En total 14 L de solventes se destilaron durante 2 h a presión atmosférica y Te = 75 a 80 °C. Se agregó acetona (21 .6 L, 33 vol.) a la mezcla de reacción se pone a reflujo a Te = 70 a 75 °C. Se agregó al reflujo de agua de suspensión fina (325 ml, 0.5 vol.). La suspensión fina y pálida se agitó en el reflujo durante 1 .5 h y se obtuvo una mezcla blanca espesa. La mezcla se agitó a Ti = 25 °C durante 1 h (aumento). El producto sólido se aisló mediante filtración. La torta de filtro se enjuagó con acetona (4.5 L, 7 vol.) y se secó al soplar nitrógeno a través del filtro para dar 750 g (69 %) de clorhidrato de éster butílico del ácido 4-((R)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidina-1-il)-2-fenil-pirimidin-4-carbonil]-amino}-3-fosfonopropionil)-piperazin-1-carboxílico como un sólido blanco.
Tabla 1: Datos de caracterización para el COMPUESTO HCI en forma cristalina 1
Ejemplo 1B: Preparación y caracterización del COMPUESTO HCI en forma cristalina 1
Se cargó un reactor esmaltado con agua (10.5 L; 1.6 vol.), sodio (S)-6-(3-metoxipirrolidina-1-il)-2-fenilpirimidin-4-carboxilato (6.06 kg; 18.87 mol, 1.12 eq) y 1-hidroxi-benzotriazol mono hidrato (HOBt) (2.71 kg; 17.70 mol; 1.08 eq.). La suspensión blanca resultante se agitó durante 60 min a 21 °C. Se transfirió una solución amarilla de sodio (R)-4(2-amino-3-(dietoxifosforil)propanoil)piperazina-1-carboxilato (6.47 kg, 16.45 mol, 1.0 eq.) en THF (41 kg, 46.6 L, 7.2 vol.) en un tanque de agitación mediante un filtro en línea. Después de agregar esta solución en el reactor en un plazo de 12 minutos a 20 °C, se agregó una solución de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI) (4.00 kg; 20.8 mol; 1.26 eq.) en agua (13.5 L; 2.1 vol.) en un plazo de 13 minutos a 20 °C. La reacción se agitó durante 64 h a 20 °C. A 20 °C se agregó NaHCO3 acuoso al 3.7 % (32 L; 5.0 vol.) en el reactor seguido por diclorometano (DCM) (32 L; 5.0 vol.). La mezcla se agitó durante 10 min a 20 °C. Después de la separación de capas, el pH de la capa acuosa (AP) fue de 8-9. El AP se extrajo de nuevo con DCM (16 L; 2.5 vol.). Las capas orgánicas combinadas se cargaron en el reactor (volumen total = 94 L) y se lavaron con NaHCO3 acuoso al 3.7 % (32 L; 5.0 vol.). Después de la separación de capas, el pH fue de 10. La capa orgánica resultante se lavó con ácido cítrico acuoso al 10 % (32 L; 5.0 vol.). La solución amarilla se concentró a un volumen final de 5.5 vol. de butil 4-((R)-3-(dietoxifosforil)-2-(6-((S)-3-metoxipirrolidina-1-il)-2-fenilpirimidin-4-carboxamido)propanoil)piperazina-1-carboxilato a 55 °C y no por debajo de una presión de 585 mbar. Se eliminaron 52 L de solvente en un plazo de 5 h.
