CN117903083A - 艾若威四环素的结晶形式 - Google Patents
艾若威四环素的结晶形式 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117903083A CN117903083A CN202410028293.8A CN202410028293A CN117903083A CN 117903083 A CN117903083 A CN 117903083A CN 202410028293 A CN202410028293 A CN 202410028293A CN 117903083 A CN117903083 A CN 117903083A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- crystalline form
- ray powder
- powder diffraction
- diffraction peaks
- crystalline
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 title claims description 43
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 title claims description 43
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 title claims description 37
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 title description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 126
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 86
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 65
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 45
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 139
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 122
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 81
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 49
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 41
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 41
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 40
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 claims description 35
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 claims description 35
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 11
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 11
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 claims description 4
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 claims description 3
- 208000036209 Intraabdominal Infections Diseases 0.000 claims description 3
- 206010056305 Hypopharyngeal neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028729 Nasal cavity cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010057444 Oropharyngeal neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003937 Paranasal Sinus Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000003695 paranasal sinus Anatomy 0.000 claims description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 36
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 29
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 29
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 22
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 20
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 18
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 17
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 12
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 12
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 11
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 10
- -1 human serum albumin) Chemical compound 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 10
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 9
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 9
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 9
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 8
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 8
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 7
- AKLMFDDQCHURPW-ISIOAQNYSA-N Eravacycline Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2[C@@H](C(C(C(N)=O)=C(O)[C@@]2(O)C(=O)C1=C(O)C1=C2O)=O)N(C)C)C1=C(F)C=C2NC(=O)CN1CCCC1 AKLMFDDQCHURPW-ISIOAQNYSA-N 0.000 description 7
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 7
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 7
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 7
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 7
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 7
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 6
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 239000002031 ethanolic fraction Substances 0.000 description 6
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 208000007474 aortic aneurysm Diseases 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 4
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 4
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 4
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 4
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 description 4
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 4
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 4
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 4
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 4
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 4
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 4
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 3
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 3
- 206010063057 Cystitis noninfective Diseases 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 3
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 3
- 208000006877 Insect Bites and Stings Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000011779 Nitric Oxide Synthase Type II Human genes 0.000 description 3
- 108010076864 Nitric Oxide Synthase Type II Proteins 0.000 description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010034498 Pericarditis uraemic Diseases 0.000 description 3
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 3
- 206010058556 Serositis Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 3
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 3
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 description 3
- 201000008100 Vaginitis Diseases 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 201000004484 acute conjunctivitis Diseases 0.000 description 3
- 201000005661 acute cystitis Diseases 0.000 description 3
- 208000012873 acute gastroenteritis Diseases 0.000 description 3
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 3
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 3
- 201000005547 chronic conjunctivitis Diseases 0.000 description 3
- 201000003139 chronic cystitis Diseases 0.000 description 3
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 3
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 3
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 3
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 238000004441 surface measurement Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 208000000143 urethritis Diseases 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 241000589291 Acinetobacter Species 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 2
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 2
- 241000606124 Bacteroides fragilis Species 0.000 description 2
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 2
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 2
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 2
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 2
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 2
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589989 Helicobacter Species 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000588621 Moraxella Species 0.000 description 2
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 description 2
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 2
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010031243 Osteogenesis imperfecta Diseases 0.000 description 2
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 2
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 2
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- 206010037575 Pustular psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 241000606701 Rickettsia Species 0.000 description 2
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 2
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 2
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 2
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000034784 Tularaemia Diseases 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 2
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000022338 anthrax infection Diseases 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 2
- 229940065181 bacillus anthracis Drugs 0.000 description 2
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 2
- 230000009400 cancer invasion Effects 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 201000007717 corneal ulcer Diseases 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 208000008494 pericarditis Diseases 0.000 description 2
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 2
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008423 pleurisy Diseases 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 208000009954 pyoderma gangrenosum Diseases 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 2
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000000003 thermogravimetry coupled to Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 2
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 1
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 1
- SOVUOXKZCCAWOJ-HJYUBDRYSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-9-[[2-(tert-butylamino)acetyl]amino]-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=C(NC(=O)CNC(C)(C)C)C(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O SOVUOXKZCCAWOJ-HJYUBDRYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000589220 Acetobacter Species 0.000 description 1
