UA123508C2 - Похідні амонію, спосіб їхнього одержання та фармацевтичні композиції, які їх містять - Google Patents
Похідні амонію, спосіб їхнього одержання та фармацевтичні композиції, які їх містять Download PDFInfo
- Publication number
- UA123508C2 UA123508C2 UAA201808693A UAA201808693A UA123508C2 UA 123508 C2 UA123508 C2 UA 123508C2 UA A201808693 A UAA201808693 A UA A201808693A UA A201808693 A UAA201808693 A UA A201808693A UA 123508 C2 UA123508 C2 UA 123508C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- pyrimidin
- group
- fluorophenyl
- methoxyphenyl
- ethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 25
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 title description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 167
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 147
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 141
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 123
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 113
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 108
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 43
- -1 (C1-C8)alkyl-5- Chemical group 0.000 claims description 42
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 31
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 claims description 30
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 27
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 21
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 18
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 10
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 10
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 6
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 125000000656 azaniumyl group Chemical group [H][N+]([H])([H])[*] 0.000 claims description 6
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 claims description 6
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 6
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 5
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 5
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 claims description 5
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 claims description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 2
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 claims description 2
- 239000002574 poison Substances 0.000 claims description 2
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims 4
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims 3
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 claims 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 235000015854 Heliotropium curassavicum Nutrition 0.000 claims 1
- 244000301682 Heliotropium curassavicum Species 0.000 claims 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 240000000220 Panda oleosa Species 0.000 claims 1
- 235000016496 Panda oleosa Nutrition 0.000 claims 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 168
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 122
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 75
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 68
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 53
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 37
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 32
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 27
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 25
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 17
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 12
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 11
- MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 4-Methoxybenzyl alcohol Chemical compound COC1=CC=C(CO)C=C1 MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 6
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 6
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- FVTHQGOGQRTOMY-UHFFFAOYSA-N dibenzyl chloromethyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)(OCCl)OCC1=CC=CC=C1 FVTHQGOGQRTOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-O hydron piperazine Chemical compound [H+].C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylimino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)(C)C QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YFTHTJAPODJVSL-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzothiophen-5-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(SC=C2)C2=C1 YFTHTJAPODJVSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101800004419 Cleaved form Proteins 0.000 description 3
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 3
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 101000806171 Oryctolagus cuniculus Dehydrogenase/reductase SDR family member 4 Proteins 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LNJAJHJFSKUCIR-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl chloromethyl phosphate Chemical compound CC(C)(C)OP(=O)(OCCl)OC(C)(C)C LNJAJHJFSKUCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002875 fluorescence polarization Methods 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-N methyl dihydrogen phosphate Chemical compound COP(O)(O)=O CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 3
- QHTUMQYGZQYEOZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethanol Chemical compound CN1CCN(CCO)CC1 QHTUMQYGZQYEOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRWWWZLJWNIEEJ-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-2-propan-2-yloxy-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC(C)OB1OC(C)(C)C(C)(C)O1 MRWWWZLJWNIEEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCLFSYYUWPUWQR-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-5-methyl-1,3-dioxol-2-one Chemical compound CC=1OC(=O)OC=1CCl QCLFSYYUWPUWQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBOPQMKUYINCDJ-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethoxymethyl)-2-(2-methoxyphenyl)pyrimidine Chemical compound COC(C1=NC(=NC=C1)C1=C(C=CC=C1)OC)OC ZBOPQMKUYINCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWOZNANUEDYIOF-UHFFFAOYSA-L 4-ditert-butylphosphanyl-n,n-dimethylaniline;dichloropalladium Chemical compound Cl[Pd]Cl.CN(C)C1=CC=C(P(C(C)(C)C)C(C)(C)C)C=C1.CN(C)C1=CC=C(P(C(C)(C)C)C(C)(C)C)C=C1 DWOZNANUEDYIOF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- 108010063104 Apoptosis Regulatory Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000010565 Apoptosis Regulatory Proteins Human genes 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 2
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 102000006538 Nitric Oxide Synthase Type I Human genes 0.000 description 2
- 108010008858 Nitric Oxide Synthase Type I Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- MGYABKXAJNQMCL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-4-(3,5-dichloro-4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-5-(4-fluorophenyl)thiophene-3-carboxylate Chemical compound NC=1SC(=C(C=1C(=O)OCC)C1=C(C(=C(C(=C1C)Cl)OC)Cl)C)C1=CC=C(C=C1)F MGYABKXAJNQMCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVQNYXKHNNHSFD-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(3,5-dichloro-4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-2,5-diiodothiophene-3-carboxylate Chemical compound ClC=1C(=C(C(=C(C=1OC)Cl)C)C=1C(=C(SC=1I)I)C(=O)OCC)C QVQNYXKHNNHSFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVFWORNVWBWDTI-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(3,5-dichloro-4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-5-(4-fluorophenyl)thiophene-3-carboxylate Chemical compound ClC=1C(=C(C(=C(C=1OC)Cl)C)C=1C(=CSC=1C1=CC=C(C=C1)F)C(=O)OCC)C IVFWORNVWBWDTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSYQTRRRXXFVRL-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(3,5-dichloro-4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-5-iodothiophene-3-carboxylate Chemical compound ClC=1C(=C(C(=C(C=1OC)Cl)C)C=1C(=CSC=1I)C(=O)OCC)C RSYQTRRRXXFVRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIDPWGRRVGTBST-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(3,5-dichloro-4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)thiophene-3-carboxylate Chemical compound ClC=1C(=C(C(=C(C=1OC)Cl)C)C=1C(=CSC=1)C(=O)OCC)C PIDPWGRRVGTBST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- KNJLVTFMMSEFNG-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-2-chloro-3-methylphenoxy)-trimethylsilane Chemical compound BrC1=C(C(=C(O[Si](C)(C)C)C=C1)Cl)C KNJLVTFMMSEFNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFRMUZQBVOJSV-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-2-chlorophenoxy)-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)OC1=CC=C(Br)C=C1Cl JGFRMUZQBVOJSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFZIBCAWOSFLFR-AATRIKPKSA-N (e)-4-(dimethylamino)-1,1-dimethoxybut-3-en-2-one Chemical compound COC(OC)C(=O)\C=C\N(C)C DFZIBCAWOSFLFR-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- ULVSHNOGEVXRDR-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxypropan-2-one Chemical compound COC(OC)C(C)=O ULVSHNOGEVXRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLRDWWUJGIGZIX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3,5-dichloro-4-methoxy-2,6-dimethylbenzene Chemical compound COC1=C(Cl)C(C)=C(Br)C(C)=C1Cl WLRDWWUJGIGZIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001478 1-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWBBPBRQALCEIZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylphenol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1C QWBBPBRQALCEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UACAQSUBPQOHRP-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,6-dichloro-3,5-dimethylphenol Chemical compound CC1=C(Cl)C(O)=C(Cl)C(C)=C1Br UACAQSUBPQOHRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBKZGVNOJVYDTD-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-chloro-3-methylphenol Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1C)Br)O WBKZGVNOJVYDTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIBJPUXLAKVICD-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1Cl VIBJPUXLAKVICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMUWDPLTTLJNPE-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3,5-dimethylphenol Chemical compound CC1=CC(O)=CC(C)=C1Br WMUWDPLTTLJNPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C=C1 LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000008102 Ankyrins Human genes 0.000 description 1
- 108010049777 Ankyrins Proteins 0.000 description 1
- 102000016904 Armadillo Domain Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010014223 Armadillo Domain Proteins Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710167800 Capsid assembly scaffolding protein Proteins 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 1
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000289632 Dasypodidae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 101000601441 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Nek2 Proteins 0.000 description 1
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical group CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108050006654 Lipocalin Proteins 0.000 description 1
- 102000019298 Lipocalin Human genes 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000237852 Mollusca Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-Chlorosuccinimide Substances ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710130420 Probable capsid assembly scaffolding protein Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710204410 Scaffold protein Proteins 0.000 description 1
- 241000239226 Scorpiones Species 0.000 description 1
- 102100037703 Serine/threonine-protein kinase Nek2 Human genes 0.000 description 1
- 108010088160 Staphylococcal Protein A Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000186561 Swietenia macrophylla Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 102000002933 Thioredoxin Human genes 0.000 description 1
- 244000111306 Torreya nucifera Species 0.000 description 1
- 235000006732 Torreya nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLQJFZUDUHSAHM-UHFFFAOYSA-N [2-(2-methoxyphenyl)pyrimidin-4-yl]methanol Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=NC=CC(CO)=N1 ZLQJFZUDUHSAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXJDHESCSJVNQP-UHFFFAOYSA-N [Na].CC#N Chemical compound [Na].CC#N MXJDHESCSJVNQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003570 air Substances 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTFGZMKXMSDULM-UHFFFAOYSA-N chloromethyl ethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCCl RTFGZMKXMSDULM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- SZSJUJKECVHZBN-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(3,5-dichloro-4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-5-(4-fluorophenyl)-2-nitrothiophene-3-carboxylate Chemical compound ClC=1C(=C(C(=C(C=1OC)Cl)C)C=1C(=C(SC=1C1=CC=C(C=C1)F)[N+](=O)[O-])C(=O)OCC)C SZSJUJKECVHZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LARLHLAYBCZHLV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromothiophene-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CSC=C1Br LARLHLAYBCZHLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- MKARNSWMMBGSHX-UHFFFAOYSA-N m-xylylamine Natural products CC1=CC(C)=CC(N)=C1 MKARNSWMMBGSHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000004544 sputter deposition Methods 0.000 description 1
- 125000003638 stannyl group Chemical group [H][Sn]([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- RBNBDIMXFJYDLQ-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-d]pyrimidine Chemical class C1=NC=C2SC=CC2=N1 RBNBDIMXFJYDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 108060008226 thioredoxin Proteins 0.000 description 1
- 229940094937 thioredoxin Drugs 0.000 description 1
- 230000030968 tissue homeostasis Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Abstract
Сполуки формули (I): , (I) де R1, R2, R3, R4, R5, R6 та Y є такими, як визначено в описі. 72
Description
Даний винахід відноситься до нових похідних амонію, способу їхнього одержання та фармацевтичних композицій, які їх містять.
Сполуки даного винаходу є новими та мають дуже важливі фармакологічні характеристики в галузі апоптозу й онкології.
Апоптоз або запрограмована смерть клітин являє собою фізіологічний процес, який є ключовим для ембріонального розвитку та підтримки гомеостазу тканин.
Апоптична смерть клітин включає морфологічні зміни, такі як конденсація ядра, фрагментація ДНК, а також біохімічні явища, такі як активація каспаз, що викликають пошкодження основних структурних компонентів клітини, таким чином індукуючи її розпад та смерть. Регуляція процесу апоптозу є складною та включає активацію або стримування декількох внутрішньоклітинних шляхів сигналінгу (Согу еї аїЇ. Майшге Кеміем/ Сапсег 2002, 2, 647- 656).
Порушення регуляції апоптозу залучене у деякі патології. Підвищений апоптоз пов'язаний з нейродегенеративними захворюваннями, такими як хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера й ішемія. Напроти, дефіцит у забезпеченні апоптозу відіграє значну роль в розвитку раку та його хеморезистентності, в аутоїмунних хворобах, запальних хворобах та вірусних інфекціях.
Відповідно, відсутність апоптозу є однією з фенотипічних ознак раку (Напайап еї аї. Сеї! 2000, 100, 57-70).
Антиапоптичні білки сімейства Всі-2 пов'язані з рядом патологій. Залучення білків сімейства
Вс!-2 описано для великої кількості типів раку, таких як рак товстої кишки, рак молочної залози, дрібноклітинний рак легенів, недрібноклітинний рак легенів, рак сечового міхура, рак яєчників, рак простати, хронічна лімфоїдна лейкемія, лімфома, мієлома, гострий мієлолейкоз, рак підшлункової залози тощо. Надмірна експресія антиапоптичних білків сімейства Всі-2 залучена в онкогенез, у стійкість до хіміотерапії та в клінічний прогноз пацієнтів, що страждають від раку.
Примітно, що МеїІ-1, член антиапоптичного сімейства Всі-2, надмірно експресується при різних типах раку (ВегоиКпіїт еї аїЇ. Масиге 2010, 899-905). Таким чином, є терапевтична необхідність у сполуках, які інгібують антиапоптичну активність білків сімейства Всі-2.
В останній час похідні тієнопіримідину були описані як сильні інгібітори Мсі-1, придатні для лікування раку (МО 2015/097123).
Даний винахід забезпечує нові похідні амонію, які мають проапоптичні властивості, що робить можливим їх використання в патологіях, включаючих дефект апоптозу, такий як, наприклад, у лікуванні раку та імунних та аутоїмунних захворювань. Крім того, сполуки даного винаходу мають високу розчинність, а також примітні та неочікувані фармакологічні ефекти, які будуть приводити до дуже цікавих препаратів-кандидатів для онкології.
Даний винахід відноситься, більш конкретно, до сполук формули (1): нзс ро й
М Ве (о;
Кз
Во (0) о В
Ве у
ВІ
(0;
М-О Х
КУ ще
М 5 де:
У являє собою -МН-групу або атом кисню,
К1 являє собою лінійну або розгалужену (С1-Сб)алкільну групу, лінійну або розгалужену (Сб2-Сб)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Сб)алкінільну групу, лінійну або розгалужену (С1-Сб)алкоксигрупу, -5-(С1-Сб)алкільну групу, лінійну або розгалужену (С1-
Сб)полігалогеналкільну групу, гідроксигрупу, гідрокси(С1-Сб)алкільну групу, ціаногрупу, -
МАЗНО", -Су1 або атом галогену,
К2, КЗ та К4 незалежно один від одного являють собою атом водню, атом галогену, лінійну або розгалужену (С1-Сб)алкільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Сб)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Сб)алкінільну групу, лінійний або розгалужений (С1-
Сб)полігалогеналкіл, гідроксигрупу, гідрокси(С1-Сб)алкільну групу, лінійну або розгалужену (С1-
Сб)алкоксигрупу, -5-(С1-Сб)алкільну групу, ціаногрупу, нітрогрупу, -алкіл(СО-С6)-МАЗНУ", -0- алкіл(С1-С6)-МАО9ВО", -С(0)-ОНО9, -0О-С(0)-89, -0(0)-МА9НОУ", -МА9-С(О0)-89", -МА9-С(0)-ОВ9", - алкіл(С1-С6)-МАУЗ-С(0)-89", -502-МНОВУ", -502-алкіл(С1-С6),
К5 являє собою атом водню, нс сн, СН. вич / Кк
М Кк Мі
Коявляє собою групу м ва ? і - ?
Кая рай Кв сн
В. п Е або -е .
Кк /
К7 являє собою атом водню або лінійну або розгалужену (С1-Сб)алкільну групу,
К8 являє собою групу -О-Р(ФМО-МО-), групу -О-Р(ОДО-(ОК10), групу -0-
Р(ІФОХОКІТО(ОК10"), групу -0-502-0-, групу -0-502-О0810, -Су2, групу -0-С(0)-КУ, групу -О-
С(О)-ОКЗ або групу -0-С(0)-МА9НО";
КУ та КУ" незалежно один від одного являють собою атом водню, лінійну або розгалужену (С1-Сб)алкільну групу або лінійну або розгалужену аміно(С1-Сб)алкільну групу,
КТО та КІ10" незалежно один від одного являють собою атом водню, лінійну або розгалужену (С1-Сб)алкільну групу або групу арилалкіл(С1-Сб6),
Суї та Су2 незалежно один від одного являють собою циклоалкільну групу, гетероциклоалкільну групу, арильну групу або гетероарильну групу, причому можливо, що амоній, визначений таким чином, існує у вигляді цвітер-іонної форми або має одновалентний аніонний протиїон, причому слід розуміти, що: - "арил" означає фенільну або нафтильну групу, - "гетероарил" означає будь-яку моно- або біциклічну групу, що складається з 5-10 членів кільця, має щонайменше один ароматичний фрагмент та містить 1-3 гетероатоми, вибрані з кисню, сірки та азоту, - "циклоалкіл" означає будь-яку моно- або біциклічну неароматичну карбоциклічну групу, що містить 3-10 членів кільця, - "гетероциклоалкіл" означає будь-яку моно- або біциклічну неароматичну карбоциклічну групу, що містить 3-10 членів кільця та містить 1-3 гетероатоми, вибрані з кисню, сірки та азоту, яка може включати конденсовані, поєднані мостиком або спірокільцеві системи, причому можливо, що арильні, гетероарильні, циклоалкільні та гетероциклоалкільні групи, що визначені таким чином, й алкільні, алкенільні, алкінільні, алкоксигрупи можуть бути заміщені 1-4 групами, вибраними з лінійної або розгалуженої (С1-Св)алкільної групи, лінійної або розгалуженої (С2-Св)алкенільної групи, лінійної або розгалуженої (С2-Св)алкінільної групи, лінійної або розгалуженої (С1-Св)алкоксигрупи, (Сі-Св)алкіл-5-, гідрокси, оксо (або М-оксиду, за необхідності), нітро, ціано, -2(0)-ОВ", -0-С(0)-8", -С(0)-МЕ'К", -МА'К", -««С-МА")-ОК", лінійного або розгалуженого (С1-Св)полігалогеналкілу, трифторметокси або галогену, причому слід розуміти, що К" та К" незалежно один від одного являють собою атом водню або лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, їхніх енантіомерів, діастереоіїзомерів та атропоіїзомерів, та їхніх солей приєднання з фармацевтично прийнятною кислотою або основою.
Серед фармацевтично прийнятних кислот можна вказати, без жодного обмеження, соляну кислоту, бромистоводневу кислоту, сірчану кислоту, фосфонову кислоту, оцтову кислоту, трифтороцтову кислоту, молочну кислоту, піровиноградну кислоту, малонову кислоту, бурштинову кислоту, глутарову кислоту, фумарову кислоту, винну кислоту, малеїнову кислоту,
лимонну кислоту, аскорбінову кислоту, щавлеву кислоту, метансульфонову кислоту, камфорну кислоту тощо.
Серед фармацевтично прийнятних основ можна вказати, без жодного обмеження, гідроксид натрію, гідроксид калію, триетиламін, трет-бутиламін тощо.
В залежності від їхнього електронного заряду сполуки формули (І) можуть мати цвітер-іонну форму, що означає нейтральну молекулу з позитивним і негативним електричним зарядом. Для сполук згідно з даним винаходом приклади цвітер-іонної форми можуть бути наступними: і: - о ї й: ре:е - І Мі о он о о) 0;
ВЗ
ФО й о Ва
ВУ У
ВІ о рай
М
ОК - с
М 5 с -о о Її 7 сНз - І М о сн
М М, зи 1 Кк 6) ШИ 6) (0)
ВЗ
Во -о ва
У
В о й
М
ОО що
М 5
В залежності від їхнього електронного заряду сполуки формули (І) можуть містити один фармацевтично прийнятний одновалентний аніонний протиїон Мі, який можна обирати з броміду, хлориду, йодиду, ацетату, трифторацетату, бензоату, мезилату, тозилату, трифлату або подібного. Для сполук згідно з даним винаходом приклад може бути наступним:
-о о ЇЇ 7 СсНз - І Мі о сн сг Ат 1) г 6) о Му
ВЗ
( й о; Ка ра
У в; ВІ о рай
М
У ще
М 5
В залежності від їхнього електронного заряду сполуки формули (І) можуть містити один фармацевтично прийнятний одновалентний катіонний протиіїон Мг", який може бути вибраний з натрію, калію, літію, амонію, амінокислоти або подібного. Для сполук згідно з даним винаходом приклади можуть бути наступними: с - о ї в: ре:е - тт о о- о (о) о;
ВЗ Му (ФО й в) Ва ра
У
В; Ві о ай
М
ОМ що
М 5 -к о ЇЇ й: сНз - І о) он 6) 6); 0;
ВЗ
Во -о ви
У
Му ВІ о й
М
ОО
Ще
М 5
В залежності від їхнього електронного заряду сполуки формули (І) можуть містити один фармацевтично прийнятний двовалентний катіонний протиіїон Ма", який може бути вибраний з кальцію, магнію, алюмінію, амінокислоти або подібного, або два фармацевтично прийнятні одновалентні катіонні протиіїони Ме", ідентичні або різні. Для сполук згідно з даним винаходом приклад може бути наступним:
о ї 7 СсНз - т (о о-
М А, ьо в
ШИ По 6) 6) о;
Іс! М.»
Во -о ви
У
ВІ о рай
М
ОО ве З
У переважно являє собою атом кисню.
Переважно, щонайменше одна з груп, що вибрана з К»2, Аз та Ки, не являє собою атом водню.
В іншому варіанті реалізації даного винаходу переважну можливість складають сполуки формули (І-а):
Зо ЇЇ Ч-, ря
М Ве 5 г о;
Вз
Фі й й о; В
Ве у
КІ о 7
М
ОМ
Зм « де Кі, НЕ», Нз, Ва, В5, Нв та У є такими, як визначено для формули (1).
У переважних сполуках даного винаходу Кі являє собою лінійну або розгалужену (С1-
Св)алкільну групу або атом галогену. Більш переважно, К: являє собою метильну групу, етильну групу, атом хлору або атом брому. Ще більш переважно, Кі являє собою етильну групу або атом брому. Більш конкретно, Кі являє собою атом брому. Переважно, Кі являє собою метильну групу.
Атропоіїзомери являють собою стереоізомери, які виникають через утруднене обертання навколо простого зв'язку, де різниці енергій через просторову деформацію або інші фактори утворюють бар'єр для обертання, який є достатньо високим для забезпечення виділення окремих конформерів (Вгіпдтапп еї аІ. Апдем/. Спет. Іпі. Ед. 2005, 44, 5384-5427). Для сполук згідно з даним винаходом атропоізомери є наступними:
и и
Її її до -
Ве Ве ) / ) / 6; 0);
ВЗ ВЗ о Кк о Кк - -- ра ра .
У У в; Ві В; Ві о Я 5 о де 5 зм зм вода вед 2 2 1М 75 1М 78
Переважним атропоізомером є (555).
Переважно, К2 являє собою атом галогену, гідроксигрупу, лінійну або розгалужену (С1-
Св)алкоксигрупу. Більш переважно, Ко» являє собою атом хлору.
Аз та Ка. переважно являють собою атом водню. У переважному варіанті реалізації замісники пари (К':, Ве) є ідентичними та замісники пари (К», Вз) є ідентичними. У переважних сполуках даного винаходу замісники пари (Кі, На) є ідентичними та представляють (С1-
Св)алкільну групу, переважно метильну групу, тоді як замісники пари (К», Нз) є ідентичними та представляють атом водню або атом галогену, переважно атом хлору.
НС сн, СН, "м / Кк,
М Кк. МІ
Переважно Ко являє собою групу тк в або й - -
М
Ве ра Ка
СН,
ЇВ
Більш переважно К»; являє собою групу ше .
А Ку
У переважних сполуках даного винаходу КК; являє собою метильну групу або атом водню.
Більш переважно, К7 являє собою атом водню.