La solución orgánica concentrada se trató con HCI acuoso al 33 % (33 L; 5.1 vol.). La mezcla de reacción se agitó durante 12 h de 20 a 30 °C. Un IPC mostró una completa conversión en fosfonato libre. Se agregó agua de 20 a 30 °C (53 L; 8.2 vol.) en el reactor seguido por DCM (53 L; 8.2 vol.). Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo 2 veces con DCM (53 L; 8.2 vol.). Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron a Ti = 50 °C y a una presión no inferior a 900 mbar. Se eliminaron 76 L de solventes. Se agregó acetona (56 L; 8.7 vol.) sin interrumpir la destilación. La destilación continuó a Ti = 50 °C hasta que permaneció una cantidad final de 7 vol. La presión no fue inferior a 500 mbar. La solución concentrada se diluyó con acetona (120 L; 18.5 vol.). La solución concentrada se agitó a Ti = 50 °C. Se formó una suspensión blanca. En un plazo de 30 minutos la suspensión blanca se diluyó con agua (3.4 L; 0.5 vol.) y se agitó durante 3.5 h a Ti = 56 °C. La suspensión se enfrió de 20 a 30 °C en un plazo de 2 h y se agitó a esta temperatura durante 1.5 h. La solución blanca espesa se filtró. La torta de filtro se lavó dos veces con acetona (2 veces 24 L; 3.7 vol.) y se secó en el filtro para dar 7.67 kg de clorhidrato del ácido ((R)-3-(4-(butoxicarbonil)piperazina-1-il)-2-(6-((S)-3-metoxipirrolidina-1-il)-2-fenilpirimidin-4-carboxamido)-3-oxopropil)fosfónico.
Tabla 2: Datos de caracterización para el COMPUESTOHCI en forma cristalina 1
Ejemplo 2: Preparación y caracterización del COMPUESTO HCI en forma cristalina 2
El COMPUESTO HCI en forma cristalina 1 (100mg), tal como se obtuvo mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 1A, se dejó equilibrarse a una humedad relativa de >90 % y a temperatura ambiente durante 3 días. Luego se permitió que la muestra se equilibrara a 40 % de HR y a temperatura ambiente durante 1 día para dar el COMPUESTOHCI en forma cristalina 2.
Tabla 3: Datos de caracterización para el COMPUESTO HCI en forma cristalina 2
Ejemplo 3A: Preparación y caracterización del COMPUESTO HCI en forma cristalina 3
El COMPUESTO HCI en forma cristalina 2 (100mg), tal como se obtuvo mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 2, se le permitió equilibrarse en una corriente de gas de nitrógeno seco (400ml/min) a temperatura ambiente durante 1 día. Se dejó que la muestra se equilibrara a 40 % de HR y temperatura ambiente durante 1 día para dar el COMPUESTO HCI en forma cristalina 3.
Tabla 4: Datos de caracterización para el COMPUESTOHCI en forma cristalina 3
Ejemplo 3B: Preparación y caracterización del COMPUESTO HCI en forma cristalina 3 mediante recristalización
Un reactor esmaltado se enjuagó con acetona (20 L). Se cargó clorhidrato de éster butílico del ácido 4-((R)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidina-1-il)-2-fenil-pirimidin-4-carbonil]-amino}-3-fosfonopropionil)-piperazin-1-carboxílico (1.70 kg), agua (1.28 L, 0.75 vol.) y acetona (8.5 L, 5 vol.) y la mezcla se calentó a Ti = 40 °C durante 34 min. Se agregó acetona adicional (17 L, 10 vol.) durante más de 47 min. La mezcla se agitó adicionalmente durante 37 min a Ti = 40 °C y se enfrió a Ti = 20 °C durante más de 67 min. Después de 2 h a Ti = 20 °C la suspensión se filtró lentamente durante más de 2h y se lavó el sólido cristalino dos veces con acetona (2veces 10 L, 5.9 vol.). El secado prolongado en el filtro de aspiración dio el COMPUESTO HCI en forma cristalina 3.
Tabla 5: Datos de caracterización para el COMPUESTO HCI en forma cristalina 3
Claims (12)
1. Una forma cristalina de clorhidrato de éster butílico del ácido 4-((R)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-2-fenilpirimidin-4-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)-piperazin-1-carboxílico, caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difracción de rayos X en polvo en los siguientes ángulos de refracción 20: 4,0°, 5,0° y 15,3°.
2. Una forma cristalina de clorhidrato de éster butílico del ácido 4-((R)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-2-fenilpirimidin-4-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)-piperazin-1-carboxílico de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difracción de rayos X en polvo en los siguientes ángulos de refracción 20: 4,0°, 5,0°, 11,7°, 15,3° y 19,3°.