- 241000588626 Acinetobacter baumannii Species 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 241000186361 Actinobacteria <class> Species 0.000 description 1
- 229910000809 Alumel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003840 Autonomic nervous system imbalance Diseases 0.000 description 1
- 241000006378 Bacillus cereus group Species 0.000 description 1
- 241000604933 Bdellovibrio Species 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 1
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589876 Campylobacter Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191368 Chlorobi Species 0.000 description 1
- 241001142109 Chloroflexi Species 0.000 description 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 1
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 1
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 1
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229910017488 Cu K Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017541 Cu-K Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000192700 Cyanobacteria Species 0.000 description 1
- 208000006313 Delayed Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010012468 Dermatitis herpetiformis Diseases 0.000 description 1
- 208000008960 Diabetic foot Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000006926 Discoid Lupus Erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000003109 Disodium ethylene diamine tetraacetate Substances 0.000 description 1
- OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C[NH+](CC([O-])=O)CC[NH+](CC([O-])=O)CC([O-])=O OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 201000000628 Gas Gangrene Diseases 0.000 description 1
- 206010017964 Gastrointestinal infection Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010018612 Gonorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 208000016988 Hemorrhagic Stroke Diseases 0.000 description 1
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010020707 Hyperparathyroidism primary Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010024238 Leptospirosis Diseases 0.000 description 1
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035719 Maculopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 description 1
- 241000588656 Neisseriaceae Species 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 241000187654 Nocardia Species 0.000 description 1
- 206010029803 Nosocomial infection Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 241000606860 Pasteurella Species 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 1
- 206010035148 Plague Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 1
- 201000000981 Primary Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- 241000186429 Propionibacterium Species 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 206010037151 Psittacosis Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010037688 Q fever Diseases 0.000 description 1
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 description 1
- 208000007660 Residual Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- 208000019802 Sexually transmitted disease Diseases 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- 208000028990 Skin injury Diseases 0.000 description 1
- 206010072170 Skin wound Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000589970 Spirochaetales Species 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000122971 Stenotrophomonas Species 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000607598 Vibrio Species 0.000 description 1
- 241000607626 Vibrio cholerae Species 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 1
- 201000008485 Wernicke-Korsakoff syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000604961 Wolbachia Species 0.000 description 1
- 206010048038 Wound infection Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 208000010217 blepharitis Diseases 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 1
- 230000037118 bone strength Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 208000024668 brittle bone disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 108010068385 carbapenemase Proteins 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000008355 cartilage degradation Effects 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 230000002032 cellular defenses Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-KIIOPKALSA-N chembl3301825 Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)C(O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-KIIOPKALSA-N 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000004921 cutaneous lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008380 degradant Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007416 differential thermogravimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019301 disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 229940032049 enterococcus faecalis Drugs 0.000 description 1
- 208000028104 epidemic louse-borne typhus Diseases 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 229950004877 eravacycline Drugs 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 208000001786 gonorrhea Diseases 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003000 inclusion body Anatomy 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022760 infectious otitis media Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 208000020658 intracerebral hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 230000028252 learning or memory Effects 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000004558 lewy body Anatomy 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 210000004175 meibomian gland Anatomy 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 208000015688 methicillin-resistant staphylococcus aureus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000013080 microcrystalline material Substances 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 201000000901 ornithosis Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000004783 oxidative metabolism Effects 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001907 polarising light microscopy Methods 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000002000 scavenging effect Effects 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 208000006379 syphilis Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 229940072172 tetracycline antibiotic Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- 229960004089 tigecycline Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000008736 traumatic injury Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010061393 typhus Diseases 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229940118696 vibrio cholerae Drugs 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000016804 zinc Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/65—Tetracyclines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及结构式1表示的化合物的双HCl盐的结晶形式，和包含本文所述结构式1表示的化合物的双HCL盐的结晶形式的药物组合物。结构式1的化合物的双HCl盐的结晶形式和包含本文提供的结构式1的化合物的结晶形式特别是结晶形式I、结晶形式J、结晶形式A和结晶形式B或其混合物的组合物可以掺入可用于治疗各种障碍的药物组合物中。本文还描述了用于制备结构式1表示的化合物的双HCl盐的结晶形式(例如形式I、J、B和A)的方法。
Description
本申请是申请号为201780077757.2、申请日为2017年10月19日、名称为“艾若威四环素的结晶形式”的专利申请的分案申请。
相关申请
本申请要求2016年10月19日提交的美国临时申请号62/410,230的权益。将上述申请的全部传授的内容通过援引并入本文。
政府支持
本发明是在政府支持下由健康与人类服务部(Department of Health and HumanServices)资助根据合同号HHSO100201200002C和分包合同号7834S1进行的。政府在本发明中享有一定的权利。
背景技术
四环素类是广谱抗微生物剂，广泛用于人类和兽医学。通过发酵或半合成的四环素的总产量以每年数千公吨来计。
四环素类用于治疗目的的广泛应用已经导致对这些抗生素产生耐药性，即使在高度易感的细菌物种之中也是如此。已经描述了具有改善的抗细菌活性和针对其他四环素应答性疾病或障碍的功效的四环素类似物(参见，例如，美国专利号8,796,245)。特别有效的化合物是艾若威四环素(eravacycline)(7-氟-9-吡咯烷基乙酰胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素)，其具有结构式1中所示的化学结构：
化合物的固体形式在药物组合物的配制中可能是重要的。例如，化合物的结晶和无定形形式可以具有与它们在药物组合物中的适用性相关的不同物理性质(例如，稳定性、溶解速率、密度等等)。物理性质的差异也可以影响结晶或无定形形式的有用性，例如，作为合成适用于药物组合物使用的形式的中间体。
需要具有热力学稳定性并且适用于药物组合物(例如，易于溶解，表现出良好流动性和/或良好化学稳定性)的艾若威四环素结晶形式。还需要具有物理性质的艾若威四环素的结晶形式，所述物理性质能够以高产率和高纯度制备用于药物组合物的艾若威四环素。
发明内容
本发明涉及由结构式1表示的化合物的双HCl盐的结晶形式(称为结晶形式A、结晶形式B、结晶形式I和结晶形式J)以及包含结晶形式的组合物。
在一个实施例中，提供了由结构式1的双HCl盐表示的化合物的结晶形式，其中该结晶形式是形式I。在该实施例中，结晶形式I的特征在于在选自7.22°、7.80°、10.41°和11.11°的2θ角处的至少三个x射线粉末衍射峰。
在另一个实施例中，提供了由结构式1的双HCl盐表示的化合物的结晶形式，其中该结晶形式是形式J。在该实施例中，结晶形式J的特征在于在选自7.02°、7.80°、22.13°和23.22°的2θ角处的至少三个x射线粉末衍射峰。
在又另一个实施例中，提供了由结构式1的双HCl盐表示的化合物的结晶形式，其中该结晶形式是形式A。在该实施例中，结晶形式A的特征在于在选自3.31°、6.01°、6.33°和8.73°的2θ角处的至少三个x射线粉末衍射峰。
在另一个实施例中，提供了由结构式1的双HCl盐表示的化合物的结晶形式，其中该结晶形式是形式B。在该实施例中，结晶形式B的特征在于在选自9.19°、9.66°、23.32°和24.35°的2θ角处的至少三个x射线粉末衍射峰。
另一个实施例是包含由结构式1的双HCl盐表示的化合物的一种或多种结晶形式的颗粒的组合物：
其中这些颗粒选自：结晶形式I的颗粒，其特征在于在选自7.22°、7.80°、10.41°和11.11°的2θ角处的至少三个x射线粉末衍射峰；结晶形式形式J的颗粒，其特征在于在选自7.02°、7.80°、22.13°和23.22°的2θ角处的至少三个x射线粉末衍射峰；结晶形式A的颗粒，其特征在于在选自3.31°、6.01°、6.33°和8.73°的2θ角处的至少三个x射线粉末衍射峰；和结晶形式B的颗粒，其特征在于在选自9.19°、9.66°、23.32°和24.35°的2θ角处的至少三个x射线粉末衍射峰。在具体方面，该组合物包含结晶形式I和结晶形式J的颗粒。在另一方面，组合物中结晶形式J的重量百分比为25％或更低(例如，约20％或更低，约15％或更低，约10％或更低，约5％或更低或约1％)。
另一个实施例是药物组合物，其包含形式I、形式J、形式A、形式B或其混合物的颗粒和药学上可接受的载体。
进一步的实施例是用于治疗或预防四环素应答性疾病或障碍的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗或预防有效量的结晶形式I、形式J、形式A、形式B或其混合物。在一个方面，四环素应答性疾病或障碍是感染。在具体方面，感染是由细菌引起的。
附图说明
通过以下对本发明实例实施例的更具体描述，前述内容将变得显而易见。
附图1是作为双HCl盐-形式A的结构式1的x射线粉末衍射(XRPD)图。
附图2A是结构式1-形式A的热重分析(TGA)热谱图。
附图2B是结构式1-形式A的差示扫描量热法(DSC)热谱图。
附图3是结构式1-形式B的XRPD图。
附图4A是结构式1-形式B的TGA热谱图。
附图4B是结构式1-形式B的DSC热谱图。
附图5是结构式1-形式I的XRPD图。
附图6A是结构式1-形式I的TGA热谱图。
附图6B是结构式1-形式I的DSC热谱图。
附图7是结构式1-形式J的XRPD图。
附图8A是结构式1-形式J的TGA热谱图。
附图8B是结构式1-形式J的DSC热谱图。
附图9是结构式1-无定形形式的DVS。
附图10是结构式1-形式A的DVS。
附图11是结构式1-形式B的DVS。
附图12是结构式1-形式I的DVS。
附图13是结构形式1-形式J的DVS。
具体实施方式
以下描述了本发明的实例实施例。
艾若威四环素的结晶形式
本文提供的是由结构式1表示的化合物的双HCl盐的结晶形式，称为结晶形式A，结晶形式B、结晶形式I和结晶形式J。