Переважно, Кв являє собою групу -«О-Р(ІОХО ОВ о), в якій Ко переважно являє собою атом водню, бензильну групу або метильну групу. В іншому переважному варіанті реалізації даного винаходу Ка являє собою групу -0-505-0. Переважно, Кв являє собою 5-метил-2-оксо-1,3- діоксол-4-ільну групу; групу -0-С(0)-СНз; групу -0-С(О0)-ІВи; групу -0-С(0)-СНо-МН»е; групу -О-
С(0)-СНІСН(СНз)2|1-МНг; групу -0О-С(0)-0О-СН».СНз або групу -0О-С(0)-М(СНеаСНз)». Ще більш переважно, Кв являє собою групу -0О-Р(ІОО ОН).
Переважні сполуки даного винаходу являють собою: - 14-(2-(4-(552)-4-К18)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-іл)-2-хлор-3- метилфенокси)етил|-1-метилпіперазин-1-ій-1-ілуметилгідрофосфат; - бензил-(4-(2-(4-(55а)-4-К1 8)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-іл)-2-хлор-3- метилфенокси)етил|-1-метилпіперазин-1-ій-1-ілуметилфосфат;
- 14-(2-(4-(552)-4-К18)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-іл)-2-хлор-3- метилфенокси)етил|-1-метилпіперазин-1-ій-1-ілуметилметилфосфат; - 14-(2-(4-(552)-4-К18)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-іл)-2-хлор-3- етилфенокси)етил|-1-метилпіперазин-1-їй-1-ілуметилгідрофосфат; - 14-(2-(3-бром-4-((554а)-4-МК1 8)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-ілу-2-хлорфенокси)етил|-1- метилпіперазин-1-ій-1-іліуметилгідрофосфат; - бензил-(4-(2-(3-бром-4-(55а)-4-К1 8)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-ілу-2-хлорфенокси)етил|-1- метилпіперазин-1-ій-1-ілуметилфосфат; - 14-(2-(3-бром-4-((554а)-4-МК1 8)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-ілу-2-хлорфенокси)етил|-1- метилпіперазин-1-ій-1-ілуметилметилфосфат; - М-К(55а)-5-(3-хлор-4-(2-(4--(гідроксифосфінато)окси|метил)-4-метилпіперазин-4-ій-1- іл)етокси|-2-метилфеніл)-6-(4-фторфеніл)тієно|(2,3-4|піримідин-4-іл|-2-Ц2-(2- метоксифеніл)піримідин-4-ілІіметокси)ЮО-фенілаланін; -34-(2-(4--А4-(18)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4-іл|метокси)феніл)етокси|- 6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-іл)-2,6-дихлор-3,5-диметилфенокси)етилі|-1- метилпіперазин-1-ій-1-іліуметилгідрофосфат; -34-(2-(4--А4-(18)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4-іл|метокси)феніл)етокси|- 6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-іл)-3,5-диметилфенокси)етил|-1-метилпіперазин-1-ій-1- ілуметилгідрофосфат; - Це-(4-(55а)-4-МК1 8)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-іл)-2-хлор-3- метилфенокси)етиліІ|(диметил)амоніо)метилгідрофосфат; - 1-14-(2-(4-(55а)-4-К1 8)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-іл)-2-хлор-3-
Зо метилфенокси)етил|-1-метилпіперазин-1-ій-1-іл)іетилгідрофосфат; - 1-14-(2-(3-бром-4-(55а4)-4-К1 8)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-ілу-2-хлорфенокси)етил|-1- метилпіперазин-1-ій-1-іліетилгідрофосфат; - 11-(2-(4-(552)-4-К18)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-іл)-2-хлор-3- метилфенокси)етил|-4-метилпіперазин-1-ій-1-ілуметилгідрофосфат; - 11-(2-(3-бром-4-((554а)-4-МК1 8)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-ілу-2-хлорфенокси)етилі|-4- метилпіперазин-1-ій-1-іліуметилгідрофосфат; - 14-(2-(4-(552)-4-К18)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-іл)-2-хлор-3- метилфенокси)етил|-1-метилпіперазин-1-ій-1-ілуметилсульфат; - 1-Кацетилокси)метил|-4-(2-(4-(55а)-4-МК1 8)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин- 4-іл|Іметоксиуфеніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно|2,3-4|піримідин-5-іл)-2-хлор-3- метилфенокси)етил|-1-метилпіперазин-1-їй; - 4-(2-(4-(55а)-4-МК1 8)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-іл)-2-хлор-3- метилфенокси)етилі-1-"(етоксикарбоніл)окси|метил)-1-метилпіперазин-1-ій; - 4-(2-(4-(55а)-4-МК1 8)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-іл)-2-хлор-3- метилфенокси)етилі-1-"(діетилкарбамоїл)окси|метил)-1-метилпіперазин-1-ій; - 4-(2-(4-(55а)-4-МК1 8)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-іл)-2-хлор-3- метилфенокси)етилі|-1-Кгліцилокси)метил/|-1-метилпіперазин-1-їй; - 4-(2-(4-(55а)-4-МК1 8)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-іл)-2-хлор-3- метилфенокси)етилі|-1-71-((діетилкарбамоїл)окси|етил)-1-метилпіперазин- 1-й; - 4-(2-(4-(55а)-4-МК1 8)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-іл)-2-хлор-3- бо метилфенокси)етил!|-1-метил-1-(5-метил-2-оксо-1,3-діоксол-4-іл)уметилі|піперазин-1-їй;
- 4-(2-(4-(55а)-4-МК1 8)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-іл)-2-хлор-3- метилфенокси)етил!|-1-метил-1-(І -валілокси)метил|піперазин-1-їй; - 4-(2-(4-(55а)-4-МК1 8)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-іл)-2-хлор-3- метилфенокси)етилІ-1-((2,2-диметилпропаноїл)окси|метил)-1-метилпіперазин- 1-ій; - 1-Кацетилокси)метил|-4-(2-(3-бром-4-(554а)-4-К1 8)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2- метоксифеніл)піримідин-4-іліметокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно|2,3-4|піримідин-5-іл)у- 2г-хлорфенокси)етил|-1-метилпіперазин-1-їй; - 4-(2-(3-бром-4-((55а)-4-МК1 В)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-ілу-2-хлорфенокси)етил|-1- (Кетоксикарбоніл)окси|метил)-1-метилпіперазин- 1-ій; - 4-(2-(3-бром-4-((55а)-4-МК1 В)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-ілу-2-хлорфенокси)етил|-1- ((діетилкарбамоїл)окси|метил)-1-метилпіперазин-1-ій; - 4-(2-(3-бром-4-((55а)-4-МК1 В)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-ілу-2-хлорфенокси)етил|-1-
ІКгліцилокси)метил/|-1-метилпіперазин-1-їй; - 4-(2-(3-бром-4-((55а)-4-МК1 В)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|Іметокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-ілу-2-хлорфенокси)етилі-1-11-
ІКдіетилкарбамоїл)окси|етил)-1-метилпіперазин- 1-ій; - 4-(2-(3-бром-4-((55а)-4-МК1 В)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-ілу-2-хлорфенокси)етил|-1- метил-1-(5-метил-2-оксо-1,3-діоксол-4-ілуметил|піперазин-1-ій; - 4-(2-(3-бром-4-((55а)-4-МК1 В)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-ілу-2-хлорфенокси)етил|-1- метил-1-((І -валілокси)метилі|піперазин-1-їй; - 4-(2-(3-бром-4-((55а)-4-МК1 В)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-ілу-2-хлорфенокси)етил|-1-
Зо ((2,2-диметилпропаноїл)окси|метил)-1-метилпіперазин-1-ій.
Серед переважних сполук даного винаходу можна вказати: - 14-(2-(4-(552)-4-К18)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-іл)-2-хлор-3- метилфенокси)етил|-1-метилпіперазин-1-ій-1-ілуметилгідрофосфат; - бензил-(4-(2-(4-(55а)-4-К1 8)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-іл)-2-хлор-3- метилфенокси)етил|-1-метилпіперазин-1-ій-1-ілуметилфосфат; - 14-(2-(4-(552)-4-К18)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-іл)-2-хлор-3- метилфенокси)етил|-1-метилпіперазин-1-ій-1-ілуметилметилфосфат; - 14-(2-(4-(552)-4-К18)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-іл)-2-хлор-3- етилфенокси)етил|-1-метилпіперазин-1-їй-1-ілуметилгідрофосфат; - 14-(2-(3-бром-4-((554а)-4-МК1 8)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-ілу-2-хлорфенокси)етил|-1- метилпіперазин-1-ій-1-іліуметилгідрофосфат; - бензил-(4-(2-(3-бром-4-(55а)-4-К1 8)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-ілу-2-хлорфенокси)етил|-1- метилпіперазин-1-ій-1-ілуметилфосфат; - 14-(2-(3-бром-4-((554а)-4-МК1 8)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-ілу-2-хлорфенокси)етил|-1- метилпіперазин-1-ій-1-ілуметилметилфосфат; - М-К(55а)-5-(3-хлор-4-(2-(4--(гідроксифосфінато)окси|метил)-4-метилпіперазин-4-ій-1- іл)етокси|-2-метилфеніл)-6-(4-фторфеніл)тієно|(2,3-4|піримідин-4-іл|-2-Ц2-(2- метоксифеніл)піримідин-4-іліметокси)-ЮО-фенілаланін; -34-(2-(4--А4-(18)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4-іл|метокси)феніл)етокси|- 6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-іл)-2,6-дихлор-3,5-диметилфенокси)етилі|-1- метилпіперазин-1-ій-1-іліуметилгідрофосфат;
-34-(2-(4--А4-(18)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4-іл|метокси)феніл)етокси|- 6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-іл)-3,5-диметилфенокси)етил|-1-метилпіперазин-1-ій-1- ілуметилгідрофосфат; - Це-(4-(55а)-4-МК1 8)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-іл)-2-хлор-3- метилфенокси)етиліІ|(диметил)амоніо)метилгідрофосфат; - 1-14-(2-(4-(55а)-4-К1 8)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-іл)-2-хлор-3- метилфенокси)етил|-1-метилпіперазин-1-ій-1-іліетилгідрофосфат; - 1-14-(2-(3-бром-4-(55а4)-4-К1 8)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-ілу-2-хлорфенокси)етил|-1- метилпіперазин-1-ій-1-іліетилгідрофосфат; - 11-(2-(4-(552)-4-К18)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-іл)-2-хлор-3- метилфенокси)етил|-4-метилпіперазин-1-ій-1-ілуметилгідрофосфат; - 11-(2-(3-бром-4-((554а)-4-МК1 8)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-ілу-2-хлорфенокси)етилі|-4- метилпіперазин-1-ій-1-іліуметилгідрофосфат.
Переважні сполуки даного винаходу являють собою: - 14-(2-(4-(552)-4-К18)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-іл)-2-хлор-3- метилфенокси)етил|-1-метилпіперазин-1-ій-1-ілуметилгідрофосфат; - 14-(2-(3-бром-4-((554а)-4-МК1 8)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-ілу-2-хлорфенокси)етил|-1- метилпіперазин-1-ій-1-ілуметилгідрофосфат; - Це-(4-(55а)-4-МК1 8)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-іл)-2-хлор-3- метилфенокси)етиліІ|(диметил)амоніо)метилгідрофосфат.
Даний винахід також відноситься до способу одержання сполук формули (І), причому спосіб
Зо відрізняється тим, що як початковий матеріал застосовують сполуку формули (ІІ): іо;
З -о ГА ря
М Ве 99 о ГГ о;
ВЗ чаш 0) в у:
В о рай
М
- ве 5 де Кі, В», Н»з, На, В5 та У є такими, як визначено для формули (І), а Ке являє собою групу -
М(СнНз)» або 4-метилпіперазинільну групу, яку піддають реакції, що захищає карбоновокислотну функціональну групу, з одержанням сполуки формули (І):
НС
Зо ЇЇ Ух роя
М Ве о ШИ о;
ВЗ
Фі й й о Ва т У
ВІ о 07
М
ОМ ве 5 де Кі, НЕ», В», Вае, Не"та У є такими, як визначено вище, а Т являє собою захисну групу для карбоновокислотної функціональної групи, таку як, наприклад, пара-метоксибензильна група, яку піддають поєднанню зі сполукою формули (ІМ):
В. СІ ва ах)
ВВ з де К» та Кз є такими, як визначено для формули (І), для одержання сполуки формули (М):
НЗС
Зо її Сх ря
М Ве о ШИ (0)
ВЗ
Фі й Й о Ва т У
ВІ о рай
М що
М 5 де Кі, В», В», Ва, Т та У є такими, як визначено вище, а Кеє є таким, як визначено в формулі (І), яку потім піддають реакції зняття захисту з карбоновокислотної функціональної групи, для одержання сполуки формули (І), яка може бути очищена згідно зі звичайною технікою розділення, яку перетворюють, за необхідності, в її солі приєднання з фармацевтично прийнятною кислотою або основою і яку необов'язково розділяють на її ізомери згідно зі звичайною технікою розділення, причому слід розуміти, що в будь-який момент, який вважається доцільним, протягом ходу способу, описаного вище, деякі групи (гідрокси, аміно...) початкових реагентів або проміжних сполук синтезу можна захищати, потім знімати захист та функціоналізувати, як того вимагає синтез.
Сполуки формул (Ії) та (ІМ) є або комерційно доступними, або можуть бути одержані спеціалістом у даній галузі техніки, використовуючи звичайні хімічні реакції, що описані в літературних джерелах.
Фармакологічне випробування сполук даного винаходу показало, що вони мають проапоптичні властивості. Здатність реактивувати апоптичний процес у ракових клітинах представляє великий терапевтичний інтерес у лікуванні раку й імунних та аутоімунних захворювань.
Більш конкретно, сполуки за даним винаходом будуть придатні в лікуванні хемо- або радіорезистентного раку.
Серед розглянутих методів лікування раку можна вказати, без будь-якого обмеження, лікування раку сечового міхура, головного мозку, молочної залози та матки, хронічної лімфоїдної лейкемії, раку товстої кишки, стравоходу та печінки, лімфобластних лейкемій, гострих мієлоїдних лейкемій, лімфом, меланом, злоякісних гемопатій, мієлом, раку яєчників, недрібноклітинного раку легенів, раку простати, раку підшлункової залози та дрібноклітинного раку легенів.
Даний винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, що містять щонайменше одну сполуку формули (І) в комбінації з однією або більше фармацевтично прийнятних допоміжних речовин.
Поміж фармацевтичних композицій згідно з даним винаходом можна згадати більш конкретно ті, що підходять для перорального, парентерального, назального, через- або трансшкірного, ректального, перлінгвального, очного або респіраторного введення, зокрема таблеток або драже, сублінгвальних таблеток, саше, пакетів, капсул, глосетів, пастилок, супозиторіїв, кремів, мазей, нашкірних гелів та ампул з питними або ін'єкційними препаратами.
Дози варіюють згідно зі статтю, віком і вагою пацієнта, шляхом введення, природою терапевтичних ознак або будь-якими пов'язаними лікуваннями, та знаходяться в діапазоні від 0,01 мг до 1 гна 24 години за один або більше введень.
Крім того, даний винахід також відноситься до комбінації сполуки формули (І) з
Зо протираковим засобом, вибраним із генотоксичних речовин, мітотичних отрут, антиметаболітів, інгібіторів протеасом, інгібіторів кіназ та антитіл, а також до фармацевтичних композицій, що містять такий тип комбінації, та їхнє застосування у виготовленні медикаментів для використання в лікуванні раку.
Переважно, даний винахід відноситься до комбінації сполуки формули (І) з інгібітором
ЕСЕРЕ, а також фармацевтичних композицій, що містять такий тип комбінації.
В іншому варіанті реалізації даний винахід відноситься до комбінації сполуки формули (І) з інгібітором тТОК/РІЗК, а також до фармацевтичних композицій, що містять такий тип комбінації.
У переважному варіанті реалізації даний винахід відноситься до комбінації сполуки формули (І) з інгібітором МЕК, а також до фармацевтичних композицій, що містять такий тип комбінації.
Переважно, даний винахід відноситься до комбінації сполуки формули (І) з інгібітором НЕНг, а також до фармацевтичних композицій, що містять такий тип комбінації.
Переважно, даний винахід відноситься до комбінації сполуки формули (І) з інгібітором КАБ, а також до фармацевтичних композицій, що містять такий тип комбінації.
В іншому варіанті реалізації даний винахід відноситься до комбінації сполуки формули (І) з інгібітором ЕСЕК/НЕК2, а також до фармацевтичних композицій, що містять такий тип комбінації.
У переважному варіанті реалізації даний винахід відноситься до комбінації сполуки формули (І) з таксаном, а також до фармацевтичних композицій, що містять такий тип комбінації.
В іншому варіанті реалізації даний винахід відноситься до комбінації сполуки формули (І) з інгібітором протеасом, імуномодулятором або алкілуючим засобом, а також до фармацевтичних композицій, що містять такий тип комбінації.
Комбінація сполуки формули (І) з протираковим засобом може бути введена одночасно або послідовно. Шлях введення переважно являє собою пероральний шлях, а відповідні фармацевтичні композиції можуть забезпечувати миттєве або уповільнене вивільнення активних інгредієнтів. Сполуки з комбінації можуть бути, крім того, введені у вигляді двох окремих фармацевтичних композицій, кожна з яких містить один з активних інгредієнтів, або у вигляді однієї фармацевтичної композиції, в якій активні інгредієнти знаходяться в суміші.
Сполуки даного винаходу також можуть бути застосовані в комбінації з радіотерапією в бо лікуванні раку.
Нарешті, сполуки даного винаходу можуть бути зв'язані з моноклональними антитілами або їхніми фрагментами, або зв'язані з каркасними білками, які можуть бути пов'язані з моноклональними антитілами або ні.
Фрагменти антитіл слід розуміти як фрагменти типу Ем, зсЕм, Раб, К(абр)2, Каб), зсЕм-Ес або діатіла, які загалом мають таку саме специфічність зв'язування, що й антитіло, з якого вони походять. Згідно з даним винаходом, фрагменти антитіл даного винаходу можуть бути одержані, починаючи з антитіл, такими способами, як травлення за допомогою ферментів, таких як пепсин або папаїн, та/"або розщеплення дисульфідних мостиків за допомогою хімічного відновлення. В іншому способі фрагменти антитіл, що містяться в даному винаході, можуть бути одержані техніками генетичної рекомбінації, подібно відомим фахівцю у даній галузі техніки, або також синтезом пептидів за допомогою, наприклад, автоматичних синтезаторів пептидів, таких як ті, що поставляються компанією Арріїеа Віозуєїетв5, тощо.
Слід розуміти, що каркасні білки, які можуть бути пов'язані з моноклональними антитілами або ні, означають білок, який містить або ні характерну для імуноглобулінів укладку ланцюга і який дає властивість зв'язування, подібну моноклональному антитілу. Фахівцю у даній галузі техніки відомо, як вибрати білковий каркас. Більш конкретно, відомо, що для вибору такий каркас має проявляти деякі наступні ознаки (ЗКегга, У. Мої. Кесодп. 2000, 13, 167-187): філогенетично добре збереження, надійна архітектура з добре відомою тримірною молекулярною організацією (такою як, наприклад, кристалографія або ЯМР), невеликий розмір, жодного або лише низький ступінь посттрансляційної модифікації, легкість у виробництві, точність і чистота. Такий білковий каркас може бути, окрім іншого, структурою, вибраною з групи, що складається з фібронектину та переважно десятого домену фібронектину І типу (ЕМ'п10), ліпокаліну, антикаліну (ЗКеїта, У. Віоїесппої. 2001, 74, 257-75), похідного білку 7 з домену В стафілококового білку А, тіоредоксину А або будь-якого білку з повторюючимся доменом, таким як "анкіріновий повтор" (Копі еї а. РМАБ 2003, 100, 1700-1705), "армаділо повтор", "збагачений лейцином повтор" або "тетратріопептидний повтор". Також може бути вказане каркасне похідне з токсинів (таких як, наприклад, токсин скорпіону, комахи, рослини або молюску) або інгібітори білків з нейронної синтази оксиду азоту (РІМ).
Наступні виготовлення та приклади ілюструють даний винахід, але жодним чином не
Зо обмежують його.
Загальні процедури
Всі реагенти, що одержані з комерційних джерел, використовували без додаткової очистки.
Безводні розчинники одержували з комерційних джерел та використовували без додаткової сушки.
Флеш-хроматографію проводили на ІЗСО Сотрійбіазп КІ 200і з попередньо завантаженими картриджами з силікагелем (Кеаібзерф Ех Са Нідп Репогтапсе).
Тонкошарову хроматографію проводили з 5х10 см пластинами, покритими силікагелем
Мегск Туре 60 Б254.
Мікрохвильове нагрівання проводили на приладі Апіоп Раїгг МопоУмаме або СЕМ бізсомего)
Очистку перпаративною ВЕРХ проводили на системі Аптеп рої Гідцій Спготайодгарну з колонкою Сетіпі-МХФ 10 мкМ С18, в.д. 250 мм х 50 мм, що працює при витраті 118 мл хв", з детектуванням УФ на діодній матриці (210 - 400 нм) за допомогою 25 мМ водного розчину
МНАНСсО:» та Месм як елюенти, якщо не вказано інше.
Аналітична РХ-МС: сполуки даного винаходу характеризували за допомогою високоефективної рідинної хроматографії-мас-спектроскопії (ВЕРХ-МС) на Адіїепї НР1200 з
Адііепі 6140 квадрупольною РХ/МС, що працює в позитивному або негативному режимі іонізації іонного розпилення. Діапазон сканування молекулярної маси становив від 100 до 1350.
Паралельні детектування УФ проводили при 210 нм та 254 нм. Зразки вводили як 1 мМ розчин в ацетонітрилі, або в тетрагідрофурані/НгО (1:11) з 5 мкл петльовим дозатором. Аналізи РХМС проводили на двох приладах, один з яких працював з основними, а інший - з кислотними елюентами.
Основна РХМС: колонка Сетіпі-МХ, З мкм, С18, в.д. 50 мм х 3,00 мм за 23 "С, при витраті 1 мл хв.", використовуючи 5 мМ бікарбонат амонію (розчинник А) та ацетонітрил (розчинник В) з градієнтом, починаючи з 100 95 розчинника А та закінчуючи на 100 95 розчинника В протягом різного/деякого часу.
Кислотна РХМС: колонка 2гОКВАХ Есіїрхе ХОВ-С18, 1,8 мкм, в.д. 50 мм х 4,6 мм за 40 с, при витраті 1 мл.хв.7, використовуючи 0,02 95 об./06. водну мурашину кислоту (розчинник А) та 0,02 95 об./06. мурашину кислоту в ацетонітрилі (розчинник В) з градієнтом, починаючи з 100 95 розчинника А та закінчуючи на 100 95 розчинника В протягом різного/деякого часу.
