JP2013121919A - 血漿カリクレイン阻害剤 - Google Patents

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Yoshimasa Imamura
佳正 今村
Daisuke Suzuki
大輔 鈴木
Tomofumi Takuwa
知文 宅和
Toshiki Honma
俊樹 本間
Akihito Hirabayashi
明仁 平林
Hideaki Hirasawa
秀明 平澤
Atsushi Kondo
敦志 近藤
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    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
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    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
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    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
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Abstract

【課題】医薬、殊に、血漿カリクレイン阻害作用を有し、浮腫（特に遺伝性血管浮腫）の予防・治療剤、手術時の出血抑制に有用な医薬組成物の提供。
【解決手段】本発明医薬の有効成分である3つの環基を有することを特徴とするカルボン酸化合物が、良好な血漿カリクレイン阻害作用を有することを見出した。本発明のカルボン酸誘導体を有効成分とする医薬組成物は、良好な血漿カリクレイン阻害作用を有することから、浮腫（特に、遺伝性血管浮腫）の予防・治療剤、手術時の出血抑制剤として有用である。
【選択図】なし

Description

本発明は、医薬、殊に、血漿カリクレイン阻害作用を有し、特に、浮腫（遺伝性血管浮腫）の予防・治療、手術時の出血抑制に有用なカルボン酸化合物に関する。
カリクレインは基質であるキニノーゲンに酵素学的に作用して生理活性ペプチドであるキニンを遊離させる。このカリクレイン-キニン系は循環調節、浮腫、炎症・アレルギー、痛み、ショック等において多くの生理的、病態生理的役割を果たしていると考えられている。カリクレインには腺性（あるいは組織）カリクレインと血漿カリクレインの2種があり、一般に腺性カリクレインは高分子量キニノーゲンと低分子量キニノーゲンからカリジン（リジルブラジキニン）を、血漿カリクレインは高分子量キニノーゲンからブラジキニンを遊離させる。キニンの受容体にはこれまでにB1およびB2の2種類が知られており、ブラジキニンをはじめとしたキニンはそれらの受容体を介して作用を示す。B2受容体は多くの組織において恒常的に発現されており、キニンの大部分の生理学的活性を媒介していると考えられている。一方、B1受容体は炎症反応や組織傷害等により発現が誘導され，炎症反応の維持やそれに伴う痛みに関与していることが示唆されている（Pharmacol Rev. 1992; 44: 1-80）。
ヒト血漿中において血漿カリクレインの主要な阻害物質は、C1-インヒビターとα2-マクログロブリンである（Biochemistry 1993; 32(45): 12136-47）。
浮腫は間質組織内に水分が過剰に貯留した状態であり、生体内での体液バランスが破綻した病的状態である。疾患としては、遺伝性血管浮腫などが挙げられる。従来、浮腫に対する治療薬が研究されてきたが、臨床における満足度は十分でない。例えば、遺伝性血管浮腫の発作治療に用いられるC1-インヒビター製剤は高分子量蛋白製剤であることから静脈内に注射する薬剤であり利便性が低い（Trends Mol. Med. 2009;15(2):69-78）。
カリクレイン-キニン系により産生されるブラジキニンは血管内皮細胞に働き血管透過性を亢進させ、浮腫の原因あるいは増悪因子として作用することが知られている。従って、血漿カリクレイン阻害作用を有する薬剤は、ブラジキニンの遊離を阻害することから、浮腫に有効と考えられる（Expert Opin. Investig. Drugs 2006;15(9):1077-90）。
一方、外科手術時の過剰な出血を抑制する薬剤としては、広い酵素選択性を持つウシ肺由来の酵素阻害蛋白であるアプロチニンがこれまで使用されてきたが、近年になり臓器傷害リスクが明らかになり現在は市場から回収されている（N. Engl. J. Med. 2008; 358(22): 2319-31）。
輸血に関しては供給不足や血液製剤の保管業務・コストの負担、感染リスクといった問題が常に存在し、術中術後の出血を抑制することにより輸血の必要性を低下させる薬剤は医療経済や医原病回避の点からも有用である（Semin. Hematol. 2004; 41(Suppl. 1):117-24）。
血漿カリクレインはプラスミン産生を促がし、血栓の溶解を促進することが報告されている。従って、血漿カリクレイン阻害作用を有する薬剤は、出血抑制に有効と考えられる（Thromb. Res. 1990; 57(6): 889-95）。
特異的な血漿カリクレイン阻害剤としてはエカランチド（Ecallantide）が報告されているが、エカランチドは組み換え蛋白でありアナフィラキシーや抗体産生が副作用として報告されている（Expert Opin. Biol. Ther. 2008; 8(8): 1187-99）。
以上のことから、アナフィラキシーや抗体産生の懸念が少ない低分子の血漿カリクレイン阻害剤は、有効性・安全性に優れた浮腫治療剤、および、手術時の出血抑制剤となると期待される。
特許文献１には、下記一般式（Ａ）で示されるアミジノ誘導体が、活性化血液凝固第ＶＩＩ因子の阻害作用を有し、汎発性血管内凝固症候群、冠動脈血栓症等の予防・治療に有用であることが記載されている。しかしながら、本発明医薬の有効成分はリンカーＬを介してＢ環とＣ環が結合しているが、Ｅ2環とＥ4環が直接結合している。また、血漿カリクレイン阻害作用、浮腫の予防・治療、手術時の出血抑制に関する記載はない。
Figure 2013121919
 （式中の記号は当該公報参照。）
特許文献２には、広範な下記一般式（Ｂ）で示される化合物がトロンビン、活性化血液凝固第VII因子、組織因子/活性化血液凝固第VII因子複合体、活性化血液凝固第Ｘ因子、トリプシン等のトリプシン様セリンプロテアーゼ阻害作用を有し、抗血液凝固剤として有用であることが記載されている。しかしながら、実施例として記載されている化合物はＸが結合であるビアリール構造を有する化合物に限られており、リンカーを有する本発明医薬の有効成分については開示されていない。また、血漿カリクレイン阻害作用、浮腫の予防・治療、手術時の出血抑制に関する記載はない。
Figure 2013121919
 （Ｅ1、Ｌは炭素環、ヘテロ環等を示す。Ｘは結合、無置換または置換Ｃ1-4メチレン等を示す。他の式中の記号は当該公報参照。）
特許文献３には、下記一般式（Ｃ−１）及び（Ｃ−２）で示される化合物が、活性化血液凝固第ＶＩＩ因子、活性化血液凝固第ＩＸ因子、活性化血液凝固第Ｘ因子、活性化血液凝固第ＸＩ因子、トリプターゼ、ウロキナーゼ等のセリンプロテアーゼ阻害作用を有し、抗血液凝固剤、抗炎症剤、がん治療剤として有用であることが記載されている。しかしながら、（Ｃ−１）及び（Ｃ−２）の化合物は本発明医薬の有効成分のB環に相当する環またはリンカーＬが存在しない。また、血漿カリクレイン阻害作用、浮腫の予防・治療、手術時の出血抑制に関する記載はない。
Figure 2013121919
 （式中の記号は当該公報参照。）
、又は
Figure 2013121919
 （式中の記号は当該公報参照。）
特許文献４には、下記一般式（Ｄ）で示される化合物が、活性化血液凝固第ＶＩＩ因子、活性化血液凝固第ＩＸ因子、活性化血液凝固第Ｘ因子、活性化血液凝固第ＸＩ因子、トリプターゼ、ウロキナーゼ等のセリンプロテアーゼ阻害作用を有し、抗血液凝固剤、抗炎症剤、がん治療剤として有用であることが記載されている。しかしながら、式（Ｄ）の化合物は本発明医薬の有効成分のB環またはリンカーＬが存在しない。また、血漿カリクレイン阻害作用、浮腫の予防・治療、手術時の出血抑制に関する記載はない。
Figure 2013121919
 （式中の記号は当該公報参照。）
特許文献５では、広範な下記一般式で示される化合物（Ｅ）が活性化血液凝固第ＶＩＩ因子、活性化血液凝固第Ｘ因子、トロンビン、トリプシン等の血液凝固カスケードに関与するセリンプロテアーゼの阻害作用を有し、冠動脈疾患、脳血管疾患等の予防・治療に有用であることが記載されている。しかしながら、式（Ｅ）の化合物では、本発明医薬の有効成分のB環とリンカーJの間に相当する部分に、Kが挿入されている。また、血漿カリクレイン阻害作用、浮腫の予防・治療、手術時の出血抑制に関する記載はない。
Figure 2013121919
 （Ｋは（CR4AR4B)n、ｎは1又は２、E0は結合、C(O)、C(S)、C(O)N(R7)、（R7）NC(O)、S(O)2、（R7）NS(O)2、又はS(O)2N(R7)を示す。他の式中の記号は当該公報参照。）
特許文献６では、広範な下記一般式（Ｆ）で示される化合物が抗凝固作用を有し、静脈・動脈血栓、脳血管疾患等の疾患の予防・治療に有用であることが記載されている。しかしながら、血漿カリクレイン阻害作用、浮腫の予防・治療、手術時の出血抑制に関する記載はない。
Figure 2013121919
 （式中の記号は公報参照。）
特許文献７では、下記一般式（Ｇ）で示される化合物が、活性化血液凝固第Ｘ因子阻害作用を有し、血栓症の予防・治療等に有用であることが記載されている。しかしながら、式（Ｇ）の化合物は本発明化合物のＡ環に相当するＱ1上の置換基がメチル、フルオロまたはクロロに限定されており、本発明化合物のR1に相当する置換基がない。また、血漿カリクレイン阻害作用、浮腫の予防・治療、手術時の出血抑制に関する記載はない。
Figure 2013121919
 （Ｑ1は5位がメチル、フルオロ若しくはクロロで置換されていてもよい2-ピリジニル、6位がメチル、フルオロ若しくはクロロで置換されていてもよい3-ピリジニル、または6位がメチル、フルオロ若しくはクロロで置換されていてもよいピリダニルを示す。他の式中の記号は当該公報参照。）
特許文献８では、広範な下記一般式（Ｈ）で示される化合物がセリンプロテアーゼ、活性化血液凝固第Ｘ因子阻害作用を有し、抗血栓剤として有用であることが記載されている。しかしながら、血漿カリクレイン阻害作用、浮腫の予防・治療、手術時の出血抑制に関する記載はない。
Figure 2013121919
 （R4は水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-OR5、-C(O)OR5、−N(R5)R6、-C(O)N(R5)R6または-R8−N(R5)R6を、R8は直鎖または分枝のアルキレン、アルキリデンまたはアルキリジン鎖を示す。他の式中の記号は公報参照。）
特許文献９では、下記式（Ｊ）で示されるカルボン酸誘導体が、活性化血液凝固第VII因子阻害作用を有し、血栓若しくは塞栓によって引きおこされる疾患に有用であることが記載され、前記疾患として具体的には、脳梗塞、脳血栓、脳塞栓、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、くも膜下出血（血管れん縮）等の脳血管障害における疾病、急性及び慢性心筋梗塞、不安定狭心症、冠動脈血栓溶解等の虚血性心疾患における疾病、肺梗塞、肺塞栓等の肺血管障害における疾病、更に末梢動脈閉塞症、深部静脈血栓症、播種性血管内凝固症候群（DIC：disseminated intravascular coagulation）、汎発性血管内凝固症候群、冠動脈バイパス術、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ：Percutaneous transluminal coronary angioplasty）等の血管形成術後における再閉塞及び再狭窄、冠動脈内血栓溶解療法（ＰＴＣＲ：Percutaneous transluminal coronary recanalization)後における再閉塞及び再狭窄、心臓弁置換術後の血栓形成、血液体外循環時における灌流血液の凝固若しくは炎症、等の各種血管障害における疾病、間歇性跛行、動脈硬化症、癌が記載されている。しかしながら、血漿カリクレイン阻害作用、浮腫の予防・治療、手術時の出血抑制に関する記載はない。
Figure 2013121919
国際公開第９９/４１２３１号パンフレット 国際公開第０２/３４７１１号パンフレット 国際公開第０２/３７９３７号パンフレット 国際公開第０２/４２２７３号パンフレット 国際公開第０１/８７８５４号パンフレット 米国特許公開第５４５５３４８号明細書 国際公開第００/３９１１８号パンフレット 国際公開第９９/３２４７７号パンフレット 国際公開第２００６/０７０８７８号パンフレット
血漿カリクレイン阻害作用を有し、殊に、浮腫（特に、遺伝性血管浮腫）の予防・治療、手術時の出血抑制に有用な医薬の提供。
本発明者らは、血漿カリクレイン阻害作用を有する化合物につき、鋭意研究を行なった。その結果、3つの環基を有することを特徴とする、下記式（Ｉ）で示されるカルボン酸化合物が、良好な血漿カリクレイン阻害作用を有し、浮腫の予防・治療、出血抑制に有用であることを見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する血漿カリクレイン阻害剤に関する。
Figure 2013121919
 A環：アリール環、又は、ヘテロアリール環。
B環：ベンゼン環、ナフタレン環、又は、単環乃至２環式ヘテロアリール環。
C環：シクロアルキル環、アリール環、又は、ヘテロ環。
m、n及びp：それぞれ独立して、0乃至3の整数。
R1：-NH2、-CH2NH2、-C(O)NH2、-C(=NH)NH2、-C(=NOH)NH2、-C(=NH)NH-CO2-(置換されていてもよい低級アルキル) 、又は、5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル。
R2及びR3：それぞれ独立して、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲン、オキソ、-CN、-NO2、-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル、-N(R0)2、-SR0、-S(O)R0、-S(O)2R0、-S(O)2N(R0)2、-N(R0)S(O)2R0、-C(O)R0、-CO2R0、-C(O)N(R0)2、-N(R0)C(O)R0、-N(R0)C(O)-ハロゲノ低級アルキル、シクロアルキル、アリール、又は、ヘテロ環基。ただし、R2及びR3における低級アルキル、シクロアルキル、アリール、又は、ヘテロ環基は置換されていてもよい。
或いは、それぞれ２つのR2またはR3が一体となって-O-低級アルキレン-O-を形成していてもよい。
R0：それぞれ独立して、-Hまたは低級アルキル。
R4：それぞれ独立して、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環基、ハロゲン、オキソ、-CN、-NO2、-OR6、-N(R6)2、-SR6、-S(O)R6、-S(O)2R6、-S(O)2N(R6)2、-N(R6)S(O)2R6、-N（R6)S(O)2-N(R6)2、-N(R6)S(O)2-N(R6)C(O)OR6、-C(O)R6、-CO2R6、-C(O)N(R6)2、-C(O)N(R6)-低級アルキレン-N(R6)2、-NH-C(=NH-CN)NH2、-C(O)-N=C(NH2)2、-C(O)-N=C(R6)-NH2、-C(O)N(R6)-S(O)2-N(R6)2、-C(O)N(R6)-S(O)2R6、-OC(O)R6、-OC(O)OR6、-OC(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R6、-N(R6)C(O)OR6、又は、-N(R6)C(O)N(R6)2。ただし、R4における低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロ環基はそれぞれ置換されていてもよい。
R6：それぞれ独立して、-H、又は、それぞれ置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、アリール若しくはヘテロ環基。
R5：-OR0、-N(R0)2、又は、-N(R0)-低級アルキレン-OR0。
J：*-N(R0)C(O)-、*-C(O)N(R0)-、-N(R0)C(O)N(R0)-、*-N(R0)-低級アルキレン-、又は、*-低級アルキレン-N(R0)C(O)-。ただし、*はA環への結合を示す。
L：*-NR0-低級アルキレン-、*-NR0-低級アルケニレン-、-低級アルキレン-、又は、-低級アルケニレン-。ただし、*はB環への結合を示す。
X：単結合、-O-、-N(R7)-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、*-低級アルキレン-O-、又は、*-低級アルキレン-N(R7)-。ただし、*はC環への結合を示す。
R7：-R0、-C(O)-低級アルキル、又は、-C(O)-ハロゲノ低級アルキル。
Y：単結合、又は、それぞれ置換されていてもよい低級アルキレン若しくは低級アルケニレン。以下同様。]
また、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、浮腫（特に遺伝性血管浮腫）の予防・治療剤、又は、手術時の出血抑制剤である医薬組成物にも関する。
即ち、
（１）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、浮腫の予防若しくは治療剤、又は、出血抑制剤である医薬組成物。
（２）遺伝性血管浮腫の予防又は治療剤である、（１）記載の医薬組成物。
（３）手術時の出血抑制剤である、（１）記載の医薬組成物。
に関する。