如本文所用的“结晶”是指由原子、离子或分子(例如，无水分子或其盐，其溶剂化物或前述的组合)的重复三维图案(在组成部分之间具有固定的距离)形成的均质固体。晶胞是这种模式中最简单的重复单元。
本文提供的结晶形式可以是单晶形式或可以包含两种或更多种不同结晶形式的混合物。例如，在一些实施例中，结构式1的化合物的结晶形式A、B、I和J以单晶形式提供(即单晶形式A、单晶形式B、单晶形式I、单晶形式J)。或者，结晶形式可包含两种或更多种结构式1的化合物的结晶形式的混合物(例如，结晶形式A、B、I和J中的两种或更多种的混合物，具体地，结晶形式I和J的混合物)。
如本文所用，“单晶形式”是指结晶固体的单晶或结晶固体的多个晶体，其中该多个晶体中的每一个具有相同的晶形。
本文提供的结晶形式可以基于x射线粉末衍射(XRPD)分析中的特征峰来鉴定。XRPD是一种科学技术，作为散射角的函数测量由粉末或微晶材料散射的x射线、中子或电子。XRPD可用于鉴定和表征结晶固体，因为由特定固体产生的衍射图案通常与结晶固体不同，并且可用作识别结晶固体的“指纹”。例如，基本上与参考XRPD图案或衍射图一致的XRPD图案或衍射图(例如，由样品产生的图案或衍射图，例如未知样品)可用于确定样品材料与参考材料之间的一致性。XRPD衍射图中峰的位置和相对强度两者都表示材料的特定相和一致性。
图1、3、5和7示出了本文所述的各种晶型的XRPD图。与本文中示出XRPD图案或衍射图的一个或多个图“基本上一致”的XRPD图案是以下XRPD图案，其将被本领域技术人员认为表示与提供本文提供的一个或多个附图的XRPD图案的结构式1的化合物的样品相同的结构式1的化合物的结晶形式。因此，基本上一致的XRPD图案可以与附图中的一个一致，或者更可能地，可以与附图中的一个或多个有些不同。与附图中的一个或多个有些不同的XRPD图案可能不一定显示本文所呈现的衍射图案的每条线和/或可显示线的外观或强度的轻微变化或者线的位置的改变。这些差异典型地是由于获得数据所涉及的条件的差异或用于获得数据的样品纯度的差异所致。通过比较样品的XRPD图案和本文公开的相应XRPD图案，本领域技术人员能够确定结晶化合物样品是否与本文公开的形式具有相同形式或不同形式。
应理解，本文中指定的任何2θ角意味着指定值±0.2°。例如，当所描述的实施例或权利要求指定2θ为4.4°时，这应理解为意指4.4°±0.2°，即2θ角为从4.2°至4.6°。
本文提供的结晶形式也可以基于差示扫描量热法(DSC)和/或热重分析(TGA)来鉴定。DSC是一种热分析技术，其中作为温度的函数测量增加样品温度所需的热的量差异。DSC可用于检测样品的物理转变，例如相变。例如，DSC可用于检测样品经历结晶、熔融或玻璃化转变的一种或多种温度。
TGA是一种热重分析方法，其中材料的物理和化学性质的变化作为温度升高(具有恒定的加热速率)的函数或作为时间(具有恒定温度和/或恒定质量损失)的函数被测量。TGA可以提供关于物理现象的信息，例如二阶相变，或关于化学现象，例如去溶剂化和/或分解。
图2B、4B、6B和8B示出了本文所述的各种晶形的DSC热谱图。图2A、4A、6A和8A示出了本文所述的各种晶形的TGA热谱图。与本文中显示DSC或TGA热谱图的一个或多个附图“基本上一致”的DSC或TGA热谱图是以下DSC或TGA热谱图，其将被本领域技术人员认为表示与提供本文提供的一个或多个附图的DSC或TGA热谱图的结构式1的化合物的样品相同的结构式1的化合物的结晶形式。
应理解，与本文中指定的DSC或TGA相关的任何温度意指指定值±5℃或更低。例如，当实施例或权利要求书指定在约179℃的吸热峰时，这应理解为意指179℃±5℃或更低，即从174℃至184℃的温度。在优选的实施例中，DSC或TGA温度是指定值±3℃，在更优选的实施例中，±2℃。
在一些实施例中，结晶形式是溶剂化物。如本文所用，“溶剂化物”是指通过溶质(例如，结构式1的化合物)与一种或多种溶剂(例如甲醇、乙醇、水)的相互作用形成的化学化合物。因此，“溶剂化物”包括含有单一类型溶剂分子的溶剂化物和含有一种类型以上溶剂分子的溶剂化物(混合溶剂化物或共溶剂化物)。通常，本文所述的溶剂化物中的一种或多种溶剂是有机溶剂或有机溶剂的组合，尽管水也可以形成溶剂化物，称为水合物。
例如，本文所述的形式I已被表征为具有0.5当量乙醇的半乙醇化物。本文描述的形式J已被表征为I的去溶剂化形式。
形式I：
在第一实施例中，提供了由结构式1的双HCl盐表示的化合物的结晶形式，其中该结晶形式是形式I，并且特征在于在选自7.22°、7.80°、10.41°和11.11°的2θ角处的至少三个x射线粉末衍射峰，或在选自7.22°、7.80°、8.19°、10.41°和11.11°的2θ角处的至少四个x射线粉末衍射峰，在选自7.22°、7.80°、8.19°、10.41°、11.11°、15.00°、16.47°和20.44°的2θ角处的至少五个x射线粉末衍射峰，在具体实施例中，形式I的特征在于在7.22°、7.80°、10.41°和11.11°的2θ角处的x射线粉末衍射峰，或在7.22°、7.80°、8.19°、10.41°和11.11°的2θ角处的x射线粉末衍射峰，或在7.22°、7.80°、8.19°、10.41°、11.11°、15.00°、16.47°和20.44°的2θ角处的x射线粉末衍射峰，或在7.22°、7.80°、8.19°、10.41°、11.11°、12.17°、13.52°、15.00°、15.70°、16.47°、19.96°、和20.44°的2θ角处的x射线粉末衍射峰。在一些实施例中，结晶形式I的特征在于基本上与附图5中所示一致的x射线粉末衍射图。
晶形I的进一步特征可在于差示扫描量热法热谱图，其包括在约116℃下的宽的弱吸热峰或在约171℃下的弱吸热峰。在一些实施例中，TGA热谱图和/或DSC热谱图基本上与附图6A或附图6B中的那些一致。
在具体实施例中，形式I为溶剂化物的形式，例如乙醇溶剂化物，例如半乙醇盐，其包含约0.5摩尔当量溶质/摩尔当量结构式1的化合物。
在另一个实施例中，形式I是共溶剂化物的形式。在一个具体实施例中，共溶剂化物是二水合物和半乙醇共溶剂化物。
形式J：
在第二实施例中，提供了由结构式1的双HCl盐表示的化合物的结晶形式，其中该结晶形式为形式J，并且特征在于在选自7.02°、7.80°、22.13°和23.22°的2θ角处的至少三个x射线粉末衍射峰，在选自7.02°、7.80°、10.25°、22.13°和23.22°的2θ角处的至少四个x射线粉末衍射峰，在选自7.02°、7.80°、10.25°、11.00°、13.29°、13.60°、14.98°、21.92°、22.13°、23.22°、24.02°和25.28°的2θ角处的至少五个x射线粉末衍射峰。
在一个具体实施例中，形式J的特征在于在7.02°、7.80°、22.13°和23.22°的2θ角处的x射线粉末衍射峰、或在7.02°、7.80°、10.25°、22.13°和23.22°的2θ角处的x射线粉末衍射峰、或在7.02°、7.80°、10.25°、11.00°、13.29°、13.60°、14.98°、21.92°、22.13°、23.22°、24.02°和25.28°的2θ角处的x射线粉末衍射峰。在另一个具体实施例中，形式J的特征在于在7.02°、7.80°、10.25°、11.00°、11.85°、13.29°、13.60°、14.98°、15.27°、16.21°、16.39°、17.04°、20.10°、21.53°、21.92°、22.13°、22.52°、23.22°、24.02°、24.41°、25.28°、26.08°、26.35°、26.78°、和27.90°的2θ角处的x射线粉末衍射峰。在一些实施例中，结晶形式J的特征在于基本上与附图7中所示一致的x射线粉末衍射图。
晶形J的进一步特征可在于差示扫描量热法热谱图，其包括在118℃的宽吸热峰。在一些实施例中，TGA热谱图和/或DSC热谱图基本上与附图8A或附图8B中的那些一致。
形式A：
在第三实施例中，提供了由结构式1的双HCl盐表示的化合物的结晶形式，其中该结晶形式为形式A，并且特征在于在选自3.31°、6.01°、6.33°和8.73°的2θ角处的至少三个x射线粉末衍射峰，在选自3.31°、6.01°、6.33°、8.73°、和14.06°的2θ角处的至少四个x射线粉末衍射峰，或在选自3.31°、6.01°、6.33°、8.73°、10.49°、14.06°和16.55°的2θ角处的至少五个x射线粉末衍射。在具体实施例中，形式A的特征在于在3.31°、6.01°、6.33°和8.73°的2θ角处的x射线粉末衍射峰，或者在3.31°、6.01°、6.33°、8.73°、和14.06°的2θ角处的x射线粉末衍射峰，或者在3.31°、6.01°、6.33°、8.73°、10.49°、14.06°和16.55°的2θ角处的x射线粉末衍射峰，在一些实施例中，结晶形式A的特征在于基本上与附图1中所示一致的x射线粉末衍射图。
结晶形式A的进一步特征可在于差示扫描量热法热谱图，其包括在约120℃的宽吸热峰。在一些实施例中，TGA热谱图和/或DSC热谱图基本上与附图2A或附图2B中的那些一致。
在具体实施例中，形式A为溶剂化物或共溶剂化物的形式，例如水和乙醇的共溶剂化物。在具体实施例中，水和乙醇的共溶剂化物是可变的共溶剂化物。
形式B：
在第四实施例中，提供了由结构式1的双HCl盐表示的化合物的结晶形式，其中该结晶形式为形式B，并且特征在于在选自9.19°、9.66°、23.32°和24.35°的2θ角处的至少三个x射线粉末衍射峰，在选自9.19°、9.66°、17.63°、23.32°、和24.35°的2θ角处的至少四个x射线粉末衍射峰，或在选自6.10°、9.19°、9.48°、9.66°、13.05°、17.63°、17.77°、19.94°、20.48°、23.32°和24.35°的2θ角处的至少五个x射线粉末衍射峰，在特定的实施例中，形式B的特征在于在9.19°、9.66°、23.32°和24.35°的2θ角处的x射线粉末衍射峰，或在9.19°、9.66°、17.63°、23.32°、和24.35°的2θ角处的x射线粉末衍射峰，或在6.10°、9.19°、9.48°、9.66°、13.05°、17.63°、17.77°、19.94°、20.48°、23.32°、23.87°、和24.35°的2θ角处的x射线粉末衍射峰，或在6.10°、9.19°、9.48°、9.66°、12.08°、13.05°、17.63°、17.77°、19.54°、19.94°、20.48°、23.32°、23.87°、和24.35°的2θ角处的x射线粉末衍射峰。在一些实施例中，结晶形式B的特征在于基本上与附图3中任何所示的x射线粉末衍射图一致的x射线粉末衍射图。
结晶形式B的进一步特征可在于附图4B的差示扫描量热法热谱图和128℃的熔融峰。在一些实施例中，TGA热谱图和/或DSC热谱图基本上与附图4A或附图4B中的那些一致。
在具体实施例中，形式B为溶剂化物或共溶剂化物的形式，例如水和甲醇的共溶剂化物。
根据本文公开的方法，结晶形式B可以以所需的纯度和产率制备。结晶形式B的优异纯度可以转化为高纯度结晶形式I、结晶形式J或结晶形式I和J的混合物用于药物用途。通过使用本文所述的将结晶形式B转化为结晶形式I、结晶形式J或其混合物的程序，结晶形式I、结晶形式J或其混合物可以作为准备配制成药物组合物的组合物分离(例如可接受的纯度，易溶解和/或表现出良好的流动性)。
组合物和药物组合物
在另一个实施例中，本发明涉及组合物，其包含由结构式1的双HCl盐表示的化合物的一种或多种结晶形式的颗粒：
其中，该一种或多种结晶形式选自以下各项：
结晶形式I，其特征在于在选自7.22°、7.80°、10.41°和11.11°的2θ角处的至少三个x射线粉末衍射峰；
结晶形式形式J，其特征在于在选自7.02°、7.80°、22.13°和23.22°的2θ角处的至少三个x射线粉末衍射峰；
结晶形式A，其特征在于选自3.31°、6.01°、6.33°和8.73°的2θ角处的至少三个x射线粉末衍射峰；和
结晶形式B，其特征在于在选自9.19°、9.66°、23.32°和24.35°的2θ角处的至少三个x射线粉末衍射峰。
在一个具体实施例中，组合物包含颗粒，这些颗粒为结晶形式I和结晶形式J的混合物。在一个方面，组合物中结晶形式J的重量百分比为25％或更低(例如，约20％或更低，约15％或更低，约10％或更低，约5％或更低或约1％)。
本文还提供的是药物组合物，其包含本文所述组合物的结晶形式(例如，形式A、B、I或J)和药学上可接受的载体。该组合物包含结构式1的化合物的双HCl盐的一种或多种结晶形式(例如，形式A、B、I或J)的颗粒。例如，药物组合物包含形式I、形式J、形式A、形式B或形式I、形式J、形式A和形式B中的一种以上的组合。在具体实施例中，药物组合物包含形式I和形式J。
在某些实施例中，本发明涉及如本文所述的组合物和药物组合物，其中结晶形式的特征在于在选自7.22°、7.80°、10.41°和11.11°的2θ角处的至少三个x射线粉末衍射峰，在选自7.22°、7.80°、8.19°、10.41°和11.11°的2θ角处的至少四个x射线粉末衍射峰，或在选自7.22°、7.80°、8.19°、10.41°、11.11°、15.00°、16.47°和20.44°的2θ角处的至少五个x射线粉末衍射峰，
在某些实施例中，本发明涉及如本文所述的组合物和药物组合物，其中结晶形式的特征在于在7.22°、7.80°、10.41°和11.11°的2θ角处的x射线粉末衍射峰，在7.22°、7.80°、8.19°、10.41°和11.11°的2θ角处的x射线粉末衍射峰，或在7.22°、7.80°、8.19°、10.41°、11.11°、15.00°、16.47°和20.44°的2θ角处的x射线粉末衍射峰。
在某些实施例中，本发明涉及本文所述的组合物和药物组合物，其中结晶形式的特征在于基本上与附图5中所示的x射线粉末衍射图一致的x射线粉末衍射图。
在某些实施例中，本发明涉及本文所述的组合物和药物组合物，其中结晶形式的特征还在于差示扫描量热法热谱图，其包含在约116℃的宽的弱吸热峰或在约171℃的弱吸热峰。在某些实施例中，本发明涉及本文所述的任何组合物，其中结晶形式的特征还在于差示扫描量热法热谱图，其包含在约116℃下的宽的弱吸热峰。在某些实施例中，本发明涉及本文所述的任何组合物，其中结晶形式的特征还在于差示扫描量热法热谱图，其包含在约171℃下的弱吸热峰。
在某些实施例中，本发明涉及本文所述的组合物和药物组合物，其中结晶形式特征在于在选自7.02°、7.80°、22.13°和23.22°的2θ角处的至少三个x射线粉末衍射峰，在选自7.02°、7.80°、10.25°、22.13°和23.22°的2θ角处的至少四个x射线粉末衍射峰，在选自7.02°、7.80°、10.25°、11.00°、13.29°、13.60°、14.98°、21.92°、22.13°、23.22°、24.02°、25.28°的2θ角处的至少五个x射线粉末衍射峰。
在某些实施例中，本发明涉及本文所述的任何组合物，其中结晶形式特征在于在7.02°、7.80°、22.13°和23.22°的2θ角处的x射线粉末衍射峰，或在7.02°、7.80°、10.25°、22.13°、和23.22的2θ角处的x射线粉末衍射峰，或在7.02°、7.80°、10.25°、11.00°、13.29°、13.60°、14.98°、21.92°、22.13°、23.22°、24.02°和25.28°的2θ角处的x射线粉末衍射峰或在7.02°、7.80°、10.25°、11.00°、11.85°、13.29°、13.60°、14.98°、15.27°、16.21°、16.39°、17.04°、20.10°、21.53°、21.92°、22.13°、22.52°、23.22°、24.02°、24.41°、25.28°、26.08°、26.35°、26.78°、和27.90°的2θ角处的x射线粉末衍射峰。
在某些实施例中，本发明涉及本文所述的组合物和药物组合物，其中结晶形式的特征在于基本上与附图7中所示的x射线粉末衍射图一致的x射线粉末衍射图。
在某些实施例中，本发明涉及本文所述的任何组合物，其中结晶形式的特征还在于差示扫描量热法热谱图，其包含在118℃下的宽吸热峰。
在某些实施例中，本发明涉及本文所述的任何组合物，其中结晶形式的特征在于x射线粉末衍射图，其与形式I的颗粒的x射线粉末衍射图相比在7.2°2θ处的峰具有加宽的肩部。
在某些实施例中，本发明涉及本文所述的任何组合物，其中该组合物包含形式I的颗粒和形式J的颗粒的混合物；并且结晶形式的特征在于x射线粉末衍射图，其与形式I的颗粒的x射线粉末衍射图相比在7.2°2θ处的峰具有加宽的肩部。
术语“药学上可接受的载体”意指与活性成分混合以允许形成药物组合物的无毒溶剂、分散剂、赋形剂、佐剂或其他材料，即，能够给予受试者的剂型。“药学上可接受的载体”不应破坏与其配制的化合物的活性。药学上可接受的载体是本领域熟知的。
可以在本发明的药物组合物中使用的药学上可接受的载体、佐剂或媒介物包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(诸如人血清白蛋白)、缓冲物质(诸如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
本发明的药物组合物可以经口、胃肠外(包括皮下、肌肉内、静脉内和皮内)、通过吸入喷雾、局部、直肠、鼻腔、口腔、***或通过植入式储药器给药。在一些实施例中，提供的药物组合物可通过静脉内和/或腹膜内给药。
如在此使用的术语“胃肠外”包括皮下、静脉内、肌肉内、眼内、玻璃体内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、腹膜内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选地，药物组合物经口、皮下、腹膜内或静脉内给药。本发明的药物组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性悬浮液。这些悬浮液可以按照本领域中已知的技术利用恰当的分散或湿润剂以及悬浮剂来配制。无菌可注射的制剂还可以是在非毒性的、胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液或悬浮液，例如作为在1.3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受的载体以及溶剂之中有水、林格氏溶液、以及等渗氯化钠溶液。此外，常规采用无菌的固定油作为溶剂或悬浮介质。
本发明的药物组合物能够以任何口服可接受的剂型口服进行给药，包括但不限于：胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。在用作口服使用的片剂时，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。典型地还添加多种润滑剂，例如硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服给药，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当要求口服使用水性悬浮液时，该活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。如果希望，还可以添加某些甜味剂、调味剂和/或着色剂。在一些实施例中，所提供的口服制剂被配制用于立即释放或持续/延迟释放。在一些实施例中，该组合物适用于口腔或舌下给药，包括片剂、锭剂和糖果锭剂。所提供的化合物也可以呈微囊化形式。
适用于口服配制品如片剂或胶囊使用的特定药学上可接受的载体包括但不限于微晶纤维素(Avicel PH101)、交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol)、kollidon 30粉末(聚乙烯吡咯烷酮，聚维酮)、胶体二氧化硅M5-P、硬脂酸镁、微晶纤维素(Avcel PH102)、十二烷基硫酸钠(Kolliphor SLS Fine)和胶体二氧化硅M5-P。以上列出的每种载体可以单独或以任何组合用于口服配制品中。
适用于口服配制品如片剂或胶囊中使用的另外的药学上可接受的载体包括但不限于微晶纤维素(Avicel PH112)、交聚维酮(交联聚维酮XL-10)、胶体二氧化硅(Cab-O-SilM-5P)、滑石、淀粉和硬脂酸钙。在特定方面，结晶形式(例如，形式A、形式B、形式I、形式J或形式I和形式J的混合物)在口服配制品中以约25-45重量％(游离碱重量)存在。在其他方面，EDTA二钠也存在于口服配制品中。在某些方面，EDTA增加了活性物质的生物利用度。在具体实施例中，活性物质的生物利用度增加从约1.5倍至约20倍(例如，1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20倍)。当配制品中存在EDTA时，结晶形式(游离碱重量)与EDTA的w/w比范围从约1:0.25至约1:15(例如，1:0.25、1:0.5、1:1、1:2.5、1:5、1:10、或1:15)。对于眼科使用，所提供的药物组合物可以被配制成微粉化悬浮液或软膏剂如凡士林。
本发明的药物组合物还可以通过鼻用气雾剂或吸入来给药。
在一些实施例中，配制本发明的药物组合物用于腹膜内给药。
在本发明的药物组合物中由双HCl盐结构式1表示的化合物的结晶形式的量是使得对于在生物样品或受试者中可测量地治疗或预防四环素应答性疾病或障碍是有效的。在某些实施例中，将本发明的药物组合物配制用于向需要这种药物组合物的受试者给药。如本文所用，术语“受试者”意指动物。在一些实施例中，动物是哺乳动物。在某些实施例中，受试者是兽医患者(即，非人哺乳动物患者，例如狗、猫、马、猪或啮齿动物，例如小鼠或大鼠)。在一些实施例中，受试者是狗。在其他实施例中，受试者是人(例如，人类患者)。