Вимірювання "Н-ЯМР проводили на спектрометрі ВгиКкег Амапсе ІП 500 МГц та спектрометрі
ВгиКег Амапсе ПІ 400 МГц, використовуючи ЮМ5О-дє або СОСІз як розчинник. Дані "Н-ЯМР представлені у вигляді значень дельта, наданих в частинах на мільйон (ррт), використовуючи залишковий пік розчинника (2,50 ррт для ОМ5О-й6 та 7,26 ррт для СОСі»з) як внутрішньй стандарт. Структури розщеплення визначені як: 5 (синглет), а (дублет), Її (триплет), 4 (квартет), дчіпі (квінтет), т (мультиплет), бг 5 (широкий синглет), 44 (дублет дублетів), ТЯ (триплет дублетів), «Її (дублет триплетів), 444 (дублет дублету дублетів).
Комбінацію газової хроматографії та мас-спектрометрії з низькою роздільною здатністю проводили на газовому хроматографі Адієпі 6850 та мас-спектрометрі Адіепі 5975С, використовуючи колонку 15 м х0,25 мм з 0,25 мкм НР-5М5 покриттям та гелієм як газом-носієм.
Джерело іонів: ЕІ", 70 еВ, 230 "С, квадруполь: 150 "С, границя розділу: 300 "С.
НЕМЗ5 (мас-спектрометрію з високою роздільною здатністю) визначали на Зпітааи ІТ-ТОБЕ, температура джерела іонів 200 "С, Е5І ж7-, напруга іонізації: (/-)4,5 кВ. Роздільна здатність мас- спектрометра мін. 10000.
Елементні аналізи проводили на елементному аналізаторі Тпегто Ріазп ЕА 1112.
Приклад 1: 14-(2-(4-(55а)-4-К18)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-іл)-2-хлор-3- метилфенокси)етил|-1-метилпіперазин-1-ій-1-іліуметилгідрофосфат
Стадія А: 4-метоксибензил-(2Н)-2-1(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1- іл)етокси|феніл)-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4Я|Іпіримідин-4-іл|окси)-3-(2-Ц2-(2- метоксифеніл)піримідин-4-ілІіметоксижфеніл)пропаноат 1,75г (28)-2-((55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)/етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-9|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метоксиуфеніл)пропанової кислоти (2 ммоль, 1 екв.; синтезованої згідно з МО 2015/097123), 1,05 г трифенілфосфіну (4 ммоль, 2 екв.) та 0,5 мл 4-метоксибензилового спирту (4 ммоль, 2 екв.) розчиняли в 20 мл сухого толуолу, потім додавали 0,92 г ди-трет-бутилазодикарбоксилату (4 ммоль, 2 екв.) за З хвилини. Одержану суміш перемішували за 50 "С, доки перетворення більше не спостерігали. Реакційну суміш ін'єкували безпосередньо на попередньо оброблену 120 г колонку з силікагелем, потім її очищали флеш-хроматографією, використовуючи
Зо етилацетат/метанол (що містить 1,2 95 МНз) як елюент, для одержання білого кристалу. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 8,63 (й, 1Н), 8,45 (5, 1Н), 7,68 (аа, 1Н), 7,59 (а, 1Н), 7,45 (І, 1Н), 7,28 (з, 1Н), 7,21-7,13 (т, 5Н), 7,10-7,04 (т, 2Н), 6,99-6,80 (т, 7Н), 6,24 (а, 1Н), 5,68 (аа, 1Н), 5,25-5,16 (т,
ЗН), 5,09 (9, 1Н), 4,29-4,18 (т, 2Н), 3,88 (5, ЗН), 3,81 (5, ЗН), 3,938 (ай, 1Н), 2,96-2,89 (т, 2Н), 2,69 (Бг 5, 4Н), 2,56 (да, 2Н), 2,46 (ре 5, АН), 2,28 (5, ЗН), 1,90 (5, ЗН)
Стадія В: трет-бутил-|4-(2-(2-хлор-4-(І6-(4-фторфеніл)-4-К1 8)-2-(4-метоксифеніл)метокси|-1- (2-(2-(2-метоксифеніл)піримідин-4-іл|метокси|феніл|метил|)|-2-оксо-етокси|-(554а)-тієно|(2,3- 9|піримідин-5-іл|-3-метилфенокси|етил/|-1-метилпіперазин-1-ій-1-іл|метил фосфат 249 МГ 4-метоксибензил (28)-2-1(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1- іл)етокси|феніл)-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-Ц2-(2- метоксифеніл)піримідин-4-іліметокси)феніл)пропаноату (0,25 ммоль, 1 екв.), 194 мг ди-трет- бутилхлорметилфосфату (0,75 ммоль, З екв.), 112 мг йодиду натрію (0,75 ммоль, З екв.) та 62 мг МансСоз (0,75 ммоль, З екв.) перемішували в З мл сухого ацетону за кімнатної температури протягом ночі (вилучали зі світла). У реакційну суміш додавали 2 мл води та її ін'єкували безпосередньо на колонку АР18, використовуючи ацетонітрил/5 мМ МНАНСО:» як елюенти за допомогою градієнтного методу. Після ліофілізації одержували білу тверду речовину. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 8,64 (й, 1Н), 8,46 (в, 1Н), 7,68 (ач, 1Н), 7,59 (а, 1Н), 7,45 (її, 1Н), 7,32 (а, тн), 7,21-7,16 (т, 5Н), 7,11-7,05 (т, 2Н), 6,98 (І, 2Н), 6,89-6,79 (т, 5Н), 6,22 (а, 1Н), 5,66 (аа, 1Н), 5,20 (да, 2Н), 5,15 (99, 2Н), 5,08 (а, 1Н), 4,26-4,16 (т, 2Н), 3,88 (5, ЗН), 3,81 (5, ЗН), 3,70-3,65 (т, 2Н), 3,38 (аа, 2Н), 3,32 (Бі 5, 1Н), 3,19-3,09 (т, 1Н), 3,15 (5, ЗН), 3,00 (ї, 2Н), 2,98-2,91 (т, 2Н), 2,55 (аа, 1Н), 1,90 (5, ЗН), 1,87 (Брі 5, 4Н), 1,46 (5, 9Н)
Стадія С: приклад 1
У 150 мг трет-бутил-|4-(2-(2-хлор-4-(І6-(4-фторфеніл)-4-К1 8)-2-(4-метоксифеніл)метокси|-1- (2-(2-(2-метоксифеніл)піримідин-4-іл|метокси|феніл|метил|)|-2-оксо-етокси|-(554а)-тієно|(2,3- 9|піримідин-5-іл|-3-метил-фенокси|етил|-1-метилпіперазин-1-ій-1-іл|їметилфосфату (0,13 ммоль, 1 екв.), розчиненого в 4 мл сухого дихлорметану, додавали 0,5 мл трифтороцтової кислоти (6,6 ммоль, 50 екв.) і суміш перемішували за кімнатної температури, доки перетворення більше не спостерігали. Реакційну суміш випаровували до сухості, потім її очищали зворотно-фазовою хроматографією, використовуючи ацетонітрил/б5 мМ МНАНСО» як елюенти. Після ліофілізації приклад 1 одержували у вигляді білої твердої речовини. НАМ розраховували для (510) СавНавСТЕМеОзоР 5: 984,2485; одержано 471,1189 (Ма2Н)
Приклад 2: бензил-(4-(2-(4-(55а)-4-К1 8)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-іл)-2-хлор-3- метилфенокси)етил/|-1-метилпіперазин-1-ій-1-іліметилфосфат
Стадія А: бензил-|(4-(2-(2-хлор-4-(І6-(4-фторфеніл)-4-4(28)-1-(4-метоксибензил)окси|-3-(2-Ц2- (2-метоксифеніл)піримідин-4-ілметокси)феніл)-1-оксопропан-2-іл|окси)-(55а)-тієно(2,3- 9|піримідин-5-іл|-3-метилфенокси)етил)-1-метилпіперазин-1-ій-1-ілїіметил фосфат 995 мг 4-метоксибензил-(2Н)-2-1(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1- іл)етокси|феніл)-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-Ц2-(2- метоксифеніл)піримідин-4-ілїметокси)феніліупропаноату (1 ммоль, 1 екв.) та 392 мг дибензилхлорметилфосфату (1,2 ммоль, 1,2 екв.) перемішували в 5 мл сухого ацетонітрилу за 80 "С, доки перетворення більше не спостерігали. Реакційну суміш ін'єкували безпосередньо на попередньо оброблену 80 г колонку з силікагелем, потім її очищали флеш-хроматографією, використовуючи етилацетат/метанол (що містить 1,2 о МНз) як елюент. Продукт одержували у вигляді не зовсім білого кристалу. "Н-ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав): 8,66 (а, 1Н), 8,54 (5, 1Н), 7,52 (й, 1Н), 7,49 (ад, 1Н), 7,45 (т, 1Н), 7,34-7,2 (т, 5Н), 7,29 (т, 2 Н), 7,24 (а, 1Н), 7,22 (т, 2Н), 7,19 (т, 1Н), 7,15 (т, 2Н), 7,14 (т, 1Н), 7,12 (9, 1Н), 7,04 (т, 1Н), 7,02 (т, 1Н), 6,88 (а, 2Н), 6,74 (1, 1Н), 6,21 (9, 1Н), 5,55 (да, 1Н), 5,23 (а, 1Н), 5,17 (9, 1Н), 5,10 (9, 1Н), 5,01 (а, 1Н), 4,86 (а, 2Н), 4,75 (а, 2Н), 4,26-4,14 (т, 2Н), 3,74 (5, ЗН), 3,72 (5, ЗН), 3,38-3,22 (т, 4Н), 3,22-2,54 (т, 2 Н), 2,96-2,74 (рі 5, АН), 2,93 (5, ЗН), 2,87 (ї, 2Н), 1,84 (5, ЗН)
Стадія В: приклад 2 435 мг бензил-І(4-(2-(2-хлор-4-І6-(4-фторфеніл)-4-((28)-1-(4-метоксибензил)окси|-3-(2-Ц2-(2- метоксифеніл)піримідин-4-іліметоксиїфеніл)-1-оксопропан-2-іл|окси)-(554)-тієно(2,3-4|піримідин-
Б-іл|-3-метилфенокси)етил)-1-метилпіперазин-1-ій-1-іл)їметилфосфату (0,96 ммоль, 1 екв.) та 560 мкл трифтороцтової кислоти (7,28 ммоль, 20 екв.) перемішували за кімнатної температури, доки перетворення більше не спостерігали. Реакційну суміш випаровували до сухості, потім її очищали зворотно-фазовою хроматографією, використовуючи ацетонітрил/5 мМ МНаАНСО» як елюенти. Після ліофілізації приклад 2 одержували у вигляді білої твердої речовини. НАМ5 розраховували для С55НьозСІЕМеОчоР: 10742954; одержано 538,1565 (М--2Н).
У наступних прикладах З та 4 процедура є такою ж, як в прикладі 1, використовуючи
Зо відповідне хлоридне похідне формули (ІМ) та відповідну тієнопіримідинову сполуку формули (І).
Приклад З: 14-(2-(4-(55а)-4-К18)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-іл)-2-хлор-3- метилфенокси)етил/|-1-метилпіперазин-1-ій-1-іл)іметилметилфосфат
Приклад 4: 14-(2-(4-(55а)-4-К18)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-іл)-2-хлор-3- етилфенокси)етил|-1-метилпіперазин-1-ій-1-іліметилгідрофосфат
Приклад 5: 14-(2-(3-бром-4-(55а4)-4-К1 8)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-іл)-2-хлорфенокси)етилід|-1- метилпіперазин-1-ій-1-іліметилгідрофосфат
Стадія А: 4-метоксибензил-(2Н)-2-1(55а)-5-(3-бром-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1- іл)етокси|феніл)-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-Ц2-(2- метоксифеніл)піримідин-4-ілметокси)феніл)пропаноат 1,75г (28)-2-((55а)-5-(3-бром-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)пропанової кислоти (2 ммоль, 1 екв.; синтезованої згідно з УМО 2015/097123), 1,05 г трифенілфосфіну (4 ммоль, 2 екв.) та 0,5 мл 4-метоксибензилового спирту (4 ммоль, 2 екв.) розчиняли в 20 мл сухого толуолу, потім додавали 0,92 г ди-трет-бутилазодикарбоксилату (4 ммоль, 2 екв.) за З хвилини. Одержану суміш перемішували за 50 "С, доки перетворення більше не спостерігали. Реакційну суміш ін'єкували безпосередньо на попередньо оброблену 120 г колонку з силікагелем, потім її очищали флеш-хроматографією, використовуючи етилацетат/метанол (що містить 1,2 95 МНз) як елюент, для одержання білого кристалу. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 8,63 (й, 1Н), 8,45 (5, 1Н), 7,68 (аа, 1Н), 7,59 (а, 1Н), 7,45 (І, 1Н), 7,28 (з, 1Н), 7,21-7,13 (т, 5Н), 7,10-7,04 (т, 2Н), 6,99-6,80 (т, 7Н), 6,24 (а, 1Н), 5,68 (аа, 1Н), 5,25-5,16 (т,
ЗН), 5,09 (а, 1Н), 4,29-4,18 (т, 2Н), 3,88 (5, ЗН), 3,81 (5, ЗН), 3,98 (ай, 1Н), 2,96-2,89 (т, 2Н), 2,69 (Бг 5, 4Н), 2,56 (да, 2Н), 2,46 (ре 5, АН), 2,28 (5, ЗН), 1,90 (5, ЗН)
Стадія В: трет-бутил-І(4-(2-(2-бром-4-(6-(4-фторфеніл)-4-К18)-2-(4-метоксифеніл)метокси|-1- (2-(2-(2-метоксифеніл)піримідин-4-іл|метокси|феніл|метил)|-2-оксоетокси)|-(55а)-тієно(2,3- 9|піримідин-5-іл|-3-метилфенокси|етил/|-1-метилпіперазин-1-ій-1-іл|метил фосфат 265 мг сполуки стадії А вище (0,25 ммоль, 1 екв.), 194 мг ди-трет-бутилхлорметилфосфату (510) (0,75 ммоль, З екв.), 112 мг йодиду натрію (0,75 ммоль, З екв.) та 62 мг МаНсСоОз (0,75 ммоль, З екв.) перемішували в З мл сухого ацетону за кімнатної температури протягом ночі (вилучали зі світла). В реакційну суміш додавали 2 мл води та її ін'єкували безпосередньо на колонку АРІ18, використовуючи ацетонітри/5 мМ МНАНСОз як елюенти, за допомогою градієнтного методу.
Після ліофілізації одержували білу тверду речовину. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСіз): 8,64 (а, 1Н), 8,46 (5, 1Н), 7,68 (ай, 1Н), 7,59 (а, 1Н), 7,45 (Її, 1), 7,32 (й, 1Н), 7,21-7,16 (т, 5Н), 7,11-7,05 (т, 2Н), 6,98 (ї, 2Н), 6,89-6,79 (т, 5Н), 6,22 (а, 1Н), 5,66 (ад, 1Н), 5,20 (ад, 2Н), 5,15 (ад, 2Н), 5,08 (а, 1), 4,26-4,16 (т, 2Н), 3,88 (5, ЗН), 3,81 (5, ЗН), 3,70-3,65 (т, 2Н), 3,38 (аа, 2Н), 3,32 (Бі 5, 1Н), 3,19- 3,09 (т, 1Н), 3,15 (5, ЗН), 3,00 (І, 2Н), 2,98-2,91 (т, 2Н), 2,55 (ад, 1Н), 1,90 (5, ЗН), 1,87 (ріг 5, 4Н), 1,46 (5, 9Н)
Стадія С: приклад 5
В 150 мг сполуки стадії В вище (0,13 ммоль, 1 екв.), розчиненої в 4 мл сухого дихлорметану, додавали 0,5 мл трифтороцтової кислоти (6,6 ммоль, 50 екв.) та суміш перемішували за кімнатної температури, доки перетворення більше не спостерігали. Реакційну суміш випаровували до сухості, потім її очищали зворотно-фазовою хроматографією, використовуючи ацетонітрил/б мМ МНаАНСО»з як елюенти. Після ліофілізації одержували приклад 5. НАМ5 розраховували для С47НааСІЕМеОзоР: 1048,1433; одержано 525,0791 (М--2Н).
Приклад 6: бензил-(4-(2-(3-бром-4-(55а)-4-(1 8)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2- метоксифеніл)піримідин-4-іліметокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно|2,3-4|піримідин-5-іл)у- 2г-хлорфенокси)етил|-1-метилпіперазин-1-ій-1-ілуметилфосфат
Стадія А: бензил-І4-(2-(3-бром-2-хлор-4-І6-(4-фторфеніл)-4-(28)-1-К4-метоксибензил)окси|- 3-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4-іл|метокси)феніл)-1-оксопропан-2-іл|окси)тієно|2,3- д9|піримідин-5-ілІфенокси)етил)-1-метилпіперазин-1-ій-1-іліметил фосфат 318 мг сполуки, одержаної на стадії А прикладу 5 (0,30 ммоль, 1 екв.), та 147 мг дибензилхлорметилфосфату (0,45 ммоль, 1,5 екв.) перемішували в 1,5 мл сухого ацетонітрилу за 70 "С, доки перетворення більше не спостерігали. Реакційну суміш ін'єкували безпосередньо на попередньо оброблену 80 г колонку з силікагелем, потім її очищали флеш-хроматографією, використовуючи етилацетат/метанол (що містить 1,295 МНз) як елюент. Продукт стадії А одержували у вигляді білих кристалів. МБ: МАН-1260,6
Стадія В: приклад 6
Зо У розчин 275 мг сполуки стадії В вище (0,218 ммоль, 1 екв.) в 3,5 мл дихлорметану додавали 334 мкл трифтороцтової кислоти та реакційну суміш перемішували за кімнатної температури, доки перетворення більше не спостерігали. Реакційну суміш концентрували та неочищений продукт очищали флеш-хроматографією, використовуючи етилацетат/метанол (що містить 1,2 95 МНз) як елюент. Цей продукт потім очищали зворотно-фазовою хроматографією, використовуючи 25 ММ водний розчин МНАНСОз та МесмМ як елюенти. Після ліофілізації приклад б одержували у вигляді білої твердої речовини. НКМ5 розраховували для
С5аНьоВі СІЕМеОзоР 5: 1138,1903; одержано 570,1018 (МА2Н)
Приклад 7: 14-(2-(3-бром-4-(55а4)-4-К1 8)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-ілу-2-хлорфенокси)етил|-1- метилпіперазин-1-ій-1-ілуметилметилфосфат
У прикладі 7 процедура є такою ж, як в прикладі 1, використовуючи відповідне хлоридне похідне формули (ІМ) та відповідну тієнопіримідинову сполуку формули (І).
Приклад 8: М-(55а)-5-(3-хлор-4-(2-(4--Мгідроксифосфінато)окси|метил)-4-метилпіперазин-4- ій-1-іл)уетокси|-2-метилфеніл)-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|Іпіримідин-4-іл|-2-Ц2-(2- метоксифеніл)піримідин-4-ілметокси)-О-фенілаланін
Стадія А: 6-йод-ЗН-тієно|2,3-4|Іпіримідин-4-он
У 2 л круглодонну колбу, оснащену механічною мішалкою, термометром та зворотним холодильником, завантажували розчин 433 мл оцтової кислоти, 13 мл сірчаної кислоти та 87 мл води. 69,3 г ЗН-тієно|2,3-4|Іпіримідин-4-ону (0,46 моль), 51,9 г перйодної кислоти (0,23 моль) та 104 г йоду (0,41 моль) додавали в перемішаний розчин, який нагрівали до 60 "С протягом 1 години. Одержану суспензію охолоджували до кімнатної температури, відфільтровували, промивали сумішшю оцтової кислоти та води (5:1), а потім діетиловим ефіром. Одержану бежеву кристалічну тверду речовину сушили на повітрі. "Н-ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) 6: 12,57 (Бг 5, 1Н), 8,09 (5, 1Н), 7,65 (5, 1Н)
Стадія В: 4-хлор-б-йодтієно|2,3-4|піримідин
В 1л круглодонну колбу, оснащену механічною мішалкою, термометром, зворотним холодильником та Сасі»--трубкою, завантажували 113 мл оксихлориду фосфору та 35 мл М, М- диметиланіліну (0,29 моль). 75,54 г сполуки стадії А вище (0,27 моль) додавали до суміші порціями протягом 5 хвилин. Реакційну суміш перемішували за 105 "С протягом 1 години. бо Одержану суспензію охолоджували до 10"С, відфільтровували та промивали гексаном.
Неочищений продукт додавали в крижану воду та перемішували протягом 10 хвилин, відфільтровували, промивали холодною водою, діетиловим ефіром та сушили на повітрі.
Одержували бежеву кристалічну тверду речовину. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 0: 8,89 (5, 1Н), 7,98 (5, 1Н)
Стадія С: 5-бром-4-хлор-6-йодтієно|2,3-4Ч|піримідин
У 2 л круглодонну колбу, оснащену механічною мішалкою, термометром та барботажним пристроєм, завантажували 600 мл ацетонітрилу. 84,9 г сполуки стадії В вище (0,29 моль) додавали 50,9 г М-бромсукциніміду (0,29 моль) та 8,5 мл тетрафторборної кислоти діетилового ефіру. Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 16 годин. Ще 22,9 г (0,12 моль) М-бромсукциніміду додавали в суміш за три порції. Після охолодження суспензії до 0 "С та перемішування протягом ще 1 години осад відфільтровували, промивали ацетонітрилом та сушили на повітрі. Продукт одержували у вигляді бежевої кристалічної твердої речовини. "Н-
ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) 6: 8,88 (5, 1Н)
Стадія Ю: 5-бром-4-хлор-6-(4-фторфеніл)тієно|2,3-4|піримідин 15,08 г сполуки стадії С вище (200 ммоль), 53,63 г 2-(4-фторфеніл)-4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолану (240 ммоль), 130 г карбонату цезію (400 ммоль), 2,245 г РІ(ОАсС)» (10 ммоль) та 8,50 г 2-ди-трет-бутилфосфіно-2",4",6'-триізопропілбіфенілу (20 ммоль) розміщали в 2 л колбі.