3. Una forma cristalina de clorhidrato de éster butílico del ácido 4-((R)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-2-fenilpirimidin-4-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)-piperazin-1-carboxílico de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difracción de rayos X en polvo en los siguientes ángulos de refracción 20: 4,0°, 5,0°, 5,9°, 11,7°, 15,3°, 16,9°, 19,3°, 19,7° y 20,7°.
4. Un procedimiento para la preparación de clorhidrato de éster butílico del ácido 4-((R)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-2-fenil-pirimidin-4-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)-piperazin-1-carboxílico en forma cristalina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el procedimiento comprende los siguientes pasos:
a. adición de acetona (10 a 30 vol.) a una solución que comprende clorhidrato de éster butílico del ácido 4-((R)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-2-fenil-pirimidin-4-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)-piperazin-1-carboxílico y un disolvente no polar (0,5 a 3,0 vol.) de 45 a 60 °C, en el que el disolvente no polar es seleccionado de cloroalcano (C1-2);
b. adición de agua (0,3 a 0,7 vol.) a 45 a 60 °C;
c. agitación de la mezcla bajo enfriamiento desde una temperatura de 45 a 60 °C hasta una temperatura de 30 °C o inferior durante al menos 1 hora; y
d. aislamiento del material cristalino obtenido.
5. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, en el que la cantidad de disolvente no polar en el paso a. es de 1,0 a 2,0 vol. y en el que el disolvente no polar es diclorometano.
6. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4 o 5, en el que la mezcla se agita en el paso c. entre 1 y 4h a una temperatura de 45 a 60 °C y posteriormente se enfría a una temperatura entre 20 y 30 °C durante 1 a 2h.
7. Una forma cristalina de clorhidrato de éster butílico del ácido 4-((R)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-2-fenilpirimidin-4-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)-piperazin-1-carboxílico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para su uso como medicamento.
8. Una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo una forma cristalina de clorhidrato de éster butílico del ácido 4-((R)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-2-fenil-pirimidin-4-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)-piperazin-1-carboxílico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. Una forma cristalina de clorhidrato de éster butílico del ácido 4-((R)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-2-fenilpirimidin-4-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)-piperazin-1-carboxílico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para su uso en la fabricación de una composición farmacéutica, en la que dicha composición farmacéutica comprende como ingrediente activo clorhidrato de éster butílico del ácido 4-((R)-2-{[6-((S)-3-metoxipirrolidin-1-il)-2-fenil-pirimidin-4-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)-piperazin-1-carboxílico y al menos un material portador farmacéuticamente aceptable.
10. Una forma cristalina de clorhidrato de éster butílico del ácido 4-((R)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-2-fenilpirimidin-4-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)-piperazin-1-carboxílico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para su uso en la prevención o tratamiento de enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en síndromes coronarios agudos, isquemia periférica, amaurosis, accidente cerebrovascular isquémico y accidente isquémico transitorio.
11. éster butílico del ácido 4-((R)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-2-fenil-pirimidin-4-carbonil]-amino}-3-fosfonopropionil)-piperazin-1-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en síndromes coronarios agudos, isquemia periférica, amaurosis, accidente cerebrovascular isquémico y accidente isquémico transitorio, en el que éster butílico del ácido 4-((R)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-2-fenil-pirimidin-4-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)-piperazin-1-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se obtiene a partir de una forma cristalina de clorhidrato de éster butílico del ácido 4-((R)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-2-fenil-pirimidin-4-carbonil]-amino}-3-fosfonopropionil)-piperazin-1-carboxílico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
12. Una forma cristalina de clorhidrato de éster butílico del ácido 4-((R)-2-{[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-2-fenil
pirimidin-4-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)-piperazin-1-carboxílico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para su uso en la fabricación de una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en síndromes coronarios agudos, isquemia periférica, amaurosis, accidente cerebrovascular isquémico y accidente isquémico transitorio.
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