可以与药学上可接受的载体材料组合以产生单一剂型药物组合物的由双HCl盐结构式1表示的化合物的结晶形式的量将取决于所治疗的宿主和/或特定的给药方式而变化。在一个实施例中，药物组合物应该配制成使得结构式1的化合物的在0.01-100mg/kg体重/天之间的剂量可以给予接受这些组合物的患者。在另一个实施例中，剂量为每4至120小时或根据特定药物的要求约0.5至约100mg/kg体重，或1mg至1000mg/剂。典型地，本发明的药物组合物将以从约1至约6次/天来给予。示例性剂量包括但不限于1.0mg/kg，每天两次，持续约4-14天，和1.5mg/kg，每天一次，持续5至10天。
还应当理解的是，针对任何具体受试者(例如患者)的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所采用的特定化合物的活性、年龄、体重、总体身体健康状况、性别、饮食，给予时间、***率、药物组合、以及治疗医师的判断和所治疗的具体疾病的严重性。
如果需要，可以在受试者病症的改善后，给予维持剂量的本发明的药物组合物。之后，随着症状变化，当症状已经减轻至希望水平时，给予的剂量或频率或两者可以减少至维持改善的病症的水平。但是受试者可以在疾病症状的任何复发时要求在长期基础上的间歇治疗。
药物组合物的治疗方法和用途
本文所述的药物组合物通常可用于治疗或预防四环素应答性疾病或障碍。因此，在某些实施例中，本发明提供了用于治疗四环素应答性疾病或障碍的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的结晶形式，例如结构式1的化合物的双HCl盐的结晶形式或本文所述的药物组合物。结构式1的化合物或其结晶形式，其药物组合物或前述的组合也可以施用于例如体外或离体培养的细胞，或施用于受试者(例如体内)以治疗、预防和/或诊断各种障碍，包括本文所述的那些。
术语“治疗(treat)”或“治疗(treating)”意指缓解症状、消除症状的原因，无论是暂时的还是永久的基础上，或减缓所述障碍或病症的症状出现。
术语“治疗有效量”意指结构式1的化合物的双HCl盐或其结晶形式(通常，在本文所述的药物组合物中)的量，其有效治疗或减轻障碍或病症的一种或多种症状的严重性。
“四环素应答性疾病或障碍”是指可通过施用本发明的四环素化合物治疗、预防或以其他方式改善的疾病或障碍。四环素应答性疾病或障碍包括感染、癌症、炎症性障碍、自身免疫性疾病、动脉硬化、角膜溃疡、肺气肿、关节炎、骨质疏松症、骨关节炎、多发性硬化症、骨肉瘤、骨髓炎、支气管扩张、慢性肺阻塞性疾病、皮肤和眼部疾病、牙周炎、骨质疏松症、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、***炎、肿瘤生长和侵袭、转移、糖尿病、糖尿病蛋白尿、泛细支气管炎；主动脉或血管动脉瘤、皮肤组织伤口、干眼症、骨骼、软骨退化、疟疾、衰老、糖尿病、血管性中风、神经退行性障碍、心脏病、青少年糖尿病、急性和慢性支气管炎、鼻窦炎、和呼吸道感染(包括普通感冒)；韦格纳氏肉芽肿病；中性粒细胞性皮肤病和其他炎症性疾病如疱疹样皮炎、白细胞破碎性血管炎、大疱性红斑狼疮、脓疱性银屑病、持久性***性红斑；白癜风；盘状红斑狼疮；坏疽性脓皮病；脓疱性银屑病；睑缘炎、或睑板腺炎；阿尔茨海默病；退行性黄斑病变；急性和慢性胃肠炎和结肠炎；急性和慢性膀胱炎和尿道炎；急性和慢性皮炎；急性和慢性结膜炎；急性和慢性浆膜炎；***性心包炎；急性和慢性胆囊炎；囊性纤维化、急性和慢性***炎；急性和慢性葡萄膜炎；药物反应；昆虫叮咬；烧伤和晒伤、骨量障碍、急性肺损伤、慢性肺障碍、局部缺血、中风或缺血性中风、皮肤伤口、主动脉或血管动脉瘤、糖尿病视网膜病变、出血性中风、血管生成、和其他已发现四环素化合物有活性的状态(参见例如美国专利号5,789,395、5,834,450、6,277,061和5,532,227，其中每一个都清楚地通过援引方式并入本文)。
此外，本发明涉及治疗任何以下疾病或疾病状态的方法，所述疾病或疾病状态可受益于调节一氧化氮、金属蛋白酶、促炎介质和细胞因子、活性氧物质、免疫应答的组分(包括趋化性)的表达和/或功能、淋巴细胞转化、迟发型超敏反应、抗体产生、吞噬作用和吞噬细胞的氧化代谢。治疗可以受益于调节C-反应蛋白的表达和/或功能、信号传导途径(例如，FAK信号传导途径)和/或增强COX-2和PGE2产生的表达的任何疾病或疾病状态的方法是被覆盖的。治疗可受益于抑制新血管形成的任何疾病或疾病状态的方法是被覆盖的。
在某些实施例中，本发明的组合物可用于预防或治疗重要的哺乳动物和兽医疾病，例如腹泻、***、皮肤和皮肤结构感染、耳感染、鼻感染和咽喉感染、伤口感染、乳腺炎等。此外，还包括使用本发明的四环素化合物***的方法(van der Bozert等人，Cancer Res.[癌症研究]，48:6686--6690(1988))。
可以使用本发明的组合物治疗的感染包括但不限于皮肤感染、胃肠道感染、***(例如***并发症)、复杂的腹内感染、生殖***、呼吸道感染、鼻窦感染、中耳感染、全身性感染、霍乱、流行性感冒、支气管炎、痤疮、疟疾、性传播疾病(包括梅毒和淋病)、军团病、莱姆病、落基山斑疹热、Q热病、斑疹伤寒症、黑死病、气性坏疽、医院获得性感染、钩端螺旋体病、百日咳、炭疽和由***淋巴肉芽肿、包涵体性结膜炎、或鹦鹉热的药剂引起的感染。感染可以是细菌、真菌、寄生虫和病毒感染(包括对其他四环素化合物具有抗性的感染)。
在一个实施例中，感染可由细菌引起。在另一个实施例中，该感染由***引起。在该实施例的具体方面中，该感染是由选自以下的***引起的：葡萄球菌属物种、链球菌属物种、丙酸杆菌属物种、肠球菌属物种、芽孢杆菌属物种、棒状杆菌属物种、诺卡氏菌属物种、梭状芽孢杆菌属物种、放线菌属物种和李斯特菌属物种。
在另一个实施例中，感染由革兰氏阴性细菌引起。在本实施例的一方面，该感染由变形菌门(例如，β-变形菌和γ-变形菌)，包括大肠杆菌、沙门氏菌、志贺氏菌、其他肠杆菌、假单胞菌、莫拉氏菌、螺杆菌、寡养单胞菌、蛭弧菌、醋酸菌、军团菌或α-变形杆菌如沃巴赫菌(Wolbachia)引起。在另一实施例中，该感染由革兰氏阴性细菌引起，所述革兰氏阴性细菌选自蓝藻细菌、螺旋体、绿色硫或绿色非硫细菌。在本实施例的一个具体方面，该感染由革兰氏阴性细菌引起，所述革兰氏阴性细菌选自肠杆菌(如大肠杆菌、包括含有广谱β-内酰胺酶和/或碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌)、拟杆菌(如脆弱拟杆菌)、弧菌(霍乱弧菌)、巴斯德氏菌(如流感嗜血杆菌)、假单胞菌(如绿脓杆菌)、奈瑟氏菌科(如脑膜炎奈瑟氏菌)、立克次体、莫拉氏菌(如卡他莫拉氏菌)、变形菌的任何物种、不动杆菌属物种、螺杆菌属物种、和弯曲杆菌属物种。
在具体实施例中，该感染由革兰氏阴性细菌引起，所述革兰氏阴性细菌选自下组，该组由以下各项组成：肠杆菌(如大肠杆菌、肺炎克雷伯菌)、假单胞菌、和不动杆菌属物种。
在另一个实施例中，该感染由选自下组的生物体引起，该组由以下各项组成：肺炎克雷伯菌、沙门氏菌、海氏肠球菌、鲍曼不动杆菌、卡他莫拉菌、流感嗜血杆菌、绿脓杆菌、屎肠球菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、和粪肠球菌。
在另一个实施例中，感染是由选自由立克次体、衣原体、军团菌属物种和支原体属物种组成的组的生物体引起的。
在另一个实施例中，该感染由对四环素或四环素抗菌素的第一代和第二代的任何成员(如强力霉素或二甲胺四环素)有抗性的生物体引起。
在另一个实施例中，该感染由对甲氧西林有抗性的生物体引起。
在另一个实施例中，该感染由对万古霉素有抗性的生物体引起。
在另一个实施例中，该感染由对喹诺酮或氟喹诺酮有抗性的生物体引起。
在另一个实施例中，该感染由对替加环素有抗性的生物体引起。
在另一个实施例中，该感染由多药抗性病原体(具有对任何两种或两种以上抗生素中等或完全抗性)引起。在另一个实施例中，该感染是炭疽杆菌感染。“炭疽杆菌感染”包括暴露于或所谓的暴露于炭疽杆菌或细菌的蜡样芽孢杆菌组的其他成员引起的或导致的任何状态、疾病、或障碍。在另一个实施例中，感染由炭疽芽孢杆菌(炭疽)、鼠疫耶尔森氏菌(鼠疫)或土拉弗朗西斯菌(土拉菌病)引起。
在又另一个实施例中，该感染由上述多于一种生物体引起。此类感染的实例包括但不限于腹内感染(通常为革兰氏阴性物种如大肠杆菌和脆弱类杆菌等厌氧菌的混合物)、糖尿病足(链球菌属物种、沙雷菌属物种、葡萄球菌属物种和肠球菌属物种的各种组合)、厌氧菌(S.E.Dowd等人，PloS one 2008；3:e3326)和呼吸***疾病(尤其是在患有囊胞性纤维症(如金黄色葡萄球菌加绿脓杆菌或流感嗜血杆菌、非典型病原体)等慢性感染的患者中)、伤口和脓肿(各种革兰氏阴性和***，尤其是MSSA/MRSA、凝固酶阴性葡萄球菌、肠球菌、不动杆菌、绿脓杆菌、大肠杆菌、脆弱类杆菌)、以及血液感染(13％是多微生物感染(H.Wisplinghoff等人，Clin.Infect.Dis.[临床感染疾病]2004；39:311-317))。
在另一个实施例中，四环素应答性疾病或障碍不是细菌感染。在另一个实施例中，本发明的组合物基本上是非抗细菌的。例如，非抗细菌组合物可具有大于约4μg/mL的MIC值。在另一个实施例中，本发明的组合物具有抗细菌和非抗细菌作用。
四环素应答性疾病或障碍还包括与炎症性过程相关状态(IPAS)相关的疾病或障碍。术语“炎症性过程相关状态”包括炎症或炎性因子(例如，基质金属蛋白酶(MMP)、一氧化氮(NO)、TNF、白细胞介素、血浆蛋白、细胞防御***、细胞因子、脂质代谢物、蛋白酶、毒性自由基、粘附分子等)被涉及或以异常量(例如，其量可能有利于改变，例如使受试者受益)存在于区域中的状态。炎症性过程是活组织对损伤的应答。炎症的原因可能是由于物理损伤、化学物质、微生物体、组织坏死、癌症或其他因素。急性炎症持续时间短，仅持续数天。然而，如果它持续时间更长，那么它可以被称为慢性炎症。
IPAS包括炎症性障碍。炎症性障碍通常以热、发红、肿胀、疼痛和功能丧失为特征。炎症性障碍的原因的实例包括但不限于微生物感染(例如，细菌和真菌感染)、物理因子(例如，烧伤，辐射和创伤)、化学试剂(例如，毒素和腐蚀性物质)、组织坏死和各种类型的免疫反应。
可以使用本发明化合物或其药学上可接受的盐治疗的炎症性障碍的实例包括但不限于骨关节炎、类风湿性关节炎、急性和慢性感染(细菌和真菌、包括白喉和百日咳)；急性和慢性支气管炎、鼻窦炎、和上呼吸道感染包括普通感冒；急性和慢性的胃肠炎和结肠炎；炎症性肠病；急性和慢性的膀胱炎和尿道炎；血管炎；败血症；肾炎；胰腺炎；肝炎；狼疮；炎症性皮肤病包括例如湿疹、皮炎、牛皮癣、坏疽性脓皮病、红斑痤疮、以及急性和慢性皮炎；急性和慢性结膜炎；急性和慢性浆膜炎(心包炎、腹膜炎、滑膜炎、胸膜炎和肌腱炎)；***性心包炎；急性和慢性胆囊炎；急性和慢性***炎；急性和慢性葡萄膜炎；药物反应；昆虫叮咬；烧伤(热、化学和电气)；和晒伤。
IPAS还包括基质金属蛋白酶相关状态(MMPAS)。MMPAS包括以异常量的MMP或MMP活性为特征的状态。
基质金属蛋白酶相关状态(“MMPAS”)的实例可以使用本发明的组合物治疗，包括但不限于动脉硬化、角膜溃疡、肺气肿、骨关节炎、多发性硬化(Liedtke等人.,Ann.Neurol.[神经学年报]1998,44:35-46；Chandler等人.,J.Neuroimmunol[神经免疫学杂志].1997,72:155-71)、骨肉瘤、骨髓炎、支气管扩张、慢性肺阻塞性疾病、皮肤和眼部疾病、牙周炎、骨质疏松症、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、炎症性障碍、肿瘤生长和侵袭(Stetler-Stevenson等人.,Annu.Rev.Cell Biol[细胞生物学年度回顾].1993,9:541-73；Tryggvason等人.,Biochim.Biophys.Acta[生物化学与生物物理学学报]1987,907:191-217；Li等人.,Mol.Carcillog[分子心脏病学].1998,22:84-89)、转移、急性肺损伤、中风、缺血、糖尿病、主动脉或血管动脉瘤、皮肤组织伤口、干眼、骨和软骨退化(Greenwald等人.,Bone[骨]1998,22:33-38；Ryan等人.,Curr.Op.Rheumatol[风湿病学当前观点].1996,8:238-247)。其他MMPAS包括在美国专利号5,459,135、5,321,017、5,308,839、5,258,371、4,935,412、4,704,383、4,666,897和RE 34,656中描的那些，其以其全文通过援引并入本文。
在另一个实施例中，IPAS包括美国专利号5,929,055和5,532,227中描述的障碍，其通过引用整体并入本文。
四环素应答性疾病或障碍还包括与NO相关状态相关的疾病或障碍。术语“NO相关状态”包括涉及一氧化氮(NO)或诱导型一氧化氮合酶(iNOS)或与之相关的状态。NO相关状态包括以异常量的NO和/或iNOS为特征的状态。优选地，可以通过给予本发明的四环素化合物来治疗NO相关状态。作为NO相关状态，还包括美国专利号6,231,894、6,015,804、5,919,774和5,789,395中描述的障碍、疾病和状态。这些专利中的每一个的全部内容通过援引特此并入。
与NO相关状态相关的疾病或障碍的实例可以使用本发明的组合物治疗，包括但不限于疟疾、衰老、糖尿病、血管性中风、神经退行性障碍(阿尔茨海默病和亨廷顿舞蹈病)、心脏病(梗塞后再灌注相关损伤)、青少年糖尿病、炎症性障碍、骨关节炎、类风湿性关节炎、急性、复发性和慢性感染(细菌、病毒和真菌)；急性和慢性支气管炎、鼻窦炎、和呼吸道感染包括普通感冒；急性和慢性的胃肠炎和结肠炎；急性和慢性的膀胱炎和尿道炎；急性和慢性皮炎；急性和慢性结膜炎；急性和慢性浆膜炎(心包炎、腹膜炎、滑膜炎、胸膜炎和肌腱炎)；***性心包炎；急性和慢性胆囊炎；囊性纤维化、急性和慢性***炎；急性和慢性葡萄膜炎；药物反应；昆虫叮咬；烧伤(热、化学和电气)；和晒伤。
在另一个实施例中，四环素应答性疾病或障碍是癌症。可使用本发明的化合物或其药学上可接受的盐治疗的癌症的实例包括所有实体瘤，即癌，例如腺癌，和肉瘤。腺癌是源自腺体组织的癌或其中肿瘤细胞形成可识别的腺体结构。肉瘤广泛地包括肿瘤，这些肿瘤的细胞嵌入纤维状或均质物质如胚胎***中。可以使用本发明的方法治疗的癌的实例包括但不限于***癌、乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌、肺癌、结肠癌和乳腺癌。本发明的方法不限于这些肿瘤类型的治疗，而是延伸至源自任何器官***的任何实体瘤。可治疗的癌症的实例包括但不限于结肠癌、膀胱癌、乳腺癌、黑素瘤、卵巢癌、***癌、肺癌以及还有各种其他癌症。本发明的方法还引起腺癌中癌症生长的抑制，例如像***癌、乳腺癌、肾癌、卵巢癌、睾丸癌和结肠癌中的癌症生长。在一个实施例中，通过本发明的方法治疗的癌症包括美国专利号6,100,248、5,843,925、5,837,696、或5,668,122中所述的那些，其通过援引整体并入本文。
或者，这些组合物可用于预防或降低癌症复发的可能性，例如，在手术切除或放射疗法后治疗残留癌症。根据本发明有用的组合物是特别有利的，因为与其他癌症治疗相比它们基本上无毒。
在另一个实施例中，本发明的组合物与标准癌症疗法例如但不限于化学疗法组合给予。
可以使用本发明的组合物或其药学上可接受的盐治疗的四环素应答性状态的实例还包括神经障碍，其包括神经精神病学和神经退行性障碍两种但不限于例如阿尔茨海默病、与阿尔茨海默病相关的痴呆(例如皮克病)、帕金森病和其他路易体弥漫性疾病、老年痴呆、亨廷顿舞蹈病、抽动秽语综合症(Gilles de la Tourette's syndrome)、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、进行性核上性麻痹、癫痫、和克雅氏病(Creutzfeldt-Jakobdisease)；自主功能障碍如高血压和睡眠障碍、以及神经精神障碍如抑郁症、精神***症、***情感障碍、科尔萨科夫精神病(Korsakoff's psychosis)、躁狂症、焦虑症、或恐怖症；学习或记忆障碍例如健忘症或与年龄相关的记忆丧失、注意力缺陷障碍、心境恶劣障碍、重度抑郁症、躁狂症、强迫症、精神作用物质使用所致障碍、焦虑、恐惧、恐慌症以及双相情感障碍例如严重的双相情感(情绪)障碍(BP-1)、双相情感神经障碍例如偏头痛和肥胖。
另外的神经障碍包括，例如，美国精神病学协会的精神障碍诊断和统计手册(American Psychiatric Association's Diagnostic and Statistical manual ofMental Disorders，DSM)中列出的那些，其最新版本通过援引整体并入本文。
在另一个实施例中，四环素应答性疾病或障碍是糖尿病。可以使用本发明的组合物治疗的糖尿病包括但不限于青少年糖尿病、糖尿病、I型糖尿病或II型糖尿病。在另一个实施例中，蛋白质糖基化不受本发明组合物给药的影响。在另一个实施例中，本发明的组合物与标准糖尿病疗法例如但不限于胰岛素疗法组合施用。
在另一个实施例中，四环素应答性疾病或障碍是骨量障碍。可使用本发明化合物或其药学上可接受的盐治疗的骨量障碍包括其中受试者骨骼是紊乱的障碍以及其中骨骼形成、修复或重塑是有利的状态。例如，骨量障碍包括骨质疏松症(例如，骨强度和密度降低)、骨折、与外科手术相关的骨形成(例如，面部重建)、成骨不全(脆性骨病)、磷酸酶过少症、佩吉特病、纤维异常增生、骨质疏松症、骨髓瘤骨病和骨中钙的消耗(例如与原发性甲状旁腺功能亢进有关)。骨量障碍包括其中骨的形成、修复或重塑对受试者有利的所有状态以及与可用本发明的组合物治疗的受试者的骨骼或骨骼***相关的所有其他障碍。在另一个实施例中，骨量障碍包括美国专利号5,459,135、5,231,017、5,998,390、5,770,588、RE 34,656、5,308,839、4,925,833、3,304,227、和4,666,897中所述的那些，其中的每一个都通过援引特此整体并入本文。
在另一个实施例中，四环素应答性疾病或障碍是急性肺损伤。可使用本发明化合物或其药学上可接受的盐治疗的急性肺损伤包括成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、泵后综合征(PPS)和创伤。创伤包括由外在因素或事件引起的活组织的任何损伤。创伤的实例包括但不限于挤压伤，与硬表面接触，或切割或对肺的其他损伤。
本发明的四环素应答性疾病或障碍还包括慢性肺障碍。可使用本发明化合物或其药学上可接受的盐治疗的慢性肺障碍的实例包括但不限于哮喘、囊性纤维化、慢性阻塞性肺病(COPD)和肺气肿。在另一个实施例中，可以使用本发明的组合物治疗的急性和/或慢性肺病包括美国专利号5,977,091、6,043,231、5,523,297、和5,773,430中所述的那些，其中的每一个都将其以其全文通过援引方式并入本文。
在又另一个实施例中，四环素应答性疾病或障碍是局部缺血、中风或缺血性中风。
在另一个实施例中，本发明的组合物可用于治疗如上所述和美国专利号6,231,894、5,773,430、5,919,775和5,789,395(通过援引并入本文)中所述的此类障碍。
在另一个实施例中，四环素应答性疾病或障碍是皮肤损伤。本发明还提供了一种改善上皮组织(例如皮肤、粘膜)对急性创伤性损伤(例如切割、烧伤、刮擦等)的愈合应答的方法。该方法包括使用本发明的组合物来改善上皮组织愈合急性损伤的能力。该方法可以增加愈合组织的胶原蛋白积聚速率。该方法还可以通过降低MMP的胶原水解和/或凝胶分解活性来降低上皮组织中的蛋白水解活性。在进一步的实施例中，将本发明的四环素化合物或其药学上可接受的盐给予皮肤表面(例如，局部)。在另一个实施例中，本发明的组合物用于治疗皮肤损伤，以及例如美国专利号5,827,840、4,704,383、4,935,412、5,258,371、5,308,839、5,459,135、5,532,227和6,015,804(其中每个通过引用整体并入本文)中所述的其他此类障碍。
在又另一个实施例中，四环素应答性疾病或障碍是受试者(例如，患有或有患主动脉或血管动脉瘤等风险的受试者)的血管组织中的主动脉或血管动脉瘤。这些组合物可以有效地减小血管动脉瘤的大小，或者可以在血管动脉瘤发作之前将其给予受试者，从而预防动脉瘤。在一个实施例中，血管组织是动脉，例如主动脉，例如腹主动脉。在另一个实施例中，本发明的组合物用于治疗美国专利号6,043,225和5,834,449(以其全文通过援引方式并入本文)中所述的障碍。
在还另一个实施例中，本发明的化合物、组合物和药物组合物可用于治疗口腔黏膜炎。在一个特定方面，口腔黏膜炎是化学疗法、放射疗法或两者的结果。在另一个具体方面，患有口腔黏膜炎的受试者正在接受头颈癌的化学疗法和/或放射疗法。在具体方面，头颈癌选自：喉癌、下咽癌、鼻腔癌、鼻旁窦癌、鼻咽癌、口腔癌、口咽癌、和唾液腺癌。
组合疗法
在一些实施例中，由双HCl盐结构式1表示的化合物的结晶形式(例如，形式A、B、I或J)与另外的“第二”治疗剂或治疗一起给予。第二治疗剂的选择可以由通常用于单一疗法中以治疗所示疾病或病症的任何药剂制成。如本文所用，术语“一起给予”和相关术语是指同时或依次给予根据本发明的治疗剂。例如，结构式1的化合物可以与另一种治疗剂同时或依次以单独的单位剂型给予或在单位剂型中一起给予。因此，本发明提供了单位剂型，其包含结构式1的双HCl盐所代表的化合物的结晶形式(例如，形式A、B、I或J)、另外的治疗剂和药学上可接受的载体。
在一个实施例中，在向受试者给予第二治疗剂的情况下，结构式1的双HCl盐代表的化合物的结晶形式的有效量小于其在不给予第二治疗剂的情况下的有效量。在另一个实施例中，第二治疗剂的有效量小于在不给予的结构式1的双HCl盐表示的化合物的结晶形式的情况下该第二治疗剂的有效量。以此方式，与每种试剂高剂量有关的不希望的副作用可以最小化。其它的潜在优势(包括，但不局限于改善的剂量方案和/或降低的药物成本)对本领域那些技术人员来说将是显而易见的。