Додавали 600 мл тетрагідрофурану та 200 мл води, а потім перемішували протягом ночі за 70"С в атмосфері аргону. Тетрагідрофуран випаровували, а потім продукт збирали фільтрацією. Неочищений продукт обробляли ультразвуком в 250 мл ацетонітрилу та знову відфільтровували. Потім 5-бром-4-хлор-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|Іпіримідин кристалізували з етанолу/гетрагідрофурану (2:1). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 0: 9,02 (5, 1Н), 7,80-7,77 (т, 2Н), 7,47-7,43 (т, 2Н)
Стадія Е: (28)-2-((5-бром-6-(4-фторфеніл)тієно|2,3-4|Іпіримідин-4-іл|Іаміно|-3-(2- гідроксифеніл)пропанова кислота 1 екв. сполуки стадії О вище, 2 екв. (2К)-2-аміно-3-(2-гідроксифеніл)пропанової кислоти та З екв. КЯСОз перемішували в диметилсульфоксиді (10 мл/ммоль) та перемішували за 50 "С, доки перетворення більше не спостерігали. Суміш потім розводили водою, підкислювали 1М розчином НСІ (до рН-!, або до рН-б в присутності основної аміногрупи) та екстрагували
Зо етилацетатом, або осад, утворений після підкислення, виділяли фільтрацією. Неочищений продукт очищали препаративною зворотно-фазовою хроматографією, використовуючи 25 мМ водний МНАНСОз та ацетонітрил як оелюенти для одержання (2Н)-2-І((5-бром-6-(4- фторфеніл)тієно(|(2,3-4|піримідин-4-іл|Іаміно|-3-(2-гідроксифеніл)пропанової кислоти. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 5: 12,90 (Бг 5, 1Н), 9,65 (Бг 5, 1Н), 8,41 (5, 1Н), 7,70 (т, 2Н), 7,45- 7,34 (т, ЗН), 7,18 (аа, 1), 7,04 (4, 1Н), 6,80 (й, 1), 6,72 (ї, 1Н), 4,96 (т, 1Н), 3,31 (ад, 1Н), 3,08 (аа, тн)
М5 (МАН): 488,0
Стадія Е: (4-бром-2-хлорфенокси)-триметилсилан 20,8 г 4-бром-2-хлорфенолу (100 ммоль) розчиняли в 150 мл сухого тетрагідрофурану, потім додавали 24,2 г гексаметилдисилазану (150 ммоль). Реакційну суміш перемішували за 85 С в атмосфері аргону протягом 1,5 годин, потім концентрували під пониженим тиском. Одержаний неочищений продукт використовували без подальшої очистки. "Н-ЯМР (200 МГц, СОС») 6: 7,49 (а, 1), 7,23 (аа, 1Н), 6,75 (а, 1Н), 0,26 (5, 9Н)
Стадія С: 4-бром-2-хлор-3-метилфенол 48 мл розчину н-бутиллітію (120 ммоль, 2,5 М в гексанах) додавали по краплях у розчин 12,1 г сухого диізопропіламіну (120 ммоль) в 250 мл сухого тетрагідрофурану за -78 "С в атмосфері аргону. Суміш перемішували протягом 30 хвилин за такої самої температури, потім 28,0 г сполуки стадії Е вище (100 ммоль) додавали по краплях. Через 2,5 години 21,3 г метилиодиду (150 ммоль) додавали по краплях, потім охолоджувальну баню вилучали та суміш перемішували протягом ночі. Реакцію гасили 100 мл розчину МНАОН та 200 мл розчину МНАСІ потім екстрагували етилацетатом. Органічну фазу сушили над Маг250»4, відфільтровували та фільтрат концентрували під пониженим тиском. Одержану темну масу нагрівали зі зворотним холодильником з чистим гексаном декілька разів (150-150 мл аліквоти) та декантували, залишаючи чорну смолу. Об'єднані органічні фази концентрували під пониженим тиском, одержуючи 19,0 г неочищеного продукту, який використовували без подальшої очистки. "Н-ЯМР (200 МГц, СОСІіз») 6: 7,32 (й, 1Н), 6,76 (9, 1Н), 5,62 (5, 1Н), 2,49 (5, ЗН)
Стадія Н: (4-бром-2-хлор-3-метилфенокси)-триметилсилан 20,8 г гексаметилдисилазану (129 ммоль) додавали у розчин 19,0 г сполуки стадії Н вище (86,0 ммоль) в 150 мл сухого тетрагідрофурану. Суміш перемішували за 85 "С в атмосфері бо аргону протягом 1,5 годин, а потім концентрували під пониженим тиском. Одержаний продукт використовували без подальшої очистки. "Н-ЯМР (200 МГц, СОС») 0: 7,30 (а, 1Нн), 6,63 (а, 1Нн), 2,50 (5, ЗН), 0,28 (5, 9Н)
Стадія І: 2-хлор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфенол
Розчин 25,2 г сполуки стадії Н вище (86,0 ммоль) в 250 мл сухого тетрагідрофурану охолоджували до -78 "С в атмосфері аргону, а потім 38 мл розчину н-бутиллітію (94,6 ммоль, 2,5М в гексанах) додавали по краплях. Через 5 хвилин 19,2 г 2-ізопропокси-4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан (103 ммоль) додавали по краплях. Охолоджувальну баню вилучали та суміші дозволяли повільно нагрітись до кімнатної температури. Потім суміш додавали до 200 мл розчину МНАСІ та екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари концентрували під пониженим тиском та пропускали через набивку силікагелю, використовуючи гексан та етилацетат як елюенти. Неочищений продукт перекристалізовували з суміші етилацетату та гексану з одержанням 2-хлор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфенолу. "Н-ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) 0: 10,40 (в, 1Н), 7,42 (й, 1Н), 6,80 (й, 1Н), 2,49 (в, ЗН), 1,27 (в, 12Н)
Стадія у): 1-(2-(2-хлор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфенокси|етилі- 4-метилпіперазин 10,0 г сполуки стадії І вище (37,2 ммоль), 8,7 г 2-(4-метилпіперазин-1-іл)етанолу (60,9 ммоль) та 15,8 г трифенілфосфіну (60,3 ммоль) розчиняли в 100 мл сухого толуолу, а потім 27 мл діетилазодикарбоксилату (60,3 ммоль, 40 95 розчин в толуолі) додавали по краплях.
Суміш перемішували за 50 "С в атмосфері аргону, доки перетворення більше не спостерігали.
Летючі речовини випаровували під пониженим тиском та 100 мл діетилового ефіру додавали.
Осаджені білі кристали відфільтровували та промивали діетиловим ефіром. Фільтрат концентрували під пониженим тиском та очищали флеш-хроматографією, використовуючи хлороформ та метанол як елюенти. Одержану світло-коричневу олію кристалізували з гексану з одержанням 1-(2-(2-хлор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфенокси|етилі|- 4-метилпіперазину у вигляді не зовсім білої твердої речовини. "Н-ЯМР (500 МГц, ЮОМ50О-ав) 5: 7,56 (9, 1), 6,99 (а, 1Н), 4,15 (ї, 2Н), 2,72 (І, 2Н), 2,51 (5, ЗН), 2,50 (ріг 5, 4Н), 2,29 (рі 5, 4Н), 2,13 (5, ЗН), 1,29 (5, 12Н)
Стадія К: (28)-2-(І(55а)-5-І(З-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл|/|-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|Іаміно|-3-(2-гідроксифеніл)пропанова кислота
Зо 1 екв. сполуки стадії Е вище та З екв. сполуки стадії У вище розчиняли в суміші діоксану:води 2:1 (10 мл/ммоль), потім додавали 2 екв. С520Оз, 5 мольн. 95 РаА(ОАс)» та 0,2 екв. три-трет-бутилфосфонію тетрафторборату та суміш перемішували за 120 "С в мікрохвильовону реакторі в атмосфері азоту, доки перетворення більше не спостерігали. Суміш нейтралізували 1М розчином НСІ та екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні фази сушили над
Ма?5О», відфільтровували та фільтрат концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищали препаративною зворотно-фазовою хроматографією, використовуючи 0,1 95 водний розчин трифтороцтової кислоти та ацетонітрил як елюенти для одержання (2К)-2-|(5-ІЗ-хлор-2- метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл|-6-(4-фторфеніл)тієно|2,3-4|піримідин-4- іл|Іаміно|-3-(2-гідроксифеніл)упропанової кислоти у вигляді суміші діастереоізомерів. Суміш розділяли флеш-хроматографією за допомогою НІГІС елюентів. Діастереоізомер, який елюювали раніше, збирали як (2К)-2-І(5Ва)5-ІЗ-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1- іл)етокси|феніл/|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|Іпіримідин-4-іл|Іаміно|-3-(2-гідроксифеніл)/пропанову кислоту. М5 (МН): 676,2
Діастереоіїзомер, який елюювали пізніше, збирали як (2К)-2-((55а)-о-ІЗ-хлор-2-метил-4-(2-(4- метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл/|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|Іаміно|-3-(2- гідроксифеніл)пропанову кислоту. М5 (М.Н): 676,2
Стадія: етил-(28)-2-((55а)-5-ІЗ-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл|-6- (4-фторфеніл)тієно|(2,3-4|піримідин-4-іл|аміно|-3-(2-гідроксифеніл)пропаноат 451 г (24к)-2-(І(55а)-5-І(З-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл|-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|Іаміно|-3-(2-гідроксифеніл)пропанової кислоти (6,67 ммоль) розчиняли в 85 мл 1,25М НОСІ в етанолі та перемішували за 40 "С протягом ночі. Суміш потім обережно розводили розчином МансСоОз та екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні фази сушили над Ма»5О»:, відфільтровували та концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією, використовуючи дихлорметан та метанол як елюенти з одержанням етил-(2Н)-2-|(5За)-5-(З-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)/етокси|феніл|-6- (4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|Іаміно|-3-(2-гідроксифеніл)пропаноату. "Н-ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) 6: 9,49 (5, 1Н), 8,40 (5, 1Н), 7,34 (а, 1Н), 7,27-7,21 (т, ЗН), 7,20- 7,14 (т, 2Н), 7,00 (4, 1Н), 6,71 (да, 1Н), 6,60 (14, 1Н), 6,39 (ад, 1Н), 5,03 (ай, 1Н), 4,92 (т, 1Н), 4,26 (ї, 2Н), 4,03 (т, 2Н), 3,03 (да, 1Н), 2,78 (ї, 2Н), 2,54 (рі, 4Н), 2,36 (ад, 1Н), 2,30 (рг, 4Н), 2,12 (5, 60 ЗН), 1,83 (5, ЗН), 1,10 (її, ЗН)
НАКМЗ5 розраховували для Сз7НзеСІєМ5О45: 703,2395; одержано 704,2450 (М.Н)
Стадія М: (Е)-4-(диметиламіно)-1,1-диметокси-бут-3-ен-2-он 502,1 г 1,1-диметоксипропан-2-ону (4,25 моль) та 506, г 1,1-диметокси-М, М- диметилметанаміну (4,25 моль) змішували в 2 л колбі та перемішували за 105 "С протягом З годин. Утворений метанол видаляли безперервно дистиляцією. Коли припинялось утворення метанолу (за температури 65"С у верхній частині) реакційну суміш піддавали вакуумній дистиляції (знижуючи повільно тиск до 30 мбар) для видалення побічних продуктів та початкових матеріалів, що не прореагували. Неочищений продукт дистилювали при 0,1 мбар.
Фракції збирали за температури у верхній частині 107-118 "С (температура бані 160-165 С) з одержанням жовтої олії. "Н-ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) 6: 7,59 (й, 1Н), 5,17 (0, 1Н), 4,42 (5, 1Н), 3,25 (5, 6Н), 3,09 (5, ЗН), 2,78 (5, ЗН)
Стадія М: 4-(диметоксиметил)-2-(2-метоксифеніл)піримідин
У суміш 1,2 екв. солі 2-метоксибензамідиноцтової кислоти та 1 екв. сполуки стадії М вище в сухому метанолі (0,5 мл/ммоль), 1,2 екв. метоксиду натрію додавали порціями та суміш перемішували за 75"С, доки перетворення більше не спостерігали. Реакційну суміш охолоджували та концентрували під пониженим тиском. Воду додавали в осад та його екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари сушили над Мд5О», відфільтровували та фільтрат концентрували під пониженим тиском. Неочищений продукт очищали флеш- хроматографією, використовуючи гептан та етилацетат як елюенти для одержання 4- (диметоксиметил)-2-(2-метоксифеніл)піримідину. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6: 8,93 (й, 1Н), 7,55-7,44 (т, ЗН), 7,16 (а, 1Н), 7,06 (т, 1Н), 5,91 (5, 1Н), 3,76 (5, ЗН), 3,37 (5, 6Н)
Стадія О: (2-(2-метоксифеніл)піримідин-4-іл|метанол 261 мг сполуки стадії М вище (1,0 ммоль) розчиняли в 2 мл 4М розчину НСІ (в діоксані), потім додавали 2 мл води та цю суміш перемішували за 50 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С, потім 320 мг Маон (8,0 ммоль) додавали порціями. рН доводили до 8, використовуючи 10 95 розчин Кг2СОз, потім додавали 76 мг боргідриду натрію (2,0 ммоль) та суміш перемішували протягом 30 хвилин за 0 "С. Реакційну суміш розводили за допомогою 5 мл води та екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази сушили над Ма»5О», відфільтровували та фільтрат концентрували під пониженим тиском. Неочищений продукт
Зо очищали флеш-хроматографією, використовуючи гептан та етилацетат як елюенти для одержання (2-(2-метоксифеніл)піримідин-4-ілметанолу. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б: 8,84 (й, 1Н), 7,50-7,42 (т, ЗН), 7,14 (О0, 1Н), 7,03 (т, 1Н), 5,66 (1, 1Н), 4,58 (а, 2Н), 3,75 (5, ЗН)
Стадія Р: М-К55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|-2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4-іл|метокси)-О- фенілаланін 1 екв. сполуки стадії Її вище, 2 екв. сполуки стадії О вище та З екв. трифенілфосфіну розчиняли в сухому толуолі (7 мл/ммоль) в атмосфері азоту, потім З екв. ди-трет- бутилазодикарбоксилату додавали за кімнатної температури. Потім суміш перемішували за 50 "С, доки перетворення більше не спостерігали. Леткі речовини видаляли під вакуумом та залишок очищали флеш-хроматографією, використовуючи гептан та етилацетат як елюенти. 1 екв. утвореного складноефірного похідного розчиняли в тетрагідрофурані (15 мл/ммоль), потім додавали 10 екв. моногідрату гідроксиду літію та воду (15 мл/ммоль). Суміш перемішували за кімнатної температури, доки перетворення більше не спостерігали. рн доводили до 6 1М розчином НСЇЇ, потім суміш розводили сольовим розчином, екстрагували дихлорметаном. Органічний шар сушили над Ма»5О., відфільтровували та фільтрат концентрували під пониженим тиском. Неочищений продукт очищали препаративною зворотно- фазовою хроматографією, використовуючи 25 мМ водний розчин МНАНСО:» та ацетонітрил як елюенти для одержання М-(554)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6- (4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|-2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4-іл|метокси)-О- фенілаланіну. НКМ5 розраховували для С47На5СІЕМ?7О55: 873,2875, одержали: 4376498 (Ма2Н)
Стадія 0: 4-метоксибензил-М-(55а)-5-(З3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1- іл)етокси|феніл)-6-(4-фторфеніл)тієно|2,3-4|піримідин-4-іл|-2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)-ЮО-фенілаланінат 1677 мг сполуки стадії Р вище (1,92 ммоль, 1 екв.), 1,51 г трифенілфосфіну (5,76 ммоль,
З екв.) та 796 мг 4-метоксибензилового спирту (5,76 ммоль, З екв.) розчиняли в 20 мл сухого толуолу, потім додавали 1,33 г ди(трет)бутилазодикарбоксилату (5,76 ммоль, З екв.) однією порцією. Одержану суміш перемішували за 50 "С, доки перетворення більше не спостерігали.
Реакційну суміш концентрували та неочищений продукт очищали флеш-хроматографією, використовуючи етилацетат/метанол (що містить 1,295 МНаз) як елюент. Продукт стадії о одержували у вигляді не зовсім білих кристалів. НКМ5 розраховували для С55Н5зСІЕМ7Ов65: 993,3450; одержано 497,6814 (Ма-2Н)
Стадія В: 4-метоксибензил-М-((55а)-5-14-(2-(4-«бензилокси)фосфінато|окси)-4- метилпіперазин-4-ій-1-іл)етокси|-3-хлор-2-метилфеніл)-6-(4-фторфеніл)тієно|2,3-4|піримідин-4- ілІ-2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4-іл|Іметокси)-О-фенілаланінат 300 мг сполуки стадії О вище (0,301 ммоль, 1 екв.) та 148 мг дибензилхлорметилфосфату (0,451 ммоль, 1,5 екв.) перемішували в 1,5 мл сухого ацетонітрилу за 40 "С, доки перетворення більше не спостерігали. Реакційну суміш ін'єкували безпосередньо на попередньо оброблену 24 г колонку з силікагелем, потім її очищали флеш-хроматографією, використовуючи етилацетат/метанол (що містить 1,2 ую МНз) як елюент. Сполуку стадії К одержували у вигляді не зовсім білих кристалів. НЕМ5 розраховували для СезНе2СІЕМ7ОїоР 5: 1193,3689; одержано 597,6928 (М--2Н)
Стадія 5: приклад 8
У розчин 100 мг сполуки стадії К вище (0,0837 ммоль) в 840 мкл дихлорметану/П додавали 152 мкл 33 95 НВг в оцтовій кислоті та його перемішували за 0 "С, доки не спостерігали більше перетворення Реакційну суміш концентрували, очищали флеш-хроматографією, використовуючи етилацетат/метанол (що містить 1,295 МНз) як елюент. Потім одержаний продукт очищали зворотно-фазовою хроматографією, використовуючи ацетонітрил/5 мМ
МНАНСсО: як елюенти. Після ліофілізації приклад 8 одержували у вигляді білої твердої речовини.
НАМ5 розраховували для СавНавВгСІЄЕМ?7Ое9Р 5: 983,2645; одержано 492,6377 (Ма2Н)
Приклад 9: 14-(2-(4--А-(18)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-іл)-2,6-дихлор-3,5- диметилфенокси)етил|)|-1-метилпіперазин-1-ій-1-ілуметилгідрофосфат
Стадія А: 4-бром-2,6-дихлор-3,5-диметилфенол 30,16 г 4-бром-3,5-диметилфенолу (150 ммоль) розчиняли в суміші 75 мл 1,2-дихлоретану та 75 мл ацетонітрилу, потім 40,06 г М-хлорсукциніміду (300 ммоль, 2,0 екв.) додавали порціями та суміш перемішували за кімнатної температури, доки перетворення більше не спостерігали.
Реакційну суміш концентрували під пониженим тиском та залишок розчиняли в дихлорметані, промивали водою та сольовим розчином. Органічний шар сушили над Ма»5О»5 та концентрували під пониженим тиском та використовували на наступній стадії без додаткової очистки. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав): 10,10 (5, 1Н), 2,46 (5, 6Н)
Стадія В: 1-бром-3,5-дихлор-4-метокси-2,6-диметилбензол
У розчин 26,0 г сполуки стадії А вище (96,3 ммоль, 1,0 екв.) та 26,60 г К»СОз (192,6 ммоль, 2,0 екв.) в 300 мл ацетонітрилу додавали 6,6 мл метилиодиду (105,9 ммоль, 1,1 екв.) та суміш перемішували за кімнатної температури, доки перетворення більше не спостерігали. Тверді речовини відфільтровували та фільтрат концентрували під пониженим тиском. Неочищений продукт розчиняли в дихлорметані, промивали водою та сольовим розчином. Органічний шар сушили над Маг25О54 та концентрували під пониженим тиском та використовували на наступній стадії без додаткової очистки. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-абв): 3,78 (5, ЗН), 2,49 (5, 6Н)
Стадія С: 2-(3,5-дихлор-4-метокси-2,6-диметилфеніл)-4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан 10,0 г сполуки стадії В вище (35,2 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в 360 мл сухого тетрагідрофурану в атмосфері азоту й охолоджували до -78 "С сухим крижаним ацетоном. 23,2 мл н-бутиллітію (1,6М в гексанах) (37,0 ммоль, 1,05 екв.) додавали та суміш перемішували протягом 15 хвилин, потім додавали 8, мл 2-ізопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолану (42,24 ммоль, 1,2 екв.) та суміші дозволяли нагрітись до кімнатної температури.
Її швидко охолоджували сольовим розчином, екстрагували дихлорметаном, сушили над
Ма?5О», відфільтровували та концентрували під пониженим тиском. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією, використовуючи гептан та етилацетат як елюенти для одержання 2-(3,5-дихлор-4-метокси-2,6-диметилфеніл)-4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолану. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав): 3,81 (5, ЗН), 2,33 (5, 6Н), 1,34 (5, 12Н)
Стадія 0: етил-4-(3,5-дихлор-4-метокси-2,6-диметилфеніл)тіофен-З-карбоксилат 3,92 г етил-4-бромтіофен-3-карбоксилату (16,68 ммоль, 1,0 екв.) та 9,9 г сполуки стадії С вище (30,0 ммоль, 1,8 екв.) розчиняли в 140 мл діоксану, потім додавали 10,87 г С520Оз (33,36 ммоль, 2,0 екв.), розчиненого в 40 мл води. Потім додавали 590 мг біс(ди-трет-бутил(4- диметиламінофеніл)фосфін)дихлорпаладію (ІІ) (0,83 ммоль, 0,05 екв.), та суміш перемішували в атмосфері азоту за температури флегми, доки перетворення більше не спостерігали. Потім її розводили дихлорметаном та сольовим розчином. Після розділення фаз водну фазу екстрагували дихлорметаном. Органічні шари об'єднували та сушили над Ма»5бох, бо відфільтровували та концентрували під пониженим тиском. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією, використовуючи гептан та етилацетат як елюенти для одержання етил- 4-(3,5-дихлор-4-метокси-2,6-диметилфеніл)тіофен-3-карбоксилату. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав): 8,53 (й, 1Н), 7,47 (а, 1Н), 4,02 (д, 2Н), 3,83 (5, ЗН), 1,95 (5, 6Н), 1,00 (її, ЗН)
НАМ5 (М-АМНА)-376,0538
Стадія Е: етил-4-(3,5-дихлор-4-метокси-2,6-диметилфеніл)-2,5-дийодтіофен-3-карбоксилат 2,65 г сполуки стадії О вище (7,38 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в 75 мл ацетонітрилу, потім додавали 2,2 млкомплексу фторборної кислоти та діетилового ефіру (16,23 ммоль, 2,2 екв.) та 3,65 г М-йодсукциніміду (16,р23 ммоль, 2,2 екв.) та суміш перемішували за кімнатної температури, доки перетворення більше не спостерігали. Реакційну суміш концентрували під пониженим тиском та неочищений продукт очищали флеш-хроматографією, використовуючи гептан та оетилацетат як елюенти для одержання етил-4-(3,5-дихлор-4-метокси-2,6- диметилфеніл)-2,5-дийодтіофен-3-карбоксилату. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав): 3,98 (ад, 2Н), 3,84 (5, ЗН), 1,92 (5, 6Н), 0,84 (І, ЗН)
Стадія Е: етил-4-(3,5-дихлор-4-метокси-2,6-диметилфеніл)-5-йодтіофен-З-карбоксилат 5,29г сполуки стадії Е вище (8,6 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в 90 мл сухого тетрагідрофурану, потім охолоджували до -78"С в атмосфері аргону. Додавали 6,7 мл комплексу хлориду ізопропілмагнію та хлориду літію (1,3М в тетрагідрофурані) (8,66 ммоль, 1,0 екв.) та суміш перемішували за -78 "С протягом 30 хвилин. Потім додавали насмичений водний
МНАСІ та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар сушили над Ма»б5О4 та концентрували під пониженим тиском. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією, використовуючи гептан та етилацетат як елюенти для одержання етил-4-(3,5-дихлор-4-метокси- 2,6-диметилфеніл)-5-йодтіофен-З-карбоксилату. "Н-ЯМР (400 МГц, ЮОМ50О-ав): 8,71 (в, 1Н), 4,01 (9, 2Н), 3,86 (5, ЗН), 1,89 (5, 6Н), 0,99 (ї, ЗН)
Стадія С: етил-4-(3,5-дихлор-4-метокси-2,6-диметилфеніл)-5-(4-фторфеніл)-тіофен-3- карбоксилат 4,20 г сполуки стадії Е вище (8,66 ммоль, 1,0 екв.) та 1,82 г 4-фторфенілборінової кислоти (13,00 ммоль, 1,5 екв.) розчиняли в 80 мл діоксану, потім додавали 5,64 г бв20Оз (17,32 ммоль, 2,0 екв.), розчиненого в 20 мл води. Потім додавали 500 мг тетракіс(трифенілфосфін)паладію
Зо (0) (043 ммоль, 1,15 екв.) та суміш перемішували в атмосфері азоту за 80 "С, доки перетворення більше не спостерігали. Потім її розводили дихлорметаном та сольовим розчином. Після розділення фаз водну фазу екстрагували дихлорметаном. Органічні шари об'єднували та сушили над Маг505, відфільтровували та концентрували під пониженим тиском.
Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією, використовуючи гептан та етилацетат як елюенти для одержання етил-4-(3,5-дихлор-4-метокси-2,6-диметилфеніл)-5-(4- фторфеніл)тіофен-З-карбоксилату. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав): 8,58 (5, 1Н), 7,22-7,10 (т, 4Н), 4,03 (д, 2Н), 3,82 (5, ЗН), 1,92 (в, 6Н), 1,00 (ї, ЗН) нНАМ5 (МАН) -453,0498
Стадія Н: етил-4-(3,5-дихлор-4-метокси-2,6-диметилфеніл)-5-(4-фторфеніл)-2-нітротіофен-3- карбоксилат 1,97 г сполуки стадії Сх вище (4,34 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в 40 мл сухого ацетонітрилу, потім додавали 576 мг нітронію тетрафторборату (4,34 ммоль, 1,0 екв.) та суміш перемішували за кімнатної температури, доки перетворення більше не спостерігали. Потім її розводили дихлорметаном та сольовим розчином. Після розділення фаз водну фазу екстрагували дихлорметаном. Органічні шари об'єднували та сушили над Ма5О»:, відфільтровували та концентрували під пониженим тиском. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією, використовуючи гептан та етилацетат як елюенти для одержання етил-4-(3,5-дихлор-4-метокси- 2,6-диметилфеніл)-5-(4-фторфеніл)-2-нітротіофен-З-карбоксилату. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав): 7,37-7,33 (т, 2Н), 7,32-7,26 (т, 2Н), 4,14 (д, 2Н), 3,82 (5, ЗН), 2,06 (в, 6Н), 0,88 (І, ЗН)
Стадія І: етил-2-аміно-4-(3,5-дихлор-4-метокси-2,6-диметилфеніл)-5-(4-фторфеніл)-тіофен-3- карбоксилат 1,85 г сполуки стадії Н вище (3,71 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в суміші 90 мл оцтової кислоти та 18 мл води, потім додавали 2,43 г цинкового пилу (37,1 ммоль, 10 екв.) порціями та суміш перемішували за кімнатної температури, доки перетворення більше не спостерігали. Реакційну суміш концентрували під пониженим тиском, та неочищений продукт очищали флеш- хроматографією, використовуючи гептан та етилацетат як елюенти для одержання етил-2- аміно-4-(3,5-дихлор-4-метокси-2,6-диметилфеніл)-5-(4-фторфеніл)тіофен-3-карбоксилату. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав): 7,73 (в, 2Н), 7,12-7,06 (т, 2Н), 7,02-6,97 (т, 2Н), 3,86-3,80 (т, (510) 2Н), 3,80 (5, ЗН), 2,01 (5, 6Н), 0,72 (І, ЗН)
НАМ5 (МАН): - 456,0598
Стадія 4): 5-(3,5-дихлор-4-метокси-2,6-диметилфеніл)-6-(4-фторфеніл)-ЗН-тієно|2,3- д9|піримідин-4-он 1,10 г сполуки стадії | вище (2,35 ммоль, 1,0 екв.-) розчиняли в 20 мл формаміду та її перемішували за 150 "С, доки перетворення більше не спостерігали. Потім її виливали на воду та осаджений продукт збирали фільтрацією з одержанням 5-(3,5-дихлор-4-метокси-2,6- диметилфеніл)-6-(4-фторфеніл)-ЗН-тієно|2,3-4|Іпіримідин-4-ону. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав): 12,53 (Бі 5, 1Н), 8,18 (5, 1Н), 7,23-7,16 (т, АН), 3,84 (5, ЗН), 1,96 (5, 6Н)
НАМ5 (МАН): - 449,0289
Стадія К: 4-хлор-5-(3,5-дихлор-4-метокси-2,6-диметилфеніл)-6-(4-фторфеніл)-тієно((2,3- 9|піримідин 700 мг сполуки стадії У вище (1,56 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в 6 мл оксихлориду фосфору та її перемішували за 90 "С, доки перетворення більше не спостерігали. Реакційну суміш концентрували під пониженим тиском, потім до неочищеного продукту додавали крижану воду та її піддавали ультразвуку протягом 10 хвилин. Осаджений продукт збирали фільтрацією з одержанням 4-хлор-5-(3,5-дихлор-4-метокси-2,6-диметилфеніл)-6-(4-фторфеніл)тієної|2,3- д9|Іпіримідину. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав): 9,02 (5, 1Н), 7,38-7,26 (т, АН), 3,86 (5, ЗН), 1,99 (в, 6Н)
НАМ5 (МАН): - 466,9954
Стадія І: 2,6-дихлор-4-(4-хлор-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-іл|-3,5-диметилфенол та 4-(І4-бром-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-іл|-2,6-дихлор-3,5-диметилфенол
У перемішаний розчин 700 мг сполуки стадії К вище (1,50 ммоль, 1,0 екв.) в 15 мл дихлорметану, 3,0 мл триброміду бору (1М в дихлорметані) (3,0 ммоль, 2,0 екв.) додавали за
ОС ота суміші дозволяли нагрітись до кімнатної температури та її перемішували, доки перетворення більше не спостерігали. Суміш гасили насиченим водним МНАСІ та екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні фази сушили над Ма»5О» та концентрували під пониженим тиском. Залишок очищали флеш-хроматографією, використовуючи гептан та етилацетат як елюенти для одержання 2,6-дихлор-4-(4-хлор-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-іл|-3,5-
Зо диметилфенолу та 4-(4-бром-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-іл|-2,6-дихлор-3,5- диметилфенолу у вигляді суміші продуктів 37:63. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав): 10,14 (ру 5, 1Н), 9,01 (5, 1Н), 7,40-7,23 (т, 4Н), 1,95 (з, 6Н) апа 10,14 (ріг 5, 1Н), 8,93 (5, 1Н), 7,40-7,23 (т, 4Н), 1,93 (5, 6Н)
НАМ5 (МАН): - 452,9800 та 496,9287
Стадія М: / 4-хлор-5-ІЗ,5-дихлор-2,6-диметил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)оетокси|феніл|-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-9|Іпіримідин та 4-бром-5-ІЗ,5-дихлор-2,6-диметил-4-(2-(4-метилпіперазин-1- іл)етокси|феніл|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин
З00 мг суміші 2,6-дихлор-4-(4-хлор-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-іл|-3,5- диметилфенолу та 4-(4-бром-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-іл|-2,6-дихлор-3,5- диметилфенолу (0,62 ммоль), 286 мг 2-(4-метилпіперазин-1-іл)етанолу (1,98 ммоль, 3,0 екв.) та 520 мг трифенілфосфіну (1,98 ммоль, 3,0 екв.) розчиняли в 10 мл сухого толуолу, потім додавали 460 мг ди-трет-бутилазодикарбоксилату (1,98 ммоль, 3,0 екв.). Суміш перемішували за 50"С в атмосфері азоту, доки перетворення більше не спостерігали. Леткі речовини випаровували під пониженим тиском та неочищену проміжну сполуку очищали флеш- хроматографією, використовуючи етилацетат та метанол як елюенти з одержанням 4-хлор-5-
ІЗ,5-дихлор-2,6-диметил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл|-6-(4-фторфеніл)тієно|2,3-
Фпіримідину та 4-бром-5-І3,5-дихлор-2,6-диметил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл|-6- (4-фторфеніл)тієно|(2,3-4|піримідину у вигляді суміші продуктів 35:65. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав): 9,02 (в, 1Н), 7,40-7,22 (т, 4Н), 4,11 (ї, 2Н), 2,78 (ї, 2Н), 2,63-2,20 (т, 8Н), 2,17 (бБбг 5, ЗН), 1,98 (5, 6Н) апа 8,94 (5, 1Н), 7,40-7,22 (т, 4Н), 4,11 (1, 2Н), 2,78 (ї, 2Н), 2,653-2,20 (т, 8Н), 2,15 (Біг 5, ЗН), 1,98 (5, 6Н)
НАМ5 (МАН): - 579,0968 та 623,0455
Стадія М: етил-(2Н)-2-(5-ІЗ,5-дихлор-2,6-диметил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл|- 6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси-3-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси|феніл|пропаноат 200 мг суміші 4-хлор-5-ІЗ,5-дихлор-2,6-диметил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл|/|-6- (4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідину та 4-бром-5-ІЗ,5-дихлор-2,6-диметил-4-(2-(4- метилпіперазин-1-іл)оетокси|феніл|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|Іпіримідину (0,93 ммоль, 1,0 екв.), 211 мг етил-(28)-2-гідрокси-3-(2-(2-(2-метоксифеніл)піримідин-4-іл|метокси|феніл|пропаноату 60 (0,52 ммоль, 1,58 екв.) та 202 мг Св2СОз (0,62 ммоль, 1,88 екв.) розчиняли в 5 мл трет-бутанолу та суміш перемішували за 702С, доки перетворення більше не спостерігали. Її розводили етилацетатом, а потім її промивали сольовим розчином. Органічний шар сушили над Ма»5бОх, відфільтровували та концентрували під пониженим тиском та очищали флеш-хроматографією, використовуючи етилацетат та метанол як елюенти для одержання етил-(2Н)-2-І|5-ІЗ,5-дихлор- 2,68-диметил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)летокси|феніл|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4- іл|окси-3-(2-((2-(2-метоксифеніл)піримідин-4-іл|метокси|феніл|пропаноату. М5: (М--Н) - 951,0
Стадія ОО: (28)-2-І(5-ІЗ,5-дихлор-2,6-диметил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл|-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси-3-(2-(2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|Іметокси|феніл|Іпропанова кислота 200 мг сполуки стадії М вище розчиняли в 5 мл діоксану-води 1:11 та додавали 145 мг моногідрату гідроксиду літію (3,45 ммоль). Суміш перемішували за кімнатної температури, доки перетворення більше не спостерігали. Потім її розводили сольовим розчином, нейтралізували за допомогою 2М НОСІ, екстрагували дихлорметаном, сушили над Маг50О», відфільтровували та концентрували під пониженим тиском. Неочищений продукт очищали препаративною зворотно- фазовою хроматографією, використовуючи 5 мМ водний розчин МНаАНСО»з та ацетонітрил з одержанням // (2К)-2-І(5-ІЗ,5-дихлор-2,6-диметил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл|-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси-3-(2-(2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси|феніл|пропанової кислоти. НЕМ5 розраховували для Сл8вНа5МеОвЕ5СІ»: 922,2482, одержали: 462,1310 (М--2Н)
Стадія Р: (4-метоксифеніл)метил-(2НА)-2-І5-ІЗ,5-дихлор-2,6-диметил-4-(2-(4-метилпіперазин- 1-ілуетокси|феніл|-6-(4-фторфеніл)тієно|2,3-4|піримідин-4-іл|окси-3-(2-(2-(2- метоксифеніл)піримідин-4-ілметокси|феніл|пропаноат 400 мг сполуки стадії О вище (0,433 ммоль, 1 екв.), 341 мг трифенілфосфіну (1,30 ммоль, 3,0 екв.) та 180 мг 4-метоксибензилового спирту (1,30 ммоль, 3,0 екв.) розчиняли в 5 мл сухого толуолу, потім 300 мг ди(трет)бутилазодикарбоксилату (1,30 ммоль, 3,0 екв.) додавали однією порцією. Одержану суміш перемішували за 50 "С, доки перетворення більше не спостерігали.
Реакційну суміш концентрували, неочищений продукт очищали флеш-хроматографією, використовуючи дихлорметан/метанол (що містить 1,295 МНз) як елюент з одержанням (4- метоксифеніл)метил-(2Н)-2-(5-ІЗ,5-дихлор-2,6-диметил-4-(2-(4-метилпіперазин- 1-
Зо іл)етокси|феніл/|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси-3-(2-(2-(2- метоксифеніл)піримідин-4-іл|метокси|феніл|Іпропаноату. М5: (М-АН)-1043,2
Стадія 0: бензил-І4-(2-(2,6-дихлор-4-(6-(4-фторфеніл)-4-К1 8)-2-(4-метоксифеніл)метокси|-1- (2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4-іл|Іметокси|феніл|метилі|-2-оксоетоксиЇгієно(2,3-4|піримідин- 5-іл|-3,5-диметил-фенокси|етил|-1-метилпіперазин-1-ій-1-іл|Ііметилфосфат 428 мг сполуки стадії Р вище (0,62 ммоль, 1,5 екв.) паеремішували в 4 мл сухого ацетонітрилу за 40 "С, доки перетворення більше не спостерігали. Реакційну суміш вводили безпосередньо в попередньо оброблену колонку з 24 г силікагелю, потім її очищали флеш- хроматографією, використовуючи етилацетат/метанол (що містить 1,295 МНз) як елюент з одержанням бензил-І4-(2-(2,6-дихлор-4-(6-(4-фторфеніл)-4-К18)-2-(4-метоксифеніл)метокси|-1- (2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4-іл|Іметокси|феніл|метилі|-2-оксоетоксиЇгієно(2,3-4|піримідин- 5-іл|-3,5-диметилфенокси|етил|-1-метилпіперазин-1-ій-1-іл|іметилфосфату. М5: (МАН) - 12432
Стадія Е: приклад 9
У розчин 230 мг сполуки стадії Р вище (0,185 ммоль) в З мл дихлорметану додавали 110 мкл 3395 НВг в оцтовій кислоті та її перемішували за 0 С, доки не спостерігали більше перетворення. "Реакційну суміш концентрували до сухості та одержаний продукт очищали зворотно-фазовою хроматографією, використовуючи ацетонітрил / 25 мМ МНАНСО: як елюенти.
Після ліофілізації приклад 9 одержували у вигляді білої твердої речовини. НКМ5 розраховували для СлоНав СіІгЕМеОзоР 5: 1032,2251, одержали: 517,1213 (Ма-2Н)
Приклад 10: 14-(2-(4-44-К18)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-ілІ/-3,5-диметилфенокси)етилі|- 1-метилпіперазин-1-ій-1-ілуметилгідрофосфат
У прикладі 10 процедура є такою ж, як в прикладі 1, використовуючи відповідне хлоридне похідне формули (ІМ) та відповідну тієнопіримідинову сполуку формули (ІІ).
Приклад 11: Ц2-(4-(55а)-4-К1 8)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-іл)-2-хлор-3- метилфенокси)етилІ|(диметил)амоніо)метилгідрофосфат
Стадія А: 4-метоксибензил-(2Н)-2-((55а)-5-(3-хлор-4-(2-(диметиламіно)етокси|-2- метилфеніл)-6-(4-фторфеніл)тієно|2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин- 4-ілІметокси)уфеніл)пропаносат
928 мг (225)-2-Ц(55а)-5-(3-хлор-4-(2-(диметиламіно)етокси|-2-метилфеніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метоксиуфеніл)упропанової кислоти (1,13 ммоль, 1 екв.; синтезованої згідно з УМО 2015/097123), 889 мг трифенілфосфіну (3,39 ммоль, З екв.) та 468 мг 4-метоксибензилового спирту (3,39 ммоль, З екв.-ж розчиняли в 12 мл сухого толуолу, потім 781 мг ди(трет)бутилазодикарбоксилату (3,399 ммоль, З екв.) додавали однією порцією. Одержану суміш перемішували за 50 "С, доки перетворення більше не спостерігали. Реакційну суміш концентрували та неочищений продукт очищали флеш-хроматографією, використовуючи етилацетат/метанол (що містить 1,2 95 МНз) як елюент. Продукт стадії А одержували у вигляді не зовсім білих кристалів. НЕМ5 розраховували для С52НаСІЕМ5О75: 939,2869; одержано 470,6511 (М--2Н)
Стадія В: бензил-(2-(2-хлор-4-І6-(4-фторфеніл)-4-(28)-1-(4-метоксибензил)окси|-3-(2-Ц2- (2-метоксифеніл)піримідин-4-іліметокси)феніл)-1-оксопропан-2-іл|окси)-(554)-тієно|2,3- а|піримідин-5-іл|-3-метилфенокси)етил)(диметил)іамоніо|метил фосфат 282 мг сполуки стадії А вище (0.300 ммоль, 1 екв.) та 147 мг дибензилхлорметилфосфату (0,450 ммоль, 1,5 екв.) перемішували в 1,5 мл сухого ацетонітрилу за 40 "С, доки перетворення більше не спостерігали. Реакційну суміш ін'єкували безпосередньо на попередньо оброблену 24 г колонку з силікагелем, потім її очищали флеш-хроматографією, використовуючи етилацетат/метанол (що містить 1,2 о МНз) як елюент. Сполуку стадії В одержували у вигляді не зовсім білих кристалів. НЕМ5 розраховували для СвоН5єСІЕМ5ОРО: 1139,3107; одержано 570,6613 (М--2Н)
Стадія С: приклад 11
У розчин 110 мг сполуки стадії В вище (0,0964 ммоль) в 1 мл дихлорметану додавали 175 мкл 3395 НВг в оцтовій кислоті та її перемішували за 0 С, доки не спостерігали більше перетворення. ПРеакційну суміш концентрували, очищали флеш-хроматографією, використовуючи етилацетат/метанол (що містить 1,295 МНз) як елюент. Потім одержаний продукт очищали зворотно-фазовою хроматографією, використовуючи ацетонітрил / 5 мМ
МНаАНСОз як елюенти. Після ліофілізації приклад 11 одержували у вигляді білої твердої речовини. НЕМ5 розраховували для Са5НагВІСІЕМ5ОоР: 929,2062; одержано 465,6087 (М-2Н)
Зо У наступних прикладах 12-16 процедура є такою ж, як в прикладі 1, використовуючи відповідне хлоридне похідне формули (ІМ) та відповідну тієнопіримідинову сполуку формули (І).
Приклад 12: 1-14-(2-(4-(55а)-4-МК1 8)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-іл)-2-хлор-3- метилфенокси)етил|-1-метилпіперазин-1-ій-1-ілялетилгідрофосфат
Приклад 13: 1-14-(2-(3-бром-4-(55а)-4-К(1 8)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-ілу-2-хлорфенокси)етил|-1- метилпіперазин-1-ій-1-іліетилгідрофосфат
Приклад 14: 11-(2-(4-(55а)-4-К18)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-іл)-2-хлор-3- метилфенокси)етил|-4-метилпіперазин-1-ій-1-ілуметилгідрофосфат
Приклад 15: (1-(2-(3-бром-4-(55а4)-4-К1 8)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-ілу-2-хлорфенокси)етилі|-4- метилпіперазин-1-ій-1-іліуметилгідрофосфат
Приклад 16: 14-(2-(4-(55а)-4-К18)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-іл)-2-хлор-3- метилфенокси)етил|-1-метилпіперазин-1-ій-1-ілуметилсульфат
Приклад 17: 1-Кацетилокси)метилі-4-(2-(4-(55а)-4-К1 8)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2- метоксифеніл)піримідин-4-іліметокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно|2,3-4|піримідин-5-іл)у- 2-хлор-3-метилфенокси)етил|-1-метилпіперазин-1-ію трифторацетат
Стадія А: 1-Кацетилокси)метил|)|-4-(2-(2-хлор-4-(6-(4-фторфеніл)-4-Д(2Н)-1-(4- метоксибензил)окси|-3-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4-іл|Іметокси)феніл)-1-оксопропан-2- іл|окси)-(554а)-тієно|2,3-4|піримідин-5-іл|-3-метилфенокси)етил)-1-метилпіперазин- 1-їй трифторацетат
У розчин 149 мг сполуки, одержаної на стадії А прикладу 1 (0,150 ммоль, 1 екв.) та 33 мг хлорметилацетату (0,300 ммоль, 2,0 екв.) в 2 мл сухого ацетонітрилу додавали 22 мг йодиду натрію (0,15 ммоль, 1,0 екв.) та реакційну суміш перемішували за 70 "С, доки перетворення більше не спостерігали. Реакційну суміш очищали зворотно-фазовою хроматографією, використовуючи трифтороцтову кислоту/ацетонітрил (0,5 мл/л) і трифтороцтову кислоту/НгО (0,5 мл/л) як елюенти. Продукт стадії А одержували у вигляді трифторацетатної солі. М5: (510) М-1067,2
Стадія В: приклад 17
У розчин 73 мг сполуки стадії А вище (0,062 ммоль, 1 екв.) в 4 мл дихлорметану додавали 300 мкл трифтороцтової кислоти та реакційну суміш перемішували за кімнатної температури, доки перетворення більше не спостерігали. Реакційну суміш випаровували до сухості, потім її очищали зворотно-фазовою хроматографією, використовуючи трифтороцтову кислоту/ацетонітрил (0,5 мл/л) і трифтороцтову кислоту/НгО (0,5 мл/л) як елюенти. Після ліофілізації приклад 17 одержували у вигляді білої твердої речовини. НЕМ5 розраховували для
С5оНаоСІЕМеОзво: 947,3000; одержано 947,3001 (М)
Приклад 18: 4-(2-(4-(552)-4-К1 8)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-іл)-2-хлор-3- метилфенокси)етилі-1-"(етоксикарбоніл)окси|метил)-1-метилпіперазин-1-ій
Стадія А: 4-(2-(2-хлор-4-І|І6-(4-фторфеніл)-4-(28)-1-(4-метоксибензил)окси|-3-(2-Ц2-(2- метоксифеніл)піримідин-4-іліметокси)феніл)-1-оксопропан-2-іл|окси)-(554)-тієно|2,3-4|піримідин-
Б-іл|-3-метилфенокси)етил)-1-((етоксикарбоніл)окси|метил)-1-метилпіперазин-1-ію трифторацетат
У розчин 200 мг сполуки, одержаної на стадії А прикладу 1 (0,201 ммоль, 1 екв.) та 56 мг етилхлорметилкарбонату (0,402 ммоль, 2,0 екв.) в 2 мл сухого ацетонітрилу додавали 30 мг йодиду натрію (0,201 ммоль, 1,0 екв.) та реакційну суміш перемішували за 70 "С, доки перетворення більше не спостерігали. Реакційну суміш очищали зворотно-фазовою хроматографією, використовуючи трифтороцтову кислоту/ацетонітрил (0,5 мл/л) і трифтороцтову кислоту/Н2гО (0,5 мл/л) як елюенти. Сполуку стадії А одержували у вигляді трифторацетатної солі. НЕМ5 розраховували для СвоНеоСІЕМеєОїо5: 1097,3680; одержано 1097,3694 (М)
Стадія В: приклад 18
У розчин 162 мг сполуки стадії А вище (0,134 ммоль, 1 екв.) в 4 мл дихлорметану додавали 300 мкл трифтороцтової кислоти та реакційну суміш перемішували за кімнатної температури, доки перетворення більше не спостерігали. Реакційну суміш випаровували до сухості, потім її очищали зворотно-фазовою хроматографією, використовуючи трифтороцтову кислоту/ацетонітрил (0,5 мл/л) і трифтороцтову кислоту/НгО (0,5 мл/л) як елюенти. Після
Зо ліофілізації приклад 18 одержували у вигляді білої твердої речовини. НЕМ5 розраховували для
С51Неї СІЕМеО»5: 977,3105; одержано 977,3122 (М)
Приклад 19: 4-(2-(4-(552)-4-К1 8)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-іл)-2-хлор-3- метилфенокси)етилі-1-"((діетилкарбамоїл)окси|метил)-1-метилпіперазин-1-ію трифторацетат 35 Стадія А: 4-(2-(2-хлор-4-І|І6-(4-фторфеніл)-4-(28)-1-(4-метоксибензил)окси|-3-(2-Ц2-(2- метоксифеніл)піримідин-4-іліметокси)феніл)-1-оксопропан-2-іл|окси)-(554)-тієно|2,3-4|піримідин-
Б-іл|-3-метилфенокси)етил)-1-((діетилкарбамоїл)окси|метил)-1-метилпіперазин-1-ію трифторацетат
У розчин 200 мг сполуки, одержаної на стадії А прикладу 1 (0,201 ммоль, 1 екв.) та 67 мг 40 хлорметил М, М-діетилкарбамату (0,402 ммоль, 2,0 екв.) в 2 мл сухого ацетонітрилу додавали мг йодиду натрію (0,201 ммоль, 1,0 екв.) та реакційну суміш перемішували за 70 "С, доки перетворення більше не спостерігали. Реакційну суміш очищали зворотно-фазовою хроматографією, використовуючи трифтороцтову кислоту/ацетонітрил (0,5 мл/л) (і трифтороцтову кислоту/Н2гО (0,5 мл/л) як елюенти. Сполуку стадії А одержували у вигляді трифторацетатної солі. НЕМ5 розраховували для СвіНе«СІЕМ?Оо5: 1124,4153; одержано 1124,4209 (М)
Стадія В: приклад 19
У розчин 192 мг сполуки стадії А вище (0,155 ммоль, 1 екв.) в 4 мл дихлорметану додавали 300 мкл трифтороцтової кислоти та реакційну суміш перемішували за кімнатної температури, доки перетворення більше не спостерігали. Реакційну суміш випаровували до сухості, потім її очищали зворотно-фазовою хроматографією, використовуючи трифтороцтову кислоту/ацетонітрил (0,5 мл/л) і трифтороцтову кислоту/НгО (0,5 мл/л) як елюенти. Після ліофілізації приклад 19 одержували у вигляді білої твердої речовини. НКМ5 розраховували для
СьзНьвСІЕМ?Ов: 1004,3578; одержано 1004,3579 (М)
Приклад 20: 4-(2-(4-(552)-4-К1 8)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-іл)-2-хлор-3- метилфенокси)етилі|-1-Кгліцилокси)метил|/|-1-метилпіперазин-1-ій
У прикладі 20 процедура є такою ж, як в прикладі 1, використовуючи відповідне хлоридне похідне формули (ІМ) та відповідну тієнопіримідинову сполуку формули (ІІ). Одержана сполука 60 являє собою сіль четвертинного амонію, в якій протиюни можуть бути вибрані з броміду,
хлориду, йодиду, ацетату, трифторацетату, бензоату, мезилату, тозилату, трифлату або подібного.
Приклад 21: 4-(2-(4-(552)-4-К1 8)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-іл)-2-хлор-3- метилфенокси)етилі|-1-71-((діетилкарбамоїл)окси|етил)-1-метилпіперазин-1-ію трифторацетат
Стадія А: 1-хлоретил М, М-діетилкарбамат
У розчин 1,828 г діетиламіну (25 ммоль, 1,0 екв.) в тетрагідрофурані, 3,574 г1- хлоретилкарбонохлоридату (25 ммоль, 1,0 екв.) додавали по краплях за -78 "С, потім піридин додавали по краплях за -78 "С. Реакційну суміш перемішували за цією температурою протягом 30 хвилин, потім їй дозволяли нагрітись до кімнатної температури повільно (3 години) та її перемішували протягом ночі. Реакційну суміш концентрували, неочищений продукт розводили 70 мл дихлорметану, потім його промивали за допомогою 50 мл ін водної НСЇ, потім два рази 50 мл сольового розчину. Органічний шар сушили над Ма5О»5», його відфільтровували, фільтрат концентрували під пониженим тиском з одержанням 1-хлоретил-М, М-діетилкарбамату у вигляді світло-коричневої олії. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 6,64 (д, 1Н), 3,34 (т, 4Н), 1,83 (а, ЗН), 1,17 (ї, бН).
Стадія В: 4-(2-(2-хлор-4-І|І6-(4-фторфеніл)-4-(28)-1-(4-метоксибензил)окси|-3-(2-Ц2-(2- метоксифеніл)піримідин-4-іліметокси)феніл)-1-оксопропан-2-іл|окси)-(554)-тієно|2,3-4|піримідин-
Б-іл|-3-метилфенокси)етил)-1-11-Кдіетилкарбамоїл)окси|етил)-1-метилпіперазин- 1-ію трифторацетат
У розчин 250 мг сполуки, одержаної на стадії А прикладу 1 (0,251 ммоль, 1,0 екв.), та 225 мг сполуки стадії А вище (1,26 ммоль, 5,0 екв.) в 5 мл ацетонітрилу, 75 мг йодиду натрію (0,50 ммоль, 2,0 екв.) додавали та його перемішували за 45 "С протягом 45 хвилин. Реакційну суміш охолоджували, відфільтровували, потім її очищали зворотно-фазовою хроматографією, використовуючи трифтороцтову кислоту/ацетонітрил (0,5 мл/л) і трифтороцтову кислоту/НгО (0,5 мл/л) як елюенти. Сполуки стадії В одержували у вигляді трифторацетатних солей діастереоізомерів (діастереоізомери не розділяли). М5: М-1138,4
Стадія С: приклад 21
У розчин 81 мг сполук стадії В вище (0,0647 ммоль, 1 екв.) в 5 мл дихлорметану додавали
Зо 800 мкл трифтороцтової кислоти та реакційну суміш перемішували за кімнатної температури, доки перетворення більше не спостерігали. Реакційну суміш випаровували до сухості, потім її очищали зворотно-фазовою хроматографією, використовуючи трифтороцтову кислоту/ацетонітрил (0,5 мл/л) і трифтороцтову кислоту/НгО (0,5 мл/л) як елюенти. Після ліофілізації приклад 21 одержували у вигляді білої твердої речовини (діастереоіїзомери не розділяли). НКМ5 розраховували для С5аНевСІРМ7Ово5: 1018,3735; одержали 509,6925 (МАН)
Приклад 22: 4-(2-(4-(552)-4-К1 8)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-іл)-2-хлор-3- метилфенокси)етил!|-1-метил-1-(5-метил-2-оксо-1,3-діоксол-4-іл)уметил|піперазин-1-ію трифторацетат
Стадія А: 4-(2-(2-хлор-4-І|І6-(4-фторфеніл)-4-(28)-1-(4-метоксибензил)окси|-3-(2-Ц2-(2- метоксифеніл)піримідин-4-іліметокси)феніл)-1-оксопропан-2-іл|окси)-(554)-тієно|2,3-4|піримідин-
Б-іл|-3-метилфенокси)етил)-1-метил-1-(5-метил-2-оксо-1,3-діоксол-4-іл)метил|піперазин-1-ію трифторацетат
У розчин 348 мг сполуки, одержаної на стадії А прикладу 1 (0,350 ммоль, 1 екв.), та 104 мг 4- (хлорметил)-5-метил-1,3-діоксол-2-ону (0,700 ммоль, 2,0 екв.) в 2 мл сухого ацетонітрилу додавали 52 мг йодиду натрію (0,35 ммоль, 1,0 екв.) та реакційну суміш перемішували за 70 "С, доки перетворення більше не спостерігали. Реакційну суміш очищали зворотно-фазовою хроматографією, використовуючи трифтороцтову кислоту/ацетонітрил (0,5 мл/л) (і трифтороцтову кислоту/Н2гО (0,5 мл/л) як елюенти. Сполуку стадії А одеружвали у вигляді трифторацетатної солі. М5: М-1107,2
Стадія В: приклад 22
У розчин 250 мг сполуки стадії А вище (0,205 ммоль, 1 екв.) в 8 мл дихлорметану додавали 600 мкл трифтороцтової кислоти та реакційну суміш перемішували за кімнатної температури, доки перетворення більше не спостерігали. Реакційну суміш випаровували до сухості, потім її очищали зворотно-фазовою хроматографією, використовуючи трифтороцтову кислоту/ацетонітрил (0,5 мл/л) і трифтороцтову кислоту/НгО (0,5 мл/л) як елюенти. Після ліофілізації приклад 22 одержували у вигляді білої твердої речовини. НЕМ5 розраховували для
С52НаоСІЕМеО»5: 987,2949; одержано 987,2961 (М)
Приклад 23: 4-(2-(4-(552)-4-К1 8)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- бо іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-іл)-2-хлор-3-
метилфенокси)етил|-1-метил-1-(І -валілокси)метил|піперазин-1-ій
У прикладі 23 процедура є такою ж, як в прикладі 1, використовуючи відповідне хлоридне похідне формули (ІМ) та відповідну тієнопіримідинову сполуку формули (І). Одержана сполука являє собою сіль четвертинного амонію, в якій протини можуть бути вибрані з броміду, хлориду, йодиду, ацетату, трифторацетату, бензоату, мезилату, тозилату, трифлату або подібного.
Приклад 24: 4-(2-(4-(552)-4-К1 8)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-іл)-2-хлор-3- метилфенокси)етилІ-1-4(2,2-диметилпропаноїл)окси|метил)-1-метилпіперазин-1-ію трифторацетат
Стадія А: 4-(2-(2-хлор-4-І|І6-(4-фторфеніл)-4-(28)-1-(4-метоксибензил)окси|-3-(2-Ц2-(2- метоксифеніл)піримідин-4-іліметокси)феніл)-1-оксопропан-2-іл|окси)-(554)-тієно|2,3-4|піримідин-
Б-іл|-3-метилфенокси)етил)-1-(2,2-диметилпропаноїл)окси|метил)-1-метилпіперазин-1-ію трифторацетат
У розчин 249 мг сполуки, одержаної на стадії А прикладу 1 (0,250 ммоль, 1 екв.), та 75 мг хлорметил-2,2-диметилпропаноату (0,500 ммоль, 2,0 екв.) в 2 мл сухого ацетонітрилу додавали 37 мг йодиду натрію (0,25 ммоль, 1,0 екв.) та реакційну суміш перемішували за 70 "С, доки перетворення більше не спостерігали. Реакційну суміш очищали зворотно-фазовою хроматографією, використовуючи трифтороцтову кислоту/ацетонітрил (0,5 мл/л) (і трифтороцтову кислоту/Н2гО (0,5 мл/л) як елюенти. Сполуку стадії А одержували у вигляді трифторацетатної солі. НЕМ5 розраховували для СвіНезСІЄМєО»5: 1109,4044; одержано 1109,4040 (М)
Стадія В: приклад 24
У розчин 216 мг сполуки стадії А вище (0,177 ммоль, 1 екв.) в 8 мл дихлорметану додавали 600 мкл трифтороцтової кислоти та реакційну суміш перемішували за кімнатної температури, доки перетворення більше не спостерігали. Реакційну суміш випаровували до сухості, потім її очищали зворотно-фазовою хроматографією, використовуючи трифтороцтову кислоту/ацетонітрил (0,5 мл/л) і трифтороцтову кислоту/Н2гО (0,5 мл/л) як елюенти. Після ліофілізації приклад 24 одержували у вигляді білої твердої речовини. НЕМ5 розраховували для
Коо) СьзНь5СІЕМеОзва: 989,3469; одержано 989,3480 (М)
Приклад 25: 1-Кацетилокси)метилі-4-(2-(3-бром-4-(554а)-4-МК1 8)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2- метоксифеніл)піримідин-4-іліметокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно|2,3-4|піримідин-5-іл)у- 2г-хлорфенокси)етил|-1-метилпіперазин-1-ію трифторацетат
Стадія А: 1-Кацетилокси)метил|-4-(2-(3-бром-2-хлор-4-(6-(4-фторфеніл)-4--(28)-1-К(4- метоксибензил)окси1|-3-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4-іл|Іметокси)феніл)-1-оксопропан-2- іл|окси)-(554а)-тієно|2,3-4Я|піримідин-5-іл|фенокси)етил)-1-метилпіперазин-1-ію трифторацетат
У розчин 212 мг сполуки, одержаної на стадії А прикладу 5 (0,20 ммоль, 1 екв.), та 43 мг хлорметилацетату (0,40 ммоль, 2,0 екв.) в 2 мл сухого ацетонітрилу додавали 30 мг йодиду натрію (0,20 ммоль, 1,0 екв.) та реакційну суміш перемішували за 70 "С, доки перетворення більше не спостерігали. Реакційну суміш очищали зворотно-фазовою хроматографією, використовуючи трифтороцтову кислоту/ацетонітрил (0,5 мл/л) і трифтороцтову кислоту/НгО (0,5 мл/л) як елюенти. Сполуку стадії А одержували у вигляді трифторацетатної солі. М5:
М-1131,0
Стадія В: приклад 25
У розчин 105 мг сполуки стадії А вище (0,0842 ммоль, 1 екв.) в 4 мл дихлорметану додавали 300 мкл трифтороцтової кислоти та реакційну суміш перемішували за кімнатної температури, доки перетворення більше не спостерігали. Реакційну суміш випаровували до сухості, потім її очищали зворотно-фазовою хроматографією, використовуючи трифтороцтову кислоту/ацетонітрил (0,5 мл/л) і трифтороцтову кислоту/НгО (0,5 мл/л) як елюенти. Після ліофілізації приклад 25 одержували у вигляді білої твердої речовини. НЕМ5 розраховували для
СлоНавВгСІЕМеОзва: 1011,1948; одержано 1011,1949 (М)
Приклад 26: 4-(2-(3-бром-4-(55а4)-4-К(1 8)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-ілу-2-хлорфенокси)етил|-1- (Кетоксикарбоніл)окси|метил)-1-метилпіперазин-1-ію трифторацетат
Стадія А: 4-(2-І(3-бром-2-хлор-4-І6-(4-фторфеніл)-4-(28)-1-(4-метоксибензил)окси|-3-(2-Ц2- (2-метоксифеніл)піримідин-4-іліметокси)феніл)-1-оксопропан-2-іл|окси)-(554)-тієно|2,3-
Фпіримідин-5-ілІфенокси)етил)-1-((етоксикарбоніл)окси|метил)-1-метилпіперазин-1-ію трифторацетат
У розчин 252 мг сполуки, одержаної на стадії А прикладу 5 (0,20 ммоль, 1 екв.), та 55 мг бо етилхлорметилкарбонату (0,40 ммоль, 2,0 екв.) в 2 мл сухого ацетонітрилу додавали 30 мг йодиду натрію (0,20 ммоль, 1.0 екв.) та реакційну суміш перемішували за 70 "С, доки перетворення більше не спостерігали. Реакційну суміш очищали зворотно-фазовою хроматографією, використовуючи трифтороцтову кислоту/ацетонітрил (0,5 мл/л) (і трифтороцтову кислоту/Н2гО (0,5 мл/л) як елюенти. Сполуку стадії А одержували у вигляді трифторацетатної солі. НКМЗ розраховували для СвзвіН56ВІСІЕМеОчоз: 1161,2629, одержано 1161,2674 (М)
Стадія В: приклад 26
У розчин 240 мг сполуки стадії А вище (0,188 ммоль, 1 екв.) в 4 мл дихлорметану додавали 300 мкл трифтороцтової кислоти та реакційну суміш перемішували за кімнатної температури, доки перетворення більше не спостерігали. Реакційну суміш випаровували до сухості, потім її очищали зворотно-фазовою хроматографією, використовуючи трифтороцтову кислоту/ацетонітрил (0,5 мл/л) і трифтороцтову кислоту/НгО (0,5 мл/л) як елюенти. Після ліофілізації приклад 26 одержували у вигляді білої твердої речовини. НЕМ5 розраховували для
С5оНавВі СІЕМеО»5: 1041,2054; одержано 1041,2049 (М)
Приклад 27: 4-(2-(3-бром-4-(55а4)-4-К(1 8)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-ілу-2-хлорфенокси)етил|-1- «Кдіетилкарбамоїл)окси|метил)-1-метилпіперазин-1-ію трифторацетат
Стадія А: 4-(2-І(3-бром-2-хлор-4-І6-(4-фторфеніл)-4-(28)-1-(4-метоксибензил)окси|-3-(2-Ц2- (2-метоксифеніл)піримідин-4-іліметокси)феніл)-1-оксопропан-2-іл|окси)-(554)-тієно|2,3-
Фпіримідин-5-ілІфенокси)етил)-1-("(діетилкарбамоїл)окси|метил)-1-метилпіперазин-1-ію трифторацетат
У розчин 212 мг сполуки, одержаної на стадії А прикладу 5 (0,20 ммоль, 1 екв.), та 66 мг хлорметил-М, М-діетилкарбамату (0,40 ммоль, 2,0 екв.) в 2 мл сухого ацетонітрилу додавали
ЗО мг натрію йодиду (0,20 ммоль, 1,0 екв.) та реакційну суміш перемішували за 70 "С, доки перетворення більше не спостерігали. Реакційну суміш очищали зворотно-фазовою хроматографією, використовуючи трифтороцтову кислоту/ацетонітрил (0,5 мл/л) (і трифтороцтову кислоту/Н2гО (0,5 мл/л) як елюенти. Сполуку стадії А одержували у вигляді трифторацетатної солі. НЕМ5 розраховували для СвоНеїВгСІЕМ?7Ое5: 1188,3102; одержано 1188,3101 (М)
Стадія В: приклад 27
У розчин 208 мг сполуки стадії А вище (0,160 ммоль, 1 екв.) в 4 мл дихлорметану додавали 300 мкл трифтороцтової кислоти та реакційну суміш перемішували за кімнатної температури, доки перетворення більше не спостерігали. Реакційну суміш випаровували до сухості, потім її очищали зворотно-фазовою хроматографією, використовуючи трифтороцтову кислоту/ацетонітрил (0,5 мл/л) і трифтороцтову кислоту/НгО (0,5 мл/л) як елюенти. Після ліофілізації приклад 27 одержували у вигляді білої твердої речовини. НКМ5 розраховували для
Св2НьзВІСІЕМ?Озва: 1068,2527; одержано 1068,2514 (М)
Приклад 28: 4-(2-(3-бром-4-(55а4)-4-К(1 8)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-ілу-2-хлорфенокси)етил|-1-
Кгліцилокси)метил)|-1-метилпіперазин-1-їй
У прикладі 28 процедура є такою ж, як в прикладі 1, використовуючи відповідне хлоридне похідне формули (ІМ) та відповідну тієнопіримідинову сполуку формули (ІІ). Одержана сполука являє собою сіль четвертинного амонію, в якій протини можуть бути вибрані з броміду, хлориду, йодиду, ацетату, трифторацетату, бензоату, мезилату, тозилату, трифлату або подібного.
Приклад 29: 4-(2-(3-бром-4-(55а4)-4-К(1 8)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|Іметокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-ілу-2-хлорфенокси)етилі-1-11-
ІКдіеєтилкарбамоїл)окси|етил)-1-метилпіперазин-1-ію трифторацетат
Стадія А: 4-(2-І(3-бром-2-хлор-4-І6-(4-фторфеніл)-4-(28)-1-(4-метоксибензил)окси|-3-(2-Ц2- (2-метоксифеніл)піримідин-4-іліметокси)феніл)-1-оксопропан-2-іл|окси)-(554)-тієно|2,3-
Фпіримідин-5-ілІфенокси)етил)-1-71-К(діетилкарбамоїл)окси|етил)-1-метилпіперазин-1-ію трифторацетат
У розчин 250 мг сполуки, одержаної на стадії А прикладу 5 (0,236 ммоль, 1,0 екв.), та 212 мг сполуки, одержаної на стадії А прикладу 21 (1,18 ммоль, 5,0 екв.), в 5 мл ацетонітрилу додавали 71 мг йодиду натрію (0,471 ммоль, 2,0 екв.) та його перемішували за 45 "С протягом 45 хвилин.
Реакційну суміш охолоджували, відфільтровували, потім її очищали зворотно-фазовою хроматографією, використовуючи трифтороцтову кислоту/ацетонітрил (0,5 мл/л) (і трифтороцтову кислоту/Н2гО (0,5 мл/л) як елюенти. Сполуки стадії А одержували у вигляді трифторацетатних солей діастереоізомерів (діастереоїзомери не розділяли). (510) М: (МАН) -602,8
Стадія В: приклад 29
У розчин 51 мг сполуки стадії А вище (0,0387 ммоль, 1 екв.) в 5 мл дихлорметану додавали 800 мкл трифтороцтової кислоти та реакційну суміш перемішували за кімнатної температури, доки перетворення більше не спостерігали. Реакційну суміш випаровували до сухості, потім її очищали зворотно-фазовою хроматографією, використовуючи трифтороцтову кислоту/ацетонітрил (0,5 мл/л) і трифтороцтову кислоту/НгО (0,5 мл/л) як елюенти. Після ліофілізації приклад 29 одержували у вигляді білої твердої речовини (діастереоіїзомери не розділяли). НКМ5 розраховували для СвзіНе«ВІСІЕМ7Ов5: 1082,2683; одержали 541,6396 (М.Н) та 541,6389 (МАН)
Приклад 30: 4-(2-(3-бром-4-(55а4)-4-К(1 8)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-ілу-2-хлорфенокси)етил|-1- метил-1-(5-метил-2-оксо-1,3-діоксол-4-іл)уметил|піперазин-1-ію трифторацетат
Стадія А: 4-(2-І(3-бром-2-хлор-4-І6-(4-фторфеніл)-4-(28)-1-(4-метоксибензил)окси|-3-(2-Ц2- (2-метоксифеніл)піримідин-4-іліметокси)феніл)-1-оксопропан-2-іл|окси)-(554)-тієно|2,3- д9|піримідин-5-ілІфенокси)етил)-1-метил-1-(5-метил-2-оксо-1,3-діоксол-4-іл)уметил|піперазин-1-ію трифторацетат
У розчин 212 мг сполуки, одержаної на стадії А прикладу 5 (0,200 ммоль, 1 екв.), та 59 мг 4- (хлорметил)-5-метил-1,3-діоксол-2-ону (0,40 ммоль, 2,0 екв.) в 2 мл сухого ацетонітрилу додавали 30 мг йодиду натрію (0,20 ммоль, 1,0 екв.) та реакційну суміш перемішували за 70 "С, доки перетворення більше не спостерігали. Реакційну суміш очищали зворотно-фазовою хроматографією, використовуючи трифтороцтову кислоту/ацетонітрил (0,5 мл/л) (і трифтороцтову кислоту/Н2гО (0,5 мл/л) як елюенти. Сполуку стадії А одержували у вигляді трифторацетатної солі. НЕМ5 розраховували для СвоНьеаВІСІєМеєОїо5: 1171,2473; одержано 1171,2461 (М)
Стадія В: приклад 30
У розчин 225 мг сполуки стадії А вище (0,175 ммоль, 1 екв.) в 8 мл дихлорметану додавали 600 мкл трифтороцтової кислоти та реакційну суміш перемішували за кімнатної температури, доки перетворення більше не спостерігали. Реакційну суміш випаровували до сухості, потім її очищали зворотно-фазовою хроматографією, використовуючи трифтороцтову
Зо кислоту/ацетонітрил (0,5 мл/л) і трифтороцтову кислоту/Н2гО (0,5 мл/л) як елюенти. Після ліофілізації приклад 30 одержували у вигляді білої твердої речовини. НЕМ5 розраховували для
С51НавВіСІЕМеО»5: 1051,1897; одержано 1051,1891 (М)
Приклад 31: // 4-(2-(3-бром-4-(55а4)-4-К1 8)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-ілу-2-хлорфенокси)етил|-1- метил-1-((І -валілокси)метилі|піперазин-1-їй
У прикладі 31 процедура є такою ж, як в прикладі 1, використовуючи відповідне хлоридне похідне формули (ІМ) та відповідну тієнопіримідинову сполуку формули (ІІ). Одержана сполука являє собою сіль четвертинного амонію, в якій протини можуть бути вибрані з броміду, хлориду, йодиду, ацетату, трифторацетату, бензоату, мезилату, тозилату, трифлату або подібного.
Приклад 32: 4-(2-(3-бром-4-((55а)-4-МК1 В)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-ілу-2-хлорфенокси)етил|-1- ((2,2-диметилпропаноїл)окси|метил)-1-метилпіперазин-1-ію трифторацетат
Стадія А: 4-(2-І(3-бром-2-хлор-4-І6-(4-фторфеніл)-4-(28)-1-(4-метоксибензил)окси|-3-(2-Ц2- (2-метоксифеніл)піримідин-4-іліметокси)феніл)-1-оксопропан-2-іл|окси)-(554)-тієно|2,3- д9|піримідин-5-ілІфенокси)етил)-1-((2,2-диметилпропаноїл)окси|метил)-1-метилпіперазин-1-ію трифторацетат
У розчин 212 мг сполуки, одержаної на стадії А прикладу 5 (0,200 ммоль, 1 екв.), та 60 мг хлорметил-2,2-диметилпропаноату (0,40 ммоль, 2,0 екв.) в 2 мл сухого ацетонітрилу додавали
ЗО мг йодиду натрію (0,20 ммоль, 1,0 екв.) та реакційну суміш перемішували за 70 "С, доки перетворення більше не спостерігали. Реакційну суміш очищали зворотно-фазовою хроматографією, використовуючи трифтороцтову кислоту/ацетонітрил (0,5 мл/л) (і трифтороцтову кислоту/Н2гО (0,5 мл/л) як елюенти. Сполуку стадії А одержували у вигляді трифторацетатної солі. НЕМ5 розраховували для СвоНєоВІСІЕМєО»5: 1173,2993; одержано 1173,2994 (М)
Стадія В: приклад 32
У розчин 215 мг сполуки стадії А вище (0,167 ммоль, 1 екв.) в 8 мл дихлорметану додавали 600 мкл трифтороцтової кислоти та реакційну суміш перемішували за кімнатної температури, доки перетворення більше не спостерігали. Реакційну суміш випаровували до сухості, потім її бо очищали зворотно-фазовою хроматографією, використовуючи трифтороцтову кислоту/ацетонітрил (0,5 мл/л) і трифтороцтову кислоту/НгО (0,5 мл/л) як елюенти. Після ліофілізації приклад 32 одержували у вигляді білої твердої речовини. НЕМ5 розраховували для
С52НьгВІСІЕМеОзв: 1053,2418; одержано 1053,2405 (М)
В залежності від їх електронного заряду та рН у розчині приклади 1, 4, 5 та 8-15 можуть існувати у вигляді чотирьох іонних форм (цвітер-іонної, діаніонної, аніонної або катіонної); приклади 2, 3, б та 7 можуть існувати у вигляді трьох форм (цвітер-іонної, аніонної або катіонної); а приклади 16-32 можуть існувати у вигляді двох форм (цвітер-іонної або катіонної).
ФАРМАКОЛОГІЧНЕ ДОСЛІДЖЕННЯ
ПРИКЛАД А: інгібування Мсі-1 шляхом техніки поляризації флуоресценції
Відносну силу зв'язування кожної сполуки визначали шляхом поляризації флуоресценції (ЕР). У способі використовували мічений флуоресцеїном ліганд (флуоресцеїн-ВАІа-Анх-А-
ВЕІСАОЇ ВАМАООЇ МАОМ-ОН; пм/ 2765), який зв'язується з білком Мсі-ї (так що Меїі-1 відповідає ОпіРгоїКВ? первинному номеру доступу: 007820), що призводить до підвищеної анізотропії, виміряної в одиницях міліполяризації (птР), використовуючи рідер. Додавання сполуки, яка конкурентно зв'язується з тим же сайтом, що й ліганд, буде давати більшу долю вільного ліганда в системі, що зазначена зниженням в одиницях трР. 11-крапкове серійне розведення кожної сполуки проводили в ОМ5О та 2 мкл переносили в пласкодонний, з низьким зв'язуванням, 384-ямковий планшет (кінцева концентрація ОМ5О 5 95).
Потім додавали 38 мкл буфера (10 мМ 4-(2-гідроксиетил)-1-піперазинеетансульфонової кислоти
ІНЕРЕЗІ, 150 мМ Масі, 0,05 95 ПГиуееп 20, рН 7,4), що містить мічений флуоресцеїном ліганд (кінцева концентрація 1 нМ) та білок МсеІ-1 (кінцева концентрація 5 нМ).
Аналітичні планшети інкубували «2 години за кімнатної температури перед вимірюванням
ЕР на рідері Віотек Зупегду2 (пр. 528 нм, Ет. 640 нм, відсікання 510 нм) та розраховували одиниці тР. Зв'язування підвищених доз тестової сполуки виражали як процентне зниження в тР у порівнянні з вікном, встановленим між контролями "595 ОМ5О лише" та "100 965 інгібуванням". Криві 11-крапкового ефекту дози одержували на програмному забезпеченні ХІ -РЇїї за допомогою 4-параметричної логістичної моделі (моделі сигмоїдальної відповіді на дозу) та концентрацій інгібітору, які дають 5095 зменшення тР (ІС5о), визначали. Результати представлені в таблиці 1 нижче.
Зо Результати показали, що сполуки даного винаходу інгібують взаємодію між білком МеїІ-1 та флуоресцентним пептидом, описаним вище в даному документі.
ПРИКЛАД В: іп міїго цитотоксичність
Випробування цитотоксичності проводили на лінії пухлини множинної мієломи НО2г9.
Клітини розподіляли на мікропланшетах та піддавали дії тестових сполук протягом 48 годин.
Життєздатність клітин потім кількісно оцінювали за допомогою колориметричного аналізу, аналізу мікрокультури на тетразолій (Сагтіспаєї! еї аІ. Сапсег Кез. 1987, 47, 936-942).
Результати виражені в ІСво (концентрація сполуки, яка інгібує життєздатність клітин на 50 95) і представлені в таблиці нижче.
Результати показали, що сполуки даного винаходу є цитотоксичними.
Таблиця
ІСво інгібування Мсеїі-1 (тест на поляризацію флуоресценції) та цитотоксичності для клітин Ног29 11111111 ДІСюо(муМе- Р ПСвю(мумттнегоЇ 77777717 ІСво (М) Ме-1 ЕР. |ІСво (М) МТТ НО)
МО: немає даних
ПРИКЛАД С: кількісне визначення розщепленої форми РАБКР іп мімо
Здатність сполук даного винаходу індукувати апоптоз, шляхом вимірювання рівнів розщеплених РАКР, оцінювали на моделі ксенотрансплантату клітин множинної мієломи
АМО-1. 5,106 клітин АМО-1 трансплантували підшкірно імуносупресованій миші (лінії 5СІЮ). Через 12-14 днів після трансплантації тваринам вводили різні сполуки внутрішньовенними шляхами.
Після лікування маси пухлин видаляли та лізували, та розщеплену форму РАКР кількісно визначали в лізатах пухлини.
Оцінку проводили за допомогою тесту на "платформі ЕГІЗА для мезомасштабного виявлення (М50)", який специфічно аналізує розщеплену форму РАКР. Вона експресується у вигляді фактору активації, що відповідає відношенню між кількістю розщепленого РАКР в пухлинах миші, яку лікували, розділеному на кількість розщепленого РАКР в пухлинах миші, яку не лікували.
Результати показали, що сполуки даного винаходу здатні індукувати апоптоз у клітинах пухлин АМО-1 іп мімо.
ПРИКЛАД 0: протипухлинна активність іп мімо
Протипухлинну активність сполук даного винаходу оцінювали на моделі ксенотрансплантату клітин множинної мієломи АМО-1. 1х107 клітин АМО-1 трансплантували підшкірно імуносупресованій миші (лінії СІЮ). Через 6-8 днів після трансплантації, коли маса пухлин досягала приблизно 150 мм, мишей лікували різними сполуками по графіку, розбитому по днях (5-денне лікування). Масу пухлини вимірювали двічі на тиждень від початку лікування.
Результати, що одержані за допомогою відношення АТ/С (тобто кваліфікаційного параметру активності продукту, який визначається як відношення об'єму пухлини групи, яку лікували/об'єму пухлини контрольної групи, яку не лікували), показали, що сполуки даного винаходу індукували пролонговане та значно повніше зменшення пухлини після періоду лікування.
ПРИКЛАД Е: тест на розчинність
Зо Спосіб 1: розчини зразків (приблизно 16,7 мг/мл) в пропіленгліколі розводили водою (30 95 пропіленгліколю). Потім зразки струшували протягом 72 годин за кімнатної температури. Після періоду струшування зразки центрифугували, потім рідку фазу відфільтровували та аналізували за допомогою ВЕРХ разом з УФ-детектуванням. Для визначення фактичної концентрації 5- крапкову криву калібрування визначали. 35 Наприклад, за цих умов розчинність сполуки прикладу 1 значно підвищувалась (24907 мкМ) у порівнянні з. (28)-2-((55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-9|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метоксиуфеніл)упропановою кислотою (63,3 мкМ), розкритою в МО 2015/097123.
Спосіб 2: зразки (40 мг/мл) розводили в водному фосфатному буфері (67,7 мМ, з рн, встановленим на 7,4), який використовували для випробувань іп мімо. Зразки струшували за кімнатної температури, потім відфільтровували. Солюбілізовану фракцію кількісно визначали за допомогою І С-М5-М5 аналізу.
За цих умов сполуки прикладу 1 та прикладу 11 показали високу розчинність (» 35 мг/мл), що є більш розчинними у порівнянні з (28)-2-((55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1- іл)етокси|феніл)-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-Ц2-(2- метоксифеніл)піримідин-4-іліметокси)феніл)упропановою кислотою та (28)-2-Ц(55а)-5-(3-хлор-4- (г-(диметиламіно)етокси|-2-метилфеніл)-6-(4-фторфеніл)тієно|2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-Ц2- (2-метоксифеніл)піримідин-4-іл|Іметоксихфеніл)упропановою кислотою, відповідно, розкритими в
МО 2015/097123.
ПРИКЛАД Р. Фармацевтична композиція: таблетки 1000 таблеток, що містять дозу 5 мг сполуки, вибраної з прикладів 1-32 5 г
Пшеничний крохмаль 20 г
Маїсовий крохмаль 20 г
Лактоза 30 г
Стеарат магнію 2 г
Діоксид кремнію 1 г
Гідроксипропілцелюлоза 2 Г
Claims (1)
- ФОРМУЛА ВИНАХОДУ1. Сполуки формули (1): НЄ яем, А я Ж лиш ше що - я в й р бе у й ій : Ї Ах | я Кк с й я ве Но ОЇ і вий ре й я фунт і | Но, 3 У Як ї бом тя і ня т би йо фе В ї рда я й Го Ве Ше к Шо х рт Я НЕ ї Й Ех Е 3 Е НІ я с. Кч і М Й об як і: Й ом рн ' Худі а; См Щ- я су, ї ши ій Ше х л ЩІ ще ;() де: У являє собою -МН-групу або атом кисню, Ві являє собою лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (Сг- Зо Св)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкінільну групу, лінійну або розгалужену (Сі-Св)алкоксигрупу, -5-(С1-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (С1- Св)полігалогеналкільну групу, гідроксигрупу, гідроксі(С1-Св)алкільну групу, ціаногрупу, -МНеМ», - Су: або атом галогену, В», Вз та Ка незалежно один від одного являють собою атом водню, атом галогену, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (Сг-в)алкінільну групу, лінійний або розгалужений (С.:-Св)полігалогеналкіл, гідроксигрупу, гідроксі(С1-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкоксигрупу, -5-(С1- Св)алкільну групу, ціаногрупу, нітрогрупу, -алкіл(Со-Св)-МА»ВеУ", -О-алкіл(С1-Св)-МАНеВ», -С(0)-ОВ», -0О-С(0)-Не, -С(0)-МА»Не»", -МНе-С(О0)-Н», -МАг-С(0)-ОВ», -алкіл(С1-Св)-МНе-С(О0)-Н», -502- МА», -5О2-алкіл(С1-Св), В5 являє собою атом водню, Ве являє собою групу: зб усну Щ Є Н. в. воитняя н,М. Ве ожив ях х Ка жа а МА . у І | | С збо У А й Ї Н і ре? ЦЯ х й шк М я шк Бе Її і ся В? являє собою атом водню або лінійну або розгалужену (С:1-Св)алкільну групу, Вв являє собою групу -О-Р(ФХО(ОУ), групу -О-Р(ОХО ОВ о), групу -«О-Р(ОХОК: о (ОВ), групу - О-502-07, групу-0О-502-ОН:10, -Су», групу -0-С(0)-ВН», групу -0-С(0)-ОНе або групу -О-С(О0)- МА»; В» та Ве незалежно один від одного являють собою атом водню, лінійну або розгалужену (С1- Св)алкільну групу або лінійну або розгалужену аміно(С1-Св)алкільну групу, Віо та Ко незалежно один від одного являють собою атом водню, лінійну або розгалужену (С1- Св)алкільну групу або групу арилалкіл(С1-Св), Су: та Су» незалежно один від одного являють собою циклоалкільну групу, гетероциклоалкільну групу, арильну групу або гетероарильну групу, причому можливо, що амоній, визначений таким чином, існує у вигляді цвітер-іонної форми або має одновалентний аніонний протиїіон, причому слід розуміти, що: "арил" означає фенільну або нафтильну групу, "гетероарил" означає будь-яку моно- або біциклічну групу, що складається з 5-10 членів кільця, має щонайменше один ароматичний фрагмент та містить 1-3 гетероатоми, що вибрані з кисню, сірки та азоту, "циклоалкіл" означає будь-яку моно- або біциклічну неароматичну карбоциклічну групу, що містить 3-10 членів кільця, "гетероциклоалкіл" означає будь-яку моно- або біциклічну неароматичну карбоциклічну групу, що містить 3-10 членів кільця та містить 1-3 гетероатоми, що вибрані з кисню, сірки та азоту, яка може включати конденсовані, поєднані містком або спіро-кільцеві системи, причому можливо, що арильні, гетероарильні, циклоалкільні та гетероциклоалкільні групи, Зо визначені таким чином, та алкільні, алкенільні, алкінільні, алкоксигрупи можуть бути заміщені 1- 4 групами, вибраними з лінійної або розгалуженої (С:і-Св)алкільної групи, лінійної або розгалуженої (С2-Св)алкенільної групи, лінійної або розгалуженої (С2-Св)алкінільної групи, лінійної або розгалуженої (С1-Св)алкоксигрупи, (Сі-Св)алкіл-5-, гідрокси, оксо (або М-оксиду, за необхідності), нітро, ціано, -2(0)-ОВ", -0О-С(0)-8", -С(0)-МА'В", -МА'В", -«С-МА)-ОК", лінійного або розгалуженого (С1-Св)полігалогеналкілу, трифторметокси або галогену, причому слід розуміти, що КЕ" та К" незалежно один від одного являють собою атом водню або лінійну або розгалужену (Сі-Св)алкільну групу, та причому слід розуміти, що один або більше атомів вуглецю попередніх можливих замісників можуть бути дейтеровані, їхніх енантіомерів, діастереоїзомерів та атропоіїзомерів, та їхніх солей приєднання з фармацевтично прийнятною кислотою або основою.2. Сполука формули (І) за п. 1, де У являє собою атом кисню.3. Сполука формули (І) за п. 1, де щонайменше одна з груп, що вибрана з К», Вз та Ка, не являє собою атом водню.4. Сполука формули (І) за п. 1, де К: являє собою лінійну або розгалужену (С:і-Св)алкільну групу або атом галогену.5. Сполука формули (І) за п. 1, де Ко являє собою атом галогену, гідроксигрупу, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкоксигрупу.6. Сполука формули (І) за п. 1, де Ез та Ка. являють собою атом водню.71. Сполука формули (І) за п. 1, де замісники пари (Кі, Ва) є ідентичними, та замісники пари (Кг, БО Вз) є ідентичними.8. Сполука формули (І) за п. 1, де Ве являє собою групу:н.с сн. С, 4 чим в й 7 Б. МІВ ятки 70 табо | | сте мой ї5 абої и Ке І; та Кз є такими, як визначено в п. 1.9. Сполука формули (І) за п. 1, де Нє являє собою групу: же Кк. ї ши зК м - 4 1 М й М й би Ко де К; та Кз є такими, як визначено в п. 1.10. Сполука формули (І) за п. 1, де К7 являє собою метильну групу або атом водню.11. Сполука формули (І) за п. 1, де Кв являє собою групу -О-Р(ОХО(ОВ:о), в якій Ко являє собою атом водню, бензильну групу або метильну групу.12. Сполука формули (І) за п. 1, де Кв являє собою 5-метил-2-оксо-1,3-діоксол-4-ільну групу, групу -0-С(0)-СНз, групу -0-С(0)-ІВи, групу -0-С(0)-СН2-МН», групу -0-С(0)-СНІСН(СНЗз)2|-МН», групу -0-С(0)-О-СНаСНвз або групу -0-С(0)-М(СНеСН З)».13. Сполуки за п. 1, які являють собою: 14-(2-(4-(552)-4-К18)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4-іл|метокси)феніл)етокси|- 6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-іл)у-2-хлор-3-метилфеноксі)етил|-1-метилпіперазин-1-ій- 1-ілуметилгідрофосфат; бензил-(4-(2-(4-(55а)-4-(1 8)-1-карбокси-2-(2-Це-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-іл)-2-хлор-3- метилфеноксі)етил|-1-метилпіперазин-1-ій-1-іл-метилфосфат;20. 14-І(2-(4-(55а)-4-К1 8)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4-іл|метокси)феніл)етокси|- 6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-іл)у-2-хлор-3-метилфеноксі)етил|-1-метилпіперазин-1-ій- 1-ілуметилметилфосфат; 14-(2-(4-(55а)-4-К18)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4-ілметокси)феніл)етокси|- 6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-іл)у-2-хлор-3-етилфеноксі)етил|-1-метилпіперазин-1-ій-1- ілуметилгідрофосфат; 14-(2-(3-бром-4-(554а)-4-МК18)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно2,3-4|піримідин-5-ілу-2-хлорфеноксі)етил|-1- метилпіперазин-1-ій-1-іліуметилгідрофосфат; бензил-(4-(2-(3-бром-4-((55а)-4-(1 8)-1-карбокси-2-(2-Це-(2-метоксифеніл)піримідин-4- Зо іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно2,3-д|піримідин-5-ілу-2-хлорфеноксі)етил|-1- метилпіперазин-1-ій-1-ілуметилфосфат; 14-(2-(3-бром-4-(554а)-4-МК18)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно2,3-4|піримідин-5-ілу-2-хлорфеноксі)етил|-1- метилпіперазин-1-ій-1-ілуметилметилфосфат; М-Ко5а)-5-(3-хлор-4-(2-(4--Мгідроксифосфінато)окси|метил)-4-метилпіперазин-4-ій-1-іл)етокси|-2- метилфеніл)-6-(4-фторфеніл)тієно|2,3-4|піримідин-4-іл|-2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|Іметокси)-ЮО-фенілаланін; 14-(2-(4-(А-(18)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4-іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-іл)-2,6-дихлор-3,5-диметилфеноксі)етил|-1-метилпіперазин- 1- ій-1-ілуметилгідрофосфат; 14-(2-(4-(А-(18)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4-іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-3,5-диметилфеноксі)етил|-1-метилпіперазин-1-ій-1- ілуметилгідрофосфат; Це-(4-(55а)-4-МК1 8)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4-іл|Іметокси)феніл)етокси|-6- (4-фторфеніл)тієно(|(2,3-4|піримідин-5-іл)-2-хлор-3- метилфеноксі)етил|(диметил)амоніо)метилгідрофосфат; 1-14-(2-(4-(55а)-4-К1 8)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-іл)-2-хлор-3- метилфеноксі)етил|-1-метилпіперазин-1-ій-1-іліетилгідрофосфат;1-14-(2-(3-бром-4-(55а2)-4-К1 8)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно2,3-4|піримідин-5-ілу-2-хлорфеноксі)етил|-1- метилпіперазин-1-ій-1-іліетилгідрофосфат; 11-(2-(4-(552)-4-К18)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4-ілметокси)феніл)етокси|- 6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-іл)у-2-хлор-3-метилфеноксі)етил|-4-метилпіперазин-1-ій- 1-ілуметилгідрофосфат; (-2-(3-бром-4-(55а)-4-КІН)-І-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно2,3-4|піримідин-5-ілу-2-хлорфеноксі)етил|-4- метилпіперазин-1-ій-1-іліуметилгідрофосфат;10. 14-(2-(4-(55а)-4-К1 8)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4-іл|Іметокси)феніл)етокси|- 6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-іл)у-2-хлор-3-метилфеноксі)етил|-1-метилпіперазин-1-ій- 1-ілуметилсульфат; 1-Кацетилокси)метил|-4-(2-(4-(55а)-4-К1 8)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-іл)-2-хлор-3- метилфеноксі)етил|-1-метилпіперазин-1-їй; 4-(2-(4-(55а)-4-МК1 8)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4-іл|Іметокси)феніл)етокси|-6- (4-фторфеніл)тієно(2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-2-хлор-3-метилфеноксі)етил|д-1- (Кетоксикарбоніл)окси|метил)-1-метилпіперазин- 1-й; 4-(2-(4-(55а)-4-МК1 8)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4-іл|Іметокси)феніл)етокси|-6- (4-фторфеніл)тієно(2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-2-хлор-3-метилфеноксі)етил|д-1- (Кдіетилкарбамоїл)окси|метил)-1-метилпіперазин- 1-ій; 4-(2-(4-(55а)-4-МК1 8)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4-іл|Іметокси)феніл)етокси|-6- (4-фторфеніл)тієно(2,3-4|Іпіримідин-5-іл)у-2-хлор-3-метилфеноксі)етил(|-1-Кгліцилокси)метилі|-1- метилпіперазин-1-їй; 4-(2-(4-(55а)-4-МК1 8)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4-іл|ІметоксиХфеніл)етокси|- 6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-іл)у-2-хлор-3-метилфеноксі)етил|-1-71- ІКдіетилкарбамоїл)окси|етил)-1-метилпіперазин- 1-ій; 4-(2-(4-(55а)-4-МК1 8)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4-іл|Іметокси)феніл)етокси|-6- (4-фторфеніл)тієно(|(2,3-4|піримідин-5-іл)у-2-хлор-3-метилфеноксі)етил|-1-метил-1-(5-метил-2- оксо-1,3-діоксол-4-іл)уметилі|піперазин-1-ій; 4-(2-(4-(55а)-4-М1 8)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4-іл|Іметоксифеніл)етокси|-6- (4-фторфеніл)тієно(2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-2-хлор-3-метилфеноксі)етил|-1-метил-1-КІ - валілокси)метил|піперазин-1-ій; 4-(2-(4-(55а)-4-МК1 8)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4-іл|Іметокси)феніл)етокси|-6- (4-фторфеніл)тієно(2,3-4|Іпіримідин-5-іл)у-2-хлор-3-метилфеноксі)етил|д|-1-(2,2- диметилпропаноїл)окси|метил)-1-метилпіперазин- 1-ій; 1-Кацетилокси)метил|-4-(2-(3-бром-4-(55а2)-4-К1 8)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2- метоксифеніл)піримідин-4-іліметокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно|2,3-4|піримідин-5-іл)у- 2г-хлорфеноксі)етил|-1-метилпіперазин-1-їй; 4-(2-(3-бром-4-(554а)-4-МК18)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно2,3-4|піримідин-5-ілу-2-хлорфеноксі)етил)-1- (Кетоксикарбоніл)окси|метил)-1-метилпіперазин- 1-ій; 4-(2-(3-бром-4-(55а)-4-К1 В)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно2,3-4|піримідин-5-ілу-2-хлорфеноксі)етил|-1- ((діетилкарбамоїл)окси|метил)-1-метилппіеразин- 1 -ій; 4-(2-(3-бром-4-(55а)-4-К1 В)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно2,3-4|піримідин-5-ілу-2-хлорфеноксі)етил|-1- ІКгліцилокси)метил/|-1-метилпіперазин-1-їй; 4-(2-(3-бром-4-(55а)-4-К1 В)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-ілу-2-хлорфеноксі)етил|-1-71- ІКдіетилкарбамоїл)окси|етил)-1-метилпіперазин- 1-ій; 4-(2-(3-бром-4-(55а)-4-К1 В)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно2,3-4|піримідин-5-ілу-2-хлорфеноксі)етил|-1- метил-1-(5-метил-2-оксо-1,3-діоксол-4-ілуметил|піперазин-1-ій; 4-(2-(3-бром-4-(554а)-4-МК18)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)етокси)|-6-(4-(фторфеніл)тієно(2,3-4Я|Іпіримідин-5-ілу-2-хлорфеноксі)етил|-1- метил-1-((І -валілокси)метилі|піперазин-1-їй; 4-(2-(3-бром-4-(55а)-4-К1 В)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|Іметокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-5-ілу-2-хлорфеноксі)етил/|-1-1(2,2- бо диметилпропаноїл)окси|метил)-1-метилпіперазин-1 -ій.14. Сполука за п. 1, яка являє собою (4-(2-(4-(55а2)-4-М(18)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2- метоксифеніл)піримідин-4-іліметокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно|2,3-4|піримідин-5-іл)у- 2-хлор-3-метилфеноксі)етил|-1-метилпіперазин-1-ій-1-ілуметилгідрофосфат.15. Сполука за п. 1, яка являє собою 14-(2-(3-бром-4-(55а4)-4-К18)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2- метоксифеніл)піримідин-4-іліметокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно|2,3-4|піримідин-5-іл)у- 2г-хлорфеноксі)етил|-1-метилпіперазин-1-ій-1-ілуметилгідрофосфат.16. Сполука за п. 1, яка являє собою (12-(4-(55а2)-4-М18)-1-карбокси-2-(2-Ц2-(2- метоксифеніл)піримідин-4-іліметокси)феніл)етокси|-6-(4-фторфеніл)тієно|2,3-4|піримідин-5-іл)у- 2-хлор-3-метилфеноксі)етилІ(диметил)амоніо)метилгідрофосфат.17. Спосіб одержання сполуки формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що як початковий матеріал застосовують сполуку формули (І):Н.Є. ин Е ка ; й ке | - КУ : її ї їЇї. І. й і везе тн р І Яви Н ман оО- В і 3 ї ок я Мі А - Бе се Во : Їй В сх 0 шк В й ше її В є я те а ее Я т рн У Й Ї І і Кк Он рані Ех кни Я я ! г рани Муляр і НІ й ; йЖ. й той ЕЕ И й в ;() де Кі, НЕ», В», Ва, В5 та У є такими, як визначено для формули (І), а Кє являє собою групу - М(СнНз)» або 4-метилпіперазинільну групу, яку піддають реакції, що захищає карбоновокислотну функціональну групу, з одержанням сполуки формули (ІІ):нн. Кк У песни ЦІЙ Шк во о М ЩІ рі ц р у як, й : Е | кл і. І о Ї ше Ка Ух прят! Ї і КІ г ї ЩІ Ку і і вк: Ї Й г 1 он 7 У ме о ре ке з ше Ї й ї М я ! | і! я ї до і - Ме Ше ЖК І і хх КІ хх Е ! | у шк ри з хх ве ше й м т ; (п)де Кі, В», Вз, Ва, Нє та У є такими, як визначено вище, а Т являє собою захисну групу для карбоновокислотної функціональної групи, таку як, наприклад, пара-метоксибензильна група, яку піддають поєднанню зі сполукою формули (ІМ):Ко. Ко Й бо В ; (ІМ) де К» та Кз є такими, як визначено для формули (І), для одержання сполуки формули (М): НІС Я С за щ7 й Ж | ! й Ах й А й ШЕ и о ще - тк ! Ії Й і пек : Е Е Її ще Ці Не Н се Ех ка У Ї и Ж Ще. і що ЕІ ї Б. і і й ху і зу я че . ше п о -В і па Її ве . ня її -т о я о ї т о ! З жи пк ок х. ву х нена Б ! і і Ек у і; ХК ік і Н й ЕВ: вк Ї ри І ПОуй М. г Е ЕЕ м і: у ек і Я х й т Ше Кана ! ; (М) де Кі, НВ», Вз, В», Т та У є такими, як визначено в даному документі вище, а Кє є таким, як визначено в п. 1, яку потім піддають реакції зняття захисту з карбоновокислотної функціональної групи, для одержання сполуки формули (І), яку можна очищати згідно зі звичайною технікою розділення, яку перетворюють, за необхідності, в її солі приєднання з фармацевтично прийнятною кислотою або основою і яку необов'язково розділяють на її ізомери згідно зі звичайною технікою розділення, причому слід розуміти, що в будь-який момент, який вважається доцільним, протягом ходу способу, описаного вище, деякі групи (гідрокси, аміно...) початкових реагентів або проміжних сполук синтезу можна захищати, потім знімати захист та функціоналізувати, як того вимагає синтез.18. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) за будь-яким з пп. 1-16 або її сіль приєднання з фармацевтично прийнятною кислотою або основою в комбінації з одним або більше фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами.19. Фармацевтична композиція за п. 18 для застосування як проапоптичні засоби.20. Фармацевтична композиція за п. 19 для застосування в лікуванні раку та аутоїмунних захворювань та захворювань імунної системи.21. Фармацевтична композиція за п. 20 для застосування в лікуванні раку сечового міхура, головного мозку, молочної залози та матки, хронічної лімфоїдної лейкемії, раку товстої кишки, стравоходу та печінки, лімфобластних лейкемій, гострих мієлоїдних лейкемій, лімфом, меланом, злоякісних гемопатій, мієлом, раку яєчників, недрібноклітииного раку легенів, раку простати, раку підшлункової залози та дрібноклітинного раку легенів.22. Застосування фармацевтичної композиції за п. 18 у виготовленні медикаментів для застосування як проапоптичні засоби.23. Застосування фармацевтичної композиції за п. 18 у виготовленні медикаментів для застосування в лікуванні раку та аутоїмунних захворювань та захворювань імунної системи.24. Застосування фармацевтичної композиції за п. 18 у виготовленні медикаментів для застосування в лікуванні раку сечового міхура, головного мозку, молочної залози та матки, хронічної лімфоїдної лейкемії, раку товстої кишки, стравоходу та печінки, лімфобластних лейкемій, гострих мієлоїдних лейкемій, лімфом, меланом, злоякісних гемопатій, мієлом, раку яєчників, недрібноклітинного раку легенів, раку простати, раку підшлункової залози та дрібноклітинного раку легенів.25. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-16 або її сіль приєднання з фармацевтично прийнятною кислотою або основою для застосування у лікуванні раку сечового міхура, головного мозку, молочної залози та матки, хронічної лімфоїдної лейкемії, раку товстої кишки, стравоходу та печінки, лімфобластних лейкемій, гострих мієлоїдних лейкемій, лімфом, меланом, злоякісних гемопатій, мієлом, раку яєчників, недрібноклітинного раку легенів, раку простати, раку підшлункової залози та дрібноклітинного раку легенів.26. Застосування сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-16 або її солі приєднання з фармацевтично прийнятною кислотою або основою у виготовленні медикаментів для застосування в лікуванні раку сечового міхура, головного мозку, молочної залози та матки, хронічної лімфоїдної лейкемії, раку товстої кишки, стравоходу та печінки, лімфобластних лейкемій, гострих мієлоїдних лейкемій, лімфом, меланом, злоякісних гемопатій, мієлом, раку яєчників, недрібноклітинного раку легенів, раку простати, раку підшлункової залози та дрібноклітинного раку легенів.27. Комбінація сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-16 з протираковим засобом, вибраним з генотоксичних речовин, мітотичних отрут, антиметаболітів, інгібіторів протеасом, інгібіторів кіназ та антитіл.28. Фармацевтична композиція, яка містить комбінацію за п. 27 в комбінації з одним або більше фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами.29. Комбінація за п. 27 для застосування в лікуванні раку.30. Застосування комбінації за п. 27 у виготовленні медикаментів для застосування в лікуванні раку. Зо 31. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-16 для застосування в лікуванні типів раку, які потребують радіотерапії.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1650411A FR3046792B1 (fr) | 2016-01-19 | 2016-01-19 | Nouveaux derives d'ammonium, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| PCT/EP2016/081688 WO2017125224A1 (en) | 2016-01-19 | 2016-12-19 | New ammonium derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA123508C2 true UA123508C2 (uk) | 2021-04-14 |
Family
ID=55752504
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201808693A UA123508C2 (uk) | 2016-01-19 | 2016-12-19 | Похідні амонію, спосіб їхнього одержання та фармацевтичні композиції, які їх містять |
Country Status (43)
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR3037958B1 (fr) * | 2015-06-23 | 2019-01-25 | Les Laboratoires Servier | Nouveaux derives d'hydroxy-acide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR3037956B1 (fr) * | 2015-06-23 | 2017-08-04 | Servier Lab | Nouveaux derives d'acide amine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| AU2018205735B2 (en) * | 2017-01-06 | 2024-02-01 | Les Laboratoires Servier | Combination of a MCL-1 inhibitor and a taxane compound, uses and pharmaceutical compositions thereof |
| UY37560A (es) | 2017-01-06 | 2018-07-31 | Servier Lab | Combinación de un inhibidor de mcl-1 y un compuesto taxano, usos y composiciones farmacéuticas de ésta |
| WO2018234433A1 (en) | 2017-06-22 | 2018-12-27 | Les Laboratoires Servier | COMBINATION OF MCL-1 INHIBITOR AND CARE TREATMENT STANDARD FOR HEMATOLOGICAL CANCERS, USES AND ASSOCIATED PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS |
| UY37843A (es) | 2017-08-15 | 2019-03-29 | Abbvie Inc | Inhibidores de mcl-1 macrocíclicos y métodos de uso |
| WO2019035927A1 (en) * | 2017-08-15 | 2019-02-21 | Abbvie Inc. | MACROCYCLIC MCL-1 INHIBITORS AND METHODS OF USE |
| UY37842A (es) * | 2017-08-15 | 2019-03-29 | Abbvie Inc | Inhibidores de mcl-1 macrocíclicos y métodos de uso |
| CN108424417B (zh) * | 2017-12-21 | 2019-09-20 | 河南真实生物科技有限公司 | 噻吩并嘧啶衍生物、其制备方法及在制备抗肿瘤药物中的应用 |
| AR116635A1 (es) | 2018-10-15 | 2021-05-26 | Servier Lab | Proceso para la síntesis de derivados de piperazinil-etoxi-bromofenilo y su aplicación en la producción de compuestos que los contienen |
| TW202038960A (zh) | 2018-11-14 | 2020-11-01 | 法商施維雅藥廠 | Mcl-1抑制劑及米哚妥林(midostaurin)之組合，其用途及醫藥組合物 |
| BR112021010072A2 (pt) * | 2018-12-06 | 2021-08-24 | Les Laboratoires Servier | Formas cristalinas de um inibidor mcl-1, processo para sua preparação e composições farmacêuticas contendo as mesmas |
| WO2020236825A2 (en) | 2019-05-20 | 2020-11-26 | Novartis Ag | Mcl-1 inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use |
| WO2020254299A1 (en) | 2019-06-17 | 2020-12-24 | Les Laboratoires Servier | Combination of a mcl-1 inhibitor and a standard of care treatment for breast cancer, uses and pharmaceutical compositions thereof |
| KR20220099125A (ko) * | 2019-10-03 | 2022-07-12 | 캘리포니아 인스티튜트 오브 테크놀로지 | Mcl1 억제제 및 이의 용도 |
| US20240042051A1 (en) | 2020-11-24 | 2024-02-08 | Francesca Rocchetti | Mcl-1 inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use |
| WO2022216946A1 (en) * | 2021-04-07 | 2022-10-13 | California Institute Of Technology | Mcl1 inhibitors and uses thereof |
| US11957693B2 (en) | 2021-06-11 | 2024-04-16 | Gilead Sciences, Inc. | Combination MCL-1 inhibitors with anti-cancer agents |
| TW202317200A (zh) | 2021-06-11 | 2023-05-01 | 美商基利科學股份有限公司 | Ｍｃｌ－１抑制劑與抗體藥物接合物之組合 |
| WO2023225359A1 (en) | 2022-05-20 | 2023-11-23 | Novartis Ag | Antibody-drug conjugates of antineoplastic compounds and methods of use thereof |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5650425A (en) * | 1994-04-04 | 1997-07-22 | Pharmos Corporation | Permanently ionic derivatives of steroid hormones and their antagonists |
| AU746007B2 (en) * | 1997-02-09 | 2002-04-11 | Pharmos Corporation | Enhanced anti-angiogenic activity of permanently charged derivatives of steroid hormones |
| JP2008505084A (ja) * | 2004-06-29 | 2008-02-21 | アムゲン インコーポレイティッド | フラノピリミジン |
| EP2212333A1 (en) * | 2007-10-16 | 2010-08-04 | Wyeth LLC | Thienopyrimidine and pyrazolopyrimidine compounds and their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors |
| DK2276346T3 (en) * | 2008-04-30 | 2017-02-27 | Nat Health Research Institutes | FUSED BICYCLIC PYRIMIDINE COMPOUNDS AS AURORAKINASE INHIBITORS |
| TWI385174B (zh) * | 2008-11-10 | 2013-02-11 | Nat Health Research Institutes | 作為酪胺酸激酶抑制劑之稠合雙環及多環嘧啶化合物 |
| CN102464667B (zh) * | 2010-11-03 | 2014-06-04 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类五元杂环并嘧啶类化合物及其制备方法和用途 |
| CN105209461A (zh) * | 2012-11-14 | 2015-12-30 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 咪唑并吡啶衍生物 |
| KR20210145303A (ko) * | 2013-05-02 | 2021-12-01 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Cb2 수용체 작용제로서의 퓨린 유도체 |
| FR3015483B1 (fr) * | 2013-12-23 | 2016-01-01 | Servier Lab | Nouveaux derives de thienopyrimidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
-
2016
- 2016-01-19 FR FR1650411A patent/FR3046792B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2016-12-19 ME MEP-2019-336A patent/ME03555B/me unknown
- 2016-12-19 US US16/069,891 patent/US10457689B2/en active Active
- 2016-12-19 TN TNP/2018/000239A patent/TN2018000239A1/en unknown
- 2016-12-19 MD MDE20181134T patent/MD3405471T2/ro unknown
- 2016-12-19 MA MA43639A patent/MA43639B1/fr unknown
- 2016-12-19 MY MYPI2018702472A patent/MY196352A/en unknown
- 2016-12-19 JP JP2018555822A patent/JP6871275B2/ja active Active
- 2016-12-19 SI SI201630558T patent/SI3405471T1/sl unknown
- 2016-12-19 BR BR112018014536-0A patent/BR112018014536B1/pt active IP Right Grant
- 2016-12-19 CA CA3011761A patent/CA3011761C/en active Active
- 2016-12-19 ES ES16816667T patent/ES2760545T3/es active Active
- 2016-12-19 PE PE2018001293A patent/PE20190336A1/es unknown
- 2016-12-19 SG SG11201805913QA patent/SG11201805913QA/en unknown
- 2016-12-19 AU AU2016387870A patent/AU2016387870B2/en active Active
- 2016-12-19 WO PCT/EP2016/081688 patent/WO2017125224A1/en active Application Filing
- 2016-12-19 MX MX2018008808A patent/MX2018008808A/es active IP Right Grant
- 2016-12-19 LT LT16816667T patent/LT3405471T/lt unknown
- 2016-12-19 CR CR20180363A patent/CR20180363A/es unknown
- 2016-12-19 CU CU2018000073A patent/CU20180073A7/es unknown
- 2016-12-19 KR KR1020187023819A patent/KR20180098677A/ko unknown
- 2016-12-19 EP EP16816667.6A patent/EP3405471B1/en active Active
- 2016-12-19 PL PL16816667T patent/PL3405471T3/pl unknown
- 2016-12-19 PT PT168166676T patent/PT3405471T/pt unknown
- 2016-12-19 HU HUE16816667A patent/HUE048449T2/hu unknown
- 2016-12-19 DK DK16816667.6T patent/DK3405471T3/da active
- 2016-12-19 UA UAA201808693A patent/UA123508C2/uk unknown
- 2016-12-19 RU RU2018129308A patent/RU2743098C2/ru active
- 2016-12-19 GE GEAP201614858A patent/GEP20207126B/en unknown
- 2016-12-19 EA EA201891622A patent/EA036932B1/ru unknown
- 2016-12-19 CN CN201680080679.7A patent/CN108602841B/zh active Active
- 2016-12-19 RS RS20191499A patent/RS59622B1/sr unknown
-
2018
- 2018-07-10 SV SV2018005722A patent/SV2018005722A/es unknown
- 2018-07-11 IL IL260550A patent/IL260550B/en active IP Right Grant
- 2018-07-12 PH PH12018501506A patent/PH12018501506A1/en unknown
- 2018-07-13 CL CL2018001908A patent/CL2018001908A1/es unknown
- 2018-07-16 CO CONC2018/0007443A patent/CO2018007443A2/es unknown
- 2018-07-17 ZA ZA2018/04770A patent/ZA201804770B/en unknown
- 2018-07-17 NI NI201800076A patent/NI201800076A/es unknown
- 2018-07-17 EC ECSENADI201853634A patent/ECSP18053634A/es unknown
- 2018-07-19 SA SA518392049A patent/SA518392049B1/ar unknown
-
2019
- 2019-11-19 HR HRP20192073TT patent/HRP20192073T1/hr unknown
-
2020
- 2020-01-27 CY CY20201100072T patent/CY1122560T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA123508C2 (uk) | Похідні амонію, спосіб їхнього одержання та фармацевтичні композиції, які їх містять | |
| CN107709333B (zh) | 羟基酯衍生物、其制备方法以及含有它们的药物组合物 | |
| EP3313817B1 (en) | Bicyclic derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP6911031B2 (ja) | 免疫調節剤としての複素環化合物 | |
| UA124759C2 (uk) | Похідні гідроксикислот, спосіб їх отримання та фармацевтичні композиції, що їх містять | |
| UA123267C2 (uk) | Похідні амінокислот, спосіб їх отримання та фармацевтичні композиції, що їх містять | |
| EP3173413B1 (en) | Pyrazolopyrimidinyl inhibitors of ubiquitin-activating enzyme | |
| KR20120024715A (ko) | （（1ｓ，2ｓ，4ｒ）?4?｛4?〔（1ｓ)?2，3?디하이드로?1ｈ?인덴?1?일아미노〕?7ｈ?피롤로〔2，3?ｄ〕피리미딘?7?일｝?2?하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트의 하이드로클로라이드 염 | |
| UA114894C2 (uk) | Інгібітори nedd8-активуючого ферменту | |
| EP3950693A1 (en) | Thienoheterocyclic derivative, preparation method therefor and medical use thereof | |
| EP3992193A1 (en) | Pyrazolopyrimidine compound, preparation method for same, and applications thereof | |
| Makarov et al. | Modification of 3, 5-bis (arylidene)-4-piperidone pharmacophore by phosphonate group using 1, 2, 3-triazole cycle as a linker for the synthesis of new cytostatics | |
| KR20220099125A (ko) | Mcl1 억제제 및 이의 용도 | |
| TW202104195A (zh) | Cd73 抑制劑 | |
| WO2024079345A1 (en) | Compound active as inhibitor of colony stimulation factor-1 receptor (csf-1 r) | |
| OA19003A (en) | New ammonium derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |