UA123087C2 - N-((гет)арилметил)-гетероарилкарбоксамідні сполуки як інгібітори плазмового калікреїну - Google Patents

N-((гет)арилметил)-гетероарилкарбоксамідні сполуки як інгібітори плазмового калікреїну Download PDF

Info

Publication number
UA123087C2
UA123087C2 UAA201706473A UAA201706473A UA123087C2 UA 123087 C2 UA123087 C2 UA 123087C2 UA A201706473 A UAA201706473 A UA A201706473A UA A201706473 A UAA201706473 A UA A201706473A UA 123087 C2 UA123087 C2 UA 123087C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
methyl
pyrazole
carboxamide
oxopyridin
fluoro
Prior art date
Application number
UAA201706473A
Other languages
English (en)
Inventor
Ребека Луіз Дейві
Ребека Луиз Дэйви
Гана Джой Едвардс
Гана Джой Эдвардс
Девід Майкл Еванс
Дэвид Майкл ЭВАНС
Саймон Тинбі Годжсон
Саймон Тинби Годжсон
Original Assignee
Калвіста Фармасьютікалз Лімітед
Калвиста Фармасьютикалз Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52349552&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA123087(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Калвіста Фармасьютікалз Лімітед, Калвиста Фармасьютикалз Лимитед filed Critical Калвіста Фармасьютікалз Лімітед
Publication of UA123087C2 publication Critical patent/UA123087C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується сполуки формули (І): , (І) композиції, що містить такі сполуки; застосування таких сполук в терапії (наприклад, в лікуванні або профілактиці захворювання або стану, який пов'язаний з активністю плазмового калікреїну); і способу лікування пацієнтів такими сполуками; де R5, R6, R7, А, В, W, Χ, Υ і Ζ мають значення, визначені в даний заявці.