合成方法
本文还提供用于制备结构式1的双HCl盐所代表的化合物的结晶形式的合成方法。在一些方面，产生结晶形式的混合物。例如，混合物可包含选自形式A、形式B、形式I或形式J的两种或更多种结晶形式，更具体地，选自形式B、形式I或形式J的两种或更多种结晶形式。在一些方面，该混合物不包含形式A。
形式B：
在一个实施例中，本发明涉及制备结构式1表示的化合物的双HCl盐的结晶形式的方法：
其中结晶形式为形式B并且特征在于在选自9.19°、9.66°、23.32°、和24.35°的2θ角处的至少三个x射线粉末衍射峰，
该方法包括：
(a)将游离碱，结构式1的化合物的无定形形式和包含甲醇、第一乙醇部分、水和浓HCl的溶剂混合物一起加入，从而形成无定形化合物的重结晶混合物；
(b)在搅拌下以足够的量在重结晶混合物中加入第二乙醇部分，持续足够的时间并在足够的温度下以形成结晶形式B的颗粒；以及
(c)分离结晶形式B的颗粒，
从而制备包含结构式1的化合物的双HCl盐的结晶形式B的颗粒的组合物。
在制备形式B的方法的某些方面，重结晶混合物中甲醇、第一乙醇部分、水和浓HCl的体积比为按体积计从约1比约8(甲醇)，从约1比约3(乙醇)，从约0.1比约1.0(水)和从约0.1比约2(浓HCl)。在具体方面，第二乙醇部分的体积约为第一乙醇部分的体积的约4至约6倍。
在制备形式B的方法的另一个方面，重结晶混合物(加入和不加入另外的第二乙醇部分两种)的搅拌在从约15℃至约25℃的温度下进行。
在制备形式B的方法的另一个方面，通过过滤分离颗粒。
在又另一方面，制备形式B的方法还包括洗涤结晶形式B的颗粒的步骤，例如用乙醇，或用甲醇、水和浓HCl的混合物洗涤。
形式I：
在某些实施例中，本发明涉及制备结构式1表示的化合物的双HCl盐的结晶形式的方法：
其中结晶形式为形式I并且特征在于在选自7.22°、7.80°、10.41°、和11.11°的2θ角处的至少三个x射线粉末衍射峰，
该方法包括：
(a)将结构式1的化合物的结晶形式B悬浮在乙醇、水和浓HCl的混合物中，从而形成形式B的浆液；
(b)将形式B的浆液搅拌足够的时间并在足够的温度下以形成结晶形式I颗粒的浆液；以及
(c)分离结晶形式I的颗粒。
在制备形式I的方法的某些方面，在乙醇、水和浓HCl的混合物中乙醇与水与浓HCl的体积比为约4.0-6.0比约0.3-0.5比约0.3-0.5，例如，约5.0比约0.4比约0.4，或约5.0比约0.4比约0.35。
在其他方面，制备形式I的方法还包括步骤(b’)向形式B的浆液中加入一定量的结晶形式I，从而形成种晶的混合物。
在制备形式I的方法的另一个方面，搅拌形式B的浆液或接种的混合物在从约18℃至约25℃的温度下进行从约12小时至约40小时。
在某些方面，制备形式I的方法还包括步骤(b”)向形式I的浆液中加入反溶剂，从而形成反溶剂浆液。例如，反溶剂可以是乙醇。在具体方面，反溶剂是乙醇，并经约1小时至约15小时(例如约1小时至约5小时)加入，例如，经约1小时、3小时或10小时。
在制备形式I的方法的另一个方面，通过过滤分离颗粒。
在某些方面，制备形式I的方法还包括步骤(c’)洗涤固体颗粒，例如用乙醇洗涤，或用乙醇、水和浓HCl的混合物洗涤。
在某些实施例中，本发明涉及制备结构式1表示的化合物的双HCl盐的结晶形式的方法：
其中结晶形式为形式J并且特征在于在选自7.02°、7.80°、22.13°和23.22°的2θ角处的至少三个x射线粉末衍射峰，
该方法包括：
(a)将结晶形式I在相对湿度为约70％至约90％下暴露于约20℃至约45℃的温度；和
(b)分离结晶形式J的颗粒。
在制备形式J的方法的某些方面，将结晶形式I暴露于约40℃的温度和约75％的相对湿度。
在制备形式J的方法的其他方面，将结晶形式I暴露于约25℃的温度和约75％至约85％的相对湿度。
在某些实施例中，本发明涉及制备结构式1表示的化合物的双HCl盐的结晶形式的方法：
其中结晶形式为形式A并且特征在于在选自3.31°、6.01°、6.33°和8.73°的2θ角处的至少三个x射线粉末衍射峰，
该方法包括：
(a)将无定形形式的结构式1的化合物的双HCl盐与乙醇和水的溶剂混合物一起搅拌混合，从而形成无定形化合物的溶液；
(b)向无定形化合物溶液中加入浓HCl和甲醇并搅拌，从而形成浆液；
(c)向浆液中加入反溶剂，从而形成结晶形式A的浆液；以及
(d)分离结晶形式A的固体颗粒，
从而制备包含结构式1的化合物的结晶形式A的颗粒的组合物。
在制备形式A的方法的某些方面，乙醇与水的混合物中乙醇与水的体积比为约3.0-5.0比约0.3-0.5，例如约4.0比约0.4。
在制备形式A的方法的某些方面，浓HCl与甲醇的体积比为约0.2-0.4比约0.1-0.4，例如约0.3比约0.2。
在其他方面，制备形式A的方法还包括步骤(b’)向无定形化合物的浆液中加入一定量的结晶形式A，从而形成接种的混合物；并且(b’)将接种的混合物在从约20℃至约25℃的温度下搅拌约1小时至约24小时。
在制备形式A的方法的某些方面，反溶剂是乙醇。在更具体的方面，反溶剂经约2小时至约6小时加入，例如，经约4小时。
在另一方面，制备形式A的方法还包括步骤(c’)将形式A的浆液冷却至约0℃。
在某些实施例中，本发明涉及本文所述的任何方法(产生结晶形式I、B、J或A的方法)，还包括步骤例如在以下条件下将分离的颗粒干燥，在约22℃至约30℃下约12小时至约5天(例如，约12小时至约24小时)，在26℃下约18小时，或在氮气下约1小时至约20小时，然后在真空条件下约15小时至约25小时，或在氮气下约1小时，然后在真空条件下约20小时，或在氮气下约10小时，然后在约25℃的真空条件下。
如本文所用，“溶剂体系”是指单一溶剂或两种或更多种(典型地，两种)不同溶剂的混合物。用于溶剂体系的示例性溶剂包括水和有机溶剂，例如但不限于甲醇、乙醇、二异丙醚、2-丙醇、乙酸乙酯和乙酸异丙酯。
本文使用的“诱导形成”包括诱导结构式1的化合物以指定的结晶形式(例如结晶形式B或结晶形式I)结晶的任何条件。诱导形成包括仅允许具有特定结晶形式的固体颗粒例如在没有主动进行任何步骤的情况下从溶液或浆液中沉淀出来。诱导形成还包括在适当的溶剂体系中使包含结构式1的化合物的溶液成熟(例如，老化，有或没有冷却和/或循环)和/或使得包含结构式1的化合物的溶液在适当的溶剂体系中在冷却或不冷却的情况下缓慢蒸发。诱导形成还包括冷却结构式1的化合物或包含结构式1的化合物的溶液。诱导结晶固体形成的其他方法是本领域已知的，并且包括例如使用抗溶剂和蒸气扩散。在优选的实施例中，诱导形成包括在合适的溶剂体系中冷却结构式1的化合物或包含结构式1的化合物的溶液或浆液。
分离结晶形式B、形式I、形式J或形式A的固体颗粒通常通过过滤和任选地用溶剂(例如，冷却的溶剂)漂洗过滤的固体来实现，尽管分离固体颗粒的其他手段在本领域中是已知的。分离结晶形式B、形式I、形式J或形式A的固体颗粒的其他手段包括但不限于从固体颗粒中蒸馏除去液体或以其它方式干燥固体颗粒，例如通过加热，通过经受减压(例如，在真空中)或前述的任何组合。
“室温”和“环境温度”，如本文所用，意指约16℃至约25℃的温度。
“环境条件”，如本文所用，是指室温和大气压条件。
干燥结构式1的化合物的结晶形式B、形式I、形式J或形式A或包含结构式1的化合物的两种或更多种结晶形式的混合物可以例如通过以下来完成：从一种或多种固体结晶形式中蒸馏除去任何存在的液体，将一种或多种固体结晶形式暴露于环境条件或使气体流(例如氮气)通过一种或多种固体结晶形式(并从而诱导任何液体或包留的挥发性物质的蒸发或去溶剂化)，使一种或多种固体结晶形式经受减压(例如，在真空中)或前述的任何组合。特别地，结晶形式I可以通过以下转化为结晶形式J：通过在乙醇可以从结晶形式I去溶剂化的条件下干燥，例如，通过使结晶形式I经受减压(例如，在真空中)或通过将结晶形式I暴露于环境条件或使气流通过结晶形式I。
应理解，通常在实践中，根据本文所述的方法制备结晶形式B、形式I、形式J或形式A的步骤需要加热、成熟和/或干燥的组合。
实例
一般材料和方法
如本文使用的，TP-434-046是结构式1表示的化合物的双HCl盐。
XRPD
本申请中提供的数据包含带有标记峰的x射线衍射图和带有峰列表的表。收集的数据范围取决于仪器。在大多数情况下，选择在高达约30°2θ范围内的峰。使用舍入算法以将各个峰舍入至最接近0.1°或0.01°2θ，取决于收集数据所使用的仪器和/或固有峰解析。使用专有软件(TRIADSTM v2.0)确定附图和表中两者沿x轴(°2θ)的峰的位置，并在小数点后基于上述标准舍入到一个或两个有效数字。基于USP讨论的x射线粉末衍射中的变异性(美国药典，USP 38-NF 33至S1，<941>8/1/2015)中概述的建议，峰值位置变化在±0.2°2θ内给出。对于d空间列表，用于计算d-间距的波长为Cu-Kα1波长(Phys.Rev.[物理学综述]A56(6)4554-4568(1997))。与d-间距估计相关的变异性是根据USP推荐在每个d-间距计算的，并提供于相应的表中。
按照USP指南，可变水合物和溶剂化物可能会显示大于0.2°2θ的峰值方差，并且因此0.2°2θ的峰值方差不适用于这些材料。
“显著峰”是整个观察到的峰值列表的子集。通过优选地鉴定具有强烈强度的非重叠的低角度峰，从观察到的峰中选择显著峰。
如果可获得多重衍射图，则颗粒统计学(PS)和/或择优定向(PO)的评价成为可能。在单一衍射仪上分析多重样品所得XRPD图像之间的再现性指示颗粒统计学是适当的。来自多重衍射仪的XRPD图像之间的相对强度的一致性指示良好的定向统计学。可替代地，如果可用，则观察到的XRPD图像可以基于晶体结构与计算的XRPD图像进行比较。也可以使用采用面积探测器的二维散射图像来评估PS/PO。如果确定PS和PO二者的效应可以忽略，那么则XRPD图像代表该样品的粉末平均强度，且可以将显著峰鉴定为“代表峰”。通常，收集越多的数据来确定代表峰，技术人员可以越有信心将那些峰分类。
“特征峰”，就其存在而言，其是代表峰的子集，并且用于区分一种结晶多晶型物与另一种结晶多晶型物(多晶型物是具有相同化学组成的结晶形式)。通过评价相对于化合物的所有其他已知结晶多晶型物，存在于化合物的一种结晶多晶型物中的代表峰(如果存在的话)在±0.2°2θ内则确定为特征峰。并非化合物的所有结晶多晶型物一定具有至少一个特征峰。
TG
使用TA Instruments 2050热重分析仪进行本文所述的结晶形式A、I和J的TG分析。温度校准使用镍和AlumelTM进行。将每个样品置于铂盘中并且***到TG炉中。在氮气吹扫下将该炉加热。数据采集参数显示在附图中的每个热谱图上方。热分析图上的方法代码是开始和结束温度以及加热速率的缩写；例如00-350-10意指“环境温度到350℃，以10℃/分钟”。
使用Netzsch Thermo-Microbalance TG 209和Bruker FT-IR SpectrometerVector 22，用于作为TG-FTIR进行结晶形式B的TG分析。铝坩埚(开孔或带微孔)，N2气氛，加热速率10℃ min-1
DSC
使用TA Instruments Q2000差示扫描量热计进行本文所述的结晶形式A、I和J的DSC。使用NIST-可示踪铟金属进行温度校准。将每个样品置于铝Tzero卷曲(T0C)DSC盘中，盖上盖子，并且准确地记录重量。将配置为样品盘的称重的铝盘置于晶胞的基准侧面上。每个热谱图的数据采集参数和盘配置显示在附图中。热谱图上的方法代码是开始和结束温度以及加热速率的缩写，例如30-250-10意指“从-30℃至250℃，以10℃/分钟”。其他缩写：T0C＝Tzero卷曲盘；HS＝盖子气密密封；HSLP＝盖子气密密封并用激光针孔穿孔；C＝盖子卷曲；NC＝盖子没有卷曲。
本文所述的结晶形式B的DSC使用带有封闭Au坩埚的Perkin Elmer DSC 7进行，加热速率：10或20℃ min-1，范围：-50℃至250℃。
实例1-形式A
没有接种情况下形式A的制备
无定形TP-434-046(双HCl盐)根据美国专利号8,906,887中详述的程序获得，以其全文内容通过援引方式并入本文。将无定形TP-434-046在HCl的甲醇溶液(1.25M，1V)和HCl的EtOH溶液(1.25M，2V)混合物中搅拌约10分钟，然后添加乙醇(4V)。将悬浮液在环境温度下搅拌过夜，并然后冷却至0℃。然后分离形式A。
接种情况下形式A的制备
第二代工艺-形式A
通过在0℃至22℃之间将TP-434-046(双HCl盐)溶解在甲醇/乙醇/水/浓盐酸(1.91V/0.84V/0.19V/0.47V)的混合物中开始结晶过程，然后进行精过滤并用乙醇(1.75V)漂洗。然后将溶液用形式A接种并在环境温度下搅拌2小时，得到悬浮液。然后经1小时的时间段添加另外的乙醇(5.4V比1份的TP-434-046)并将混合物连续搅拌3小时。冷却至0℃并在0℃下搅拌3小时后，通过过滤分离固体。
第三代工艺-形式A
在第三代形式A结晶过程中将无定形TP-434-046(双HCl盐)溶解在EtOH/水(3.5V/0.4V)的混合物中，然后进行精过滤并用EtOH/浓HCl/MeOH(1.5V/0.3V/0.1V)溶液漂洗。然后将溶液用形式A接种并搅拌过夜。经4小时的时间段添加另外的乙醇(4V)。在环境温度下再搅拌1小时后，将悬浮液冷却至0℃，并在0℃下搅拌2小时，并且然后分离。
形式A是与EtOH和水的共溶剂化物
形式A的XRPD图案描绘于附图1中，并且峰列于表1中。
表1
/>
附图2A中描述了形式A的批次之一的TGA迹线。在TG热谱图中观察到从环境温度到125℃的重量损失约为4.7％，从125℃到200℃的重量损失为2.7％。在200℃以上发生的重量损失可能是由于分解造成的。
形式A的DSC迹线如附图2B所示。DSC热谱图显示约120℃的宽吸热，其与TG数据相关。在约222℃下也显示存在吸热，这可能是由于熔融/分解造成的。
实例2-形式B
没有接种情况下形式B的制备
将TP-434-Frebase转化为TP-434-046形式B
程序：
向5L干燥的烧瓶中加入814ml无水甲醇，然后加入358mL 200标准酒精度无水乙醇。将混合物冷却至0至2℃。加入水(81mL)，然后添加199.7ml 37％浓HCl。温度从1.8℃升至19.0℃。在反应混合物的温度回到0℃后，经30分钟温度保持在20℃以下缓慢加入作为固体的TP-434游离碱(426g，约0.763摩尔)。
在仅4分钟后出现固体悬浮液，并且显微镜显示板状晶体(形式B)形成。将黄色悬浮液在20℃至23℃下搅拌2小时。
经3小时将无水200proof乙醇(1.91L)加入混合物中。将得到的黄色悬浮液经1小时冷却到0℃至1℃，并将悬浮液在0℃至2℃下连续搅拌30分钟。
经由“M”多孔过滤漏斗通过过滤收集固体。用250ml无水200proof乙醇洗涤固体滤饼。洗涤后，通过用氮气层抽真空14小时，在过滤漏斗中连续干燥滤饼。
将固体(610g)转移到两个盘中并在室温(25±5℃)下在高真空烘箱中干燥直至达到恒重(花费约24小时)，以得到黄色固体(466g)。KF为6.2％。1H-NMR显示TP-434-046/MeOH/EtOH的摩尔比为1/0.97/0.16。
将固体(459g)在真空下在湿度下进一步干燥(在干燥箱中用一烧杯水，60-80％湿度，真空0.043mpa)一天，并且然后通过油泵在真空下干燥两天，以得到TP-434-046，为浅黄色固体(458g)。
产物的HPLC显示98.88％ TP-434。w/w的测定显示产物含有75.3％TP-434游离碱。(基于产物的w/w测定，在没有原料的w/w测定校正情况下，结晶产率至少为81％。)残留的甲醇为1.3重量％，并且1H-NMR未检测到乙醇。KF的残留水为11.18％。CHN和氯化物分析显示C，45.07％；H，5.80％；N，7.88％；Cl-，9.88％。对于C27H33Cl2F1N4O8+5H2O的计算值：C，44.94％；H，6.01％；N，7.76％；Cl-，9.83；水，12.5％。产物的XRPD与形式B一致。
接种情况下形式B的制备
将Crude TP-434-046溶解在甲醇(6V)中。将溶液通过0.45μm串联过滤器进行精过滤，并用甲醇(1V)、水(0.56V)和浓HCl(0.16V)的溶液漂洗。用如上所述制备的形式B晶种(0.5wt％)接种该溶液，并在21±2℃下搅拌约4小时。缓慢添加精过滤的浓HCl(0.28V)，其中温度控制在21±2℃。将混合物在21±2℃下搅拌约16小时，在约30分钟内冷却至0℃，并在0℃保持3小时。过滤收集固体，用MeOH/水/浓HCl(2x1V，0.87/0.07/0.06)溶液洗涤。在真空和氮气两者下干燥固体(形式B)。
形式B被表征为甲醇化物(具有1当量甲醇)，在显微镜下具有板状晶体并且具有独特的XRPD。形式B结晶提供高回收率和良好的去除杂质的能力。虽然由于存在甲醇，形式B可能不是最理想的药物用途形式，但是来自无定形TP-434-046的结晶形式B的所需纯度和高产率可以转化为纯结晶形式I、形式J或其混合物用于药物用途。
形式B是与MeOH(约1当量)和水的共溶剂化物。
形式A的XRPD图案描绘于附图3中，并且峰列于表2中。
表2
形式B的TGA迹线如附图4A所示。TG-FTIR测量显示在50℃-150℃的范围内MeOH和少量水的释放(质量损失12.7wt％)。在200℃以上检测到样品的分解。
形式B的DSC迹线显示在图4B中。DSC测量在封闭的Au-坩埚中进行(在氮气流下关闭)。将样品在-50℃至205℃的范围内加热，在128℃下显示熔融峰(ΔHf＝56.3J/g)并开始样品分解。
实例3-形式I/形式J的发现
形式I的制备
将结晶形式B溶解在EtOH(5体积)和水(0.4体积)中。将混合物在35℃下保持4小时，然后冷却至30℃并保持2小时。添加另外的溶剂(0.3体积的浓HCl和0.1体积的MeOH)，并且将溶液用5％结晶形式A接种，然后冷却至室温。在室温下搅拌过夜后，观察到具有新形状的晶体。然后将混合物加热至35℃保持1小时并冷却至室温。晶体完全转化为所述新形式。后来发现这种新形式的初始批次是形式J和形式I的混合物。形式I和J在显微镜下显示为不规则形状的六边形、菱形或簇，并且具有独特的XRPD。
实例4-形式I
形式I是含有约0.5当量(或约3.5wt％)乙醇的半乙醇化物。形式I的水含量为约3.4％(由KF确定)。
形式I是斜方晶胞，空间群P212121，具有晶胞参数：
a＝11.8埃
形式I的观察到的XRPD峰显示在图5中，并列于表3中。
表3
/>
通过TGA，形式I从环境温度到120℃表现出约4.8％的重量损失，然后在从120℃至180℃下重量损失约2.2％，表明加热后挥发物损失(图6A)。TGA热分析图在约218℃时的斜率大幅变化与分解是一致的。一旦残留的乙醇丢失，形式I可以转化为形式J。
DSC热谱图在约116℃时显示出宽而弱的吸热，这与由于挥发物损失导致的TGA首次重量损失步骤同时发生。在约171℃下观察到另一个弱吸热，并且可能对应于TGA中第二个较小的重量损失。在约235℃以上观察到的一系列尖锐的重叠吸热和放热转变可能是由于分解(图6B)。
实例5-形式J(形式I的去溶剂化形式)
形式J是从储存在40℃/75％RH下1个月的形式I的稳定性样品中鉴定的。形式J可以通过以下来产生：在40℃/75％RH下或在室温下在75-85％RH下暴露形式I，直到几乎所有残留的乙醇被除去。形式J被确定为形式I的去溶剂化形式。
形式J是斜方晶系的，空间群P212121，具有晶胞参数
/>
对于形式J的观察到的峰显示在图7中并列于表4中。
表4
/>
通过TGA，形式J从环境温度到125℃表现出约5.6％的重量损失，表明加热后挥发物损失(图8A)。TGA热分析图在约223℃时的斜率大幅变化与分解是一致的。
DSC热谱图(图8B)在约118℃时显示出宽的吸热，这与由于挥发物损失导致的TGA重量损失步骤同时发生。在约236℃下观察到弱的、更尖锐的吸热，并且可能与熔融/分解有关。
实例6-形式I和形式J之间的关系
形式I和形式J的晶胞足够地不同，称它们为不同的形式(见上文)。形式I和J具有相同的空间群并且具有相似的相对尺寸，在它们的分子的堆积排列方面可能是同构的。通过暴露于湿度和热(例如在45℃/75％RH或加热至180℃)，形式I可完全转化为形式J。在许多样品中看到形式I和J的混合物的事实表明形式I和形式J表示不同的热力学相。
实例7-晶体形式的优点
晶体形式A、B、I和J具有许多优于无定形的优点。无定形材料非常吸湿，并且当暴露于湿气时可以容易地潮解。无定形材料是不稳定的，并且差向异构化的速率要大得多。参见下表5、表6和表7中的数据。当分离为形式A、B、I和J时，结构式1的双HCl盐比分离为无定形时含有更少的杂质(参见下表8)。事实上，形式B的优异纯度可以转化为高纯度结晶形式I、结晶形式J或结晶形式I和J的混合物用于药物用途。通过使用本文所述的将结晶形式B转化为结晶形式I、结晶形式J或其混合物的程序，结晶形式I、结晶形式J或其混合物可以作为准备配制成药物组合物的组合物分离(例如可接受的纯度，易溶解和/或表现出良好的流动性)。
在形式A、I和J之中，发现形式I和J作为活性药物成分(API)比形式A具有优势。通常，它们在热力学上比当前结晶体系中的其他形式更稳定，并且容许更宽的工艺/操作范围；具有高于形式A的分离产率；比形式A更快过滤和更容易干燥；在5-85％RH之间比形式A吸湿性低得多；具有比形式A更高的堆积密度和更好的流动性。详细数据在以下讨论。
实例8-差向异构化研究
在室温和40℃下比较形式A、形式B和无定形
具有式1的化合物(所有形式)的主要降解物是四环素核心的A环的C-4碳处的差向异构体。在室温和40℃两者下无定形形式、形式A和形式B的4周稳定性研究中的差向异构体增加总结在表5中。在室温和40℃两者下，无定形形式的差向异构体增加远高于形式A和B的那些。
表5.在室温(RT)和40℃下，无定形形式、形式A和形式B的4周稳定性研究中的差向异构体增加
其他的差向异构化研究
在5℃和室温下形式A、B、I和J与无定形的比较
稳定性测试通过将所需样品放入小瓶中、盖上小瓶并且然后将封口膜放在盖子上经三个月进行。将小瓶储存在指定温度下。在测试开始时和测试结束时两者通过HPLC分析样品。
在一项稳定性研究中，将无定形形式与形式A和形式B并排比较。表6中总结了在5℃和室温下(RT)两者下的3个月稳定性样品中的差向异构体变化。无定形样品中的差向异构体增加在5℃和RT下在3个月后分别为3.42％和5.47％，这远高于对于形式A和形式B所观察到的那些。这些数据表明，无定形形式比形式A和B更快地差向异构化并且远不稳定。
表6.在室温(RT)和5℃下，无定形形式、形式A和形式B的3个月稳定性研究中的差向异构体增加
在另一项稳定性研究中，比较了形式A、I和J的稳定性。将所需的稳定性样品包装在双层PE袋中，在袋之间加入干燥剂，并且然后密封在箔袋中。将稳定性样品储存在指定的稳定温度下。在测试开始时和3个月时通过HPLC分析样品。
在5℃和室温(RT)两者下3个月稳定性样品中相应的差向异构体变化总结在表7中。形式I和J显示差向异构体量与对于形式A所见的那些相当。
表7.在室温(RT)和5℃下，形式A、形式I和形式J的3个月稳定性研究中的差向异构体变化
两项稳定性研究中的数据表明，结晶形式A、B、I和J比无定形形式更稳定。
实例9-动态蒸汽吸附/解吸(DVS)
在VTI SGA-100蒸汽吸附分析仪上收集形式A、I和J的吸附/解吸数据。在氮气吹扫下，在10％Rh增量下，在5％至95％RH的范围内收集吸附和解吸数据。
对于无定形固体，动态蒸汽吸附(DVS)通过SMS(表面测量***(SurfaceMeasurement Systems))DVS Intrinsic仪器测量。使用以下程序收集吸附和解吸：25％RH–95％RH–0％RH–95％RH，以10％RH增量。
对于形式B，通过SMA(表面测量***)DVS-1水蒸气吸附分析仪测量动态蒸汽吸附(DVS)。使用以下程序收集吸附和解吸：50％RH–0％RH–96％RH–50％RH，5％RH/h增量。
DVS图显示在图9-13中(分别为无定形、形式A、形式B、形式I和形式J)。以下的DVS数据显示，当相对湿度从25％Rh增加到95％RH时，无定形TP-434-046具有最多的重量增加：无定形(约35.5％)，形式A(约19.5％)，形式B(约11％)，形式I(约24.5％)，形式J(约21％)。这些数据是从DVS的吸收曲线产生的，因为在大多数情况下，在解吸曲线开始之前形式改变。
实例10-杂质清除研究
如本文所述的形式B到形式I/J的浆液到浆液转化的杂质清除能力总结于下表8中，并与本文所述的形式A和B结晶工艺进行比较。值得注意的是，产生无定形形式的沉淀不会清除任何杂质。形式B提供了难以去除的杂质M-16(TP-6773)的必要减少。此外，还通过形式B结晶以必要的水平除去其它杂质(参见例如NMP和TP-630)。虽然形式B可能不是本文所述的用作API的最理想的形式，因为它是甲醇化物，但高杂质清除能力有利于转化成热力学稳定的形式I、形式J或其混合物。
表8：
杂质的结构如下示出：
实例11-形式I和形式J的大规模批次
50-g按比例放大批次
进行浆液到浆液工艺的50-g放大。形式B在过夜转换为新形式。18小时后的上清液浓度为21mg/g(TP-434游离碱)。过滤固体(快速过滤)，用乙醇(1体积)洗涤并在26℃的真空烘箱中干燥。方案1总结了该实验的结果。该材料的XRPD图案证实它主要是形式I，具有次要形式J。通过使用TP-434参考标准的HPLC重量/重量测定法测定TP-434的游离碱(FB)效力。
方案1.浆液到浆液工艺的50-g放大以制备形式I
100-g按比例放大批次
使用100g形式B按比例放大形式I的制备。通过将形式B加入5体积EtOH、0.4体积水、0.4μl浓HCl的溶液中然后加入形式I晶种(加载2.5wt％晶种)进行实验，并且分离出总共85g的形式I。方案2总结了数据。形式I的纯度与之前的批次一致。
方案2.形式B浆液到形式I 100-g放大
300-g按比例放大批次
进行从形式B到形式I的300-g规模的浆液到浆液转化。批次概述在方案3中提供：
方案3.形式I工艺的300-g放大
300-g规模结晶速率低于预期。在室温下搅拌过夜后，形式I结晶的上清液浓度通常为8-15mg/mL游离碱。然而，对于300-g规模的批次，该浓度为39mg/mg。将悬浮液冷却至10℃，然后0℃，这没有像形式A的等效操作那样快地降低浓度。在30小时的总时间后，在0℃下向悬浮液中加入1体积的EtOH。允许该批次在室温下搅拌多达总时间共48小时。此时，浓度达到11mg/mL并将该批次过滤，洗涤并将产物在真空烘箱中干燥过夜，以得到TP-434-046(形式I)664-g按比例放大批次
从形式B(664g)开始，使用现有的形式B至形式I转化程序进行放大，在真空烘箱中干燥后得到TP-434-046(575g，84％产率，含有3.1％EtOH和4.5％水)。批次概述显示在方案4中。XRPD与具有一些形式J的形式I一致。
方案4.664-g放大批次)
1.83-kg放大批次
放大批次从1.83kg的形式B开始制备。详细程序描述如下。
方案5.1.83-kg批次
表9
1.向20L反应器中加入EtOH(9150mL)、H2O(732mL)和浓HCl(732mL)。注意：在使用前通过0.22-μm过滤器过滤溶液。
2.一次性添加TP-434-046形式B(1830g)并搅拌5分钟以使溶液达到饱和。
3.一次性用形式I(90g)种晶并在室温下搅拌过夜18小时。
4.检查显微镜，形式B转化成修饰I。注意：确认形式I。
5.使用HPLC，上清液wt/wt测定为1.77％。
6.经3小时添加乙醇(5490mL，2体积)。注意：使用前，通过0.22-μm过滤器过滤溶液。
7.在室温下将反应混合物再搅拌1小时。
8.通过18英寸的瓮式过滤器过滤和收集固体。
9.然后用3660mL由初始溶剂比(3294mL EtOH/183mL H2O/183mL浓HCl)组成的漂洗溶液漂洗滤饼。注意：使用前通过0.22μm过滤器过滤溶液。
10.在氮气流下干燥过夜[EtOH(通过HNMR)：3.63wt％；KF：6.27％]
11.在真空烘箱中干燥，在25℃下保持恒重。
EtOH(利用HNMR)：3.45wt％
KF：3.83％
在中试工厂中形成形式I
将粗TP-434-046结晶，得到形式B，然后是形式B到形式I/J的浆液到浆液转化。
将形式B加入EtOH/水/浓HCl(5V/0.4V/0.4V)的混合物中并且在15℃至25℃之间(目标21℃)搅拌5至15分钟(目标10分钟)，然后添加形式I型晶种(5wt％)。将混合物在18℃至23℃之间(目标21℃)搅拌10至18小时(目标14小时)。取样并分析上清液浓度和显微镜检。如果上清液浓度≤6.0％并且通过显微镜确认形式I/J的排他性形成，则在18℃至23℃之间(目标21℃)的至少3小时内添加乙醇(3V)。然后将混合物搅拌至少1小时，然后过滤。
在第一次生产中，在将形式B浆液用形式I接种并在21℃下以80rpm的搅拌速率搅拌14小时后，显微镜显示形式A和形式I/J的混合物。为了加快FP-000205生产中形式A到形式I的转化，温度从21℃增加到约22.5℃(仍然在18℃到23℃的规定温度范围内)并且搅拌速度从80rpm增加到120rpm。在6小时内，所有形式A的转化为形式I。TP-434-046的上清液浓度为3.6％，符合≤6.0％的规格。经3小时添加乙醇(3V)并将混合物搅拌约10小时，然后过滤。
为了避免形式A形成并且在形式A形成的情况下增加形式A到形式I/J转化的速率，对接下来的两个生产进行了一些修改。老化温度和持续时间均增加，从18℃至23℃之间(目标21℃)持续10至18小时(目标14小时)到18℃至25℃之间持续24至36小时(目标24小时)；同时在前12小时内目标是温度范围的前一部分，在第二12小时内目标21℃。
最后两批生产按照修订后的程序执行。将接种的混合物在约24℃下搅拌约12小时后，在任一批中通过显微镜检均未测到形式A的存在。在21℃下连续搅拌12小时后，取样并且上清液浓度分别为2.5％和2.8％。经3小时添加抗溶剂(EtOH 3V)后，将第2批中的混合物搅拌约8小时，并将第3批中的混合物搅拌约3小时，然后过滤。
关于产率、XRPD、残留溶剂、粒度和HPLC纯度的结果的简要总结结合在表10中。
表10.三个中试工厂批次的产率、XRPD、残留溶剂、粒度和HPLC纯度的总结
基于XRPD数据，批次1仅包含形式I，如7°θ周围形式I的第一个峰的平滑肩所示。批次2与形式I加上次要形式J一致，如7°θ周围形式I的第一个峰的加宽肩所示。批次3包含更多的形式J，如7°θ周围形式I的第一个峰的肩所示。所有三个注册批次都符合XRPD规范，定义为“与形式I、形式J或形式I和形式J的混合物一致”。
对于包含纯形式I的批次1，在形式B至形式I转化期间作为瞬时动力学形式的形式A的形成可能已经影响产物XRPD和粒度。批次1中的颗粒主要由较小的明确定义的单个晶体构成，而批次2和批次3中的颗粒由含有单个晶体的簇的大晶体构成。三个批次的晶体形态也通过偏振光显微镜在分离的产物上证实(数据未显示)。显微镜下的观察结果也通过粒度分布数据证实，其中批次1的D50小于批次2和批次3中的D50的一半，并且在批次1中观察到宽的多的粒度分布(数据未显示)。
三个批次的TGA和DSC分析基本一致。
所有专利、公开的申请以及在此引用的参考文献的相关教示内容都通过引用以其全文进行结合。
虽然本发明参考其实例实施例已经进行了具体显示和描述，本领域的技术人员应当理解的是，在不偏离由所附权利要求书所涵盖的本发明的范围的情况下，可以在其中做出在形式和细节方面的多种改变。
Claims (52)
1.一种由结构式1表示的化合物的双HCl盐的结晶形式：
其中
该结晶形式为形式I并且特征在于在选自7.22°、7.80°、10.41°、和11.11°的2θ角处的至少三个x射线粉末衍射峰。
2.根据权利要求1所述的结晶形式，其中该结晶形式的特征在于在选自7.22°、7.80°、8.19°、10.41°、和11.11°的2θ角处的至少四个x射线粉末衍射峰。
3.根据权利要求1所述的结晶形式，其中该结晶形式的特征在于在选自7.22°、7.80°、8.19°、10.41°、11.11°、15.00°、16.47°和20.44°的2θ角处的至少五个x射线粉末衍射峰。
4.根据权利要求1所述的结晶形式，其中该结晶形式的特征在于在7.22°、7.80°、8.19°、10.41°、和11.11°的2θ角处的x射线粉末衍射峰。
5.根据权利要求1所述的结晶形式，其中该结晶形式的特征在于在选自7.22°、7.80°、8.19°、10.41°、11.11°、15.00°、16.47°和20.44°的2θ角处的x射线粉末衍射峰。
6.根据权利要求1所述的结晶形式，其中该结晶形式的特征在于在7.22°、7.80°、8.19°、10.41°、11.11°、12.17°、13.52°、15.00°、15.70°、16.47°、19.96°、和20.44°的2θ角处的x射线粉末衍射峰。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的结晶形式，其中该结晶形式的特征在于基本上与附图5中所示一致的x射线粉末衍射图。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的结晶形式，其中结构式1的化合物是共溶剂化物的形式。
9.根据权利要求8所述的结晶形式，其中该共溶剂化物是水和乙醇溶剂化物。
10.根据权利要求8所述的结晶形式，其中该共溶剂化物是二水合物和半乙醇化物共溶剂化物。
11.根据权利要求8中任一项所述的结晶形式，其中该共溶剂化物是可变的共溶剂化物。
12.一种由结构式1表示的化合物的双HCl盐的结晶形式：
其中
该结晶形式为形式J并且特征在于在选自7.02°、7.80°、22.13°和23.22°的2θ角处的至少三个x射线粉末衍射峰。
13.根据权利要求12所述的结晶形式，其中该结晶形式的特征在于在选自7.02°、7.80°、10.25°、22.13°、和23.22°的2θ角处的至少四个x射线粉末衍射峰。
14.根据权利要求12所述的结晶形式，其中该结晶形式的特征在于在选自7.02°、7.80°、10.25°、11.00°、13.29°、13.60°、14.98°、21.92°、22.13°、23.22°、24.02°和25.28°的2θ角处的至少五个x射线粉末衍射峰。
15.根据权利要求12所述的结晶形式，其中该结晶形式的特征在于在7.02°、7.80°、10.25°、22.13°、和23.22°的2θ角处的x射线粉末衍射峰。
16.根据权利要求12所述的结晶形式，其中该结晶形式的特征在于在7.02°、7.80°、10.25°、11.00°、13.29°、13.60°、14.98°、21.92°、22.13°、23.22°、24.02°和25.28°的2θ角处的x射线粉末衍射峰。
17.根据权利要求12所述的结晶形式，其中该结晶形式的特征在于在7.02°、7.80°、10.25°、11.00°、11.85°、13.29°、13.60°、14.98°、15.27°、16.21°、16.39°、17.04°、20.10°、21.53°、21.92°、22.13°、22.52°、23.22°、24.02°、24.41°、25.28°、26.08°、26.35°、26.78°、和27.90°的2θ角处的x射线粉末衍射峰。
18.根据权利要求12-17中任一项所述的结晶形式，其中该结晶形式的特征在于基本上与附图7中所示一致的x射线粉末衍射图。
19.一种由结构式1表示的化合物的双HCl盐的结晶形式：
其中
该结晶形式为形式A并且特征在于在选自3.31°、6.01°、6.33°和8.73°的2θ角处的至少三个x射线粉末衍射峰。
20.根据权利要求19所述的结晶形式，其中该结晶形式的特征在于在选自3.31°、6.01°、6.33°、8.73°、和14.06°的2θ角处的至少四个x射线粉末衍射峰。
21.根据权利要求19所述的结晶形式，其中该结晶形式的特征在于在选自3.31°、6.01°、6.33°、8.73°、10.49、14.06°和16.55°的2θ角处的至少五个x射线粉末衍射峰。
22.根据权利要求19所述的结晶形式，其中该结晶形式的特征在于在3.31°、6.01°、6.33°、和8.73°的2θ角处的x射线粉末衍射峰。
23.根据权利要求19所述的结晶形式，其中该结晶形式的特征在于在3.31°、6.01°、6.33°、8.73°、10.49°、14.06°和16.55°的2θ角处的x射线粉末衍射峰。
24.根据权利要求19-23中任一项所述的结晶形式，其中该结晶形式的特征在于基本上与附图1中所示一致的x射线粉末衍射图。
25.根据权利要求19-24中任一项所述的结晶形式，其中结构式1的化合物是溶剂化物的形式。
26.根据权利要求19-24中任一项所述的结晶形式，其中结构式1的化合物是共溶剂化物的形式。
27.根据权利要求26所述的结晶形式，其中该共溶剂化物是水和乙醇共溶剂化物。
28.一种由结构式1表示的化合物的双HCl盐的结晶形式：
其中
该结晶形式为形式B并且特征在于在选自9.19°、9.66°、23.32°、和24.35°的2θ角处的至少三个x射线粉末衍射峰。
29.根据权利要求28所述的结晶形式，其中该结晶形式的特征在于在选自9.19°、9.66°、17.63°、23.32°、和24.35°的2θ角处的至少四个x射线粉末衍射峰。
30.根据权利要求28所述的结晶形式，其中该结晶形式的特征在于在选自6.10°、9.19°、9.48°、9.66°、13.05°、17.63°、17.77°、19.94°、20.48°、23.32°和24.35°的2θ角处的至少五个x射线粉末衍射峰。
31.根据权利要求28所述的结晶形式，其中该结晶形式的特征在于在9.19°、9.66°、23.32°、和24.35°的2θ角处的x射线粉末衍射峰。
32.根据权利要求28所述的结晶形式，其中该结晶形式的特征在于在9.19°、9.66°、17.63°、23.32°、和24.35°的2θ角处的x射线粉末衍射峰。
33.根据权利要求28所述的结晶形式，其中该结晶形式的特征在于在选自6.10°、9.19°、9.48°、9.66°、13.05°、17.63°、17.77°、19.94°、20.48°、23.32°、23.87°和24.35°的2θ角处的至少五个x射线粉末衍射峰。
34.根据权利要求28所述的结晶形式，其中该结晶形式的特征在于在6.10°、9.19°、9.48°、9.66°、12.08°、13.05°、17.63°、17.77°、19.54°、19.94°、20.48°、23.32°、23.87°、和24.35°的2θ角处的x射线粉末衍射峰。
35.根据权利要求28-34中任一项所述的结晶形式，其中该结晶形式的特征在于基本上与附图3的任一中所示一致的x射线粉末衍射图。
36.根据权利要求28-35中任一项所述的结晶形式，其中该结构式1的化合物是溶剂化物的形式。
37.根据权利要求28-35中任一项所述的结晶形式，其中该结构式1的化合物是共溶剂化物的形式。
38.根据权利要求37所述的结晶形式，其中该溶剂化物是水和甲醇共溶剂化物。
39.一种组合物，该组合物包含由结构式1的双HCl盐表示的化合物的一种或多种结晶形式的颗粒：
其中该一种或多种结晶形式选自：
这些颗粒具有结晶形式I，该结晶形式I特征在于在选自7.22°、7.80°、10.41°和11.11°的2θ角处的至少三个x射线粉末衍射峰；
这些颗粒具有结晶形式J，该结晶形式J特征在于在选自7.02°、7.80°、22.13°和23.22°的2θ角处的至少三个x射线粉末衍射峰；
这些颗粒具有结晶形式A，该结晶形式A特征在于选自3.31°、6.01°、6.33°和8.73°的2θ角处的至少三个x射线粉末衍射峰；以及
这些颗粒具有结晶形式B，该结晶形式B特征在于在选自9.19°、9.66°、23.32°和24.35°的2θ角处的至少三个x射线粉末衍射峰。
40.根据权利要求39所述的组合物，其中该组合物包含结晶形式I和结晶形式J的颗粒。
41.根据权利要求40所述的组合物，其中该组合物中结晶形式J的重量百分比为25％或更低。
42.一种药物组合物，该药物组合物包含权利要求1-38中任一项的结晶形式或权利要求39-41中任一项的组合物和药学上可接受的载体。
43.一种治疗或预防四环素应答性疾病或障碍的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗或预防有效量的权利要求1-38中任一项的结晶形式、权利要求39-41中任一项的组合物或权利要求41的药物组合物。
44.根据权利要求43所述的方法，其中该四环素应答性疾病或障碍是感染。
45.根据权利要求44所述的方法，其中该感染由细菌引起。
46.根据权利要求45所述的方法，其中该感染由***引起。
47.根据权利要求45所述的方法，其中该感染由革兰氏阴性细菌引起。
48.根据权利要求44所述的方法，其中该感染是***。
49.根据权利要求44所述的方法，其中该感染是腹内感染。
50.根据权利要求43所述的方法，其中该四环素应答性疾病或障碍是口腔黏膜炎。
51.根据权利要求50所述的方法，其中该患者患有头颈癌。
52.根据权利要求51所述的方法，其中该头颈癌选自：喉癌、下咽癌、鼻腔癌、鼻旁窦癌、鼻咽癌、口腔癌、口咽癌、和唾液腺癌。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201662410230P | 2016-10-19 | 2016-10-19 | |
| US62/410,230 | 2016-10-19 | ||
| CN201780077757.2A CN110582486B (zh) | 2016-10-19 | 2017-10-19 | 艾若威四环素的结晶形式 |
| PCT/US2017/057385 WO2018075767A1 (en) | 2016-10-19 | 2017-10-19 | Crystalline forms of eravacycline |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201780077757.2A Division CN110582486B (zh) | 2016-10-19 | 2017-10-19 | 艾若威四环素的结晶形式 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117903083A true CN117903083A (zh) | 2024-04-19 |
Family
ID=60263035
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201780077757.2A Active CN110582486B (zh) | 2016-10-19 | 2017-10-19 | 艾若威四环素的结晶形式 |
| CN202410028293.8A Pending CN117903083A (zh) | 2016-10-19 | 2017-10-19 | 艾若威四环素的结晶形式 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201780077757.2A Active CN110582486B (zh) | 2016-10-19 | 2017-10-19 | 艾若威四环素的结晶形式 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US10961190B2 (zh) |
| EP (1) | EP3529236B1 (zh) |
| JP (2) | JP7492335B2 (zh) |
| KR (2) | KR20240058958A (zh) |
| CN (2) | CN110582486B (zh) |