さらに、本発明は、下記式（Ｉ−Ａ）で示される化合物、又は、その製薬学的に許容される塩にも関する。
Figure 2013121919
 [式中の記号は以下の意味を示す。
BA：CH、又は、N。
R3A：-H、又は、-O-低級アルキル。
R3B：-H、F、又は、低級アルキル。
-XA-YA-：*-O-CH2-、又は、-(CH2)2-。ただし、＊はベンゼン環への結合を意味する。
R4A：低級アルキレン-OH、低級アルキレン-NH2、-O-低級アルキレン-NH2、又は、低級アルキレン-（低級アルキルで置換されていてもよい含窒素飽和へテロ環基）。
R6A：低級アルキル。

ただし、
R4Aが、低級アルキレン-OHである場合、R3Aは-O-低級アルキルであり、-XA-YA-は-(CH2)2-である。
ただし、
[2-({[2-({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}カルバモイル)-4-メチルフェニル]アミノ}メチル)-4-(アミノメチル)-6-イソプロポキシフェノキシ]酢酸
を除く。以下同様。]
本発明医薬の有効成分である式（Ｉ）で示されるカルボン酸化合物は、血漿カリクレイン阻害作用を有することから、浮腫（特に、遺伝性血管浮腫）の予防・治療、手術時の出血抑制に有用である。
本発明をさらに詳細に説明すると以下の通りである。
本明細書中、「低級」なる語は、特に断らない限り炭素数1乃至6個（以下、C1-6と表記することがある）の炭化水素鎖を意味する。「アルキル」、「アルケニル」、「アルキレン」、「アルケニレン」はそれぞれ直鎖または分枝状であってもよい。
従って、「低級アルキル」とは、C1-6のアルキルを意味する。具体的には、メチル、エチル、ノルマルプロピル、イソプロピル、ノルマルブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ノルマルペンチル、ノルマルヘキシル等が挙げられる。好ましくはC1-4アルキルのメチル、エチル、ノルマルプロピル、イソプロピル、ノルマルブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルであり、より好ましくはメチル、エチル、ノルマルプロピル、イソプロピルである。
「低級アルケニル」とは、任意の位置に１個以上の二重結合を有するC2-6のアルケニルを意味する。具体的には、ビニル、1-プロペン-1-イル、アリル、イソプロペニル、3−ブテン-1-イル、1,3−ブタジエニル等が挙げられる。好ましくはC2-3アルケニルのビニル、1-プロペン-1-イル、アリル、イソプロペニルであり、より好ましくはビニル、アリルである。
「低級アルキレン」とは、前記「低級アルキル」の任意の位置の水素を１個除去してなる２価基を意味する。具体的には-(CH2)1-6-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-等が挙げられる。好ましくはC1-3のアルキレンの-(CH2)1-3-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH(CH3)-であり、より好ましくは-(CH2)1-3-である。
「低級アルケニレン」とは、前記「低級アルケニル」の任意の位置の水素を１個除去してなる２価基を意味する。具体的には、-CH=CH-、-CH=C(CH3)-、-C(CH3)=C(CH3)-、-CH=CH-CH2-、-CH=CH-CH=CH-等が挙げられる。好ましくはC2-3アルケニレンであり、より好ましくはビニレンである。
「シクロアルキル」とは、C3-10の非芳香族の炭化水素環を意味し、架橋環やスピロ環を形成していてもよく、また部分的に不飽和結合を有していてもよい。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロヘキセニル、シクロオクタジエニル、アダマンチル及びノルボルニル等が挙げられる。好ましくはC3-6のシクロアルキルであり、より好ましくはシクロブチル、シクロペンチル若しくはシクロヘキシルである。
「ハロゲン」とは、ハロゲン原子を意味する。具体的にはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードが挙げられる。好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモであり、より好ましくはフルオロ、クロロである。
「ハロゲノ低級アルキル」とは、前記「低級アルキル」の１個以上の任意の水素原子が、同一または互いに異なって前記「ハロゲン」で置換された基を意味する。具体的には、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル等が挙げられる。好ましくは、トリフルオロメチルである。
「アリール」とは、単環乃至3環式のC6-14の芳香族の炭化水素環基を意味し、具体的には例えば、フェニル、ナフチル等が挙げられ、好ましくはフェニルである。また、C5-8のシクロアルキル環が縮環していてもよく、例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルを形成していてもよい。
「単環ヘテロアリール」とは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される1種以上のヘテロ原子を1乃至4個有する5乃至6員の単環式芳香族ヘテロ環基を意味する。環原子であるSまたはNが酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよい。具体的には、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル等が挙げられる。好ましくは、ピリジル、ピラジニルであり、より好ましくはピリジルである。
「ヘテロアリール」とは、前記「単環へテロアリール」、該単環ヘテロアリール同士または該単環ヘテロアリールがベンゼン環と縮環した「２環式ヘテロアリール」、及び、該２環式ヘテロアリールが該単環ヘテロアリールまたはベンゼン環と縮環した３環式ヘテロアリールを意味する。環原子であるSまたはNが酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよい。「２環式ヘテロアリール」として具体的には、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル等が挙げられる。好ましくはインドリル、ベンゾイミダゾリルである。また、３環式ヘテロアリールとして具体的にはカルバゾリルが挙げられる。ヘテロアリールとして具体的には前記「単環ヘテロアリール」、「２環式ヘテロアリール」及び「３環式ヘテロアリール」で記載の基が挙げられる。好ましくは、ピリジル、ピラジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリルであり、より好ましくはピリジルである。
「ヘテロ環」とは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される1種以上のヘテロ原子を1乃至4個有する3乃至8員の単環式ヘテロ環、該単環式へテロ環同士並びに該単環式ヘテロ環がベンゼン環またはシクロアルキル環と縮環した２環式ヘテロ環、及び、該２環式ヘテロ環が該単環式ヘテロ環、ベンゼン環またはシクロアルキル環と縮環した３環式ヘテロ環を意味し、飽和、一部不飽和、及び、芳香族のヘテロ環が含まれる。また環原子であるＮまたはＳが酸化され、オキシドやジオキシドを形成していてもよく、架橋環やスピロ環を形成していてもよい。具体的には、前記「単環ヘテロアリール」または「ヘテロアリール」で記載の基、ジヒドロピリジル、ジヒドロピロリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ホモピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリミジニル、クロマニル、ジオキソラニル、ホモモルホリニル、ジヒドロインドリル等が挙げられる。好ましくは、ピリジル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ピロリジル、ピペリジル、モルホリニル、ピペラジニル、インドリル、ジヒドロインドリルであり、より好ましくは、ピリジル、ピペリジル、モルホリニル、ピペラジニルである。
「含窒素飽和ヘテロ環」とは、上記へテロ環のうち、環を構成するヘテロ原子の少なくとも1つが窒素原子である飽和のヘテロ環を意味する。具体的には、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニル、ホモモルホリニル、デカヒドロキノリニル等が挙げられる。好ましくは、単環の含窒素飽和へテロ環であり、より好ましくは、5乃至7員単環の含窒素飽和へテロ環であり、さらにより好ましくは、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニルである。
「置換されていてもよい」とは、「置換されていない」あるいは「同一または異なる1乃至5個の置換基で置換された」ことを意味する。「置換された」とは、「同一または異なる1乃至5個の置換基で置換された」ことを意味する。なお、複数個の置換基を有する場合、それらの置換基は同一であっても、互いに異なっていてもよい。
本明細書において、「置換されていてもよい」の語の許容される置換基としては、それぞれの基の置換基として、当該技術分野で通常用いられる置換基であればいずれでもよい。
R1における「-C(=NH)NH-CO2-(置換されていてもよい低級アルキル)」で許容される低級アルキル上の置換基として好ましくは、-OC(O)-低級アルキルが挙げられる。
R2及びR3における、置換されていてもよい「低級アルキル」で許容される置換基として好ましくは、下記P1群より選択される基が挙げられる。
P1群：ハロゲン、-OR0、-N(R0)2、-CO2R0及び-C(O)N(R0)2。
R2及びR3における、それぞれ置換されていてもよい「シクロアルキル」、「アリール」及び「ヘテロ環基」で許容される置換基として好ましくは、下記Q1群より選択される基が挙げられる。
Q1群：低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲン、オキソ、-OR0及び-O-ハロゲノ低級アルキル。
R4及びR6における、それぞれ置換されていてもよい「低級アルキル」及び「低級アルケニル」で許容される置換基として好ましくは、下記P2群より選択される基が挙げられる。
P2群：ハロゲン、-CN、-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル、-OC(O)R0、-OC(O)N(R0)2、-オキソ、-SR0、-S(O)R0、-S(O)2R0、-S(O)2N(R0)2、-N(R0)S(O)2R00、-NHS(O)2N(R0)2、-N（低級アルキル）-S(O)2N(R0)2、-N(R0)2、-NH-低級アルキレン-N(R0)2、-N（低級アルキル）-低級アルキレン-N(R0)2、-C(O)R0、-CO2R0、-C(O)N(R0)2、-C(O)N(R0)-へテロ環基、-C(O)N(R0)-低級アルキレン-OR0、-C(O)NH-低級アルキレン-N(R0)2、-C(O)N(低級アルキル)-低級アルキレン-N(R0)2、-C(O)N(R0)-低級アルキレン-シクロアルキル、-C(O)-ヘテロ環基、-N(R0)C(O)R0、シクロアルキル、アリール及びヘテロ環基。ただし、P2群におけるシクロアルキル、アリール及びヘテロ環基は、Q2群から選択される基で置換されていてもよい。
Q2群：低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲン、オキソ、-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル、-N(R0)2、-C(O)R0、-CO2R0、-N(R0)S(O)2R0、-C(O)N(R0)2、-N(R0)C(O)R0、低級アルキレン-N(R0)2、低級アルキレン-CO2R0及び-低級アルキレン-C(O)N(R0)2。
R4及びR6における、それぞれ置換されていてもよい「シクロアルキル」、「アリール」及び「ヘテロ環基」で許容される置換基として好ましくは、上記Q2群より選択される基が挙げられる。
Yにおける、それぞれ置換されていてもよい「低級アルキレン」及び「低級アルケニレン」で許容される置換基として好ましくは、ハロゲン及び-OR0より選択される基が挙げられる。
R4aにおける置換されていてもよい「ヘテロ環基」、及び、R4bにおける置換されていてもよい「ヘテロ環基」において、許容される置換基として、好ましくは、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲン、-OR0、又は、-O-ハロゲノ低級アルキルであり、より好ましくは、低級アルキルである。
式（Ｉ）に示される本発明医薬の有効成分における好ましい態様を以下に示す。
Ａ環として好ましくは、ベンゼン環または6員単環へテロアリール環であり、より好ましくは、ベンゼン環またはピリジン環であり、より好ましくはベンゼン環である。
Ｂ環として好ましくは、ベンゼン環または6員単環へテロアリール環であり、より好ましくは、ベンゼン環またはピリジン環であり、さらに好ましくはベンゼン環である。
Ｃ環として好ましくは、アリール環またはヘテロアリール環であり、より好ましくは、ベンゼン環又はインドール環であり、さらに好ましくはベンゼン環である。
R1として好ましくは、-C(=NH)NH2、-C(=NOH)NH2または-C(=NH)NH-CO2-低級アルキルであり、より好ましくは-C(=NH)NH2ある。
R2として好ましくは、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲン、-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル、または、-C(O)N(R0)2であり、より好ましくは、ハロゲンである。
R3として好ましくは、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲン、-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル、または、-C(O)N(R0)2であり、より好ましくは、低級アルキル、ハロゲンまたは-O-低級アルキルである。
R4として好ましくは、-OR0で置換されていてもよい低級アルキル、低級アルキレン-N(R0)2、低級アルキレン-CO2R0、低級アルキレン-ヘテロ環基、低級アルキレン-CN、-OR0、-O-低級アルキレン-OR0、-O-低級アルキレン-N(R0)2、-N(R0)-(-OR0で置換されていてもよい低級アルキル)、-N(R0)S(O)2N(R0)2、-C(O)N(R0)-低級アルキレン-N(R0)2、-N(R0)C(O)-低級アルキレン-OR0、又は、-N(R0)C(O)-低級アルキレン-N(R0)2である（ここで、ヘテロ環基は、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲン、-OR0、又は、-O-ハロゲノ低級アルキルで置換されていてもよい。）。より好ましくは、低級アルキレン-CN、-OR0、-OR0で置換されていてもよい低級アルキル、低級アルキレン-N(R0)2、低級アルキレン-ヘテロ環基、-O-低級アルキレン-OR0、-O-低級アルキレン-N(R0)2、-C(O)N(R0)-低級アルキレン-N(R0)2、及び、-N(R0)C(O)-低級アルキレン-N(R0)2である（ここで、ヘテロ環基は、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲン、-OR0、又は、-O-ハロゲノ低級アルキルで置換されていてもよい。）。さらにより好ましくは、-OR0、-OR0で置換されていてもよい低級アルキル、低級アルキレン-N(R0)2、低級アルキレン-ヘテロ環基、-O-低級アルキレン-OR0、-O-低級アルキレン-N(R0)2、-C(O)N(R0)-低級アルキレン-N(R0)2、及び、-N(R0)C(O)-低級アルキレン-N(R0)2である（ここで、ヘテロ環基は、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲン、-OR0、又は、-O-ハロゲノ低級アルキルで置換されていてもよい。）。
R5として好ましくは、-OR0であり、より好ましくは-OHである。
Jとして好ましくは、*-NHC(=O)-(ただし*はＡ環への結合を表す)である。
Lとして好ましくは、*-NHCH2-(ただし*はＢ環への結合を表す)である。
Ｘとして好ましくは、単結合または-O-であり、より好ましくは-O-である。
Ｙとして好ましくは、低級アルキレンであり、より好ましくは-CH2-又は-(CH2)2-である。
-Ｘ-Ｙ-として、好ましくは、-CH2-、-(CH2)2-又は*-O-CH2-（*はC環への結合を意味する。）であり、より好ましくは-(CH2)2-又は*-O-CH2-（*はC環への結合を意味する。）である。
ｍとして好ましくは、０または１であり、より好ましくは、０である。
ｎとして好ましくは、０、１または２である。
ｐとして好ましくは、０、１または２であり、より好ましくは、１または２であり、より好ましくは、２である。
また、本発明医薬における有効成分である、式（Ｉ）に示される化合物の、別の好ましい態様を以下に示す。
（１）式（Ｉ-１）で示される化合物。
Figure 2013121919
 [式中のm、n、ｐ及びR0は式（Ｉ）記載の意味を示す。他の記号は以下の意味を示す。
Aa環：ベンゼン環、又は、6員単環ヘテロアリール環。
Ba環：ベンゼン環、又は、6員単環ヘテロアリール環。
Ca環：アリール環、又は、ヘテロアリール環。
Xa：単結合、又は、-O-。
Ya：低級アルキレン。
R2a及びR3a：低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲン、-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル、又は、-C(O)N(R0)2。
R4a：-OR0で置換されていてもよい低級アルキル、低級アルキレン-N(R0)2、低級アルキレン-CO2R0、低級アルキレン-ヘテロ環基、低級アルキレン-CN、-OR0、-O-低級アルキレン-OR0、-O-低級アルキレン-N(R0)2、-N(R0)-(-OR0で置換されていてもよい低級アルキル)、-N(R0)S(O)2N(R0)2、-C(O)N(R0)-低級アルキレン-N(R0)2、-N(R0)C(O)-低級アルキレン-OR0、又は、-N(R0)C(O)-低級アルキレン-N(R0)2。
ただし、R4aにおけるヘテロ環基は置換されていてもよい。]
（２）式（Ｉ-２）で示される化合物。
Figure 2013121919
 [式中のp、R0、R3a、及び、R4aは（１）と同様の意味を示す。他の記号は以下の意味を示す。
B1及びB2：C(H)、C(R3a)、又は、N。ただし、B1及びB2の少なくとも一方はNではない。
q:0、1又は2。
Cb環：ベンゼン環、又は、インドール環。
-Xb-Yb-：-CH2-、-(CH2)2-、*-O-CH2-。ただし、*は、Cb環への結合を意味する。]
（３）
Figure 2013121919
 が、
Figure 2013121919
 [ただし、式中の記号は以下の意味を示す。
-Xc-Yc-：*-O-CH2-、又は、-(CH2)2-。ただし、*はベンゼン環への結合を意味する。
R6a：低級アルキル、又は、低級アルキレン-OR0。
R4b：-OR0で置換されていてもよい低級アルキル、低級アルキレン-N(R0)2、低級アルキレン-ヘテロ環基、-O-低級アルキレン-N(R0)2、-C(O)N(R0)-低級アルキレン-N(R0)2、及び、-N(R0)C(O)-低級アルキレン-N(R0)2。ただし、R4bにおけるヘテロ環基は置換されていてもよい。
R4c：-H、又は、低級アルキレン-CN。]
である化合物。
（４）式（Ｉ-Ａ）で示される化合物。
Figure 2013121919
 [式中の記号は以下の意味を示す。
BA：CH、又は、N。
R3A：-H、又は、-O-低級アルキル。
R3B：-H、F、又は、低級アルキル。
-XA-YA-：*-O-CH2-、又は、-(CH2)2-。ただし、＊はベンゼン環への結合を意味する。
R4A：低級アルキレン-OH、低級アルキレン-NH2、-O-低級アルキレン-NH2、又は、低級アルキレン-（低級アルキルで置換されていてもよい含窒素飽和へテロ環基）。
R6A：低級アルキル。
ただし、
R4Aが、低級アルキレン-OHである場合、R3Aは-O-低級アルキルであり、-XA-YA-は-(CH2)2-である。
ただし、
[2-({[2-({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}カルバモイル)-4-メチルフェニル]アミノ}メチル)-4-(アミノメチル)-6-イソプロポキシフェノキシ]酢酸
を除く。]
（５）
[2-({[2-({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}カルバモイル)-4-メトキシフェニル]アミノ}メチル)-4-(ヒドロキシメチル)-6-イソプロポキシフェノキシ]酢酸、
[4-(2-アミノエチル)-2-({[2-({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}カルバモイル)-4-メチルフェニル]アミノ}メチル)-6-イソプロポキシフェノキシ]酢酸、
{2-({[2-({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}カルバモイル)-4-クロロフェニル]アミノ}メチル)-6-エトキシ-4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]フェノキシ}酢酸、
[2-({[2-({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}カルバモイル)-4-クロロフェニル]アミノ}メチル)-4-(グリシルアミノ)-6-イソプロポキシフェノキシ]酢酸、
{2-({[2-({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}カルバモイル)-4-クロロフェニル]アミノ}メチル)-6-イソプロポキシ-4-[(N-メチルグリシル)アミノ]フェノキシ}酢酸、
[4-(L-アラニルアミノ)-2-({[2-({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}カルバモイル)-4-クロロフェニル]アミノ}メチル)-6-イソプロポキシフェノキシ]酢酸、
[4-(β-アラニルアミノ)-2-({[2-({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}カルバモイル)-4-クロロフェニル]アミノ}メチル)-6-イソプロポキシフェノキシ]酢酸、
[4-(2-アミノエチル)-2-({[2-({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}カルバモイル)-4-フルオロフェニル]アミノ}メチル)-6-イソプロポキシフェノキシ]酢酸、
[7-({[2-({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}カルバモイル)-4-クロロフェニル]アミノ}メチル)-1H-インドール-1-イル]酢酸、
[2-({[2-({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}カルバモイル)-4,5-ジフルオロフェニル]アミノ}メチル)-4-(ヒドロキシメチル)-6-イソプロポキシフェノキシ]酢酸、
3-[2-({[2-({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}カルバモイル)-5-メトキシフェニル]アミノ}メチル)-4-(ヒドロキシメチル)-6-イソプロポキシフェニル]プロパン酸、
[2-({[2-({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}カルバモイル)-4-クロロフェニル]アミノ}メチル)-4-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]カルバモイル}-6-イソプロポキシフェノキシ]酢酸、
[7-({[2-({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}カルバモイル)-4-クロロフェニル]アミノ}メチル)-3-(シアノメチル)-1H-インドール-1-イル]酢酸
3-[2-({[3-({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}カルバモイル)ピリジン-2-イル]アミノ}メチル)-4-(ヒドロキシメチル)-6-イソプロポキシフェニル]プロパン酸、
3-[2-({[3-({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}カルバモイル)ピリジン-2-イル]アミノ}メチル)-4-(ヒドロキシメチル)-6-(2-ヒドロキシ-1-メチルエトキシ)フェニル]プロパン酸、
3-[2-({[2-({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}カルバモイル)-4-フルオロ-5-メトキシフェニル]アミノ}メチル)-4-(ヒドロキシメチル)-6-イソプロポキシフェニル]プロパン酸、
3-[4-(2-アミノエトキシ)-2-({[2-({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}カルバモイル)-4-フルオロフェニル]アミノ}メチル)-6-イソプロポキシフェニル]プロパン酸、
3-[4-(2-アミノエチル)-2-({[2-({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}カルバモイル)-4-フルオロフェニル]アミノ}メチル)-6-イソプロポキシフェニル]プロパン酸、及び、
3-[2-({[3-({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}カルバモイル)ピリジン-2-イル]アミノ}メチル)-4-(アミノメチル)-6-イソプロポキシフェニル]プロパン酸
からなる群より選択される化合物。
また、式（Ｉ―Ａ）に示される本発明化合物における、別の好ましい態様を以下に示す。
[4-(2-アミノエチル)-2-({[2-({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}カルバモイル)-4-メチルフェニル]アミノ}メチル)-6-イソプロポキシフェノキシ]酢酸、
[4-(2-アミノエチル)-2-({[2-({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}カルバモイル)-4-フルオロフェニル]アミノ}メチル)-6-イソプロポキシフェノキシ]酢酸、
3-[2-({[2-({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}カルバモイル)-5-メトキシフェニル]アミノ}メチル)-4-(ヒドロキシメチル)-6-イソプロポキシフェニル]プロパン酸、
3-[2-({[2-({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}カルバモイル)-4-フルオロ-5-メトキシフェニル]アミノ}メチル)-4-(ヒドロキシメチル)-6-イソプロポキシフェニル]プロパン酸、
3-[4-(2-アミノエトキシ)-2-({[2-({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}カルバモイル)-4-フルオロフェニル]アミノ}メチル)-6-イソプロポキシフェニル]プロパン酸、
3-[4-(2-アミノエチル)-2-({[2-({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}カルバモイル)-4-フルオロフェニル]アミノ}メチル)-6-イソプロポキシフェニル]プロパン酸、
3-[2-({[3-({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}カルバモイル)ピリジン-2-イル]アミノ}メチル)-4-(アミノメチル)-6-イソプロポキシフェニル]プロパン酸、
{2-({[2-({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}カルバモイル)フェニル]アミノ}メチル)-6-エトキシ-4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]フェノキシ}酢酸、
[2-({[2-({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}カルバモイル)フェニル]アミノ}メチル)-6-エトキシ-4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェノキシ]酢酸、及び、
[2-({[2-({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}カルバモイル)フェニル]アミノ}メチル)-6-イソプロポキシ-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェノキシ]酢酸
からなる群より選択される化合物。
式（Ｉ）及び式（Ｉ−Ａ）の化合物には、置換基の種類によって、互変異性体や幾何異性体が存在しうる。本明細書中、式（Ｉ）及び式（Ｉ−Ａ）の化合物が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明は、それ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
また、式（Ｉ）及び式（Ｉ−Ａ）の化合物には、不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明は、式（Ｉ）及び式（Ｉ−Ａ）の化合物の光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
さらに、本発明医薬の有効成分、及び、本発明化合物には、それぞれ式（Ｉ）及び式（Ｉ−Ａ）で示される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)や、「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第7巻 分子設計163-198に記載の基が挙げられる。
また、式（Ｉ）及び式（Ｉ−Ａ）の化合物の塩とは、式（Ｉ）及び式（Ｉ−Ａ）の化合物の製薬学的に許容される塩であり、置換基の種類によって、酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合がある。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
さらに、本発明医薬の有効成分及び本発明化合物には、それぞれ式（Ｉ）及び式（Ｉ−Ａ）の化合物及びその塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質も包含する。また、本発明は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。
（製造法）
式（Ｉ）及び式（Ｉ−Ａ）の化合物及びその塩は、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体へ至る段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、ウッツ(P. G. M. Wuts)及びグリーン(T. W. Greene)著、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行なったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、式（Ｉ）及び式（Ｉ−Ａ）の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料から中間体へ至る段階で特定の基を導入、あるいは得られた式（Ｉ）及び式（Ｉ−Ａ）の化合物を用いてさらに反応を行なうことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者に公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下、式（Ｉ）及び式（Ｉ−Ａ）の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
（製造法）
以下に本発明医薬の有効成分である式（Ｉ）の化合物の代表的な製造法を説明する。また、式（Ｉ―Ａ）の本発明化合物も、式（Ｉ）の化合物と同様にして製造することができる。
Figure 2013121919
（式中、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＸ1は、必要に応じ当業者が通常採用し得る工程を経てそれぞれＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＸへ変換可能な置換基を意味する。式中、Ｊ2及びＪ3は必要に応じ当業者が通常採用し得る工程を経て結合Ｊへと変換可能な置換基を意味し、具体的には、メチル基、ヒドロキシメチル基、ハロゲノメチル基、ホルミル基、アルコキシメチル基、アセトキシメチル基、アミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基等が挙げられる。式中、Ｌ1及びＬ2は必要に応じ当業者が通常採用し得る工程を経て結合Ｌへと変換可能な置換基を意味し、具体的には、メチル基、ヒドロキシメチル基、ハロゲノメチル基、ホルミル基、アルコキシメチル基、アセトキシメチル基、アミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基等が挙げられる。なお、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＸ1は、各々Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＸと同一であってもよい。以下同様。）
工程Ａ
化合物（II）と化合物（III）の組み合わせからなる二つの化合物から、化合物（IV）を合成する工程である。本工程は、当業者が通常採用し得る工程、例えば、ハロゲン化反応、酸化反応、還元反応、加水分解反応、加水素分解反応、アミド化反応、アルキル化反応、還元的アルキル化反応等を任意に組み合わせることにより、実施することができる。本工程は一段階の反応とは限らず、多段階の反応により構成される場合もある。
Ａ-１ハロゲン化
ハロゲン化反応は当業者が通常用いうるハロゲン化反応を用いることができる。例えば日本化学会編「実験化学講座(第４版)」19巻（1992年）(丸善)等に記載の方法が適用できる。アルキルのハロゲン化は、例えば、２，２’−アゾビスイソブチロニトリルあるいは過酸化ベンゾイル存在下、ハロゲン化剤としてＮ−ブロモスクシンイミド等を用いることができる。反応はベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、酢酸エチル等のエステル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）、1,4-ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール等のアルコール類、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、N,N-ジメチルアセトアミド（DMA）、N-メチルピロリドン（NMP）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、アセトニトリル、ピリジン、水等の反応に不活性な溶媒中、冷却下乃至加熱還流下に行うことができる。また、水酸基のハロゲン化は、例えば、メタンスルホニルクロリド、四臭化炭素／トリフェニルホスフィン等を用いることができる。反応の種類によっては、塩基（好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン等）の存在下に反応させることが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。反応は前述の芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類等の反応に不活性な溶媒中、冷却下乃至加熱還流下に行うことができる。
Ａ-２：酸化
アルコール、アルデヒド等の酸化反応は当業者が通常用いうる酸化反応を用いることができる。例えば日本化学会編「実験化学講座(第４版)」23巻（1992年）(丸善)等に記載の方法が適用できる。
Ａ−３：還元
エステル、アミド、ニトリル等の還元反応は当業者が通常用いうる還元反応を採用することができる。例えば、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いて、前述の芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、DMF、DMA、NMP、DMSO、アセトニトリル、アルコール類等の溶媒中、室温乃至加熱還流下に行うことができる。
Ａ-４：加水分解
エステル、アミド、ニトリル等の加水分解反応は当業者が通常用いうる加水分解反応を用いることができる。例えば、前述の芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、DMF、DMA、NMP、DMSO、ピリジン、水等の反応に不活性な溶媒中、硫酸、塩酸、臭化水素酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸等の有機酸等の酸存在下；又は水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム若しくはアンモニア等の塩基存在下、冷却下乃至加熱還流下に行うことができる。
Ａ-５：加水素分解
脱ベンジル等の加水素分解反応は当業者が通常用いうる加水素分解反応を用いることができる。例えば、触媒として、パラジウム−炭素、ラネーニッケル、白金等を用い、常圧乃至加圧の水素雰囲気下、前述の芳香族炭化水素類、エステル類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、DMF、DMA、NMP、酢酸エチル、アセトニトリル、酢酸等反応に不活性な溶媒中、室温乃至加熱還流下に行うことができる。また、化合物によっては酸（好ましくは、塩酸、酢酸等）の存在下に反応させることが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
Ａ-６：アミド化
アミド化反応は当業者が通常用いうるアミド化を採用することができる。特に、カルボニルジイミダゾール（CDI）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド一塩酸塩（WSC・HCl）、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルホスフォリルアジド、ジエチルホスフォリルシアニド等の縮合剤を使用する方法、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸エチル等を用いて混合酸無水物を経由する方法、オキサリルクロリド、塩化チオニル等を用いて酸ハロゲン化物を経由する方法が好適である。反応は前述のハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アセトニトリル、DMF、DMA、NMP、DMSO等の反応に不活性な溶媒中、冷却下乃至加熱還流下に行われる。反応の種類によっては、塩基（好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン等）の存在下に反応させることが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
Ａ-７：アルキル化
水酸基、アミノ基等のアルキル化は当業者が通常用いうるアルキル化を採用することができる。例えば、無溶媒下、若しくは前述の芳香族炭化水素類、エステル類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、DMF、DMA、NMP、DMSO、アセトニトリル等の反応に不活性な溶媒、あるいはアルコール類等の溶媒中、室温乃至加熱還流下に行うことができる。化合物によっては、有機塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン等が好適に用いられる）、又は金属塩塩基（炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、tert-ブトキシカリウム等が好適に用いられる）の存在下に行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
Ａ-８：還元的アルキル化
還元的アルキル化は当業者が通常用いうる還元的アルキル化を採用することができる。例えば日本化学会編「実験化学講座(第４版)」20巻（1992年）(丸善)等に記載の方法が挙げられる。通常、前述のハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エステル類、エーテル類、アルコール類、酢酸等の反応に不活性な溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用い冷却下、室温下乃至加熱還流下に行うのが好適である。化合物によっては硫酸、塩酸、臭化水素酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸等の有機酸等の酸存在下反応を行うことが有利な場合がある。また、還元的アルキル化は、例えば触媒として、パラジウム−炭素、ラネーニッケル、白金等を用い、常圧乃至加圧の水素雰囲気下、前述の芳香族炭化水素類、エステル類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、DMF、DMA、NMP、アセトニトリル、酢酸等反応に不活性な溶媒中、室温乃至加熱還流下に行うことができる。化合物によっては酸（好ましくは、塩酸、酢酸等）の存在下に反応させることが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
工程Ｂ
化合物（IV）と化合物（V）の組み合わせからなる二つの化合物から、化合物（VI）を合成する工程である。本工程は、当業者が通常採用し得る工程、例えば、ハロゲン化反応、酸化反応、還元反応、加水分解反応、加水素分解反応、アミド化反応、アルキル化反応、還元的アルキル化反応等を任意に組み合わせることにより、実施することができる。本工程は一段階の反応とは限らず、多段階の反応により構成される場合もある。
ハロゲン化、酸化、還元、加水分解、加水素分解、アミド化、アルキル化、還元的アルキル化はそれぞれ工程ＡのＡ−１〜８に準じて行うことができる。
工程Ｃ
化合物（VI）においてＲ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12或いはＸ1がそれぞれＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＸと異なる場合に、必要に応じてＲ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12或いはＸ1をそれぞれＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＸへと変換し、本発明化合物（Ｉ）を合成する工程である。
本工程は、当業者が通常採用し得る工程、例えば、ハロゲン化反応、酸化反応、還元反応、加水分解反応、加水素分解反応、アミド化反応、アルキル化反応、還元的アルキル化反応等を任意に組み合わせることにより実施することができる。本工程は一段階の反応とは限らず、多段階の反応により構成される場合もある。
ハロゲン化、酸化、還元、加水分解、加水素分解、アミド化、アルキル化、還元的アルキル化はそれぞれ工程ＡのＡ−１〜８に準じて行うことができる。
また、式（Ｉ）の化合物は、以下の代表的な製造法にて製造することもできる。
Figure 2013121919
工程Ｄ
化合物（III）と化合物（V）の組み合わせからなる二つの化合物から、化合物（VII）を合成する工程である。本工程は、当業者が通常採用し得る工程、例えば、ハロゲン化反応、酸化反応、還元反応、加水分解反応、加水素分解反応、アミド化反応、アルキル化反応、還元的アルキル化反応等を任意に組み合わせることにより、実施することができる。本工程は一段階の反応とは限らず、多段階の反応により構成される場合もある。
ハロゲン化、酸化、還元、加水分解、加水素分解、アミド化、アルキル化、還元的アルキル化はそれぞれ工程ＡのＡ−１〜８に準じて行うことができる。
工程Ｅ
化合物（VII）と化合物（II）の組み合わせからなる二つの化合物から、化合物（VIII）を合成する工程である。本工程は、当業者が通常採用し得る工程、例えば、ハロゲン化反応、酸化反応、還元反応、加水分解反応、加水素分解反応、アミド化反応、アルキル化反応、還元的アルキル化反応等を任意に組み合わせることにより、実施することができる。本工程は一段階の反応とは限らず、多段階の反応により構成される場合もある。
ハロゲン化、酸化、還元、加水分解、加水素分解、アミド化、アルキル化、還元的アルキル化はそれぞれ工程ＡのＡ−１〜８に準じて行うことができる。
工程Ｆ
化合物（VIII）においてＲ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12或いはＸ1が各々Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＸと異なる場合に、必要に応じてＲ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12或いはＸ1を各々Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＸへと変換し、本発明化合物（Ｉ）を合成する工程である。
本工程は、当業者が通常採用し得る工程、例えば、ハロゲン化反応、酸化反応、還元反応、加水分解反応、加水素分解反応、アミド化反応、アルキル化反応、還元的アルキル化反応等を任意に組み合わせることにより実施することができる。本工程は一段階の反応とは限らず、多段階の反応により構成される場合もある。
ハロゲン化、酸化、還元、加水分解、加水素分解、アミド化、アルキル化、還元的アルキル化はそれぞれ工程ＡのＡ−１〜８に準じて行うことができる。
また本発明化合物（Ｉ）を製造するにあたり、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12或いはＸ1がそれぞれＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＸと異なる場合に、必要に応じてＲ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12或いはＸ1をそれぞれＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＸへと変換する工程Ｃ或いは工程Ｆは、工程Ａ，Ｂ、Ｄ或いはＥの工程において実施してもよい。
式（Ｉ）の化合物の製造に使用する原料は、例えば、後述の製造例に記載の方法、公知の方法若しくは当業者にとって自明の方法、またはそれらの変法を用いることにより製造することが出来る。
式（Ｉ）及び式（Ｉ−Ａ）の化合物は、遊離化合物、その塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。式（Ｉ）及び式（Ｉ−Ａ）の化合物の塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行なわれる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、ラセミ体の一般的な光学分割法（例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等）により得られ、また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。
式（Ｉ）及び式（Ｉ−Ａ）の化合物又はその塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている賦形剤、即ち、薬剤用賦形剤や薬剤用担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、及び／又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等のような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はポリソルベート８０（局方名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏又はローション基剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリン、サラシミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001〜100 mg/kg、好ましくは0.1〜30 mg/kg、更に好ましくは0.1〜10 mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2回〜4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001〜10 mg/kgが適当で、1日1回〜複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001〜100 mg/kgを1日1回〜複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
式（Ｉ）及び式（Ｉ−Ａ）の化合物は、血漿カリクレイン阻害剤が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
以下、実施例に基づき、式（Ｉ）及び式（Ｉ−Ａ）の化合物の製造法をさらに詳細に説明する。なお、本発明は、下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。また、原料化合物の製法を製造例に、それぞれ示す。また、式（Ｉ）及び式（Ｉ−Ａ）の化合物の製造法は、以下に示される具体的実施例の製造法のみに限定されるものではなく、式（Ｉ）及び式（Ｉ−Ａ）の化合物はこれらの製造法の組み合わせ、あるいは当業者に自明である方法によっても製造されうる。
製造例１
3-エトキシ-2-ヒドロシキベンズアルデヒド(40ｇ）をエタノール（330 mL)に溶解し、ホルムアルデヒド（26.9 mL)と1-メチルピペラジン(34.5 mL)を加え、加熱還流下、終夜攪拌した。反応混合物を室温に放冷後、溶媒を減圧留去することで3-エトキシ-2-ヒドロキシ-5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ベンズアルデヒド（67 g)を褐色油状としてを得た。
製造例２
3-エトキシ-2-ヒドロキシ-5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ベンズアルデヒド(67 g)をN,N-ジメチルホルムアミド(500 mL)に溶解し、炭酸カリウム(66.5 g)を加え氷冷下tert-ブチル ブロモアセテート(35.5 mL)のN,N-ジメチルホルムアミド(30 mL)溶液をゆっくりと滴下した。滴下後、室温に昇温し終夜攪拌した。反応混合物をジエチルエーテル(500 mL)で希釈して水(500 mL)で３回、飽和食塩水(300 mL)で１回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル / ヘキサン)で精製してtert-ブチル {2-エトキシ-6-ホルミル-4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]フェノキシ}アセテート(49.7 g)を無色粉末として得た。
製造例３
tert-ブチル [{4-[(2-アミノベンゾイル)アミノ]フェニル}(イミノ)メチル]カルバマート(300 mg)を酢酸(4 mL)に溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(329 mg)を加え室温下１５分攪拌した。この溶液にtert-ブチル {2-エトキシ-6-ホルミル-4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]フェノキシ}アセテート(333 mg)の酢酸溶液(2 mL)を滴下し、室温下５時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム/ メタノール）で精製してtert-ブチル {2-[({2-[(4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ](イミノ)メチル}フェニル)カルバモイル]フェニル}アミノ)メチル]-6-エトキシ-4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]フェノキシ}アセテート（330 mg)を淡黄色粉末として得た。
製造例４
tert-ブチル {4-(アセトキシメチル)-2-[({2-[(4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ](イミノ)メチル}フェニル)カルバモイル]フェニル}アミノ)メチル]-6-イソプロポキシフェノキシ}アセテート（1.7 g)をエタノール（35 mL)に溶解して、1M 水酸化ナトリウム水溶液（3 mL）を加え室温下1時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン/酢酸エチル）で精製してtert-ブチル {2-[({2-[(4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ](イミノ)メチル}フェニル)カルバモイル]フェニル}アミノ)メチル]-4-(ヒドロキシメチル)-6-イソプロポキシフェノキシ}アセテート（335 mg)を淡黄色粉末物質として得た。
製造例５
tert-ブチル {2-[({2-[(4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ](イミノ)メチル}フェニル)カルバモイル]フェニル}アミノ)メチル]-4-(ヒドロキシメチル)-6-イソプロポキシフェノキシ}アセテート（330 mg)をジクロロメタン（6 mL)に溶解して氷冷下トリエチルアミン（125 μL)およびメタンスルホニルクロライド（62 μL)を加えた後、室温に昇温し5時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン/酢酸エチル）で精製して、tert-ブチル {2-[({2-[(4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ](イミノ)メチル}フェニル)カルバモイル]フェニル}アミノ)メチル]-4-(クロロメチル)-6-イソプロポキシフェノキシ}アセテート（115 mg)を淡黄色粉末物質として得た。
製造例６
tert-ブチル {2-[({2-[(4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ](イミノ)メチル}フェニル)カルバモイル]フェニル}アミノ)メチル]-4-(クロロメチル)-6-イソプロポキシフェノキシ}アセテート（115 mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(2.3 mL)に溶解してジイソプロピルエチルアミン(48 μL)およびモルホリン（21 μL)を加え室温下6時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム/メタノール)で精製してtert-ブチル {2-[({2-[(4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ](イミノ)メチル}フェニル)カルバモイル]フェニル}アミノ)メチル]-6-イソプロポキシ-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェノキシ}アセテート（80 mg)を淡黄色粉末物質として得た。
製造例７
tert-ブチル 3-[4-(アセトキシメチル)-2-ホルミル-6-イソプロポキシフェニル]プロパノアート(2150 mg)を4Ｍ塩化水素/ジオキサン溶液(50 mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下、室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、再び4Ｍ塩化水素/ジオキサン溶液(50 mL)に溶解し、更にアルゴン雰囲気下、室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、3-[4-(アセトキシメチル)-2-ホルミル-6-イソプロポキシフェニル]プロパン酸(1800 mg)を淡黄色油状物質として得た。
製造例８
5-[(ジメチルアミノ)メチル]-2-ヒドロキシ-3-イソプロポキシベンズアルデヒド（1 g)をアセトン/メタノール=1/1(5 mL)に溶解してヨウ化メチル（275 μL)を滴下して室温下終夜攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁させて濾取後、減圧乾燥することで(3-ホルミル-4-ヒドロキシ-5-イソプロポキシフェニル)-N,N,N-トリメチルメタンアンモニウム ヨージド（1.2 g)を淡黄色粉末物質として得た。
製造例９
(3-ホルミル-4-ヒドロキシ-5-イソプロポキシフェニル)-N,N,N-トリメチルメタンアンモニウム ヨージド(300mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)に溶解し、シアン化カリウム(103mg)を加え、100℃で1時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン/ 酢酸エチル）で精製して、(3-ホルミル-4-ヒドロキシ-5-イソプロポキシフェニル)アセトニトリル(55mg)を淡黄色油状物質として得た。
製造例１０
(3-ホルミル-4-ヒドロキシ-5-イソプロポキシフェニル)アセトニトリル(3.09g)をエタノール(20 mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(1.07g)を加え、室温下1時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して、[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-5-イソプロポキシフェニル]アセトニトリル(3.039g)を淡黄色油状物質として得た。
製造例１１
[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-5-イソプロポキシフェニル]アセトニトリル(200mg)を50 mLのパールボトル（Parr bottle）に入れ、エタノール(3 mL)及び50%アンモニア水(1 mL)に溶解させた。ラネーニッケル（NDHT-90、川研ファインケミカル）を、水及びエタノールでそれぞれ10回ずつ洗浄し、200mgを混合物に加えた。3気圧の水素雰囲気下、室温で3時間攪拌した。セライトろ過によってラネーニッケルを除去し、ろ液を減圧下濃縮して、4-(2-アミノエチル)-2-(ヒドロキシメチル)-6-イソプロポキシフェノール(198mg)を淡黄色油状物質として得た。
製造例１２
4-(2-アミノエチル)-2-(ヒドロキシメチル)-6-イソプロポキシフェノール(182mg)をテトラヒドロフラン(3 mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.35 mL)と二炭酸 ジ-tert-ブチル(185mg)を加え、室温下1時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン/ 酢酸エチル）で精製して、tert-ブチル {2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-5-イソプロポキシフェニル]エチル}カルバマート(212mg)を淡黄色油状物質として得た。
製造例１３
tert-ブチル [4-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-2-(ヒドロキシメチル)-6-イソプロポキシフェノキシ]アセテート(210mg)をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、二酸化マンガン(830mg)を加えた。室温で2時間攪拌後、二酸化マンガン(415mg)を加え、室温下1時間攪拌した。さらに二酸化マンガン(830mg)を加え、室温下1時間攪拌した。セライトろ過によって二酸化マンガンを除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン/ 酢酸エチル）で精製して、tert-ブチル (4-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-2-ホルミル-6-イソプロポキシフェノキシ)アセテート(199mg)を淡黄色油状物質として得た。
製造例１４
3-フルオロ-4-メトキシアニリン （5.0 g）の無水酢酸 (10 mL)溶液を室温下、30分間攪拌した。その混合溶液に室温下、硝酸（3.9 mL）を滴下し30分間攪拌した後、反応混合物に水を加えた。沈殿物をろ取し、水で洗浄した後、減圧下乾燥した。得られた化合物をエタノール（20 ｍL）に懸濁し、6Ｍ塩酸 （100 ｍL）を加え、加熱還流下、40分間攪拌した。反応混合物を氷浴で冷やした後、析出した沈殿物をろ取した。得られた固体を水で洗浄した後、減圧下乾燥し、5-フルオロ-4-メトキシ-2-ニトロアニリン（5.5 g）を赤色固体として得た。
製造例１５
5-フルオロ-4-メトキシ-2-ニトロアニリン（1.5 g）の濃塩酸 (3 mL)と水 （6 ｍL）混合溶液に0 ℃で亜硝酸ナトリウム（611 mg）の水 （3 mL）溶液を滴下し、30分間攪拌した。反応混合物に0 ℃でヨウ化カリウム （4.0 g）の水 (9 mL)溶液を滴下し、室温で10分間、60 ℃で40分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷ました後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をn-ヘキサン/酢酸エチル(4:1)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、2-フルオロ-4-ヨード-5-ニトロアニソール（1.9 g）を黄色固体として得た。
製造例１６
2-フルオロ-4-ヨード-5-ニトロアニソール（1.0 g）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド（236 mg）及び塩化リチウム（714 mg）のテトラヒドロフラン (15 mL)懸濁液に室温下、トリn-ブチルビニルスズ（1.1 mL）を加え、50 ℃で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をn-ヘキサン/酢酸エチル(93:7)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、2-フルオロ-5-ニトロ-4-ビニルアニソール（664 mg）を黄色固体として得た。
製造例１７
2-フルオロ-5-ニトロ-4-ビニルアニソール（664 mg）のジクロロメタン (12 mL)溶液に-78 ℃でオゾンガスを40分間吹き込んだ。反応混合物に-78 ℃でジメチルスルフィド（1.2 mL）を加え、室温下、1時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をn-ヘキサン/酢酸エチル(4:1)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、5-フルオロ-4-メトキシ-2-ニトロベンズアルデヒド（535 mg）を黄色固体として得た。
製造例１８
5-フルオロ-4-メトキシ-2-ニトロベンズアルデヒド（530 mg）、リン酸二水素ナトリウム二水和物（332 mg）及び2-メチル-2-ブテン（0.84 mL）の水 (2 mL)とtert-ブタノール (5 mL)及びアセトニトリル(2 mL)混合溶液に室温下、亜塩素酸ナトリウム（721 mg）を加え、１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルで2回洗浄した。水層に2Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で3回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、5-フルオロ-4-メトキシ-2-ニトロ安息香酸（378 mg）を白色固体として得た。
製造例１９
室温下、5-フルオロ-4-メトキシ-2-ニトロ安息香酸（150 mg）及びN, N-ジメチルホルムアミド（3 μL）のジクロロメタン (2 mL)懸濁液にオキサリルクロリド（91 μL）を加え、1時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にアセトニトリル （1.5 ｍL）を加えた。室温下、混合物をtert-ブチル [(4-アミノフェニル)(イミノ)メチル]カルバマート（164 mg）及びピリジン（0.17 mL）のアセトニトリル(1.5 ｍL)懸濁液中に加え、終夜攪拌した。反応混合物に水と飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をn-ヘキサン/酢酸エチル(7:13)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、tert-ブチル [{4-[(5-フルオロ-4-メトキシ-2-ニトロベンゾイル)アミノ]フェニル}(イミノ)メチル]カルバマート（209 mg）を白色固体として得た。
製造例２０
室温下、tert-ブチル [{4-[(5-フルオロ-4-メトキシ-2-ニトロベンゾイル)アミノ]フェニル}(イミノ)メチル]カルバマート（205 mg）のテトラヒドロフラン (4 mL)とエタノール (2 mL)の混合溶液にラネーニッケル（300 mg）のエタノール (2 mL)懸濁液を加え、1気圧の水素雰囲気下、室温で6時間攪拌した。不溶物をセライトでろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加えた。析出物をろ取した後、減圧下乾燥し、tert-ブチル [{4-[(2-アミノ-5-フルオロ-4-メトキシベンゾイル)アミノ]フェニル}(イミノ)メチル]カルバマート（145 mg）を赤色固体として得た。
製造例２１
tert-ブチル [{4-[(2-アミノ-5-フルオロ-4-メトキシベンゾイル)アミノ]フェニル}(イミノ)メチル]カルバマート（62 mg）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（98 mg）の酢酸 (0.4 mL)溶液にtert-ブチル 3-(4-アセトキシメチル-2-ホルミル-6-イソプロポキシフェニル)プロパノアート（56 mg）の酢酸 (0.2 mL)溶液を加え、室温下、2.5時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、減圧下濃縮した。残渣をn-ヘキサン/酢酸エチル(1:3)を溶出溶媒とするアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、tert-ブチル 3-{4-(アセトキシメチル)-2-[({2-[(4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ](イミノ)メチル}フェニル)カルバモイル]-4-フルオロ-5-メトキシフェニル}アミノ)メチル]-6-イソプロポキシフェニル}プロパノアート（87 mg）を黄色無定形物として得た。
製造例２２
tert-ブチル 3-{4-(アセトキシメチル)-2-[({2-[(4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ](イミノ)メチル}フェニル)カルバモイル]-4-フルオロ-5-メトキシフェニル}アミノ)メチル]-6-イソプロポキシフェニル}プロパノアート（85 mg）のジクロロメタン (0.5 mL)溶液にトリフルオロ酢酸（0.5 mL）を加え、室温下、6時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にトルエンと酢酸エチルを加え、トリフルオロ酢酸を減圧下共沸した。残渣に酢酸エチルを加えた。析出物をろ取した後、減圧下乾燥して、3-[4-(アセトキシメチル)-2-({[2-({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}カルバモイル)-4-フルオロ-5-メトキシフェニル]アミノ}メチル)-6-イソプロポキシフェニル]プロパン酸 トリフロオロ酢酸塩（61 mg）を淡黄色固体として得た。
製造例２３
tert-ブチル (E)-3-(2-ホルミル-6-イソプロポキシ-4-ニトロフェニル)アクリラート（8.0 g）とモレキュラーシーブス3Å（8.0 g）および27.5w/w% 塩化水素/エタノール (100 mL)溶液の混合物を外温50 ℃にて6時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮し，得られた残渣をn-ヘキサン/酢酸エチル(1:1)を溶出溶媒とするアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル (E)-3-(2-ジエトキシメチル-6-イソプロポキシ-4-ニトロフェニル)アクリラート（7.4 g）を黄色油状物として得た。アルゴン雰囲気下、エチル (E)-3-(2-ジエトキシメチル-6-イソプロポキシ-4-ニトロフェニル)アクリラート（7.4 g）のテトラヒドロフラン (100 mL)溶液に5% プラチナ炭素粉末（3.7 g）のテトラヒドロフラン (100 mL)懸濁液を加え、１気圧の水素雰囲気下室温にて5日間攪拌した。反応混合物に5% プラチナ炭素粉末（1.3 g）のテトラヒドロフラン (40 mL)懸濁液を加え、１気圧の水素雰囲気下室温にて2日間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をn-ヘキサン/酢酸エチル(1:1)を溶出溶媒とするアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル 3-(4-アミノ-2-ジエトキシメチル-6-イソプロポキシフェニル)プロパノアート（2.6 g）を淡赤色油状物として得た。
製造例２４
エチル 3-(4-アミノ-2-ジエトキシメチル-6-イソプロポキシフェニル)プロパノアート（0.96 g）の硫酸 (7 mL)および水 (7 mL)混液に、氷冷下亜硝酸ナトリウム（0.24 g）の水 (3 mL)溶液を滴下し、同温にて5分間攪拌した。反応混合物に尿素（48 mg）を加えた。この溶液に氷冷した硝酸銅(II)三水和物（65 g）の水(120 mL)溶液を加え、激しく攪拌しながら酸化銅(I)（0.39 g）を加え、室温にて30分間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、有機層を抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られたエチル 3-(2-ホルミル-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシフェニル)プロパノアート（0.15 g）、tert-ブチル (2-ヒドロキシエチル)カルバマート（106 μL） およびトリフェニルホスフィン（0.21 g）のテトラヒドロフラン(2.5 mL)溶液に2.3 mol/Lジエチルアゾジカルボキシラート/トルエン溶液（375 μL）を加え、室温にて2時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をn-ヘキサン/酢酸エチル(55:45)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル 3-(4-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エトキシ}-2-ホルミル-6-イソプロポキシフェニル)プロパノアート（0.10 g）を黄色油状物として得た。
製造例２５
tert-ブチル [{4-[(2-アミノ-5-フルオロベンゾイル)アミノ]フェニル}(イミノ)メチル]カルバマート（0.09 g）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（0.15 g）の酢酸 (1 mL)溶液にエチル 3-(4-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エトキシ}-2-ホルミル-6-イソプロポキシフェニル)プロパノアート（0.10g）の酢酸 (1 mL)溶液を加え、室温にて1時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水（50 mL）を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下濃縮した。得られた残渣をn-ヘキサン/酢酸エチル(3:7)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル 3-(4-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エトキシ}-2-[({2-[(4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ](イミノ)メチル}フェニル)カルバモイル]-4-フルオロフェニル}アミノ)メチル]-6-イソプロポキシフェニル)プロパノアート（0.15 g）を黄色無定形物として得た。
製造例２６
エチル 3-(4-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エトキシ}-2-[({2-[(4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ](イミノ)メチル}フェニル)カルバモイル]-4-フルオロフェニル}アミノ)メチル]-6-イソプロポキシフェニル)プロパノアート（0.15 g）のエタノール(1 mL)溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（150 μL）を室温にて加え、外温40 ℃にて5時間攪拌した。反応混合物に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（50 μL）を室温にて加え、外温40 ℃にて1時間攪拌した。反応混合物に２Ｍ塩酸（200 μL）を室温にて加えた。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣に水（5 mL）を加え、生じた析出物を粉末状にした後、濾取した。得られた析出物を水で洗浄し、減圧下乾燥して3-(4-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エトキシ}-2-[({2-[(4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ](イミノ)メチル}フェニル)カルバモイル]-4-フルオロフェニル}アミノ)メチル]-6-イソプロポキシフェニル)プロパン酸(0.13 g)を白色固体として得た。
製造例２７
tert-ブチル 3-(4-アセトキシメチル-2-ホルミル-6-イソプロポキシフェニル)プロパノアート（1.0 g）のメタノール (5 mL)溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（114 mg）を加え、同条件下、20分間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣にN,N-ジメチルホルムアミド（6 mL）とイミダゾール（374 mg）を加えた後、氷冷下、tert-ブチルジフェニルクロロシラン（0.79 mL）を加え、室温下、20分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水次いで飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をエタノール（10 mL）に溶解し、室温下、炭酸カリウム（569 mg）を加え、50 ℃で1.5時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に0.5Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、次いで飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をn-ヘキサン/酢酸エチル(1:1)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、tert-ブチル 3-{2-[(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル]-4-ヒドロキシメチル-6-イソプロポキシフェニル}プロパノアート（1.2 g）を無色油状物として得た。
製造例２８
tert-ブチル 3-{2-[(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル]-4-ヒドロキシメチル-6-イソプロポキシフェニル}プロパノアート（1.2 g）及び四臭化炭素（856 mg）のジクロロメタン (6 mL) 溶液に室温下、トリフェニルホスフィン（677 mg）を加え1時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をn-ヘキサン/酢酸エチル(4:1)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた化合物をジメチルスルホキシド（6 mL）に溶解し、室温下、シアン化ナトリウム（148 mg）を加え2時間攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で3回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、tert-ブチル 3-{2-[(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル]-4-シアノメチル-6-イソプロポキシフェニル}プロパノアート（1.0 g）を黄色油状物として得た。
製造例２９
tert-ブチル 3-{2-[(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル]-4-シアノメチル-6-イソプロポキシフェニル}プロパノアート（1.0 g）のメタノール (9 mL)溶液に0 ℃でジtert-ブチルジカーボネート（773 mg）と塩化ニッケル(II) 23 mgを加えた後、水素化ホウ素ナトリウム（469 mg）を1時間かけて少量ずつ加えた。発泡が収まった後、室温で終夜攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水次いで飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をn-ヘキサン/酢酸エチル(7:3)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、tert-ブチル 3-(4-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-2-[(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル]-6-イソプロポキシフェニル)プロパノアート（864 mg）を淡黄色油状物として得た。
製造例３０
tert-ブチル 3-(4-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-2-[(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル]-6-イソプロポキシフェニル)プロパノアート（864 mg）のテトラヒドロフラン (6 mL)溶液に室温下、1mol/Lフッ化テトラn-ブチルアンモニウム/テトラヒドロフラン溶液（1.5 mL）を加え、5時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をn-ヘキサン/酢酸エチル(1:4)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、tert-ブチル 3-(4-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-2-ヒドロキシメチル-6-イソプロポキシフェニル)プロパノアート（510 mg）を無色油状物として得た。
製造例３１
tert-ブチル 3-(4-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-2-ヒドロキシメチル-6-イソプロポキシフェニル)プロパノアート（318 mg）のジクロロメタン (6 mL)溶液に室温下、二酸化マンガン(IV)（949 mg）を加え、終夜攪拌した。不溶物をセライトでろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をn-ヘキサン/酢酸エチル(1:1)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、tert-ブチル 3-(4-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-2-ホルミル-6-イソプロポキシフェニル)プロパノアート（311 mg）を無色油状物として得た。
製造例３２
tert-ブチル [{4-[(2-アミノ-5-フルオロベンゾイル)アミノ]フェニル}(イミノ)メチル]カルバマート（86 mg）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（146 mg）の酢酸 (1 mL)溶液に室温下、tert-ブチル 3-(4-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-2-ホルミル-6-イソプロポキシフェニル)プロパノアート（100 mg）の酢酸 (0.6 mL)溶液を加え1時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水次いで飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をn-ヘキサン/酢酸エチル(7:13)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルを溶出溶媒とするアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、tert-ブチル 3-(4-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-2-[({2-[(4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ](イミノ)メチル}フェニル)カルバモイル]-4-フルオロフェニル}アミノ)メチル]-6-イソプロポキシフェニル)プロパノアート（137 mg）を黄色無定形物として得た。
製造例３３
エチル 3-(4-アセトキシメチル-2-ホルミル-6-イソプロポキシフェニル)プロパノアート（500 mg）のエタノール(8 mL)溶液に室温で炭酸カリウム（308 mg）を加え、2時間攪拌した。反応混合物に0.5Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、水、及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた化合物をジクロロメタン（8 mL）に溶解し、水冷下、四臭化炭素（592 mg）とトリフェニルホスフィン（468 mg）を順次加え、１時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をn-ヘキサン/酢酸エチル(2:1)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル 3-(4-ブロモメチル-2-ホルミル-6-イソプロポキシフェニル)プロパノアート（310 mg）を黄色油状物として得た。
製造例３４
エチル 3-(4-ブロモメチル-2-ホルミル-6-イソプロポキシフェニル)プロパノアート（310 mg）のジメチルスルホキシド (4 mL)溶液に室温下、アジ化ナトリウム（73 mg）を加え、2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で3回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、エチル 3-(4-アジドメチル-2-ホルミル-6-イソプロポキシフェニル)プロパノアート（255 mg）を黄色油状物として得た。
製造例３５
エチル 3-(4-アジドメチル-2-ホルミル-6-イソプロポキシフェニル)プロパノアート（255 mg）、2-アミノニコチン酸（166 mg）及びギ酸ナトリウム（1.1 g）の酢酸 (7 mL)懸濁液をマイクロウェーブ反応装置を用いて、170 ℃で40分間マイクロ波を照射し攪拌させた。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水で3回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をn-ヘキサン/酢酸エチル(1:2)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、2-({5-アジドメチル-2-[2-(エトキシカルボニル)エチル]-3-イソプロポキシベンジル}アミノ)ピリジン-３-カルボン酸（150 mg）を白色固体として得た。
製造例３６
2-({5-アジドメチル-2-[2-(エトキシカルボニル)エチル]-3-イソプロポキシベンジル}アミノ)ピリジン-3-カルボン酸（135 mg）及びN,N-ジメチルホルムアミド（3 μL）のジクロロメタン(1.5 mL)溶液に室温下、オキサリルクロリド（40 μL）を加え、20分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にアセトニトリル （1 ｍL）を加えた。混合物を室温下、tert−ブチル [(4-アミノフェニル)(イミノ)メチル]カルバマート（108 mg）及びピリジン（74 μL）のアセトニトリル(2 mL)懸濁液中に加え、終夜攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をn-ヘキサン/酢酸エチル(9:41)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル 3-{4-(アジドメチル)-2-[({3-[(4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ](イミノ)メチル}フェニル)カルバモイル]ピリジン-2-イル}アミノ)メチル]-6-イソプロポキシフェニル}プロパノアート（135 mg）を黄色無定形物として得た。
製造例３７
エチル 3-{4-(アジドメチル)-2-[({3-[(4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ](イミノ)メチル}フェニル)カルバモイル]ピリジン-2-イル}アミノ)メチル]-6-イソプロポキシフェニル}プロパノアート（135 mg）のテトラヒドロフラン(1 mL)とエタノール (1 mL)の混合溶液に室温でラネーニッケル（150 mg）のエタノール懸濁液を加え、1気圧の水素雰囲気下、6時間攪拌した。不溶物をセライトでろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル/メタノール(17:3)を溶出溶媒とするアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル 3-{4-(アミノメチル)-2-[({3-[(4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ](イミノ)メチル}フェニル)カルバモイル]ピリジン-2-イル}アミノ)メチル]-6-イソプロポキシフェニル}プロパノアート（94 mg）を無色無定形物として得た。
製造例３８
エチル 3-{4-(アミノメチル)-2-[({3-[(4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ](イミノ)メチル}フェニル)カルバモイル]ピリジン-2-イル}アミノ)メチル]-6-イソプロポキシフェニル}プロパノアート（92 mg）のエタノール (1.5 mL)溶液に室温で2Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（145 μL）を加え、40 ℃で5時間攪拌した。反応混合物に2Ｍ塩酸（145 μL）を加えた後、減圧下濃縮した。残渣に水を加え、析出物をろ取した。析出物を水とジエチルエーテルで順次洗浄した後、減圧下乾燥し、3-{4-(アミノメチル)-2-[({3-[(4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ](イミノ)メチル}フェニル)カルバモイル]ピリジン-2-イル}アミノ)メチル]-6-イソプロポキシフェニル}プロパン酸（73 mg）を淡黄色固体として得た。
製造例１〜３８の方法と同様にして、製造例化合物３９〜４７の化合物を製造した。製造例化合物の構造を後記表４〜１４に、製造法及び物理化学的データを後記表１５〜１８に示す。
実施例１
tert-ブチル {2-[({2-[(4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ](イミノ)メチル}フェニル)カルバモイル]フェニル}アミノ)メチル]-6-エトキシ-4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]フェノキシ}アセテート（320 mg)を4M 塩化水素/ジオキサン溶液(5 mL)と水(0.5 mL)に溶解し室温下５時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣を分取HPLCにて精製（溶出液：0.1%ギ酸を含む水/アセトニトリル)して、{2-({[2-({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}カルバモイル)フェニル]アミノ}メチル)-6-エトキシ-4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]フェノキシ}酢酸 3ギ酸塩（160 mg)を黄色粉末として得た。
実施例２
tert-ブチル 4-{3-[({2-[(4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ](イミノ)メチル}フェニル)カルバモイル]フェニル}アミノ)メチル]-4-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエトキシ)-5-エトキシベンジル}ピペラジン-1-カルボキシレート(430 mg)をジクロロエタン(4 mL)に溶解して、室温下トリフルオロ酢酸（2 mL）を加え室温で5時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁させて濾取した後、減圧乾燥することで[2-({[2-({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}カルバモイル)フェニル]アミノ}メチル)-6-エトキシ-4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェノキシ]酢酸 3トリフルオロ酢酸塩（470 mg）を淡黄色粉末物質として得た。
実施例３
3-[4-(アセトキシメチル)-2-ホルミル-6-イソプロポキシフェニル]プロパン酸(120 mg)と、tert-ブチル [{4-[(2-アミノ-4-メトキシベンゾイル)アミノ]フェニル}(イミノ)メチル]カルバマート(150 mg)を酢酸(8 mL)溶液に溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(248 mg)を加え室温下3時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣に酢酸エチル及び水を加えて酢酸エチルにて抽出した。減圧濃縮し、残渣をエタノール(3 mL)に溶解し、1Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)を加えて室温で１時間攪拌した。溶液をそのまま逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：水：アセトニトリル）で精製して3-[2-({[2-({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}カルバモイル)-5-メトキシフェニル]アミノ}メチル)-4-(ヒドロキシメチル)-6-イソプロポキシフェニル]プロパン酸(35mg)を淡黄色固体として得た。
実施例４
tert-ブチル (2-[({2-[(4-{(Z)-アミノ[(tert-ブトキシカルボニル)イミノ]メチル}フェニル)カルバモイル]-4-メチルフェニル}アミノ)メチル]-4-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-6-イソプロポキシフェノキシ)アセテート(180mg)を1,2-ジクロロエタン(2 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(2 mL)を加え、室温下3時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、４Ｍ塩化水素/ジオキサン溶液(5 mL)を加え、室温下10分間攪拌した。析出した固体をろ取して、[4-(2-アミノエチル)-2-({[2-({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}カルバモイル)-4-メチルフェニル]アミノ}メチル)-6-イソプロポキシフェノキシ]酢酸 二塩酸塩(120mg)を淡黄色粉末として得た。
実施例５
3-[4-(アセトキシメチル)-2-({[2-({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}カルバモイル)-4-フルオロ-5-メトキシフェニル]アミノ}メチル)-6-イソプロポキシフェニル]プロパン酸 トリフロオロ酢酸塩（57 mg）のエタノール (0.8 mL)溶液に2Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（0.12 mL）を加え、室温下、30分間攪拌した。反応混合物にトリフルオロ酢酸（18 μL）を加えた後、減圧下濃縮した。残渣に水/エタノール(20:1)を加え、析出物をろ取した。析出物を減圧下乾燥し、3-[2-({[2-({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}カルバモイル)-4-フルオロ-5-メトキシフェニル]アミノ}メチル)-4-(ヒドロキシメチル)-6-イソプロポキシフェニル]プロパン酸（48 mg）を黄色固体として得た。
実施例６
3-(4-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エトキシ}-2-[({2-[(4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ](イミノ)メチル}フェニル)カルバモイル]-4-フルオロフェニル}アミノ)メチル]-6-イソプロポキシフェニル)プロパン酸（115 mg）およびトリフルオロ酢酸（1 mL）のジクロロメタン (1 mL)溶液を室温にて3時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテル（5 mL）を加え、生じた析出物を粉末状にし、ろ取した。得られた析出物を減圧下乾燥して3-[4-(2-アミノエトキシ)-2-({[2-({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}カルバモイル)-4-フルオロフェニル]アミノ}メチル)-6-イソプロポキシフェニル]プロパン酸 二トリフルオロ酢酸塩（120 mg）を淡黄色無定形物として得た。
実施例７
tert-ブチル 3-(4-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-2-[({2-[(4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ](イミノ)メチル}フェニル)カルバモイル]-4-フルオロフェニル}アミノ)メチル]-6-イソプロポキシフェニル}プロパノアート（132 mg）のジクロロメタン (0.8 mL)溶液にトリフルオロ酢酸（0.8 mL）を加え、室温下、4時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にトルエンと酢酸エチルを加え、減圧下トリフルオロ酢酸をトルエンと酢酸エチルとの共沸により留去した。残渣にジエチルエーテルを加えた。析出物をろ取し、3-[4-(2-アミノエチル)-2-({[2-({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}カルバモイル)-4-フルオロフェニル]アミノ}メチル)-6-イソプロポキシフェニル]プロパン酸 二トリフロオロ酢酸塩（117 mg）を黄色無定形物として得た。
実施例８
3-{4-(アミノメチル)-2-[({3-[(4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ](イミノ)メチル}フェニル)カルバモイル]ピリジン-2-イル}アミノ)メチル]-6-イソプロポキシフェニル}プロパン酸（72 mg）のジクロロメタン (0.6 mL)溶液に室温でトリフルオロ酢酸（0.6 mL）を加え、30分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にトルエンと酢酸エチルを加え、減圧下トリフルオロ酢酸をトルエンと酢酸エチルとの共沸により留去した。残渣にジエチルエーテル/酢酸エチル(1:1)を加えた。析出物をろ取した後，減圧下乾燥して、3-[2-({[3-({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}カルバモイル)ピリジン-2-イル]アミノ}メチル)-4-(アミノメチル)-6-イソプロポキシフェニル]プロパン酸 二トリフロオロ酢酸塩（71 mg）を黄色無定形物として得た。
実施例１〜８の方法と同様にして、実施例化合物９〜１０の化合物を製造した。実施例化合物の構造を後記表１９〜２１に、製造法及び物理化学的データを後記表２２〜２３に示す。
また、後記表２４〜３３に参考例化合物１〜４０の構造を示す。これらの化合物は、国際公開WO2006/070878号パンフレットに記載の方法により、製造することができる。例えば、参考例３４は、国際公開WO2006/070878号パンフレットの実施例１２と同様にして、対応する原料を用いて製造することができる。
また、後記表３４〜１８１に本発明の有効成分の別の化合物の構造を示す。これらの化合物は、国際公開WO2006/070878号パンフレットに記載の方法により、製造することができる。
本発明医薬の有効成分、及び、本発明化合物の薬理活性は、以下の実施例に記載の試験により確認した。
実施例１１ ヒト血漿カリクレイン阻害実験
96穴マイクロプレートに反応緩衝液（pH 7.4）50 μL、試験化合物溶液10 μL、2 mMの合成基質S-2302（Chromogenix社）20 μL、ヒト血漿カリクレイン（Sigma社）20 μLを加え、1時間室温で反応させた。405 nmの吸光度変化をマイクロプレートリーダー（商品名：SPECTRAmax340PC384、Molecular Devices社）で測定し、IC50を算出した。
結果を表１〜２に示す。Exは実施例化合物番号を、RExは参考例化合物番号を意味する(以下同様)。
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実施例１２ 活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）延長実験
ヒトまたはモルモット血漿50 μLに、試験化合物溶液50 μLとHemoliance（登録商標） SynthASil（Instrumentation Laboratory）50 μLを加え、37℃にて3分間加温した。さらに20mM CaCl2を50 μL加え凝固時間の測定を行った。凝固時間の測定には血液凝固時間測定装置KC10（Amelung社）を使用した。
ヒト血漿活性化部分トロンボプラスチン時間を2倍に延長する濃度をCT2として算出した。
結果を、表３に示す。
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以上の結果から、本発明医薬の有効成分、及び、本発明化合物は血漿カリクレインを阻害し、血漿カリクレインの関与する活性化部分トロンボプラスチン時間を延長する作用が認められた。
実施例１３ モルモットにおけるデキストラン硫酸誘発血管透過性亢進に対する抑制作用
本発明医薬の有効成分、及び、本発明化合物の血管透過性亢進に対する抑制作用を、内因性のブラジキニンが関与する病態モデルとして公知のデキストラン硫酸誘発血管透過性亢進モデルにより評価した。具体的には「Jpn J Pharmacol, 72, 217-221, 1996」記載の方法を一部改変し実施した。
動物は体重500 g前後の雄性ハートレー系モルモットを用い、１群例数を４から６例とした。覚醒下で化合物溶液を背部に皮下投与した後、ペントバルビタールにより麻酔を施した。化合物投与の30分後に大腿静脈よりエバンスブルー 20 mg/kg、カプトプリル 1 mg/kg、および血漿カリクレインを生成させることが知られているデキストラン硫酸ナトリウム30 mg/kgを全身投与し、10分後に気管を摘出した。摘出した気管をホルムアミドに浸漬し、ホルムアミド中に抽出されたエバンスブルーの量を分光光度計（商品名：SPECTRAmax340PC384、Molecular Devices社）にて測定し、気管重量あたりのエバンスブルー量を血管透過性の指標とした。
本試験の結果、モルモットにおける血管透過性亢進を、参考例化合物１は0.3 mg/kgの皮下投与で、参考例化合物６は0.1 mg/kgの皮下投与で、有意に抑制した。
以上のことから、本発明医薬の有効成分である化合物が遺伝性血管浮腫など血管透過性亢進による浮腫を伴う疾患に効果を有することが確認された。
実施例１４ モルモットにおける肝切創出血に対する抑制作用
本発明医薬の有効成分、及び、本発明化合物の出血量抑制効果を、肝臓に切創を作成し出血を惹起したモデルにおいて、出血量を測定することにより評価した。動物は体重500 g前後の雄性ハートレー系モルモットを用い、１群例数を４から６例とした。覚醒下で化合物溶液を背部に皮下投与した後、ペントバルビタールにより麻酔を施した。化合物投与の29分後に大腿静脈よりヘパリン100 U/kgを全身投与し、その１分後に肝臓表面に直径5 mm、深さ4 mmの切創を皮膚トレパン（デルマパンチ（登録商標））を用いて作成した。切創作成の10分後に腹腔内の血液を脱脂綿で吸い取り、正味の湿重量を出血量とした。本試験の結果、参考例化合物６はモルモットにおける切創からの出血を0.1 mg/kgの皮下投与で有意に抑制することが判明した。以上のことから、本発明医薬の有効成分である化合物が心臓手術時などにおける出血を抑制する効果を有することが確認された。
実施例１５ C1-インヒビター欠損マウスにおける血管透過性亢進に対する抑制作用
本発明医薬の有効成分である化合物のC1-インヒビター欠損マウスにおける血管透過性亢進に対する抑制作用は、「The Journal of Clinical Investigation, 109(8）, 1057-1063, 2002」に記載の方法に準じて確認することができる。即ち、C1-インヒビター欠損マウスにエバンスブルー 30 mg/kgを静脈内注射する。安楽死後に組織（足、小腸、5% マスタードオイルにより皮膚を刺激した耳介）を単離し、ホルムアミド中にエバンスブルーを抽出し血管透過性を測定することにより、確認することができる。
以上の試験結果から、本発明医薬の有効成分、及び、本発明化合物は、血漿カリクレインの関与する疾患の治療または予防、特に、浮腫（特に、遺伝性血管浮腫）の予防・治療、手術時（特に、CABG（冠動脈バイパス術）、弁置換術等の心手術時）の出血・体液漏出、外傷時の出血・体液漏出の抑制に有用であることは明白である。
後記表中において、以下の略号を用いることがある。
Ex：実施例化合物番号：PEx：製造例化合物番号、REx：参考例化合物番号、No：化合物番号、Structure：構造式、Data：物理化学的データ（NMR：1NMRにおけるピークのδ(ppm)、ESI+:ESI-MS（Pos）（特に断らない限り、[M+H]+）、ESI-:ESI-MS(Neg)（[M-H]-)、APCI/ESI+: APCI-MS（Pos）（[M+H]+）及びESI-MS（Pos）（[M+H]+）の同時測定を意味する。）Sal:塩（塩が無記載の場合はフリー体であることを示し、塩成分の前の数字はモル比を意味する。例えば2HClが記載されている場合、その化合物が２塩酸塩であることを示す。TFA：トリフルオロ酢酸塩。）。Syn：製造方法（その数字の番号を実施例番号として有する実施例化合物と同様にして、対応する原料を用いて製造したことを示す。）PSyn：製造方法（その数字の番号を製造例番号として有する製造例化合物と同様にして、対応する原料を用いて製造したことを示す。）。
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Figure 2013121919
本発明医薬の有効成分である式（Ｉ）の化合物、及び、本発明化合物である式（Ｉ−Ａ）の化合物は、血漿カリクレイン阻害活性を有することから、血漿カリクレインの関与する疾患の治療または予防、特に、浮腫（特に、遺伝性血管浮腫）の予防・治療、手術時（特に、CABG（冠動脈バイパス術）、弁置換術等の心手術時）の出血抑制に有用である。

Claims (10)

  1. 式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する血漿カリクレイン阻害剤。
    Figure 2013121919
     [式中の記号は、以下の意味を示す。
    A環：アリール環、又は、ヘテロアリール環。
    B環：ベンゼン環、ナフタレン環、又は、単環乃至２環式ヘテロアリール環。
    C環：シクロアルキル環、アリール環、又は、ヘテロ環。
    m、n及びp：それぞれ独立して、0乃至3の整数。
    R1：-NH2、-CH2NH2、-C(O)NH2、-C(=NH)NH2、-C(=NOH)NH2、-C(=NH)NH-CO2-(置換されていてもよい低級アルキル) 、又は、5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル。
    R2及びR3：それぞれ独立して、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲン、オキソ、-CN、-NO2、-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル、-N(R0)2、-SR0、-S(O)R0、-S(O)2R0、-S(O)2N(R0)2、-N(R0)S(O)2R0、-C(O)R0、-CO2R0、-C(O)N(R0)2、-N(R0)C(O)R0、-N(R0)C(O)-ハロゲノ低級アルキル、シクロアルキル、アリール、又は、ヘテロ環基。ただし、R2及びR3における低級アルキル、シクロアルキル、アリール、又は、ヘテロ環基は置換されていてもよい。
    或いは、それぞれ２つのR2またはR3が一体となって-O-低級アルキレン-O-を形成していてもよい。
    R0：それぞれ独立して、-Hまたは低級アルキル。
    R4：それぞれ独立して、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環基、ハロゲン、オキソ、-CN、-NO2、-OR6、-N(R6)2、-SR6、-S(O)R6、-S(O)2R6、-S(O)2N(R6)2、-N(R6)S(O)2R6、-N（R6)S(O)2-N(R6)2、-N(R6)S(O)2-N(R6)C(O)OR6、-C(O)R6、-CO2R6、-C(O)N(R6)2、-C(O)N(R6)-低級アルキレン-N(R6)2、-NH-C(=NH-CN)NH2、-C(O)-N=C(NH2)2、-C(O)-N=C(R6)-NH2、-C(O)N(R6)-S(O)2-N(R6)2、-C(O)N(R6)-S(O)2R6、-OC(O)R6、-OC(O)OR6、-OC(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R6、-N(R6)C(O)OR6、又は、-N(R6)C(O)N(R6)2。ただし、R4における低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロ環基はそれぞれ置換されていてもよい。
    R6：それぞれ独立して、-H、又は、それぞれ置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、アリール若しくはヘテロ環基。
    R5：-OR0、-N(R0)2、又は、-N(R0)-低級アルキレン-OR0。
    J：*-N(R0)C(O)-、*-C(O)N(R0)-、-N(R0)C(O)N(R0)-、*-N(R0)-低級アルキレン-、又は、*-低級アルキレン-N(R0)C(O)-。ただし、*はA環への結合を示す。
    L：*-NR0-低級アルキレン-、*-NR0-低級アルケニレン-、-低級アルキレン-、又は、-低級アルケニレン-。ただし、*はB環への結合を示す。
    X：単結合、-O-、-N(R7)-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、*-低級アルキレン-O-、又は、*-低級アルキレン-N(R7)-。ただし、*はC環への結合を示す。
    R7：-R0、-C(O)-低級アルキル、又は、-C(O)-ハロゲノ低級アルキル。
    Y：単結合、又は、それぞれ置換されていてもよい低級アルキレン若しくは低級アルケニレン。]
  2. 請求項１の式（Ｉ）で示される化合物が式（Ｉ-１）で示される化合物である、請求項１記載の血漿カリクレイン阻害剤。
    Figure 2013121919
     [式中のm、n、ｐ及びR0は請求項１記載の意味を示す。他の記号は以下の意味を示す。
    Aa環：ベンゼン環、又は、6員単環ヘテロアリール環。
    Ba環：ベンゼン環、又は、6員単環ヘテロアリール環。
    Ca環：アリール環、又は、ヘテロアリール環。
    Xa：単結合、又は、-O-。
    Ya：低級アルキレン。
    R2a及びR3a：低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲン、-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル、又は、-C(O)N(R0)2。
    R4a：-OR0で置換されていてもよい低級アルキル、低級アルキレン-N(R0)2、低級アルキレン-CO2R0、低級アルキレン-ヘテロ環基、低級アルキレン-CN、-OR0、-O-低級アルキレン-OR0、-O-低級アルキレン-N(R0)2、-N(R0)-(-OR0で置換されていてもよい低級アルキル)、-N(R0)S(O)2N(R0)2、-C(O)N(R0)-低級アルキレン-N(R0)2、-N(R0)C(O)-低級アルキレン-OR0、又は、-N(R0)C(O)-低級アルキレン-N(R0)2。
    ただし、R4aにおけるヘテロ環基は置換されていてもよい。]
  3. 請求項２の式（Ｉ-１）で示される化合物が式（Ｉ-２）で示される化合物である、請求項２記載の血漿カリクレイン阻害剤。
    Figure 2013121919
     [式中のp、R0、R3a、及び、R4aは請求項２と同様の意味を示す。他の記号は以下の意味を示す。
    B1及びB2：C(H)、C(R3a)、又は、N。ただし、B1及びB2の少なくとも一方はNではない。
    q:0、1又は2。
    Cb環：ベンゼン環、又は、インドール環。
    -Xb-Yb-：-CH2-、-(CH2)2-、*-O-CH2-。ただし、*は、Cb環への結合を意味する。]
  4. Figure 2013121919
     が、
    Figure 2013121919
     [ただし、式中の記号は以下の意味を示す。
    -Xc-Yc-：*-O-CH2-、又は、-(CH2)2-。ただし、*はベンゼン環への結合を意味する。
    R6a：低級アルキル、又は、低級アルキレン-OR0。
    R4b：-OR0で置換されていてもよい低級アルキル、低級アルキレン-N(R0)2、低級アルキレン-ヘテロ環基、-O-低級アルキレン-N(R0)2、-C(O)N(R0)-低級アルキレン-N(R0)2、及び、-N(R0)C(O)-低級アルキレン-N(R0)2。ただし、R4bにおけるヘテロ環基は置換されていてもよい。
    R4c：-H、又は、低級アルキレン-CN。]
    である、請求項３記載の血漿カリクレイン阻害剤。
  5. 請求項１の式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬学的に許容される塩が、
    [2-({[2-({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}カルバモイル)-4-メトキシフェニル]アミノ}メチル)-4-(ヒドロキシメチル)-6-イソプロポキシフェノキシ]酢酸、
    [4-(2-アミノエチル)-2-({[2-({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}カルバモイル)-4-メチルフェニル]アミノ}メチル)-6-イソプロポキシフェノキシ]酢酸、
    {2-({[2-({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}カルバモイル)-4-クロロフェニル]アミノ}メチル)-6-エトキシ-4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]フェノキシ}酢酸、
    [2-({[2-({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}カルバモイル)-4-クロロフェニル]アミノ}メチル)-4-(グリシルアミノ)-6-イソプロポキシフェノキシ]酢酸、
    {2-({[2-({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}カルバモイル)-4-クロロフェニル]アミノ}メチル)-6-イソプロポキシ-4-[(N-メチルグリシル)アミノ]フェノキシ}酢酸、
    [4-(L-アラニルアミノ)-2-({[2-({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}カルバモイル)-4-クロロフェニル]アミノ}メチル)-6-イソプロポキシフェノキシ]酢酸、
    [4-(β-アラニルアミノ)-2-({[2-({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}カルバモイル)-4-クロロフェニル]アミノ}メチル)-6-イソプロポキシフェノキシ]酢酸、
    [4-(2-アミノエチル)-2-({[2-({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}カルバモイル)-4-フルオロフェニル]アミノ}メチル)-6-イソプロポキシフェノキシ]酢酸、
    [7-({[2-({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}カルバモイル)-4-クロロフェニル]アミノ}メチル)-1H-インドール-1-イル]酢酸、
    [2-({[2-({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}カルバモイル)-4,5-ジフルオロフェニル]アミノ}メチル)-4-(ヒドロキシメチル)-6-イソプロポキシフェノキシ]酢酸、
    3-[2-({[2-({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}カルバモイル)-5-メトキシフェニル]アミノ}メチル)-4-(ヒドロキシメチル)-6-イソプロポキシフェニル]プロパン酸、
    [2-({[2-({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}カルバモイル)-4-クロロフェニル]アミノ}メチル)-4-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]カルバモイル}-6-イソプロポキシフェノキシ]酢酸、
    [7-({[2-({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}カルバモイル)-4-クロロフェニル]アミノ}メチル)-3-(シアノメチル)-1H-インドール-1-イル]酢酸、
    3-[2-({[3-({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}カルバモイル)ピリジン-2-イル]アミノ}メチル)-4-(ヒドロキシメチル)-6-イソプロポキシフェニル]プロパン酸、
    3-[2-({[3-({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}カルバモイル)ピリジン-2-イル]アミノ}メチル)-4-(ヒドロキシメチル)-6-(2-ヒドロキシ-1-メチルエトキシ)フェニル]プロパン酸、
    3-[2-({[2-({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}カルバモイル)-4-フルオロ-5-メトキシフェニル]アミノ}メチル)-4-(ヒドロキシメチル)-6-イソプロポキシフェニル]プロパン酸、
    3-[4-(2-アミノエトキシ)-2-({[2-({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}カルバモイル)-4-フルオロフェニル]アミノ}メチル)-6-イソプロポキシフェニル]プロパン酸、
    3-[4-(2-アミノエチル)-2-({[2-({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}カルバモイル)-4-フルオロフェニル]アミノ}メチル)-6-イソプロポキシフェニル]プロパン酸、及び、
    3-[2-({[3-({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}カルバモイル)ピリジン-2-イル]アミノ}メチル)-4-(アミノメチル)-6-イソプロポキシフェニル]プロパン酸
    からなる群より選択される化合物またはその製薬学的に許容される塩である、請求項１記載の血漿カリクレイン阻害剤。
  6. 請求項１の式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、浮腫の予防若しくは治療剤、又は、出血抑制剤である医薬組成物。
  7. 遺伝性血管浮腫の予防又は治療剤である、請求項６記載の医薬組成物。
  8. 手術時の出血抑制剤である、請求項６記載の医薬組成物。
  9. 式（Ｉ−Ａ）で示される化合物、又は、その製薬学的に許容される塩。
    Figure 2013121919
     [式中の記号は以下の意味を示す。
    BA：CH、又は、N。
    R3A：-H、又は、-O-低級アルキル。
    R3B：-H、F、又は、低級アルキル。
    -XA-YA-：*-O-CH2-、又は、-(CH2)2-。ただし、＊はベンゼン環への結合を意味する。
    R4A：低級アルキレン-OH、低級アルキレン-NH2、-O-低級アルキレン-NH2、又は、低級アルキレン-（低級アルキルで置換されていてもよい含窒素飽和へテロ環基）。
    R6A：低級アルキル。

    ただし、
    R4Aが、低級アルキレン-OHである場合、R3Aは-O-低級アルキルであり、-XA-YA-は-(CH2)2-である。
    ただし、
    [2-({[2-({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}カルバモイル)-4-メチルフェニル]アミノ}メチル)-4-(アミノメチル)-6-イソプロポキシフェノキシ]酢酸
    を除く。]
  10. [4-(2-アミノエチル)-2-({[2-({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}カルバモイル)-4-メチルフェニル]アミノ}メチル)-6-イソプロポキシフェノキシ]酢酸、
    [4-(2-アミノエチル)-2-({[2-({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}カルバモイル)-4-フルオロフェニル]アミノ}メチル)-6-イソプロポキシフェノキシ]酢酸、
    3-[2-({[2-({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}カルバモイル)-5-メトキシフェニル]アミノ}メチル)-4-(ヒドロキシメチル)-6-イソプロポキシフェニル]プロパン酸、
    3-[2-({[2-({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}カルバモイル)-4-フルオロ-5-メトキシフェニル]アミノ}メチル)-4-(ヒドロキシメチル)-6-イソプロポキシフェニル]プロパン酸、
    3-[4-(2-アミノエトキシ)-2-({[2-({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}カルバモイル)-4-フルオロフェニル]アミノ}メチル)-6-イソプロポキシフェニル]プロパン酸、
    3-[4-(2-アミノエチル)-2-({[2-({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}カルバモイル)-4-フルオロフェニル]アミノ}メチル)-6-イソプロポキシフェニル]プロパン酸、
    3-[2-({[3-({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}カルバモイル)ピリジン-2-イル]アミノ}メチル)-4-(アミノメチル)-6-イソプロポキシフェニル]プロパン酸、
    {2-({[2-({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}カルバモイル)フェニル]アミノ}メチル)-6-エトキシ-4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]フェノキシ}酢酸、
    [2-({[2-({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}カルバモイル)フェニル]アミノ}メチル)-6-エトキシ-4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェノキシ]酢酸、及び、
    [2-({[2-({4-[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}カルバモイル)フェニル]アミノ}メチル)-6-イソプロポキシ-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェノキシ]酢酸
    からなる群より選択される請求項９記載の化合物、又は、その製薬学的に許容される塩。
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