Description

Даний винахід стосується сполуки формули (1): щк у й
Х суд
КК Я
УУ. с Н 7 У-М й й х о - 8 ;() композиції, що містить такі сполуки; застосування таких сполук в терапії (наприклад, в лікуванні або профілактиці захворювання або стану, який пов'язаний з активністю плазмового калікреїну); і способу лікування пацієнтів такими сполуками; де Н5, Вб, НА7, А, В, МУ, Х, У і 7 мають значення, визначені в даний заявці.
Даний винахід стосується інгібіторів ферментів, які є інгібіторами плазмового калікреїну, і фармацевтичних композицій, які містять такі інгібітори, і застосувань таких інгібіторів.
Передумови створення винаходу
Гетероциклічні похідні за даним винаходом є інгібіторами плазмового калікреїну і мають різні терапевтичні застосування, зокрема, для лікування ретинальної судинної проникності, асоційованої з діабетичною ретинопатією і діабетичним макулярним набряком.
Плазмовий калікреїн являє собою трипсин-подібну сіркинпротеазу, яка може вивільняти кініни з кініногенів (див. К. О. Впооїа еї аї., "КайПКгеїп-Кіпіп Сазсаде", Епсусіоредіа ої Везрігаюгу
Меадісіпе, рі483-493; 9. МУ. Вгуапі єї аї., "Нитап ріазта КаїйїКгиєїп-Кіпіп 5узієт: рпузіоїодіса! апа ріоспетіса! рагатеїегв" Сагаіїомазсціаг апа Наєтайюіодіса! адепів іп тедісіпа! спетівігу, 7, р234- 250, 2009; К. 0. Впооїа єї аї., Рпагтасоїодіса! Кем., 1992, 44, 1; і 0. у. Сатррбеї, "Тожмагав5 ипаегвіапаіпу Ше КаїкКгеїп-Кіпіп зузієт: іпбзіднії пот Ше теазигетепі ої Кіпіп реріідев5", Вга?ійап
Уоита! ої Меаїса! апа Віоіодісаї Незеагсп 2000, 33, 665-677). Він є невід'ємним членом внутрішнього каскаду коагуляції крові, хоча його роль в цьому каскаді не включає вивільнення брадикініну або ферментативне розщеплення. Плазмовий прекалікреїн кодується одним геном і синтезується в печінці. Він секретується гепатоцитами у вигляді неактивного плазмового прекалікреїну, який циркулює в плазмі у вигляді гетеродимерного комплексу, зв'язаного з високомолекулярним кініногеном, який активується з утворенням активного плазмового калікреїну. Кініни є сильними медіаторами запалення, які діють через зв'язані з С-білком рецептори, і антагоністи кінінів (такі як антагоністи брадикініну) раніше були досліджені як потенційні терапевтичні засоби для лікування ряду розладів (Є. Магсеаи апа 0. Ведоїї, Маїшге
Вем., Огиа Оізсомегу, 2004, 3, 845-852.
Вважають, що плазмовий калікреїн грає роль в ряді запальних розладів. Основним інгібітором плазмового калікреїну є інгібітор С1 естерази серпіну. Пацієнти з генетичним дефіцитом інгібітора С1 естерази, страждають на спадковий ангіоневротичний набряк (НАЕ), який приводить до періодичного набрякання обличчя, рук, горла, шлунково-кишкового тракту і статевих органів. Пухирі, що утворюються при гострих приступах, містять високі рівні плазмового калікреїну, який розщеплює високомолекулярний кініноген, вивільняючи брадикінін, приводячи до підвищеної судинної проникності. Було показано, що лікування інгібіторами плазмового калікреїну, які являють собою великі білки, є ефективним для лікування НАЕ, перешкоджаючи вивільненню брадикініну, який викликає підвищену судинну проникність ГА.
Гептапп ЕсаїІапііде (ОХ-88), а ріазта КайікКгеїп іппірйог Тог Тте ігеайтепі ої пегеайагу апдіовєдета апа Не ргемепійоп ої ріоса Іов5 іп оп-ритр сагадіоїйогасіс зигдегу" Ехреп Оріп. Віої. ТНег. 8, р1187- 99).
Система плазмового калікреїну-кініну присутня на аномально високому рівні у пацієнтів із запущеним діабетичним макулярним набряком. У нещодавно опублікованій роботі повідомлялося про те, що плазмовий калікреїн сприяє розвитку ретинальної судинної дисфункції у діабетичних щурів (А. СіІегтопі еї аїЇ. "Ріазта КаїййКгеїп теадіагев гейпа! мазсшіаг дузтипсіоп апа іпдисез геїїпаї! (ісКепіпа іп аіабеїйнс гаїв" Оіареїез5, 2011, 60, р1590-981. Крім того, введення інгібітора плазмового калікреїну АЗР-440 полегшувало як ретинальну судинну проникність, так і порушення кровопостачання сітчатки у діабетичних щурів. Тому інгібітор плазмового калікреїну повинен знайти застосування як лікування для зниження ретинальної судинної проникності, асоційованої з діабетичною ретинопатією і діабетичним макулярним набряком.
Інші ускладнення діабету, такі як внутрішньомозковий крововилив, нефропатія, кардіоміопатія і нейропатія, які всі мають відношення до плазмового калікреїну, також можуть вважатися мішенями для інгібітора плазмового калікреїну.
Синтетичні і низькомолекулярні інгібітори плазмового калікреїну були описані раніше, наприклад, Саїтей еї аї. ("Рерііде аіденуаде" 9. Рерііде Везв. 52, рб2-71 (1998), Т. Спіезбаснег еї аї. "Іпмоїметепі ої їїзвце КаїїїКгєїп риї пої ріазта КаїйїКгєїп іп Ше демеортепі ої зутріот5 теадіаїва
Бу епдодепоишз Кіпіп5 іп асше рапсгеаїййів іп гаїв" Вийїзи Уоитаї ої Рпаптасоїоду 137, рб92-700 (2002)), Емап5 ("ЗеІесіїме аїіреріїде іпрірйог5 ої КаїйКтеіїп" УУ/003/076458), 52еїЇКе єї а). ("Кіпіподепазе іппірійогє" М/О92/04371), ОЮ. М. Емапз евї аї. (Іттипоїрнаптасоіоау, 32, р115-116 (1996)), 52еїЇКе єї аї. ("Кіпіподеп іппірйюот5" М/095/07921), Апіопб55оп єї а. ("Мем реріїде5 дегпмайме5" М/О94/29335), у). Сопе єї аї. (5іх тетрбегей Неїегосусіє5 изеїці аз зегіпе ргоївазе іппірйоге (М/О2005/123680), У. єшг2реснег вї аї. (Вгалійап 9. Мед. Вісі. Вез 27, р1929-34 (1994)),
Кейпег єї аІ. (05 5,187,157), М. Тепо єї аІ. (Спет. Ріапт. ВиїЇ. 41, р1079-1090 (1993)), М. В.
Уоипа еї аї. ("Зтаї! тоїесшіе іппірйог5 ої ріазта КаїйїКгеїп" Віоогд. Мед. Спет. І енв. 16, р2го34- 2036 (2006)), ОКада еї а. ("ОємеІортепі ої роїєпі апа з5еїесіїме ріазтіп апа ріазта КаїїКгеїп 60 іппіріюгз апа зіцаїєз оп Ше 5ігисіште-асіїміу геіайоп5Пір" Спет. РНагт. Виї. 48, р1964-72 (2000)),
Зівіптеїгег єї а. ("Турвіп-їКе зегіпе ргоївазе іпрірйог5 апа Шеїг ргерагайоп апа ве"
М/008/049595), папу еї аї. ("Оівсомегу ої Підніу роїепі 5таї| тоїесшіе КаїйїКгеїп іппірйогв"
Меадісіпа! Спетівігу 2, ро45-553 (2006)), зіпна еї а. ("ппірйогв ої ріазта КаїїКгеіїп" МУ008/016883),
Ззпідепада еї аІ. ((Ріахєта КаїйКгеїп Іппірйог5 (М/О2011/118672), і Копе еї аї. ((Віоспетісаї! спагасіегілайоп ої а поме! Ппідп-апйіпйу апа б5ресіїйс КаїйїКгтеіпй іппірпйог, ВійїБй Шота! ої
Рпаптасоіоду (2011), 162(7), 1639-1649)). Також, 5івіптефтег еї аї. ("Зегіпе ргоївазе іппіркогв"
УМО2012/004678| описують циклізовані пептидні аналоги, які є інгібіторами людського плазміну і плазмового калікреїну.
До теперішнього часу жоден низькомолекулярний синтетичний інгібітор плазмового калікреїну не був схвалений для медичного застосування. Молекули, описані у відомому рівні техніки, мають недоліки, такі як погана селективність відносно споріднених ферментів, таких як
КІ КІ, тромбін й інші сіркинпротеази, і погана пероральна доступність. Інгібітори плазмового калікреїну, що являють собою великі білки, зв'язані з ризиком анафілактичних реакцій, як повідомлялося для Екалантіда. Таким чином, залишається потреба в сполуках, які селективно інгібують плазмовий калікреїн, які не викликають анафілаксію, і які є перорально доступними.
Крім того, величезна більшість молекул відомого рівня техніки відрізняються тим, що містять високополярну й іонізовану гуанідинову або амідинову функціональну групу. Добре відомо, що такі функціональні групи можуть бути обмежувальними для кишкової проникності і, відповідно, для пероральної доступності. Наприклад, було повідомлення Татіе .). Спіїсоїе і ЗиКкапіо біппа
ГАБР-634: Ап Огаї Огид Сапаїдаїеє ог Оіабеїйс МасшагЕдета", АВМО 2012 Мау 6"-Мау 9", 2012,
Еогі І ацдегадаїє, Ріогіда, Ргезепіайоп 2240), що АБР-440, бензамідин, страждає на погану пероральну доступність. Також повідомлялося про те, що абсорбцію можна поліпшити шляхом створення проліків, таких як АБР-634. Однак добре відомо, що проліки можуть мати деякі недоліки, наприклад, погану хімічну стабільність і потенційну токсичність, зв'язані з інертним носієм або непередбаченими метаболітами. Ще в одному повідомленні, індоламіди заявлені як сполуки, які могли б усунути проблеми, зв'язані з лікарськими засобами, які мають сильну або не пропорційну АОМЕ-токсичність і погані фізико-хімічні властивості, хоча ніякого інгібування, направленого проти плазмового калікреїну, не було представлено або заявлено |Огініоеп еї аї, "Іпдоїє атіде адегімаїмеб5 апа геіаїеа сотроипавз ог ибе іп Ше ігеаїтепі ої пешгодедепегаїїме
Зо дізеазев", МО2010, 1428011.
Було повідомлення ВіоСтубі РІаптасешісаІє Іпс. про відкриття перорально доступного інгібітора плазмового калікреїну ВСХ4161 ("ВСХА161, Ап Огаї КаїйїКиєїп Іппібйог: Заїеїу апа
РПпаптасокіпеїїс Кезий5 ОЇ а Рпазе 1 Зшщшау Іп Неайпу МоЇІшпіеегв", доигпаї ої АПегду апа Сіїіпіса!
Іптітипоіоду, Моїште 133, Із5йце 2, З,ирріетепі, Ребгиагу 2014, раде АВЗ9, ї "А 5ітріє, Зепзйїме апа Збеївсіїме Ріногодепіс Аб5зау о Мопіг Ріазта КаїйїКгеїп Іппірйогу Асіїмйу ої ВСХА161 іп
Асіїмаїєд Ріазта", Чошигпа! ої АйПегду апа Сіїпіса! Іттипоїоду, Моїште 133, Іввце 2, Зирріетепі
Еерпиагу 2014, раде АВ4ОЇ. Однак дози для людини є відносно високими, в цей час проводяться експериментальні дослідження при дозах 400 мг три рази на день.
Було тільки декілька повідомлень про інгібітори плазмового калікреїну, які не містять гуанідинові або амідинові функціональні групи. Одним прикладом є Вгапаї еї аї. ("М-(6б-аміно- піридин-3-іл)уметил)-гетероарилкарбоксаміди як інгібітори плазмового калікреїну"
ММО2012/017020), який описує сполуки, які містять амінопіридинову функціональну групу.
Пероральна ефективність в щурячій моделі продемонстрована при відносно високих дозах 30 мг/кг і 100 мг/кг, але фармакокінетичний профіль не представлений. Таким чином, ще невідомо, будуть чи ні такі сполуки забезпечувати достатню пероральну доступність або ефективність, щоб їх можна було просувати для клінічного використання. Іншими прикладами є Вгапаї еї аї. (Амінопіридинові похідні як інгібітори плазмового калікреїну" УМО2013/111107) і Ріонг еї аї. ("5- членні гетероарилкарбоксамідні похідні як інгібітори плазмового калікреїну" М/О2013/111108).
Однак ні в якому з цих документів не представлені які-небудь іп мімо дані, і тому досі невідомо, чи будуть такі сполуки забезпечувати достатню пероральну доступність або ефективність, щоб їх можна було просувати для клінічного використання. Ще одним прикладом є АЙеп еї аїЇ. "Бензиламінові похідні" М/О2014/108679.
Тому залишається потреба в розробці нових інгібіторів плазмового калікреїну, які будуть корисними для лікування широкого ряду різних розладів, зокрема, для зниження ретинальної судинної проникності, асоційованої з діабетичною ретинопатією і діабетичним макулярним набряком. Переважні сполуки повинні мати хороший фармакокінетичний профіль і, зокрема, повинні бути придатними як лікарські засоби для пероральної доставки.
Суть винаходу
Даний винахід стосується ряду гетероциклічних похідних, які є інгібіторами плазмового бо калікреїну. Ці сполуки демонструють хорошу селективність відносно плазмового калікреїну і є потенційно корисними в лікуванні зниження гостроти зору, діабетичній ретинопатії, макулярного набряку, спадкового ангіоневротичного набряку, діабету, панкреатиту, внутрішньомозкового крововиливу, нефропатії, кардіоміопатії, нейропатії, запального захворювання кишечника, артриту, запалення, септичного шоку, гіпотензії, раку, респіраторного дистрес-синдрому дорослих, дисемінованої внутрішньосудинної коагуляції, операції в умовах штучного кровообігу і кровотечі після хірургічного втручання. Винахід також стосується фармацевтичних композицій таких інгібіторів, застосування композицій як терапевтичні засоби і способів лікування з використанням цих композицій.
У першому аспекті даний винахід надає сполуки формули
А це
Км мо
ЛИ
В7 ц о хв
Формула (І) де
В являє собою феніл, заміщений 1-4 замісниками, вибраними з алкілу?, алкокси, ОН, галогену, СМ, гетероарилу, СООКВ8, МНСОКВ8, СОМК8КО, ОС: і СЕз; або В вибраний з бензотіофенілу, бензофуранілу, бензоморфолінілу і 5- або б-членного гетероциклічного кільця, що містить один або два гетероатоми, вибраних з М, О і 5; де вказане 5- або б-членне гетероциклічне кільце може бути ароматичним або неароматичним; і де вказаний бензотіофеніл, вказаний бензофураніл, вказаний бензоморфолініл або вказане 5- або б-членне гетероциклічне кільце є заміщеним 1-3 замісниками, вибраними з алкілуг, алкокси, ОН, оксо, галогену, СМ, гетероарилу, СООК8, МНСОКВ8, СОМК8НО, ОСЕ: і СЕ»;
М/ являє собою С, і Х, МУ і 7 незалежно вибрані з С, М, О ї 5, таким чином, що кільце, яке містить МУ, Х, У і 7, являє собою п'яти--ленний ароматичний гетероцикл;
КБ і Кб незалежно відсутні або незалежно вибрані з Н, алкілу, циклоалкілу, алкокси, галогену, ОН, арилу, гетероарилу, М-зв'язаного піролідинілу, М-зв'язаного піперидинілу, М- зв'язаного морфолінілу, М-зв'язаного піперазинілу, -ЧА8АЯ, СМ, СООНВ8, СОМАВ8НАО, -МК8СОНО і
СЕз; де щонайменше один з 5 і Кб присутній і не є Н;
В7 являє собою Н;
А вибраний з арилу і гетероарилу; де арил заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з алкілу, алкокси, метилендіокси, етилендіокси, ОН, галогену, СМ, гетероарилу, -
Зо (СНг)о-з-О-гетероарилу, арилугє, -О-арилує, -(СНг):-з-арилу?, -(СНг):-з-гетероарилу, -СООНІ10, -
СОМАТОВ11, -(СНг)оз3-МАТОА11, ОСЕ: ії СЕ»; і гетероарил заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з алкілу, алкокси, ОН, ОСЕ:», галогену, СМ, арилу, -(СНг):-з-арилу, -«(СНг)о- 3з-МЕ1ТОР11, гетероарилує, -ООВІ10, -СОМА1ОРВ11 і СЕз;
К8 і КУ незалежно вибрані з Н і алкілу; алкіл являє собою лінійний насичений вуглеводень, що містить до 10 атомів вуглецю (С1-
Со), або розгалужений насичений вуглеводень, що містить від З до 10 атомів вуглецю (Сз-Сч0); алкіл необов'язково може бути заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з (С1-
Св)алкокси, ОН, СМ, СЕз, СООВ10, СОМЕТОКІ1, фтору і МАКТОМК11; алкіле являє собою лінійний насичений вуглеводень, що містить до 6 атомів вуглецю, або розгалужений насичений вуглеводень, що містить від З до б атомів вуглецю (Сз-); алкіль необов'язково може бути заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з (С1-
Св)алкокси, ОН, СМ, СЕз, СООМК10, СОМАТОМК 11 і фтору; циклоалкіл являє собою моноциклічний насичений вуглеводень, що містить від З до 6 атомів вуглецю; алкокси являє собою лінійний О-зв'язаний вуглеводень, що містить від 1 до б атомів вуглецю (Сі-Сє), або розгалужений О-зв'язаний вуглеводень, що містить від З до 6 атомів вуглецю (Сз-Св); алкокси необов'язково може бути заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з ОН, СМ, СЕз, СООК1ТО, СОМАТОКІ11, фтору і МАКАТОК11; арил являє собою феніл, біфеніл або нафтил; арил необов'язково може бути заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з алкілу, алкокси, метилендіокси, етилендіокси, ОН, галогену, СМ, гетероарилу, -(СНг)о-з-О-гетероарилу, арилує, -О-арилує, -(СНг):-з-арилує, -(СіН2г)1-3- гетероарилу, -СООВ10, -СОМАТОВ11, -«"СНег)о-з3-МАТОВ11, ОСЕ: і СЕ»;
ариле являє собою феніл, біфеніл або нафтил, який необов'язково може бути заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з алкілу, алкокси, ОН, галогену, СМ, -СООНІ10, -
СОМАТОВ11, СЕз і МАТОК 11; гетероарил являє собою 5, 6, 9 або 10-членне моно- або біциклічне ароматичне кільце, що містить, де це можливо, 1, 2, З або 4 кільцевих члени, незалежно вибраних з М, МК8, 5 ії 0; гетероарил необов'язково може бути заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з алкілу, алкокси, ОН, ОСЕз, галогену, СМ, арилу, -(СНг)-з-арилу, -(СНег)оз-МАТОВІ11, гетероарилує, -ССООВ10, -СОМЕ1ОР 11 і СЕз; гетероариле являє собою 5, 6, 9 або 10-членне моно- або біциклічне ароматичне кільце, що містить, де це можливо, 1, 2 або З кільцевих члени, незалежно вибраних з М, МА8, 5 і О; де гетероариле необов'язково може бути заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з алкілу, алкокси, ОН, галогену, СМ, арилу, -(СНг):-з-арилу, -СООВІ10, -СОМАТОВІ11, СЕ: і
МАТОВ11;
К10 ї Е11 незалежно вибрані з Н, алкілу, арилу? і гетероарилуг, або К10 і К11 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють вуглеце-вмісне 4-, 5-, 6- або 7-членне гетероциклічне кільце, що необов'язково містить додатковий гетероатом, вибраний з М, 5 і 0, яке може бути насиченим або ненасиченим з 1 або 2 подвійними зв'язками, і яке необов'язково може бути моно- або ди-заміщеним замісниками, вибраними з оксо, алкілу, алкокси, ОН, галогену і СЕз; і їх таутомери, ізомери, стереоїзомери (включаючи енантіомери, діастереоізомери і їх рацемічні і скалемічні суміші), рармацевтично прийнятні солі й сольвати.
В іншому аспекті даний винахід забезпечує проліки сполуки формули (І), визначеної в даній заявці, або її фармацевтично прийнятну сіль.
Ще в одному аспекті даний винахід забезпечує М-оксид сполуки формули (І), визначеної в даній заявці, або її проліки або фармацевтично прийнятну сіль.
Повинно бути зрозуміло, що деякі сполуки за даним винаходом можуть існувати в сольватованій, наприклад, гідратованій, а також в несольватованій формі. Повинно бути зрозуміло, що даний винахід охоплює всі такі сольватовані форми.
Ще в одному аспекті, також забезпечуються сполуки формули (І), де:
Зо В вибраний з фенілу, тіофенілу, бензотіофенілу і піридилу, кожний з яких заміщений 1-3 замісниками, вибраними з алкілу?, алкокси, галогену, СМ, СООБ8, СОМЕ8Е9, ОСЕ: і СЕз; де алкіле, алкокси, 8 і Р9 мають значення, визначені вище;
М/ являє собою С, і Х, У і 7 незалежно вибрані з С і М, таким чином, що кільце, що містить МУ,
Х, ХМ і 7, являє собою п'яти--ленний ароматичний гетероцикл;
Е5 і Кб незалежно відсутні або незалежно вибрані з Н, СНгОСН», циклоалкілу, -МА8НО, -
МАСОК і СЕз; де щонайменше один з К5 і Кб присутній і не є Н;
В7 являє собою Н;
А вибраний з: ну ук ше р кА ун ра Х
Мч / тх Ї р | Я дні . - , , ! ; де алкіл, циклоалкіл, алкокси, К8 і КУ мають значення, визначені вище; і їх таутомери, ізомери, стереоіїзомери (включаючи енантіомери, діастереоізомери і їх рацемічні і скалемічні суміші), рармацевтично прийнятні солі і сольвати.
Ще в одному аспекті, також забезпечуються сполуки формули (І), де:
В вибраний з фенілу і піридилу, кожний з яких заміщений 1-3 замісниками, вибраними з метилу, етилу, метокси, етокси, СЕз, СМ і Е;
М/ являє собою С, Х являє собою М, і М і 2 вибрані з С і М;
К7 являє собою Н, і К5 і Кб незалежно відсутні або незалежно вибрані з Н, СНгОСН»5», циклопропілу, МН» і СЕз; де щонайменше один з К5 і Кб присутній і не є Н;
А вибраний з:
шко:
З а 5-Й А
ТЕТУ,
Чан Щі А, м ИТ ва ве
М-К І ди! - і я і їх таутомери, ізомери, стереоіїзомери (включаючи енантіомери, діастереоізомери і їх рацемічні і скалемічні суміші), рармацевтично прийнятні солі й сольвати.
Аспекти даного винаходу, описані вище, також можуть включати наступні відмітні ознаки: -В являє собою феніл, заміщений 1-4 замісниками, вибраними з алкілуєб, алкокси, ОН, галогену, СМ, гетероарилу, СООРБ8, МНСОК8, СОМЕ8КУ, ОСЕз і СЕз; або В вибраний з бензотіофенілу, бензофуранілу, бензоморфолінілу і 5- або б-членного гетероциклічного кільця, що містить один або два гетероатоми, вибрані з М, О і 5; де вказане 5- або б-членне гетероциклічне кільце може бути ароматичним або неароматичним; і де вказаний бензотіофеніл, вказаний бензофураніл, вказаний бензоморфолініл або вказане 5- або б--ленне гетероциклічне кільце є заміщеним 1-3 замісниками, вибраними з алкілу?, алкокси, ОН, оксо, галогену, СМ, гетероарилу, СООК8, МНСОР8, СОМЕ8НО, ОСЕ: і СЕ»;
В являє собою феніл, заміщений 1-4 замісниками, вибраними з алкілу?, алкокси, ОН, галогену, СМ, гетероарилу, СООМК8, МНСОМКВ8, СОМК8КОУ, ОСЕз і СЕз; або В вибраний з бензотіофенілу, бензофуранілу і 5 або б-членного гетероциклічного кільця, що містить один або два гетероатоми, вибрані з М, О і 5; де вказане 5- або б-ч-ленне гетероциклічне кільце може бути ароматичним або неароматичним; і де вказаний бензотіофеніл, вказаний бензофураніл або вказане 5- або б-ч-ленне гетероциклічне кільце є заміщеним 1-3 замісниками, вибраними з алкілує, алкокси, ОН, оксо, галогену, СМ, гетероарилу, СООК8, МНСОВБ8, СОМЕ8Н9, ОСЕ: і СЕ; де алкіле, алкокси, Р8 і К9 мають значення, визначені вище.
В вибраний з фенілу, піридилу, піримідону, піримідину, тіазолілу, ізотіазолілу, піразолілу, імідазолілу, ізоксазолілу, оксазолілу, тіофенілу, бензотіофенілу і фуранілу, кожний з яких заміщений, якщо це можливо, 1-3 замісниками, вибраними з алкілу?, алкокси, ОН, оксо, галогену, СМ, СООБ8, СОМЕ8Б9, ОСЕз і СЕз; де алкіл?, алкокси, Е8 і КУ мають значення, визначені вище.
В вибраний з фенілу, піридилу, піримідону, тіазолілу, піразолілу, ізоксазолілу, тіофенілу, бензотіофенілу і фуранілу, кожний з яких заміщений, якщо це можливо, 1-3 замісниками, вибраними з алкілує, алкокси, ОН, оксо, галогену, СМ, СООК8, СОМЕ8КО, ОСЕ: і СЕ»; де алкіле, алкокси, К8 і КУ мають значення, визначені вище.
Зо В вибраний з фенілу, тіофенілу, бензотіофенілу і піридилу, кожний з яким заміщений 1-3 замісниками, вибраними з алкілує, алкокси, галогену, СМ, СООРБ8, СОМАВ8НАО, ОСЕ: і СЕ»; де алкіле, алкокси, 8 і Р9 мають значення, визначені вище.
В вибраний з фенілу і піридилу, кожний з яких заміщений 1-3 замісниками, вибраними з алкілу?, алкокси, СМ, СЕз і галогену; де алкіле і алюокси мають значення, визначені вище.
В вибраний з фенілу і піридилу, кожний з яких заміщений 1-3 замісниками, вибраними з алкілу?, алкокси, СЕз і галогену; де алкіл? і алкокси мають значення, визначені вище.
В вибраний з фенілу і піридилу, кожний з яких заміщений 1-3 замісниками, вибраними з метилу, етилу, метокси, етокси, СЕз, СМ і Б.
В вибраний з фенілу і піридилу, кожний з яких заміщений 1-3 замісниками, вибраними з метилу, етилу, метокси, етокси, СЕз, СІ, СНЕ» і Б.
В вибраний з фенілу, заміщеного 1-3 замісниками, вибраними з метилу, етилу, метокси, етокси, СМ, СЕз, СІ, СНЕ» і Б.
В вибраний з фенілу, заміщеного 1-3 замісниками, вибраними з метилу, етилу, метокси, етокси, СЕз, СІ, СНЕ» і БЕ. -М являє собою С, і Х, У і 7 незалежно вибрані з С і М, таким чином, що кільце, що містить
М, Х, У і 7, являє собою п'ятичленний ароматичний гетероцикл.
М/ являє собою С, і Х, У і 7 незалежно вибрані з С і М, таким чином, що кільце, що містить М/,
Х, х і 2, вибране з піролу, піразолу, імідазолу і 1, 2, З-триазолу.
М/ являє собою С, і Х, У і 7 незалежно вибрані з С і М, таким чином, що кільце, що містить М/,
ХХ, 7, вибране з піразолу і імідазолу.
М/ являє собою С.
Х являє собою М.
М/ являє собою С, Х являє собою М, і М і 2 вибраніз С і М.
М/ являє собою С, Х являє собою М, У являє собою М, і 7 являє собою С.
М/ являє собою С, Х являє собою М, У являє собою С, і 7 являє собою М.
КБ і Кб незалежно відсутні або незалежно вибрані з Н, алкілу, циклоалкілу, алкокси, галогену, ОН, арилу, гетероарилу, М-зв'язаного піролідинілу, М-зв'язаного піперидинілу, М- зв'язаного морфолінілу, М-зв'язаного піперазинілу, -ЧА8АЯ, СМ, СООНВ8, СОМАВ8НАО, -МК8СОНО і
СЕз; де щонайменше один з К5 і Кб присутній і не є Н; де алкіл, циклоалкіл, алкокси, арил, гетероарил, К8 і КУ мають значення, визначені вище.
К5 ії Кб незалежно відсутні або незалежно вибрані з Н, алкілу, циклоалкілу, -МВ88О, СМ, -
МАСОК і СЕз; де щонайменше один з К5 і Кб присутній і не є Н; де алкіл, циклоалкіл, К8 і КУ мають значення, визначені вище.
Е5 і Р6 незалежно відсутні або незалежно вибрані з Н, СНгОСН», циклоалкілу, СМ, -МА8НО, -
МАСОК і СЕз; де щонайменше один з К5 і Кб присутній і не є Н; де циклоалкіл, К8 і КУ мають значення, визначені вище.
К5 і Кб незалежно відсутні або незалежно вибрані з Н, циклоалкілу, СМ, -МА8В8О, -МАВСОНО і СЕз; де щонайменше один з К5 і Кб присутній і не є Н; де циклоалкіл, К8 і КУ мають значення, визначені вище.
Е5 і 6 незалежно відсутні або незалежно вибрані з Н, СНгОСН», циклоалкілу, СМ, МЕ8Р9 і
СЕз; де К8 і КУ являють собою Н, і циклоалкіл має значення, визначене вище; і де щонайменше один з К5 і Кб присутній і не є Н. 27 являє собою Н.
К7 являє собою Н, і К5 і Кб незалежно відсутні або незалежно вибрані з Н, СНгОСН»5», циклопропілу, СМ, МН» і СЕз; де щонайменше один з К5 і Кб присутній і не є Н.
К7 являє собою Н, і К5 і Кб незалежно відсутні або незалежно вибрані з Н, СНг2ОСН», циклопропілу, МН», СМ і СЕз; де щонайменше один з К5 і Кб присутній і не є Н.
К7 являє собою Н, і К5 і Кб незалежно відсутні або незалежно вибрані з Н, СНгОСН»5», циклопропілу, МН» і СЕз; де щонайменше один з К5 і Кб присутній і не є Н.
К7 являє собою Н, Кб відсутній, і 25 вибраний з СНг8ОСН», циклопропілу, МН» і СЕз.
Ко) К7 являє собою Н, Кб відсутній, і Е5 являє собою СНгОСН». -М являє собою С, Х являє собою М, У ї 7 вибрані з С і М, К7 являє собою Н, і К5 і Кб незалежно відсутні або незалежно вибрані з Н, СНг2ОСН», циклоалкілу, МК8М і СЕз; де К8 і КУ являють собою Н, і циклоалкіл має значення, визначене вище.
М являє собою С, Х являє собою М, У являє собою М, 7 являє собою С, 27 являє собою Н,
Кб відсутній, і К5 вибраний з СНг2ОСН», циклопропілу, МН» і СЕз. -А вибраний з арилу і гетероарилу, кожний з яких є заміщеним, як вказано вище.
А являє собою феніл, піридил, тіофеніл або хінолініл, кожний з яких заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з алкілу, алкокси, галогену, СМ, арилу?, -(СНг):-з-арилу?", - (СНг):-з-гетероарилу, -(СНг)оз-МЕ1ОР11 і СЕз; де алкіл, алкокси, гетероарил, арил", Б10 і 11 мають значення, визначені вище.
А являє собою феніл або піридил, кожний з яких заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з алкілу, алкокси, галогену, -(СНг):-з-арилує, -(СНг):-з-гетероарилу, СЕз і - (СНг)о-з-МАТОР11; де алкіл, алкокси, гетероарил, ариле, К10 і К11 мають значення, визначені вище.
А являє собою піридил, заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з алкілу, галогену, гетероарилує, СЕз і -МКЕ1ОР11; де алкіл, гетероариле, К10 і К11 мають значення, визначені вище.
А являє собою піридил, заміщений гетероариломе? або -МЕ1ОР11 і, необов'язково, 1 або 2 додатковими замісниками, незалежно вибраними з алкілу, галогену і СЕз; де алкіл, гетероариле,
КО ї К11 мають значення, визначені вище.
А являє собою феніл, заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з алкілу, галогену, -(СНг)1-з-гетероарилу, СЕз і -(СН2г)1-3-МА1ОК11; де алкіл, гетероарил, К10 і К11 мають значення, визначені вище.
А являє собою феніл, заміщений -(СНг):-з-гетероарилом або -(СНег)-3-МА1ОК11 і, необов'язково, 1 або 2 додатковими замісниками, незалежно вибраними з алкілу, галогену і СЕз; де алкіл, гетероарил, К10 і К11 мають значення, визначені вище.
А вибраний з:
(9) (Ф) У - Що нас 2 --СНЬ що оо
Го) ЗИ п хх Є
М Х х Ше М 7-5 І й по й А вибраний з: 55-94 нас ла
Хай у; ах
С
Е
А вибраний з: нс ш 2 шЕЕТУ, с жк п
А ох і: 5-43 р
М дн І й 7 :
З о
А вибраний з: щ с я в шах і т
А являє собою: нас
А являють собою:
С
Х ху -К8 і К9 незалежно вибрані з Н і алкілу; де алкіл має значення, визначене вище.
ЕК8 і КУ незалежно вибрані з Н і метилу, етилу, н-пропілу й ізопропілу.
К8 ї КУ незалежно вибрані з Н і метилу. -Б10 і К11 незалежно вибрані з Н, алкілу, арилу? і гетероарилуг, або К10 і К11 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють вуглеце-вмісне 4-, 5-, 6- або 7-членне гетероциклічне кільце, що необов'язково містить додатковий гетероатом, вибраний з М, 5 і 0, який може бути насиченим або ненасиченим з 1 або 2 подвійними зв'язками і який необов'язково може бути моно- або ди-заміщеним замісниками, вибраними з оксо, алкілу, алкокси, ОН, галогену і СЕз; де алкіл, алкокси, ариле і гетероариле мають значення, визначені вище.
К10 їі К11 незалежно вибрані з Н і алкілу, або К10 і К11 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють вуглеце-вмісне 5- або б-членне гетероциклічне кільце, що необов'язково містить додатковий М атом, який може бути насиченим або ненасиченим з 1 або 2 подвійними зв'язками і який необов'язково може бути моно- або ди-заміщеним замісниками, вибраними з оксо, алкілу, алкокси, ОН, СІ, Е їі СЕз; де алкіл і алкокси мають значення, визначені вище.
К10 їі К11 незалежно вибрані з Н і алкілу, або К10 і К11 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють 5- або б--ленне вуглецевмісне гетероциклічне кільце, що необов'язково містить додатковий М атом, який може бути насиченим або ненасиченим з 1 або 2 подвійними зв'язками і необов'язково моно- або ди-заміщеним замісниками, вибраними з оксо, метилу, Сі і
Е; де алкіл має значення, визначене вище.
КТО ї К11 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють 5- або б-членне вуглецевмісне гетероциклічне кільце, що необов'язково містить додатковий М атом, який може бути насиченим або ненасиченим з 1 або 2 подвійними зв'язками і необов'язково моно- або ди- заміщеним замісниками, вибраними з оксо, метилу, Сі і Р.
КО ї К11 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють б-ч-ленне вуглецевмісне гетероциклічне кільце, що необов'язково містить додатковий М атом, який може бути насиченим або ненасиченим з 1 або 2 подвійними зв'язками і необов'язково може бути оксо-заміщеним.
Зо К10 ї К11 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють вуглецевмісне 5- або 6- членне насичене гетероциклічне кільце.
Е10 і Е11 незалежно вибрані з Н і алкілує; де алкіл" має значення, визначене вище.
Даний винахід також охоплює, але не обмежується цим, сполуки, перераховані нижче:
М-(3,5-диметоксибензил)-3-(метоксиметил)-1-(4-((2-оксопіридин-1 (2Н)-ілуметил)бензил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід; 2-фтор-3-метокси-бензиламід З3-аміно-1-(І4-(2-оксо-2Н-піридин-1-ілметил)-бензил|-1 Н-піразол-4- карбонової кислоти; 2-фтор-3-метокси-бензиламід 1-(7-хлор-хінолін-3-ілметил)-3-метоксиметил-1 Н-піразол-4- карбонової кислоти;
М-К2-фтор-3-метоксифеніл)метилі|-1-(4-(4-метилпіразол-1-іл)уметиліІіфеніл)метил)-3- (трифторметил)піразол-4-карбоксамід;
М-К(ХЗ-метоксифеніл)метилі|-1-(4-(4-метилпіразол-1-іл)метил|феніл)метил)-3- (трифторметил)піразол-4-карбоксамід;
М-КЗ-етоксифеніл)метилі-1-(4-((4-метилпіразол-1-іл)метил|феніл)метил)-3- (трифторметил)піразол-4-карбоксамід; 1-34-(4-метилпіразол-1-ілуметил|фенілуметил)-М-(З-(трифторметокси)феніл|метил)-3- (трифторметил)піразол-4-карбоксамід;
М-К4-метилфеніл)метилі-1-(4-(4-метилпіразол-1-іл)метил|феніл)метил)-3- (трифторметил)піразол-4-карбоксамід;
М-К2-фтор-5-метоксифеніл)метилі|-1-(4-(4-метилпіразол-1-іл)уметиліІіфеніл)метил)-3- (трифторметил)піразол-4-карбоксамід;
М-К(2,4-диметоксифеніл)метилі|-1-((4-(4-метилпіразол-1-іл)уметил|феніл)метил)-3- (трифторметил)піразол-4-карбоксамід;
М-К2,6-дифтор-4-метоксифеніл)метилі|-1-(14-(4-метилпіразол-1-іл)уметил|феніл)метил)-3- (трифторметил)піразол-4-карбоксамід;
М-Ч4-метокси-2-(трифторметил)феніл|метил)-1-(14-(4-метилпіразол-1-ілуметилІфеніл)метил)-3- (трифторметил)піразол-4-карбоксамід;
М-К2,6-дифторфеніл)метил)-1-(14-(4-метилпіразол-1-іл)метил|феніл)метил)-3- (трифторметил)піразол-4-карбоксамід;
М-К2-хлор-6-фторфеніл)метилі|-1-((14-(4-метилпіразол-1-іл)уметил|феніл)метил)-3- (трифторметил)піразол-4-карбоксамід;
М-П2-фтор-6-(трифторметил)феніл|метил)-1-(14-(4-метилпіразол-1-іл)уметил|феніл)метил)-3- (трифторметил)піразол-4-карбоксамід;
М-Ка4-хлор-2,6-дифторфеніл)метилі-1-((4-(4-метилпіразол-1-іл)уметиліІфеніл)метил)-3- (трифторметил)піразол-4-карбоксамід;
М-К4-хлор-2-фторфеніл)метилі|-1-(14-(4-метилпіразол-1-іл)уметил|феніл)метил)-3- (трифторметил)піразол-4-карбоксамід;
М-КЗ-хлор-2,6-дифторфеніл)метилі|-1-((4-(4-метилпіразол-1-іл)уметиліІфеніл)метил)-3- (трифторметил)піразол-4-карбоксамід;
М-К(З-хлор-2-фторфеніл)метилі|-1-(14-(4-метилпіразол-1-іл)уметил|феніл)метил)-3- (трифторметил)піразол-4-карбоксамід;
М-К5-хлор-2-фторфеніл)метилі|-1-(14-(4-метилпіразол-1-іл)уметил|феніл)метил)-3- (трифторметил)піразол-4-карбоксамід;
М-ТЗ-хлор-2-фтор-6-«трифторметил)феніл|метил)-1-(14-(4-метилпіразол-1- ілуметил|феніл)метил)-3-(трифторметил)піразол-4-карбоксамід;
М-К2,6-дихлорфеніл)метилі-1-(14-(4-метилпіразол-1-іл)уметил|феніл)метил)-3- (трифторметил)піразол-4-карбоксамід;
М-П5-хлор-2-«трифторметил)феніл|метил)-1-(14-(4-метилпіразол-1-іл)уметил|феніл)метил)-3- (трифторметил)піразол-4-карбоксамід;
М-К(2,4-диметилфеніл)метилі-1-(14-(4-метилпіразол-1-іл)метил|феніл)метил)-3- (трифторметил)піразол-4-карбоксамід;
М-К(2,6-диметилфеніл)метилі-1-(14-(4-метилпіразол-1-іл)метил|феніл)метил)-3- (трифторметил)піразол-4-карбоксамід; 1-34-(4-метилпіразол-1-ілуметил|феніл)метил)-3-(трифторметил)-М-(2,4,6- триметилфеніл)метиліІпіразол-4-карбоксамід;
М-КЗ-фтор-2-метилфеніл) метил|-1-(4-(4-метилпіразол-1-іл)уметил|феніл)метил)-3- (трифторметил)піразол-4-карбоксамід;
М-К2-фтор-4-метилфеніл) метил|-1-(4-(4-метилпіразол-1-іл)уметил|феніл)метил)-3- (трифторметил)піразол-4-карбоксамід;
М-КЗ-фторпіридин-2-іл)метил|-1-(4-((4-метилпіразол-1-іл)уметил|феніл)метил)-3- (трифторметил)піразол-4-карбоксамід;
М-Ка4-хлорпіридин-2-іл)метил||-1-(14-(4-метилпіразол-1-ілуметил|феніл)метил)-3- (трифторметил)піразол-4-карбоксамід;
З-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1-іл)уметил|фенілуметил)-М-Ц4-(трифторметил)піридин-3- іл|Іметил)піразол-4-карбоксамід;
З-(метоксиметил)-ІМ-|(б-метилпіридин-З-ілуметилі|-1-(34-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-К4-фтор-5-метоксипіридин-3-іл)метил)|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-К4-ацетамідопіридин-3-іл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-П4-фтор-2-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
З-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1-іл)уметил|фенілуметил)-М-Ц2-(трифторметил)піридин-3- іл|Іметил)піразол-4-карбоксамід;
З-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1-іл)уметил|фенілуметил)-М-Ц4-(трифторметил)піридин-3- іл|Іметил)піразол-4-карбоксамід;
М-К4А-фторпіридин-3-іл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
З-(метоксиметил)-ІМ-|(б-метилпіридин-З-ілуметилі|-1-(34-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
З-(метоксиметил)-ІМ-|(б-метоксипіридин-2-іл)метил|-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-КЗ-фтор-4-метоксипіридин-2-іл)метил)|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-КЗ-фтор-6-метоксипіридин-2-іл)метил)|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-КЗ-хлортіофен-2-іл)уметил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин- 1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-КЗ-хлор-5-метилтіофен-2-іл)метил/|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин- 1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-К(о-хлор-1-бензотіофен-3-іл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин- 1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-Ко-хлор-1-бензотіофен-3-іл)метил|-3-(метоксиметил)-1-1(6-(піролідин-1-іл)піридин-3- іл|Іметил)піразол-4-карбоксамід;
М-Ко-хлор-1-бензотіофен-3-іл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(4-метилпіразол-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-К2-карбамоїлфеніл)метил|-З-циклопропіл-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-КЗ-карбамоїлфеніл)метил|-З-циклопропіл-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-К4-карбамоїлфеніл)метил|-З-циклопропіл-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-П2-фтор-6-(трифторметил)феніл|метил)-1-(14-(2-оксопіридин-1-іл)уметил|феніл)метил)-3- (трифторметил)піразол-4-карбоксамід;
З-циклопропіл-М-К(2-фтор-3-метоксифеніл)метилі|-1-(4-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-К2-фтор-3-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-К2-фтор-3,6-диметоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-К2-фтор-3-метоксифеніл)метил|-3-(метиламіно)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
З-(етиламіно)-М-(2-фтор-3-метоксифеніл)метилі-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)метил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-К2-фтор-3-метоксифеніл)метил|-3-(ізопропіламіно)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
З-аміно-1-(14-(2-оксопіридин-1-іл)уметил|феніл)метил)-М-(14- (трифторметокси)феніл|метил)піразол-4-карбоксамід;
З-(диметиламіно)-М-К2-фтор-3-метоксифеніл)метилі-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
З-аміно-М-(2,6-дифтор-З3-метоксифеніл)метил|-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-К2,6-дифтор-3-метоксифеніл)метил|-3-(метиламіно)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-К2-фторфеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1-іл)уметил|феніл)метил)піразол- 4-карбоксамід;
З-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1-іл)уметил|фенілуметил)-М-Ц2- (трифторметил)феніл|метил)піразол-4-карбоксамід;
М-К2-фтор-5-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-К2-фтор-4-метилфеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-К2,6-дифтор-3-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-КЗ-хлор-5-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-П2-(дифторметил)феніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-П2-(дифторметил)-3-метоксифеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
З-аміно-М-Ц2г-фтор-6-(трифторметил)феніл|метил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
З-ацетамідо-М- (2-фтор-3-метоксифеніл)метилі-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-К2-фтор-3-метоксифеніл)метил|-3-(М-метилацетамідо)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-К(З-хлор-2,6-дифторфеніл)метил/|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-К2-фтор-3-метокси-4-метилфеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-К2-ціано-5-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-К5о-хлор-2-ціанофеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-Кб-ціано-2-фтор-З3-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-ТЗ-метокси-2-(трифторметил)феніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-П5-метокси-2-(трифторметил)феніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-П2-(дифторметил)-6-фторфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-П2-(дифторметил)-5-метоксифеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-16-(дифторметил)-2-фтор-3-метоксифеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-П2-(дифторметил)-6-фтор-3-метоксифеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин- 1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-К2-хлор-5-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-К2-карбамоїл-6-фторфеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-К2-карбамоїл-5-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід; 2-(13-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1-іл)метил|Іфеніл)метил)піразол-4- іл|Ірормамідо)метил)бензойна кислота
М-П2г-фтор-6-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-П2г-фтор-5-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-Т3-(дифторметокси)-2-фторфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин- 1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-Т3-(дифторметокси)феніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-П2-(дифторметокси)-6-фторфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-П2-(дифторметил)-6-фтор-4-метилфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин- 1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-К2,5-дифторфеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-КЗ-фтор-5-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-К2,5-дифтор-3-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-К2-фтор-6-метилфеніл) метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-К5-хлор-2-фтор-3-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-Кб-хлор-2-фтор-3-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-П2-фтор-3-метокси-6-(трифторметил)феніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин- 1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-П2-фтор-4-метил-6-«"трифторметил)феніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-П4-хлор-2-фтор-6-«(трифторметил)феніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
З-ціано-М-К2-фтор-3-метоксифеніл)метилі-1-(14-К(2-оксопіридин-1-іл)уметил|феніл)метил)піразол- 4-карбоксамід;
М-К2-фтор-3-гідроксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
З-аміно-М-(2-фтор-з3-гідроксифеніл)метилі|-1-((4-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід; метил 2-(13-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1-іл)уметиліІфеніл)метил)піразол-4- іл|Ірормамідо)метил)бензоат
М-КЗ-етил-2-фторфеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
З-(метоксиметил)-М-|(З-метоксифеніл)метилі|-1-(34-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-К2-фтор-3-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіразин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-К2,6-дифтор-3-метоксифеніл)метилі|-1-(14-((4-фтор-2-оксопіридин-1-іл)уметил|феніл)метил)-3- (метоксиметил)піразол-4-карбоксамід;
М-К2,6-дифтор-3-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(4-метил-2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід; 1-(54-К(5-фтор-2-оксопіридин-1-іл)уметил|Іфенілуметил)-М-(2-фтор-3-метоксифеніл)метилі|-3- (метоксиметил)піразол-4-карбоксамід;
М-К2,6-дифтор-3-метоксифеніл)метилі|-1-(4-(5-фтор-2-оксопіридин-1-іл)уметил|феніл)метил)-3- (метоксиметил)піразол-4-карбоксамід;
М-К2,6-дифтор-3-метоксифеніл)метилі|-1-((14-(4-етокси-2-оксопіридин-1-іл)уметил|феніл)метил)-3- (метоксиметил)піразол-4-карбоксамід;
М-К2-фтор-3-метоксифеніл)метилі|-1-(4-((5-метокси-4-метилпіразол-1-іл)уметил|феніл)метил)-3- (метоксиметил)піразол-4-карбоксамід;
М-К2-фтор-3-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-Ц5-(2-оксопіридин-1-іл)тіофен-3- іл|Іметил)піразол-4-карбоксамід;
М-К2-фтор-3-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(15-(2-оксопіридин-1-іл)уметилі|тіофен-3- іл)уметил)піразол-4-карбоксамід;
З-аміно-М-(2-фтор-3-метоксифеніл)метилі-1-(34-(4-метилпіразол-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід; б-ціано-2-фтор-3-метокси-бензиламід З-метоксиметил-1-(4-(4-метил-піразол-1-ілметил)-бензил|- 1Н-піразол-4-карбонової кислоти; б-ціано-2-фтор-3-метокси-бензиламід З-метоксиметил-1-(2-піролідин-1-іл-піримідин-5-ілметил)- 1Н-піразол-4-карбонової кислоти; б-ціано-2-фтор-3-метокси-бензиламід 1-(2-піролідин-1-іл-піримідин-5-ілметил)-З-трифторметил- 1Н-піразол-4-карбонової кислоти;
М-К2-фтор-3-метоксифеніл)метилі|-1-(4-(2-фтор-6-оксопіридин-1-іл)уметил|феніл)метил)-3- (метоксиметил)піразол-4-карбоксамід; 1-(14-К(2-хлор-б-оксопіридин-1-іл)уметил|фенілуметил)-М-(2-фтор-З-метоксифеніл)метилі|-3- (метоксиметил)піразол-4-карбоксамід;
М-К2,6-дифтор-3-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(12-
Іметиламіно)метиліІфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-К2,6-дифтор-3-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-Ц2-(метиламіно)піридин-4- іл|Іметил)піразол-4-карбоксамід;
М-К2-фтор-3-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(Ц2-(2,2,2- трифторетил)феніл|метил)піразол-4-карбоксамід;
М-К2-фтор-3-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-ГЦ2- (трифторметокси)феніл|метил)піразол-4-карбоксамід;
М-К2-фтор-З3-метоксифеніл)метил|-2-метил-1-(14-(2-оксопіридин- 1- іл)уметилІфеніл)метил)імідазол-4-карбоксамід; 2-аміно-М-К2-фтор-3-метоксифеніл)метилі-1-(34-(2-оксопіридин- 1- іл)уметилІфеніл)метил)імідазол-4-карбоксамід; 2-циклопропіл-М-К2-фтор-3-метоксифеніл)метилі|-1-(4-(2-оксопіридин- 1- іл)уметилІфеніл)метил)імідазол-4-карбоксамід;
М-К2-фтор-3-метоксифеніл)метилі|-1-(4-((2-оксопіридин-1-іл)уметилІфеніл)метил)-2- (трифторметил)імідазол-4-карбоксамід;
М-К2-фтор-3-метоксифеніл)метил|-2-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфеніл)метил)імідазол-4-карбоксамід;
М-К2-фтор-3-метоксифеніл)метилі|-1-(6-(піролідин-1-іл)піридин-3-іл|метил)-3- (трифторметил)піразол-4-карбоксамід;
З-аміно-М-К2-фтор-3-метоксифеніл)метилі|-1-Ц6-(піролідин-1-іл)піридин-3-іл|Іметил)піразол-4- карбоксамід;
М-К2-фтор-3-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(6-(піролідин-1-іл)піридин-3- іл|Іметил)піразол-4-карбоксамід; б-ціано-2-фтор-3-метокси-бензиламід З-метоксиметил-1-(б-піролідин-1-іл-піридин-3-ілметил)-1 Н- піразол-4-карбонової кислоти; б-ціано-2-фтор-3-метокси-бензиламід 1-(6-піролідин-1-іл-піридин-3-ілметил)-З-трифторметил- 1Н-піразол-4-карбонової кислоти;
З-аміно-М-(7-хлор-4-метил-2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-2-іл)уметилі-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
З-аміно-М-(7-хлор-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-2-іл)метилі-1-(14-(2-оксопіридин- 1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід і їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати.
Даний винахід також охоплює, але не обмежується цим, сполуки, перераховані нижче: 2-фтор-3-метокси-бензиламід З3-аміно-1-(І4-(2-оксо-2Н-піридин-1-ілметил)-бензил|-1 Н-піразол-4- карбонової кислоти;
М-К2-фтор-3-метоксифеніл)метилі|-1-(4-(4-метилпіразол-1-іл)уметиліІіфеніл)метил)-3- (трифторметил)піразол-4-карбоксамід;
М-К2-фтор-5-метоксифеніл)метилі|-1-(4-(4-метилпіразол-1-іл)уметиліІіфеніл)метил)-3- (трифторметил)піразол-4-карбоксамід;
М-П2-фтор-6-(трифторметил)феніл|метил)-1-(14-(4-метилпіразол-1-іл)уметил|феніл)метил)-3- (трифторметил)піразол-4-карбоксамід;
М-Ка4-хлор-2,6-дифторфеніл)метилі-1-((4-(4-метилпіразол-1-іл)уметиліІфеніл)метил)-3- (трифторметил)піразол-4-карбоксамід;
М-ТЗ-хлор-2-фтор-6-«трифторметил)феніл|метил)-1-(14-(4-метилпіразол-1- ілуметил|феніл)метил)-3-(трифторметил)піразол-4-карбоксамід;
М-К2-фтор-4-метилфеніл) метил|-1-(4-(4-метилпіразол-1-іл)уметил|феніл)метил)-3- (трифторметил)піразол-4-карбоксамід;
М-КЗ-фтор-4-метоксипіридин-2-іл)метил)|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-К(о-хлор-1-бензотіофен-3-іл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин- 1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-П2-фтор-6-(трифторметил)феніл|метил)-1-(14-(2-оксопіридин-1-іл)уметил|феніл)метил)-3- (трифторметил)піразол-4-карбоксамід;
З-циклопропіл-М-К(2-фтор-3-метоксифеніл)метилі|-1-(4-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-К2-фтор-3-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-К2-фтор-3,6-диметоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
З-(диметиламіно)-М-К2-фтор-3-метоксифеніл)метилі-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-К2-фтор-5-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-К2-фтор-4-метилфеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-К2,6-дифтор-3-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-П2-(дифторметил)феніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-П2-(дифторметил)-3-метоксифеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
З-аміно-М-Ц2г-фтор-6-(трифторметил)феніл|метил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
З-ацетамідо-М- (2-фтор-3-метоксифеніл)метилі-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-К(З-хлор-2,6-дифторфеніл)метил/|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-К5о-хлор-2-ціанофеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-Кб-ціано-2-фтор-З3-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-П5-метокси-2-(трифторметил)феніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-П2-(дифторметил)-6-фторфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-П2-(дифторметил)-5-метоксифеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-П2-(дифторметил)-6-фтор-3-метоксифеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин- 1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-К2-карбамоїл-6-фторфеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-К2-карбамоїл-5-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-Т3-(дифторметокси)-2-фторфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин- 1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-П2-(дифторметокси)-6-фторфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-К2,5-дифтор-3-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-К2-фтор-6-метилфеніл) метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-Кб-хлор-2-фтор-3-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
З-аміно-М-(2-фтор-з3-гідроксифеніл)метилі|-1-((4-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-КЗ-етил-2-фторфеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
З-(метоксиметил)-М-|(З-метоксифеніл)метилі|-1-(34-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-К2,6-дифтор-3-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(4-метил-2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-К2,6-дифтор-3-метоксифеніл)метилі|-1-(4-(5-фтор-2-оксопіридин-1-іл)уметил|феніл)метил)-3- (метоксиметил)піразол-4-карбоксамід;
М-К2-фтор-З3-метоксифеніл)метил|-2-метил-1-(14-(2-оксопіридин- 1- іл)уметилІфеніл)метил)імідазол-4-карбоксамід;
М-К2-фтор-3-метоксифеніл)метилі|-1-(4-((2-оксопіридин-1-іл)уметилІфеніл)метил)-2- (трифторметил)імідазол-4-карбоксамід;
З-аміно-М-(7-хлор-4-метил-2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-2-іл)уметилі-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
З-аміно-М-(7-хлор-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-2-іл)метилі-1-(14-(2-оксопіридин- 1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід і їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати.
Даний винахід також охоплює, але не обмежується цим, сполуки, перераховані нижче: 2-фтор-3-метокси-бензиламід З3-аміно-1-(І4-(2-оксо-2Н-піридин-1-ілметил)-бензил|-1 Н-піразол-4- карбонової кислоти;
М-КЗ-фтор-4-метоксипіридин-2-іл)метил)|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-П2-фтор-6-(трифторметил)феніл|метил)-1-(14-(2-оксопіридин-1-іл)уметил|феніл)метил)-3- (трифторметил)піразол-4-карбоксамід;
З-циклопропіл-М-К(2-фтор-3-метоксифеніл)метилі|-1-(4-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-К2-фтор-3-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-К2-фтор-3,6-диметоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
З-(диметиламіно)-М-К2-фтор-3-метоксифеніл)метилі-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-К2-фтор-5-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-К2-фтор-4-метилфеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-К2,6-дифтор-3-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-П2-(дифторметил)феніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-П2-(дифторметил)-3-метоксифеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
З-аміно-М-Ц2г-фтор-6-(трифторметил)феніл|метил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-К5о-хлор-2-ціанофеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-Кб-ціано-2-фтор-З3-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-П5-метокси-2-(трифторметил)феніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-П2-(дифторметил)-6-фторфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-П2-(дифторметил)-5-метоксифеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-П2-(дифторметил)-6-фтор-3-метоксифеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин- 1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-К2-карбамоїл-6-фторфеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-К2-карбамоїл-5-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-П2-(дифторметокси)-6-фторфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-К2,5-дифтор-3-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-Кб-хлор-2-фтор-3-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
З-(метоксиметил)-М-|(З-метоксифеніл)метилі|-1-(34-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
М-К2,6-дифтор-3-метоксифеніл)метилі|-1-(4-(5-фтор-2-оксопіридин-1-іл)уметил|феніл)метил)-3- (метоксиметил)піразол-4-карбоксамід;
М-К2-фтор-З3-метоксифеніл)метил|-2-метил-1-(14-(2-оксопіридин- 1- іл)уметилІфеніл)метил)імідазол-4-карбоксамід;
З-аміно-М-(7-хлор-4-метил-2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-2-іл)уметилі-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід;
З-аміно-М-(7-хлор-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-2-іл)метилі-1-(14-(2-оксопіридин- 1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід і їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати.
Терапевтичні застосування
Як указано вище, сполуки за даним винаходом є сильними і селективними інгібіторами плазмового калікреїну. Тому вони є корисними в лікуванні хворобливих станів, причинним фактором яких є надмірна активність плазмового калікреїну.
Відповідно, даний винахід забезпечує сполуки формули (І) для застосування в медицині.
Даний винахід також забезпечує застосування сполуки формули (І) для отримання лікарського засобу для лікування або профілактики захворювання або стану, який безпосередньо зв'язаний з активністю плазмового калікреїну.
Даний винахід також забезпечує сполуки формули (І) для застосування в лікуванні або профілактиці захворювання або стану, який безпосередньо зв'язаний з активністю плазмового калікреїну.
Даний винахід також забезпечує спосіб лікування захворювання або стану, який безпосередньо зв'язаний з активністю плазмового калікреїну, що включає введення суб'єкту, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (1).
В одному аспекті, захворювання або стан, який безпосередньо зв'язаний з активністю плазмового калікреїну, вибрано із зниження гостроти зору, діабетичної ретинопатії, діабетичного макулярного набряку, спадкового ангіоневротичного набряку, діабету, панкреатиту, внутрішньомозкового крововиливу, нефропатії, кардіоміопатії, нейропатії, запального захворювання кишечника, артриту, запалення, септичного шоку, гіпотензії, раку, респіраторного дистрес-синдрому дорослих, дисемінованої внутрішньосудинної коагуляції, операції в умовах штучного кровообігу і кровотечі після хірургічного втручання.
У переважному аспекті, захворювання або стан, який безпосередньо зв'язаний з активністю плазмового калікреїну, являє собою ретинальну судинну проникність, асоційовану з діабетичною ретинопатією і діабетичним макулярним набряком.
Комбінована терапія
Сполуки за даним винаходом можна вводити в комбінації з іншими терапевтичними засобами. Придатні комбіновані терапії включають сполуки формули (І) в комбінації з одним або декількома засобами, вибраними з засобів, які інгібують тромбоцитарний фактор росту (РОСЕ), ендотеліальний фактор росту (МЕСЕ), інтегрін альфаббетаї!, стероїди, інші засоби, які інгібують плазмовий калікреїн, й інші інгібітори запалення. Конкретні приклади терапевтичних засобів, які можна використовувати в комбінації із сполуками за даним винаходом, включають засоби, розкриті в ЕР2281885А і 5. Раїеї! в Кеїіпа, 2009 дип;29(6 5,иррі):545-8.
Коли використовують комбіновану терапію, сполуки за даним винаходом і вказані засоби, які використовуються в комбінації з ними можуть бути присутніми в одній і тій же або в різних фармацевтичних композиціях, і їх можна вводити окремо, послідовно або одночасно.
В іншому аспекті, сполуки за даним винаходом можна вводити в комбінації з лазерним лікуванням сітчатки. Комбінація лазерної терапії з інтравітреальною ін'єкцією інгібітора МЕСЕ для лікування діабетичного макулярного набряку відома (Етап М, Аїіеєйо І, Веск Р, еї аї. (Напдотігеа іпа! емаІнайпа гапірігитаб ріив рготрі ог деїе!теєй Іазег ог Міатсіпоїопе ріи5 рготрі
Іазег тог аіабеїїс тасшіаг едета(.ОрпіНаІтоїіоду. 27 Аргії 2010).
Визначення
Термін "алкіл" включає насичені вуглеводневі залишки, включаючи: -лінійні групи, що містять до 10 атомів вуглецю (С1-С:о) або до 6 атомів вуглецю (С:1-Св) або до 4 атомів вуглецю (С1-С4). Приклади таких алкільних груп включають, але не обмежуються цим, С: - метил, Сг - етил, Сз - пропіл і С--н-бутил, -розгалужені групи, що містять від З до 10 атомів вуглецю (Сз-С:о) або до 7 атомів вуглецю (Сз-С7) або до 4 атомів вуглецю (Сз-С4). Приклади таких алкільних груп включають, але не обмежуються цим, Сз - ізопропіл, Са - втор-бутил, Са - ізобутил, Са - трет-бутил і Св - неопентил, кожна з цих груп необов'язково є заміщеною, як вказано вище.
Циклоалкіл являє собою моноциклічний насичений вуглеводень, що містить від З до 7 атомів вуглецю, або від З до 6 атомів вуглецю, або від З до 5 атомів вуглецю. Необов'язково, циклоалкіл може бути заміщений замісником, вибраним з алкілу, алкокси і МАК12РК13; де К12 і
К13 незалежно вибрані з Н і алкілу, або К12 і К13 разом з азотом, з яким вони зв'язані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членне гетероциклічне кільце, яке може бути насиченим або ненасиченим з 1 або 2 подвійними зв'язками і необов'язково може бути моно- або ди-заміщеним замісниками, вибраними з оксо, алкілу, алкокси, ОН, Е і СЕз. Циклоалкільні групи можуть містити від З до 7 атомів вуглецю, або від З до 6 атомів вуглецю, або від З до 5 атомів вуглецю, або від
З до 4 атомів вуглецю. Приклади придатних моноциклічних циклоалкільних груп включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і циклогептил.
Термін "алкокси" включає О-зв'язані вуглеводневі залишки, включаючи: -лінійні групи, що містять від 1 до 6 атомів вуглецю (Сі1-Св) або від 1 до 4 атомів вуглецю (С1-
С). Приклади таких алкокси груп включають, але не обмежуються цим, С: - метокси, Се - етокси, Сз - н-пропокси і Са - н-бутокси; -розгалужені групи, що містять від З до б атомів вуглецю (Сз-Сє) або від З до 4 атомів вуглецю (Сз-С43). Приклади таких алкокси груп включають, але не обмежуються цим, Сз - ізопропокси і Са - втор-бутокси і трет-бутокси; кожна з цих груп необов'язково є заміщеною, як вказано вище. 60 Якщо не вказане інше, галоген вибраний з СІ, Е, Вгі І.
Арил має значення, визначене вище. Типово, арил необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками. Необов'язкові замісники вибрані із замісників, вказаних вище. Приклади придатних арильних груп включають феніл і нафтил (кожний з них необов'язково є заміщеним, як вказано вище). Переважно, арил вибраний з фенілу, заміщеного фенілу (де замісники вибрані із замісників, вказаних вище) і нафтилу.
Гетероарил має значення, визначене вище. Типово, гетероарил необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками. Необов'язкові замісники вибрані із замісників, вказаних вище. Приклади придатних гетероарильних груп включають тієніл, фураніл, піроліл, піразоліл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, піридиніл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, індоліл, бензімідазоліл, бензотриазоліл, хінолініл і ізохінолініл (необов'язково заміщені, як указано вище).
Термін "М-зв'язаний", як в "М-зв'язаному піролідинілі", означає, що гетероциклоалкільна група приєднана до іншої частини молекули через кільцевий атом азоту.
Термін "О-зв'язаний", як в "О-зв'язаному вуглеводневому залишку", означає, що вуглеводневий залишок приєднаний до іншої частини молекули через атом кисню.
У групах, таких як -(СНг):-з-арил, «-» означає точку приєднання групи замісника до іншої частини молекули. "Фармацевтично прийнятна сіль" означає фізіологічно або токсикологічно прийнятну сіль і включає, якщо це є придатним, фармацевтично прийнятні основно-адитивні солі і фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі. Наприклад, () коли сполуки за даним винаходом містить одну або декілька кислотних груп, наприклад, карбокси груп, фармацевтично прийнятні основно-адитивні солі, які можуть бути утворені, включають натрієві, калієві, кальцієві, магнієві і амонієві солі або солі з органічними амінами, такими як, діетиламін, М- метил-глюкамін, діетаноламін, або амінокислотами (наприклад, лізином) і т. п.; (її) коли сполука за даним винаходом містить лужну групу, таку як аміногрупа, фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі, які можуть бути утворені, включають гідрохлориди, гідроброміди, сульфати, фосфати, ацетати, цитрати, лактати, тартрати, мезилати, сукцинати, оксалати, фосфати, езилати, тозилати, бензолсульфонати, нафталиндисульфонати, малеати, адипати, фумарати, гіпурати, камфорати, ксинафоати, п-ацетамідобензоати, дигідроксибензоати,
Зо гідроксинафтоати, сукцинати, аскорбати, олеати, бісульфати і т. п.
Також можуть бути утворені гемісолі кислот і основ, наприклад, гемісульфат і гемікальцієві солі.
Огляд придатних солей див. в "НапароокК ої Рпапгтасешіса! Зайв: Ргорегііез, зеІесіноп апа ве" Бу ай апа М/ептшй (УМПеу-МСН, Уеіппеєїт, Септапу, 2002). "Проліки" стосується сполуки, яка може перетворюватися іп мімо за допомогою метаболізму (наприклад, в результаті гідролізу, відновлення або окиснення) в сполуки за даним винаходом.
Відповідні групи для утворення проліків описані в "Тпе Ргасіїсе ої Медісіпа! Спетівігу, 279 Еа. рроб1-585 (2003) і в Р. 9. | еіпиебрег, Огид Меїар. Кез., 1987, 18, 379.
Сполуки за даним винаходом можуть існувати як в несольватованій, так і в сольватованій формі. Термін "сольват" використовується в даній заявці для опису молекулярного комплексу, що включає сполуки за даним винаходом і стехіометричну кількість однієї або декількох молекул фармацевтично прийнятного розчинника, наприклад, етанолу. Термін "гідрат" використовується, коли розчинник являє собою воду.
Сполуки за даним винаходом можуть існувати в одній або декількох геометричних, оптичних, енантіомерних, діастереомерних і таутомерних формах, включаючи, але не обмежуючись цим, цис-і транс-форми, Е-і 2-форми, К-, 5-і мезо-форми, кето-і енол-форми.
Якщо не вказане інше, посилання на конкретну сполуку включає всі такі ізомерні форми, включаючи їх рацемічні й інші суміші. Якщо необхідно, такі ізомери можуть бути виділені з їх сумішей шляхом застосування або адаптації відомих способів (наприклад, хроматографічних способів і способів перекристалізації). Якщо це є придатним, такі ізомери можна отримати шляхом застосування або адаптації відомих способів (наприклад, асиметричного синтезу).
Якщо не вказане інше, сполуки за даним винаходом включають сполуки, які відрізняються тільки присутністю одного або декількох ізотопно-збагачених атомів. Наприклад, сполуки, де водень заміщений дейтерієм або тритієм, або де вуглець заміщений "ЗС або "С, охоплюються об'ємом даного винаходу. Такі сполуки є корисними, наприклад, як аналітичні інструменти або зонди в біологічних аналізах.
У контексті даного винаходу, посилання на "лікування" включають посилання на терапевтичне, паліативне і профілактичне лікування.
Загальні способи бо Сполуки формули (І) необхідно оцінити на їх біофармацевтичні властивості, такі як розчинність і стабільність в розчині (при різних значеннях рН), проникність і т. д., щоб вибрати найбільш придатну лікарську форму і шлях введення для лікування передбачуваного показання. Їх можна вводити окремо або в комбінації з однією або декількома іншими сполуками за даним винаходом або в комбінації з одним або декількома іншими лікарськими засобами (або у вигляді будь-якої комбінації вищезгаданих). Як правило, їх можна вводити у вигляді композиції в асоціації з одним або декількома фармацевтично прийнятними ексципієнтами. Термін "ексципієнт" використовується в даний заявці для опису будь-якого інгредієнта, відмінного від сполуки(сполук) за даним винаходом, який може додавати функціональну (тобто контроль швидкості вивільнення лікарського засобу) і/або нефункціональну (тобто технологічна добавка або розріджувач) характеристику композиціям. Вибір ексципієнта у великій мірі залежить від факторів, таких як конкретний шлях введення, ефект ексципієнта на розчинність і стабільність і природа лікарської форми.
Сполуки за даним винаходом, призначені для фармацевтичного застосування, можна вводити у вигляді твердої речовини або рідини, наприклад, у вигляді таблетки, капсули або розчину. Фармацевтичні композиції, придатні для доставки сполук за даним винаходом, і способи їх отримання повинні бути очевидні фахівцям в даній галузі техніки. Такі композиції і способи їх отримання можна знайти, наприклад, в Кетіпдіоп'є Рпаптасеціїса! Зсіепсе5, 191й
Едійоп (Маск Рибіїзпіпуд Сотрапу, 1995).
Відповідно, даний винахід забезпечує фармацевтичну композицію, що включає сполуки формули (І) і фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або ексципієнт.
Для лікування станів, таких як ретинальна судинна проникність, асоційована з діабетичною ретинопатією і діабетичним макулярним набряком, сполуки за даним винаходом можна вводити в формі, придатній для ін'єкції в область ока пацієнта, зокрема, в формі, придатній для інтравітреальної ін'єкції. Передбачається, що композиції, придатні для такого застосування, повинні мати форму стерильних розчинів сполуки за даним винаходом у придатному водному носії. Композиції можна вводити пацієнту під спостереженням лікуючого лікаря.
Сполуки за даним винаходом також можна вводити безпосередньо в кровотік, в підшкірну тканину, в м'яз або у внутрішній орган. Придатні шляхи для парентерального введення включають внутрішньовенний, інтраартеріальний, інтраперитонеальний, інтратекальний,
Зо інтравентрикулярний, інтрауретральний, інтрастернальний, інтракраніальний, внутрішньом'язовий, інтрасиновіальний і підшкірний. Придатні пристрої для парентерального введення включають голки (включаючи мікроголки) шприци, безголкові пристрою для ін'єкцій й інфузійні методи.
Парентеральні композиції типово являють собою водні або масляні розчини. У випадку водного розчину, використовують ексципієнти, такі як цукор (включаючи, але не обмежуючись цим, глюкозу, маніт, сорбіт і т. д.), солі, вуглеводи і буферні агенти (переважно для рН від З до 9), але для деяких застосувань більш придатним є композиції, сформульовані у вигляді стерильного неводного розчину або у вигляді висушеної форми для використання разом з придатним носієм, таким як стерильна апірогенна вода.
Парентеральні композиції можуть включати імпланти, утворені з полімерів, що розкладаються, таких як поліефіри (тобто полімолочна кислота, полілактид, полілактид-ко- гліколід, полікапролактон, полігідроксибутират), поліортоефіри і поліангідриди. Ці композиції можна вводити через хірургічний розріз в підшкірну тканину, м'язову тканину або безпосередньо до певних органів.
Отримання парентеральних композицій в стерильних умовах, наприклад, шляхом ліофілізації, легко можна здійснити з використанням стандартних фармацевтичних способів, добре відомих фахівцям в даній галузі техніки.
Розчинність сполук формули (І), що використовуються для отримання парентеральних розчинів, можна підвищити з використанням придатних процедур формулювання, таких як включення співрозчинників і/або речовин, які підвищують розчинність, таких як поверхнево- активні речовини, міцелярні структури і циклодекстрини.
В одному варіанті здійснення сполуки за даним винаходом можна вводити перорально.
Пероральне введення може включати проковтування, щоб, таким чином, сполука проходила в шлунково-кишковий тракт, і/або букальне, лінгвальне або сублінгвальне введення, за допомогою якого сполука надходить в кровотік безпосередньо з ротової порожнини.
Композиції, придатні для перорального введення, включають тверду пресовану масу, тверді мікрочастинки, напівтверді речовини і рідини (включаючи мультифазні або дисперсні системи), такі як таблетки; м'які або тверді капсули, що містять множину відособлених частинок або наночастинки, рідини, емульсії або порошки; лікарські льодяники (включаючи льодяники з бо рідким наповненням); жувальні форми; гелі; швидкодисперговані лікарські форми; плівки;
вагінальні супозиторії; спреї; і букальні/мукоадгезивні пластири.
Композиції, придатні для перорального введення, також можуть бути призначені для доставки сполук за даним винаходом із забезпеченням їх негайного вивільнення або уповільненого вивільнення, де профіль вивільнення може бути відстроченим, імпульсним, контрольованим, уповільненим або відстроченим і уповільненим, або може бути модифікований таким чином, щоб оптимізувати терапевтичну ефективність вказаних сполук. Засоби для доставки сполук з сповільненням швидкості їх вивільнення відомі в даній галузі техніки і включають полімери, що забезпечують повільне вивільнення, які можна сформулювати з вказаними сполуками для контролю їх вивільненні.
Приклади полімерів, які сповільнюють швидкість вивільнення, включають полімери, які не розкладаються і розкладаються, які можна використовувати для вивільнення вказаних сполук шляхом дифузії або поєднання дифузії і руйнування полімеру. Приклади полімерів, які сповільнюють швидкість вивільнення, включають гідроксипропілметилцелюлозу, гідроксипропілдмелюлозу, метилцелюлозу, етилцелюлозу, натрій карбоксиметилцелюлозу, полівініловий спирт, полівінілпіролідон, ксантанову камедь, поліметакрилати, поліетиленоксид і поліетиленгліколь.
Рідкі (включаючи мультифазні і дисперсні системи) композиції включають емульсії, розчини, сиропи і еліксири. Такі композиції можуть бути представлені як наповнювачі в м'яких або твердих капсулах (виготовлених, наприклад, з желатину або гідроксипропілметилцелюлози) і типово включають носій, наприклад, воду, етанол, поліетиленгліколь, пропіленгліколь, метилцелюлозу або придатну олію, і один або декілька емульгаторів і/або суспендувальних речовин. Рідкі композиції також можна отримати шляхом реструктурування твердої речовини, наприклад, з саше.
Сполуки за даним винаходом також можна використовувати в швидкорозчинних лікарських формах, лікарських формах для розсмоктування, таких як лікарські форми, описані в Гіапд апа
Спеп, Ехреп Оріпіоп іп Тегарецшійс Раїепів, 2001, 11 (6), 981-986.
Формулювання таблеток обговорюється в Рпагтасеціїса! бозаде Рогптвх: Табріеї5, Мої. 1, Бу Н.
Пебреттагп апа Г.. І асптап (Магсеї! ОекККег, Мем мок, 1980).
Для введення пацієнту, такому як людина, загальна добова доза сполук за даним винаходом типово знаходиться в діапазоні від 0,01 мг до 1000 мг, або від 0,1 мг до 250 мг, або від 1 мг до 50 мг, звичайно, залежно від способу введення.
Загальну дозу можна вводити у вигляді разової або дробних доз, і вона може, по розсуду лікуючого лікаря, виходити за межі типового вказаного вище діапазону. Ці дози вказані з розрахунку на середнього суб'єкта-людину, що має масу тіла приблизно від 60 кг до 70 кг.
Лікуючий лікар легко зможе визначити дози для суб'єктів з масою тіла за межами цього діапазону, таких як діти і немолоді люди.
Способи синтезу
Сполуку за даним винаходом можна отримати відповідно до процедур, показаних в наступних схемах і прикладах, з використанням придатних речовин, і вони детальніше проілюстровані конкретними прикладами, представленими в даній заявці нижче. Крім того, з використанням процедур, описаних в даній заявці, фахівці в даній галузі техніки легко зможуть отримати додаткові сполуки, які підпадають під обсяг винаходу, заявленого в даній заявці.
Сполуки, проілюстровані в прикладах, однак, не треба розглядати як утворюючі єдиний рід, який розглядається як винахід. Приклади додатково ілюструють деталі для отримання сполук за даним винаходом. Фахівцям в даній галузі техніки повинно бути зрозуміло, що можна використовувати відомі зміни умов і здійснення наступних процедур отримання для отримання цих сполук.
Сполуки за даним винаходом можуть бути виділені в формі їх фФбармацевтично прийнятних солей, таких як солі, описані вище.
Може бути потрібен захист реакційноздатних функціональних груп (наприклад, гідрокси, аміно, тіо або карбокси) в проміжних сполуках, які використовуються в отриманні сполук за даним винаходом, щоб уникнути їх небажаної участі в реакції, що приводить до утворення сполук. Можна використовувати традиційні захисні групи, наприклад, такі, які описані в Т. УУ.
Стеєпе апа Р. С. М. М/шв "Ргоїесіїме Стгоирз іп Огдапіс спетівігу" допп У/еу апа бопв, 4" Еайіоп, 2006. Наприклад, традиційна аміно-захисна група, придатна для застосування в даному винаході, являє собою трет-бутоксикарбоніл (Вос), яку легсо видаляють шляхом обробки кислотою, такою як трифтороцтова кислота або хлористий водень, в органічному розчиннику, такому як дихлорметан. Альтернативно, аміно-захисна група може являти собою бензилоксикарбонільну (7) групу, яку можна видалити шляхом гідрування з використанням бо паладієвого каталізатора в атмосфері водню, або 9-флуоренілметилоксикарбонільну (Етос)
групу, яку можна видалити шляхом розчинення вторинних органічних амінів, таких як діетиламін або піперидин, в органічному розчиннику. Карбоксильні групи типово захищають у вигляді складного ефіру, такого як метиловий, етиловий, бензиловий або трет-бутиловий, які всі можна видалити шляхом гідролізу в присутності основ, таких як гідроксид літію або натрію. Бензильні
Б захисні групи також можна видалити шляхом гідрування з використанням паладієвого каталізатора в атмосфері водню, тоді як трет-бутильні групи також можна видалити за допомогою трифтороцтової кислоти. Альтернативно, захисну групу у вигляді трихлоретилового ефіру видаляють за допомогою цинку в оцтовій кислоті. Традиційна гідрокси-захисна група, придатна для застосування в даному винаході, являє собою метиловий ефір, умови видалення захисту включають кип'ятіння у 48 95 водному розчині НВг протягом 1-24 годин, або шляхом перемішування з трибромідом бору в дихлорметане протягом 1-24 годин. Альтернативно, коли гідрокси-групу захищають у вигляді бензилового ефіру, умови видалення захисту включають гідрування з використанням паладієвого каталізатора в атмосфері водню.
Приклади способів синтезу, які можна використовувати для отримання 4-карбоксиімідазолів, описані в ЕР 1426364 А1 ("Ітіда?оІе-дегімаїмез ав Тасіог Ха іппірпогв", р27-28).
Сполуки згідно з загальною формулою І можна отримати з використанням традиційних способів синтезу, наприклад, але не обмежуючись цим, способом, показаним на Схемі 1. Амін 2 піддають взаємодії з кислотою 1 з отриманням сполуки 3. Це поєднання типово здійснюють з використанням стандартних умов поєднання, таких як гідроксибензотриазол і карбодиимід, такий як водорозчинний карбодіїмід, в присутності органічної основи. Інші стадартні способи поєднання включають реакції кислот з амінами в присутності 2-(1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3- тетраметиламіній гексафторфосфату, 2-(ЗН-І(1,2,3|гриазолої|4,5-б|піридин-3-іл)-1,1,3,3- тетраметилізоуроній гексафторфосфату(М), бензотриазол-1-іл-оксі-трис-піролідино-фосфоній гексафторфосфату або бром-триспіролідино-фосфоній гексафторфосфату, в присутності органічних основ, таких як триетиламін, діїзопропілетіламін або М-метилморфолін.
Альтернативно, утворення аміду може відбуватися через хлорангідрид кислоти в присутності органічної основи. Такі хлорангідриди кислот можна отримати способами, добре відомими з літератури, наприклад, шляхом взаємодії кислоти з оксалілхлоридом або тіонілхлоридом.
Мо о лек Н.М лу о) он 2 с-ж АХ М
ЯИТА КИТА Ще кб 25 Кб е5
Кк 1 2 К Кк
Зо Схема 1
Альтернативно, сполуки відповідно до загальної формули !/ можна отримати з використанням способу, показаного на Схемі 2а. Кислоту 4 можна піддати взаємодії з аміном 2 з використанням придатних способів поєднання, як описано вище, з отриманням сполуки 5. На типовій другій стадії азот гетероциклічного кільця алкілують за допомогою сполуки б з отриманням сполуки 7. Алкілування можна здійснити в присутності основи, такої як карбонат калію, карбонат цезію, карбонат натрію або гідрид натрію, в цьому випадку група, що видаляється являє собою галогенід або сульфонат. Альтернативно, алкілування можна здійснити з використанням спирту в умовах реакції Міцунобу в присутності трифенілфосфіну.
7 В7 о | о ну ну чо) ОН пл - Ж 8) М
ТА и Н еб е5 кб 5
І
4 2 5 К р7 рани о; в
У
УМ -
А т) М ї-ї Н , х кб 5 7 Кк
Схема 2а
У варіанті Схеми 2а сполуки відповідно до загальної формули І можна отримати з використанням способу, показаного на Схемі 25. Схема 26 відрізняється від Схеми 2а тим, що група Х-М, тому можна використовувати стратегію захисної групи, і стадії синтезу здійснюють в іншому порядку. Піразолкарбонову кислоту, захищену у вигляді складного ефіру (РО), як описано вище, сполуку 8, піддають алкілуванню з використанням сполуки 6. Алкілування можна здійснити в присутності основи, такої як карбонат калію, карбонат цезію, карбонат натрію або гідрид натрію, в цьому випадку група, що видаляється являє собою галогенід або сульфонат.
Альтернативно, алкілування можна здійснити з використанням спирту в умовах реакції
Міцунобу, в присутності трифенілфосфіну. У цьому випадку присутні два можливих азоти для здійснення алкілування, і тому існує можливість утворення двох регіоізомерів 9 і 10. Сполуки 9 і 10 можна розділити на цій стадії або на подальшій стадії синтезу з використанням способів розділення, добре відомих фахівцям в даній галузі техніки, наприклад, хроматографії або фракціонованій кристалізації. Захисну групу сполуки 9 видаляють шляхом гідролізу з отриманням відповідної кислоти 11, використовуючи стандартні способи, описані вище. Сполуки 11 можна піддати взаємодії з аміном 2 з використанням придатних способів поєднання, як описано вище, з отриманням сполуки 12.
! ів; в7 не Во | о
Ве М АМ о ОРОС, лем 5-Х М Ух
М-К -- -ш А М-я ОРОС, мя ОРОС, ко ра А х
Ал, в5 А-/ дБ 8 6 9 10 "ооо
М
ЯМ 5-Х
А М-я он
А нм 11 2 в йо
МІ я 5-Х
А у М
М-А Н 5 12 в
Схема 26
Альтернативно, сполуки відповідно до загальної формули !/ можна отримати з використанням способу, показаного на Схемі 3. Пірол 17 може бути утворений в дві стадії, з 5 яких перша включає реакцію натрієвої солі алкілкетоацетату 13, типово захищеної за допомогою захисної групи (Ро), як описано вище, з використанням хлоркетону 14, в присутності основи, такої як карбонат калію, з отриманням сполуки 15, яку на типовій другій стадії піддають взаємодії з аміном 16 в присутності кислоти, такий як, але не обмежуючись цим, похідні сульфонових кислот, наприклад, п-толуолсульфонова кислота, з отриманням сполуки 17, яку потім на типовій третій стадії гідролізують до відповідної кислоти 18 з використанням стандартних способів, як описано вище. На типовій четвертій стадії кислоту 18 можна піддати взаємодії з аміном 2 з використанням придатних способів поєднання, як описано вище, з отриманням сполуки 19.
(Ф; о б ит о ОРОС,
Ж ве Я сл - кт о в;/ О 13 14 15
АТОСМН, 16 7 о) К7 о и ех ра й Се НА ОР,
Кб ев 18 17
К7 нм в |в) ие дм М - ж Н 2 Кк б 19 М
Схема З
Амін, сполуку 2, можна отримати з використанням традиційних способів синтезу, наприклад, але не обмежуючись цим, шляхів, показаних на Схемі 4. Нітрил сполуки 20 відновлюють за допомогою стандартних відновників, включаючи, але не обмежуючись цим, літійалюмінійгідрид, борогідрид натрію, борогідрид натрію і хлорид нікелю, борогідрид натрію і хлорид кобальту, боран, і каталітичне гідрування над каталізатором, таким як паладій, платина або нікель Ренея.
У деяких випадках, наприклад, коли відновник являє собою борогідрид натрію або коли використовують каталітичне гідрування, можна здійснити захист отриманої аміно групи іп 5йи, наприклад, приводячи до карбамату 21, наприклад, трет-бутоксикарбамату. Це може бути корисним для здійснення, наприклад, очищення хроматографією проміжної сполуки 21. Захисну групу потім видаляють з використанням стандартних умов, як описано вище, з отриманням сполуки 2. хх вх ще 2 Кк 20 Кк а о
Рбу. щі (9)
Ше 21 Е
Схема 4
Приклади
Винахід ілюструється наступними необмежувальними прикладами, в яких використовуються наступні абревіатури і визначення: водн. Водний розчин ром Діхлорметан
ОМЕ М, М-Диметилформамід рм5о Диметилсульфоксид
ЕОАс Етилацетат
НАТИ 2-(ЗН-11,2,3Ігриазолої|4,5-б|піридин-3-іл)-1,1,3,3-тетраметилізоуроній гексафторфосфат(мМ)
Нв години
НОВІ Гідроксибензотріазол
РХМС Рідинна хроматографія/мас-спектрометрія
Ме Метил месм Ацетонітрил меон Метанол
ХВ. хвилини
Мо Мас-спектр
ЯМР Спектр ядерного магнітного резонансу -ЯМР спектри реєстрували при частоті 400
МГЦ, якщо не вказане інше
Пет.ефір Фракція петролейного ефіру, яка кипить при 60-80 С
РП Феніл
ЗМР Стерильна вода для ін'єкцій "и Кімнатна температура тгФ Тетрагідрофуран
ТЕА Трифтороцтова кислота
Всі реакції здійснювали в атмосфері азоту, якщо не вказане інше.
ІН ЯМР спектри реєстрували на ВгиКкег (400 МГц) спектрометрі відносно дейтерієвого розчинника і при кімнатній температурі.
Молекулярні іони отримували з використанням РХМС, яку здійснювали з використанням
Спготоїйй бЗреєдгод ВАР-18е колонки, 50 х 4,6 мм, з використанням лінійного градієнта 10 95 до 90 до 0,1 96 НСО2гН/Месм в 0,1 95 НСО2Н/Н2О протягом 13 хв, швидкості потоку 1,5 мл/хв, або з використанням Адіїепі, Х-5еїесі, кислотні умови, 5-95 96 МеСМ/вода протягом 4 хв. Дані збирали з використанням маси-спектрометра Тпегтоїїппідап Зиглеуог МБО з електророзпилювальною іонізацією разом з системою Тпегтоїїппідап Зигуеуог І С.
Коли продукти очищували флеш-хроматографією, "5ййса" означає хроматографію на силікагелі, 0,035-0,070 мм (220-440 меш) (наприклад, МегсК силікагель 60), і прикладений тиск азоту до 10 ф/дюйм-(0,703 кг/см") прискорював елюювання колонки. Очищення методом зворотно-фазової препаративної ВЕРХ здійснювали з використанням бінарної градієнтої системи УМаїег5 2525 при швидкості потоку типово 20 мл/хв з використанням фотодіодного матричного детектора УМаїег5 2996.
Всі розчинники і комерційні реагенти використали в тому вигляді, як вони були отримані.
Хімічні назви отримували з використанням автоматичної програми, такої як програма
Аціопот, що забезпечується як частина ІБІ5 ЮОгам/ пакету МОЇ Іптгіттайоп Зузіет»5, або програми Спетахоп, що забезпечується у вигляді компонента Магміп5Кеїспй або у вигляді компонента ІЮВ5 Е-МоКкВоок.
А. 1-(4-Гідроксиметил-бензил)-1 Н-піридин-2-он 4-(Хлорметил)бензиловий спирт (5,0 г, 31,93 ммоль) розчиняли в ацетоні (150 мл).
Додавали 2-гідроксипіридин (3,64 г, 38,3 ммоль) і карбонат калію (13,24 г, 95,78 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 50 "С протягом З годин, після цього розчинник видаляли у
Зо вакуумі і залишок поглинали в хлороформ (100 мл). Цей розчин промивали водою (30 мл), насичений сольовим розчином (30 мл), сушили (Маг250О04) і упарювали у вакуумі. Залишок очищували флеш-хроматографією (силікагель), елюєнт З 95 МеоОнН/97 95 СНСЇз, з отриманням білої твердої речовини, ідентифікованої як 1-(4-гідроксиметилбензил)-1Н-піридин-2-он (5,30 г, 24,62 ммоль, вихід 77 9Убв).
ІМ-Ма|-238
В1. 1-(4-хлорметил-бензил)-1 Н-піридин-2-он 1-(4-Гідроксиметил-бензил)-1Н-піридин-2-он (8,45 г, 39,3 ммоль), безводний ОСМ (80 мл) і триетиламін (7,66 мл, 55,0 ммоль) оохолоджували на крижаній бані. Додавали метансульфонілхлорид (3,95 мл, 51,0 ммоль) і перемішували на крижаній бані протягом 15 хвилин. Крижану баню видаляли і перемішування продовжували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розподіляли між ОСМ (100 мл) і насиченим водним розчином
МН:СІ (100 мл). Водний шар екстрагували додатковою кількістю ЮОСМ (2 х 50 мл) і об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма»5О», фільтрували і концентрували з отриманням 1-(4-хлорметилбензил)-1Н-піридин-2-ону (8,65 г, 36,6 ммоль, 93 95 вихід) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.
ІМНІ-2341
В2. 1-(4-Бромметилбензил)-1 Н-піридин-2-он 1-(4-Гідроксиметилбензил)-1 Н-піридин-2-он (2,30 г, 6,97 ммоль) розчиняли в ОСМ (250 мл).
До цього розчину додавали трибромід фосфору (5,78 г, 21,37 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин і розбавляли за допомогою СНСіз (250 мл). Фільтрат промивали насиченим розчином МанНсСоОз (водн.) (30 мл), водою (30 мл), насиченим сольовим розчином (30 мл), сушили (Маг5О54) і упарювали у вакуумі з отриманням білої твердої речовини, яка була ідентифікована як 1-(4-бромметилбензил)-1Н-піридин-2-он (2,90 г, 10,43 ммоль, 98 Об).
ІМАНІ-277,7 с. Метил-3-(метоксиметил)-1-(4-(2-оксопіридин-1(2Н)-іл)метил)бензил)-1 Н-піразол-4- карбоксилат
Карбонат калію (519 мг, 3,76 ммоль) додавали до розчину метил-3-(метоксиметил)-1Н- піразол-4-карбоксилату (320 мг, 1,88 ммоль; СА5 по. 318496-66-1 (синтезованого згідно зі способом, описаним в УУМО 2012/009009)) і 1-(4-(хлорметил)бензил)піридин-2(1Н)-ону (527 мг, 2,26 ммоль) в ОМЕ (5 мл) і нагрівали при 60 "С протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЕЮАсС (50 мл) і промивали насиченим сольовим розчином (2 х 100 мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищували флеш-хроматографією (40 г колонка, 0-10095 ЕОАс в ізогексані) з отриманням двох регіоїзомерів. Другий ізомер, який виходить з колонки, збирали з отриманням метил-3- (метоксиметил)-1-(4-(2-оксопіридин-1(2Н)-іл)метил)бензил)-1 Н-піразол-4-карбоксилату (378 мг,
Ко) 1,01 ммоль, вихід 53,7 95) у вигляді безбарвної смоли.
ІМНІ-368,2 р. З3-(Метоксиметил)-1-(4-((2-оксопіридин-1(2Н)-іл)уметил)бензил)-1 Н-піразол-4-карбонова кислота
До метил-3-(метоксиметил)-1-(4-((2-оксопіридин-1(2Н)-іл)метил)бензил)-1 Н-піразол-4- карбоксилату (3,77 г, 10,26 ммоль) в ТГФ (5 мл) і МеОнН (5 мл) додавали розчин 2М Ммаон (15,39 мл, 30,8 ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали 1М НСІ (50 мл) і екстрагували за допомогою ЕОАс (50 мл). Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином (50 мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі з отриманням 3-(метоксиметил)-1-(4-((2-оксопіридин-1 (2Н)-ілуметил)бензил)-1 Н-піразол- 4-карбонової кислоти (1,22 г, 3,45 ммоль, вихід 33,6 905) у вигляді білого порошку.
ІМНІ-354,2 а. (4-(4-Метилпіразол-1-ілметил)феніл|метанол 4-(Хлорметил)бензиловий спирт (5,47 г, 34,9 ммоль) розчиняли в ацетоні (50 мл). Додавали 4-метилпіразол (2,86 г, 34,9 ммоль) і карбонат калію (5,07 г, 36,7 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин і при 60 "С протягом 30 годин, після цього розчинник видаляли у вакуумі і залишок поглинали в ЕТОАс (100 мл). Цей розчин промивали водою (30 мл), насиченим сольовим розчином (30 мл), сушили (Мд5Оз) і упарювали у вакуумі. Залишок очищували флеш-хроматографією (силікагель), з градієнтним елююванням від 10 до 80 95 ЕІОАсС в ізогексані, фракції об'єднували і упарювали у вакуумі з отриманням білої твердої речовини, ідентифікованої як (|4-(4-метилпіразол-1-ілметил)|феніл|метанол (3,94 г, 18,90 ммоль, вихід 54 9).
ІМНІ-203
Н. 1-(4-хлорметилбензил)-4-метил-1 Н-піразол
І4-(4-Метилпіразол-1-ілметил)феніл|метанол (2,03 г, 10,04 ммоль) і триетиламін (1,13 г, 11,54 ммоль) розчиняли в ЮОСМ (40 мл). До цього розчину додавали метансульфонілхлорид (1,26 г, 11,04 ммоль) по краплях. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин і розбавляли за допомогою СНсСіз (250 мл). Суміш промивали насиченим розчином МНАСІ (30 мл), водою (30 мл), насиченим сольовим розчином (30 мл), сушили (Маг2504) і упарювали у вакуумі. Залишок очищували флеш-хроматографією (силікагель), з бо градієнтним елююванням від 0 до 60 95 ЕІОАсС в ізогексані, фракції об'єднували і упарювали у вакуумі з отриманням білої твердої речовини, ідентифікованої як 1-(4-хлорметилбензил)-4-
Метил-1 Н-піразол (1,49 г, 6,62 ммоль, 60 95 вихід).
ІМНІ-221, 223
М. Етиловий ефір З-аміно-1-І(І4-(2-оксо-2Н-піридин-1-ілметил)-бензил|-1 Н-піразол-4- карбонової кислоти 1-(4-Брометил-бензил)-1Н-піридин-2-он (850 мг, 3,06 ммоль) розчиняли в ЮОМЕ (10 мл).
Додавали етиловий ефір 5-аміно-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (522 мг, 3,36 ммоль) і карбонат цезію (1,99 г, 6,11 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 50 "С протягом 18 годин, після цього реакційну суміш розбавляли за допомогою ЕТОАс (100 мл). Цей розчин промивали водою (30 мл), насиченим сольовим розчином (30 мл), сушили (Маг5054) і упарювали у вакуумі. Залишок очищували флеш-хроматографією (силікагель), з градієнтним елююванням від 30 965 Петролейного ефір/70 90 ЕОАс до 100 95 ЕАс, з отриманням двох регіоізомерів.
Другий ізомер, який виходить з колонки, збирали з отриманням етилового ефіру 3-аміно-1-(4-(2- оксо-2Н-піридин-1-ілметил)бензилі-1 Н-піразол-4-карбонової кислоти (480 мг, 1,36 ммоль, вихід 45 95) у вигляді білої твердої речовини.
ІМНІ-353,1
М. З-аміно-1-І(4-(2-оксо-Н-піридин-1-ілметил)-бензилі|-1 Н-піразол-4-карбонова кислота
Етиловий ефір 3-аміно-1-(4-(2-оксо-Н-піридин-1-ілметил)-бензилі|-1 Н-піразол-4-карбонової кислоти (480 мг, 1,36 ммоль) розчиняли в ТГФ (50 мл) і воді (5 мл). Додавали гідроксид літію (163 мг, 6,81 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 50 "С протягом 18 годин, після цього леткі речовини видаляли у вакуумі і водний залишок промивали за допомогою СНеіз (150 мл).
Водний шар підкисляли за допомогою 1М НСЇІ до рН? і екстрагували за допомогою СНеІз (З х 50 мл). Об'єднані екстракти промивали водою (30 мл), насиченим сольовим розчином (30 мл), сушили (Маг50») і упарювали у вакуумі з отриманням білої твердої речовини, ідентифікованої як З-аміно-1-(4-(2-оксо-Н-піридин-1-ілметил)бензил|-1 Н-піразол-4-карбонова кислота (370 мг, 1,14 ммоль вихід, 84 9б).
ІМНІ-325,2
Р. трет-Бутиловий ефір (2-фтор-3-метоксибензил)-карбамінової кислоти 2-Фтор-3-метоксибензонітрил (500 мг, 3,31 ммоль) розчиняли в метанолі (40 мл). Цей розчин охолоджували до 0 "С. Додавали хлорид нікелю (Ії) гексагідрат («79 мг, 0,33 ммоль) і ди-трет- бутилдикарбонат (1,44 г, 6,62 ммоль), з подальшим додаванням борогідриду натрію (876 мг, 23,16 ммоль) по порціях. Реакційну суміш перемішували, давали нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом З днів. МеОН видаляли у вакуумі. Залишок розчиняли в
СНеСЇз (150 мл), промивали насиченим розчином МанНсСоОз (водн.) (50 мл), водою (50 мл), насиченим сольовим розчином (50 мл), сушили (Маг25О04) і упарювали у вакуумі. Залишок очищували хроматографією (силікагель), елюєнт 2095 ЕОАс/ 8095 петролейного ефіру, з отриманням білої твердої речовини, ідентифікованої як трет-бутиловий ефір (2-фтор-3- метоксибензил)карбамінової кислоти (540 мг, 0,2 ммоль, вихід 64 9б).
ІМНІ-255,8
О. 2-Фтор-3-метоксибензиламін гідрохлорид трет-Бутиловий ефір (2-фтор-3-метоксибензил)карбамінової кислоти (600 мг, 2,35 ммоль) розчиняли в 4М НСЇІ в діоксані (40 мл). Після витримування протягом 2 годин при кімнатній температурі розчинник видаляли у вакуумі з отриманням блідо-жовтої твердої речовини, ідентифікованої як 2-фтор-3-метоксибензиламін гідрохлорид (414 мг, 2,17 ммоль, вихід 92 9).
ІМНІ-155,9
Т. 1-трет-Бутил-4-етил-3-амінопіразол-1,4-дикарбоксилат
До етилового ефіру 5-аміно-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (250 мг, 1,61 ммоль) в ОСМ (10 мл) додавали ди-трет-бутилдикарбонат (352 мг, 1,61 ммоль) і діїзопропілетиламін (702 мкл, 521 мг, 4,03 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі.
Реакційну суміш розбавляли за допомогою ОСМ, додавали воду, розділяли, промивали насиченим сольовим розчином, сушили (Мд5О»), фільтрували і концентрували у вакуумі. Флеш- хроматографія давала 1-трет-бутил-4-етил-3-амінопіразол-1,4-дикарбоксилат у вигляді білої твердої речовини (122 мг, вихід 30 9б).
ІМНІ-256,2
У. Етил-3-ацетамідо-1Н-піразол-4-карбоксилат
Суміш 1-трет-бутил-4-етил-3-амінопіразол-1,4-дикарбоксилату і ацетилхлориду перемішували при 0 "С, потім нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Надлишок ацетилхлориду видаляли у вакуумі. Додавали воду і отриману суміш перемішували протягом 18 годин при кімнатній температурі. Осад збирали вакуумним бо фільтруванням і сушили з отриманням етил-3-ацетамідо-1Н-піразол-4-карбоксилату у вигляді білої твердої речовини (46 мг). Водний фільтрат екстрагували за допомогою ОСМ (4 х 15 мл) і об'єднані органічні шари сушили (Мо9505), фільтрували і концентрували у вакуумі з отриманням ще однієї партії етил-3-ацетамідо-1Н-піразол-4-карбоксилату (48 мг) (загальний вихід 94 мг, 99 9).
ІМНІ-197,8
М. Ефір 5-диметиламіно-1Н-піразол-4-карбонової кислоти
Ефір 5-аміно-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (1,0 г, 6,45 ммоль) розчиняли в метанолі (200 мл) і розчин продували азотом. Додавали формальдегід (37 90 маси., 4,5 мл, 21,18 ммоль), з подальшим додаванням 10 95 Ра/сС (1,0 г). Реакційну суміш струшували в гідрогенізаторі Парра при 10 ф/дюйм"(0,703 кг/см") протягом 18 годин. Реакційну суміш фільтрували через целіт для видалення каталізатора і залишок промивали метанолом (200 мл) і водою (20 мл). Об'єднані фільтрати упарювали у вакуумі. Неочищений залишок розтирали в порошок з метанолом/діетиловим ефіром і фільтрат концентрували з отриманням безбарвного масла, ідентифікованого як вказане в заголовку сполуки (1,1 г, 6,00 ммоль, вихід 93 б).
ІМНІ- 183,7
Приклад 1
М-(3,5-Диметоксибензил)-3-(метоксиметил)-1-(4-((2-оксопіридин-1(2Н)-іл)уметил)бензил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід (9) сна 4 а
М д-
М
-ї- 1) в)
До суміші 3-(метоксиметил)-1-(4-(2-оксопіридин-1(2Н)-іл)метил)бензил)-1 Н-піразол-4- карбонової кислоти (80 мг, 0,226 ммоль), (3,5-диметоксифеніл)метанаміну (45,4 мг, 0,272 ммоль) ії НАТИ (95 мг, 0,249 ммоль) в безводному ОСМ (1,5 мл) і безводному ОМЕ (0,3 мл) додавали М, М-діізопропілетиламін (99 мкл, 0,566 ммоль) і суміш залишали для перемішування при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і залишок очищували флеш-хроматографією, завантажуючи в ОСМ, елююючи з використанням градієнта від 1 до 10 96 Мен (що містить 0,3 95 МНз)/ОСМ, з отриманням смоли. Цю речовину розчиняли в ацетонітрилі (0,5 мл) і додавали воду (3 мл), при цьому відбувалося утворення осаду. Цю речовину обробляли ультразвуком, потім фільтрували і сушили в умовах вакууму з отриманням
М-(3,5-диметоксибензил)-3-(метоксиметил)-1-(4-((2-оксопіридин-1 (2Н)-ілуметил)бензил)-1 Н- піразол-4-карбоксаміду (76 мг, 0,150 ммоль, вихід 66,1 95) у вигляді липкої блідо-жовтої твердої речовини.
ЯМР (а6-ОМ50О) 6: 3,20 (ЗН, с), 3,71 (6Н, с), 4,32 (2Н, д, 9У-5,68Гц), 4,53 (2Н, с), 5,07 (2Н, с), 5,28 (2Н, с), 6,22 (1Н, тд, У-6,7, 1,4Гц), 6,37 (1Н, т, У-2,3Гц), 6,40 (1Н, дд, 99,2, 1,4Гу), 6,44 (2Н, д, У2,3Гц), 7,20-7,29 (4Н, м), 7,41 (1Н, ддд, уУ-9,1, 6,6, 2,1Гу), 7,76 (1Н, дд, 9У-6,8, 2,1Гц), 8,24 (ІН, с), 8,32 (1Н, т, У-5,9Гц).
ІМНІ-503,3
Приклад 2 2-Фтор-3-метокси-бензиламід З3-аміно-1-(4-(2-оксо-Н-піридин-1-ілметил)бензил|-1Н-піразол- 4-карбонової кислоти (9)
Е в) не во й: ;
З-аміно-1-І4-(2-оксо-Н-піридин-1-ілметил)бензилі|-1 Н-піразол-4-карбонову кислоту (75 мг, 0,23 ммоль) розчиняли в ОЮОСМ (20 мл) і ОМЕ (1 мл). Цей розчин охолоджували до 0 "с.
Додавали гідрохлорид 2-фтор-З-метоксибензиламіну (53 мг, 0,28 ммоль), з подальшим додаванням НОВІ (34 мг, 0,25 ммоль) і триетиламіну (70 мг, 0,69 ммоль). Потім додавали водорозчинний карбодіїмід (53 мг, 0,28 ммоль). Реакційну суміш перемішували, давали нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом З днів. Суміш розбавляли хлороформом (200 мл) і промивали МанНсСОз (водн.) (50 мл), водою (50 мл) і насиченим сольовим розчином (50 мл), сушили (Ма»5О») і упарювали у вакуумі. Залишок очищували флеш- хроматографією (силікагель), елюєнт 495 МеоОнН/9695 СНОСїіз, з отриманням білої твердої речовини, ідентифікованої як 2-фтор-З3-метокси-бензиламід 3-аміно-1-(4-(2-оксо-Н-піридин- 1- ілметил)бензил|-1 Н-піразол-4-карбонової кислоти (92 мг, 0,20 ммоль, вихід 86 9б).
ІМНІ-462,2
ІН ЯМР: (46-0ОМ5О) 5: 3,82 (ЗН, с), 4,36 (2Н, д, 9У-5,7 Гц), 5,04 (2Н, с), 5,07 (2Н, с), 5,38 (2Н, с), 6б,21-6,24 (1Н, м), 6,39 (1Н, т, У-0,7Гц), 6,86-6,87 (1Н, м), 7,04-7,07 (2Н, м), 7,20 (2Н, д, 9-8,1Гц), 7,26 (2Н, д, 9-81), 7,39-7,43 (1Н, м), 7,76 (ІН, дд, 9У-6,6, 1,6Гц), 8,00 (1Н, с), 8,27 (1Н, т, 95,9Гу).
Приклад З 2-Фтор-3-метокси-бензиламід 1-(7-хлорхінолін-3-ілметил)-3-метоксиметил-1 Н-піразол-4- карбонової кислоти (в)
Ш-е М
М Н ре
ХХ
-м щ ее "ен, що сі (7-хлорхінолін-3-іл)уметанол 7-Хлорхінолін-3-карбонову кислоту (500 мг, 2,4 ммоль) розчиняли в безводному ТГФ (20 мл) і охолоджували до -20 "С. До цього розчину додавали триетиламін (1,0 мл, 7,23 ммоль) і ізобутилхлороформіат (0,38 мл, 2,9 ммоль). Реакційну суміш перемішували при -20 "С протягом 20 хвилин і потім вливали в розчин борогідриду натрію (731 мг, 19 ммоль) у воді (2 мл) при 0 "с.
Реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом 18 годин.
Суміш розбавляли за допомогою ЕАс (50 мл) і шари розділяли. Органічний шар промивали водою (20 мл), насиченим сольовим розчином (20 мл), сушили (Маг50О4), фільтрували і упарювали у вакуумі з отриманням жовтої твердої речовини. Тверду речовину очищували хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю Е(Ас/петролейний ефір, з отриманням (7- хлор-хінолін-3-іл)-метанолу у вигляді не зовсім білої твердої речовини, 134 мг, вихід 29 95.
Коо) ІМНІ-194,1
З-Бромметил-7-хлор-хінолін (7-хлорхінолін-3-іл)-метанол (134 мг, 0,692 ммоль) розчиняли в ОСМ (5 мл). Додавали РВгз (65 мкл, 0,692 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом З годин при кімнатній температурі. Після завершення реакційну суміш гасили розбавленим Мансоз (водн.) (10 мл).
Шари розділяли і органічний шар промивали водою (10 мл) і насиченим сольовим розчином (10 мл). Органічний шар сушили (Мод5О5), фільтрували і концентрували у вакуумі з отриманням жовтої твердої речовини, ідентифікованої як 3-бромметил-7-хлор-хінолін (78 мг, вихід 44 95).
ІМНІ-257,6
Метиловий ефір 1-(7-хлорхінолін-3-ілметил)-3З-метоксиметил-1 Н-піразол-4-карбонової кислоти
Метил3-(метоксиметил)-1 Н-піразол-4-карбоксилат (51 мг, 0,304 ммоль; САЗ по. 318496-66-1 (синтезований згідно зі способом, описаним в УМО 2012/009009)) поглинали в ОМЕ (2 мл) і обробляли карбонатом калію (84 мг, 0,608 ммоль) і 3-бромметил-7-хлор-хіноліном (78 мг, 0,304 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Додавали
КОДАс (60 мл) і воду (20 мл) і шари розділяли. Органічний шар промивали водою (3 х 10 мл), насиченим сольовим розчином (10 мл), сушили (М95054), фільтрували і упарювали у вакуумі.
Залишок очищували хроматографією, елююючи сумішшю Е(Ас/петролейний ефір, з отриманням двох ізомерних продуктів. Продукт, який більш швидко виділяється, був ідентифікований як небажаний регіоїзомер. Продукт, який більш повільно виділяється, давав жовте масло і був ідентифікований як метиловий ефір 1-(7-хлор-хінолін-3-ілметил)-3-
метоксиметил-1 Н-піразол-4-карбонової кислоти (53 мг, 50 95 вихід).
ІМНІ-345,8 1-(7-Хлорхінолін-3-ілметил)-3-метоксиметил-! Н-піразол-4-карбонова кислота
До метилового ефіру 1-(7-хлорхінолін-З-ілметил)-3-метоксиметил-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (53 мг, 0,153 ммоль) в етанолі (10 мл) додавали гідроксид натрію (61 мг, 1,53 ммоль) і реакційну суміш нагрівали при сильному кипінні із зворотним холодильником протягом 4,5 годин. Суміш охолоджували і концентрували у вакуумі. Залишок розбавляли водою (5 мл), доводили до рН 3,6 за допомогою 2М НСЇІ і екстрагували сумішшю 90 96 хлороформу/10 Фо ізопропілового спирту (бх15 мл). Об'єднані органічні шари сушили (Маг250О4), фільтрували і концентрували у вакуумі з отриманням 1-(7-хлорхінолін-3-ілметил)-3-метоксиметил-1 Н-піразол- 4-карбонової кислоти у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (50 мг, вихід 98 б).
ІМНІ-332 2-Фтор-3-метокси-бензиламід 1-(7-хлорхінолін-3-ілметил)-3-метоксиметил-1 Н-піразол-4- карбонової кислоти 1-(7-хлорхінолін-3-ілметил)-3-метоксиметил-1 Н-піразол-4-карбонову кислоту (25 мг, 0,075 ммоль) поглинали в ОСМ (5 мл) при 0 "С. До розчину додавали триєтиламін (52 мкл, 0,377 ммоль), НОВІ (12 мг, 0,09 ммоль) і водорозчинний карбодіїмід (20 мг, 0,106 ммоль). Через 15 хвилин додавали гідрохлорид 2-фтор-3-метоксибензиламіну (14 мг, 0,075 ммоль) і реакційної суміші давали нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом уїкенду. Реакційну суміш розбавляли за допомогою СНСіз (50 мл) і промивали насиченим водним розчином
Мансо:з (20 мл), потім водою (20 мл) і насиченим сольовим розчином (20 мл). Органічний шар сушили (М9505), фільтрували і концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищували хроматографією, елююючи сумішшю б 95 метанолу/94 95 ЮСМ, з отриманням білої твердої речовини (16 мг, 45 95 вихід), ідентифікованої як 2-фтор-3-метоксибензиламід 1-(7-хлорхінолін-
З-ілметил)-3-метоксиметил-1 Н-піразол-4-карбонової кислоти.
ІМНІ-469 1Н ЯМР (0М50): 3,20 (ЗН, с), 3,82 (ЗН, с), 4,41 (2Н, д, 9У-5,8 Гц), 4,54 (2Н, с), 5,57 (2Н, с), 6,87-6,91 (1Н, м), 7,03-7,09 (2Н, м), 7,67 (1Н, дд, У-8,8, 2,1 Гу), 8,07 (1Н, д, У-8,8 Гу), 8,10 (1Н, д, 91,9 Гу), 8,30 (1Н, д, 9-1,7 Гу), 8,37 (1Н, с), 8,39 (1Н, т, У-5,68 Гц), 8,92 (1Н, д, 9-22 Гц)
Приклад 41
З-Фтор-4-метоксипіридин-2-карбонітрил
У великій мікрохвильовій посудині до розчину 2-бром-3-фтор-4-метоксипіридину (1 г, 4,85 ммоль) в ЮОМЕ (5 мл) додавали ціанід міді (1,304 г, 14,56 ммоль). Реакційну посудину герметично закривали і нагрівали до 100 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавляли водою (20 мл) і ЕОАс (20 мл). В'язку суспензію обробляли ультразвуком, і була потрібна додаткова кількість води (40 мл) і ЕІОАс (2 х 50 мл) з обробкою ультразвуком для роздроблення осажденої твердої речовини. Об'єднані шари фільтрували через пробку з целіту і органічний шар виділяли, промивали насиченим сольовим розчином (50 мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували і розчинник видаляли при зниженому тиску з отриманням блідо-зеленої твердої речовини, ідентифікованої як цільова сполука 3-фтор-4-метоксипіридин-2-карбонітрил (100 мг, 0,578 ммоль, вихід 12 95) трет-Бутиловий ефір (3-фтор-4-метоксипіридин-2-ілметил)-карбамінової кислоти
З-Фтор-4-метоксипіридин-2-карбонітрил (100 мг, 0,578 ммоль) розчиняли в безводному метанолі (10 мл, 247 ммоль) і додавали хлорид нікелю гексагідрат (14 мг, 0,058 ммоль), з подальшим додаванням ди-трет-бутилдикарбонату (255 мг, 1,157 ммоль). Отриманий блідо- зелений розчин охолоджували на бані з льодом і сіллю до -5 "С і потім додавали по порціях борогідрид натрію (153 мг, 4,05 ммоль), підтримуючи температуру реакційної суміші при -0 "с.
Темно-коричневий розчин залишали для перемішування при 0 "С і давали повільно нагрітися до кімнатної температури і потім залишали для перемішування при кімнатній температурі протягом
З годин. Реакційну суміш упарювали досуха при 40 "С з отриманням чорного залишку, який розбавляли за допомогою ОСМ (10 мл) і промивали гідрокарбонатом натрію (10 мл).
Утворювалася емульсія, і органічні шари відділяли через фазорозділювальний картридж і концентрували. Неочищену рідину очищували хроматографією, елююючи сумішшю
ЕОАс/ізогексан, з отриманням вказаного в заголовку сполуки, трет-бутилового ефіру (3-фтор-4- метоксипіридин-2-ілметил)карбамінової кислоти, у вигляді прозорого жовтого масла (108 мг, вихід 62 95)
ІМНІ-257
С-(3-Фтор-4-метоксипіридин-2-іл)метиламін, гідрохлоридна сіль трет-Бутиловий ефір (3-фтор-4-метоксипіридин-2-ілметил)укарбамінової кислоти (108 мг, бо 0,358 ммоль) поглинали в ізопропіловий спирт (1 мл) і потім додавали НС (6М в ізопропіловому
Зо спирті) (1 мл, 0,578 ммоль) при кімнатній температурі і залишали для перемішування при 40 "С протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і потім розтирали в порошок з діетиловим ефіром, обробляли ультразвуком і потім декантували з отриманням твердої речовини кремового кольору (75 мг, вихід 55 95), ідентифікованого як гідрохлоридна сіль
С-(3-фтор-4-метоксипіридин-2-іл)-метиламіну.
ІМНІГ-157 (3-Фтор-4-метокси-піридин-2-ілметил)амід З-метоксиметил-1-І(4-(2-оксо-Н-піридин-1- ілметил)бензилі|-1 Н-піразол-4-карбонової кислоти
З3-(Метоксиметил)-1-(4-((2-оксопіридин-1(2Н)-іл)уметил)бензил)-1 Н-піразол-4-карбонову кислоту (75 мг, 0,212 ммоль), гідрохлоридну сіль С-(З-фтор-4-метокси-піридин-2-іл)у-метиламіну (49 мг, 0,212 ммоль) і НАТИ (89 мг, 0,233 ммоль) суспендували в безводному ОСМ (3 мл), до суміші додавали триетиламін (177 мкл, 1,270 ммоль), обробляли ультразвуком і потім залишали для перемішування при кімнатній температурі протягом 4 годин. Розчинник видаляли при зниженому тиску і отриманий залишок гасили розчином хлориду амонію (5 мл). Отримували не зовсім білу тверду речовину, яку обробляли ультразвуком, фільтрували при зниженому тиску, промивали водою і потім витримували у вакуумній печі при 40 "С протягом ночі. Неочищену речовину очищували хроматографією, елююючи сумішшю (195 аміак-"метанолу/ОСМ, з отриманням (3-фтор-4-метокси-піридин-2-ілметил)аміду З-метоксиметил-1-|4-(2-оксо-Н-піридин- 1-ілметил)бензилі|-1Н-піразол-4-карбонової кислоти у вигляді білої твердої речовини (67 мг, вихід 64 95)
ІМНІ-492
ЯМР (а5-0М509) 6: 3,25 (ЗН, с), 3,92 (ЗН, с), 4,46-4,57 (4Н, м), 5,07 (2Н, с), 5,28 (2Н, с), 6,22 (ІН, тд, 9У-1,4,6,7Гц), 6,39 (1Н, ддд, 90,7, 1,4, 9,2Гцщ), 7,17-7,28 (5Н, м), 7,41 (1Н, ддд, 9-21, 6,6, 8,9Гц), 7,75 (1Н, ддд, уУ-0,7, 2,1, 6,68Гц), 8,21-8,29 (2Н, м), 8,42 (1Н, т, У-5,4Гц)
Приклад 77 6-Бром-2-фтор-3-метоксибензойна кислота
До суспензії 2-фтор-3-метоксибензойной кислоти (10 г, 58,8 ммоль) в оцтовій кислоті (50 мл) і воді (50 мл) при кімнатній температурі додавали бром (6,06 мл, 118 ммоль) по краплях.
Реакційну суміш потім нагрівали до 60 "С протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджували до
Зо кімнатної температури і білий осад фільтрували. Тверду речовину промивали водою (200 мл) й ізогексаном (50 мл) з отриманням б-бром-2-фтор-3-метоксибензойної кислоти у вигляді білої твердої речовини, 12,098 г, 82 95 вихід.
ІМНІ-249/251 (6-Бром-2-фтор-3-метоксифеніл)метанол
До переміщуваного розчину 6-бром-2-фтор-З-метоксибензойної кислоти (4,13 г, 16,58 ммоль) в ТГФ (20 мл) додавали 4-метилморфолін (1,914 мл, 17,1 ммоль) і потім ізобутилхлороформіат (2,15 мл, 16,58 ммоль). Через 1 годину реакційну суміш фільтрували для видалення яких-небудь солей, які утворилися, тверду речовину промивали додатковою кількістю ТГФ (10 мл). Фільтрат і промивки об'єднували і охолоджували до 0 "С на крижаній бані і потім додавали МавВнНа (0,659 г, 17,41 ммоль) в холодній воді (10 мл) однією порцією (відбувалося газовиділення), потім давали нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом 2 годин. Реакційну суміш гасили шляхом обережного додавання 1М НОСІ (30 мл) до отримання кислотного рН. Продукт екстрагували в діетиловий ефір (150 мл). Органічний шар потім промивали за допомогою 2М Маон (2х100 мл) для видалення вихідної карбонової кислоти, потім підкисляли шляхом промивання розчином 1М НОСІ (100 мл), потім насиченим сольовим розчином (100 мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували і розчинник видаляли у вакуумі. Неочищений продукт очищували хроматографією, елююючи сумішшю 0-50 95
ЕОАс/ізогексан, з отриманням (6-бром-2-фтор-3-метоксифеніл)метанолу у вигляді безбарвного масла, 1,37 г, виходом 50 95.
ІМНІ-217/219 1-Бром-2-хлорметил-3-фтор-4-метоксибензол
Розчин (6-бром-2-фтор-3-метоксифеніл)метанолу (500 мг, 2,127 ммоль) в безводному ОСМ (4 мл) обробляли триетиламіном (415 мкл, 2,98 ммоль), потім метансульфонілхлоридом (214 мкл, 2,77 ммоль). Суміш залишали для перемішування при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш розподіляли між ОСМ (50 мл) і насиченим водним розчином МНАСІ (40 мл). Органічний шар збирали і водний шар екстрагували додатковою кількістю ОСМ (40 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою (40 мл), насиченим сольовим розчином (40 мл), сушили (Ма»5О4), фільтрували і концентрували. Неочищену речовину очищували хроматографією, елююючи з використанням градієнта від 0 до 30 95 ЕІЮАс/ізогексан, 60 з отриманням 1-бром-2-хлорметил-3-фтор-4-метоксибензолу (468 мг, вихід 86 95) у вигляді білої твердої речовини. 2-(6-Бром-2-фтор-3-метоксибензил)ізоіїндол-1,3-діон
До розчину 1-бром-2-хлорметил-З-фтор-4-метоксибензолу (460 мг, 1,815 ммоль) в безводному ОМЕ (5 мл) додавали фталімід калію (403 мг, 2,178 ммоль) і суміш нагрівали при 90 "С протягом ночі. Суміш розбавляли за допомогою ЕОАс (75 мл) і промивали водою (3 х 35 мл), насиченим сольовим розчином (35 мл), сушили (Маг25054), фільтрували і концентрували з отриманням жовтої твердої речовини. Неочищену речовину очищували флеш-хроматографією, елююючи з використанням градієнта від 0 до 50 95 ЕІОАс/ізогексан. Цільовий продукт 2-(6-бром- 2-фтор-3-метоксибензил)ізоіндол-1,3-діон виділяли у вигляді білих голчатих кристалів, 372 мг, вихід 56 95.
ІМНІ-364,0/366,0 6-Бром-2-фтор-3-метоксибензиламін
Суспензію 2-(6-бром-2-фтор-3-метоксибензил)ізоїндол-1,3-діону (0,368 г, 1,011 ммоль) в метанолі (7,5 мл) обробляли гідразингідратом (0,064 мл, 1,314 ммоль) і реакційну суміш нагрівали при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом 5 годин. Неочищену суміш завантажували безпосередньо на 5СХ колонку (8 г), промивали за допомогою Меон і елюювали сумішшю 1 95 МНз/МеОнН з отриманням 6-бром-2-фтор-3-метоксибензиламіну (204 мг, 85 95 вихід) у вигляді жовтого масла
ІМНІ-233,9/235,9 6-Бром-2-фтор-3-метокси-бензиламід З-метоксиметил-1-І(4-(2-оксо-Н-піридин-1-ілметил)- бензилі|-1Н-піразол-4-карбонової кислоти
У 25-мл колбу завантажували 3-(метоксиметил)-1-(4-(2-оксопіридин-1 (2Н)-ілуметил)бензил)- 1Н-піразол-4-карбонову кислоту (130 мг, 0,368 ммоль), (6-бром-2-фтор-3-метоксибензиламін (86 мг, 0,368 ммоль), НАТИи (154 мг, 0,405 ммоль), безводний ОСМ (З мл) і безводний ОМЕ (0,5 мл).
Додавали М, М-дізопропілетиламін (160 мкл, 0,920 ммоль) і суміш залишали для перемішування при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш концентрували в умовах вакууму і знов розчиняли в МеонН (4 мл), потім очищували за допомогою ЗСХ, промиваючи за допомогою МеОоН, елююючи сумішшю 195 МНз/мМеон.
Залишок знов очищували хроматографією, елююючи з використанням градієнта від 0 до 10 95
Зо Меон (що містить 0,395 МНзЗІОСМ, з отриманням 6-бром-2-фтор-3-метоксибензиламіду 3- метоксиметил-1-(4-(2-оксо-Н-піридин-1-ілметил)бензилі|-1 Н-піразол-4-карбонової кислоти (191 мг, 89 95 вихід) у вигляді білої пінистої речовини.
ІМНІ-569,2/571,2 6-Ціано-2-фтор-3-метокси-бензиламід З-метоксиметил-1-І(4-(2-оксо-Н-піридин-1-ілметил)- бензилі|-1 Н-піразол-4-карбонової кислоти
До дегазованого розчину диціаноцинку (24,13 мг, 0,205 ммоль) і 6-бром-2-фтор-3- метоксибензиламіду З-метоксиметил-1-І4-(2-оксо-Н-піридин-1-ілметил)бензилі-1 Н-піразол-4- карбонової кислоти (90 мг, 0,158 ммоль) в диметилацетаміді (1,2 мл) додавали тетракис(трифенілфосфін)паладій(0) (18,26 мг, 0,016 ммоль) і суміш нагрівали до 110" протягом ночі. Суміш очищували хроматографією, елююючи з використанням градієнта від 0 до 10596 (0,395 МНзіМеонуюрсмМм, з отриманням 6-ціано-2-фтор-3З-метокси-бензиламіду 3- метоксиметил-1-І(4-(2-оксо-Н-піридин-1-ілметил)бензилі|-1 Н-піразол-4-карбонової кислоти у вигляді блідо-жовтої пінистої речовини, 21 мг, вихід 25 95.
ІМНІ-516,3 "Н'ЯМР (45-О0М509) 6: 3,21 (ЗН, с), 3,92 (ЗН, с), 4,47-4,55 (4Н, м), 5,06 (2Н, с), 5,27 (2Н, с), 6,21 (ІН, тд, 9У-6,7, 1,4Гц), 6,39 (1Н, д, 9У-9,1Гц), 7,17-7,31 (5Н, м), 7,40 (ІН, ддд, 9-8,9, 6,6, 21Гу), 7,67 (1Н, дд, 9У-8,6, 1,5Гц), 7,75 (1Н, дд, 9У-6,8, 2,1Г), 8,20 (1Н, с), 8,40 (1Н, т, У-5,2Гц)
Приклад 83 2-хплор-3-фтор-6-метоксибензальдегід
В охолоджувану на бані з льодом і сіллю колбу, що містить метанол (8 мл, 198 ммоль), повільно додавали гідрид натрію (1,318 г, 33,0 ммоль). Як тільки додавання було завершене, охолоджуючу баню видаляли і потім суміші давали нагрітися до кімнатної температури. У другій посудині (250-мл колба), 2-хлор-3,6-дифторбензальдегід (5 г, 27,5 ммоль) розчиняли в суміші безводного метанолу (60 мл, 1483 ммоль) і ТГФ (25 мл, 305 ммоль) і нагрівали до 60 "С. Поки температура реакційної суміші була 60 С до суміші повільно додавали розчин метоксиду натрію. Як тільки додавання було завершене, реакційну суміш залишали нагріватися при 60 "С протягом ночі. Розчинник видаляли при зниженому тиску з отриманням яскраво-жовтої твердої речовини, яку гасили водою (100 мл), обробляли ультразвуком і потім залишали для перемішування протягом 30 хвилин. Отриману жовту тверду речовину фільтрували, промивали 60 водою і потім залишали висушуватися при зниженому тиску, після чого переносили у вакуумну піч при 40 "С протягом ночі. Неочищену речовину очищували хроматографією, елююючи сумішшю ЕОДАс/ізогексан, З отриманням цільової сполуки, 2-хлор-3-фтор-6- метоксибензальдегіду, у вигляді не зовсім білої твердої речовини, 3,19 г, вихід 61 95.
ІМНІ-189/191 2-Хлор-3-дифторметил-1-фтор-4-метоксибензол 2-Хлор-3-фтор-6-метоксибензальдегід (2 г, 10,61 ммоль) розчиняли в безводному ОСМ (30 мл, 466 ммоль) під балоном з азотом і охолоджували на бані з льодом і сіллю. До розчину додавали по краплях трифторид діетиламіносірки (4,20 мл, 31,8 ммоль) з отриманням жовтого розчину. Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 5 хвилин і потім охолоджуючу баню видаляли і реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури протягом ночі.
Реакційну суміш повільно гасили в насиченому розчині гідрокарбонату натрію (100 мл), органічний шар відділялли, промивали насиченим сольовим розчином (100 мл) і сушили з використанням фазороздільного картриджа. Розчинник видаляли при зниженому тиску з отриманням оранжевого масла, яке очищували хроматографією, елююючи сумішшю
ЕЮОАс/ізогексан. 2-Хлор-З-дифторметил-1-фтор-4-метоксибензол (1,0 г, 43 95 вихід) виділяли у вигляді блідо-жовтого масла, яке отверджувалось при вистоюванні. 2-Дифторметил-б-фтор-3-метоксибензонітрил 2-Хлор-3-дифторметил-1-фтор-4-метоксибензол (1 г, 4,75 ммоль) розчиняли в безводному диметилацетаміді (7 мл, 74,7 ммоль), до отриманого розчину додавали диціаноцинк (0,558 г, 4,75 ммоль). Реакційну суміш барботували азотом протягом 20 хвилин, потім додавали трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (0,087 Г, 0,095 ммоль) і комплекс
П,1(бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(і!) з дихлорметаном (0,139 г, 0,190 ммоль).
Реакційну суміш нагрівали при 150 "С протягом ночі в атмосфері азоту. Реакційну суміш гасили у воді (100 мл) і потім екстрагували за допомогою ЕОАс (З х 200 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (3 х 200 мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували і упарювали при зниженому тиску з отриманням темно-коричневого масла.
Неочищений продукт очищували хроматографією, елююючи сумішшю ЕЮдАс/ізогексан, з отриманням 2-дифторметил-б-фтор-3-метоксибензонітрилу (182 мг, вихід 17 95) у вигляді коричневої твердої речовини.
Коо) ІМНІ-202,1 трет-Бутиловий ефір (2-дифторметил-б-фтор-3-метоксибензил)карбамінової кислоти 2-(Дірторметил)-6-фтор-З-метоксибензонітрил (182 мг, 0,778 ммоль) розчиняли в безводному метанолі (5 мл, 124 ммоль), до отриманого розчину додавали хлорид нікелю гексагідрат (19 мг, 0,078 ммоль), з подальшим додаванням ди-трет-бутилдикарбонату (343 мг, 1,556 ммоль). Отриманий блідо-зелений розчин охолоджували на бані з льодом і сіллю до -5 С і потім додавали по порціях борогідрид натрію (206 мг, 5,45 ммоль), підтримуючи температуру реакційної суміші при 0 "С. Темно-коричневий розчин залишали для перемішування при 0 "С і давали повільно нагрітися до кімнатної температури протягом ночі. Розчинник видаляли при зниженому тиску і потім суміш розподіляли між ОСМ (10 мл) і водою (10 мл). Водну фазу знов екстрагували за допомогою ЮСМ (2х10 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (10 мл), сушили з використанням фазороздільного картриджа і концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищували хроматографією, елююючи сумішшю
ЕКОДАс/ізогексан, З отриманням трет-бутилового ефіру (2-дифторметил-б-фтор-3- метоксибензил)карбамінової кислоти у вигляді білої воскоподібної твердої речовини (158 мг, вихід 63 9б).)
ІММа|-328 2-Дифторметил-б-фтор-3-метоксибензиламін гідрохлорид трет-Бутиловий ефір (2-дифторметил-6-фтор-3-метоксибензил)карбамінової кислоти (158 мг, 0,492 ммоль) поглинали в ізопропіловий спирт (1 мл) і потім додавали НСІ (6М в ізопропіловому спирті) (1 мл, 0,778 ммоль) і перемішували при 40 "С протягом 1 години.
Відбувалося утворення не зовсім білого осаду і його збирали шляхом вакуумного фільтрування і промивали ізопропіловим спиртом (1 мл), з отриманням цільового продукту 2-дифторметил-б- фтор-3-метоксибензиламін гідрохлориду у вигляді не зовсім білої твердої речовини (43 мг, вихід 22 Уб).
ІМНІ-206 2-Дифторметил-б-фтор-3-метоксибензиламід З-метоксиметил-1-І4-(2-оксо-Н-піридин-1- ілметил)бензилі|-1 Н-піразол-4-карбонової кислоти
З3-(Метоксиметил)-1-(4-((2-оксопіридин-1(2Н)-іл)уметил)бензил)-1 Н-піразол-4-карбонову кислоту (58 мг, 0,162 ммоль), 2-дифторметил-б-фтор-3-метоксибензиламін гідрохлорид (40,2 мг, бо 0,163 ммоль) і НАТИи (68,3 мг, 0,180 ммоль) суспендували в безводному ОСМ (З мл), до суміші додавали триетиламін (91 мкл, 0,653 ммоль), обробляли ультразвуком і потім залишали для перемішування при кімнатній температурі протягом З годин. Розчинник видаляли при зниженому тиску і залишок гасили розчином хлориду амонію (5 мл), що приводило до утворення блідо-коричневої твердої речовини, яку залишали для перемішування при кімнатній температурі протягом уіїкенда. Тверду речовину фільтрували при зниженому тиску, промивали водою, сушили при зниженому тиску і потім вміщували в сушильну шафу при 50 "С на З години.
Цільовий продукт, 2-дифторметил-б6-фтор-3-метокси-бензиламід 3-,етоксиметил-1-(4-(2-оксо-Н- піридин-1-ілметил)-бензил|-1 Н-піразол-4-карбонової кислоти (74 мг, 8395 вихід), виділяли у вигляді кремової твердої речовини, яка вільно тече.
ІМНІ-541,2
ЯМР (95-0М509) 5 3,12 (ЗН, с), 3,83 (ЗН, с), 4,43 (2Н, с), 4,52-4,59 (2Н, м), 5,05 (2Н, с), 5,25 (2Н, с), 6,21 (1Н, тд, 9У-1,4, 6,7Гц), 6,39 (1Н, дт, У-1,0, 9,2Гц), 7,15-7,44 (8Н, м), 7,75 (1Н, ддд, у-0,7, 2,1, 6,68Гу), 8,08 (1Н, т, У-4,9Гц), 8,22 (1Н, с)
Приклад 126 5-Бромметил-2-фторпіридин 2-Фтор-5-метилпіридин (5,0 г, 45 ммоль) розчиняли в 1,2-дихлоретані (120 мл). До цього розчину додавали М-бромсукцинімід (9,61 г, 54 ммоль) і азобісизобутиронітрил (739 мг, 4,5 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кип'ятінні із зворотним холодильником (95 С) протягом 5 годин, потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури. Реакційну суміш розбавляли за допомогою СНІ» (50 мл) і промивали насиченим розчином Мансоз (1 х 20 мл), водою (1 х 20 мл), потім насиченим сольовим розчином (1 х 20 мл), сушили (Ма»50О)) і фільтрували через Р5 папір і упарювали у вакуумі. Залишок очищували хроматографією (силікагель), елююючи сумішшю 1095 ЕАс, 9095 петролейного ефіру, з отриманням безбарвного масла, ідентифікованого як 5-бромметил-2-фторпіридин, 5,9 г, вихід 69 95.
ІМНІ-191,76
ЯМР (СОСІЗ): 4,46 (2Н, с), 6,93 (1Н, дд, 9У-8,4, 3,0 Гу), 7,84 (1Н, тд, 9У-7,8, 2,6 Гц), 8,23 (ІН, д, 9-22 Гц)
Етиловий ефір 1-(6-фтор-піридин-3-ілметил)-3З-трифторметил-1 Н-піразол-4-карбонової кислоти
Зо Етил-З-трифторметил-1 Н-піразол-4-карбоксилат (1,57 г, 7,53 ммоль) розчиняли в ОМЕ (20 мл), додавали 5-бромметил-2-фтор-піридин (1,3 г, 6,84 ммоль) і карбонат цезію (6,69 г, 20,53 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 50 "С протягом 18 годин, потім реакційну суміш розбавляли за допомогою ЕОАс (100 мл), промивали водою (1 х 30 мл), насиченим сольовим розчином (1х30 мл), сушили (Ма»5О»4) і фільтрували через РБ5 папір і упарювали у вакуумі. Залишок очищували хроматографією (силікагель), елююючи сумішшю 85 95 петролейного ефіру, 15 95 ЕІОАс, з отриманням білої пінистої твердої речовини (1,26 г, 58 95 вихід), ідентифікованої як етиловий ефір 1-(6-фтор-піридин-3-ілметил)-З-трифторметил-1 Н- піразол-4-карбонової кислоти.
ІММеСМІ-358,75 1-(6-Фторпіридин-3-ілметил)-З-трифторметил-1 Н-піразол-4-карбонова кислота
Етиловий ефір 1-(6-фторпіридин-3-ілметил)-3-трифторметил-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (1,26 г, 3,97 ммоль) розчиняли в ТГФ (50 мл) і воді (5 мл), потім додавали гідроксид літію (476 мг, 19,86 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 50 "С протягом 18 годин, після цього розчинник концентрували у вакуумі і залишок поглинали в Е(Ас (50 мл). Водний шар екстрагували і підкисляли за допомогою 1М НОСІ до рН» і екстрагували за допомогою СНСіз (З3х50 мл). Об'єднані екстракти промивали водою (їх30 мл), потім насиченим сольовим розчином (1х30 мл), сушили (Маг25О4) і фільтрували через Р5 папір і упарювали у вакуумі.
Залишок очищували хроматографією (силікагель), елююючи сумішшю З 95 МеОнН, 97 95 СНО», з отриманням безбарвного масла, ідентифікованого як /1-(б-фторпіридин-З3-ілметил)-3- трифторметил-1Н-піразол-4-карбонова кислота, 946 мг, вихід 82 95.
ІМНІ-289,82 1-(6-Піролідин-1-ілпіридин-3-ілметил)-З-трифторметил-1 Н-піразол-4-карбонова кислота 1-(6-Фторпіридин-3-ілметил)-3-трифторметил-1 Н-піразол-4-карбонову кислоту (300 мг, 1,04 ммоль) розчиняли в діоксані (25 мл) і піролідині (2 мл) і реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 18 годин. Після завершення реакційну суміш розбавляли за допомогою ЕЮАс (100 мл), цей розчин промивали водою (1 х 30 мл), насиченим сольовим розчином (1х30 мл), сушили (Маг25О04) і фільтрували через РЗ папір і упарювали у вакуумі. Залишок очищували хроматографією, елююючи сумішшю 1 95 АсОнН, 995 Меон, 90 95 СНФОЇіз, з отриманням білої пінистої твердої речовини (267 мг, 76 95 вихід), ідентифікованої як 1-(6-піролідин-1-ілпіридин-3- бо ілметил)-З-трифторметил-1 Н-піразол-4-карбонова кислота.)
МН -340,72 2-Фтор-3-метоксибензиламід 1-(6-піролідин-1-іл-піридин-3-ілметил)-3-трифторметил-1 Н- піразол-4-карбонової кислоти 2-Фтор-3-метоксибензиламін гідрохлорид (56 мг, 0,294 ммоль) і 1-(б-піролідин-1-ілпіридин-3- ілметил)-З-трифторметил-1 Н-піразол-4-карбонову кислоту (100 мг, 0,294 ммоль) об'єднували і поглинали в ОСМ (10 мл) при 0"С. До розчину додавали НОВІ (48 мг, 0,353 ммоль), триетиламін (205 мкл, 1,69 ммоль) і водорозчинний карбодіїмід (79 мг, 0,411 ммоль).
Реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури і суміш перемішували протягом З днів. Реакційну суміш розбавляли за допомогою СНСіз (50 мл) і додавали насичений водний розчин МанНсСОз (20 мл). Органічний шар відділяли, сушили (М950О5), фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищували хроматографією, елююючи сумішшю
Меон/осмМ, з отриманням цільового продукту, 2-фтор-3-метоксибензиламіду 1-(б-піролідин- 1- ілпіридин-3-ілметил)-З-трифторметил-1 Н-піразол-4-карбонової кислоти, у вигляді білої твердої речовини, 95 мг, вихід 68 95.
ІМНІ-478,0
ІН ЯМР (ОМ50) 6: 1,90-1,94 (4Н, м), 3,31-3,37 (АН, м), 3,82 (ЗН, с), 4,39 (2Н, д, 9У-5,6Гц), 5,26 (2Н, с), 6,44 (1Н, д, У-8,6Гц), 6,85-6,90 (1Н, м), 7,03-7,10 (2Н, м), 7,50 (1Н, дд, уУ-8,8, 2,4Гц), 8,14 (ІН, д, 9-2,3Гц), 8,36 (1Н, д, У-0,6Гц), 8,74 (1Н, т, У-5,68Гц)
Таблиця 1 (в) В18
В17
Ше М
М Н
М -щ
М Р ві 16
У Е В15 ро нс унів дн 14 В15 816 В17 18 основа ІМАНІ прикладу мол.маса 76 но (нн /|н/ 1 4975 | 4976 8 нН/777 (німе (но |н/ 1 4675 | 4681 79 Н/ 0ОМе |н/ (но | 5075 | 5019
Таблиця 1 (продовження)
Номе Вільна
Р В14 В15 816 В17 18 основа ІМАНІЕ прикладу мол.маса 485,5 485,9 485,5 486,
Таблиця 2 (в)
М раз М т і вв
М-- ЕВ -
М Е 15
Ху
М й нс
Вільна основа й 412,4 412,9 488,9 488,9
Таблиця З (в) ВІВ ее М Ш- й о! о й ВІ т 16 / л/ їв 15
М сн,
Номе Вільна п икла В14 В15 816 В18 основа ІМАНІ й ДУ Мол.маса 511,5 512,0 457,5 458,3 4915 34 МНоСОМе 500,5. 529,5. | Б 511,5 512,3 511,5 512,0 4615 457,5 458,3
Зб
Таблиця 4 (о)
М В17
Ш--к М Ух
М Н о м в1 224 / Й о В15
М СН»
Номер в1і4 ВІ15 В17 Вільна основа (Мені прикладу Мол.маса 473,5 474,0 491,5 492,0 491,5 492,3
Таблиця 5
Ї в14 чи ша - 5 Й в) в1б / х
М сну
Вільна основа 483,0 497,0
Таблиця 6 сі (в) че Н т
А У- є (в) ен,
Номер А Вільна основа ІМаНЕ прикладу Мол.маса (6) 45 ра! 533,0 533,0 4 М
Ох 46 щ- 496,0 495,9
Ф нс 47 і 520,0 520,0
М що м
Таблиця 7 (в) в18 817 тех М
М Н
М -- й 5 ві 16 п--О- в15 ку (в
Номе Вільна п икла Вь 814 В15 В16 В17 В18 основа | (МАНІ р ду Мол.маса
ББ2,4 | 552,9 53 |СНОМе 490,5 | 491,0 |СНОМе 520,6 | 521,2 415,5 1. ж ЖМКУкБКБ 56 |МНСТСН» 489,5. .4Й.Й:ЙКСО 57 |МНСН(М); 503,6 497,5 | 497,6 489,5 | 490,2 60 |Мне (є |ОМе |Нн/н/ |в | 4-7955 493,5. .|Й.Й.:.К4 62 2 |СНОМе 460,5 | 461,2 63 2 |СнОМе 510,5 | 511,3 64 2 щ |СнОМе 490,5 | 491,3 65 |СНОМе 474,5 | 475,3 66 2 |СНОМе 508,5 | 509,0 67 |СнОМе 507,0 | 507,0 68 2 щ |СнОМе 492,5 | 495,0 69 2 щ |СНеОМе Б22,5 | 523,0 499,5 | 500,0 71 |МНСОМе 503,5 | 504,0 72 |ММмесоМе 517,6 | 518,0 73 щ |СнОМе 51І2,9 | 5ІЗ2 74 |СнОМе 504,6 | (рЗ(9Й
Таблиця 7 (продовження) «ду то) тв неви ве дн вь вВ14 815 816 817 В18 основа | (МАНІ прикладу Мол.маса 75 |СнОоМе (|см |н он (Ооме (|н/014975 80 СнОоМме |СНне (нн (но Р 5105 | 511 82 СнОоМме |СНе (нон (ОмМе (Р 5405 84 СнОоМме |С (нн (Оме (но 015070 86 (СноМме |сСоМНне (нн (ОМе (|н// 51566 | 5163
М й Оотм
М
88 сном з що гОМе / Нн Нн Нн Е 528,5 дн
МІ
СН»ОМе Н У й Н Н Е Б28,5 4 80 СноОМе | (осн їн (НН 526,5 | 5272 983 СнОМме | (но ме (Но |Сне 0 5245 96 СноМме | (ОМе нє (но 508,5 | 5090 98 СнОоМме | (ОмМе нс! /(н/015250 89 |СнОМме | (|ОмМе н/ (НС! 0152550 | 5250 100 сноОоМме | (ОМе но (Но |Сз 55855 101 у сноМме | (но ме (Но ІС 5425 102 (СноМме | (нс! (но ІСвз 05629 103 СМ 7 (Р о (ОмМе нн (н//4ль| б
Таблиця 8 6) Е
ІФ) ана тов ка Хр
А1
Номе Вільна п икла А В ВІ8 основа | (МНГІ р ду Мол.маса 104 - сьоме |н 491,5..| 4920
М
Мн (в) 105 | о снеОМе | 526,5
Х М
(6) 106 нс о снеОоМе | 522,5 523,0 )
Е
107 о снеОМе |Н 5ОВ,5
М
(в)
Е
108 о сНнеОоМе |Е 528,5 527,0
М М
(9) ді
Таблиця 8 (продовження)
Н Вільна омер А В ВІ8 основа | (МеНГ прикладу Мол.маса 109 о що. СсНноОМе |Е 5Б2,6 553,0 нє-- х 9) що о--сн, 110 Її снеОМе |Н 507,6
М в
М
У
111 м снОоМе |Н 482,5
С - 7 112 ку сноомМе |Н 496,6 (6) нас 113 Ю МН» Н 448,5
М ьо 4 нзс 134 їв СсНнеОоМе |сМ 5О2,5
М ьо
М мох 135 С А я снооМе |см 479,5 мох 136 ХХ у- СЕз см 5ОЗ3,5 с
Таблиця 8 (продовження)
Номе Вільна п клад А во в18 основа ІМАНЕ й і Мол.маса
Е
114 о сноОМме |Н 508,5
Х М о
СІ
115 5, снОМе НН Бо,
М о
З
Но мн 117 о СнН:оМе |Н 431,4
Ще
В в 118 Е СнОМе (ІН 465,4 ее 119 ра СнН:оМе |Н 467,4 о
Таблиця 9 (в) -к
Е й (о) (в) 460,5 461,0 461,5 пн 514,5 515,0
СсН»ОМе 490,5 нишшшш
Таблиця 10 (в; В18
Ше» М
М Н м Їх 5 Е - (в) тя
С
Вільна основа й 471,5 478,0 424,5 пн
СсН»ОМе 453,5 пн
СсН»ОМе 478,5 пн 502,5 нин
Таблиця 11 (в) (в) СІ щ- се
М Н оо
МН ЇЇ по Ц ку (в) 519,0 519 505,0 5051
Таблиця 12
Назва сполук
Номер прик-
А М-К2-фтор-3-метоксифеніл)метил|-1-(14-(4-метилпіразол-1-іл)уметил|феніл)метил)-
З-(трифторметил)піразол-4-карбоксамід
М-КЗ-метоксифеніл)метилі|-1-(14-(4-метилпіразол-1-іл)метил|феніл)метил)-3- трифторметил)піразол-4-карбоксамід
М-(З-етоксифеніл)метилі/|-1-(34-(4-метилпіразол-1-іл)уметил|Іфеніл)іметил)-3- трифторметил)піразол-4-карбоксамід 7 1-44-(4-метилпіразол-1-ілуметил|Іфеніл)метил)-М-(Т3- (трифторметокси)феніл|метил)-3-«трифторметил)піразол-4-карбоксамід
М-К4-метилфеніл)метилі|-1-(34-(4-метилпіразол-1-іл)уметил|Іфеніл)іметил)-3- трифторметил)піразол-4-карбоксамід
М-К2-фтор-5-метоксифеніл)метил|-1-(14-(4-метилпіразол-1-іл)уметил|феніл)метил)-
З-(трифторметил)піразол-4-карбоксамід
М-К2,4-диметоксифеніл)метилі|-1-(34-(4-метилпіразол-1-іл)уметил|Іфеніл)метил)-3- трифторметил)піразол-4-карбоксамід 14 М-К2,6-дифтор-4-метоксифеніл)метилі|д|-1-(34-(4-метилпіразол-1- іл)уметиліфеніліметил)-3-(трифторметил)піразол-4-карбоксамід 12 М-П4-метокси-2-(трифторметил)феніл|метил)-1-(14-(4-метилпіразол-1- ілуметилІфеніліметил)-3-(трифторметил)піразол-4-карбоксамід 13 М-К2,6-дифторфеніл)метилі|-1-(34-(4-метилпіразол-1-іл)уметил|Іфеніл)метил)-3- трифторметил)піразол-4-карбоксамід 14 М-К2г-хлор-6-фторфеніл)метилі/|-1-(34-(4-метилпіразол-1-іл)уметил|Іфеніл)метил)-3- трифторметил)піразол-4-карбоксамід 4 М-П2-фтор-6-(трифторметил)феніл|метил)-1-(14-(4-метилпіразол-1- 5 : А . : іл)уметил|феніл)метил)-3-(трифторметил)піразол-4-карбоксамід 16 М-К4-хлор-2,6-дифторфеніл)метил|-1-(14-(4-метилпіразол-1- іл)уметилІфеніліметил)-3-(трифторметил)піразол-4-карбоксамід 17 М-К4-хлор-2г-фторфеніл)метилі/|-1-(34-(4-метилпіразол-1-іл)уметил|Іфеніл)метил)-3- трифторметил)піразол-4-карбоксамід 18 М-КЗ-хлор-2,6-дифторфеніл)метил|-1-(14-(4-метилпіразол-1- іл)уметилІфеніліметил)-3-(трифторметил)піразол-4-карбоксамід 19 М-КЗ-хлор-2-фторфеніл)метилі/|-1-(34-(4-метилпіразол-1-іл)уметил|Іфеніл)метил)-3- трифторметил)піразол-4-карбоксамід
М-К5-хлор-2-фторфеніл)метилі/|-1-(34-(4-метилпіразол-1-іл)уметил|Іфеніл)метил)-3- трифторметил)піразол-4-карбоксамід
Таблиця 12 (продовження)
Номер прик-
М-ТЗ-хлор-2-фтор-6-(трифторметил)феніл|метил)- 1-(14-((4-метилпіразол- 1- іл)уметил|феніл)метил)-3-(трифторметил)піразол-4-карбоксамід
М-(2,6-дихлорфеніл)метилі/|-1-(4-((4-метилпіразол-1-іл)метил|феніл)метил)-3- трифторметил)піразол-4-карбоксамід
М-Тб-хлор-2-(трифторметил)феніл|метил)-1-(4-(4-метилпіразол-1- іл)уметил|феніл)метил)-3-(трифторметил)піразол-4-карбоксамід
М-(2,4-диметилфеніл)метилі-1-(4-((4-метилпіразол-1-іл)уметил|феніл)метил)-3- трифторметил)піразол-4-карбоксамід
М-(2,6-диметилфеніл)метилі-1-(4-((4-метилпіразол-1-іл)уметил|феніл)метил)-3- трифторметил)піразол-4-карбоксамід 1-44-((4-метилпіразол-1-іл)метил|феніліметил)-3-(трифторметил)-М-((2,4,6- триметилфеніл)метиліпіразол-4-карбоксамід
М-((З-фтор-2-метилфеніл)метилі|-1-(14-((4-метилпіразол-1-іл)метил|феніл)метил)-3- трифторметил)піразол-4-карбоксамід
М-К2-фтор-4-метилфеніл)метил|-1-(4-((4-метилпіразол-1-іл)уметил|феніл)метил)-3- трифторметил)піразол-4-карбоксамід
М-(З-фторпіридин-2-іл)метилі/-1-(4-((4-метилпіразол-1-іл)метил|феніл)метил)-3- трифторметил)піразол-4-карбоксамід
М-(4-хлорпіридин-2-іл)метилі-1-(14-((4-метилпіразол-1-іл)метил|феніліметил)-3- трифторметил)піразол-4-карбоксамід 3-(метоксиметил)-1-(14-((2-оксопіридин-1-іл)уметил|феніліметил)-М-114- трифторметил)піридин-3-ілметиліпіразол-4-карбоксамід 3-(метоксиметил)-М-|(б-метилпіридин-З-іл)метилі/-1-(4-((2-оксопіридин-1- іл)метиліфеніліметил)піразол-4-карбоксамід
М-(4-фтор-5-метоксипіридин-3-іл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(4-|((2-оксопіридин- 1- іл)метиліфеніліметил)піразол-4-карбоксамід
М-(4-ацетамідопіридин-3-іл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(4-(2-оксопіридин- 1- іл)метиліфеніліметил)піразол-4-карбоксамід
М-(4-фтор-2-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(/4-((2- оксопіридин-1-іл)уметиліфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід 3-(метоксиметил)-1-(14-((2-оксопіридин-1-іл)уметил|феніліметил)-М-1Т2- трифторметил)піридин-3-ілметиліпіразол-4-карбоксамід 3-(метоксиметил)-1-(14-((2-оксопіридин-1-іл)уметил|феніліметил)-М-114- трифторметил)піридин-3-іліметиліпіразол-4-карбоксамід
М-К4-фторпіридин-3-іл)метилі|-3-(метоксиметил)-1-(14-((2-оксопіридин-1- іл)метиліфеніліметил)піразол-4-карбоксамід 3-(метоксиметил)-М-|(б-метилпіридин-З-іл)метилі/-1-(4-((2-оксопіридин-1- іл)метиліфеніліметил)піразол-4-карбоксамід 3-(метоксиметил)-М-|(б-метоксипіридин-2-іл)метил/-1-(4-((2-оксопіридин-1- іл)метиліфеніліметил)піразол-4-карбоксамід
М-(З-фтор-4-метоксипіридин-2-іл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(4-|((2-оксопіридин- 1- іл)метиліфеніліметил)піразол-4-карбоксамід
М-(З-фтор-6-метоксипіридин-2-іл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(4-|((2-оксопіридин- 1- іл)метиліфеніліметил)піразол-4-карбоксамід
М-(З-хлортіофен-2-іл)метилі|-3-(метоксиметил)-1-(14-((2-оксопіридин-1- іл)метиліфеніліметил)піразол-4-карбоксамід
М-(З-хлор-5-метилтіофен-2-іл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(4-((2-оксопіридин- 1- іл)метиліфеніліметил)піразол-4-карбоксамід
М-((5-хлор-1-бензотіофен-3-іл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(4-((2-оксопіридин- 1- іл)метиліфеніліметил)піразол-4-карбоксамід
М-(5-хлор-1-бензотіофен-3-іл)метил|-3-(метоксиметил)-1-116-(піролідин- 1- іл)піридин-3-іл|метил)іпіразол-4-карбоксамід
М-((5-хлор-1-бензотіофен-3-іл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-((4-метилпіразол-1- іл)метиліфеніліметил)піразол-4-карбоксамід
Таблиця 12 (продовження)
Номер прик-
М-(2-карбамоїлфеніл)метил|-3-циклопропіл-1-((4-|((2-оксопіридин- 1- іл)метиліфеніліметил)піразол-4-карбоксамід
М-(З-карбамоїлфеніл)метил|-3-циклопропіл-1-((4-|((2-оксопіридин- 1- іл)метиліфеніліметил)піразол-4-карбоксамід
М-(4-карбамоїлфеніл)метил|-3-циклопропіл-1-((4-|((2-оксопіридин- 1- іл)метиліфеніліметил)піразол-4-карбоксамід
М-Д2г-фтор-6-(трифторметил)феніл|метил)-1-(14-((2-оксопіридин-1- ілуметилІфеніліметил)-3-(трифторметил)піразол-4-карбоксамід
З-циклопропіл-М-|(2-фтор-3-метоксифеніл)метилі|-1-(4-(2-оксопіридин- 1- іл)метиліфеніліметил)піразол-4-карбоксамід
М-К2-фтор-3-метоксифеніл)метилі|-3-(метоксиметил)-1-(14-((2-оксопіридин- 1- іл)уметиліфеніліметил)піразол-4-карбоксамід
М-К2-фтор-3,6-диметоксифеніл)метил/|-3-(метоксиметил)-1-((4-|((2-оксопіридин- 1- іл)метиліфеніліметил)піразол-4-карбоксамід
М-К2-фтор-3-метоксифеніл)метил!/|-3-(метиламіно)-1-(4-((2-оксопіридин- 1- іл)метиліфеніліметил)піразол-4-карбоксамід 3-(етиламіно)-М-(2-фтор-З3-метоксифеніл)метил|-1-(14-((2-оксопіридин- 1- іл)метиліфеніліметил)піразол-4-карбоксамід
М-К2-фтор-3-метоксифеніл)метилі-3-(ізопропіламіно)-1-(4-|((2-оксопіридин- 1- іл)уметиліфеніліметил)піразол-4-карбоксамід
З-аміно-1-(4-(2-оксопіридин-1-ілуметил|фенілуметил)-М-4- (трифторметокси)феніл|метил)піразол-4-карбоксамід 3-(диметиламіно)-М-(2-фтор-3-метоксифеніл)метилі-1-(14-((2-оксопіридин-1- іл)метиліфеніліметил)піразол-4-карбоксамід в З-аміно-М-(2,6-дифтор-3-метоксифеніл)метилі|-1-(4-|(2-оксопіридин- 1- іл)метиліфеніліметил)піразол-4-карбоксамід
М-(2,6-дифтор-З-метоксифеніл)метилі|-3-(метиламіно)-1-(4-|((2-оксопіридин- 1- іл)метиліфеніліметил)піразол-4-карбоксамід
М-К2-фторфеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(4-|(2-оксопіридин- 1- іл)метиліфеніліметил)піразол-4-карбоксамід 3-(метоксиметил)-1-(14-((2-оксопіридин-1-іл)уметил|феніліметил)-М-1Т2- трифторметил)феніліметиліпіразол-4-карбоксамід
М-К2-фтор-5-метоксифеніл)метилі|-3-(метоксиметил)-1-(14-((2-оксопіридин- 1- іл)уметиліфеніліметил)піразол-4-карбоксамід
М-К2-фтор-4-метилфеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(4-((2-оксопіридин-1- іл)метиліфеніліметил)піразол-4-карбоксамід вв М-(2,6-дифтор-З3-метоксифеніл)метилі|-3-(метоксиметил)-1-(4-((2-оксопіридин-1- іл)метиліфеніліметил)піразол-4-карбоксамід
М-(З-хлор-5-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(4-|((2-оксопіридин- 1- іл)метиліфеніліметил)піразол-4-карбоксамід вв М-Д2-(дифторметил)феніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-((2-оксопіридин-1- іл)метиліфеніліметил)піразол-4-карбоксамід в М-Д2-(дифторметил)-3-метоксифеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-((2- оксопіридин-1-іл)уметиліфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід
З-аміно-М-е-фтор-6-(трифторметил)феніл|метил)- 1-((4-((2-оксопіридин- 1- іл)уметил|феніл)іметил)піразол-4-карбоксамід
З-ацетамідо-М-(2-фтор-3-метоксифеніл)метил|-1-(14-(2-оксопіридин- 1- іл)метиліфеніліметил)піразол-4-карбоксамід
М-К2-фтор-3-метоксифеніл)метилі|-3-(М-метилацетамідо)-1-(4-|((2-оксопіридин- 1- іл)метиліфеніліметил)піразол-4-карбоксамід
М-(З-хлор-2,6-дифторфеніл)метилі|-3-(метоксиметил)-1-(14-((2-оксопіридин-1- іл)метиліфеніліметил)піразол-4-карбоксамід
М-К2-фтор-3-метокси-4-метилфеніл)метил!|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин- 1-іл)уметиліфеніліметил)піразол-4-карбоксамід
Таблиця 12 (продовження)
Номер прик-
М-(2-ціано-5-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(4-(2-оксопіридин- 1- іл)метиліфеніліметил)піразол-4-карбоксамід
М-(5-хлор-2-ціанофеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(4-(2-оксопіридин- 1- іл)метиліфеніліметил)піразол-4-карбоксамід
М-(6-ціано-2-фтор-З3-метоксифеніл)метил/|-3-(метоксиметил)-1-(4-((2-оксопіридин- 1-іл)уметиліфеніліметил)піразол-4-карбоксамід
М-(З-метокси-2-(трифторметил)феніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-((2- оксопіридин-1-іл)уметиліфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід
М-Цб-метокси-2-(трифторметил)феніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-((2- оксопіридин-1-іл)уметиліфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід в М-Д2-(дифторметил)-6-фторфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-((2-оксопіридин- 1- іл)уметиліфеніліметил)піразол-4-карбоксамід
М-Че-(дифторметил)-5-метоксифеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(4-((2- оксопіридин-1-іл)уметиліфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід
М-Ц6-(дифторметил)-2-фтор-3-метоксифеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-((2- оксопіридин-1-іл)уметиліфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід
М-Д2-(дифторметил)-6-фтор-3-метоксифеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-((2- оксопіридин-1-іл)уметиліфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід
М-(2-хлор-5-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(4-|((2-оксопіридин- 1- іл)метиліфеніліметил)піразол-4-карбоксамід
М-(2-карбамоїл-6-фторфеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(4-((2-оксопіридин- 1- іл)метиліфеніліметил)піразол-4-карбоксамід в М-(2-карбамоїл-5-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(4-((2-оксопіридин-1- іл)метиліфеніліметил)піразол-4-карбоксамід 2-(Ц3-(метоксиметил)-1-(4-((2-оксопіридин-1-іл)метил|феніліметил)піразол-4- ілІформамідоїметил)бензойна кислота
М-Де-фтор-6-(1,2,3,4-тетразол-1-ілуфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(4-((2- оксопіридин-1-іл)уметиліфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід в М-Де-фтор-5-(1,2,3,4-тетразол-1-ілуфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(4-((2- оксопіридин-1-іл)уметиліфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід
ШЕ М-ТЗ-(дифторметокси)-2-фторфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-((4-((2-оксопіридин- 1-іл)уметилІфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід
М-(3-(дифторметокси)феніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-((2-оксопіридин-1- іл)уметиліфеніліметил)піразол-4-карбоксамід
М-Це-(дифторметокси)-6-фторфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин- 1-іл)уметилІфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід
М-Д2-(дифторметил)-6-фтор-4-метилфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(4-((2- оксопіридин-1-іл)уметиліфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід
М-(2,5-дифторфеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(4-|(2-оксопіридин- 1- іл)метиліфеніліметил)піразол-4-карбоксамід
М-(З-фтор-5-метоксифеніл)метил/|-3-(метоксиметил)-1-(14-((2-оксопіридин- 1- іл)метиліфеніліметил)піразол-4-карбоксамід в М-(2,5-дифтор-З3-метоксифеніл)метилі|-3-(метоксиметил)-1-(4-((2-оксопіридин-1- іл)метиліфеніліметил)піразол-4-карбоксамід
М-К2-фтор-6-метилфеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(4-(2-оксопіридин- 1- іл)метиліфеніліметил)піразол-4-карбоксамід в М-(5-хлор-2-фтор-3-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(4-((2-оксопіридин- 1-іл)уметиліфеніліметил)піразол-4-карбоксамід в М-(6б-хлор-2-фтор-3-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(4-((2-оксопіридин- 1-іл)уметиліфеніліметил)піразол-4-карбоксамід
М-Д2г-фтор-3-метокси-6-(трифторметил)феніл|метилі-3-(метоксиметил)-1-(14-|((2- оксопіридин-1-іл)уметиліфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід
М-Д2г-фтор-4-метил-6-(трифторметил)феніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-|((2- оксопіридин-1-іл)уметиліфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід
Таблиця 12 (продовження)
Номер прик-
М-(4-хлор-2-фтор-6-(трифторметил)феніл|метилі)-3-(метоксиметил)-1-(14-((2- оксопіридин-1-іл)уметиліфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід
З-ціано-М-(2-фтор-3-метоксифеніл)метилі-1-(14-((2-оксопіридин-1- іл)метиліфеніліметил)піразол-4-карбоксамід
М-К2-фтор-3-гідроксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(4-((2-оксопіридин-1- іл)метиліфеніліметил)піразол-4-карбоксамід
З-аміно-М-(2-фтор-3-гідроксифеніл)метилі-1-(4-((2-оксопіридин-1- іл)метиліфеніліметил)піразол-4-карбоксамід метил. 2-(|3-(метоксиметил)-1-(/4-((2-оксопіридин-1-іл)метил|феніліметил)піразол- 4-ілІформамідо)метил)бензоат
М-(З-етил-2-фторфеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(4-|((2-оксопіридин- 1- іл)уметиліфеніліметил)піразол-4-карбоксамід 3-(метоксиметил)-М-((З-метоксифеніл)метилі-1-((4-(2-оксопіридин- 1- іл)метиліфеніліметил)піразол-4-карбоксамід
М-К2-фтор-3-метоксифеніл)метил!|-3-(метоксиметил)-1-(14-((2-оксопіразин-1- іл)метиліфеніліметил)піразол-4-карбоксамід
М-(2,6-дифтор-З3-метоксифеніл)метилі-1-(14-((4-фтор-2-оксопіридин- 1- іл)уметил|феніліметил)-3-(метоксиметил)піразол-4-карбоксамід
М-(2,6-дифтор-З3-метоксифеніл)метилі|-3-(метоксиметил)-1-(4-((4-метил-2- оксопіридин-1-іл)уметиліфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід 1-(44-((5-фтор-2-оксопіридин-1-іл)уметил|Іфеніліметил)-М-(2-фтор-3- метоксифеніл)метилі-3-(метоксиметил)піразол-4-карбоксамід
М-(2,6-дифтор-З3-метоксифеніл)метилі-1-(14-((5-фтор-2-оксопіридин- 1- іл)уметил|феніліметил)-3-(метоксиметил)піразол-4-карбоксамід
М-(2,6-дифтор-З3-метоксифеніл)метилі-1-(4-((4-етокси-2-оксопіридин- 1- іл)уметил|феніліметил)-3-(метоксиметил)піразол-4-карбоксамід
М-К2-фтор-3-метоксифеніл)метилі-1-(14-((5-метокси-4-метилпіразол-1- іл)уметил|феніліметил)-3-(метоксиметил)піразол-4-карбоксамід
М-К2-фтор-3-метоксифеніл)метил!|-3-(метоксиметил)-1-115-(2-оксопіридин- 1- іл)утіофен-З3-іл|метиліпіразол-4-карбоксамід
М-К2-фтор-3-метоксифеніл)метилі|-3-(метоксиметил)-1-(15-((2-оксопіридин- 1- іл)уметилітіофен-З3-іліметил)піразол-4-карбоксамід
З-аміно-М-(2-фтор-З3-метоксифеніл)метилі-1-(14-((4-метилпіразол-1- іл)уметиліфеніліметил)піразол-4-карбоксамід ілметил)-бензилі-1 Н-піразол-4-карбонової кислоти піримідин-5-ілметил)-1 Н-піразол-4-карбонової кислоти трифторметил-1Н-піразол-4-карбонової кислоти
М-К2-фтор-3-метоксифеніл)метилі-1-(14-(2-фтор-6-оксопіридин- 1- іл)уметил|феніліметил)-3-(метоксиметил)піразол-4-карбоксамід 1-44-((2-хлор-6-оксопіридин-1-іл)метил|феніліметил)-М-|((2-фтор-3- метоксифеніл)метилі-3-(метоксиметил)піразол-4-карбоксамід
М-(2,6-дифтор-З-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(12-
І(метиламіно)метилІфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід
М-(2,6-дифтор-З3-метоксифеніл)метилі|-3-(метоксиметил)-1-2- метиламіно)піридин-4-іліметиліпіразол-4-карбоксамід
М-К2-фтор-3-метоксифеніл)метил!/|-3-(метоксиметил)-1-2-(2,2,2- трифторетил)феніліметиліпіразол-4-карбоксамід
М-К2-фтор-3-метоксифеніл)метил!|-3-(метоксиметил)-1-12- трифторметокси)феніліметиліпіразол-4-карбоксамід
М-К2-фтор-3-метоксифеніл)метилі|-2-метил-1-(4-((2-оксопіридин- 1- іл)метиліфеніліметил)імідазол-4-карбоксамід
Таблиця 12 (продовження)
Номер прик- 2-аміно-М-(2-фтор-3-метоксифеніл)метилі-1-(4-|((2-оксопіридин- 1- іл)метиліфеніліметил)імідазол-4-карбоксамід 2-циклопропіл-М-|(2-фтор-3-метоксифеніл)метилі|-1-(4-(2-оксопіридин- 1- іл)метиліфеніліметил)імідазол-4-карбоксамід
М-К2-фтор-3-метоксифеніл)метилі-1-(14-((2-оксопіридин-1-іл)метил|феніліметил)-2- трифторметил)імідазол-4-карбоксамід
М-К2-фтор-3-метоксифеніл)метилі|-2-(метоксиметил)-1-(4-((2-оксопіридин- 1- іл)метиліфеніліметил)імідазол-4-карбоксамід
М-К2-фтор-3-метоксифеніл)метилі-1-16-(піролідин-1-іл)піридин-3-іл|метил)-3- трифторметил)піразол-4-карбоксамід
З-аміно-М-(2-фтор-З-метоксифеніл)метилі-1-6-(піролідин-1-іл)піридин-3- іліметиліпіразол-4-карбоксамід
М-К2-фтор-3-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-6-(піролідин-1-іл)піридин-
З-іл|метиліпіразол-4-карбоксамід
З-ілметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти трифторметил-1Н-піразол-4-карбонової кислоти
З-аміно-М-((7-хлор-4-метил-2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-2-іл)метил|-1-(4-((2- оксопіридин-1-іл)уметиліфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід
З-аміно-М-((7-хлор-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-2-іл)метилі-1-(4-((2- оксопіридин-1-іл)уметилІфеніліметил)піразол-4-карбоксамід
Таблиця 13
ЯМР дані прикладів (розчинник 46 ОМ5О) ладу 1,98 (ЗН, с), 3,82 (ЗН, с), 4,39 (2Н, д, 9-5,7ГЦ), 5,22 (2Н, с), 5,40 (2Н, с), 6,86-6,90 (ІН, м), 7,04-7,10 (2Н, м), 7,19-7,29 (5Н, м), 7,53 (1Н, с), 8,43 (ІН, с), 8,74 (1Н, т, 95,7 Гу) 1,87 (ЗН, с), 3,72 (ЗН, с), 4,35 (2Н, д, 9-5,9ГЦ), 5,22 (2Н, с), 5,41 (2Н, с), 6,80-6,86 (ЗН, м), 7,20 (2Н, д, 9-8,2ГцЦ), 7,23-7,29 (АН, м), 7,53 (1Н, с), 8,42 (1Н, с), 8,75 (1Н, шир.с)
Що 1,30 (ЗН, т, У-6,9Гц), 1,98 (ЗН, с), 3,99 (2Н, кв., 9У-7,0Гц), 4,34 (2Н, д, 9У-5,9Гц), 5,22 (2Н, с), 5,41 (2Н, с), 6,78-6,84 (ЗН, м), 7,19-7,27 (6Н, м), 7,53 (1Н, с), 8,43 (1Н, с), 8,75 (1Н, т, У-5,8Гц) 1,98 (ЗН, с), 4,42 (2Н, д, 9-6,0Гц), 5,22 (2Н, с), 5,41(2Н, с), 7,19-7,33 (8Н, м), 7,46 1Н, т, уУ-7,7Гц), 7,53 (1Н, с), 8,43 (1Н, с), 8,86 (1Н, т, У-5,9Гц) в 1,98 (ЗН, с), 2,27 (ЗН, с), 4,32 (2Н, д, 9-5,8 Гц), 5,22 (2Н, с), 5,40 (2Н, с), 7,11-7,23
ОН, м), 7,54 (1Н, с), 8,42 (1Н, с), 8,75 (1Н, т, 95,9 Гц) 1,98 (ЗН, с), 3,70 (ЗН, с), 4,37 (2Н, д, 9-5,7ГЦ), 5,23 (2Н, с), 5,41 (2Н, с), 6,84-6,87
Що (2Н, м), 7,09-7,13 (1Н, м), 7,21-7,29 (Б5Н, м), 7,54 (1Н, с), 8,44 (ІН, с), 8,77 (1Н, т, 95,7 Гу) 1,98 (ЗН, с), 3,74 (ЗН, с), 3,78 (ЗН, с), 4,25 (2Н, д, 9У-5,6Гц), 5,23 (2Н, с), 5,40 (2Н, с), 6,47 (1Н, дд, уУ-8,4, 2,4Гу), 6,54 (1Н, д, 9У-2,3Гц), 7,09 (1Н, д, 9У-8,3Гц), 7,20 (2Н, д, 9-8,2Гуц), 7,24 (1Н, с), 7,28 (2Н, д, 9-8,1Гц), 7,54 (1Н, с), 8,44 (1Н, д, У-0,6), 8,51 (1Н, т, у5,6Гц)
Щщ- 1,98 (ЗН, с), 3,77 (ЗН, с), 4,33 (2Н, д, 9У-5,0Гц), 5,22 (2Н, с), 5,38 (2Н, с), 6,74 (2Н, д, 11 9-9,7Гуц), 7,19 (2Н, д, 9У-8,1Гц), 7,24 (2Н, д, 9-3,7Гц), 7,26 (1Н, с), 7,54 (1Н, с), 8,37 (ТН, с), 8,55 (1Н, т, У-5,0Гц)
Таблиця 13 (продовження) ладу 1,98 (ЗН, с), 3,81 (ЗН, с), 4,47 (2Н, д, 9-5,2Гц), 5,23 (2Н, с), 5,42 (2Н, с), 7,20-7,24 12 (БН, м), 7,29 (2Н, д, У-8,0Гц), 7,44 (1Н, д, 9У-8,2ГЦ), 7,54 (1Н, с), 8,46 (1Н, с), 8,78 (ІН, т, 5-4,8Гц) 1,98 (ЗН, с), 4,42 (2Н, д, 9-5,1ГЦ), 5,22 (2Н, с), 5,38 (2Н, с), 7,06-7,09 (2Н, м), 7,10- 13 7,13 (2Н, м), 7,18-7,26 (ЗН, м), 7,37-7,44 (1Н, м), 7,54 (1Н, с), 8,38 (1Н, с), 8,65 (1Н, т,
У-5,1ГЦ 1,98 (ЗН, с), 4,49-4,50 (2Н, м), 5,21 (2Н, с), 5,38 (2Н, с), 7,18 (2Н, д, 9-8,2Гц), 7,23- 7,27 (АН, м), 7,34-7,43 (2Н, м), 7,54 (1Н, с), 8,38 (1Н, с), 8,55 (1Н, т, у-4,8Гц) 1,98 (ЗН, с), 4,52 (2Н, д, 9У-3,9Гц), 5,21 (2Н, 5), 5,38 (2Н, с), 7,18 (2Н, д, 9У-81Гц), 7,23-7,25 (ЗН, м), 7,53 (1Н, с), 7,58-7,63 (ЗН, м), 8,35 (1Н, с), 8,51 (1Н, т, У-4,3Г 1,98 (ЗН, ос), 4,38 (2Н, д, 9-5,1ГцЦ), 5,22 (2Н, с), 5,39 (2Н, с), 7,18 (1Н, с), 7,20 (1Н, с), 16 7,24 (2Н, д, 9У-4,5ГЦ), 7,27 (1Н, с), 7,38 (2Н, д, 9У-7,4ГцЦ), 7,54 (1Н, с), 8,36 (1Н, с), 8,67 (1Н, т, У9-5,1Гц) 1,98 (ЗН, с), 4,38 (2Н, д, уУ-5,6Гц), 5,23 (2Н, с), 5,41 (2Н, с), 7,19 (1Н, с), 7,21 (1Н, с), 17 7,24 (1Н, с), 7,26-7,29 (ЗН, м), 7,37 (1Н, т, 5-8,2Гц), 7,43 (1Н, дд, 9-10,0, 2,0Гц), 7,55 1ТН, с), 8,44 (1Н, с), 8,82 (1Н, т, У-5,8Гц 1,98 (ЗН, с), 4,44 (2Н, д, 95,2 Гц), 5,22 (2Н, с), 5,39 (2Н, с), 7,18-7,27 (ВН, м), 7,53 1ТН, с), 7,58-7,62 (1Н, м), 8,46 (1Н, с), 8,71 (1Н, т, У9-5,2Гу) 1,98 (ЗН, с), 4,44 (2Н, д, 9-5,6Гц), 5,23 (2Н, с), 5,41 (2Н, с), 7,19-7,23 (4Н, м), 7,27- 7,32 (ЗН, м), 7,47-7,51 (1Н, м), 7,53 (1Н, с), 8,44 (1Н, 5), 8,82 (1Н, т, 9-5,6ГуЦ) 1,98 (ЗН, с), 4,39 (2Н, д, 9-5,7Гц), 5,23 (2Н, с), 5,41 (2Н, с), 7,19-7,30 (6Н, м), 7,36- 7,40 (2Н, м), 7,54 (1Н, с), 8,45 (1Н, с), 8,80 (1Н, т, У-5,7Гц) 1,98 (ЗН, с), 4,56 (2Н, д, 9-3,7 Гц), 5,21 (2Н, с), 5,39 (2Н, с), 7,19 (2Н, д, У-8,1ГЦ), 21 7,24 (2Н, д, 9-2,8ГЦ), 7,26 (1Н, с), 7,53 (1Н, с), 7,65 (1Н, д, У-8,6Гц), 7,82 (1Н, т, -7,8Гц), 8,35 (1Н, с), 8,54 (1Н, т, 5-4,2Гу) 1,98 (ЗН, с), 4,61 (2Н, д, 9-4,4Гц), 5,21 (2Н, с), 5,38 (2Н, с), 7,18 (2Н, д, У-8,2Гц), 22 7,22-7,26 (ЗН, м), 7,38-7,40 (1Н, м), 7,49-7,53 (ЗН, м), 8,38 (1Н, с), 8,45 (1Н, т, 9-4,3Г 1,98 (ЗН, с), 4,54 (2Н, д, 4-5,6Гц), 5,23 (2Н, с), 5,44 (2Н, с), 7,20-7,24 (ЗН, м), 7,30 23 (2Н, д, 9У-8,1Гц), 7,53 (2Н, д, 9У-5,5ГцЦ), 7,57 (1Н, д, 9У-8,5ГЦ), 7,77 (1Н, д, уУ-8,4Гц), 8,49 (1Н, с), 8,90 (1Н, т, 9У-5,8Гц) 1,98 (ЗН, с), 2,24 (6Н, с), 4,31 (2Н, д, 9-5,6 Гц), 5,22 (2Н, с), 5,40 (2Н, с), 6,95 (1Н, д, 24 У-7,7 Гу), 6,98 (1Н, с), 7,10 (1Н, д, У-7,6 Гц), 7,18-7,29 (5Н, м), 7,54 (1Н, с), 8,44 (1Н, с), 8,60 (1Н, т, 9У-5,6 Гц) 1,97 (ЗН, с), 2,31 (ВН, с), 4,38 (2Н, д, 9-4,7 Гц), 5,21 (2Н, с), 5,36 (2Н, с), 7,01 (1Н, с), 7,03 (1Н, с), 7,07-7,11 (1Н, м), 7,16 (1Н, с), 7,18 (1Н, с), 7,23 (2Н, д, 9-3,5 Гц), 7,25 1ТН, с), 7,53 (1Н, с), 8,26 (1Н, т, У-5,0 Гц), 8,38 (1Н, с) 1,97 (ЗН, с), 2,20 (ЗН, с), 2,26 (ВН, с), 4,34 (2Н, д, 9У-4,8Гц), 5,21 (2Н, с), 5,36 (2Н, с), 26 6,84 (2Н, с), 7,17 (2Н, д, 9У-8,1Гц), 7,23-7,25 (ЗН, м), 7,53 (1Н, с), 8,20 (1Н, т,
У-4,7Гц), 8,38 (1Н, с) 1,98 (ЗН, с), 2,19 (ЗН, д, 9У-1,7Гц), 4,38 (2Н, д, уУ-5,6Гц), 5,22 (2Н, с), 5,40 (2Н, с), 7,04-7,09 (2Н, м), 7,16-7,29 (ВН, м), 7,53 (1Н, с), 8,44 (1Н, с), 8,68 (1Н, т, У-5,2Гц) 1,98 (ЗН, с), 2,29 (ЗН, с), 4,35 (2Н, д, 9-5,7 Гц), 5,23 (2Н, с), 5,40 (2Н, с), 6,98 (1Н, д, 28 9-8,1 Гу), 7,01 (1Н, д, 9-11,6 Гц), 7,19-7,22 (ЗН, м), 7,24 (1Н, с), 7,27 (1Н 5), 7,29 (1Н, с), 7,55 (1Н, с), 8,44 (1Н, с), 8,75 (1Н, т, 9-5,7 Гц) 1,99 (ЗН, с), 4,55 (2Н, дд, 9-5,5, 1,4Гц), 5,23 (2Н, с), 5,41 (2Н, с), 7,19-7,24 (ЗН, м), 29 7,28 (2Н, д, уУ-8,2Гц), 7,38-7,43 (1Н, м), 7,54 (1Н, с), 7,67-7,72 (1Н, м), 8,36-8,38 (1Н, т), 8,44 (1Н, с), 8,76 (1Н, т, У-4,2Гц) 1,99 (ЗН, с), 4,49 (2Н, д, 9-5,9Гц), 5,24 (2Н, с), 5,43 (2Н, с), 7,20-7,25 (ЗН, м), 7,30- 7,31 (2Н, м), 7,49-7,50 (2Н, м), 7,55 (1Н, с), 8,52 (2Н, д, 9У-5,8Гц), 8,97 (1Н, д, 4-5,9Гц) 3,20 (ЗН, м), 4,53 (2Н, д, У-2,9Гц), 4,59 (2Н, д, 9У-5,2Гц), 5,06 (2Н, с), 5,30 (2Н, с), 31 6,19-6,27 (1Н, м), 6,40 (1Н, д, 9У-9,2Гц), 7,18-7,34 (АН, м), 7,36-7,47 (1Н, м), 7,76 (2Н, т, у-6,4ГЦ), 8,24-8,37 (1Н, с), 8,54 (1Н, с), 8,74-8,86 (2Н, м)
Таблиця 13 (продовження) ладу 2,73 (ЗН, с), 3,22 (ЗН, с), 4,46-4,58 (4Н, м), 5,08 (2Н, с), 5,30 (2Н, с), 6,20-6,27 (1Н,
Ко м), 6,40 (1Н, д, 9-9,1Гц), 7,20-7,32 (4Н, м), 7,42 (1Н, ддд, У-2,1, 6,6, 8,8Гц), 7,78 (ІН, дд, У-1,5, 6,8Гц), 7,88 (1Н, д, У-8,3Гц), 8,30 (1Н, с), 8,39 (1Н, дд, 9У-2,0, 8,3Гуц), 8,64- 8,76 (2Н, м) 3,21 (ЗН, с), 4,54 (2Н, с), 4,58 (2Н, д, 95,7 Гц), 5,07 (2Н, с), 5,30 (2Н, с), 6,22 (1Н, тд, 36 9-6,7, 1,4Гцщ), 6,39 (ІН, д, 9У-9,2Гц), 7,20-7,31 (4Н, м), 7,41 (ІН, ддд, 9У-8,9, 6,6, 2,1Гуц), 7,70 (1Н, дд, 9У-7,9, 4,7Гц), 7,76 (1Н, дд, 9У-6,8, 2,1Гц), 7,97 (1Н, д, 9-7,8Гц), 8,28 (1Н, с), 8,50 (1Н, т, У-5,8Гц), 8,62 (1Н, д, У-4. 9Г 3,20 (ЗН, т), 4,53 (2Н, д, 9У-2,9Гц), 4,59 (2Н, д, 9-5,2Гц), 5,06 (2Н, с), 5,30 (2Н, с), 37 6,19-6,27 (1Н, м), 6,40 (1Н, д, 9У-9,2Гц), 7,18-7,34 (АН, м), 7,36-7,47 (1Н, м), 7,76 (2Н, т, 9-6,4Гц), 8,24-8,37 (1Н, с), 8,54 (1Н, с), 8,74-8,86 (2Н, м) 2,73 (ЗН, с), 3,22 (ЗН, с), 4,46-4,58 (4Н, м), 5,08 (2Н, с), 5,30 (2Н, с), 6,20-6,27 (1Н, 39 м), 6,40 (1Н, д, 9У-9,1Гу), 7,20-7,32 (АН, м), 7,42 (1Н, ддд, 9-21, 6,6, 8,68Гц), 7,78 (1Н, дд, 9-1,5, 6,8Гц), 7,88 (1Н, д, У-8,3Гц), 8,30 (1Н, с), 8,39 (1Н, дд, 9-2,0, 8,3Гц), 8,64- 8,76 (2Н, м) 3,21 (ЗН, с), 3,83 (ЗН, с), 4,40 (2Н, д, 9У-5,8Гц), 4,55 (2Н, с), 5,07 (2Н, с), 5,30 (2Н, с), 6,22 (1Н, дт, 9У-1,4, 6,6Гц), 6,40 (1Н, ддд, 9У-0,7, 1,4, 9,1Гц), 6,67 (1Н, дд, 9У-0,8, 8,2Гц), 6,88 (1Н, дд, У-0,8, 7,3Гщ), 7,22-7,29 (4Н, м), 7,41 (ІН, ддд, 9-21, 6,6, 9,2Гц), 7,65 (1Н, дд, 9У-7,3, 8,2Гц), 7,76 (1Н, ддд, 9-0,8, 2,1, 6,8Гц), 8,28 (1Н, с), 8,42 (1Н, т, 95,8Гу) 3,25 (ЗН, с), 3,92 (ЗН, с), 4,46-4,57 (АН, м), 5,07 (2Н, с), 5,28 (2Н, с), 6,22 (1Н, тд, ді 9-1,4, 6,7 Гц), 6,39 (ІН, ддд, 9У-0,7, 1,4, 92 Гц), 7,17-7,28 (5Н, м), 7,41 (1Н, ддд, 9-2,1, 6,6, 8,9 Гц), 7,75 (1Н, ддд, уУ-0,7, 2,1, 6,8 Гц), 8,21-8,29 (2Н, м), 8,42 (1Н, т, 95,4 Г 3,21 (ЗН, с), 3,79 (ЗН, с), 4,49 (2Н, дд, 9У-2,0, 5,5Гц), 4,54 (2Н, с), 5,07 (2Н, с), 5,29 до (2Н, с), 6,23 (1Н, тд, 9-1,4, 6,7Гцу), 6,38-6,43 (1Н, м), 6,77 (ІН, дд, У-3,0, 8,9Гц), 7,20- 7,25 (2Н, м), 7,25-7,30 (2Н, м), 7,41 (1Н, ддд, 9-21, 6,6, 8,9Гц), 7,65 (1Н, т, У-8,9Гц), 7,16 (1Н, дд, уУ-1,5, 6,8Гц), 8,26 (1Н, с), 8,31 (1Н, т, У-5,5Гц) 3,17 (ЗН, с), 4,53 (2Н, с), 4,61 (2Н, д, 9-5,7Гц), 5,06 (2Н, с), 5,27 (2Н, с), 6,21 (1Н, дт, 9-6,8, 1,3Гц), 6,39 (1Н, д, 9У-9,3Гц), 7,22 (2Н, д, 9-8,2Гц), 7,26 (2Н, д, 9-8,3Гц), 7,38- 7,42 (2Н, м), 7,69 (1Н, с), 7,75 (1Н, дд, 9У-6,8, 1,68Гц), 7,99 (1Н, д, 9У-2,0Гц), 8,02 (ІН, д, У-8,6Гц), 8,22 (1Н, с), 8,36-8,43 (1Н, м) 1,91-1,93 (4Н, м), 3,19 (ЗН, с), 3,31-3,36 (4Н, м), 4,54 (2Н, с), 4,61 (2Н, д, 9-5,7Гу), 46 5,12 (2Н, с), 6,40 (1Н, д, 9-8,7Гц), 7,40 (ІН, дд, У-8,6, 2,0Гц), 7,43 (1Н, дд, 9У-8,7, 2,4Гуц), 7,68 (1Н, с), 7,98 (1Н, д, 9У-2,0Гц), 8,01 (1Н, с), 8,03 (ІН, с), 8,08 (1Н, д, 9-2,2Гц), 8,14 (1Н, с), 8,38 (1Н, т, 9-5,2Гц) 1,98 (ЗН, с), 3,17 (ЗН, с), 4,53 (2Н, с), 4,61 (2Н, д, 9У-5,6Гц), 5,20 (2Н, с), 5,27 (2Н, с), 47 7,17 (2Н, д, У-8,2Гц), 7,21 (2Н, д, 9У-8,2Гц), 7,22 (1Н, с), 7,41 (1Н, дд, У-8,6, 2,0ГЦ), 7,52 (1Н, с), 7,69 (1Н, с), 7,99 (1Н, д, У-2,0Гц), 8,03 (ІН, д, 9У-8,6Гц), 8,22 (1Н, с), 8,40 (1Н, т, У-5,7 Гц) 0,72-0,75 (2Н, м), 0,80-0,84 (2Н, м), 2,50-2,55 (1Н, м), 4,52 (2Н, д, У-5,9Гу), 5,06 (2Н, 48 с), 5,19 (2Н, с), 6,21-6,25 (1Н, м), 6,39 (1Н, д, 9У-9,0Гц), 7,18 (2Н, д, У-8,2Гц), 7,25 (2Н, д, У-8,2Гц), 7,27-7,30 (1Н, м), 7,35-7,49 (АН, м), 7,77 (1Н, дд, 9У-1,9, 6,8Гц), 7,80 (ТН, с), 7,98 (1Н, с), 8,14 (1Н, с), 8,31 (1Н, т, У-6,0Гц) 0,72-0,76 (2Н, м), 0,79-0,84 (2Н, м), 2,52-2,64 (1Н, м), 4,40 (2Н, д, У-5,9Гу), 5,06 (2Н, 49 с), 5,19 (2Н, с), 6,20-6,24 (1Н, м), 6,39 (1Н, д, У-8,8Гц), 7,18 (2Н, д, У-8,2Гц), 7,25 (2Н, д, уУ-8,1Гц), 7,38-7,44 (4Н, м), 7,72-7,77 (2Н, м), 7,80 (1Н, с), 7,95 (1Н, с), 8,11 (Т1Н, с), 8,40 (1Н, т, У-5,9Гц) 0,73-0,76 (2Н, м), 0,79-0,84 (2Н, м), 2,57-2,62 (1Н, м), 4,41 (2Н, д, У-5,9Гу), 5,07 (2Н,
БО с), 5,19 (2Н, с), 6,21-6,24 (1Н, м), 6,39 (1Н, д, У-8,8Гц), 7,18 (2Н, д, 9-8,2Гц), 7,25 (2Н, д, 9-8,1Гц), 7,27-7,35 (АН, м), 7,39-7,43 (1Н, м), 7,76 (1Н, дд, 9У-1,9, 6,5Гц), 7,81 (1Н, д, уУ-8,2Гц), 7,91 (1Н, с), 8,11 (1Н, с), 8,20 (1Н, т, У-6,0Гц) 4,52 (2Н, д, 9У-3,9Гщ), 5,06 (2Н, с), 5,31 (2Н, с), 6,20-6,24 (ІН, м), 6,38 (1Н, т, 51 3-9,0Гщ, 7,26 (4Н, с), 7,39-7,45 (1Н, м), 7,63 (ЗН, т, 9У-2,0Гщ), 7,76 (ІН, дд 9-48, 1,9Гц), 8,35 (1Н, с), 8,51 (1Н, т, У-4,5Гц)
Таблиця 13 (продовження) ладу 0,72-0,75 (2Н, м), 0,79-0,82 (2Н, м), 2,56-2,62 (1Н, м), 3,82 (ЗН, с), 4,39 (2Н, д,
Бо 9-5,7Гу), 5,06 (2Н, с), 5,18 (2Н, с), 6,21-6,24 (1Н, м), 6,39 (1ТН, д, У-8,9Гу), 6,86-6,90 (ІН, м), 7,04-7,07 (2Н, м), 7,18 (2Н, д, 9У-8,1Гц), 7,25 (2Н, д, У9-8,1Гц), 7,39-7,43 (1Н, м), 7,76 (1Н, кв., У-5,1Гц), 8,12 (1Н, с), 8,35 (1Н, т, У-5,9Гц) 3,2 (ЗН, с), 3,82 (ЗН, с), 4,41 (2Н, д, 9У-5,6Гц), 4,52 (2Н, с), 5,07 (2Н, с), 5,28 (2Н, с), 5З 6,22 (1Н, тд, 9У-6,7, 1,4Гц), 6,39 (1Н, д, 9У-9,8Гц), 6,86-6,90 (1Н, м), 7,05-7,10 (2Н, м), 7,22-1,21 (АН, м), 7,39-7,43 (1Н, м), 7,76 (1Н, дд, У-6,8, 1,9Гц), 8,24 (1Н, с), 8,34 (ІН, т, 95,7Г 3,16 (ЗН, с), 3,77 (6Н, д, 9-1,8Гц), 4,39 (2Н, дд, 9У-1,6, 5,2Гц), 4,45 (2Н, с), 5,05 (2Н,
БА с), 5,25 (2Н, с), 6,21 (1Н, тд, 9У-1,4, 6,7Гц), 6,36-6,40 (1Н, м), 6,76 (1Н, дд, 9-1,7, 9,1
Гц), 7,05 (1Н, т, У-9,4Гц), 7,17-7,27 (АН, м); 7,40 (ІН, ддд, уУ-2,1, 6,6, 8,9Гц), 7,74 (1Н, дд, 9-2,1, 6,8Гц), 7,95 (1Н, т, У-5,1Гцу), 8,21 (1Н, с) 4,36 (2Н, д, 9У-5,9Гц), 5,04 (2Н, с), 5,07 (2Н, с), 5,37 (2Н, с), 6,21-6,24 (1Н, м), 6,39 58 (ІН, д, У-9,1Гщ), 7,20 (2Н, д, 9-8,1Г), 7,26 (2Н, д, 9У-8,1Гц), 7,27-7,31 (2Н, м), 7,38- 7,43 (ЗН, м), 7,76 (1Н, дд, У-2,0, 6,8Гц), 7,97 (1Н, с), 8,35 (1Н, т, У-5,9Гц) 2,12 (ВН, с), 3,82 (ЗН, с), 4,41 (2Н, д, 9У-5,6Гц), 5,07 (2Н, с), 5,17 (2Н, с), 6,21-6,25 59 (ІН, м), 6,40 (1Н, д, 9У-8,68Гц), 6,86-6,89 (1ТН, м), 7,04-7,07 (2Н, м), 7,21-7,25 (АН, м), 7,39-7,41 (1Н, м), 7,76 (1Н, дд, У-6,9, 1,6Гц), 8,07 (1Н, с), 8,35 (1Н, т, У-5,8Гц) 3,20 (ЗН, с), 4,42 (2Н, 9У-5,7Гц), 4,53 (2Н, с), 5,07 (2Н, с), 5,28 (2Н, с), 6,22 (1Н, тд, 62 9-6,7, 1,4Гц), 6,39 (ІН, д, У-9,2Гщ), 7,13-7,38 (8Н, м), 7,41 (1Н, ддд, 9У-8,9, 6,6, 2,1Гу), 7,76 (1Н, дд, У-6,8, 2,1Гц), 8,25 (1Н, с), 8,35 (1Н, т, У-5,8Гц) 3,20 (ЗН, с), 4,53 (2Н, с), 4,57 (2Н, д, 9-5,7Гц), 5,07 (2Н, с), 5,30 (2Н, с), 6,22 (1Н, тд, 63 9-6,7, 1,4Гц), 6,40 (ІН, д, 9У-9,1Гцщ), 7,22-7,31 (4Н, м), 7,41 (1Н, ддд, 9У-8,9, 6,5, 2,1Гу), 7,47 (ІН, т, 9-7,6Гц), 7,54 (1Н, д, 9-7,7Гц), 7,65 (1Н, т, 9У-7,6Гц), 7,72 (ІН, д, 9-7,7Гуц), 7,76 (1Н, дд, У-6,8, 2,1Гц), 8,29 (1Н, с), 8,43 (1Н, т, 9У-5,8Г. 3,20 (ЗН, с), 3,70 (ЗН, с), 4,38 (2Н, д, 9-5,7Гц), 4,52 (2Н, с), 5,07 (2Н, с), 5,28 (2Н, с), ва 6,22 (1Н, тд, 9У-6,7, 1,4Гц), 6,39 (ІН, д, 9У-9,1Гц), 6,80-6,81 (2Н, м), 7,10 (1Н, дд, 3-9,6, 8,9Гц), 7,20-7,30 (4Н, м), 7,41 (1Н, ддд, У-9,2, 6,6, 2,1Гц), 7,76 (1Н, дд, 9У-6,8, 2,1Гу), 8,25 (1Н, с), 8,33 (1Н, т, У-5,7 Гц) 2,28 (ЗН, с), 3,20 (ЗН, с), 4,37 (2Н, д, 9-5,7Гц), 4,52 (2Н, с), 5,06 (2Н, с), 5,28 (2Н, с), 65 6,22 (1Н, тд, 9У-6,7, 1,4Гц), 6,39 (1Н, д, 9У-9,1Гц), 6,93-7,04 (2Н, м), 7,18-7,30 (5Н, м), 7,А1 (1Н, ддд, 9-92, 6,6, 2,1Гц), 7,75 (1Н, дд, уУ-6,8, 2,1Гц), 8,24 (1Н, с), 8,30 (1Н, т, 95,7 Гц), 3,20 (ЗН, с), 3,81 (ЗН, с), 4,43 (2Н, д, 9У-5,3Гц), 4,49 (2Н, с), 5,06 (2Н, с), 5,26 (2Н, с), 6,21 (1Н, дт, У-14, 6,7Гц), 6,39 (ІН, ддд, 5)-0,7, 1,4, 9,1Гц), 7,02 (1ІН, дт, 9У-1,9, 9,2Гц), 7,12 (1Н, дт, 9У-5,3, 9,3Гц), 7,18-7,27 (4Н, м), 7,40 (1Н, ддд, 9У-2,1, 6,6, 9,2Гц), 7,715 (ІН, ддд, 9-0,7, 2,1, 6,8Гц), 8,21 (1Н, с), 8,24 (1Н, т, У-5,3Гц) 3,21 (ЗН, с), 3,75 (ЗН, с), 4,35 (2Н, д, 9У-5,9Гц), 4,54 (2Н, с), 5,07 (2Н, с), 5,29 (2Н, с), 67 6,22 (1Н, дт, 9У-1,4, 6,7Гц), 6,40 (1Н, ддд, 9-0,7, 1,4, 9,2Гц), 6,82 (1Н, дд, 9-14, 2,4Гу), 6,87-6,93 (2Н, м), 7,21-7,31 (4Н, м), 7,41 (1Н, ддд, 9-21, 6,6, 9,2Гц), 7,76 (ІН, ддд, у-0,7, 2,1, 6,8Гц), 8,24 (1Н, с), 8,39 (1Н, т, У-5,9Гц) 3,18 (ЗН, д, 9У-0,7Гц), 4,53 (4Н, д, У-8,8Гц), 5,07 (2Н, с), 5,29 (2Н, с), 6,22 (ІН, й, 91,0, 6,7Гцу), 6,39 (1Н, д, уУ-9,2Гц), 7,13-7,45 (8Н, м), 7,51 (ІН, т, 9-7,5Гц), 7,58 (ІН, д, У-7,7 Гц), 7,76 (1Н, дд, У-2,0, 6,8Гц), 8,25 (1Н, с), 8,39 (1Н, т, У-5,9Гц) 3,19 (ЗН, с), 3,83 (ЗН, с), 4,52 (2Н, с), 4,59 (2Н, д, 9У-5,8 Гц), 5,07 (2Н, с), 5,29 (2Н, с), 6,22 (1Н, тд, 9У-1,4, 6,7 Гц), 6,39 (1Н, дт, 9У-1,0, 9,1Гц), 7,01 (1Н, д, уУ-7,8Гц), 7,06 (1Н, д, у-8,4ГЦ), 7,14-7,48 (7Н, м), 7,76 (1Н, ддд, 9У-0,7, 2,1, 6,68Гц), 8,27 (1Н, с), 8,34 (ІН, т, у5,9Гц) 4,14 (2Н, д, У-6,2Гц), 4,55 (2Н, шир.с), 5,04 (2Н, с), 6,20 (1Н, тд, У-6,7, 1,3Гц), 6,38 70 (ІН, д, У-9,2Гу), 7,20-7,29 (4Н, м), 7,37-7,42 (1Н, м), 7,57 (1Н, д, У-3,68Гу), 7,60 (ЗН, шир.с), 7,74 (2Н, дд, У-6,7, 1,9Гц), 8,40 (1Н, шир.с), 12,01-12,19 (1Н, м) 1,98 (ЗН, с), 3,83 (ЗН, с), 4,41 (2Н, д, 9У-5,8Гц), 5,04 (2Н, с), 5,59 (2Н, с), 6,22 (1Н, тд, 71 9-6,7, 1,4Гуц), 6,39 (1Н, дд, 9-9,1, 0,5Гц), 6,79-6,83 (1Н, м), 7,03-7,05 (2Н, м), 7,08- 7,10 (2Н, м), 7,19 (1Н, с), 7,21 (1Н, с), 7,22 (1Н, с), 7,39-7,43 (1Н, м), 7,74 (1Н, дд, 9-6,7, 1,9Гц), 9,13 (1Н, т, У-5,9Гц), 10,53 (1Н, с)
Таблиця 13 (продовження) ладу 1,93 (ЗН, с), 3,10 (ЗН, с), 3,83 (ЗН, с), 4,42 (2Н, д, 9У-4,8Гц), 5,05 (2Н, с), 5,64 (2Н, с), 79 6,22 (1Н, тд, 9У-6,7, 1,3Гц), 6,40 (1Н, д, 9У-9,5Гц), 6,79-6,81 (1Н, м), 6,87 (1Н, шир.с), 7,03-7,06 (2Н, м), 7,07-7,11 (2Н, м), 7,18-7,21 (2Н, м), 7,39-7,44 (1Н, м), 7,75 (1Н, дд, 9-6,8, 1,9Гц), 9,08 (1Н, шир.с) 3,22 (ЗН, с), 4,46 (2Н, д, 9У-5,3ГЦ), 4,51 (2Н, с), 5,07 (2Н, с), 5,27 (2Н, с), 6,22 (1Н, тд, 73 9-1,4, 6,7Гуц), 6,40 (ІН, д, 9У-8,5Гщ), 7,15-7,29 (Б5Н, м), 7,38-7,46 (1Н, м), 7,54-7,64 (1Н, м), 7,76 (1Н, дд, 9-1,5, 6,8Гц), 8,20 (1Н, с), 8,34 (1Н, т, 9У-5,4Гц) 3,22 (ЗН, с), 4,54 (АН, м), 5,07 (2Н, с), 5,30 (2Н, с), 6,22 (1Н, тд, 9-14, 6,7Гц), 6,40 76 (1Н, ддд, У-0,7, 1,4, 9,1Гц), 7,20-7,30 (АН, м), 7,41 (1Н, ддд, 9У-2,1, 6,6, 9,2Гц), 7,52- 7,59 (2Н, м), 7,76 (1Н, ддд, 9-0,7, 2,1, 6,8Гц), 7,84-7,91 (1Н, м), 8,26 (1Н, с), 8,58 (ІН, т, 5,7 Гу) 3,21 (ЗН, с), 3,92 (ЗН, с), 4,47-4,55 (4Н, м), 5,06 (2Н, с), 5,27 (2Н, с), 6,21 (ІН, тд, 77 9-6,7, 1,4Гцщ), 6,39 (ІН, д, 9У-9,1Гц), 7,17-7,31 (5Н, м), 7,40 (ІН, ддд, 9У-8,9, 6,6, 2,1Гу), 7,67 (1Н, дд, уУ-8,6, 1,5Гц), 7,75 (1Н, дд, 9У-6,8, 2,1Гц), 8,20 (1Н, с), 8,40 (ІН, т, у5,2Гц) 3,20 (ЗН, с), 3,86 (ЗН, с), 4,49-4,56 (АН, м), 5,07 (2Н, с), 5,29 (2Н, с), 6,22 (1Н, тд, 78 9-1,4, 6,7Гуц), 6,39 (1Н, ддд, 9-0,7, 1,4, 9,2Гц), 7,07 (1Н, д, 9У-7,8Гц), 7,18 (ІН, д, 9-8,4Гц), 7,22-7,29 (АН, м), 7,39-7,44 (1Н, м), 7,55 (1ТН, т, У-8,1Гц), 7,76 (ІН, ддд, 9-0,7,2,1, 6,8Гц), 8,27 (1Н, с), 8,34 (1Н, т, У-5,8Гц) 3,20 (ЗН, с), 3,79 (ЗН, с), 4,53 (4Н, м), 5,07 (2Н, с), 5,30 (2Н, с), 6,22 (1Н, тд, 9У-1,4, 79 6,7Гу), 6,40 (1Н, дт, уУ-1,0, 9,1Гц), 6,96-7,05 (2Н, м), 7,22-7,31 (АН, м), 7,41 (1Н, ддд, 9-21, 6,6, 8,9Гц), 7,66 (1Н, д, уУ-8,6Гц), 7,76 (1Н, ддд, уУ-0,7, 2,1, 6,6Гц), 8,29 (1Н, с), 8,40 (1Н, т, У-5,8Гц) 3,16 (ЗН, с), 4,43-4,52 (АН, м), 5,05 (2Н, с), 5,26 (2Н, с), 6,21 (1Н, тд, 9-1,4, 6,7Гц), 6,39 (ІН, дт, 9-1,0, 9,2Гц), 7,23 (4Н, кв., 9У-8,3Гц), 7,31-7,62 (5Н, м), 7,75 (1Н, ддд, 9-0,7, 2,1, 6,68Гц), 8,22 (1Н, с), 8,33 (1Н, т, У-5,4Гц) 3,18 (ЗН, с), 3,76 (ЗН, с), 4,51 (4Н, м), 5,07 (2Н, с), 5,29 (2Н, с), 6,22 (1Н, тд, 9У-1,4,
В 6,7Гу), 6,40 (1Н, дт, 9У-1,2, 9,0Гц), 6,88-6,98 (2Н, м), 7,03-7,33 (5Н, м), 7,41 (1Н, ддд, у-2,1, 6,6, 8,9Гц), 7,51 (1Н, д, 9У-9,1Гц), 7,76 (1Н, ддд, у-0,7, 2,1, 6,6Гц), 8,26 (1Н, с), 8,38 (1Н, т, У-5,8Гц) 3,12 (ЗН, с), 3,83 (ЗН, с), 4,43 (2Н, с), 4,52-4,59 (2Н, м), 5,05 (2Н, с), 5,25 (2Н, с), 6,21 83 (ІН, тд, 9-1,4, 6,7Гц), 6,39 (1Н, дт, 9У-1,0, 9,2Гщ), 7,15-7,44 (8Н, м), 7,75 (1Н, ддд, 9-0,7, 2,1, 6,68Гц), 8,08 (1Н, т, У-4,9Гц), 8,22 (1Н, с) 3,17 (ЗН, с), 4,44 (2Н, с), 4,54 (2Н, д, 9-5,2 Гц), 5,05 (2Н, с), 5,25 (2Н, с), 6,21 (1Н, тд, 85 9-6,7, 1,4Гц), 6,39 (1Н, д, У-9. 2Гц), 7,14-7,32 (6Н, м), 7,34-7,44 (2Н, м), 7,60 (1Н, с), 7,75(1Н, дд, У-6,8, 2,1Гц), 8,07-8,18 (2Н, м), 8,21 (1Н, с 3,21 (ЗН, с), 3,74 (ЗН, с), 4,50 (2Н, с), 4,55 (2Н, д, 9У-5,9Гц), 5,06 (2Н, с), 5,28 (2Н, с), 6,22 (1Н, тд, 9У-6,7, 1,4Гц), 6,39 (1Н, д, 9У-9,1Гц), 6,82-6,91 (2Н, м), 7,18-7,33 (5Н, м), 7,А1 (1Н, ддд, 9-8,9, 6,6, 2,1Гц), 7,49 (1Н, д, 9-8,4Гц), 7,76 (1Н, д, 9У-6,8, 2,1Гц), 7,81 1Н, шир.с), 8,25 (1Н, с), 8,30 (1Н, т, У-6,0Г 3,21 (ЗН, с), 4,50 (2Н, с), 4,70 (2Н, д, 9-5,9Гц), 5,06 (2Н, с), 5,28 (2Н, с), 6,22 (1Н, тд, 87 91,4, 6,7Гу), 6,39 (ІН, дд, 9У-1,3, 9,1 Гц), 7,21-7,28 (4Н, м), 7,32-7,44 (ЗН, м), 7,51 (ІН, тд, 9-1,5, 7,5 Гц), 7,76 (ІН, дд, 9-21, 6,8 Гц), 7,86 (1Н, дд, 9-1,4, 7,8 Гц), 8,26 (ТН, с), 8,34 (1Н, т, У-5,9 Гц), 13,08 (1Н, шир.с) 3,21 (ЗН, с), 4,45 (2Н, д, 9У-5,8ГцЦ), 4,53 (2Н, с), 5,07 (2Н, с), 5,29 (2Н, с), 6,22 (1Н, тд, 9-6,7, 1,4Гц), 6,39 (1Н, д, 9У-9,2Гц), 7,16-7,31 (7Н, м), 7,24 (1Н, т, У-72Гц), 7,38-7,44 (1Н, м), 7,77 (1Н, дд, У-6,8, 2,1Гц), 8,26 (1Н, с), 8,45 (1Н, т, У-5,8Гц) 3,20 (ЗН, с), 4,40 (2Н, д, 9У-5,9ГЦ), 4,54 (2Н, с), 5,07 (2Н, с), 5,29 (2Н, с), 6,22 (1Н, тд, 91 96,7, 1,4Гцу), 6,39 (1Н, д, 9-9,1Гц), 7,02-7,10 (2Н, м), 7,16 (1Н, д, 9-7,7Гц), 7,20 (1Н, т, УЕТ2Гу), 7,21-7,29 (АН, м), 7,35-7,43 (2Н, м), 7,76 (1Н, дд, 9У-6,8, 2,1 Гц), 8,24 (1Н, с), 8,41 (1Н, т, У25,9Гц) 3,18 (ЗН, с), 4,43 (2Н, д, 9У-5,3ГцЦ), 4,47 (2Н, с), 5,05 (2Н, с), 5,25 (2Н, с), 6,21 (1Н, тд, до 9-6,6, 1,4Гц), 6,39 (1Н, д, 9У-9,2Гц),7,07 (1Н, д, 9У-8,3Гц), 7,14 (1Н, т, У-8,5Гц), 7,20 (2Н, д, уУ-8,2Гц), 7,24 (1Н, т, У-72Гц), 7,25 (2Н, д, 9У-8,3Гц), 7,36-7,47 (2Н, м), 7,75 (1Н, дд, 9У-6,8, 2,1Гц), 8,11 (1Н, т, У-5,1Гцу), 8,20 (1Н, с)
Таблиця 13 (продовження) ладу 3,21 (ЗН, с), 4,40 (2Н, д, 9У-5,8Гц), 4,53 (2Н, с), 5,07 (2Н, с), 5,29 (2Н, с), 6,22 (1Н, тд, 94 3-1,4, 6,7Гц), 6,39 (1Н, дт, 9У-1,0, 9,1Г), 7,15 (2Н, дд, 9-4,9, 8,4Гщ), 7,20-7,30 (5Н, м), 7,41 (1Н, ддд, У-2,1, 6,6, 8,9Гщ), 7,76 (ІН, ддд, 9У-0,7, 2,1, 6,8Гц), 8,25 (1Н, с), 8,40 (1Н, т, У-5,68Гц) 3,21 (ЗН, с), 3,75 (ЗН, с), 4,36 (2Н, д, 9У-5,9Гц), 4,55 (2Н, с), 5,08 (2Н, с), 5,30 (2Н, с), 95 6,19-6,27 (1Н, м), 6,40 (1Н, дд, 9-06, 9,2Гц), 6,65-6,75 (ЗН, м), 7,22-7,31 (АН, м), 7,41 (ІН, ддд, 9-21, 6,6, 9,0Гц), 7,73-7,81 (1Н, м), 8,25 (1Н, с), 8,39 (1Н, т, У-5,9Гц) 3,21 (ЗН, с), 3,84 (ЗН, с), 4,39 (2Н, д, 9-5,7Гц), 4,53 (2Н, с), 5,07 (2Н, с), 5,28 (2Н, с), 6,22 (1Н, тд, 9У-6,7, 1,4Гц), 6,39 (1ТН, д, 9У-9,1Гц), 6,68 (1ІН, ддд, У-9,0, 4,9, 3,1Гц), 7,02 (1Н, ддд, 9У-101, 6,8, 3,1Гц), 7,19-7,30 (4Н, м), 7,41 (1Н, ддд, у-8,9, 6,6, 21Гц), 7,16 (1Н, дд, уУ-6,8, 2,1Гц), 8,25 (1Н, с), 8,39 (1Н, т, У-5,8 Гу) 2,37 (ЗН, с), 3,15 (ЗН, с), 4,42 (2Н, дд, 9У-1,7, 5,1Гу), 4,48 (2Н, с), 5,05 (2Н, с), 5,25 97 (2Н, с), 6,21 (1Н, тд, 9У-1,4, 6,7Гу), 6,39 (1Н, дт, У-0,9, 9,2Гц), 7,02 (2Н, дд, 9-8,0, 11,6Гц), 7,16-7,29 (5Н, м), 7,40 (1Н, ддд, 9-21, 6,6, 8,9Гц), 7,74 (1Н, ддд, 9У-0,7, 21, 6,8Гцу), 8,04 (1Н, т, У-5,2Гц), 8,22 (1Н, с) 3,18 (ЗН, с), 3,84 (ЗН, с), 4,49 (АН, д, У-4,9Гц), 5,06 (2Н, с), 5,26 (2Н, с), 6,21 (1Н, дт, 9-1,4, 6,7Гц), 6,39 (1Н, ддд, 9У-0,7, 1,4, 9,1Г), 7,12-7,28 (6Н, м), 7,40 (1Н, ддд, 9-21, 6,6, 8,9Гц), 7,75 (1Н, ддд, У-0,7, 2,1, 6,7Гу), 8,14 (1Н, т, У-5,1Гу), 8,21 (1Н, с) 3,20 (ЗН, с), 4,38 (2Н, д, 9У-5,6Гц), 4,52 (2Н, с), 5,07 (2Н, с), 5,28 (2Н, с), 6,21 (1Н, дт, 9У-6,6, 1,2Гц), 6,39 (1Н, д, 9У-9,1Гц), 6,73 (1Н, дт, 9У-6,4, 1,4Гц), 6,83 (1Н, дт, 9У-8,2, 129 1,7Гщ), 6,91 (1Н, т, 9У-7,9Гц), 7,23 (2Н, д, У-8,3Гщ), 7,26 (2Н, д, 9У-8,2Гц), 7,38-7,43 (ІН, м), 7,75 (1Н, дд, У-6,8, 1,7Гу), 8,24 (1Н, с), 8,28 (1Н, т, У-5,1Гц), 9,73 (1Н, шир.с) 4,35 (2Н, д, 9У-5,7Гц), 5,03 (2Н, с), 5,07 (2Н, с), 5,36 (2Н, шир.с), 6,22 (1Н, дт, 9У-6,6, 130 1,2 Гу), 6,39 (1Н, д, У-8,8Гц), 6,70 (1ТН, дт, У-7,6, 1,4Гу), 6,82 (1Н, дт, У-8,3, 1,6Гу), 6,90 (ІН, т, 9У-7,68Гц), 7,20 (2Н, д, 9У-8,1Гц), 7,26 (2Н, д, У-8,1Гц),7,38-7,43 (1Н, м), 7,715 (1Н, дд, 9У-7,0, 1,68Гц), 7,99 (1Н, с), 8,20 (1Н, т, У-5,6Гц), 9,70 (1Н, шир.с) 3,20 (ЗН, с), 3,84 (ЗН, с), 4,50 (2Н, с), 4,68 (2Н, д, У-5,8Гцу), 5,06 (2Н, с), 5,28 (2Н, с), 181 6,22 (1Н, дт, 9У-1,4, 6,7Гц), 6,39 (1Н, ддд, 9-0,6, 1,3, 9,1Гц), 7,22-7,28 (4Н, м), 7,36- 7,43 (2Н, м), 7,45 (1ІН, дд, 9У-1,2, 7,9Гц), 7,56 (1ТН, дт, 9У-1,5, 7,5Гц), 7,77 (1Н, ддд, 9-0,7, 2,1, 6,8Гцу), 7,86 (1Н, дд, 9У-1,4, 7,68Гцу), 8,26 (1Н, с), 8,32 (1Н, т, У-5,9Гц) 1,16 (ЗН, т, 9-7,5Гц), 2,62 (2Н, кв., У-7,6Гу), 3,20 (ЗН, с), 4,41 (2Н, д, 9У-5,7Гц), 4,52 132 (2Н, с), 5,06 (2Н, с), 5,28 (2Н, с), 6,22 (1Н, тд, 9У-6,7, 1,4Гц), 6,39 (1Н, д, У-9,2Гц), 7,07 (ІН, т, У-7,5Гц), 7,13-7,30 (6Н, м), 7,41 (1Н, ддд, 9-8,9, 6,6, 2,1Гщ), 7,77 (1ТН, дд, 9-6,8, 2,1Гу), 8,26 (1Н, с), 8,35 (1Н, т, уУ-5,68Гц) 3,19 (ЗН, с), 3,72 (ЗН, с), 4,35 (2Н, д, 9У-5,68Гц), 4,53 (2Н, с), 5,06 (2Н, с), 5,28 (2Н, с), 133 6,22 (1Н, дт, 9У-1,4, 6,7Гц), 6,39 (1Н, дт, 9У-1,0, 9,1Гц), 6,78-6,83 (1Н, м), 6,83-6,88 (2Н, м), 7,18-7,30 (5Н, м), 7,41 (1Н, ддд, 9-21, 6,6, 8,9Гц), 7,77 (1Н, ддд, У-0,7, 2.1, 6,7Гу), 8,25 (1Н, с), 8,36 (ІН, т, У-5,9Г. 3,20 (ЗН, с), 3,82 (ЗН, с), 4,41(2Н, д, У-5,7Гу), 4,52 (2Н, с), 5,05 (2Н, с), 5,29 (2Н, с), 104 6,87-6,90 (1Н, м), 7,04-7,10 (2Н, м), 7,25(2Н, д, У9-8,1Гц), 7,30-7,35 (ЗН, м), 7,76 (ІН, дд, 9-4,3, 1,0Гц), 8,02 (1Н, д, У-1,2Гу), 8,26 (1Н, с), 8,36 (1Н, т, 9У-5,7 Гц) 2,10 (ЗН, д, 9У-0,6Гц), 3,20 (ЗН, с), 3,81 (ЗН, с), 4,43 (2Н, д, 9-5,3Гу), 4,49 (2Н, с), 106 5,01 (2Н, с), 5,25 (2Н, с), 6,07 (1Н, дд, у-6,9, 1,9Гц), 6,20 (1Н, с), 7,01 (1Н, тд, У-9,2, 1,7Гщ), 7,09-7,15 (1Н, м), 7,18-7,24 (АН, м), 7,61 (1Н, д, 9У-6,9Гц), 8,20 (1Н, с), 8,23 (ІН, т, У-5,0Гц) 3,20 (ЗН, с), 3,81 (ЗН, с), 2,50 (2Н, д, 9У-3,6Гц), 4,49 (2Н, с), 5,00 (2Н, с), 5,26 (2Н, с), 108 6,43 (1Н, дд, У-10,0, 5,4Гц), 7,01 (1Н, тд, У-9,2, 1,7Гц), 7,09-7,15 (1Н, м), 7,21 (2Н, д,
У-8,2Гщ, 7,27 (2Н, д, У-8,2Гц), 7,53-7,58 (1Н, м), 8,01 (ІН, дд, 9У-4,6, 3,4Гу), 8,21 (ІН, с), 8,23 (1Н, т, У-5,2Гц) 2,50 (ЗН, т, У-1,8Гу), 3,20 (ЗН, с), 3,81 (ЗН, с), 3,98 (2Н, кв., У-7,0Гу), 4,43 (2Н, д, 109 9-5,1Гу), 4,49 (2Н, с), 4,98 (2Н, с), 5,25 (2Н, с), 5,77 (1Н, д, уУ-2,7Гц), 5,92 (1Н, дд, 9У-7,6, 2,9Гщ, 7,01 (ІН, тд, У-9,2, 1,7Гщ), 7,09-7,15 (1ТН, м), 7,18-7,23 (АН, м), 7,61 (ІН, д, уУ-7,6Гц), 8,20 (1Н, с), 8,23 (1Н, т, У-5,1Гц)
Таблиця 13 (продовження) ладу 2,26 (ЗН, с), 3,81 (ЗН, с), 4,41 (2Н, д, У-6,3Гщ), 5,07 (2Н, с), 5,16 (2Н, с), 6,22 (1Н, 124 ддд, -6,6, 6,6, 1,4Гц), 6,40 (1Н, д, У-8,8Гц), 6,81-6,85 (1Н, м), 7,00-7,07 (2Н, м), 7,17 (2Н, д, 9-8,2Гщ), 7,27 (2Н, д, 9У-8,1Гц), 7,41 (1Н, ддд, уУ-8,9, 6,5, 2,0Гц), 7,64 (1Н, с), 7,16 (1Н, дд, 9У-6,7, 2,0Гц), 8,31 (ІН, т, У-6,0Гц) 3,82 (ЗН, с), 4,44 (2Н, д, 9У-6,2Гц), 5,08 (2Н, с), 5,40 (2Н, с), 6,22 (1Н, дт, 9У-6,6, 124 1,4Гу), 6,40 (1Н, д, 9У-8,9Гц), 6,85 (1Н, дт, 9У-6,6, 1,68Гц), 7,01-7,08 (2Н, с), 7,19 (2Н, д, 98,1Г, 7,28 (2Н, д, 9-8,1Гц), 7,41 (1Н, ддд, 9У-8,8. 6,6, 2,1Гц), 7,75 (1Н, дд, У-6,6, 1,7Гу), 8,09 (1Н, с), 8,68 (ІН, шир.с 1,90-1,94 (4Н, м), 3,31-3,37 (4Н, м), 3,82 (ЗН, с), 4,39 (2Н, д, 9-5,6Гц), 5,26(2Н, 5), 126 6,44 (1Н, д, У-8,6Гц), 6,85-6,90 (1Н, м), 7,03-7,10 (2Н, м), 7,50 (1Н, дд, У-8,8,2,4Гц), 8,14 (1Н, д, 9У-2,3Гц), 8,36 (1Н, д, 9У-0,6Гц), 8,74 (1Н, т, У-5,8Гц) 2,81 (ЗН, с), 2,98 (1Н, дд, 9У-12,0, 7,3Гц), 3,26 (1Н, дд, У-12,0, 2,6Гц), 3,35-3,45 (2Н, м), 4,26-4,28 (1Н, м), 5,04 (2Н, с), 5,07 (2Н, с), 5,37 (2Н, шир.с), 6,22 (1Н, тд, 9У-6,6, 139 1,3Гу), 6,40 (1Н, д, У-8,8Гу), 6,68 (1Н, д, У-8,7Гц), 6,73 (1Н, д, У-2,4Гц), 6,80 (1Н, дд, у-8,6, 2,АГц), 7,21 (2Н, д, 9У-8,2Гц), 7,27 (2Н, д, 9У-8,1Гу), 7,39-7,43 (1Н, м), 7,76 (ІН, дд, 9-7,0, 1,9Гц), 7,99 (1Н, с), 8,00 (1Н, т, У-5,7 Гц) 2,96-3,02 (1Н, м), 3,29-3,34 (1Н, м), 3,34-3,43 (2Н, м), 4,07-4,12 (1Н, м), 5,04 (2Н, с), 5,07 (2Н, с), 5,36 (2Н, шир.с), 5,93 (1Н, шир.с), 6,22 (1Н, тд, У-6,7, 1,4Гу), 6,40 (1Н, 140 д, У-9,9Гуц), 6,55-6,58 (1Н, м), 6,68-6,71 (2Н, м), 7,21 (2Н, д, 9У-8,1Гщ), 7,27 (2Н, д, уУ-8,2Гу), 7,39-7,43 (1Н, м), 7,76 (1Н, дд, У9-7,0, 2,0Гц), 7,98 (1Н, т, У-5,8Гц), 7,99 (1Н, с)
Біологічні методи
Здатність сполук формули (І) інгібувати плазмовий калікреїн можна визначити з використанням наступних біологічних аналізів:
Визначення ІСво для плазмового калікреїну
Інгібіторну активність відносно плазмового калікреїну іп міго визначали з використанням стандартних опублікованих способів (див., наприклад, ЧдоНапзеп еї аї., пі. у). Тів5. Веас. 1986, 8, 185; 5Ногі єї а!., Віоспет. РІаптасої!., 1992, 43, 1209; 5іШшгереснег еї аї., Віої. Спет. Норре- зеуїег, 1992, 373, 1025). Людський плазмовий калікреїн (Ргоїодеп) інкубували при 25 7С з флуорогенним субстратом Н-ЮОРго-Рпе-Аг9-АБС і різними концентраціями випробовуваної сполуки. Залишкову ферментативну активність (початкова швидкість реакції) визначали шляхом вимірювання зміни оптичного поглинання при 410 нм і визначали ІС5о значення для випробовуваної сполуки.
Дані цих аналізів показані в Таблиці 14.
Вибрані сполуки потім скринували на інгібіторну активність проти сполрідненого ферменту
КІКІ. Здатність сполук формули (І) інгібувати КК! можна визначити з використанням наступного біологічного аналізу:
Визначення ІСзхо для КІ К1
Інгібіторну активність відносно КІ К! іп мійго визначали з використанням стандартних опублікованих способів (див., наприклад, ЩУойпапвзеп еї аї., Іпі. 9У. Тіє5. Кеас. 1986, 8, 185; 5Ппогі еї аІ., Віоспет. Рнаптасої!., 1992, 43, 1209; 5ішг2ебеснег вї а!., Віої. Снет. Норре-5еуїег, 1992, 373, 1025). Людський КІ К1 (СаїпППіоспет) інкубували при 25 "С з флуорогенним субстратом Н-ОМаї!-
І ен-Ага-АЕС і різними концентраціями випробовуваної сполуки. Залишкову ферментативну активність (початкова швидкість реакції) визначали шляхом вимірювання зміни оптичного поглинання при 410 нм і визначали ІСво значення для випробовуваної сполуки.
Дані цього аналізу показані в Таблиці 14.
Вибрані сполуки потім скринували на інгібіторну активність проти спорідненого ферменту
ЕХіІа. Здатність сполук формули (І) інгібувати ЕХіа можна визначити з використанням
Зо наступного біологічного аналізу:
Визначення 95 інгібування для ЕХіа
Інгібіторну активність відносно ЕХіа іп мійго визначали з використанням стандартних опублікованих способів (див., наприклад, Щдопапвзеп еї аї., пі. 9. Тіє5. Кеас. 1986, 8, 185; 5йогі еї аІ., Віоспет. Рнаптасої!., 1992, 43, 1209; 5ішг2ебеснег евї а!., Віої. Спет. Норре-5еуїег, 1992, 373, 1025). Людський ЕХіа (Еплуте Кезеагсі І арогафогіе5) інкубували при 25 "С з флуорогенним субстратом 2-С1у-Рго-Ага-АЕС і 40 мкМ випробовуваної сполуки. Залишкову ферментативну активність (початкова швидкість реакції) визначали шляхом вимірювання зміни оптичного поглинання при 410 нм.
Дані цього аналізу показані в Таблиці 14
Таблиця 14 ши и І: о ПО ГТ То7 НЯ ПОЛО ТО пнР НИ ШИХ ДИНИ ПЕ ГЕТЕ ТТ: НЯ ПОЛО с ЗО 747 1777711111118611111111171111111мовю Її ни и т я НЕ ГЕТЕ тот ПНЯ ПОЛО ши ли ох т я ПО ГТ Тот ПНЯ ПОЛО ТО 277771111мовою777111771111111мовю Її ши ви сх: З я ОЕ ГТеТот ПНЯ ПОЛО 78 1Ї17777111112897717177111111мовю С Її 270 Ї777771111712707777771111171111111мовю С Її ни Ел ПО я ПО Ге То7 ННЯ КО 712 Ї777771111117467777777111171111111мовю С Її ши ЕЛ ПЕ: З я ПО ГТ ТТ ОН КО 27147 177777111111514777771117171111111мовю С Її 2715 Ї7777711111121917111111171111111мовю С Її 27167 Ї17777717171111263777777111171111111мовю Її ших гли ПО: т ОН ГТ тот НЯ ПОЛО 2718 Ї17777777111178737777111171111111мовю Її 2719 Ї77777711117я18077111111111111мовю Її ше ти п СТО НЕ ГЕТЕ тот ПНЯ ПОЛО 21 1111111125711111111111111мовю С Її 22 7777711111718507777777111171111111мовю Її дек зи ГТ: я ПО ГТ тот ООН ПОЛО 24 Ї77711111177171111111111111мовю С Її 7777717171117184077777777171771111111мовю С Її ни си о ЕТ о ПО ГТ тот НЯ ПОЛО 27 7711111мовою 77117711 Її ше: зи Тл ПЕ ГТ тот ПНЯ ПОЛО 729 777111121907777771111171111111мовю С Її 80771119 ЇЇ ши ти З Р ПЕ ГТ тот Я ПО ши У и ту НЕ ГЕТЕ Тот ПНЯ ПОЛО 786 | ..777171741707777777717177111111мовю Ї777111111101сС1С ше тіл З У о ПЕ ГЕТТО ПО ОО ши си ПО: т ух ПО ГТ тот НЯ ПОЛОН ТО ши а я ТТ тот Я ПО ОО нет зи ох 7 я ПО ГТ тот ПНЯ ПОЛО 746 | ..771717124007777777777177111111мовю С Її 47 77771111117758111111171111111мовю С Її пит: и о: У т ПО ГТ тот НЯ ПОЛО ОО
Ї7777711111л1800777777111771111111мовю Її 511 1777111111171489 77777717 »0000 Її ших ли т и ПЕ ГЕТЕ тот Я ПО пи: зи ост 2: тя ПО ГТ ТТ ООН ПОЛО ТО
Таблиця 14 (продовження) шипи п ХХ я ПЕ ГЕТЕ Тот ПНЯ ПОЛО ПО ши У ши т и ПЕ ГЕТТО ПО ОО 765... 942 77717770 Ї71111111101ссС1С ши: о С я ПЕ ГТ тот Я ПОТ ПО 765 .юЮюЮБрТЧч4338 77177770 Ї77771111110ссС1С 766 .ЮюЮюЮрКр717л46111111171711111111мою 11111141 ни тлі п хо ПО ГТ тот ПНЯ ПОЛО ПО 768 77711178 77771117171111111мовю Ї7777711111716 сш ни и по СЯ: я ПОТ ТТ ООН ПОЛО ТО 270 1777111111126711111111171111111мовю Ї7717111111716 сш ни а п ТТ я ПО ГТ тот ННЯ ПОЛО ТО ши и о РТ ОН ГТ тот ПНЯ ПОЛО: ЗО ши тішити ПОТ ТТ ПНЯ ПО: ПО ши ли ах Р о НЕ ГТ тот Я ПОЛО ПО пили: ти о т я ТТ ТоТ ПНЯ ПОЛО ши хи сх: В ТТ тот ПНЯ ПОЛО РО 786. 77171787 0000 Її 80 177711111547777711171111111»0000 ЇЇ 2г сш ши тиви Ух я ГТ тот ПНЯ ПОЛО ПО ши "оди п ТТ ОН ГТ тот НЯ ПОЛОН ТО 7796 11177507 17171711 »0000 Ї1111111110сСс1 ними тіл п Сх я ПО ГТ тот НЯ ПОЛО ТО 7789... 64 77777170 Ї1111111114с1 ше: ши ПЕ кт До ПО ТТ тот ПНЯ ПОЛО ПО п ЕТ ВИ ПО ПС х ПООО т Те То1 ОН КО ТО и ЕТ ПО ТС: Го ПО 5 ГТ То1 ПОН КО ТО ши ЕРИ ХЕ ПОТ ТТ НЯ ПОЛО ОО пи ГИ ПО с: х ПО НО 5 ГТ То1о ПОН КО ТО пи ГИ ПОС Я ПОДОЯ ПО 5 ГТ То1о ОН КО шк Р: ши У: я ОН ГТ тот ПНЯ ПОЛО ПО шик и о С: о ПО ГТ тот НЯ ПОЛОН ТО 740 | 77717106 77777177 »00007 Ї777777171119 СС
Фармакокінетичні дослідження сполук, представлених в Таблиці 15, здійснювали для оцінки фармакокінетики після введення разової пероральної дози самцям щурів 5ргадпое-бамеу. Двом щурам вводили одну пероральну дозу 5 мл/кг номінальної 2 мг/мл (10 мг/кг) композиції випробовуваної сполуки в носії. Після введення збирали зразки крові протягом 24-годинного періоду. Час взяття зразків 5, 15 і 30 хвилин, потім 1, 2, 4, 6, 8 і 12 годин. Після збору зразки крові центрифугували і фракцію плазми аналізували на концентрацію випробовуваної сполуки методом РХМС. Дані вмісту лікарської речовини в плазмі крові при пероральному введенні,
отримані в цих дослідженнях, показані нижче:
Таблиця 15
Дані вмісту лікарської речовини в плазмі при пероральному введені
Номер не Стах доза пі (і) 10 95 ОМ50/10 95 10 95 ОМ50/10 95 до кремофор/5 95 51 етанол/90 96 фосфатно- 13,7 101 15 сольовий буферний розчин 95 ОМ50/10 95 10 95 ОМ50/10 95 10 95 ОМ50/10 95 10 95 ОМ50/10 95

Claims (18)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука, вибрана з о М М ех М а о М - й М бу-дЙй / Е М в); ОМе - тен, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату.
2. Фармацевтична композиція, яка містить: (ї) сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват за п. 1, та (ї) щонайменше один фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або ексципієнт.
З. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват за п. 1 для застосування в медицині.
4. Застосування сполуки або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату за п. 1 для отримання лікарського засобу для лікування або профілактики захворювання або стану, який пов'язаний з активністю плазмового калікреїну.
5. Застосування за п. 4, де захворювання або стан, який пов'язаний з активністю плазмового калікреїну, вибраний зі зниження гостроти зору, діабетичної ретинопатії, діабетичного макулярного набряку, спадкового ангіоневротичного набряку, діабету, панкреатиту, внутрішньомозкового крововиливу, нефропатії, кардіоміопатії, нейропатії, запального захворювання кишечнику, артриту, запалення, септичного шоку, гіпотензії, раку, респіраторного дистрес-синдрому дорослих, дисемінованої внутрішньосудинної коагуляції, операції в умовах штучного кровообігу і кровотечі після хірургічного втручання.
6. Застосування за п. 4, де захворювання або стан, який пов'язаний з активністю плазмового калікреїну, являє собою ретинальну судинну проникність, асоційовану з діабетичною ретинопатією і діабетичним макулярним набряком.
7. Застосування за п. 4, де захворювання або стан, який пов'язаний з активністю плазмового калікреїну, являє собою діабетичний макулярний набряк.
8. Застосування за п. 4, де захворювання або стан, який пов'язаний з активністю плазмового Зо калікреїну, являє собою спадковий ангіоневротичний набряк.
9. Спосіб лікування захворювання або стану, який пов'язаний з активністю плазмового калікреїну, що включає введення суб'єкту, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату за п. 1.
10. Спосіб за п. 9, де захворювання або стан, який пов'язаний з активністю плазмового калікреїну, вибраний зі зниження гостроти зору, діабетичної ретинопатії, діабетичного макулярного набряку, спадкового ангіоневротичного набряку, діабету, панкреатиту, внутрішньомозкового крововиливу, нефропатії, кардіоміопатії, нейропатії, запального захворювання кишечнику, артриту, запалення, септичного шоку, гіпотензії, раку, респіраторного дистрес-синдрому дорослих, дисемінованої внутрішньосудинної коагуляції, операції в умовах штучного кровообігу і кровотечі після хірургічного втручання.
11. Спосіб за п. 9, де захворювання або стан, який пов'язаний з активністю плазмового калікреїну, являє собою ретинальну судинну проникність, асоційовану з діабетичною ретинопатією і діабетичним макулярним набряком.
12. Спосіб за п. 9, де захворювання або стан, який пов'язаний з активністю плазмового калікреїну, являє собою діабетичний макулярний набряк.
13. Спосіб за п. 9, де захворювання або стан, який пов'язаний з активністю плазмового калікреїну, являє собою спадковий ангіоневротичний набряк.
14. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват за п. 1 для застосування в способі лікування захворювання або стану, який пов'язаний з активністю плазмового калікреїну.
15. Сполуки для застосування за п. 14, де захворювання або стан, який пов'язаний з активністю плазмового калікреїну, вибраний із зниження гостроти зору, діабетичної ретинопатії, діабетичного макулярного набряку, спадкового ангіоневротичного набряку, діабету, панкреатиту, внутрішньомозкового крововиливу, нефропатії, кардіоміопатії, нейропатії, запального захворювання кишечнику, артриту, запалення, септичного шоку, гіпотензії, раку, респіраторного дистрес-синдрому дорослих, дисемінованої внутрішньосудинної коагуляції, операції в умовах штучного кровообігу і кровотечі після хірургічного втручання.
16. Сполука для застосування за п. 14, де захворювання або стан, який пов'язаний з активністю плазмового калікреїну, являє собою ретинальну судинну проникність, асоційовану з діабетичною ретинопатією і діабетичним макулярним набряком.
17. Сполука для застосування за п. 14, де захворювання або стан, який пов'язаний з активністю плазмового калікреїну, являє собою діабетичний макулярний набряк.
18. Сполука для застосування за п. 14, де захворювання або стан, який пов'язаний з активністю плазмового калікреїну, являє собою спадковий ангіоневротичний набряк.
UAA201706473A 2014-11-27 2015-11-26 N-((гет)арилметил)-гетероарилкарбоксамідні сполуки як інгібітори плазмового калікреїну UA123087C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1421083.5A GB201421083D0 (en) 2014-11-27 2014-11-27 Enzyme inhibitors
PCT/GB2015/053615 WO2016083820A1 (en) 2014-11-27 2015-11-26 N-((het)arylmethyl)-heteroaryl-carboxamides compounds as plasma kallikrein inhibitors,

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA123087C2 true UA123087C2 (uk) 2021-02-17

Family

ID=52349552

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201706473A UA123087C2 (uk) 2014-11-27 2015-11-26 N-((гет)арилметил)-гетероарилкарбоксамідні сполуки як інгібітори плазмового калікреїну

Country Status (37)

Country Link
US (6) US10364238B2 (uk)
EP (4) EP3224256B1 (uk)
JP (4) JP6653702B2 (uk)
KR (2) KR102496404B1 (uk)
CN (2) CN110577519A (uk)
AR (2) AR102850A1 (uk)
AU (2) AU2015352193B2 (uk)
BR (1) BR112017010882B1 (uk)
CA (1) CA2967894C (uk)
CL (1) CL2017001362A1 (uk)
CO (1) CO2017006230A2 (uk)
CY (3) CY1122255T1 (uk)
DK (3) DK3224256T3 (uk)
EC (1) ECSP17039127A (uk)
ES (3) ES2908303T3 (uk)
GB (1) GB201421083D0 (uk)
HK (1) HK1244268A1 (uk)
HR (3) HRP20220314T1 (uk)
HU (3) HUE053317T2 (uk)
IL (2) IL278182B (uk)
LT (3) LT3567037T (uk)
MA (3) MA41014B1 (uk)
MD (3) MD3567037T2 (uk)
ME (1) ME03514B (uk)
MX (2) MX2017006823A (uk)
MY (1) MY176853A (uk)
NZ (1) NZ731945A (uk)
PH (1) PH12017500901A1 (uk)
PL (3) PL3567037T3 (uk)
PT (3) PT3567037T (uk)
RS (3) RS61497B1 (uk)
RU (2) RU2707870C2 (uk)
SG (2) SG10201907819WA (uk)
SI (3) SI3556752T1 (uk)
TW (2) TWI686383B (uk)
UA (1) UA123087C2 (uk)
WO (1) WO2016083820A1 (uk)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI636047B (zh) 2013-08-14 2018-09-21 英商卡爾維斯塔製藥有限公司 雜環衍生物
GB201421083D0 (en) * 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Enzyme inhibitors
GB201421085D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New enzyme inhibitors
AR106241A1 (es) 2015-10-01 2017-12-27 Biocryst Pharm Inc Inhibidores de calicreína plasmática humana
GB201609519D0 (en) * 2016-05-31 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of n-[(2,6-difluoro-3-methoxyphenyl)methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-oxopyr idin-1-yl)methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide
SI3464271T1 (sl) * 2016-05-31 2020-10-30 Kalvista Pharmaceuticals Limited Derivati pirazola kot inhibitorji plazemskega kalikreina
GB201609603D0 (en) * 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-[(6-cyano-2-fluoro-3-methoxyphenyl)Methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-ox opyridin-1-YL)Methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide
GB201609607D0 (en) * 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-(3-Fluoro-4-methoxypyridin-2-yl)methyl)-3-(methoxymethyl)-1-({4-((2-oxopy ridin-1-yl)methyl)phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide and salts
WO2018200674A1 (en) * 2017-04-26 2018-11-01 Mitobridge, Inc. Dynamin-1-like protein inhibitors
GB201719882D0 (en) * 2017-11-29 2018-01-10 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Solid forms of a plasma kallikrein inhibitor and salts thereof
GB201719881D0 (en) 2017-11-29 2018-01-10 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Solid forms of plasma kallikrein inhibitor and salts thereof
TW201925188A (zh) * 2017-11-29 2019-07-01 英商卡爾維斯塔製藥有限公司 酶抑制劑
GB201721515D0 (en) * 2017-12-21 2018-02-07 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Dosage forms comprising a plasma kallikrein inhibtor
JP7078722B2 (ja) * 2017-11-29 2022-05-31 カルビスタ・ファーマシューティカルズ・リミテッド 血漿カリクレイン阻害剤を含む剤形
KR20200143376A (ko) 2018-03-13 2020-12-23 샤이어 휴먼 지네틱 테라피즈 인크. 혈장 칼리크레인 억제제로서의 치환된 이미다조피리딘 및 이의 용도
EP3886854A4 (en) 2018-11-30 2022-07-06 Nuvation Bio Inc. PYRROLE AND PYRAZOLE COMPOUNDS AND METHODS OF USE THERE
GB201910116D0 (en) 2019-07-15 2019-08-28 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Treatments of hereditary angioedema
GB201910125D0 (en) 2019-07-15 2019-08-28 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Treatments of angioedema
EP4010333A1 (en) 2019-08-09 2022-06-15 Kalvista Pharmaceuticals Limited Plasma kallikrein inhibitors
EP4031245A1 (en) 2019-09-18 2022-07-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heteroaryl plasma kallikrein inhibitors
JP2022548696A (ja) 2019-09-18 2022-11-21 武田薬品工業株式会社 血漿カリクレインインヒビター及びその使用
CN113004286B (zh) * 2019-12-20 2022-08-12 成都康弘药业集团股份有限公司 作为血浆激肽释放酶抑制剂的三环类化合物及其用途
TW202144331A (zh) * 2020-02-13 2021-12-01 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 作為血漿激肽釋放酶抑制劑之雜芳族甲醯胺衍生物
WO2021175290A1 (zh) * 2020-03-04 2021-09-10 南京明德新药研发有限公司 杂环类化合物
WO2022079446A1 (en) 2020-10-15 2022-04-21 Kalvista Pharmaceuticals Limited Treatments of angioedema
US20230381162A1 (en) 2020-10-23 2023-11-30 Kalvista Pharmaceuticals Limited Treatments of angioedema
JP2024505596A (ja) 2021-02-09 2024-02-06 カルビスタ・ファーマシューティカルズ・リミテッド 遺伝性血管性浮腫の治療
WO2023002219A1 (en) 2021-07-23 2023-01-26 Kalvista Pharmaceuticals Limited Treatments of hereditary angioedema
WO2023185634A1 (zh) * 2022-03-30 2023-10-05 南京明德新药研发有限公司 作为血浆激肽释放酶抑制剂的杂环类化合物
EP4288036A1 (en) 2022-04-27 2023-12-13 Kalvista Pharmaceuticals Limited Formulations of a plasma kallikrein inhibitor
WO2024025907A1 (en) * 2022-07-29 2024-02-01 Rezolute, Inc. Inhibitors of plasma kallikrein

Family Cites Families (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5187157A (en) 1987-06-05 1993-02-16 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases
GB9019558D0 (en) 1990-09-07 1990-10-24 Szelke Michael Enzyme inhibitors
SE9301911D0 (sv) 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra New peptide derivatives
US5589467A (en) 1993-09-17 1996-12-31 Novo Nordisk A/S 2,5',N6-trisubstituted adenosine derivatives
US5786328A (en) 1995-06-05 1998-07-28 Genentech, Inc. Use of kunitz type plasma kallikrein inhibitors
US7101878B1 (en) 1998-08-20 2006-09-05 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Non-peptide GNRH agents, methods and intermediates for their preparation
CN1348370A (zh) 1999-04-15 2002-05-08 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 环状蛋白酪氨酸激酶抑制剂
ATE355064T1 (de) 2001-10-26 2006-03-15 Angeletti P Ist Richerche Bio Dihydroxypyrimidin-carbonsäueramid-hemmer der hiv-integrase
US7223782B2 (en) 2001-11-01 2007-05-29 Icagen, Inc. Pyrazole-amides and -sulfonamides
GB0205527D0 (en) 2002-03-08 2002-04-24 Ferring Bv Inhibitors
NZ535886A (en) 2002-04-26 2007-07-27 Lilly Co Eli Triazole derivatives as tachykinin receptor antagonists
EP1426364A1 (en) 2002-12-04 2004-06-09 Aventis Pharma Deutschland GmbH Imidazole-derivatives as factor Xa inhibitors
DE10301300B4 (de) 2003-01-15 2009-07-16 Curacyte Chemistry Gmbh Verwendung von acylierten 4-Amidino- und 4-Guanidinobenzylaminen zur Inhibierung von Plasmakallikrein
AU2004209456A1 (en) 2003-02-03 2004-08-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinoline-derived amide modulators of vanilloid VR1 receptor
BRPI0413977A (pt) 2003-08-27 2006-11-07 Osi Eyetech Inc método para suprimir um distúrbio neovascular, e para tratar um paciente diagnosticado com ou em risco de desenvolver um distúrbio neovascular, composição farmacêutica, e, embalagem farmacêutica
TW200526588A (en) * 2003-11-17 2005-08-16 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
GB0403155D0 (en) 2004-02-12 2004-03-17 Vernalis Res Ltd Chemical compounds
EP1568698A1 (en) 2004-02-27 2005-08-31 Aventis Pharma Deutschland GmbH Pyrrole-derivatives as factor Xa inhibitors
US7429604B2 (en) 2004-06-15 2008-09-30 Bristol Myers Squibb Company Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
PT1784402E (pt) 2004-09-03 2011-08-23 Yuhan Corp Derivados de pirrolo[3,2-c]piridina e processos para a sua preparação
EP1858542A4 (en) 2005-02-24 2009-08-19 Joslin Diabetes Center Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING VASCULAR PERMEABILITY
GB0508472D0 (en) 2005-04-26 2005-06-01 Glaxo Group Ltd Compounds
KR101142363B1 (ko) 2005-06-27 2012-05-21 주식회사유한양행 피롤로피리딘 유도체를 포함하는 항암제 조성물
EA200800321A1 (ru) 2005-07-14 2008-06-30 Такеда Сан Диего, Инк. Ингибиторы гистондеацетилазы
WO2007011328A1 (en) * 2005-07-14 2007-01-25 Jackson Kenneth A A method for disabling a hypodermic needle after use
US20070254894A1 (en) 2006-01-10 2007-11-01 Kane John L Jr Novel small molecules with selective cytotoxicity against human microvascular endothelial cell proliferation
GB0606876D0 (en) * 2006-04-05 2006-05-17 Glaxo Group Ltd Compounds
US20070258976A1 (en) 2006-05-04 2007-11-08 Ward Keith W Combination Therapy for Diseases Involving Angiogenesis
JP5283620B2 (ja) 2006-07-06 2013-09-04 グラクソ グループ リミテッド Ｐ２ｘ７受容体アンタゴニストとしての置換ｎ−フェニルメチル−５−オキソ−プロリン−２−アミドおよびそれらの使用方法
AU2007281220B2 (en) 2006-07-31 2013-08-15 Activesite Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of plasma kallikrein
DE102006050672A1 (de) 2006-10-24 2008-04-30 Curacyte Discovery Gmbh Hemmstoffe des Plasmins und des Plasmakallikreins
UA100501C2 (uk) 2006-12-29 2013-01-10 Ебботт Гмбх Унд Ко. Кг Карбоксамідні сполуки і їх застосування як інгібіторів кальпаїнів
US20100119512A1 (en) 2007-01-25 2010-05-13 Joslin Diabetes Center Methods of diagnosing, treating, and preventing increased vascular permeability
EP2139887A2 (en) 2007-03-07 2010-01-06 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Metalloprotease inhibitors containing a heterocyclic moiety
MY154895A (en) 2007-03-30 2015-08-14 Sanofi Aventis Pyrimidine hydrazide compounds as pgds inhibitors
BRPI0809930A2 (pt) 2007-04-03 2014-10-07 Glaxo Group Ltd Derivados de carboxamida imidazolidina como moduladores de p2x7
CL2008002172A1 (es) 2007-07-26 2008-11-21 Syngenta Participations Ag Compuestos derivados de pirazol-etiloxiamidas; compuestos intermediarios; metodo para controlar o prevenir la infestacion de plantas utiles por parte de microorganismos fitopatogenos; y composicion para controlar y proteger contra microorganismos fitopatogenos.
EP2185506A1 (en) 2007-08-22 2010-05-19 Allergan, Inc. Pyrrole compounds having sphingosine-1-phosphate receptor agonist or antagonist biological activity
AU2008345225A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
WO2009083553A1 (en) 2007-12-31 2009-07-09 Rheoscience A/S Azine compounds as glucokinase activators
EP2259679A4 (en) 2008-01-31 2011-09-14 Joslin Diabetes Ct METHOD FOR THE TREATMENT OF CALLIQUE CLEANING DISORDERS
WO2009106980A2 (en) 2008-02-29 2009-09-03 Pfizer Inc. Indazole derivatives
ES2380648T3 (es) 2008-03-13 2012-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de piridazina como inhibidores del factor XIA
CA2730078A1 (en) 2008-07-08 2010-01-14 Daiichi Sankyo Company, Limited Nitrogen-containing aromatic heterocyclyl compound
US8324385B2 (en) 2008-10-30 2012-12-04 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
GB0910003D0 (en) 2009-06-11 2009-07-22 Univ Leuven Kath Novel compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
CN102762203A (zh) 2009-12-18 2012-10-31 艾克提弗赛特制药股份有限公司 血浆激肽释放酶抑制剂的前药
JP2011157349A (ja) 2010-01-07 2011-08-18 Daiichi Sankyo Co Ltd 含窒素芳香族ヘテロシクリル化合物を含有する医薬組成物
AU2011210802B2 (en) 2010-01-28 2014-10-16 The Medicines Company (Leipzig) Gmbh Trypsin-like serine protease inhibitors, and their preparation and use
JP2013121919A (ja) 2010-03-25 2013-06-20 Astellas Pharma Inc 血漿カリクレイン阻害剤
ES2483802T3 (es) 2010-07-07 2014-08-07 The Medicines Company (Leipzig) Gmbh Inhibidores de serina proteasa
EP2595986A2 (en) 2010-07-14 2013-05-29 Addex Pharma SA Novel 2-amino-4-pyrazolyl-thiazole derivatives and their use as allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
US9290485B2 (en) * 2010-08-04 2016-03-22 Novartis Ag N-((6-amino-pyridin-3-yl)methyl)-heteroaryl-carboxamides
EP2458315B1 (de) 2010-11-25 2017-01-04 Balcke-Dürr GmbH Regenerativer Wärmetauscher mit zwangsgeführter Rotordichtung
EP2697196A1 (en) 2011-04-13 2014-02-19 Activesite Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of inhibitors of plasma kallikrein
WO2012174362A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Research Triangle Institute Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor 1 antagonists
GB2494851A (en) 2011-07-07 2013-03-27 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Plasma kallikrein inhibitors
US9249096B2 (en) 2011-09-27 2016-02-02 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolinone carboxamide compounds useful as endothelial lipase inhibitors
EP2760829B1 (en) 2011-09-27 2016-05-18 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolinone carboxamide compounds useful as endothelial lipase inhibitors
US20140350034A1 (en) 2012-01-27 2014-11-27 Novartis Ag Aminopyridine derivatives as plasma kallikrein inhibitors
US20140378474A1 (en) * 2012-01-27 2014-12-25 Novartis Ag 5-membered heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors
CA2862289C (en) 2012-02-10 2019-11-26 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
US9846160B2 (en) 2012-02-27 2017-12-19 Board Of Regents, The University Of Texas Systems Ganglioside GD2 as a marker and target on cancer stem cells
GB201212081D0 (en) 2012-07-06 2012-08-22 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New polymorph
US9045486B2 (en) 2013-01-08 2015-06-02 Savira Pharmaceuticals Gmbh Pyrimidone derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
GB201300304D0 (en) 2013-01-08 2013-02-20 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Benzylamine derivatives
GB2510407A (en) 2013-02-04 2014-08-06 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Aqueous suspensions of kallikrein inhibitors for parenteral administration
CA3209608A1 (en) 2013-01-20 2014-07-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Evaluation and treatment of pkal-mediated disorders
SI2968297T1 (sl) 2013-03-15 2019-02-28 Verseon Corporation Multisubstituirane aromatske skupine kot inhibitorji serinske proteaze
EP3305778B1 (en) * 2013-05-23 2022-01-19 Kalvista Pharmaceuticals Limited Inhibitors of plasma kallikrein
GB2517908A (en) 2013-08-14 2015-03-11 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Bicyclic inhibitors
HUE14755117T2 (hu) 2013-08-14 2018-12-28 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Plazma-kallikrein inhibitorok
US9611252B2 (en) 2013-12-30 2017-04-04 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic inhibitory compounds
MX2016008688A (es) 2013-12-30 2017-01-12 Lifesci Pharmaceuticals Inc Compuestos terapéuticos inhibidores.
CA3164693A1 (en) 2014-03-07 2015-09-11 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Human plasma kallikrein inhibitors
WO2015171526A2 (en) 2014-05-05 2015-11-12 Global Blood Therapeutics, Inc. Tricyclic pyrazolopyridine compounds
US9695166B2 (en) 2014-05-05 2017-07-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Pyrazolopyridine pyrazolopyrimidine and related compounds
MX2017000450A (es) 2014-07-16 2017-08-16 Lifesci Pharmaceuticals Inc Compuestos terapeuticos inhibidores.
AU2015305214B2 (en) 2014-08-22 2020-04-23 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Compositions and uses of amidine derivatives
AU2015317522A1 (en) 2014-09-17 2017-03-23 Verseon Corporation Pyrazolyl-substituted pyridone compounds as serine protease inhibitors
GB201421083D0 (en) * 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Enzyme inhibitors
GB201421085D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New enzyme inhibitors
GB201421088D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New enzyme inhibitors
SG11201706411YA (en) 2015-02-27 2017-09-28 Verseon Corp Substituted pyrazole compounds as serine protease inhibitors
EP3317241A4 (en) 2015-07-01 2019-01-23 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. THERAPEUTIC INHIBITOR COMPOUNDS
CA2991171A1 (en) 2015-07-01 2017-01-05 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic inhibitory compounds
JP6917988B2 (ja) 2015-10-27 2021-08-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 血漿カリクレイン阻害薬としてのヘテロアリールカルボキサミド誘導体
EP3368524B1 (en) 2015-10-27 2021-08-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors
GB201609519D0 (en) 2016-05-31 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of n-[(2,6-difluoro-3-methoxyphenyl)methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-oxopyr idin-1-yl)methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide
SI3464271T1 (sl) 2016-05-31 2020-10-30 Kalvista Pharmaceuticals Limited Derivati pirazola kot inhibitorji plazemskega kalikreina
GB201609602D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Nucuna Biomed Ltd Chemical compounds
GB201609601D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Nucana Biomed Ltd Phosphoramidate compounds
GB201609607D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-(3-Fluoro-4-methoxypyridin-2-yl)methyl)-3-(methoxymethyl)-1-({4-((2-oxopy ridin-1-yl)methyl)phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide and salts
GB201609603D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-[(6-cyano-2-fluoro-3-methoxyphenyl)Methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-ox opyridin-1-YL)Methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide
CN110022875A (zh) 2016-07-11 2019-07-16 莱福斯希医药公司 治疗性抑制化合物
GB201719882D0 (en) 2017-11-29 2018-01-10 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Solid forms of a plasma kallikrein inhibitor and salts thereof
GB201719881D0 (en) 2017-11-29 2018-01-10 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Solid forms of plasma kallikrein inhibitor and salts thereof
TW201925188A (zh) 2017-11-29 2019-07-01 英商卡爾維斯塔製藥有限公司 酶抑制劑

Also Published As

Publication number Publication date
PT3556752T (pt) 2022-04-14
MA52063A (fr) 2021-05-26
CY1122255T1 (el) 2020-11-25
TWI741377B (zh) 2021-10-01
JP2022180520A (ja) 2022-12-06
ES2745815T3 (es) 2020-03-03
PL3567037T3 (pl) 2021-06-14
HUE047425T2 (hu) 2020-04-28
NZ731945A (en) 2021-07-30
DK3224256T3 (da) 2019-09-23
HRP20220314T1 (hr) 2022-05-13
NZ770256A (en) 2021-11-26
JP2020033357A (ja) 2020-03-05
SI3224256T1 (sl) 2019-12-31
US11198691B2 (en) 2021-12-14
BR112017010882B8 (pt) 2023-10-31
IL252287A0 (en) 2017-07-31
PT3567037T (pt) 2021-02-23
ME03514B (me) 2020-04-20
IL278182B (en) 2022-09-01
RU2019131174A (ru) 2019-10-10
AU2019240616A1 (en) 2019-10-17
RS59395B1 (sr) 2019-11-29
RS63155B1 (sr) 2022-05-31
MX2017006823A (es) 2017-09-27
TW201625548A (zh) 2016-07-16
LT3556752T (lt) 2022-03-10
SG10201907819WA (en) 2019-09-27
PH12017500901A1 (en) 2017-12-18
PT3224256T (pt) 2019-09-23
SI3567037T1 (sl) 2021-04-30
JP6995101B2 (ja) 2022-01-14
CL2017001362A1 (es) 2018-02-09
HUE053317T2 (hu) 2021-06-28
GB201421083D0 (en) 2015-01-14
US10611758B2 (en) 2020-04-07
AU2019240616B2 (en) 2021-07-29
DK3567037T3 (da) 2021-02-08
LT3224256T (lt) 2019-09-25
TW202026285A (zh) 2020-07-16
HRP20191524T1 (hr) 2019-11-29
KR20170090451A (ko) 2017-08-07
SG11201703988PA (en) 2017-06-29
MD3556752T2 (ro) 2022-07-31
AR121273A2 (es) 2022-05-04
PL3556752T3 (pl) 2022-05-02
BR112017010882A2 (pt) 2017-12-26
KR102267623B1 (ko) 2021-06-18
EP3556752B1 (en) 2022-01-05
JP7148683B2 (ja) 2022-10-05
MA41014B1 (fr) 2019-09-30
RU2017122364A (ru) 2018-12-27
MA52063B1 (fr) 2022-01-31
PL3224256T3 (pl) 2020-01-31
CN110577519A (zh) 2019-12-17
CA2967894A1 (en) 2016-06-02
RU2017122364A3 (uk) 2019-06-19
MD3567037T2 (ro) 2021-05-31
JP2017535568A (ja) 2017-11-30
EP3567037A1 (en) 2019-11-13
MY176853A (en) 2020-08-24
RS61497B1 (sr) 2021-03-31
AU2015352193B2 (en) 2019-10-10
ES2908303T3 (es) 2022-04-28
HUE057647T2 (hu) 2022-05-28
MA41014A (fr) 2017-10-04
US20200361923A1 (en) 2020-11-19
MD3224256T2 (ro) 2019-12-31
KR102496404B1 (ko) 2023-02-06
US11084809B2 (en) 2021-08-10
EP3556752A1 (en) 2019-10-23
MX2020013038A (es) 2022-12-09
HRP20210350T1 (hr) 2021-04-16
EP3224256A1 (en) 2017-10-04
US11001578B2 (en) 2021-05-11
CN107108576A (zh) 2017-08-29
ES2858082T3 (es) 2021-09-29
LT3567037T (lt) 2021-02-25
HK1244268A1 (zh) 2018-08-03
JP6653702B2 (ja) 2020-02-26
CN107108576B (zh) 2020-03-10
CY1125214T1 (el) 2023-06-09
US10364238B2 (en) 2019-07-30
TWI686383B (zh) 2020-03-01
CY1124046T1 (el) 2022-05-27
IL278182A (en) 2020-11-30
EP4039681A1 (en) 2022-08-10
KR20210075227A (ko) 2021-06-22
US20190330200A1 (en) 2019-10-31
SI3556752T1 (sl) 2022-05-31
MA47217B1 (fr) 2021-04-30
US20200199116A1 (en) 2020-06-25
US20220289729A1 (en) 2022-09-15
BR112017010882B1 (pt) 2023-10-31
IL252287B (en) 2020-11-30
MA47217A (fr) 2019-11-13
DK3556752T3 (da) 2022-03-07
US20180319782A1 (en) 2018-11-08
EP3567037B1 (en) 2020-12-23
RU2707870C2 (ru) 2019-12-02
CO2017006230A2 (es) 2017-09-11
AR102850A1 (es) 2017-03-29
ECSP17039127A (es) 2017-12-01
US20190300517A1 (en) 2019-10-03
CA2967894C (en) 2024-01-30
EP3224256B1 (en) 2019-07-03
JP2021185138A (ja) 2021-12-09
AU2015352193A1 (en) 2017-06-08
WO2016083820A1 (en) 2016-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA123087C2 (uk) N-((гет)арилметил)-гетероарилкарбоксамідні сполуки як інгібітори плазмового калікреїну
UA123735C2 (uk) Похідні піразолу як інгібітори калікреїну
JP2019533694A (ja) Ｄｈｏｄｈの阻害剤として有用な２，４，５−三置換１，２，４−トリアゾロン
JP2019535689A (ja) ４，５−縮環１，２，４−トリアゾロン
CA3047815A1 (en) Carboxylic acid aromatic amides as antagonists of bradykinin b1 receptor
CA2976971A1 (en) 3-carbamoylphenyl-4-carboxamide and isophtalamide derivatives as inhibitors of the wnt signalling pathway
JP2018087173A (ja) 悪性脳腫瘍治療薬
NZ770256B2 (en) N-((het)arylmethyl)-heteroaryl-carboxamides compounds as plasma kallikrein inhibitors
JP2023134657A (ja) 新規抗腫瘍剤