| DK (1) | DK3529236T3 (zh) |
| MA (1) | MA46567A (zh) |
| PH (1) | PH12019500822A1 (zh) |
| SG (1) | SG11201903327PA (zh) |
| WO (1) | WO2018075767A1 (zh) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3461809A1 (en) | 2012-08-31 | 2019-04-03 | Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. | Tetracycline compounds |
| WO2017125557A1 (en) | 2016-01-22 | 2017-07-27 | Sandoz Ag | Crystalline eravacycline bis-hydrochloride |
| KR20240058958A (ko) | 2016-10-19 | 2024-05-07 | 테트라페이즈 파마슈티컬스, 인코포레이티드 | 에라바사이클린의 결정질 형태 |
| WO2023233397A1 (en) * | 2022-05-29 | 2023-12-07 | B. G. Negev Technologies And Applications Ltd., At Ben-Gurion University | Eravacycline for treating cancer |
| CN115006411A (zh) * | 2022-07-26 | 2022-09-06 | 中南大学湘雅医院 | 依拉环素类化合物的应用、药物及其制备方法 |
Family Cites Families (113)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB935384A (en) | 1959-03-30 | 1963-08-28 | Pfizer & Co C | Tetracycline derivatives and preparation thereof |
| US3338963A (en) | 1960-10-28 | 1967-08-29 | American Cyanamid Co | Tetracycline compounds |
| GB1034933A (en) | 1962-10-29 | 1966-07-06 | American Cyanamid Co | 4-demethylamino-4-substituted amino 6-demethyl tetracyclines |
| US3364123A (en) | 1963-05-06 | 1968-01-16 | Squibb & Sons Inc | Production of 4n-demethyl-4n-ethyl tetracyclines |
| USRE26253E (en) | 1963-05-17 | 1967-08-15 | And z-alkylamino-g-deoxytetracycline | |
| GB1065715A (en) | 1964-04-16 | 1967-04-19 | Pfizer & Co C | Tetracycline derivatives |
| US3247226A (en) | 1964-07-06 | 1966-04-19 | American Cyanamid Co | 4-dimethylamino and 4-hydroxytetracycloxides |
| US3394178A (en) | 1965-01-26 | 1968-07-23 | Merck & Co Inc | Nu-ethyloxytetracycline |
| GB1077598A (en) | 1965-05-12 | 1967-08-02 | Pfizer & Co C | Preparation of n-demethyl tetracyclines |
| US3304227A (en) | 1965-07-15 | 1967-02-14 | Loyal E Loveless | Antibiotic-containing animal feed |
| US3433709A (en) | 1965-12-07 | 1969-03-18 | American Cyanamid Co | Biological transformation of alpha-6-deoxytetracyclines to tetracyclines |
| US3849493A (en) | 1966-08-01 | 1974-11-19 | Pfizer | D-ring substituted 6-deoxytetracyclines |
| US3824285A (en) | 1967-09-13 | 1974-07-16 | Pfizer | 4-oxo-4-dedimethylaminotetracycline-4,6-hemiketals |
| US3947517A (en) | 1969-06-12 | 1976-03-30 | Research Corporation | Stereoselective introduction of tetracyclines hydroxyl group at 12(a) position in synthesis of tetracyclines |
| DE2437487A1 (de) | 1974-08-03 | 1976-02-19 | Merck Patent Gmbh | 7-methoxy-6-thia-tetracycline und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2442829A1 (de) | 1974-09-06 | 1976-03-18 | Merck Patent Gmbh | Tetracyclische verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung |
| YU290176A (en) | 1976-11-26 | 1982-05-31 | Pliva Zagreb | Process for preparing 4-dedimethylamino-4-arylsulfonamido-5a,6-anhydrotetracycline |
| US4925833A (en) | 1983-12-29 | 1990-05-15 | The Research Foundation Of State University Of New York | Use of tetracycline to enhance bone protein synthesis and/or treatment of osteoporosis |
| US4704383A (en) | 1983-12-29 | 1987-11-03 | The Research Foundation Of State University Of New York | Non-antibacterial tetracycline compositions possessing anti-collagenolytic properties and methods of preparing and using same |
| US4666897A (en) | 1983-12-29 | 1987-05-19 | Research Foundation Of State University | Inhibition of mammalian collagenolytic enzymes by tetracyclines |
| USRE34656E (en) | 1983-12-29 | 1994-07-05 | The Research Foundation Of State University Of New York | Use of tetracycline to enhance bone protein synthesis and/or treatment of bone deficiency |
| US4935412A (en) | 1983-12-29 | 1990-06-19 | The Research Foundation Of State University Of New York | Non-antibacterial tetracycline compositions possessing anti-collagenolytic properties and methods of preparing and using same |
| JP3016587B2 (ja) | 1989-12-04 | 2000-03-06 | ザ・リサーチ・ファンデーション・オブ・ステート・ユニバーシティ・オブ・ニューヨーク | 非ステロイド抗炎症剤及びテトラサイクリンの配合 |
| US5308839A (en) | 1989-12-04 | 1994-05-03 | The Research Foundation Of State University Of New York | Composition comprising non-steroidal anti-inflammatory agent tenidap and effectively non-antibacterial tetracycline |
| US5770588A (en) | 1991-02-11 | 1998-06-23 | The Research Foundation Of State University Of New York | Non-antibacterial tetracycline compositions of the prevention and treatment of root caries |
| US5231017A (en) | 1991-05-17 | 1993-07-27 | Solvay Enzymes, Inc. | Process for producing ethanol |
| DE69232302T4 (de) | 1991-10-04 | 2003-02-13 | American Cyanamid Co., Wayne | 7-Substituierte-9-substituierte Amino-6-Demethyl-6-Deoxy-Tetracycline |
| US5494903A (en) | 1991-10-04 | 1996-02-27 | American Cyanamid Company | 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
| USRE40183E1 (en) | 1991-10-04 | 2008-03-25 | Wyeth Holdings Corporation | 7-Substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
| US5258371A (en) | 1992-05-29 | 1993-11-02 | Kuraray Co., Ltd. | Method to reduce connective tissue destruction |
| US6043225A (en) | 1992-06-12 | 2000-03-28 | Board Of Regents Of The University Of Washington | Diagnosis and treatment of arterial chlamydial granuloma |
| SG47520A1 (en) | 1992-08-13 | 1998-04-17 | American Cyanamid Co | New method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline |
| US5420272A (en) | 1992-08-13 | 1995-05-30 | American Cyanamid Company | 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
| US5284963A (en) | 1992-08-13 | 1994-02-08 | American Cyanamid Company | Method of producing 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)-amidol]-6-demethyl-6-deoxytetra-cyclines |
| US5442059A (en) | 1992-08-13 | 1995-08-15 | American Cyanamid Company | 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
| US5328902A (en) | 1992-08-13 | 1994-07-12 | American Cyanamid Co. | 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
| CA2103189C (en) | 1992-11-17 | 2005-05-03 | Lorne M. Golub | Tetracyclines including non-antimicrobial chemically-modified tetracyclines inhibit excessive collagen crosslinking during diabetes |
| US5523297A (en) | 1993-03-02 | 1996-06-04 | The Research Foundation Of State University Of New York | Inhibition of excessive phospholipase A2 activity and/or production by non-antimicrobial tetracyclines |
| US6043231A (en) | 1993-03-02 | 2000-03-28 | The Research Foundation Of State Univ. Of New York | Inhibition of excessive phospholipase A2 activity and/or production by non-antimicrobial tetracyclines |
| US5371076A (en) | 1993-04-02 | 1994-12-06 | American Cyanamid Company | 9-[(substituted glycyl)amido]-6-(substituted)-5-hydroxy-6-deoxytetracyclines |
| US5668122A (en) | 1993-07-28 | 1997-09-16 | Fife; Rose S. | Method to treat cancer with tetracyclines |
| WO1995022529A1 (en) | 1994-02-17 | 1995-08-24 | Pfizer Inc. | 9-(substituted amino)-alpha-6-deoxy-5-oxy tetracycline derivatives, their preparation and their use as antibiotics |
| US5843925A (en) | 1994-12-13 | 1998-12-01 | American Cyanamid Company | Methods for inhibiting angiogenesis, proliferation of endothelial or tumor cells and tumor growth |
| US5574026A (en) | 1994-12-13 | 1996-11-12 | American Cyanamid Company | Methods for inhibiting angiogenesis proliferation of endothelial or tumor cells and tumor growth |
| US5834449A (en) | 1996-06-13 | 1998-11-10 | The Research Foundation Of State University Of New York | Treatment of aortic and vascular aneurysms with tetracycline compounds |
| US5827840A (en) | 1996-08-01 | 1998-10-27 | The Research Foundation Of State University Of New York | Promotion of wound healing by chemically-modified tetracyclines |
| US5789395A (en) | 1996-08-30 | 1998-08-04 | The Research Foundation Of State University Of New York | Method of using tetracycline compounds for inhibition of endogenous nitric oxide production |
| US5919774A (en) | 1996-12-10 | 1999-07-06 | Eli Lilly And Company | Pyrroles as sPLA2 inhibitors |
| US5837696A (en) | 1997-01-15 | 1998-11-17 | The Research Foundation Of State University Of New York | Method of inhibiting cancer growth |
| US5773430A (en) | 1997-03-13 | 1998-06-30 | Research Foundation Of State University Of New York | Serine proteinase inhibitory activity by hydrophobic tetracycline |
| US5929055A (en) | 1997-06-23 | 1999-07-27 | The Research Foundation Of State University Of New York | Therapeutic method for management of diabetes mellitus |
| WO1999037307A1 (en) | 1998-01-23 | 1999-07-29 | Trustees Of Tufts College | Pharmaceutically active compounds and methods of use thereof |
| US6277061B1 (en) | 1998-03-31 | 2001-08-21 | The Research Foundation Of State University Of New York | Method of inhibiting membrane-type matrix metalloproteinase |
| US6015804A (en) | 1998-09-11 | 2000-01-18 | The Research Foundation Of State University Of New York | Method of using tetracycline compounds to enhance interleukin-10 production |
| US5977091A (en) | 1998-09-21 | 1999-11-02 | The Research Foundation Of State University Of New York | Method of preventing acute lung injury |
| US5998390A (en) | 1998-09-28 | 1999-12-07 | The Research Foundation Of State University Of New York | Combination of bisphosphonate and tetracycline |
| US6914057B1 (en) | 1998-09-28 | 2005-07-05 | The Research Foundation Of State University Of New York | Inhibitor of cataract formation |
| KR20010073190A (ko) | 1998-09-28 | 2001-07-31 | 제임스 알. 데니히 | 백내장 형성 억제제 |
| US6231894B1 (en) | 1999-10-21 | 2001-05-15 | Duke University | Treatments based on discovery that nitric oxide synthase is a paraquat diaphorase |
| AU2000257445A1 (en) | 2000-06-16 | 2002-01-02 | Trustees Of Tufts College | 7-n-substituted phenyl tetracycline compounds |
| EP2166000A1 (en) | 2000-07-07 | 2010-03-24 | Trustees Of Tufts College | 7-, 8- and 9-substituted tetracycline compounds |
| KR101083571B1 (ko) | 2000-07-07 | 2011-11-14 | 파라테크 파마슈티컬스, 인크. | 7-치환 테트라사이클린 화합물 |
| CN1690047B (zh) | 2000-07-07 | 2010-10-06 | 塔夫茨大学信托人 | 9-取代的二甲胺四环素化合物 |
| BR0116935A (pt) | 2001-03-13 | 2005-04-12 | Paratek Pharm Innc | Composto de tetraciclina, método para tratar um estado responsivo à tetraciclina em um indivìduo, e, composição farmacêutica |
| US6841546B2 (en) | 2001-03-14 | 2005-01-11 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds as antifungal agents |
| JP2005504722A (ja) | 2001-03-14 | 2005-02-17 | パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 相乗的抗真菌薬剤としての置換テトラサイクリン化合物 |
| AU2002254714C1 (en) | 2001-04-24 | 2010-01-07 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria |
| US8088820B2 (en) | 2001-04-24 | 2012-01-03 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria |
| EP2332550A1 (en) | 2001-07-13 | 2011-06-15 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Tetracyclines for the treatment of neurodegenerative diseases |
| US20060194773A1 (en) | 2001-07-13 | 2006-08-31 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Tetracyline compounds having target therapeutic activities |
| JP2005514410A (ja) | 2002-01-08 | 2005-05-19 | パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ４−デジメチルアミノテトラサイクリン化合物 |
| AU2003220123B2 (en) | 2002-03-08 | 2009-05-07 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Amino-methyl substituted tetracycline compounds |
| CN101712632A (zh) | 2002-03-21 | 2010-05-26 | 帕拉特克药品公司 | 取代的四环素化合物 |
| CN1700922A (zh) | 2002-07-12 | 2005-11-23 | 帕拉特克药品公司 | 3、10或12a位取代的四环素化合物 |
| AU2003287218C1 (en) | 2002-10-24 | 2010-07-15 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria |
| EP1562608A4 (en) | 2002-10-24 | 2010-09-01 | Paratek Pharm Innc | METHOD OF USE OF SUBSTITUTED TETRACYCLINE COMPOUNDS FOR MODULATING THE RNA |
| CA2531728A1 (en) | 2003-07-09 | 2005-02-03 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds |
| WO2005082860A1 (en) | 2004-02-27 | 2005-09-09 | National Research Council Of Canada | Tetracyclines and their use as calpain inhibitors |
| ATE517885T1 (de) | 2004-04-30 | 2011-08-15 | Bayer Healthcare Llc | Substituierte pyrazolyl-harnstoff-derivate zur behandlung von krebs |
| CN101027279B (zh) | 2004-05-21 | 2013-03-27 | 哈佛大学校长及研究员协会 | 四环素及其类似物的合成 |
| EP2295419A3 (en) | 2004-10-25 | 2011-09-21 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds |
| EP1805134B1 (en) | 2004-10-25 | 2012-06-20 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 4-aminotetracyclines and methods of use thereof |
| CA2597212A1 (en) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 11a, 12-derivatives of tetracycline compounds |
| EP1848686A2 (en) | 2005-02-15 | 2007-10-31 | Wyeth | 9-substituted tetracyclines |
| WO2007014154A2 (en) | 2005-07-21 | 2007-02-01 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 10-substituted tetracyclines and methods of use thereof |
| EP1991236A2 (en) | 2006-01-24 | 2008-11-19 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Methods of increasing oral bioavailability of tetracyclines |
| CA2648668C (en) | 2006-04-07 | 2015-06-23 | The President And Fellows Of Harvard College | Synthesis of tetracyclines and analogues thereof |
| US20080118979A1 (en) | 2006-05-15 | 2008-05-22 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Methods of regulating expression of genes or of gene products using substituted tetracycline compounds |
| WO2008045507A2 (en) | 2006-10-11 | 2008-04-17 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds for treatment of bacillus anthracis infections |
| WO2008127361A2 (en) | 2006-10-11 | 2008-10-23 | President And Fellows Of Harvard College | Synthesis of enone intermediate |
| PL2109602T3 (pl) | 2006-12-21 | 2014-09-30 | Paratek Pharm Innc | Pochodne tetracyliny do leczenia zakażeń bakteryjnych, wirusowych i pasożytniczych |
| JP2010523684A (ja) | 2007-04-12 | 2010-07-15 | パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | テトラサイクリン化合物を用いる、脊髄筋委縮症を治療するための方法 |
| CA2693376A1 (en) | 2007-07-06 | 2009-01-15 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Methods for synthesizing substituted tetracycline compounds |
| WO2009073056A1 (en) | 2007-09-07 | 2009-06-11 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Novel tetracycline derivatives as antibacterial agents |
| WO2009128913A1 (en) | 2008-04-14 | 2009-10-22 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds |
| CA2730377C (en) | 2008-07-11 | 2017-09-19 | Neumedics | Tetracycline derivatives with reduced antibiotic activity and neuroprotective benefits |
| SG10201806714PA (en) | 2008-08-08 | 2018-09-27 | Tetraphase Pharmaceuticals Inc | C7-fluoro substituted tetracycline compounds |
| WO2010126607A2 (en) | 2009-04-30 | 2010-11-04 | President And Fellows Of Harvard College | Synthesis of tetracyclines and intermediates thereto |
| WO2010129055A1 (en) | 2009-05-08 | 2010-11-11 | Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. | 8-aza tetracycline compounds |
| EP2427425B1 (en) | 2009-05-08 | 2017-03-08 | Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. | Tetracycline compounds |
| US20120115819A1 (en) | 2009-05-13 | 2012-05-10 | Clark Roger B | Pentacycline Compounds |
| US9624166B2 (en) | 2009-08-28 | 2017-04-18 | Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. | Tetracycline compounds |
| JP2013521314A (ja) | 2010-03-10 | 2013-06-10 | ユニバーシティー ヘルス ネットワーク | 癌の処置のためのチゲサイクリンの使用 |
| US9371283B2 (en) | 2010-03-31 | 2016-06-21 | Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. | Polycyclic tetracycline compounds |
| WO2012021712A1 (en) | 2010-08-12 | 2012-02-16 | Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. | Tetracycline analogs |
| WO2012047907A1 (en) | 2010-10-04 | 2012-04-12 | President And Fellows Of Harvard College | Synthesis of c5-substituted tetracyclines, uses thereof, and intermediates thereto |
| PL2707003T3 (pl) * | 2011-05-12 | 2019-11-29 | Paratek Pharm Innc | Krystaliczne sole amidu kwasu (4s,4as,5ar,12as)-4-dimetyloamino-3,10,12,12a-tetrahydroksy-7-[(metoksy(metylo)amino)metylo]-1,11-diokso- 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydronaftaceno- 2-karboksylowego i sposoby ich stosowania |
| EP3461809A1 (en) | 2012-08-31 | 2019-04-03 | Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. | Tetracycline compounds |
| MA40836A (fr) * | 2014-10-23 | 2017-08-29 | Tetraphase Pharmaceuticals Inc | Procédures de semi-synthèse |
| WO2017097891A1 (en) * | 2015-12-10 | 2017-06-15 | Sandoz Ag | Crystalline eravacycline |
| WO2017125557A1 (en) * | 2016-01-22 | 2017-07-27 | Sandoz Ag | Crystalline eravacycline bis-hydrochloride |
| MA46102A (fr) | 2016-08-30 | 2019-07-10 | Tetraphase Pharmaceuticals Inc | Composés de tétracycline et méthodes de traitement |
| KR20240058958A (ko) | 2016-10-19 | 2024-05-07 | 테트라페이즈 파마슈티컬스, 인코포레이티드 | 에라바사이클린의 결정질 형태 |
-
2017
- 2017-10-19 KR KR1020247013267A patent/KR20240058958A/ko active Search and Examination
- 2017-10-19 MA MA046567A patent/MA46567A/fr unknown
- 2017-10-19 CN CN201780077757.2A patent/CN110582486B/zh active Active
- 2017-10-19 US US16/342,779 patent/US10961190B2/en active Active
- 2017-10-19 CN CN202410028293.8A patent/CN117903083A/zh active Pending
- 2017-10-19 EP EP17794505.2A patent/EP3529236B1/en active Active
- 2017-10-19 WO PCT/US2017/057385 patent/WO2018075767A1/en unknown
- 2017-10-19 KR KR1020197013868A patent/KR102660864B1/ko active IP Right Grant
- 2017-10-19 DK DK17794505.2T patent/DK3529236T3/da active
- 2017-10-19 SG SG11201903327PA patent/SG11201903327PA/en unknown
- 2017-10-19 JP JP2019520717A patent/JP7492335B2/ja active Active
-
2019
- 2019-04-15 PH PH12019500822A patent/PH12019500822A1/en unknown
-
2021
- 2021-03-01 US US17/188,063 patent/US11578044B2/en active Active
-
2022
- 2022-10-27 JP JP2022172268A patent/JP2022186979A/ja active Pending
-
2023
- 2023-01-05 US US18/093,569 patent/US20230416212A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20190256462A1 (en) | 2019-08-22 |
| US20210363103A1 (en) | 2021-11-25 |
| EP3529236A1 (en) | 2019-08-28 |
| CN110582486B (zh) | 2024-01-12 |
| DK3529236T3 (da) | 2024-05-13 |
| KR20190065414A (ko) | 2019-06-11 |
| EP3529236B1 (en) | 2024-02-07 |
| WO2018075767A1 (en) | 2018-04-26 |
| KR102660864B1 (ko) | 2024-04-25 |
| KR20240058958A (ko) | 2024-05-07 |
| PH12019500822A1 (en) | 2019-08-19 |
| JP7492335B2 (ja) | 2024-05-29 |
| US20230416212A1 (en) | 2023-12-28 |
| US11578044B2 (en) | 2023-02-14 |
| US10961190B2 (en) | 2021-03-30 |
| JP2022186979A (ja) | 2022-12-15 |
| MA46567A (fr) | 2019-08-28 |
| JP2019531321A (ja) | 2019-10-31 |
| SG11201903327PA (en) | 2019-05-30 |
| CN110582486A (zh) | 2019-12-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN110582486B (zh) | 艾若威四环素的结晶形式 | |
| AU2016262682B2 (en) | Salts and polymorphs of a tetracycline compound | |
| WO2022177927A1 (en) | Unhydrous crystalline form of omecamtiv mecarbil dihydrobromide salt | |
| WO2019007299A1 (zh) | 一种苯基嘧啶酮化合物的盐、多晶型物及其药物组合物和用途 | |
| WO2019099761A1 (en) | Solid state forms of elafibranor | |
| US20210395198A1 (en) | Polymorphic forms of a compound and uses thereof | |
| JP2018052931A (ja) | エルデカルシトールの固相形態 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |