UA123002C2

UA123002C2 - Похідні індолу як інгібітори реплікації вірусів денге

Info

Publication number: UA123002C2
Application number: UAA201708393A
Authority: UA
Inventors: Барт Рудольф Романі Кестелейн; Барт Рудольф Романи Кестелейн; Жан-Франсуа Бонфанті; Жан-Франсуа Бонфанти; Тім Хьюґо Марія Йонкерс; Тим Хьюго Мария Йонкерс; П'єр Жан-Марі Бернар Рабуасон; Пьер Жан-Мари Бернар Рабуасон; Дороте Аліс Марі-Ев Бардіо; Дороте Алис Мари-Ев Бардио; Арно Дідьє М Маршан; Арно Дидье М Маршан
Original assignee: Янссен Фармасьютикалз, Інк.; Янссен Фармасьютикалз, Инк.; Католіке Універсітейт Левен; Католике Университейт Левен
Priority date: 2015-01-16
Filing date: 2016-01-15
Publication date: 2021-02-03
Also published as: SI3244886T1; ZA201704783B; BR112017015123A2; TW201632502A; KR20170103820A; MX2017009309A; IL253434B; CL2017001822A1; ES2904575T3; MA41341A; TWI700274B; DK3244886T3; AU2016208015A1; WO2016113371A1; CA2972329C; US20180002282A1; EP3244886A1; MY187068A; HK1247611A1; CN107428685B

Abstract

Даний винахід стосується моно- або дизаміщених індольних сполук, способів попередження або лікування вірусних інфекцій, що спричиняються вірусом денге, із застосуванням указаних сполук, а також стосується вказаних сполук для застосування як лікарського препарату, більш переважно для застосування як лікарського препарату для лікування або попередження вірусних інфекцій, що спричиняються вірусом денге. Даний винахід, крім того, стосується фармацевтичних композицій або комбінованих препаратів на основі таких сполук, таких композицій або препаратів для застосування як лікарського препарату, більш переважно для попередження або лікування вірусних інфекцій, що спричиняються вірусом денге. Даний винахід також стосується способів одержання даних сполук.

Description

ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ

Флавівіруси, які переносяться москітами або кліщами, спричиняють інфекції у людини, що становлять загрозу життю, такі як енцефаліт і геморагічна гарячка. Відомо чотири різних, але тісно пов'язаних серотипи флавівірусу, що спричиняє денге, так звані ОЕММ-1, -2, -3 та -4. Денге є ендемічним захворюванням для більшості тропічних і субтропічних регіонів усього світу, переважно у міських і напівміських областях. Згідно зі Всесвітньою організацією охорони здоров'я (МУНО) 2,5 мільярда людей, з яких 1 мільярд дітей, наражаються на ризик інфікування

РЕММ (МУНО, 2002). За оцінками, щорічно у всьому світі відбувається від 50 до 100 мільйонів випадків гарячки денге (ОР, півмільйона випадків захворювання денге в тяжкій формі (тобто геморагічної гарячки денге ОНР) і шоку під час геморагічної гарячки денге (О551І) і більш ніж 20000 смертей. ОНЕ є основною причиною госпіталізації та смерті серед дітей в ендемічних регіонах. Загалом вірус денге є найбілош поширеною причиною арбовірусного захворювання.

Через нещодавні великі спалахи у країнах, розташованих у Латинській Америці, Південно-

Східній Азії і західній частині Тихого океану (у тому числі в Бразилії, Пуерто-Рико, Венесуелі,

Камбоджі, Індонезії, В'єтнамі, Таїланді), кількість випадків денге значно збільшилася за останні роки. Не лише число випадків денге збільшується по мірі поширення захворювання в нових областях, спалахи мають тенденцію ставати більш важкими.

Для попередження та/або контролю захворювання, асоційованого з вірусною інфекцією, що спричиняється вірусом денге, на сьогодні єдиними доступними способами є стратегії, спрямовані на знищення москітів, для контролю чисельності переносника інфекції. Хоча і має

Зо місце наявний прогрес у розробці вакцин проти денге, існує багато труднощів. Вони включають існування явища, що називається залежним від антитіла посиленням (АОЕ). Одужання після інфекції, спричиненої одним серотипом, забезпечує довічний імунітет проти даного серотипу, однак надає тільки частковий і тимчасовий захист проти наступної інфекції, спричиненої одним із трьох інших серотипів. Після інфікування іншим серотипом попередньо наявні гетерологічні антитіла формують комплекси із серотипом вірусу денге, що знову інфікує, але не нейтралізують патоген. При цьому передбачається, що полегшується входження вірусу в клітини, що призводить до неконтрольованої реплікації вірусу та підвищення піку титрів вірусів.

Як під час первинної, так і під час вторинної інфекції підвищені титри вірусу асоційовані із захворюванням денге в більш тяжкій формі. Однією з причин того, що діти більш схильні до захворювання денге в тяжкій формі, ніж дорослі, може бути факт того, що материнські антитіла можуть легко передаватися немовлятам під час грудного годування.

У регіонах із двома або більше серотипами, які циркулюють одночасно, що також називаються надендемічними зонами, ризик захворювання денге в серйозній формі значно вищий через підвищений ризик перенесення вторинної, більш тяжкої інфекції. До того ж в умовах підвищеної ендемічності ймовірність появи більш вірулентних штамів є підвищеною, що так само підвищує ймовірність геморагічної гарячки денге (ОНЕ) або шоку під час геморагічної гарячки денге.

Москіти, які переносять вірус денге, у тому числі Аєдез аєдурії і Аєдез аіІрорісіив (тигровий комар), рухаються на північ земної кулі. Згідно з центрами контролю і профілактики захворювань (СОС) Сполучених Штатів (США) обидва види москітів на сьогодні є поширеними в південному Техасі. Поширення на північ москітів, які переносять вірус денге, не обмежується територією США, а спостерігається також і в Європі.

Незважаючи на великі зусилля протягом останніх З десятиліть, на сьогодні не існує вакцини, здатної захистити людей від вірусного захворювання денге. Основною проблемою є розробка вакцини, яка б надавала захист від усіх чотирьох серотипів (квадривалентної вакцини) однаковою мірою. До того ж на сьогодні відсутні спеціальні противірусні лікарські засоби для лікування або попередження вірусної інфекції, що являє собою гарячку денге. Очевидно, що все ще існує велика нереалізована потреба медицини в терапевтичних засобах для попередження або лікування вірусних інфекцій у тварин, більш конкретно у людей, а особливо вірусних бо інфекцій, спричинених флавівірусами, більш конкретно вірусом денге. Надзвичайно необхідними є сполуки з доброю противірусною активністю, які не мають побічних ефектів або мають низькі ступені прояву побічних ефектів, із широким спектром активності проти багатьох серотипів вірусу денге, низькою токсичністю та/або добрими фармакокінетичними або фармакодинамічними властивостями.

На сьогодні даний винахід передбачає сполуки, похідні моно- або дизаміщених індолів, які проявляють високу ефективну активність проти всіх чотирьох (4) серотипів вірусу денге. Також сполуки згідно з даним винаходом мають добрий фармакокінетичний профіль, і несподівано дані конкретні сполуки проявляють поліпшену хіральну стійкість.

КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ

Даний винахід заснований на несподіваному відкритті того, що щонайменше одна з вищезгаданих проблем може бути розв'язана за допомогою наявних сполук за даним винаходом

Даний винахід передбачає сполуки, які, як було показано, мають високу противірусну активність проти всіх чотирьох (4) серотипів, відомих на сьогодні. До того ж у даному винаході продемонстровано, що дані сполуки ефективно інгібують проліферацію вірусу денге (ОЕММ).

Таким чином, дані сполуки являють собою придатний клас високоактивних сполук, які можна застосовувати в лікуванні та/"або попередженні вірусних інфекцій у тварин, ссавців і людей, більш конкретно для лікування та/або попередження інфекцій, спричинених вірусами денге.

До того ж даний винахід стосується застосування таких сполук як лікарських препаратів і їх застосування для виготовлення лікарських препаратів для лікування та/або попередження вірусних інфекцій, які, зокрема, спричиняються вірусами, що належать до родини вірусів денге, у тварин або ссавців, більш конкретно в людей. Даний винахід також стосується способів одержання всіх таких сполук і фармацевтичних композицій, що включають їх в ефективній кількості.

Даний винахід також стосується способу лікування або попередження вірусних інфекцій, що спричиняють денге, у людей, за допомогою введення пацієнту, який потребує цього, ефективної кількості однієї або декількох таких сполук або їхніх фармацевтично прийнятних солей необов'язково в комбінації з одним або декількома іншими лікарським препаратами, наприклад з іншим противірусним засобом або вакциною проти вірусу денге або обома, пацієнту, який

Зо потребує цього.

Одним аспектом даного винаходу є забезпечення сполук формули (І),

Е я С

Зх осн» к М

ОО

// г; М Їй

В (в)

З

(), її стереоїзомерної форми, фармацевтично прийнятної солі, сольвату або поліморфу, що містять моно- або дизаміщену індольну групу; при цьому вказана сполука вибрана з групи, де

А: являє собою Е, Е2 являє собою Е, СНз або ОСН», і Ез являє собою Н,

Ві являє собою Н, Е»2 являє собою СІ або ЕК, і Ез являє собою СН,

Ві являє собою СН», В2 являє собою ОСН», Е або Н, і Е3-Н,

Ві являє собою Н, Е» являє собою СІ або РЕ, і Ез являє собою Н,

Ві являє собою СН», В»: являє собою Н, і Ез являє собою Е,

Ві являє собою Е, Е2 являє собою Н, і Ез являє собою СНЗз,

А: являє собою Н, Е2 являє собою ОСН», і Ез являє собою Н або СІ,

Ві являє собою Н, Е2 являє собою БЕ, і Ез являє собою Е,

Ві являє собою СЕз або ОСЕ», В: являє собою Н, і Ез являє собою Н,

Ві являє собою СІ, 2 являє собою ОСН», і Ез являє собою Н.

Зокрема, сполуки за даним винаходом або їхня стереоїзомерна форма, фармацевтично прийнятна сіль, сольват або поліморф вибрані з групи:

Е Е

МеО фі ОМе Мео ФВ ОМе

М М

Н Н

Х -8- -

Е в М оо й о"

Н Е Н

Е Е

Мео г ОМе МеОо ФВ ОМе на а

М М н Н

З 28- х -- сі СЯ М оо М 07 їв сі М

Е Е

Мео ФВ ОМе МеОо ФВ ОМе

У іа Ф

М М

Н Н

ВХ 5-7 - вал вали

МеО Н Н

Е

Е Е

Мео Фі ОМе Мео ФВ ОМе

ОЗ іа Фі

М М й ; чо 587 й чо 9-7

Е М ше; М оту

Н Н

Е Е мМмео Фі ОМе Мео Фі, ОМе о о

М М

Е х Н в- Х Н - ох са

М о МеО М оо

Н е Н

Е Е

Мео Фі ОМе МеОо Фі ОМе іа щу

Е М М

Су ну ох и

МмеО і о МеО М о

СІ

Е Е

Мео Фі ОМе МеОо Фі ОМе у іа Фі

М М

Н щ Н - ой й

Е М (Ф) Е М (9)

Н Н

Е

Е Е

МеО ФВ ОМе мео ФВ ОМе у іа Фі

М М

СІ ох о

М о МеО їх о

Е Е

Мео г ОМе Мео Фі, ОМе в) |)

Езс М ЕзСО М

М о М ще що Н

Іншим аспектом даного винаходу є застосування сполуки, представленої наступною структурною формулою (1):

Е

З Осн» г М

ОД

//

М

Ре Н Й в. (Ф)

З

З (І, її стереоїзомерної форми, фармацевтично прийнятної солі, сольвату або поліморфу, що містять моно- або дизаміщену індольну групу; при цьому вказана сполука вибрана з групи, де

Ві являє собою СІ, 2 являє собою ОСН», і Ез являє собою Н, для інгібування реплікації вірусу(вірусів) денге у біологічному зразку або у пацієнта.

Частиною даного винаходу також є фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (І) або її стереоїзомерну форму, фармацевтично прийнятну сіль, сольват або поліморф разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними наповнювачами, розріджувачами або носіями.

Фармацевтично прийнятні солі сполук формули (І) включають їхні солі приєднання кислоти та основні солі. Придатні солі приєднання кислот утворюються з кислот, які утворюють нетоксичні солі. Придатні основні солі утворюються з основ, які утворюють нетоксичні солі.

Сполуки за даним винаходом також можуть існувати в несольватованій і сольватованій формах. Термін "сольват" використовується в даному документі для опису молекулярного комплексу, що містить сполуку за даним винаходом та одну або декілька молекул фармацевтично прийнятного розчинника, наприклад етанолу.

Термін "поліморф" стосується здатності сполуки за даним винаходом існувати в більш ніж одній формі або кристалічній структурі.

Сполуки за даним винаходом можна вводити у вигляді кристалічних або аморфних продуктів. Вони можуть бути одержані, наприклад, у вигляді твердої пресованої маси, порошків або плівок за допомогою таких способів, як осадження, кристалізація, ліофільне висушування, висушування розпиленням або висушування випарюванням. Їх можна вводити окремо або в комбінації з однією або декількома іншими сполуками за даним винаходом або в комбінації з одним або декількома іншими лікарськими засобами. Як правило, їх будуть вводити у вигляді складу з одним або декількома фармацевтично прийнятними наповнювачами. Термін "наповнювач" використовується в даному документі для опису будь-якого інгредієнта, відмінного від сполуки(сполук)у за даним винаходом. Вибір наповнювача значною мірою залежить від таких факторів, як конкретний спосіб уведення, вплив наповнювача на розчинність і стабільність та природа лікарської форми.

Сполуки за даним винаходом або будь-яка їхня підгрупа можуть бути складені в різні фармацевтичні форми для введення. Як придатні композиції можуть бути згадані всі композиції, які зазвичай застосовуються для лікарських засобів, що вводяться системно. Для одержання фармацевтичних композицій за даним винаходом ефективну кількість конкретної сполуки, необов'язково у формі солі приєднання, як активний інгредієнт об'єднують в однорідну суміш із фармацевтично прийнятним носієм, при цьому носій може набувати великого різноманіття форм залежно від форми препарату, необхідного для введення. Дані фармацевтичні композиції переважні в одиничній лікарській формі, придатній, наприклад, для перорального або ректального введення. Наприклад, під час одержання композицій у пероральній лікарській формі може застосовуватися будь-яке зі звичайних фармацевтичних середовищ, таких як, наприклад, вода, гліколі, масла, спирти тощо, у випадку рідких препаратів для перорального введення, таких як суспензії, сиропи, настоянки, емульсії та розчини; або твердих носіїв, таких як крохмалі, цукри, каолін, розріджувачі, змащувальні засоби, зв'язуючі речовини, розпушувачі тощо, у випадку порошків, пігулок, капсул і таблеток. Завдяки простоті їх уведення таблетки і капсули є найбільш переважними одиничними лікарськими формами для перорального введення, у випадку яких безумовно використовуються тверді фармацевтичні носії. Також включені препарати в твердій формі, які можуть бути перетворені безпосередньо перед застосуванням на рідкі форми.

Особливо переважним є складання згаданих вище фармацевтичних композицій в одиничну лікарську форму для простоти введення та рівномірності дозування. Одинична лікарська форма, застосовувана в даному документі, стосується фізично окремих одиниць, придатних як одиничні дози, при цьому кожна одиниця містить попередньо задану кількість активного інгредієнта, розраховану для одержання необхідного терапевтичного ефекту спільно з необхідним фармацевтичним носієм. Прикладами таких одиничних лікарських форм є таблетки (у тому числі подільні або покриті оболонкою таблетки), капсули, пігулки, пакетики з порошком, пластинки, супозиторії, розчини або суспензії для ін'єкцій тощо, а також їхні окремі множини.

Фахівці в галузі лікування інфекційних захворювань зможуть визначити ефективну кількість з урахуванням результатів тестів, наведених далі в даному документі. Загалом передбачається, що ефективна добова кількість буде становити від 0,01 мг/кг до 50 мг/кг ваги тіла, більш переважно від 0,1 мг/кг до 10 мг/кг ваги тіла. Може бути доцільним введення необхідної дози у вигляді двох, трьох, чотирьох або більше частин дози через відповідні інтервали протягом дня.

Вказані частини дози можуть бути складені у вигляді одиничних лікарських форм, наприклад,

таких, що містять від 1 до 1000 мг і, зокрема, від 5 до 200 мг активного інгредієнта на одиничну лікарську форму.

Точне дозування і частота введення залежать від конкретної застосовуваної сполуки формули (І), конкретного стану, який піддають лікуванню, важкості стану, який піддають лікуванню, віку, ваги і загального фізичного стану конкретного пацієнта, а також від іншого медикаментозного лікування, яке індивідуум може одержувати, що добре відомо фахівцям у даній галузі. До того ж очевидно, що ефективна кількість може бути знижена або збільшена залежно від реакції суб'єкта, якого піддають лікуванню, та/або залежно від оцінки лікаря, який призначає сполуки за даним винаходом. Таким чином, указані вище діапазони ефективної кількості Є лише рекомендаціями і не призначені для обмеження тією чи іншою мірою обсягу або застосування даного винаходу.

Мається на увазі, що дане розкриття також включає в себе будь-які ізотопи атомів, що наявні в сполуках за даним винаходом. Наприклад, ізотопи водню включають тритій і дейтерій, а ізотопи вуглецю включають С-13 і С-14.

Дані сполуки, що застосовуються в даному винаході, можуть також існувати в їхній стереохімічно ізомерній формі, охоплюючи всі можливі сполуки, складені з тих самих атомів, які зв'язані за допомогою такої ж послідовності зв'язків, однак мають різні просторові структури, які не є взаємозамінними. Якщо не згадано або не вказано інше, хімічне позначення сполук охоплює суміш усіх можливих стереохімічно ізомерних форм, які можуть мати вказані сполуки.

Указана суміш може містити всі діастереомери та/або енантіомери з основною молекулярною структурою вказаної сполуки. Усі стереохімічно ізомерні форми сполук, застосовувані в даному винаході або в чистому вигляді, або в суміші одна з одною, передбачені для включення в обсяг даного винаходу, у тому числі будь-які рацемічні суміші або рацемати.

Чисті стереоіїзомерні форми вказаних у даному документі сполук і проміжних продуктів визначаються як ізомери, що не містять, по суті, інших енантіомерних або діастереомерних форм тієї ж самої основної молекулярної структури вказаних сполук або проміжних продуктів.

Зокрема, вираз "стереоїзомерно чистий" стосується сполук або проміжних продуктів, що характеризуються стереоїзомерним надлишком, що становить щонайменше від 80 95 (тобто мінімум 90 95 одного ізомеру та максимум 10 95 інших можливих ізомерів) до стереоізомерного

Зо надлишку в 100 95 (тобто 100 95 одного ізомеру та відсутність іншого), більш конкретно сполук або проміжних продуктів, що характеризуються стереоізомерним надлишком від 90 95 до 100 95, ще більш конкретно, що характеризуються стереоїзомерним надлишком від 94 95 до 100 95, і найбільш конкретно, що характеризуються стереоїзомерним надлишком від 97 95 до 100 95.

Вирази "енантіомерно чистий" і "діастереомерно чистий" потрібно розуміти подібним чином, але в такому разі щодо відповідно енантіомерного надлишку та діастереомерного надлишку суміші, що становить інтерес.

Чисті стереоїзомерні форми сполук і проміжних сполук, що застосовують згідно з даним винаходом, можна одержати під час застосовування процедур, відомих із рівня техніки.

Наприклад, енантіомери можна відокремлювати один від одного шляхом селективної кристалізації їхніх діастереомерних солей з оптично активними кислотами або основами. Їхніми прикладами є винна кислота, дибензоїлвинна кислота, дитолуоїлвинна кислота та камфорсульфонова кислота. Як альтернатива, енантіомери можна відокремлювати за допомогою хроматографічних методик із застосуванням хіральних нерухомих фаз. Указані стереохімічно чисті ізомерні форми також можна одержувати з відповідних стереохімічно чистих ізомерних форм відповідних вихідних матеріалів за умови, що реакція протікає стереоспецифічно. Переважно, якщо потрібний певний стереоізомер, то вказана сполука буде синтезована за допомогою стереоспецифічних способів одержання. У даних способах переважно застосовують енантіомерно чисті вихідні матеріали.

Загальні підходи синтезу

Синтез сполук загальної формули І можна здійснювати, як викладено на схемі 1. 2-(4-Фтор- 2-метоксифеніл)уоцтова кислота (І) може бути перетворена на відповідний 2-(4-фтор-2- метоксифеніл)ацетилхлорид (І) з використанням реактиву для хлорування, такого як, наприклад, тіонілхлорид. Реакцію Фріделя-Крафтса за участі ацетилхлориду І із заміщеним індолом загальної формули ІМ можна здійснювати із застосуванням реактиву, що являє собою кислоту Льюїса, такого як, наприклад, ЕАЇСІ або Тісії, у придатному розчиннику, наприклад такому як СНоСі» або 1,2-дихлоретан, і за придатних умов реакції, які, як правило (але не виключно), включають охолодження, для одержання З-ацилованого індолу загальної формули

М. Введення анілінового фрагмента в альфа-положення щодо карбонільного фрагмента сполуки загальної формули М можна здійснювати за допомогою послідовності реакцій, яка 60 включає, наприклад, бромування М реактивом, таким як, наприклад, трибромід (с;

фенілтриметиламонію, у придатному розчиннику, такому як, наприклад, ТНЕ, з одержанням сполук загальної формули МІ і наступне приведення в реакцію сполук загальної формули МІ 3- метокси-5-(метилсульфоніл)аніліну (МІЇ) у придатному розчиннику, наприклад такому як СНЗСМ, і зазвичай із застосуванням основи, такої як, наприклад, ТЕА або ОІРЕА, з одержанням сполук загальної формули І у вигляді рацемічних сумішей. Хіральне розділення сполук загальної формули І можна здійснювати за допомогою, наприклад, хіральної хроматографії з одержанням енантіомерів А і В загальної формули І.

Е ї що й ні а Е ; Е ве - з ходе Ярий ву ІК ЩІ зр .

НД М пнаннснй К З птн ОТ У пис и де ай ке ит чн А Я де ія І в ще К

В я в У ї 7 І ри Ї ДТ до Ж и з ге х вн ння Сея Гу де воло ше пе ми: о І Кретннй, Кк в в -е "Е й В С

На м як і

Хіральне соліленяя

Бизитімера Ка ПВ

Мені

У деяких випадках синтез проміжної сполуки загальної формули М за методом синтезу

Фріделя-Крафтса залежить від наявності захисної групи (РО) в індолі-М на стадії реакції

Фріделя-Крафтса, як вказано на схемі 2. З цією метою заміщений індол загальної формули ІМ може бути спочатку перетворений на М-захищену проміжну сполуку загальної формули МІ, наприклад таку як М-тозиловану проміжну сполуку загальної формули МІ (РО-Т5) із застосуванням реактиву, наприклад такого як тозилхлорид, у присутності основи, наприклад такої як гідрид натрію. Реакцію Фріделя-Крафтса заміщеного індолу загальної формули ІМ з хлоридом кислоти ІЇЇ можна здійснювати із застосуванням реактиву, що являє собою кислоту

Льюїса, наприклад такого як ЕСАЇСІ або ТісСії у придатному розчиннику, наприклад такому як

СНесСі2 або 1,2-дихлоретан, і за придатних умов реакції, які, як правило (але не виключно), включають охолодження, з одержанням 3З-ацильованого М-захищеного індолу загальної формули ІХ. Видалення захисної групи РО індолу-М проміжної сполуки загальної формули ІХ може здійснюватися за допомогою реактиву, наприклад такого як ГІОН (для РО-Т5), у суміші розчинників, наприклад такої як ТНЕ/вода, і за прийнятної температури реакції, з одержанням 3- ацильованого індолу загальної формули М.

Е Й нини ча

Ні т й г уже Я швї

ЕТ и В шк я

В КУ во Б р Ж

ЕЕ з Ж БІ

Схемах

Приклади

Способи І С/М5

Вимірювання під час застосування високоефективної рідинної хроматографії (НРІС) здійснювали за допомогою насоса для ЇС, детектора на діодній матриці (БАС) або УФф- детектора та колонки, як описано у відповідних способах. За необхідності включали додаткові детектори (див. наведену нижче таблицю способів).

Потік із колонки спрямовували до мас-спектрометра (М5), який був оснащений джерелом іонізації за атмосферного тиску. У компетенції фахівця в даній галузі є встановлення регульованих параметрів (наприклад, діапазону сканування, мінімального часу вимірювання тощо) для одержання іонів, що забезпечують визначення номінальної моноізотопної молекулярної ваги (МУМ) сполуки. Збір даних здійснювали за допомогою відповідного програмного забезпечення.

Сполуки описували за значеннями їхнього експериментального часу утримування (Кі) та за іонами. Якщо в таблиці даних не вказано інше, то вказаний молекулярний іон відповідає (МАНІ: (протонованій молекулі) та/або ІМ-НІ (депротонованій молекулі). У випадку якщо сполука не була безпосередньо здатна до іонізації, указують тип аддукту (тобто |МАМНАГ, (ІМАНСООГТ тощо). Для молекул зі складними ізотопними розподілами (Вг, СІ) описане значення є таким значенням, яке одержане для найменшої маси ізотопу. Усі результати одержували з експериментальними похибками, які зазвичай пов'язані із застосовуваним способом.

Далі в даному документі "БОЮ" означає одиничний квадрупольний детектор, "МБО" означає мас-селективний детектор, "КТ" означає кімнатну температуру, "ВЕН" означає містковий гібрид етилсилоксану/діоксиду кремнію, "САЮ" означає детектор на діодній матриці, "Не" означає діоксид кремнію підвищеної міцності.

Коди способів | СМ5 (потік виражений в мл/хв.; температура колонки (Т) в "С; час аналізу в хвилинах)

Код Потік Час споро-| Прилад Колонка Рухома фаза Градієнт --- | аналізу бу Т колонки) (хв.)

УМаїегв: |Маїегв: А: 10 мМ . о о (бод одийує ВЕНСІВ | СНІСООМН» в 9596 Від то їй є лмуван ща мл

ОРІ С29- |(1,7 мкм, НгО--5 96 СНІСМ В: пі отягоМ 0 7 хв ББеС

РАБ/ЗОО 2,1х50 мм) | СНУСМ Р і ХВ.

М . |Маївгв: , . о о аїегв: нев ТЗ 1 в 10 ММ Від100 96 А до 5 о А за|д 7 мл/ хв

Іс-Вв Асашийу? МКМ "| СНзСООМН. у 95 9 |2,10 хв., до 0 95 А за ПИ 35

ОРІ С9 - 2 1х1 00 НгО--5 95 СНІСМ В: |0,90 хв., до 5 95 А за 0,5 БВеС ' рдр/зор мм) СсніСМ ХВ.

Муаегв: 84,2 95 А протягом 0,49 дсдийує У/аегв: хв до 10,5 95 А за 2,18 о 343 мп/

ОРІ Се - ВЕНСТІ8 (А:95 957 ММ хв., утримування ' ХВ

І 0-6 рАр- (1,7 мкм, СНЗСООМНУ/5 96 протягом 1,94 хв. назад. 6,2

Омайго 2,1х100 СНЗСМ, В: СНОМ (|до 84,2 95 А за 0,73 хв., 402с

Містом ММ) утримування протягом 0,73 хв. х-Віїдде

Ріопехе: |С18 (3,5 , Від 50 95 А протягом

Обітає мкм, СНСбОМнІв Но з 9-20 хв. до 10 95 А за 30009 - 3,0х100 З «В Н З 5,8 хв, утримування 1,0 мл/ хв.

Ї6-0 ГрАЮб- мм) із То попомон р протягом 4,8 хв., назад тт 14

ВгисКе!? |захисною за допомогою. до 50 95 А за 0,20 хв., Зо . розчину аміаку В:

Еваціге колонкою СсНУСМ утримування протягом 6000 (3,5 мкм, 3,00 хв. 3,0х20 мм) іопехе- ств А: 10 ММ Від во до А протягом

Ота? МКМ СНСООМНнаА "20 хв., до 40 75 А за ' : 6,8 хв., до 10 95 А за 1 30009 - 3,0х100 у НО із ' ' 1,0 мл/ хв.

ІЇС-Е ГТОАЮ- мм) із регулюванням до хв., угримування тя 14

ВгисКег? |захисною |значення рН 10 за протягом 2,8 хв., назад Зоо

Еваці до 80 95 А за 0,20 хв., заціге колонкою |допомогою розчину (61000) (3,5 мкм, аміаку В: СНЗСМ фу протягом )00 хв. 3,0х20 мм)

Уаїегв:

Пе Маївтв: Від 50 96 А до 10 96 А за вл хв іб-Е рдАб- ньЗ сС18 А: 0,1 95 мурашина | 3,5 хв. ВН 5

Асаціує (1,8 мкм, кислота В: СНіСМ |утримування протягом о сану" 12 1х50 мм) 1,5 хв 407

Це) ' ' І детектор

Способи ЗЕС-М5

Вимірювання під час 5ЕС проводили із застосуванням аналітичної системи хроматографії з надкритичною рухомою фазою, укомплектованою насосом для двокомпонентних сумішей для доставки діоксиду вуглецю (СО2) і модифікатором, автоматичним дозатором, термостатом для колонок, детектором на діодній матриці, обладнаним проточною кюветою для роботи під високим тиском, що витримує значення до 400 бар. За умови оснащення мас-спектрометром (М5) потік із колонки спрямовували до (М5). У компетенції фахівця в даній галузі є встановлення регульованих параметрів (наприклад, діапазону сканування, мінімального часу вимірювання тощо) для одержання іонів, що забезпечують визначення номінальної моноіїзотопної молекулярної ваги (МУМ) сполуки. Збір даних здійснювали за допомогою відповідного програмного забезпечення.

Аналітичні способи 5ЕС-М5 (швидкість потоку, виражена в мл/хв.; температура колонки (Т) в "С; протитиск (ВРЕ) в барах).

Потік Час аналізу

Код способу Колонка Рухома фаза Градієнт тт тт

Т колонки ВРА

Колонка Оаїсеї СО» В: ЗО 95 В, з З 7

ЗЕС-А СпігаІрак? ІС (5 Мен І утримуванням тяттння тяттння мкм, 150х4,6 мм) 7 хв. 35 100

Колонка Оаїсеї! оо» 40 95 В, з З 7

ЗЕС-В СпігаІракф ІС (5 нщ с/ | утримуванням тт тт мкм, 150х4,6 мм) и 617 хв. 35 100

Колонка Оаїсеї дсО 40 9о В, з З 7

ЗЕО-б СпігаІсеє? О0Б-Н (5 в: МеОн утримуванням тяттяння пятяяння мкм, 150х4,6 мм) І 7 хв. 35 100

Колонка Оаїсеї дсО 40 9о В, з З 7

ЗЕС-р Спігаіраке АБ-Н (5 в: КОН утримуванням пятяння пяти мкм, 150х4,6 мм) І 7 хв. 35 100

Колонка Оаїсеї дсО 40 9о В, з З 7

ЗЕС-Е СпігаІраке ІС (5 в: Мен утримуванням пятяння пяти мкм, 150х4,6 мм) І 7 хв. 35 100

Колонка Оаїсеї! оо» 40 95 В, з З 7

ЗЕС-Е Спігаїраке АОС (5 |. с/ | утримуванням тт тт

МКМ, 150 х 4,6 мм) и 617 хв. 35 100

Колонка Оаїсеї дсО ЗО 9о В, з З 7 зЕо-а Спігаіраке ІА (5 в: Мен утримуванням пятяння пяти мкм, 250х4,6 мм) І 7 хв. 35 100

Колонка Оаїсеї! в: Со» 2595 В, з З 7

ЗЕС-Н Спігаірак? АБ-Н (5 |У су | утримуванням тяттння тяттння мкм, 150х4,6 мм) и 617 хв. ЗБ 100

А: СО» 2595 В з

Колонка Оаїсе! |В: ЕЮН утримуванням 6 2,5 9,5

ЗЕС-Ї Спігаїракт? АБЗ (3 | 0,2 95 1 хв З о тя тя мкм, 150х4,6 мм) | Р/МН» Й 40 110 1395 НО утримуванням 2,5 хв.

А: СО о о

Колонка Оаісе! В: ЕН за мя В 2,5 95

ЗЕС-у Спігаїрак? А5З (3 | 0,2 96 им ванням тятяня тятяння мкм, 150х4,6 мм) | ІР/МН» пр 40 110 -3 95 НгО ' І 40 95 В, з

А: СО» й

Колонка Оаїсе! |В: ЕЮН утримуванням 6 2,5 9,5

ЗЕС-К Спігаїрак? АОЗ (3 | 0,2 95 1 хв з о тя тятяння мкм, 150х4,6 мм) | Р/МН» й 40 110 1395 НО утримуванням 2,5 хв.

А: СО» 35 95 В, з

Колонка Оаісев! |В: МЕОН утримуванням 6 2,5 9,5

ЗЕС-І. Спігаїрак? АОЗ (3 | 0,2 95 1 хв з о тя тятяння мкм, 150х4,6 мм) | Р/МН» й 40 110 1395 НО утримуванням 2,5 хв.

А: СО» 35 95 В, з

Колонка Оаїсе! |В: ЕЮН утримуванням 6 2,5 9,5 5ЕС-М Спігаїраке 003 (3 | 0,2 95 й мВ ма птн птн мкм, 150х4,6 мм) | Р/МН» й 40 110 1395 НО утримуванням 2,5 хв.

А: СО» 45 90 В, з

Колонка Оаісе! |В: ЕЮН во о зе б ав 9,5 5ЕС-М Спігаїраке ДОЗ (3. | 40,2 95 їх до зу 2 за сш шен мкм, 150х4,6 мм) | ІРгМН» хв. З 40 110 утримуванням -3 96 ше) 25 о ХВ.

А: СО» З5 90 В, з

Колонка Оаісе! |В: ЕЮН во о зе б ав 9,5 5ЕС-О Спігаїраке ДОЗ (3. | 40,2 95 тв о за сш шен мкм, 150х4,6 мм) | Р/МН» й 40 110 3 95 НО утримуванням 2,5 хв.

Точки плавлення

Значення являють собою або максимальні значення, або діапазони температур плавлення, та їх одержують з експериментальними похибками, які зазвичай пов'язані з даним аналітичним способом. расв23е (позначений як ОС)

Для ряду сполук точки плавлення визначали за допомогою 05С823е (МеШег-ТоїІедо). Точки плавлення вимірювали з градієнтом температури 10 "С/хвилина. Максимальна температура становила 300 "С.

Кути обертання площини поляризації світла

Кути обертання площини поляризації світла вимірювали на поляриметрі РегКкіп-ЕІтег 341 з натрієвою лампою та вказували наступним чином: (а) (Х, с г/100 мл, розчинник, ТС).

ІА" -(100сОЛЇ х с): де І означає товщину шару в дм, а с означає концентрацію в г/100 мл для зразка за температури Т (С) та довжини хвилі А (у нм). Якщо застосовувана довжина хвилі світла становить 589 нм (О-лінія натрію), то замість цього можна застосовувати символ 0.

Завжди необхідно наводити знак напрямку обертання (5 або -). У випадку застосування даного рівняння концентрацію та розчинник завжди наводять у круглих дужках після значення кута обертання. Кут обертання вказують у градусах, а одиниці концентрації не наводять (вважають, що вона виражається у г/100 мл).

Приклад 1. Синтез 1-(6б-фтор-1Н-індол-3-іл)-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-(З-метокси-5- (метилсульфоніл)феніл)аміно)етанону (сполука 1) і хіральне розділення на енантіомери ТА і 18.

Е Е а Ше чо да духо У с бою ит Я У гак в аа за в и я ав о до кт їв др тй віавк я ТЯНЕ, шл. З тод. і Аа її СН, ОК, З кажи т дя. їв че м К о ї - Ж нм об б. в Жіркеча де радяікеняя ооо ра бю пок кчеттчсв Ерздтівюери йя та 8 ск ШИ реєх по ШИ ШЙ пневоис з яв

Синтез проміжної сполуки 1а 2-(4-Фтор-2-метоксифеніл)оцтову кислоту |(СА5 886498-61-9) (28,9 г, 157 ммоль) додавали невеликими порціями у тіонілхлорид (150 мл) і одержаний у результаті розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник концентрували за зниженого тиску і випарювали спільно з толуолом з одержанням 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)ацетилхлориду Та (31,8 г) у вигляді маслянистого залишку, який застосовували без додаткового очищення на наступній стадії.

Синтез проміжної сполуки 16

Розчин б-фтор-1Н-індолу |(САЗ 399-51-9) (14,2 г, 105 ммоль) у СНеСіг (400 мл) охолоджували до 0"С в атмосфері М2. Додавали 1 М розчин діетилалюмінію хлориду в гексані (160 мл, 160 ммоль) протягом періоду 10 хв. у перемішуваний розчин і одержану в результаті суміш витримували при 0 "С протягом 40 хв. Потім додавали по краплях розчин 2-(4-фтор-2-

метоксифеніл)ацетилхлориду Та (31,8 г, 157 ммоль) у СНеСі» (300 мл) протягом періоду 2,5 год., підтримуючи внутрішню температуру реакційної суміші нижче 5 "С. Температуру перемішуваної реакційної суміші підтримували при 0 "С протягом 3,5 год. Льодяну баню видаляли, і після перемішування за кімнатної температури протягом 2,5 год. реакційну суміш знову охолоджували до 0 "С, і реакційну суміш гасили шляхом повільного додавання розчину тетрагідрату тартрату калію-натрію ІСАБ 6100-16-9| (59,6 г, 210 ммоль) у воді (70 мл), підтримуючи внутрішню температуру суміші нижче 10 "С. Після перемішування протягом додаткових 30 хв. при 0 "С льодяну баню видаляли та одержану в результаті суміш розводили

ТНЕ (1 л). Додавали Ма»5Ої (150 г) і після перемішування протягом ночі суміш відфільтровували через ОРісаШе?. Осад на фільтрі двічі промивали ТНЕ (2х1 л). Об'єднані фільтрати випарювали за зниженого тиску до залишкового об'єму приблизно 50 мл. Білий осад відфільтровували та висушували під вакуумом при 50 "С з одержанням 1-(6б-фтор-1Н-індол-3- іл)-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)етанону 15 (22,3 г) у вигляді білого порошку.

Синтез сполуки 1 і хіральне розділення енантіомерів ТЛ і 18

Перемішуваний розчин 1-(6-фтор-1Н-індол-3-іл)-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)етанону 16 (11,0 г, 36,3 ммоль) у ТНЕ (300 мл) охолоджували до 0"С в атмосфері М». Розчин фенілтриметиламонію триброміду |(САЗ 4207-56-11 (14,3 г, 38,2 ммоль) у ТНЕ (100 мл) додавали по краплях протягом періоду 45 хв. Одержану в результаті суспензію перемішували за кімнатної температури протягом 4 год. і випарювали за зниженого тиску до білого залишку. Цей залишок, що містить неочищений 2-бром-1-(6-фтор-1Н-індол-З3-іл)-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)етанон 1с, розчиняли в ацетонітрилі (300 мл). Після додавання 3-метокси-5-(метилсульфоніл)аніліну |(СА5 62606-02-4| (14,8 г, 73 ммоль) та діїзопропілетиламіну (13 мл, 75 ммоль) суміш перемішували при 50 "С протягом двох днів - до повного перетворення на сполуку 1. Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску, залишок змішували з водою (500 мл) і продукт екстрагували за допомогою 2-метил-ТНЕ (2х500 мл). Об'єднані органічні шари промивали 0,5 н. НСІ (800 мл), насиченим водним розчином Мансоз (200 мл) і сольовим розчином (200 мл), висушували над

Маз5зох», відфільтровували і випарювали за зниженого тиску. Залишок кристалізували з ЕЮАсС (50 мл). Тверді речовини відфільтровували та висушували під вакуумом при 50" з одержанням 1-(6-фтор-1Н-індол-3-іл)-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-((З-метокси-5-

Зо (метилсульфоніл)феніл)аміно)етанону (сполука 1, 9,9 г) у вигляді рацемічної суміші.

Хіральне розділення енантіомерів сполуки 1 (9,67 г) здійснювали за допомогою хіральної хроматографії із використанням нормальної фази (нерухома фаза): А5 20 мкм (1 кг), рухома фаза: 10095 МеонН). Фракції, що містили продукт, які містили перший енантіомер, що елююється, об'єднували та випарювали за зниженого тиску (водяна баня, 38 С) до залишкового об'єму 30 мл. Одержану в результаті суспензію відфільтровували та тверді речовини промивали невеликими фракціями МеонН та висушували під вакуумом при 40 "С з одержанням енантіомеру 1А (2,9 г) у вигляді білої твердої речовини. Об'єднані фракції, що містили продукт, які містили другий продукт, що елююється, випарювали за зниженого тиску (водяна баня, 37 "С) до залишкового об'єму 90 мл. Тверді речовини відфільтровували, промивали невеликими фракціями Меон та висушували під вакуумом при 40 "С з одержанням енантіомеру 18 (3,15 г).

Сполука 1

ІН ЯМР (360 МГц, ОМ50О-дв) б ррт 3,09 (5, ЗН) 3,73 (5, ЗН) 3,99 (5, ЗН) 6,23 (й, 9-7,75 Гц, 1Н) 6,56-6,62 (т, 2Н) 6,74 (Ю, У-8,48, 2,48 Гц, 1Н) 6,91 (І, 9-1,46 Гу, 1Н) 6,96 (аа, 9У-11,35, 2,50 Гу, 1Н) 7,02-7,11 (т, 2Н) 7,28 (ай, 9-9,62, 2,38 Гц, 1Н) 7,37 (ад, 9У-8,61, 6,83 Гу, 1Н) 8,15 (аа, 2-8,76, 5,59 Гц, 1Н) 8,44 (5, 1Н) 12,09 (бБг. 5., 1Н)

І.С/М5 (Спосіб І. С-А): В 1,08 хв., МН" 501

Енантіомер ТА

І"Н ЯМР (600 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 3,09 (5, ЗН) 3,72 (5, ЗН) 3,99 (5, ЗН) 6,23 (й, 9-7,78 Гц, 1Н) 6,58-6,59 (т, 1Н) 6,59-6,60 (т, 1Н) 6,73 (14, 9У-8,44, 2,49 Гц, 1Н) 6,92 (ЇЇ, 9У-1,61 Гу, 1Н) 6,96 (аа, у11,30, 2,49 Гц, 1Н) 7,04 (а, 9-7,80 Гц, 1Н) 7,06 (ада, У-9,68, 8,80, 2,35 Гу, 1Н) 7,27 (аа, 9-9,61, 2,27 Гу, 1Н) 7,37 (да, У-8,66, 6,90 Гц, 1Н) 8,15 (да, У-8,80, 5,58 Гц, 1Н) 8,43 (5, 1Н) 12,09 (бг. 5., 1Нн)

І.С/М5 (Спосіб І. С-А): В 1,08 хв., МН" 501

ІФого: я131,7" (с 0,468, ОМЕ)

Хіральна 5ЕС (спосіб ЗЕС-К): В: 2,22 хв., МН" 501, хіральна чистота 100 95.

Температура плавлення: 241 С

Енантіомер 18

ІН ЯМР (360 МГц, ОМ50О-дв) б ррт 3,09 (5, ЗН) 3,72 (5, ЗН) 3,99 (5, ЗН) 6,23 (й, 9-7,77 Гц, 1Н) (510) 6,56-6,61 (т, 2Н) 6,73 (Ю, У-8,48, 2,46 Гц, 1Н) 6,91 (І, 9-1,83 Гу, 1Н) 6,96 (аа, 9У-11,36, 2,49 Гу,

1Н) 7,01-7,12 (т, 2Н) 7,27 (да, 2-9,62, 2,38 Гу, 1Н) 7,36 (ай, 9У-8,62, 6,85 Гу, 1Н) 8,15 (аа, 2-8,77, 5,59 Гц, 1Н) 8,44 (5, 1Н) 12,07 (бБг. 5, 1Н)

І.С/М5 (Спосіб І С-А): Ві 1,07 хв., МН" 501

ІФого: -127,77 (с 0,535, ОМЕ)

Хіральна 5ЕС (спосіб 5БЕС-К): В; 3,68 хв., МН" 501, хіральна чистота 100 95.

Температура плавлення: 2497

Приклад 2. Синтез 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(6-фтор-7-метил-1Н-індол-З3-іл)-2-((3- метокси-5-(метилсульфоніл)феніл)аміно)етанону (сполука 2) і хіральне розділення на енантіомери 2А і 28.

Шон ть я вчу ми дк ри Я Ву й в

ШК деснюі ни ї В У ля КГ зуль

І ІЙ КЕ. ЕАКУ ву ТНК, жк З ща а ак

ЕН Н З

. СЯ Ск біюв» ! з . ге з що Е з ять

Е й тв- ЩО а -х Ох Ба Хіратвох уеванвеннв шо Мо - -щ- й в. й пллллкллкгттттттсттсеюк Жекискомеуя жа ти Я й Її щу з, " а

ЕВ: ЗУ ко я 2 Ко.

СН увхротинй хоахидчичнх З по

Синтез проміжної сполуки 2а

Перемішуваний розчин б-фтор-7-метил-1Н-індолу |(САБ 57817-10-4) (5,41 г, 36,2 ммоль) у

СНосСі» (100 мл) охолоджували на льоду в атмосфері М». Додавали по краплях 1 М розчин діетилалюмінію хлориду в гексані (54,4 мл, 54,4 ммоль). За 15 хв. при 0 "С додавали по краплях розчин 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)ацетилхлориду Та (11,0 г, 54,4 ммоль, для синтезу: див. приклад 1) у СНоСі» (30 мл), підтримуючи внутрішню температуру нижче 5 "С. Льодяну баню видаляли та одержану в результаті суспензію перемішували за кімнатної температури протягом 4 год. Реакційну суміш повільно вливали в охолоджений (0 С) насичений водний розчин

Мансоз. Суміш відфільтровували через Оісаїне? і осад на фільтрі промивали ТНЕ. Об'єднані фільтрати екстрагували за допомогою ЕІОАс, висушували на Мо5оО» і випарювали за зниженого тиску. Залишок розтирали з СНеСіг і тверді речовини відфільтровували з одержанням 2-(4- фтор-2-метоксифеніл)-1-(6-фтор-7-метил-1 Н-індол-З-іл)уетанону 2а (7,47 г) у вигляді білого порошку.

Синтез проміжної сполуки 25

Перемішуваний розчин 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(6-фтор-7-метил-1Н-індол-3-іл)уетанону 2а (7,43 г, 23,56 ммоль) у ТНЕ (100 мл) охолоджували при 0 "С в атмосфері М2. Додавали по краплях розчин фенілтриметиламонію триброміду |(СА5 4207-56-11 (8,96 г, 23,8 ммоль) у ТНЕ (100 мл). Після додавання реакційну суміш перемішували протягом 2 год. за кімнатної температури. Суспензію відфільтровували для видалення твердих речовин і фільтрат

Зо випарювали за зниженого тиску. Залишок розтирали з СНоСі», тверді речовини відфільтровували і висушували під вакуумом з одержанням 2-бром-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)- 1-(6-фтор-7-метил-1Н-індол-З-іл)етанону 25 (8,95 г).

Синтез сполуки 2 і хіральне розділення енантіомерів 2А і 28 2-Бром-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(6-фтор-7-метил-1Н-індол-З-іл)етанон 25 (3,07 г, 7,8 ммоль), З-метокси-5-(метилсульфоніл)анілін ІСАБ 62606-02-4| (1,63 г, 8,11 ммоль) та діізопропілетиламін (1,35 мл, 7,83 ммоль) змішували в СНзСМ (100 мл) та суміш нагрівали із застосуванням зворотного холодильника протягом З год. Після охолодження до кімнатної температури розчинник випарювали за зниженого тиску і залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (нерухома фаза: НР-5рпег 25 мкм (340 г), рухома фаза: гептан/г(ОАс, градієнт від 100/0 до 0/100). Фракції, що містили продукт, випарювали за зниженого тиску. Забезпечували твердіння невеликої аліквоти маслянистого залишку шляхом розтирання з СНеСі». Тверді речовини виділяли за допомогою фільтрації, промивали СНесі» і висушували під вакуумом з одержанням 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(6-фтор-7-метил-1 Н- індол-З3-іл)-2-((З-метокси-5-(метилсульфоніл)феніл)аміно)етанону (сполука 2, 250 мг) у вигляді рацемічної суміші.

Хіральне розділення енантіомерів сполуки 2 (787 мг) здійснювали за допомогою препаративної 5ЕС (нерухома фаза: СпігаІрак? біасе! 0) 30х250 мм, рухома фаза: СО», МеонН з 0,2 до ІРІИМН») і фракції, що містили продукт, об'єднували та випарювали за зниженого тиску.

Перший продукт, що елююється, додатково очищали за допомогою колонкової хроматографії (нерухома фаза: НР-5рпег 25 мкм (10 г), рухома фаза: гептан/Е(ОАс, градієнт від 100/0 до 0/100). Випарювання фракцій, що містили продукт, та ліофілізація маслянистого залишку з суміші СНЗСМ та води забезпечували одержання енантіомеру 2А (91 мг) у вигляді аморфного порошку. Другий енантіомер, що елююється, додатково очищали за допомогою колонкової хроматографії (нерухома фаза: НР-5рпег 25 мкм (10 г), рухома фаза: гептан/Е(ОАс, градієнт від 100/0 до 0/100). Випарювання фракцій, що містили продукт, та ліофілізація маслянистого залишку з суміші СНІСМ та води забезпечували одержання енантіомеру 2В (141 мг) у вигляді аморфного порошку.

Сполука 2

І"Н ЯМР (360 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 2,38 (5, ЗН) 3,09 (5, ЗН) 3,72 (5, ЗН) 4,00 (5, ЗН) 6,25 (а, 15. уе7,69 Гу, 1Н) 6,59 (а, 9-10,28 Гц, 2Н) 6,73 (І, 9-8,32 Гу, 1Н) 6,88-7,10 (т, 4Н) 7,36 (ї, 9-7,68 Гц, 1Н) 7,97 (да, 9-8,00, 6,07 Гу, 1Н) 8,45 (5, 1Н) 12,23 (Бг. 5, 1Н)

Ї С/М5 (Спосіб І С-А): Ві 1,11 хв., МН" 515

Енантіомер 2А "Н ЯМР (360 МГц, ОМ5О-дав) б ррт 2,38 (а, 9-1,57 Гц, ЗН) 3,09 (5, ЗН) 3,72 (5, ЗН) 4,00 (5, ЗН) 6,25 (а, 9-7,74 Гу, 1Н) 6,56-6,62 (т, 2Н) 6,73 (1д, 9У-8,49, 2,49 Гц, 1Н) 6,90-7,07 (т, 4Н) 7,36 (аа, у4-8,62, 6,83 Гц, 1Н) 7,97 (да, У-8,71, 5,21 Гц, 1Н) 8,45 (5, 1Н) 12,22 (г. 5., 1Н)

Ї С/М5 (Спосіб І С-В): В: 2,06 хв., МН" 515

ІФого: я110,67 (с 0,5, ОМЕ)

Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-І): В 2,86 хв., МН" 515, хіральна чистота 100 95.

Енантіомер 28 "Н ЯМР (360 МГц, ОМ50О-4дв) б ррт 2,38 (й, 9-1,59 Гц, ЗН) 3,09 (5, З Н) 3,72 (5, ЗН) 4,00 (в,

ЗН) 6,25 (й, 97,73 Гц, 1Н) 6,56-6,59 (т, 1Н) 6,59-6,62 (т, 1Н) 6,73 (14, 9У-8,47, 2,46 Гц, 1Н) 6,87- 7,10 (т, 4Н) 7,36 (ад, 9У-8,60, 6,83 Гу, 1Н) 7,97 (дай, 9У-8,68, 5,23 Гц, 1Н) 8,45 (5, 1Н) 12,22 (Бг. 5, 1Нн)

Коо) Ї С/М5 (Спосіб І С-В): В: 2,07 хв., МН" 515

ІФого: -104,17 (с 0,538, ОМЕ)

Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-І): В; 3,38 хв., МН" 515, хіральна чистота 100 95.

Приклад 3. Синтез /1-(б-хлор-7-метил-1Н-індол-З3-іл)-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-((3- (метокси-5-(метилсульфоніл)феніл)етанону (сполука 3) і хіральне розділення на енантіомери ЗА і ЗВ. ау чай їи че

М: до ж с Мнкй дк ШИ - ва їй 5 й ве

Я і. шко вчи - сей й й ТНК. кл Згез вит за КЗ в х ть сут мая пн га Морваке рекетькя шана нету, лк сення 0 Кюдкквнерня ХА т КВ

БЕ аж "КЕ В

НЕ ЖК г г

Синтез проміжної сполуки За

Перемішуваний розчин б-хлор-7-метил-1Н-індолу |(СА5 57817-09-1| (3,2 г, 19,3 ммоль) у

СНесі2г (150 мл) у потоці М» охолоджували на охолоджувальній бані лід-Масі. Додавали 1 М діетилалюмінію хлорид у гексані (29 мл, 29 ммоль) протягом періоду 2 хв. і охолоджений розчин перемішували при -10"С протягом 30 хв. Додавали по краплях розчин 2-(4-фтор-2- метоксифеніл)ацетилхлориду Та (5,48 г, 27,1 ммоль, синтез: див. приклад 1) у СНоСіг» (30 мл) протягом 30 хв., підтримуючи внутрішню температуру нижче -10 "С, і одержану в результаті суміш перемішували протягом додаткових 2 год. при -10 "С. Реакційну суміш гасили шляхом повільного додавання розчину тетрагідрату тартрату калію-натрію (СА 6100-16-9) (10,9 г, 38,6 ммоль) у воді (10 мл) і суміш перемішували за кімнатної температури протягом 15 хв. У реакційній суміші був наявний білий осад. Осад виділяли шляхом фільтрації, промивали водою та висушували під вакуумом з одержанням 1-(б-хлор-7-метил-1 Н-індол-З-іл)-2-(4-фтор-2- метоксифеніл)етанону За (4200 мг) у вигляді сірувато-білої твердої речовини.

Синтез проміжної сполуки ЗБ

Розчин 1-(6б-хлор-7-метил-1Н-індол-3-іл)-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)етанону За (2000 мг, 6,03 ммоль) у ТНЕ (120 мл) перемішували за кімнатної температури в атмосфері Ме. Розчин фенілтриметиламонію триброміду (САЗ 4207-56-11 (2,38 г, 6,33 ммоль) у ТНЕ (35 мл) додавали по краплях і суміш перемішували протягом додаткових 90 хв. за кімнатної температури. Осад відфільтровували і фільтрат концентрували під вакуумом з одержанням 2-бром-1-(6б-хлор-7- метил-1Н-індол-З3-іл)-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)етанону 30 (2200 мг) у вигляді сірувато-білого порошку.

Синтез сполуки З і хіральне розділення енантіомерів ЗА і ЗВ 2-Бром-1-(6б-хлор-7-метил-1 Н-індол-3-іл)-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)етанон ЗБ (1,29 г, 3,15 ммоль) суспендували в СНзСМ (60 мл). Додавали З-метокси-5-(метилсульфоніл)анілін |(СА5 62606-02-4І (0,7 г, 3,46 ммоль) і діїзопропілетиламін (1,2 мл, 6,9 ммоль) та перемішувану суміш нагрівали при 65 "С протягом 4 год., суміш концентрували в вакуумі та залишок розподіляли між

ЕОАс і водою. Органічний шар відокремлювали, висушували над Маг50О»4, відфільтровували і випарювали за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії (нерухома фаза: діоксид кремнію Віоїаде? Стгтасе Кемеїегіз 330 г, рухома фаза: градієнт

ЕКОАс/гептан від 50/50 до 100/0) і потім за допомогою препаративної НРІ С (стаціонарна фаза:

Оріїзрпеге С18 О0В - 10 мкм, 200 г, 5 см, рухома фаза: 0,25 95 розчин МНАНСО:» у воді, СНЗСМ) з одержанням / 1-(б-хлор-7-метил-1Н-індол-З-іл)-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-((З-метокси-5- (метилсульфоніл)аміно)етанону (сполука 3, 725 мг) у вигляді рацемічної суміші.

Хіральне розділення енантіомерів сполуки З (635 мг) здійснювали шляхом хірального розділення з використанням нормальної фази (нерухома фаза: А5 5 мкм, рухома фаза: 100 96

Меон, ізократичне елюювання. Довжина хвилі детектування 308 нм, швидкість потоку 1 мл/хв.).

Фракції, що містили продукт, об'єднували і випарювали з одержанням енантіомеру ЗА (223 мг) як першого продукту, що елююється, та енантіомеру ЗВ (247 мг) як другого продукту, що елююється. Обидва енантіомери ЗА і ЗВ одержували у вигляді аморфних порошків.

Сполука З

Зо ІН ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМЧ-О) б ррт 2,49 (5, ЗН) 2,94 (5, ЗН) 3,77 (5, З Н) 4,12 (в, ЗН) 6,03 (а, 9-6,31 Гу, 1Н) 6,18 (й, 9-6,27 Гц, 1Н) 6,42 (І, 9-2,20 Гу, 1Н) 6,57 (й, У-8,36, 2,42 Гц, 1Н) 6,64 (ай, 9У-10,56, 2,42 Гц, 1н) 6,70 (аа, 952,21, 1,51 Гц, 1Н) 6,84 (І, 9-1,76 Гу, 1Н) 7,24-7,30 (т, 1Н) 7,28 (й, 9У-8,58 Гц, 1Н) 8,15 (а, 9-8,61 Гу, 1Н) 8,17 (й, 9У-3,07 Гц, 1Н) 8,70 (Бг. 5., 1Н)

І.С/М5 (Спосіб І С-В): Ве2,16 хв., МН" 531

Енантіомер ЗА

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 2,50 (5, ЗН) 3,09 (5, ЗН) 3,72 (5, З Н) 4,00 (5, ЗН) 6,26 (а, у7,68 Гц, 1Н) 6,57-6,59 (т, 1Н) 6,60-6,63 (т, 1Н) 6,73 (4, 9У-8,48, 2,50 Гу, 1Н) 6,90-6,93 (т, 1Н) 6,96 (ай, У-11,37, 2,55 Гц, 1Н) 7,02 (а, У-7,71 Гу, 1Н) 7,22 (а, 9-8,53 Гц, 1Н) 7,36 (аа, У-8,62, 6,82

Гу, 1Н) 7,99 (й, 9У-8,50 Гц, 1Н) 8,45 (5, 1Н) 12,25 (Бг. 5, 1Н)

І.С/М5 (Спосіб І. С-А): Ви 1,18 хв., МН" 531 (Фо: 111,12 (с 0,515, ОМЕ)

Хіральна 5ЕС (спосіб БЕС-М): В 2,07 хв., МН" 531, хіральна чистота 100 95.

Енантіомер ЗВ

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б рріт 2,50 (5, ЗН) 3,09 (5, ЗН) 3,72 (5, ЗН) 4,00 (5, ЗН) 6,26 (а, уе7,70 Гц, 1Н) 6,56-6,59 (т, 1Н) 6,60-6,62 (т, 1Н) 6,73 (й, 9У-8,48, 2,51 Гу, 1Н) 6,91-6,93 (т, 1Н) 6,96 (ай, У-11,33, 2,53 Гц, 1Н) 7,02 (а, У-7,72 Гц, 1Н) 7,22 (а, 9-8,54 Гц, 1Н) 7,36 (аа, У-8,62, 6,82

Гу, 1Н) 7,99 (й, 9У-8,50 Гц, 1Н) 8,45 (5, 1Н) 12,25 (Бг. 5, 1Н)

І.С/М5 (Спосіб І. С-А): Ви 1,18 хв., МН" 531

ІФого: -100,77 (с 0,55, ОМЕ)

БО Хіральна 5ЕС (спосіб БЕС-М): Ве 2,45 хв., МН" 531, хіральна чистота 100 95.

Приклад 4. Синтез 1-(б-хлор-1Н-індол-З3-іл)-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-((З-метокси-5- (метилсульфоніл)феніл)аміно)етанону (сполука 4) і хіральне розділення на енантіомери 4А і 48.

кекс зв ке ве М в Ї шк ї а ЕЛІАКИ шен Зрайдо ж ів але !

Ех, НЕК І та. Як що 1, В зво ; ОВ КиО ла «зу с я ел М Па ОЛЕВІ Ве Еклвтнаери З Я понти п і понмтеттттттнтнтчею 0 Бодтнмна А зі В

ЇХ оворкеиа. хожоднтькнк Ії ги ШЕ:

ПЕОМ, зайшх 18 З

Синтез проміжної сполуки 4а

Перемішуваний розчин б-хлор-1Н-індолу |(САЗ 17422-33-21 (2,23 г, 14,7 ммоль) у СНоСі2» (125 мл) у потоці М2 охолоджували до 0 "С із використанням льодяної бані. Додавали по краплях 1 М розчин діетилалюмінію хлориду в гексані (22,1 мл, 22,1 ммоль) і суміш перемішували протягом хв. при 0 "С. Потім додавали по краплях розчин 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)ацетилхлориду Та (4,47 г, 22,1 ммоль, синтез: див. приклад 1) у СНоСі» (30 мл) протягом періоду 50 хв., і одержану в результаті суміш витримували при 0 "С протягом 1 год., і потім перемішували при 107 протягом 1 год. Після повторного охолодження до 0 "С реакційну суміш гасили шляхом 10 повільного додавання розчину тетрагідрату тартрату калію-натрію (СА 6100-16-91 (8,31 г, 29,4 ммоль) у воді (9 мл) і забезпечували нагрівання суміші до кімнатної температури протягом 1 год. Реакційну суміш розводили шляхом додавання 2-метил-ТНЕ (150 мл) і перемішували протягом 30 хв. за кімнатної температури. Додавали Ма»5О4 (30 г) і після перемішування протягом 30 хв. суміш відфільтровували через ОісаїйеФ. Осад на фільтрі промивали декілька разів 2-метил-ТНЕ і об'єднані фільтрати концентрували у вакуумі до залишкового об'єму 25 мл.

Після відстоювання протягом 2 год. утворювався осад, і даний осад відфільтровували і висушували під вакуумом З одержанням 1-(б-хлор-1Н-індол-З3-іл)-2-(4-фтор-2- метоксифеніл)етанону 4а (2,85 г).

Синтез сполуки 4 і хіральне розділення енантіомерів 4А і 48

Розчин 1-(6б-хлор-1Н-індол-3-іл)-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)етанону 4а (0,8 г, 2,52 ммоль) у

ТНЕ (40 мл) перемішували в потоці М» і охолоджували на льодяній бані. Додавали частинами трибромід фенілтриметиламонію ІСАЗ 4207-56-11 (0,99 г, 2,64 ммоль) і суміш перемішували при

ОС протягом 1 год., а потім за кімнатної температури протягом 1 год. Тверді речовини видаляли з реакційної суміші за допомогою фільтрації. Фільтрат, що містив неочищений 2-бром- 1-(6-хлор-1Н-індол-З3-іл)-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)оетанон 4Бб, змішували з З-метокси-5- (метилсульфоніл)аніліном |(СА5 62606-02-4| (0,56 г, 2,77 ммоль) та діїзопропілетиламіном (1,3 мл, 7,55 ммоль) і розчинники випарювали за зниженого тиску. Залишок поглинали СНзЗСМ (50 мл) і нагрівали із застосуванням зворотного холодильника протягом 18 год. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш виливали у воду (250 мл). Продукти екстрагували за

Зо допомогою 2-метил-ТНЕ (2х) і об'єднані органічні шари висушували над Ма5ох, відфільтровували та випарювали за зниженого тиску. Залишок перемішували у ЕІОАсС (7,5 мл) і тверді речовини відфільтровували. Фільтрат випарювали за зниженого тиску і залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (нерухома фаза: діоксид кремнію

Віоїадеф Сгасе Кемеїегі5 40 г, рухома фаза: гептан/ЕібАс, градієнт від 100/0 до 0/100). Фракції, що містили продукт, об'єднували і випарювали, а залишок потім очищали за допомогою препаративної НРІ С (стаціонарна фаза: Оріїзрпеге С18 О0ОВ - 10 мкм, 200 г, 5 см, рухома фаза: 0,25 95 розчин МНАНСО» у воді, СНзСМ). Фракції, що містили продукт, об'єднували та випарювали за зниженого тиску, а потім випарювали спільно з МеоОН. Твердий залишок перемішували у ЕСО (7,5 мл), відфільтровували та висушували під вакуумом при 507 з одержанням рацемічного 1-(б-хлор-1Н-індол-3-іл)-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-(З-метокси-5- (метилсульфоніл)феніл)аміно)етанону (сполука 4, 352 мг).

Хіральне розділення енантіомерів сполуки 4 (352 мг) здійснювали за допомогою хірального розділення з використанням нормальної фази (нерухома фаза: АЗ 500 г 20 мкм, рухома фаза: 100 95 Меон). Фракції, що містять продукт, об'єднували і випарювали за зниженого тиску.

Перший продукт, що елююється, перемішували у СНоСіг (5 мл), відфільтровували та висушували під вакуумом при 40 "С з одержанням енантіомеру 4А (56 мг). Другий продукт, що елююється, перемішували у СНесСі»г (3,5 мл), відфільтровували та висушували під вакуумом при 40 "С з одержанням енантіомеру 48 (68 мг).

Сполука 4

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-дв) 6 ррт 3,09 (5, ЗН) 3,73 (5, ЗН) 3,99 (5, ЗН) 6,24 (а, 9-7,9 Гц, 1Н) 6,59 (5, 2Н) 6,74 (Ід, 9-84, 2,2 Гц, 1Н) 6,92 (5, 1Н) 6,97 (ай, 9У-11,2, 2,4 Гц, 1Н) 7,06 (а, 9-7,9 Гу, 1Н) 7,23 (да, 9-8,5, 1,6 Гц, 1Н) 7,37 (ай, 9У-8,4, 7,1 Гц, 1Н) 7,54 (а, 9-1,6 Гу, 1Н) 8,15 (а, 9-8,5 Гц, 1Н) 8,47 (5, 1Н) 11,82-12,42 (р5, 1Н)

Ї С/М5 (Спосіб І С-А): Ві 1,12 хв., МН" 517

Енантіомер 4А

ІН ЯМР (360 МГц, ОМ50О-дв) б ррт 3,09 (5, ЗН) 3,72 (5, ЗН) 3,99 (5, ЗН) 6,22 (й, 9-7,75 Гц, 1Н) 6,56-6,60 (т, 2Н) 6,73 (Ю, 9У-8,45, 2,51 Гц, 1Н) 6,91 (І, 9-1,83 Гу, 1Н) 6,96 (аа, 9У-11,38, 2,51 Гу, 1Н) 7,06 (а, 9у-7,73 Гу, 1Н) 7,20 (а9, 9-8,49, 1,96 Гу, 1Н) 7,36 (да, 9-8,66, 6,83 Гц, 1Нн) 7,52 (а, 91,94 Гу, 1Н) 8,13 (й, 9-8,49 Гц, 1Н) 8,45 (5, 1Н) 12,24 (Бг. 5, 1Н)

Ї С/М5 (Спосіб І С-А): Ві 1,15 хв., МН" 517 (Фо: 129,92 (с 0,525, ОМЕ)

Хіральна 5ЕС (спосіб 5БЕС-М): В:2,77 хв., МН" 517, хіральна чистота 100 95.

Температура плавлення: 245 "С

Енантіомер 48

ІН ЯМР (360 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 3,08 (5, ЗН) 3,71 (5, ЗН) 3,98 (5, ЗН) 6,22 (й, 9-7,75 Гц, 1Н) 6,56-6,60 (т, 2Н) 6,73 (Ю, У-8,49, 2,47 Гц, 1Н) 6,91 (І, 9-1,65 Гу, 1Н) 6,96 (аа, 9У-11,35, 2,48 Гу, 1Н) 7,06 (а, 9у-7,79 Гу, 1) 7,20 (да, 9-8,51, 1,93 Гу, 1Н) 7,36 (да, 9-8,63, 6,84 Гц, 1Нн) 7,52 (а, 91,92 Гу, 1Н) 8,13 (й, 9-8,51 Гц, 1Н) 8,45 (5, 1Н) 12,10 (Бг. 5, 1Н)

Ї С/М5 (Спосіб І С-А): Ві 1,15 хв., МН" 517

ІФого: -123,37 (с 0,544, ОМЕ)

Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-М): В: 3,52 хв., МН" 517, хіральна чистота 100 95.

Температура плавлення: 247 "С

Приклад 5. Синтез 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(6-метокси-1 Н-індол-З3-іл)-2-(З-метокси-5- (метилсульфоніл)феніл)аміно)етанону (сполука 5) і хіральне розділення на енантіомери 5А і 58.

Є , ве чай Тй чай в сту з з Ї я в, у

ЗНУ п я Мт, сппетнтннняннжю і пий, ШИ чит нощої чк тмЕ : ще Фо

ШК АТО М ям, в ХО Кука, їн і хе й 47 ї

Я. зв сш вч ходах дкдіноння | шо днину й Кн доня Веювенри ЗАЗ

Свбвркх вв ж, Зм зач ов г.

Зо Синтез проміжної сполуки 5а

Перемішуваний розчин б-метокси-1Н-індолу |(САЗ 3189-13-7| (2,54 г, 17,3 ммоль) у СН»СЇ» (100 мл) у потоці М» охолоджували до -22 "С із застосуванням охолоджувальної бані з ацетоном, що керується кріостатом. Додавали по краплях 1 М розчин діетилалюмінію хлориду в гексані (25,9 мл, 25,9 ммоль) і суміш перемішували при -22 "С протягом 20 хв. Потім додавали по краплях розчин 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)ацетилхлориду Та (5,24 г, 25,9 ммоль, синтез: див. приклад 1) у СНоСі2 (60 мл) протягом періоду 90 хв., підтримуючи внутрішню температуру нижче -20 "С, і одержану в результаті суміш витримували при -20 "С протягом 2,5 год. Реакцію гасили за допомогою повільного додавання розчину тетрагідрату тартрату калію-натрію |(СА5 6100-16- 9) (9,74 г, 34,5 ммоль) у воді (10 мл) і суміш перемішували при -20 "С протягом 30 хв., а потім за кімнатної температури протягом 1 год. Реакційну суміш розводили за допомогою додавання

ТНЕ (300 мл) і перемішували протягом 1 год. за кімнатної температури. Додавали Маг5Ох (32 г) і після перемішування протягом 18 год. суміш відфільтровували через бісаїШеф. Осад на фільтрі промивали декілька разів за допомогою ТНЕ і об'єднані фільтрати концентрували у вакуумі до залишкового об'єму 7,5 мл. Після відстоювання протягом 4 год. утворювався осад, і даний осад відфільтровували і висушували під вакуумом при 50"С з одержанням 2-(4-фтор-2- метоксифеніл)-1-(6-метокси-1 Н-індол-З-іл)етанону 5а (2,21 г).

Синтез сполуки 5 і хіральне розділення енантіомерів 5А і 5В

Розчин 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(6-метокси-1 Н-індол-3-ілуетанону 5а (2,2 г, 7,02 ммоль) у ТНЕ (150 мл) перемішували в потоці М» і охолоджували на льодяній бані. Трибромід фенілтриметиламонію |(СА5 4207-56-1| (2,77 г, 7,37 ммоль) додавали частинами та суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год., а потім за кімнатної температури протягом 2 год.

Додавали З3-метокси-5-(метилсульфоніл)анілін (СА5 62606-02-4| (4,24 г, 21,1 ммоль) і приблизно 125 мл розчинника випарювали за зниженого тиску. Додавали НзСМ (50 мл) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 5 днів, а потім при 50 "С протягом 2 днів.

Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш виливали у воду (200 мл).

Продукти екстрагували за допомогою 2-метил-ТНЕ (2х) і об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Ма5О5, відфільтровували та випарювали за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (нерухома фаза: діоксид кремнію Віоїаде? (згасе Кемеїегів 120 г, рухома фаза: гептан/Е(ОАс, градієнт від 100/0 до 0/100). Фракції, що містили продукт, об'єднували і промивали 1 н. НСІ (100 мл), водним насиченим розчином МансСоОз, висушували за допомогою МаозО», відфільтровували і випарювали за зниженого тиску. Залишок кристалізували з суміші СНеоСі» (10 мл) та діізопропілового етеру (15 мл), відфільтровували та висушували під вакуумом при 50 С з одержанням рацемічного 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(6-метокси-1 Н-індол-3-іл)-2-((З-метокси- 5-(метилсульфоніл)феніл)аміно)етанону (сполука 5, 2,25 г). Невелику аліквоту сполуки 5 (150 мг) додаткового очищали за допомогою збовтування у МеонН (4 мл) протягом 2 год. Тверді речовини відфільтровували і висушували під вакуумом при 50 "С з одержанням рацемічного 2- (4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(6-метокси-1 Н-індол-З-іл)-2-((З-метокси-5- (метилсульфоніл)феніл)аміно)етанону (сполука 5, 112 мг).

Хіральне розділення енантіомерів сполуки 5 (2,1 г) здійснювали за допомогою хірального розділення з використанням нормальної фази (нерухома фаза: (5,5)-М/НеїЇКк-О 1, рухома фаза: 100 95 ЕН). Фракції, що містять продукт, об'єднували та випарювали. Перший продукт, що елююється, перемішували у МебОнН (6 мл), відфільтровували та висушували під вакуумом при 40 7С з одержанням енантіомеру 5А (825 мг). Другий продукт, що елююється, перемішували в

Меон (5 мл), відфільтровували та висушували під вакуумом при 40"С з одержанням енантіомеру 58 (784 мг).

Зо Сполука 5 "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дав) б ррт 3,08 (5, ЗН) 3,72 (5, ЗН) 3,76 (5, ЗН) 4,00 (5, ЗН) 6,19 (а, у7,66 Гу, 1Н) 6,55-6,61 (т, 2Н) 6,72 (10, У-8,47, 2,49 Гц, 1Н) 6,83 (аа, 9-8,71, 2,30 Гу, 1Н) 6,90 (ї, 91,65 Гу, 1Н) 6,92-6,98 (т, 2Н) 7,00 (а, 9У-7,69 Гц, 1Н) 7,36 (да, 9У-8,60, 6,85 Гу, 1Н) 8,02 (а, 9У-8,71 Гц, 1Н) 8,29 (5, 1Н) 11,85 (Бг. 5, 1Н)

Ї С/М5 (Спосіб І С-А): В: 1,01 хв., МН" 513

Енантіомер 5А

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б рріт 3,08 (5, ЗН) 3,72 (5, ЗН) 3,77 (5, ЗН) 4,00 (5, ЗН) 6,20 (а, у7,68 Гу, 1Н) 6,56-6,61 (т, 2Н) 6,72 (1д, У-8,48, 2,48 Гц, 1Н) 6,83 (аа, 9У-8,72, 2,30 Гу, 1Н) 6,91 (ї, 91,65 Гу, 1Н) 6,92-6,98 (т, 2Н) 7,01 (й, 9-7,70 Гц, 1) 7,36 (да, 9У-8,61, 6,85 Гу, 1Н) 8,02 (а, уе8,71 Гц, 1Н) 8,30 (5, 1Н) 11,76 (Бг. 5, 1Н)

Ї С/М5 (Спосіб І С-А): Ви: 1,04 хв., МН" 513

ІФого: -127,57 (с 0,6, ОМЕ)

Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-1): Вк 3,01 хв., МН" 513, хіральна чистота 100 95.

Температура плавлення: 190 С

Енантіомер 5В

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б рріт 3,08 (5, ЗН) 3,72 (5, ЗН) 3,77 (5, ЗН) 4,00 (5, ЗН) 6,20 (а, 9уУ7,67 Гу, 1Н) 6,55-6,62 (т, 2Н) 6,73 (14, У-8,48, 2,49 Гц, 1Н) 6,83 (аа, 9У-8,72, 2,30 Гу, 1Н) 6,91 (ї, 91,65 Гу, 1Н) 6,93-6,98 (т, 2Н) 7,01 (а, 9У-7,68 Гц, 1Н) 7,37 (да, 9-8,61, 6,84 Гу, 1Н) 8,03 (а, 9У-8,71 Гц, 1Н) 8,30 (5, 1Н) 11,82 (Бг. 5, 1Н)

Ї С/М5 (Спосіб І С-А): Ви: 1,04 хв., МН" 513 (Фо: 125,32 (с 0,455, ОМЕ)

Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-1): В. 2,51 хв., МН"513, хіральна чистота 100 95.

Температура плавлення: 204 "С

Приклад 6. 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(7-фтор-5-метил-1 Н-індол-3-іл)-2-((З-метокси-5- (метилсульфоніл)феніл)аміно)етанон (сполука 6) і хіральне розділення на енантіомери 56А і 68.

: й Е

І ЗеКейАШИК а хе а я а 7 с пу о, Ій ее із що /ш хи Ву ож Кк ве ї Й вояк че 7 ТНК ку вгах й "в сію ІРЮ ісщоялтіхк КЕ КЕ йх ГК в Н

А я

Ще ЗК В вав В. ло вк ЛАК НН: диких кеа у -й В о Кн крвва тек

СУМ та, ММС Ме хв ч це У

Бо 8

Синтез проміжної сполуки ба

Перемішуваний розчин 7-фтор-5-метил-1Н-індолу |(СА5 442910-91-0)| (2,54 г, 17,0 ммоль) у

СНесїг (150 мл) у потоці М» охолоджували до 0 "С із застосуванням льодяної бані. Додавали по 5 краплях 1 М розчин діетилалюмінію хлориду у гексані (25,6 мл, 25,6 ммоль) і суміш перемішували при 0"С протягом 30 хв. Потім додавали розчин /2-(4-фтор-2- метоксифеніл)ацетилхлориду Та (5,18 г, 25,6 ммоль, синтез: див. приклад 1) у СНеоСі» (150 мл) і одержану в результаті суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год., а потім за кімнатної температури протягом З год. Реакцію виливали у льодяну воду, що містила надлишок тетрагідрату тартрату калію-натрію (САЗ 6100-16-9). Суміш відфільтровували через Оісаїйе? і осад на фільтрі промивали декілька разів за допомогою ТНЕ. Органічний шар відділяли, промивали водою, висушували над М950О54, відфільтровували та випарювали за зниженого тиску. Залишок суспендували у СНесСі» (20 мл). Тверді речовини відфільтровували, промивали невеликими кількостями суміші СНеСіг/гептан (1/1) і висушували під вакуумом при 50 С з одержанням 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(7-фтор-5-метил-1 Н-індол-3-іл)етанону ба (4,13 г).

Синтез проміжної сполуки бр

Розчин 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(7-фтор-5-метил-1 Н-індол-3-іл)уетанону ба (4,11 г, 13,0 ммоль) у ТНЕ (100 мл) перемішували у потоці М2 і охолоджували на льодяній бані. Додавали по краплях розчин фенілтриметиламонію триброміду (СА 4207-56-11 (5,39 г, 14,3 ммоль) у ТНЕ (150 мл) і суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. Тверді речовини видаляли за допомогою фільтрації, промивали за допомогою ТНЕ і випарювали за зниженого тиску. Залишок розтирали з невеликою кількістю СНеоСі», тверді речовини виділяли за допомогою фільтрації та висушували під вакуумом з одержанням 2-бром-2-(4-фтор-2- метоксифеніл)-1-(7-фтор-5-метил-1Н-індол-З-іл)/етанону 6бЬ (4,81 г) у вигляді білого порошку.

Синтез сполуки 6 і хіральне розділення енантіомерів бА і 6В

Розчин 2-бром-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(7-фтор-5-метил-1Н-індол-З-іл)етанону 6Б (1,02 г, 2,59 ммоль), З-метокси-5-(метилсульфоніл)аніліну ІСА5 62606-02-4)| (782 мг, 3,89 ммоль) і діізопропілетиламіну (670 мкл, 3,89 ммоль) в СНз3СМ (25 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 4 днів і суміш потім нагрівали при 70 С протягом 10 год. Після

Зо охолодження до кімнатної температури розчинники випарювали за зниженого тиску. Залишок поглинали за допомогою СНесСіг, промивали за допомогою 0,5 н. НСІ і води, висушували над

Ма5О», відфільтровували та випарювали за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (нерухома фаза: Віоїаде? 5БМАР Шпга 100 г, рухома фаза: ЕЮН(З:1)/гептан, градієнт від 0/100 до 50/50). Фракції, що містили продукт, об'єднували і випарювали за зниженого тиску з одержанням рацемічного 2-(4-фтор-2- метоксифеніл)-1-(7-фтор-5-метил-1 Н-індол-З3-іл)-2-((З-метокси-5- (метилсульфоніл)феніл)аміно)етанону (сполука 6, 747 мг) у вигляді білої твердої речовини.

Хіральне розділення енантіомерів сполуки б (747 мг) здійснювали за допомогою препаративної 5ЕС (нерухома фаза: СпігаІрак? Оіасе! АО 20 х 250 мм, рухома фаза: СО», ЕЮН з 0,2 965 ІРІМН»). Фракції, що містили продукт, об'єднували, випарювали за зниженого тиску і висушували під вакуумом при 50 "С. за допомогою першого продукту, що елююється, одержали енантіомер бА (275 мг) у вигляді білої аморфної твердої речовини. За допомогою другого продукту, що елююється, одержали енантіомер 6В (259 мг) у вигляді аморфного білого порошку.

Сполука 6

Ї С/М5 (Спосіб І С-А): В: 1,13 хв., МН" 515

Енантіомер бА

І"Н ЯМР (360 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 2,39 (5, ЗН) 3,09 (5, ЗН) 3,72 (в, ЗН) 3,98 (5, ЗН) 6,24 (а, уУ7,78 Гу, 1Н) 6,55-6,62 (т, 2Н) 6,73 (14, 9У-8,48, 2,49 Гу, 1Н) 6,88-6,99 (т, ЗН) 7,01 (а, 9-7,80 Гц, 1Н) 7,35 (да, 9-8,61, 6,83 Гу, 1Н) 7,79 (5, 1Н) 8,40 (5, 1Н) 12,49 (Буг. 5, 1Н)

Ї С/М5 (Спосіб І С-В): В: 2,04 хв., МН" 515

ІФо2о: 134,02 (с 0,332, ОМЕ)

Хіральна 5ЕС (спосіб БЕС-О): В. 2,24 хв., МН" 515, хіральна чистота 100 95.

Енантіомер 6В

І"Н ЯМР (360 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 2,39 (5, ЗН) 3,10 (5, ЗН) 3,72 (5, ЗН) 3,98 (5, ЗН) 6,25 (й, 10. уе7,79 Гц, 1Н) 6,57-6,61 (т, 2Н) 6,74 (1д, 9У-8,48, 2,48 Гц, 1Н) 6,89-6,99 (т, ЗН) 7,02 (й, 9-7,80 Гц, 1Н) 7,36 (да, У-8,62, 6,83 Гу, 1Н) 7,79 (5, 1Н) 8,41 (5, 1Н) 12,47 (Брг. 5, 1Н)

Ї С/М5 (Спосіб І С-В): В: 2,04 хв., МН" 515

ІФого: -129,27 (с 0,288, ОМЕ)

Хіральна 5ЕС (спосіб БЕС-О): Не 3,40 хв., МН" 515, хіральна чистота 100 95.

Приклад 7. Синтез 1-(5,6-дифтор-1Н-індол-3-іл)-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-((З-метокси-5- (метилсульфоніл)феніл)аміно)етанону (сполука 7) і хіральне розділення на енантіомери 7А і 7В.

К й що бити пит Й ШУ

Ж. тет, че кол Ви К яю ВУ Боляче в

І Я УК х се пт Га вес втккнк Я вв дент, прози ве; н їх їь

Ге Е на "ек м Її Бо Хіпалюво роди пен о реч ршЯ «тютююєююююєююєюююсеюссстюе Куднинри ж зи В там. вах пачс іб хл, клону у

Синтез проміжної сполуки 7а

Додавали по краплях 1 М діетилалюмінію хлорид у гексані (19,9 мл, 19,9 ммоль) при 0 "С до розчину 5,6-дифтор-1Н-індолу |(САЗ 169674-01-51 (2,0 г, 13,1 ммоль) у СНоСі» (24 мл). Через 30 хв. при 0 "С повільно додавали розчин 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)ацетилхлориду Та (4,0 г, 19,6 ммоль, синтез: див. приклад 1) у СНоСі» (24 мл). Реакцію перемішували при 0 "С протягом З год.

Додавали 1 н. розчин сегнетової солі (50 мл) і реакційну суміш енергійно перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. Осад відфільтровували і розподіляли між ЕОАС і 1 н.

НС. Водну фазу екстрагували за допомогою ЕАс. Органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином, висушували над Мд5О5х, відфільтровували та концентрували за зниженого тиску з одержанням 1-(5,6-дифтор-1 Н-індол-З3-іл)-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)етанону 7а (4,0 г).

Синтез проміжної сполуки 7Б

Додавали по краплях фенілтриметиламонію триброміду (СА 4207-56-11 (1,9 г, 2,37 ммоль)

Зо у ТНЕ (30 мл) при 0"Сб до розчину /1-(5,6-дифтор-1Н-індол-З3-іл)-2-(4-фтор-2- метоксифеніл)етанону 7а (1,5 г, 4,70 ммоль) у ТНЕ (50 мл). Суміш перемішували при 0" протягом 15 хв. і за кімнатної температури протягом ночі. Осад відфільтровували і промивали

ЕТОАс. Фільтрат концентрували за зниженого тиску. Залишок поглинали за допомогою мінімальної кількості ацетонітрилу. Осадок відфільтровували з одержанням 2-бром-1-(5,6- дифтор-1Н-індол-3-іл)-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)етанону 75 (1,9 г).

Синтез сполуки 7 і хіральне розділення енантіомерів 7А і 7В

Суміш 2-бром-1-(5,6-дифтор-1Н-індол-З-іл)-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)етанону 7 (0,800 г, 2,01 ммоль) їі З-метокси-5-(метилсульфоніл)аніліну (СА 62606-02-4| (1,2 г, 6,03 ммоль) у ацетонітрілі (8 мл) піддавали випромінюванню у мікрохвильовій печі при 100 "С протягом 10 хв.

Реакційну суміш розводили ЕІОАс та промивали 1 н. НС. Органічну фазу промивали водним насиченим розчином Мансоз і сольовим розчином, висушували над Мд5оО5, відфільтровували і концентрували за зниженого тиску. Залишок кристалізували з ацетонітрилу з одержанням 1- (5,6-дифтор-1Н-індол-3-іл)-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-(З-метокси-5- (метилсульфоніл)феніл)аміно)етанону (сполука 7, 640 мг) у вигляді рацемічної суміші.

Хіральне розділення енантіомерів сполуки 7 (596 мг) здійснювали за допомогою препаративної хіральної зЗЕС (нерухома фаза: СпігаІрак? ІА 5 мкм 250х20 мм, рухома фаза: 7096 СО», 30 95 Меон) з одержанням 250 мг першого енантіомеру, що елююється, і 250 мг другого енантіомеру, що елююється. Забезпечували твердіння першого енантіомеру, що елююється, за допомогою розтирання з Е2О з одержанням енантіомеру 7А (194 мг) у вигляді аморфного порошку. Забезпечували твердіння другого енантіомеру, що елююється, за допомогою розтирання з ЕС2О з одержанням енантіомеру 7В (212 мг) у вигляді аморфного порошку.

Сполука 7

ІН ЯМР (300 МГц, ОМ50О-дв) б ррт 3,09 (5, ЗН) 3,72 (5, ЗН) 3,98 (5, ЗН) 6,23 (а, У9-7,8 Гц, 1Н) 6,57-6,61 (т, 2Н) 6,74 (19, 9У-8,5, 2,5 Гц, 1Н) 6,91 (5, 1Н) 6,96 (ай, 9У-11,4, 2,5 Гц, 1Н) 7,06 (й, 9У-7,9

Гц, 1Н) 7,36 (ад, У-8,6, 6,9 Гц, 1Н) 7,54 (ай, 9У-10,8, 7,0 Гц, 1Н) 8,01 (да, 9У-11,2, 8,1 Гу, 1Н) 8,48 (5, 1Н) 12,19 (бік. 5., 1Н)

ЇС-М5 (Спосіб І С-О) В; 3,3 хв., МН" 519

Енантіомер 7А

І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 3,08 (5, ЗН) 3,72 (5, ЗН) 3,98 (5, ЗН) 6,22 (й, 9У-7,9 Гц, 1Н) 6,55-6,60 (т, 2Н) 6,74 (19, 9У-8,4, 2,4 Гц, 1Н) 6,88-6,92 (т, 1Н) 6,95 (ай, 9У-11,2, 2,4 Гц, 1Н) 7,04 (а, уе7,9 Гу, 1Н) 7,36 (аа, 9У-8,4, 6,9 Гц, 1Н) 7,53 (да, 9У-10,7, 6,9 Гц, 1Н) 8,00 (аа, 9У-11,2, 8,0 Гц, 1Н) 8,47 (5, 1Н) 12,18 (ру. 5., 1Н)

І.С/М5 (Спосіб ГС-С): В. 3,00 хв., МН" 519

ІФого: 103,92 (с 0,282, ОМЕ)

Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-(5): В, 3,16 хв., МН"519, хіральна чистота 100 95.

Енантіомер 7В

І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 3,08 (5, ЗН) 3,72 (5, ЗН) 3,98 (5, ЗН) 6,22 (й, 9У-7,9 Гц, 1Н) 6,55-6,61 (т, 2Н) 6,74 (14, У-8,4, 2,4 Гц, 1Н) 6,91 (5, 1Н) 6,96 (ай, У-11,3, 2,4 Гц, 1Н) 7,04 (а, У-7,9

Гу, 1Н) 7,36 (ад, 9У-8,5, 6,9 Гц, 1Н) 7,53 (да, 9У-10,7, 6,9 Гц, 1Н) 8,00 (да, 9У-11,0, 8,2 Гц, 1Н) 8,47 (5, 1Н) 12,18 (ру. 5., 1Н)

Ї С/М5 (Спосіб І С-С): Ве 3,00 хв., МН" 519

ІФого: -109,27 (с 0,285, ОМЕ)

Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-(5): В, 3,92 хв., МН" 519, хіральна чистота 99,17 Об.

Приклад 8. Синтез /2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(5-фтор-7-метил-1Н-індол-З3-іл)-2-((3- метокси-5-(метилсульфоніл)феніл)аміно)етанону (сполука 8) і хіральне розділення на

Зо енантіомери 8А і 88.

З Е й її яБАКИ Су» га ТЕ аю сняльо Зв, НИ: ФГ авщ, ки. проикою ківі ро" 8 з 7 Н ні т в й я щі в Хкправняя укусах 8 чу а п оККККККМАККККАКА ве Екенісвемн бл то ЩЕ

СНОМ МЕАРІЖКЄ М хв, ее й в не

Синтез проміжної сполуки ва

Додавали по краплях 1 М діетилалюмінію хлорид у гексані (22 г, 22 ммоль) при 0 "С у розчин

Б-фтор-7-метил-1Н-індолу |(САЗ 1082041-52-81 (1,62 г, 10,9 ммоль) у СНоСі» (45 мл). За 30 хв. при 0 "С повільно додавали розчин 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)уацетилхлориду Та (3,3 г, 16,3 ммоль, синтез: див. приклад 1) у СН2Сі» (30 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при

ОС протягом З год. Додавали розчин сегнетової солі (1 н., 75 мл) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Осад відфільтровували і розподіляли між ЕІЮАс і 1 н. НС. Органічну фазу промивали 1 н. НСІ ії сольовим розчином, висушували над

Мазо»з, відфільтровували і концентрували за зниженого тиску. Залишок поглинали мінімальною кількістю ЕТОАс. Осад відфільтровували з одержанням 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(5-фтор-7- метил-1Н-індол-3-іл)етанону ва (2.4 г).

Синтез проміжної сполуки 8Б

Додавали по краплях розчин фенілтриметиламонію триброміду |(САЗ 4207-56-11 (2,2 г, 5,85 ммоль) у ТНЕ (60 мл) при 0 "С до розчину 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(5-фтор-7-метил-1 Н- індол-З-іл)етанону ва (1,66 г, 5,26 ммоль) у ТНЕ (45 мл). Суміш перемішували при 0 "С протягом

1 год. і за кімнатної температури протягом ночі. Осад відфільтровували і промивали ЕОАСс.

Фільтрат концентрували за зниженого тиску з одержанням 2-бром-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1- (5-фтор-7-метил-1 Н-індол-З3-іл)етанону 86 (1,9 г).

Синтез сполуки 8 і хіральне розділення енантіомерів 8А і 88

Суміш 2-бром-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(5-фтор-7-метил-1 Н-індол-З3-іл)летанону 856 (0,100 г, 0,254 ммоль) та З-метокси-5-(метилсульфоніл)аніліну (СА 62606-02-4| (0,155 г, 0,770 ммоль) у ацетонітрилі (1 мл) піддавали випромінюванню у мікрохвильовій печі при 100 "С протягом10 хв. Реакційну суміш розводили ЕІОАс і промивали 1 н. НСІ. Органічну фазу промивали водним насиченим розчином Мансоз і сольовим розчином, висушували над Мд5оО5, відфільтровували і концентрували за зниженого тиску. Залишок кристалізували з Е(ОАс і гептану з одержанням 2- (4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(5-фтор-7-метил-1 Н-індол-З-іл)-2-((З-метокси-5- (метилсульфоніл)феніл)аміно)етанону (сполука 8, 95 мг) у вигляді рацемічної суміші.

Хіральне розділення енантіомерів сполуки 8 (491 мг) здійснювали за допомогою препаративної хіральної 5ЕС (нерухома фаза: СпПігаІрак ІС, 5 мкм, 250 х 30 мм, рухома фаза: 6095 СО», 40 95 ІРГОН) з одержанням 224 мг першого енантіомеру, що елююється, і 212 мг другого енантіомеру, що елююється. Перший енантіомер, що елююється, кристалізували з ЕСО і декількох крапель СНізСМ з одержанням енантіомеру 8А (174 мг) у вигляді білого порошку.

Другий енантіомер, що елююється, кристалізували з ЕБО і декількох крапель СНзСМ з одержанням енантіомеру 88 (164 мг) у вигляді білого порошку.

Сполука 8

І"Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 2,47 (5, ЗН) 3,09 (5, ЗН) 3,72 (5, ЗН) 4,00 (5, ЗН) 6,24 (а, 9У-7,7 Гц, 1Н) 6,55 - 6,64 (т, 2Н) 6,73 (19, 9У-8,4, 2,4 Гц, 1Н) 6,87 - 6,98 (т, ЗН) 7,04 (а, 9-7,7 Гу, 1Н) 7,36 (аа, У-8,6, 6,8 Гц, 1Н) 7,66 (да, 9У-9,7, 2,5 Гц, 1Н) 8,46 (5, 1Н) 12,23 (Бг. 5., 1Н)

ЇС-М5 (Спосіб І С-Е): В: 8,5 хв., МН" 515

Енантіомер вА "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-дв) б ррт 2,47 (5, ЗН) 3,09 (5, ЗН) 3,72 (5, ЗН) 4,00 (5, ЗН) 6,24 (а, уУ7,9 Гц, 1Н) 6,53-6,65 (т, 2Н) 6,73 (14, 9У-8,8, 2,4 Гц, 1Н) 6,688-6,99 (т, ЗН) 7,05 (й, 9-7,9 Гц, 1Н) 7,36 (аа, 9У-8,8, 6,9 Гу, 1Н) 7,66 (ай, 9У-9,6, 2,4 Гц, 1Н) 8,46 (5, 1Н) 12,24 (Бу. 5., 1Н)

І.С/М5 (Спосіб ГС-С): В. 3,07 хв., МН" 515

Коо) ІФо2о: 101,12 (с 0,282, ОМЕ)

Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-В): Ве 3,31 хв., МН" 515, хіральна чистота 100 95.

Температура плавлення: 2087

Енантіомер 88

І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 2,47 (5, ЗН) 3,09 (5, ЗН) 3,72 (5, ЗН) 4,00 (5, ЗН) 6,24 (а, уе7,9 Гц, 1Н) 6,54-6,63 (т, 2Н) 6,73 (9, 9У-8,5, 2,4 Гц, 1Н) 6,87-6,98 (т, ЗН) 7,04 (а, 9-7,9 Гц, 1Н) 7,35 (да, 9У-8,5, 6,9 Гу, 1Н) 7,66 (ай, 9У-9,6, 2,4 Гц, 1Н) 8,46 (5, 1Н) 12,24 (Бг. 5., 1Н)

І.С/М5 (Спосіб ГС-С): В. 3,07 хв., МН" 515

ІФого: -105,37 (с 0,264, ОМЕ)

Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-В): В: 4,39 хв., МН" 515, хіральна чистота 99,67 95.

Температура плавлення: 2087

Приклад 9. Синтез /2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(5-фтор-б-метил-1 Н-індол-3-іл)-2-((3- метокси-5-(метилсульфоніл)феніл)аміно)етанону (сполука 9) і хіральне розділення на енантіомери 9А і 98.

ЖЕ КЕ і : її обр че і. чо-ї з и ЧДУ ча І Хо Ж Ме х БАКИ нт ТНЕ ета ту

НЕБО Я зах. Я відео ж: зеотатим коні 7 (3 5

Ж ть я я Зв. що У Хрвлююх рр пан ре чи ло петееееєєтятяттттттттже 0 Пекун Я Ук ВЕ сНЯНртНЕ мух Га хв. ї Я. з с мое Е и У

Синтез проміжної сполуки За

Додавали по краплях 1 М розчин діетилалюмінію хлориду у гексані (13,5 мл, 13,5 ммоль) при -157С до розчину 5-фтор-6-метил-1Н-індолу |(САЗ 1000343-16-7| (1,0 г, 6,97 ммоль) у СНоСі» (30

МЛ). Через 30 ХВ. при -1576 повільно додавали розчин 2-(а4-фтор-2- метоксифеніл)ацетилхлориду (2,0 г, 10,0 ммоль, синтез: див. приклад 1) у СНоСі» (20 мл).

Реакцію перемішували при -15 "С протягом З год. Додавали 1 н. розчин сегнетової солі (50 мл) і реакційну суміш енергійно перемішували за кімнатної температури протягом 1,5 год. Осад відфільтровували і розподіляли між ЕЮАс і 1 н. НС. Органічну фазу промивали 1 н. НСІ і сольовим розчином, висушували над Мод5О5, відфільтровували і концентрували за зниженого тиску з одержанням 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(5-фтор-6-метил-1 Н-індол-З3-іл)етанону 9а (1,2 г).

Синтез проміжної сполуки 95

Додавали по краплях розчин фенілтриметиламонію триброміду (САЗ 4207-56-11 (1,8 г, 4,81 ммоль) у ТНЕ (50 мл) при 0 "С до розчину 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(5-фтор-6-метил-1 Н- індол-З-іл)етанону 9а (1,2 г, 3,78 ммоль) у ТНЕ (40 мл). Суміш перемішували при 0 "С протягом хв. і за кімнатної температури протягом ночі. Осад відфільтровували і промивали ЕОАс.

Фільтрат концентрували за зниженого тиску. Залишок поглинали за допомогою мінімальної 15 кількості ЕІОАс. Осад відфільтровували з одержанням 2-бром-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(5- фтор-6-метил-1 Н-індол-З3-іл)етанону 96 (1,2 г).

Синтез сполуки 9 і хіральне розділення енантіомерів 9А та 98

Суміш 2-бром-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(5-фтор-6-метил-1 Н-індол-3-іл)уетанону 95 (0,204 г, 0,517 ммоль) їі З-метокси-5-(метилсульфоніл)аніліну (СА 62606-02-4| (0,309 г, 1,54 ммоль) у ацетонітрилі (1 мл) і ТНЕ (1 мл) піддавали випромінюванню у мікрохвильовій печі при 100 С протягом 10 хв. Реакційну суміш розводили ЕТОАс і промивали 1 н. НС. Органічну фазу промивали водним насиченим розчином Мансоз і сольовим розчином, висушували над Мао», відфільтровували і концентрували за зниженого тиску. Залишок кристалізували з ЕАсС з одержанням 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(5-фтор-б-метил-1 Н-індол-З-іл)-2-((З-метокси-5- (метилсульфоніл)феніл)аміно)етанону (сполука 9, 162 мг) у вигляді рацемічної суміші.

Хіральне розділення енантіомерів сполуки 9 (462 мг) здійснювали за допомогою препаративної хіральної ЕС (нерухома фаза: Спігаїрак? АБ-Н 5 мкм 250х30 мм, рухома фаза: 6096 СО», 40 95 Меон) з одержанням 160 мг першого енантіомеру, що елююється, і 170 мг другого енантіомеру, що елююється. Перший енантіомер, що елююється, знову очищували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 4 г, СН-СІ/Меон 99/11). Очищені фракції збирали і випарювали до сухого стану. Забезпечували твердіння залишку (120 мг) з

ЕРгО і декількох крапель СНІСМ з одержанням енантіомеру 9А (83 мг) у вигляді білого порошку.

Другий енантіомер, що елююється, знову очищували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 4 г, СН2СІг/ЕІОАс 98/2). Очищені фракції збирали і випарювали до сухого стану. Забезпечували твердіння залишку (110 мг) з ЕБО і декількох крапель СНзСМ з одержанням енантіомеру 9В (68 мг) у вигляді білого порошку.

Сполука 9

ІН ЯМР (300 МГц, ОМ50О-дв) 6 ррт 2,31 (а, 9У-1,4 Гц, ЗН) 3,08 (5, ЗН) 3,72 (5, ЗН) 3,99 (5, ЗН) 6,20 (а, 9-7,7 Гц, 1Н) 6,56 - 6,61 (т, 2Н) 6,73 (Ід, 9У-8,5, 2,4 Гц, 1Н) 6,90 (т, 1Н) 6,95 (аа, 9У-11,6, 402,4 Гц, 1Н) 7,03 (й, 9-7,7 Гц, 1Н) 7,28 - 7,42 (т, 2Н) 7,77 (0, 9-10,6 Гу, 1Н) 8,39 (5, 1Н) 12,02 (5, 1Нн)

ЇС-М5 (Спосіб І С-Е): В: 8,6 хв., МН" 515

Енантіомер ЗА

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-дв) 6 ррт 2,29-2,32 (т, ЗН) 3,08 (в, ЗН) 3,71 (5, ЗН) 3,99 (в, ЗН) 6,20 (а, 97,9 Гц, 1Н) 6,53-6,61 (т, 2Н) 6,73 (14, 9У-8,4, 2,5 Гц, 1Н) 6,90 (5, 1Н) 6,95 (да, 9У-11,4, 2,5 Гу, 1Н) 7,04 (а, 20-7,9 Гц, 1Н) 7,28-7,42 (т, 2Н) 7,77 (д, 9-10,4 Гу, 1Н) 8,40 (5, 1Н) 12,05 (бБг. 5., 1Н)

І.С/М5 (Спосіб ГС-С): Вк 3,05 хв., МН" 515

ІФого: 125,57 (с 0,3945, ОМЕ)

Хіральна 5ЕС (спосіб БЕС-0): В. 2,54 хв., МН" 515, хіральна чистота 99,05 95.

Температура плавлення: 206 С

Енантіомер 98 "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 2,26-2,33 (т, ЗН) 3,08 (5, ЗН) 3,71 (5, ЗН) 3,99 (5, ЗН) 6,20 (а, 97,6 Гц, 1Н) 6,53-6,60 (т, 2Н) 6,73 (14, 9У-8,5, 2,5 Гц, 1Н) 6,90 (5, 1Н) 6,95 (да, 9У-11,4, 2,5 Гу, 1Н) 7,04 (а, 20-76 Гу, 1Н) 7,27-7,А41 (т, 2Н) 7,77 (0, 9-10,7 Гу, 1Н) 8,40 (5, 1Н) 12,05 (бБг. 5., 1Н)

І.С/М5 (Спосіб ГС-С): Вк 3,05 хв., МН" 515

ІФо-о: -129,57 (с 0,3955, ОМЕ)

Хіральна 5ЕС (спосіб БЕС-0): В. 2,98 хв., МН" 515, хіральна чистота 99,18 95.

Температура плавлення: 206 С

Приклад 10. 2-(4-Фтор-2-метоксифеніл)-2-((З-метокси-5-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-1-(6- метокси-5-метил-1 Н-індол-3-ілуетанон (сполука 10) і хіральне розділення на енантіомери 10А і 108. ли Ж ще З шк - чи в г Ка ре ви т Б є я Ве Ше ї ке з шин М нано М й ем віх А а А й І пи я | ЕКАКИ зд й й тк Шк Я к

МН С З ку ФО рояля й

БЕК 30 ст з яТУ є ей срвиоене оцін: мч Ба що й І: Хувивсне вка пееттттт нт нчеетестсесе ше Її Б Ин внантіоння: ЯКА те ЗВ їхРЕА -е кв Ж я с «ру аку тури 1 ох щі га. їй

ШЕСМНЕ МКС тах т 5 Синтез проміжної сполуки ба

Додавали по краплях 1 М діетилалюмінію хлорид у гексані (18,6 мл, 18,6 ммоль) при 0 С у розчин б-метокси-5-метил-1Н-індолу |(СА5 1071973-95-9| (2 г, 12,4 ммоль) у СНоСїі» (60 мл).

Через 30 хв. при 0 "С повільно додавали 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)ацетилхлорид Та (3,3 г, 16,3 ммоль, синтез: див. приклад 1) у СНеСі» (60 мл) при 0 "С. Реакцію перемішували при 0 "С протягом З год. Додавали льодяну воду та осад відфільтровували, промивали водою та висушували під вакуумом з одержанням 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(6-метокси-5-метил-1 Н- індол-З-іл)етанону 10а (3,15 г).

Синтез проміжної сполуки 106

Додавали по краплях розчин фенілтриметиламонію триброміду |(САЗ 4207-56-11 (3,8 г, 10,1 ммоль) у ТНЕ (90 мл) при 0 "С до суміші 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(б-метокси-5-метил-1Н- індол-З-іл)етанону 10а (3,15 г, 9,6 ммоль) у ТНЕ (90 мл). Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. і за кімнатної температури протягом 2,5 год. Осад відфільтровували та промивали за допомогою ЕОАс. Фільтрат концентрували за зниженого тиску. Одержаний у результаті залишок поглинали мінімальною кількістю СНзСМ і діїізопропілового етеру. Осад відфільтровували та висушували під вакуумом з одержанням 2-бром-2-(4-фтор-2- метоксифеніл)-1-(6-метокси-5-метил-1 Н-індол-З3-іл)етанону 1065 (2,8 г).

Синтез сполуки 10 і хіральне розділення енантіомерів 10А та 108

Суміш 2-бром-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(б-метокси-5-метил-1Н-індол-З-іл)уетанону 105 (1,0 г, 2,46 ммоль), З-метокси-5-(метилсульфоніл)аніліну (СА5 62606-02-4І (743 мг, 3,69 ммоль) і діїзопропілетиламіну (0,64 мл, 3,69 ммоль) у СНІСМ (15 мл) та ТНЕ (15 мл) нагрівали при 70" протягом 12 год. Розчинники видаляли за зниженого тиску. Залишок розчиняли у ЕАс.

Органічний шар промивали двічі 1 н. НСІ, промивали водою, висушували над М4азох, відфільтровували і розчинник концентрували за зниженого тиску. Виконували очищення за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 40 г, СН2СІг/СНЗОН 99,8/0,2). Очищені

Зо фракції збирали і випарювали до сухого стану з одержанням 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-((3- метокси-5-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-1-(6-метокси-5-метил-1Н-індол-З-іл)етанону (сполука 10, 638 мг) у вигляді рацемічної суміші.

Хіральне розділення енантіомерів сполуки 10 здійснювали за допомогою препаративної хіральної ЕС (нерухома фаза: СпігаІраке? АБ-Н 5 мкм 250х30 мм, рухома фаза: 70 95 СО», 30 95

ІРОН) з одержанням 244 мг першого енантіомеру, що елююється, і 163 мг другого енантіомеру, що елююється. Перший енантіомер, що елююється, знову очищували за допомогою флеш- хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 40 г, СН»СІ/ЕТАс 98/2). Очищені фракції збирали і випарювали до сухого стану. Забезпечували твердіння залишку (161 мг) з ЕСО і декількох крапель СНізСМ з одержанням енантіомеру 10А (136 мг). Другий енантіомер, що елююється, знову очищували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 40 г,

СНеСІг/ЕІЮАс 98/2). Очищені фракції збирали і випарювали до сухого стану. Забезпечували твердіння залишку (158 мг) з ЕСО і декількох крапель СНІЗСМ з одержанням енантіомеру 108 (135 мг).

Сполука 10

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-дв) 6 ррт 2,21 (5, ЗН) 3,08 (5, ЗН) 3,72 (5, ЗН) 3,79 (5, ЗН) 4,00 (в,

ЗН) 6,18 (а, 9-7,6 Гу, 1Н) 6,55-6,60 (т, 2Н) 6,72 (19, 9У-8,5, 2,5 Гц, 1Н) 6,89-7,00 (т, 4Н) 7,35 (аа, у-8,5, 7,1 Гц, 1Н) 7,90 (5, 1Н) 8,23 (5, 1Н) 11,75 (бБг. 5., 1Н)

І.С/М5 (Спосіб ГС-С): В. 3,04 хв., МН" 527

Температура плавлення: 224 7С

Енантіомер Т0А

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-дв) 6 ррт 2,21 (5, ЗН) 3,08 (5, ЗН) 3,71 (5, ЗН) 3,79 (5, ЗН) 4,00 (5,

ЗН) 6,18 (а, 9-7,6 Гу, 1Н) 6,53-6,60 (т, 2Н) 6,72 (19, 9У-8,5, 2,5 Гц, 1Н) 6,87-7,02 (т, 4Н) 7,35 (аа, 9-8,5, 7,1 Гц, 1Н) 7,90 (5, 1Н) 8,24 (а, 9У-2,8 Гц, 1Н) 11,76 (Бг. 5., 1Н)

Ї С/М5 (Спосіб І С-С): Вк 3,03 хв., МН" 527

ІФого: -121,57 (с 0,284, ОМЕ)

Хіральна 5ЕС (спосіб 5БЕС-РЕ): Ві 2,35 хв., МН" 527, хіральна чистота 100 95.

Температура плавлення: 24270

Енантіомер 108 "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) 6 ррт 2,21 (в, ЗН) 3,08 (5, ЗН) 3,71 (5, ЗН) 3,79 (5, ЗН) 4,00 (в,

ЗН) 6,18 (й, 9-7,9 Гц, 1Н) 6,54-6,60 (т, 2Н) 6,72 (1д, 9-8,5, 2,2 Гц, 1Н) 6,87-7,02 (т, 4Н) 7,35 (аа, 98,5, 6,9 Гц, 1Н) 7,90 (5, 1Н) 8,24 (5, 1Н) 11,76 (бБг. 5., 1Н)

І.С/М5 (Спосіб ГС-С): В. 3,03 хв., МН" 527 (Фо: 122,92 (с 0,284, ОМЕ)

Хіральна 5ЕС (спосіб 5БЕС-РЕ): Ве 3,33 хв., МН" 527, хіральна чистота 99,1 9.

Температура плавлення: 24270

Приклад 10.1. Хіральна стійкість енантіомеру 108 при рН 7,4

Хіральну стійкість енантіомеру 108 (К-ОМе) оцінювали шляхом визначення енантіомерного надлишку (еедб) після інкубування протягом 24 год. і 48 год. у буферному розчині за рН 7,4 при 40 С ії 60 "С. Для оцінки впливу метокси-замісника енантіомеру 108 (К-ОМе) на стійкість до рацемізації хіральну стійкість енантіомеру 10'В (К-Н) тестували за тих самих умов.

Для цього одержували 5 мкМ буферні (рН-7,4) розчини 108 і 10'В шляхом змішування 25 мкл 100 мкМ розчину 108 і 10'В у ОМ5О з 475 мкл водного буфера, рН 7,4. Зразки відбирали через 24 год. і 48 год. після інкубування при 40 "С і 60 "С. Аналітичні зразки аналізували за

Зо допомогою хіральної 5ЕС (визначення М5) і хіральну чистоту виражали як енантіомерний залишок (еедуо -595 енантіомеру В - 95 енантіомеру А). Обидва енантіомери 10В і 108 характеризувалися хіральною чистотою 100 95 перед початком їх інкубування.

Е б -я чі ее щи зерні. у сеї

ТОБ з ме; яке ні ст»

Й Що Зісменки чно відберт ко

Спозука Темперязура . ол за 35 с о 1ю 198 со Ве з Чт кс Б Кк кВ

С Кк й

Приклад 11. 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(5-фтор-6-метокси-1Н-індол-З3-іл)-2-(З-метокси-5- (метилсульфоніл)феніл)аміно)етанон (сполука 11) і хіральне розділення на енантіомери 11А і 118.

в ж й І АЄ Б

Еоть ин ач шлю 000 бли сних ОЗ вх, М тик їх. й Кк

Зі не 2 ся У, ниву ва р Хідклінх позі дню в ві я І едштннннннетннннтнннтя Емовхіектю КУ о ІВ сне он Н я

Синтез проміжної сполуки 11а

Додавали по краплях 1 М діетилалюмінію хлорид у гексані (20 мл, 20 ммоль) при 0 "С у розчин 5-фтор-б-метокси-1Н-індолу |(СА5 1211595-72-0| (2,2 г, 13,3 ммоль) у СНоСі» (60 мл).

Через 30 хв. при 0 "С повільно додавали 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)ацетилхлорид Та (3,85 г, 19 ммоль, синтез: див. приклад 1) в СНоСі» (60 мл) при 0 "С. Реакцію перемішували при 0" протягом З год. Додавали льодяну воду та водний розчин МансСоОз. Реакційну суміш екстрагували за допомогою СНоСІг/Меон. Органічний шар промивали водою, висушували над

Маз5зох», відфільтровували і розчинник випарювали за зниженого тиску. Залишок поглинали за допомогою мінімальної кількості СНеСі». Осад відфільтровували та висушували з одержанням 2- (4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(5-фтор-6-метокси-1 Н-індол-з-іл)етанону 11а (3,2 г).

Синтез проміжної сполуки 116

Додавали по краплях розчин фенілтриметиламонію триброміду (САЗ 4207-56-11 (3,22 г, 8,56 ммоль) у ТНЕ (80 мл) при 0 "С до суміші 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(5-фтор-6-метокси-1 Н- індол-З-іл)етанону 114 (2,7 г, 8,15 ммоль) у ТНЕ (80 мл). Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. і за кімнатної температури протягом 2,5 год. Залишок відфільтровували, промивали

ЕОдАс і водою та висушували з одержанням першої партії 2-бром-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1- (5-фтор-6-метокси-1Н-індол-З-іл)етанону 1165 (1,5 г). Органічний шар фільтрату відділяли, висушували над Мд5О5», відфільтровували і концентрували за зниженого тиску. Одержаний у результаті залишок поглинали мінімальною кількістю СНзСМ ії діізопропілового етеру. Осад відфільтровували та висушували у вакуумі з одержанням другої партії 115 (1,7 г).

Синтез сполуки 11 і хіральне розділення енантіомерів 11А та 118

Суміш /2-бром-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(5-фтор-6-метокси-1Н-індол-З-іл)уетанону 115 (0,8 г, 1,95 ммоль), З-метокси-5-(метилсульфоніл)аніліну (СА5 62606-02-4| (589 мг, 2,93 ммоль) та діїзопропілетиламіну (0,51 мл, 2,93 ммоль) у СНІСМ (15 мл) і ТНЕ (15 мл) нагрівали при 70 С протягом 72 год. Розчинники видаляли за зниженого тиску. Залишок розчиняли у ЕАс.

Органічний шар промивали двічі 1 н. НСІ, промивали водою, висушували над Мазох, відфільтровували і розчинник концентрували за зниженого тиску. Виконували очищення за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 40 г, СН2СІг/СНзОН 99,5/0,5). Очищені

Зо фракції збирали і випарювали до сухого стану з одержанням 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(5- фтор-6-метокси-1 Н-індол-3-іл)-2-((З-метокси-5-(метилсульфоніл)феніл)аміно)етанону (сполука 11, 450 мг) у вигляді рацемічної суміші.

Хіральне розділення енантіомерів сполуки 11 (380 мг) здійснювали за допомогою препаративної хіральної 5ЕС (нерухома фаза: СпПігаІрак? ІС, 5 мкм, 250х20 мм, рухома фаза: 70965 СО», 30 95 Меон) з одержанням після кристалізації із СНзСМ/діїзопропілового етеру, 174 мг першого енантіомеру, що елююється (енантіомер 11А) ії 165 мг другого енантіомеру, що елююється (енантіомер 118).

Сполука 11 "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-дав) б ррт 3,08 (5, ЗН) 3,72 (5, ЗН) 3,85 (5, ЗН) 3,99 (5, ЗН) 6,20 (а, уе7,б Гу, 1Н) 6,58 (5, 2Н) 6,73 (10, 9У-8,4, 2,5 Гц, 1Н) 6,87-6,92 (т, 1Н) 6,96 (ад, 9-11,3, 2,5 Гц, 1Н) 7,03 (а, 9-7,6 Гу, 1Н) 7,15 (а, 9-7,3 Гц, 1Н) 7,36 (аа, У-8,4, 6,9 Гц, 1Н) 7,83 (а, 9-12,0 Гц, 1Н) 8,34 (5, 1Н) 11,95 (ру. 5., 1Н)

І.С/М5 (Спосіб І С-С): В: 2,89 хв., МН" 531

Температура плавлення: 17270

Енантіомер 11А

І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-дв) б рріт 3,08 (5, ЗН) 3,71 (5, ЗН) 3,85 (5, ЗН) 3,99 (5, ЗН) 6,19 (а, 97,6 Гу, 1Н) 6,53-6,61 (т, 2Н) 6,73 (19, 9-84, 2,5 Гц, 1Н) 6,90 (5, 1Н) 6,96 (аа, 9У-11,3, 2,5 Гц, 1Н)

7,04 (а, 9-76 Гу, 1Н) 7,15 (а, 9-7,3 Гц, 1Н) 7,35 (аа, У-8,4, 6,8 Гц, 1Н) 7,82 (а, 9-12,0 Гц, 1Н) 8,34 (5, 1Н) 11,96 (Бу. 5., 1Н)

І.С/М5 (Спосіб І С-С): В: 2,89 хв., МН" 531

ІФо2о: 104,92 (с 0,264, ОМЕ)

Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-Е): В: 2,92 хв., МН" 531, хіральна чистота 100 95.

Температура плавлення: 247 "С

Енантіомер 118

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-4ав) б ррт 3,08 (5, ЗН) 3,71 (5, ЗН) 3,85 (5, ЗН) 3,99 (5, ЗН) 6,20 (а, 97,6 Гу, 1Н) 6,53-6,61 (т, 2Н) 6,73 (19, 9-84, 2,5 Гц, 1Н) 6,90 (5, 1Н) 6,96 (аа, 9У-11,3, 2,5 Гц, 1Н) 7,04 (а, 9-76 Гу, 1Н) 7,15 (а, 9-7,3 Гц, 1Н) 7,35 (аа, 2У-8,4, 6,9 Гц, 1Н) 7,82 (а, 9-11,7 Гц, 1Н) 8,34 (5, 1Н) 11,95 (ру. 5., 1Н)

І.С/М5 (Спосіб І С-С): В: 2,89 хв., МН" 531

ІФо-о: -105,77 (с 0,279, ОМЕ)

Хіральна 5ЕС (спосіб 5БЕС-Е): КІ 3,92 хв., МН" 531, хіральна чистота 99,37 9.

Температура плавлення: 2457

Приклад 12. 1-(7-Хлор-б-метокси-1Н-індол-3-іл)-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-((3-(метокси-5- (метилсульфоніл)феніл)етанону (сполука 12) і хіральне розділення на енантіомери 12А та 128.

Е Е да ЗХ с І а м г ке ок ВТ ваг во з Хірмием режклених пня р М Шо чт яю факту ЗДА 5 ЗИ

ІК зд к У

СН ЩНЕ, Фо та кох во

Синтез проміжної сполуки 12а

Додавали по краплях 1 М діетилалюмінію хлорид у гексані (16,5 мл, 16,5 ммоль) при 0 "С у розчин 7-хлор-6-метокси-1Н-індолу |ІСА5 1227604-21-8) (2 г, 11 ммоль) у СН2Сіг (60 мл). Через 30 хв. при 0"С повільно додавали 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)ацетилхлорид Та (3,3 г, 16,3 ммоль, синтез: див. приклад 1) у СНеСі» (60 мл) при 0 "С. Реакцію перемішували при 0 "С протягом З год. Додавали льодяну воду і осад відфільтровували, промивали водою та висушували під вакуумом з одержанням 1-(7-хлор-6-метокси-1Н-індол-З3-іл)-2-(4-фтор-2- метоксифеніл)етанону 12а (2,7 г).

Синтез проміжної сполуки 125

Додавали по краплях розчин фенілтриметиламонію триброміду (САЗ 4207-56-11 (3,06 г, 8,15 ммоль) у ТНЕ (80 мл) при 0"С до суміші 1-(7-хлор-6-метокси-1Н-індол-З3-іл)-2-(4-фтор-2-

Зо метоксифеніл)етанону 12а (2,7 г, 7,76 ммоль) у ТНЕ (80 мл). Суміш перемішували при 0" протягом 1 год. і за кімнатної температури протягом 2,5 год. Осад відфільтровували та промивали за допомогою ЕОАСс. Фільтрат концентрували за зниженого тиску, солюбілізували у

КОДАс і промивали водою. Органічний шар відділяли, висушували над Ма5О5, відфільтровували і концентрували за зниженого тиску. Одержаний у результаті залишок поглинали мінімальною кількістю СНЗСМ і діїзопропілового етеру. Осад відфільтровували та висушували під вакуумом з одержанням 2-бром-1-(7-хлор-б-метокси-1 Н-індол-З3-іл)-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)етанону 125 (3,2 г).

Синтез сполуки 12 і хіральне розділення енантіомерів 12А і 128

Суміш 2-бром-1-(7-хлор-6б-метокси-1Н-індол-3-іл)-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)етанону 125 (0,9 г, 2,11 ммоль), З-метокси-5-(метилсульфоніл)аніліну І(ІСА5 62606-02-4)| (637 мг, 3,16 ммоль) і дізопропілетиламіну (0,55 мл, 3,16 ммоль) у СНІЗСМ (20 мл) і ТНЕ (20 мл) нагрівали при 457С протягом 72 год. Розчинники видаляли за зниженого тиску. Залишок розчиняли у ЕАс.

Органічний шар промивали двічі 1 н. НСІ, промивали водою, висушували над Мазох, відфільтровували і розчинник концентрували за зниженого тиску. Виконували очищення за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 80 г, СНеСІг/СНзОН 99,5/0,5). Очищені фракції збирали і випарювали до сухого стану з одержанням 1-(7-хлор-6-метокси-1Н-індол-3-іл)- 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-((3З-метокси-5-(метилсульфоніл)феніл)аміно)етанону (сполука 12, 820 мг) у вигляді рацемічної суміші.

Хіральне розділення енантіомерів сполуки 12 (750 мг) здійснювали за допомогою препаративної хіральної ЕС (нерухома фаза: СпігаІсеІ? О0-Н, 5 мкм, 250х30 мм, рухома фаза: 6096 СО», 4095 МеонН) з одержанням після кристалізації у діззопропіловому етері 285 мг першого енантіомеру, що елююється, (енантіомер 12А) і 260 мг другого енантіомеру, що елююється, (енантіомер 128), у вигляді аморфних порошків.

Сполука 12 "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-дав) б ррт 3,09 (5, ЗН) 3,72 (5, ЗН) 3,87 (5, ЗН) 3,99 (5, ЗН) 6,24 (а, 97,6 Гу, 1Н) 6,51-6,64 (т, 2Н) 6,73 (19, 9-84, 2,2 Гц, 1Н) 6,92 (5, 1Н) 6,96 (ай, 9У-11,4, 2,2 Гц, 1Н) 7,03 (а, 9-7, Гу, 1) 7,11 (а, 2-88 Гу, 1Н) 7,32-7,41 (т, 1Н) 8,05 (й, 9-8,8 Гц, 1Н) 8,36 (5, 1 Н) 12,20 (5, 1Н)

І.С/М5 (Спосіб ГС-С): В. 3,02 хв., МН" 547

Енантіомер 12А:

І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-дв) б рріт 3,09 (5, ЗН) 3,72 (5, ЗН) 3,87 (в, ЗН) 3,99 (5, ЗН) 6,24 (й, уУ7,6 Гц, 1н) 6,53 - 6,64 (т, 2Н) 6,73 (14, 9-8,4, 2,2 Гц, 1Н) 6,92 (5, 1Н) 6,96 (аа, 9У-11,4, 2,2 Гц, 1Н) 7,03 (й, 9-7,6 Гц, 1Н) 7,11 (а, 9-88 Гц, 1Н) 7,36 (аа, 9У-8,4, 7,6 Гц, 1Н) 8,05 (а, 9-8,8 Гц, 1Н) 8,36 (5, 1Н) 12,20 (ре. 5., 1Н)

Ї С/М5 (Спосіб І С-0): Ве 3,01 хв., МН" 547 (Фо: 89,77 (с 0,262, ОМЕ)

Хіральна 5ЕС (спосіб БЕС-О): В. 2,79 хв., МН" 547, хіральна чистота 98,98 95.

Енантіомер 128:

І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-дв) б рріт 3,09 (5, ЗН) 3,72 (5, ЗН) 3,87 (в, ЗН) 3,99 (5, ЗН) 6,24 (а, 97,6 Гу, 1Н) 6,54-6,62 (т, 2Н) 6,73 (19, 9-8,5, 2,2 Гц, 1Н) 6,92 (5, 1Н) 6,96 (аа, 9У-11,2, 2,2 Гц, 1Н) 7,03 (9, 9-7,6 Гу, 1Н) 7,11 (а, 9-8,68 Гу, 1Н) 7,36 (аа, У-8,5, 7,6 Гц, 1Н) 8,05 (а, 9-8,8 Гц, 1Н) 8,36 (5, 1Н) 12,20 (вк. 5.,1Н)

Ї С/М5 (Спосіб І С-0): В; 3,01 хв., МН" 547

ІФого: -93,227 (с 0,236, ОМЕ)

Хіральна 5ЕС (спосіб БЕС-0): Ве 3,76 хв., МН" 547, хіральна чистота 99,66 95.

Приклад 13. Синтез 1-(6,7-дифтор-1Н-індол-3-іл)-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-((З-метокси-5- (метилсульфоніл)феніл)аміно)етанону (сполука 13) і хіральне розділення на енантіомери 13А і

Коо) 138. я Й те - Ще Ве ще Бк

Й ї я стю жах те кає днк я 832 Ух

А -е вд а р Херлане рококо

Фетттнттнттттнттнттнттстооосгв ра кв ше о Х. пня Ємлонтемерк 2дьл ВІВ кер: ШИ в пак а

Синтез проміжної сполуки 1З3а

Додавали по краплях 1 М діетилалюмінію хлорид у гексані (20 мл, 20 ммоль) при 0 "С до розчину 6,7-дифтор-1Н-індолу |(САЗ 271780-84-81| (1,5 г, 10,1 ммоль) у СНоСі» (45 мл). Через 30 хв. при 0 "С повільно додавали розчин 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)ацетилхлориду Та (3,1 г, 15,04 ммоль, синтез: див. приклад 1) у СНоСі» (30 мл). Реакцію перемішували при 0 "С протягом З год.

Додавали 1 н. розчин сегнетової солі (50 мл) і реакційну суміш енергійно перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. Осад відфільтровували і розподіляли між ЕОАсС і 1 н.

НСІ. Водну фазу екстрагували за допомогою ЕОАс. Органічні фази об'єднували, промивали сольовим розчином, висушували над Мд5О5х, відфільтровували та концентрували за зниженого тиску з одержанням 1-(6,7-дифтор-1 Н-індол-З3-іл)-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)етанону 13а (1,6 г).

Синтез проміжної сполуки 13Б

Додавали по краплях розчин фенілтриметиламонію триброміду (СА 4207-56-11 (2,3 г, 6,06 ммоль) у ТНЕ (45 мл) при 0"С до розчину 1-(6,7-дифтор-1Н-індол-З-іл)-2-(4-фтор-2- метоксифеніл)етанону 1За (1,8 г, 5,57 ммоль) у ТНЕ (55 мл). Суміш перемішували при 0 "с протягом 15 хв. і за кімнатної температури протягом ночі. Осад відфільтровували і промивали

ЕТОАс. Фільтрат концентрували за зниженого тиску. Залишок поглинали за допомогою мінімальної кількості ацетонітрилу. Осад відфільтровували з одержанням 2-бром-1-(6,7-дифтор- 1Н-індол-3-іл)-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)етанону 135 (2,0 г).

Синтез сполуки 13 і хіральне розділення енантіомерів 13А і 138

Суміш 2-бром-1-(6,7-дифтор-1Н-індол-З-іл)-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)етанону 1356 (1,3 г, 3,29 ммоль) і З-метокси-5-(метилсульфоніл)аніліну (СА 62606-02-4)| (2,0 г, 9,91 ммоль) у ацетонітрилі (13 мл) піддавали випромінюванню у мікрохвильовій печі при 100 "С протягом 10 хв. Реакційну суміш розводили Е(АсС, промивали 1 н. НСІ і сольовим розчином, висушували над Мо95О»5, відфільтровували та концентрували за зниженого тиску. Залишок розтирали з ацетонітрилом, етилацетатом і діетиловим етером з одержанням 1-(6,7-дифтор-1Н-індол-З-іл)- 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-((3З-метокси-5-(метилсульфоніл)феніл)аміно)етанону (сполука 13, 750 мг) у вигляді рацемічної суміші.

Хіральне розділення енантіомерів сполуки 13 (1,27 г) здійснювали за допомогою препаративної хіральної 5ЕС (нерухома фаза: СпПігаІрак? ІС, 5 мкм, 250х30 мм, рухома фаза: 70 96 СО», 30 96 Меон) з одержанням після кристалізації із СНеСіг/діізопропілового етеру, 409 мг першого енантіомеру, що елююється, (енантіомер 13А) і 385 мг другого енантіомеру, що елююється, (енантіомер 138).

Сполука 13

ІН ЯМР (300 МГц, ОМ50О-дв) б ррт 3,09 (5, ЗН) 3,72 (5, ЗН) 3,98 (5, ЗН) 6,27 (а, 9У-7,9 Гц, 1Н) 6,56-6,63 (т, 2Н) 6,74 (19, 9У-8,4, 2,4 Гу, 1Н) 6,92 (5, 1Н) 6,96 (аа, 9У-11,3, 2,4 Гц, 1Н) 7,06 (й, 9-7,9

Гц, 1Н) 7,25 (т, 1Н) 7,36 (аа, У-8,6, 6,9 Гц, 1Н) 7,93 (ад, У-8,8, 4,4 Гц, 1Н) 8,51 (а, 9-2,8 Гц, 1Н) 12,8 (рг. 5., 1Н)

ЇС-М5 (Спосіб І С-РЕ) Ві 1,41 хв., МН" 519

Енантіомер 13А

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) 6 рріт 12,80 (ру. 5, 1Н) 8,50 (в5., 1Н) 7,93 (т, 1Н) 7,37 (ї, 9-73 Гу, 1Н) 7,16-7,29 (т, 1Н) 7,06 (а, 9-7,3 Гц, 1Н) 6,86-6,99 (т, 2Н) 6,74 (ї, У-7,3 Гц, 1Н) 6,60 (т, 2Н) 6,26 (а, 9-7,3 Гц, 1Н) 3,98 (5., ЗН) 3,73 (5., ЗН) 3,10 (5., ЗН)

Ї С/М5 (Спосіб І С-0): В; 3,05 хв., МН" 519

ІФого: -47,827 (с 0,2827, ОМЕ)

Хіральна 5ЕС (спосіб 5БЕС-А): В: 2,52 хв., МН" 519, хіральна чистота 100 95.

Температура плавлення: 226 С

Енантіомер 138

Коо) ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-4дв) б ррт 12,78 (Бг. 5, 1Н) 8,49 (5, 1Н) 7,92 (аа, у-8,7, 4,3 Гц, 1Н) 7,36 (Ї, 9У-7,7 Гц, 1Н) 7,16-7,28 (т, 1Н) 7,04 (а, 9-7,9 Гу, 1Н) 6,86-6,99 (т, 2Н) 6,74 (9, 9-8,5, 1,9

Гц, 1Н) 6,54-6,65 (т, 2Н) 6,26 (й, 9-7,9 Гц, 1Н) 3,98 (5, ЗН) 3,72 (5, ЗН) 3,09 (5, ЗН)

І.С/М5 (Спосіб ГС-С): Вк 3,05 хв., МН" 519

ІФо-о: 48,27 (с 0,3009, ОМЕ)

Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-А): В, 3,04 хв., МН" 519, хіральна чистота 99,57 95.

Температура плавлення: 22270

Приклад 14. Синтез 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(6-фтор-5-метил-1Н-індол-З3-іл)-2-((3- метокси-5-(метилсульфоніл)феніл)аміно)етанону (сполука 14) і хіральне розділення на енантіомери 14А і 148. і ї Н я бек У : щі ша щі. щ я Ве а сте -й на є шк тертю, із Й - щ у ск яке

Ан тр,

ГУ КеАЮЇ шен тне вче К

УНАЗи АК ект ща й вкбж нка їх й за те дя Яке Бий й дек рекхоунних нн В ДЯ й як пннотюнннннтнтнннннннннняк Екаишкхоюу» МА со Я

ІЕЕА ов; Й са

СНУ ВО, срумихнню нюх ов

Синтез проміжної сполуки 14а

Розчин б-фтор-5-метил-1Н-індолу |(САЗ 162100-95-0) (880 г, 5,9 ммоль) у СНоСі» (50 мл) охолоджували до 0 "С в атмосфері М». Додавали по краплях 1 М діетилалюмінію хлорид у гексані (8,85 мл, 8,85 ммоль) і одержану в результаті суміш витримували при 0 "С протягом 15 хв. Додавали по краплях розчин 2-(4-фтор-2-метоксифеніллуацетилхлориду Та (1,67 г, 8,26 ммоль) у СНеСі2г (25 мл). Перемішування продовжували при 0 "С протягом 1 год. і реакційну суміш потім перемішували за кімнатної температури протягом 2 год. Реакційну суміш виливали у перемішуваний розчин льоду/сегнетової солі. Суміш відфільтровували через ОРісаїйе? і осад на фільтрі промивали декілька разів за допомогою ТНЕ. Фільтрати об'єднували. Шари відокремлювали і органічний шар промивали сольовим розчином і водою, висушували над

Маз5зо»з, відфільтровували та випарювали за зниженого тиску. Твердий залишок суспендували в

СНесі» (30 мл). Осад відфільтровували, промивали невеликою кількістю СНеСі» та висушували під вакуумом при 50 "С з одержанням 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(6-фтор-5-метил-1 Н-індол-3- іл)етанону 14а (1,22 г).

Синтез проміжної сполуки 14р

Перемішуваний розчин 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(6-фтор-5-метил-1Н-індол-З3-іл)уетанону 14а (1,22 г, 3,87 ммоль) у ТНЕ (125 мл) охолоджували до 0 "С. Додавали по краплях розчин фенілтриметиламонію триброміду |(СА5 4207-56-1) (1,6 г, 4,26 ммоль) у ТНЕ (25 мл). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 2 год. і за кімнатної температури протягом 2 год. Тверді речовини видаляли за допомогою фільтрації і промивали ТНЕ. Об'єднані фільтрати випарювали за зниженого тиску. Залишок змішували з ЕТОАс (50 мл). Тверді речовини виділяли за допомогою фільтрації, промивали невеликою кількістю Е(Ас та висушували під вакуумом при 50 "С з одержанням 2-бром-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(6-фтор-5-метил-1 Н-індол-3-іл)уетанону 145 (1,48 г), який застосовували без додаткового очищення на наступній стадії.

Синтез сполуки 14 і хіральне розділення енантіомерів 14А і 148

Суміш 2-бром-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(6б-фтор-5-метил-1Н-індол-З-іл)уетанону 1456 (1,5 г, 3,65 ммоль), З-метокси-5-(метилсульфоніл)аніліну (СА5 62606-02-4) (1,10 г, 5,48 ммоль) і діізопропілетиламіну (629 мкл, 3,65 ммоль) у СНЗСМ (100 мл) перемішували при 85 "С протягом ночі. Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску. Залишок розчиняли у СНесСі» (100 мл), промивали 1 н. НСІ (100 мл) і водою (100 мл), висушували над Мо5О5», відфільтровували та випарювали за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (нерухома фаза: діоксид кремнію ВіоїадеФ Стгасе Кемеїегіз 120 г, рухома фаза:

ЕЮАС:ЕЮН(З:1)/гептан, градієнт від 0/100 до 50/50). Необхідні фракції об'єднували та випарювали за зниженого тиску. Тверду речовину, що залишилася, перемішували у СНеосСі» (20 мл). Залишок відфільтровували та промивали СНеСі». Тверду речовину перемішували у МеОН (20 мл). Осадок відфільтровували та промивали за допомогою Меон. Тверду речовину (630 мг)

Зо додатково очищували за допомогою препаративної НРІ С (нерухома фаза: Оріїзрпеге? С18 ОЮВ - 10 мкм, 200 г, 5 см, рухома фаза: 0,25 95 розчин МНАНСО:» у воді, СНІСМ). Необхідні фракції об'єднували, випарювали за зниженого тиску і випарювали спільно з ЕТОАс (20 мл) з одержанням 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(б-фтор-5-метил-1 Н-індол-З-іл)-2-((З-метокси-5- (метилсульфоніл)феніл)аміно)етанону (сполука 14, 426 мг) у вигляді рацемічної суміші.

Хіральне розділення енантіомерів сполуки 14 (426 мг) здійснювали за допомогою препаративної ЗЕС (нерухома фаза: СпПігаїрак? Оіасе! АЮ 20х250 мм, рухома фаза: Со»,

ЕЮН-О.4 95 ІРІМН»). Фракції, що містили продукт, об'єднували та випарювали з одержанням енантіомеру 14А як першого продукту, що елююється, і енантіомеру 14В як другого продукту, що елююється. Забезпечували твердіння обох енантіомерів, як 14А, так і 148 наступним чином: залишки, одержані в результаті випарювання, перемішували у НгО/МеонН 1/1 (5 мл) протягом 1 год., залишок виділяли за допомогою фільтрації промивали НгО/МеонН 1/1 і висушували під вакуумом при 50 "С з одержанням енантіомеру 14А (113 мг) і енантіомеру 148 (97 мг) у вигляді білих порошків.

Сполука 14

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 ррт 2,30 (й, У-1,3 Гц, ЗН) 3,08 (5, ЗН) 3,72 (5, ЗН) 3,99 (5, ЗН) 6,21 (а, 9-7,7 Гц, 1Н) 6,58 (а, 9-1,68 Гу, 2Н) 6,73 (14, 9У-8,5, 2,5 Гц, 1Н) 6,91 (Її, 9-1,8 Гу, 1Н) 6,95 (ад, 9-11,4, 2,4 Гц, 1н) 6,99 (а, 97,7 Гц, 1Н) 7,22 (й, 9-10,3 Гц, 1Нн) 7,36 (аа, 2-86, 6,8 Гц, 1Н) 8,03 (й, 9-7,9 Гц, 1Н) 8,37 (5, 1Н) 11,95 (Бг 5, 1Н)

Ї С/М5 (Спосіб І С-В): В: 2,07 хв., МН" 515

Енантіомер 14А

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) б ррт 2,30 (а, 9-1,5 Гц, ЗН) 3,08 (5, ЗН) 3,72 (5, ЗН) 3,99 (5, ЗН) 6,21 (а, 9-7,7 Гц, 1Н) 6,58 (а, 9-1,5 Гу, 2Н) 6,73 (14, 9У-8,5, 2,6 Гц, 1Н) 6,91 (І, 9д-1,7 Гу, 1Н) 6,95 (ад, 9-11,3, 2,5 Гц, 1Н) 6,98 (а, 97,7 Гц, 1Н) 7,22 (а, 9-10,3 Гц, 1Нн) 7,36 (ад, 9У-8,6, 6,8 Гц, 1Н) 8,03 (й, 9-7,9 Гц, 1Н) 8,37 (5, 1Н) 11,95 (Бг 5, 1Н)

Ї С/М5 (Спосіб І С-В): В: 2,06 хв., МН" 515

ІФого: 150,07 (с 0,51, ОМЕ)

Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-)): Ве 3,49 хв., МН" 515, хіральна чистота 100 95.

Енантіомер 148

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 ррт 2,31 (й, 9У-1,3 Гц, ЗН) 3,09 (5, ЗН) 3,72 (5, ЗН) 3,99 (5, ЗН) 60 6,21 (а, 9У-7,9 Гц, 1Н) 6,59 (а, 9У-1,8 Гц, 2Н) 6,73 (Ід, 9У-8,5, 2,4 Гц, 1Н) 6,92 (Її, 9-1,8 Гц, 1Н) 6,95

Зо

(ад, 9У-11,4, 2,4 Гц, 1Н) 6,99 (й, 9-7,7 Гц, 1Н) 7,22 (а, 9-10,3 Гц, 1Н) 7,36 (аа, У-8,6, 7,0 Гц, 1Н) 8,03 (а, 9У-7,9 Гц, 1Н) 8,37 (5, 1Н) 11,95 (Брг 5, 1Н)

Ї С/М5 (Спосіб І С-В): В: 2,06 хв., МН" 515

ІФого: -137,37 (с 0,52, ОМЕ)

Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-)): В: 3,85 хв., МН" 515, хіральна чистота 100 95.

Приклад 15. Синтез 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-((З-метокси-5- (метилсульфоніл)феніл)аміно)-1-(5-метил-1Н-індол-З-іл)уетанону (сполука 15) і хіральне розділення на енантіомери 15А і 158. вжи наша пожшн еи 7» т во Ї ще я. твЕ ї ек В.

Сян, а дв кк заду кій да кл б ж Кк 15 Бе дв х У -

Ес: ки «в ще А щі раль руклежння Й . нн и ШИ В ЩІ петнененентяненнннннняю 00 Епхядкаунттх Ме тя ОЙ щЕед Е ще ФУ

Сну я з дя Я ях

Синтез проміжної сполуки 15а

Розчин 5-метил-1Н-індолу (САЗ 614-96-0| (5 г, 38,1 ммоль) у СНоСі2 (100 мл) охолоджували до -10 "С в атмосфері Мо. Додавали по краплях 1 М діетилалюмінію хлорид у гексані (57,2 мл, 57,2 ммоль) і одержану в результаті суміш витримували при -10 "С протягом 10 хв. Додавали по краплях розчин 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)ацетилхлориду Та (11,6 г, 57,2 ммоль) у СНоСі» (100 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 3,5 год. Реакційну суміш виливали у перемішуваний розчин льоду/сегнетової солі. Суміш відфільтровували через

Рісаїйнеф і осад на фільтрі промивали декілька разів за допомогою ТНЕ. Фільтрати об'єднували.

Шари відокремлювали і органічний шар промивали водою, висушували над Моазох, відфільтровували та випарювали за зниженого тиску. Твердий залишок суспендували в СНесСіг (30 мл). Осад відфільтровували, промивали (2х) невеликою кількістю СНесСі» і висушували під вакуумом при 50 "С з одержанням 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(5-метил-1 Н-індол-3-іл)уетанону 15а (7,19 г).

Синтез проміжної сполуки 15Б

Перемішуваний розчин 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(5-метил-1Н-індол-З-іл)уетанону 15а (7,19 г, 242 ммоль) у ТНЕ (500 мл) охолоджували до 0 "С. Додавали по краплях розчин фенілтриметиламонію триброміду |(САЗ 4207-56-1) (10 г, 26,6 ммоль) у ТНЕ (150 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 4 год. Тверді речовини видаляли за допомогою фільтрації та промивали ТНЕ. Об'єднані фільтрати випарювали за зниженого тиску.

Залишок змішували з ЕТОАс (50 мл). Тверді речовини виділяли за допомогою фільтрації,

Зо промивали невеликою кількістю Е(Ас та висушували під вакуумом при 50 "С з одержанням 2- бром-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(5-метил-1 Н-індол-З3-іл)етанону 156 (8,02 г).

Синтез сполуки 15 і хіральне розділення енантіомерів 15А та 158

Суміш 2-бром-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(5-метил-1Н-індол-З-іл)летанону 15р6 (3,5 г, 9,3 ммоль), З-метокси-5-(метилсульфоніл)аніліну ІСАБ 62606-02-4| (2,81 г, 14 ммоль) та дізопропілетиламіну (1,60 мл, 9,3 ммоль) у СНЗ3СМ перемішували протягом ночі за кімнатної температури. Температуру реакції підвищували до 80 "С протягом 1 год. і суміш потім перемішували знов за кімнатної температури протягом 2 днів. Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску. Залишок розчиняли у СН2Сі» (100 мл), промивали 1 н. НСІ (100 мл) і сольовим розчином (100 мл), висушували над Мд5О5, відфільтровували та випарювали за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії (нерухома фаза: діоксид кремнію Віоїаде? Сгасе Кемеїегів5 120 г, рухома фаза: ЕОАс/гептан, градієнт від 35/65 до 45/55). Необхідні фракції об'єднували та випарювали за зниженого тиску. Залишок (3,96 г) додатково очищали за допомогою препаративної НРІ С (нерухома фаза: Оріїзрпеге? С18 ООВ - 10 мкм, 200 г, 5 см, рухома фаза: 0,25 95 розчин МНАНСО: у воді, СНІСМ). Необхідні фракції об'єднували, випарювали за зниженого тиску та випарювали спільно з ЕІЮАс (20 мл). Тверду речовину, що залишилася, перемішували у суміші Меон (5 мл) і води (5 мл) протягом 1 год.

Залишок відфільтровували та висушували під вакуумом з одержанням 2-(4-фтор-2-

метоксифеніл)-2-((З-метокси-5-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-1-(5-метил-1 Н-індол-3-іл)уетанону (сполука 15, 1,92 г) у вигляді рацемічної суміші.

Хіральне розділення енантіомерів сполуки 15 (1,50 г) здійснювали за допомогою хірального розділення з використанням нормальної фази (нерухома фаза: А5 20 мкм, рухома фаза: 100 96 метанол). Фракції, що містили продукт, об'єднували та випарювали з одержанням енантіомеру 15А (742 г) як першого продукту, що елююється, та енантіомеру 158 (745 г) як другого продукту, що елююється. Енантіомер 15А додатково очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (нерухома фаза: діоксид кремнію Віоїаде? Стасе Кемеїєгіз 40 г, рухома фаза:

СНеСІг/МеонН, градієнт від 100/0 до 90/10). Фракції, що містили продукт, об'єднували і випарювали. Твердий залишок перемішували у МеОН/воді (1/1) (14 мл) протягом 2 год.

Залишок відфільтровували та висушували під вакуумом при 50 "С з одержанням енантіомеру 15А (361 мг) у вигляді білого порошку. Енантіомер 158 перемішували в МеОН/воді (1/1) (14 мл) протягом 5 год. Осад відфільтровували і висушували під вакуумом при 50 "С з одержанням енантіомеру 158 (445 мг) у вигляді білого порошку.

Сполука 15

ІН ЯМР (360 МГц, ОМ50О-дав) б ррт 2,39 (5, ЗН) 3,09 (5, З Н) 3,72 (5, ЗН) 4,00 (5, ЗН) 6,22 (а,

У7,7 Гц, 1Н) 6,55-6,62 (т, 2Н) 6,73 (Ід, 9-8,5, 2,4 Гц, 1Н) 6,92 (рг 5, 1Н) 6,96 (ад, 9У-11,3, 2,6 Гц, 1Н) 6,99-7,06 (т, 2Н) 7,31-7,39 (т, 2Н) 7,98 (5, 1Н) 8,37 (5, 1Н) 11,94 (рг 5, 1Н)

І.С/М5 (Спосіб І. С-А): В: 1,09 хв., МН" 497

Енантіомер 15А

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 2,39 (5, ЗН) 3,08 (5, ЗН) 3,72 (5, ЗН) 4,00 (5, ЗН) 6,21 (а,

УТ, Гц, 1Н) 6,56-6,61 (т, 2Н) 6,72 (1д, 9У-8,5, 2,4 Гц, 1Н) 6,92 (І, 9-1,7 Гу, 1Нн) 6,95 (аа, 9У-11,2, 2,4 Гц, 1Н) 6,99 (й, 9-7,7 Гц, 1Н) 7,04 (аа, 9-84, 1,3 Гц, 1Н) 7,32-7,39 (т, 2Н) 7,98 (5, 1Н) 8,36 (5, 1Н) 11,92 (рг 5, 1Н)

Г.С/М5 (Спосіб І С-В): В: 2,03 хв., МН" 497 (Фо: 149,82 (с 0,49, ОМЕ)

Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-)): В: 3,67 хв., МН: 497, хіральна чистота 100 95.

Енантіомер 158 "Н ЯМР (360 МГц, ОМ50О-дв) б ррт 2,39 (5, ЗН) 3,09 (5, ЗН) 3,72 (5, ЗН) 4,00 (5, ЗН) 6,21 (а,

Зо УТ, Гц, 1Н) 6,55-6,61 (т, 2Н) 6,73 (Ід, 9У-8,5, 2,4 Гу, 1Н) 6,92 (І, 9-1,6 Гц, 1Н) 6,96 (ад, 9У-11,3, 2,2 Гц, 1Н) 7,00-7,06 (т, 2Н) 7,31-7,39 (т, 2Н) 7,98 (5, 1Н) 8,37 (5, 1Н) 11,95 (рг 5, 1Н)

Г.С/М5 (Спосіб І С-В): В: 2,03 хв., МН" 497

ІФо-о: -149,37 (с 0,515, ОМЕ)

Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-)): В: 4,06 хв., МН: 497, хіральна чистота 99,6 95.

Приклад 16. Синтез 1-(5-хлор-6-метокси-1Н-індол-З3-іл)-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-((3- метокси-5-(метилсульфоніл)феніл)аміно)етанону (сполука 16) і хіральне розділення на енантіомери 156А і 168. к Ей щи ть : ши «Ал а я отр ша ШИ у ва йо « пі ї ва ще ме в. тн шоб я М дя КАК год й ВЧ Я ужаж, ВР. З ВІД, й їв в ще че т» ще вад а я-к Хіпвлонх роздіяемнх пан ДИ ак ЧУ питне 0 Кнукпіреюря М; ух М тва т р: Ще Я" аа ВИ: ШИЯ й

Синтез проміжної сполуки 1ба

Розчин 5-хлор-б-метокси-1Н-індолу |(СА5 90721-60-1| (4 г, 22 ммоль) у СНеСіг (150 мл) охолоджували до 0 "С в атмосфері М». Додавали по краплях 1 М діетилалюмінію хлорид у гексані (33 мл, 33 ммоль) і одержану в результаті суміш витримували при 0 "С протягом 15 хв.

Додавали по краплях розчин 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)ацетилхлориду Та (6,25 г, 30,8 ммоль) у

СНесіг (50 мл). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год., а потім за кімнатної температури протягом 1 год. Реакційну суміш овиливали у перемішуваний розчин льоду/сегнетової солі. Суміш відфільтровували через Оісайе? і осад на фільтрі промивали декілька разів за допомогою ТНЕ. Фільтрати об'єднували. Шари відокремлювали та органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над Мд5О», відфільтровували та випарювали за зниженого тиску. Залишок змішували з СНеоСі2 (50 мл). Тверді речовини відфільтровували і висушували під вакуумом при 50 "С з одержанням 1-(5-хлор-б6-метокси-1Н-індол-3-іл)-2-(4-фтор- 2-метоксифеніл)етанону 1ба (4,01 г) у вигляді порошку. Фільтрат випарювали за зниженого тиску. Залишок поглинали за допомогою СНесіг (10 мл). Тверді речовини відфільтровували та висушували під вакуумом при 50 "С з одержанням другого виходу 16ба (369 мг).

Синтез проміжної сполуки 16р

Перемішуваний розчин 1-(5-хлор-6-метокси-1 Н-індол-3-іл)-2-(4-фтор-2- метоксифеніл)етанону 16ба (3,5 г, 8,96 ммоль) у ТНЕ (500 мл) охолоджували до 0 "С. Додавали по краплях розчин фенілтриметиламонію триброміду |(СА5 4207-56-11 (3,7 г, 9,85 ммоль) у ТНЕ (100 мл). Реакційну суміш перемішували при охолодженні (0 С) протягом 5 год., а потім за кімнатної температури протягом 2 год. Тверді речовини видаляли за допомогою фільтрації і промивали ТНЕ. Об'єднані фільтрати випарювали за зниженого тиску. Залишок змішували з

ЕТАс (50 мл). Тверді речовини виділяли за допомогою фільтрації, промивали невеликою кількістю ЕІОАс і висушували під вакуумом при 50 "С з одержанням 2-бром-1-(5-хлор-6-метокси- 1Н-індол-3-іл)-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)етанону 1665 (3,02 г).

Синтез сполуки 16 і хіральне розділення енантіомерів 16А та 168

Суміш /2-бром-1-(5-хлор-6-метокси-1Н-індол-З3-іл)-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)етанону 165 (3,02 г, 6,58 ммоль), З-метокси-5-(метилсульфоніл)аніліну (СА5 62606-02-4)| (1,81 г, 8,99 ммоль) та діїізопропілетиламіну (1,13 мл, 6,58 ммоль) у СНІЗСМ (120 мл) перемішували протягом ночі при 60 "С. Температуру реакції підвищували до 80 "С протягом 8 год. і, нарешті, до 90 С із перемішуванням протягом ночі. Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску. Залишок розчиняли у СНеСіг2 (100 мл), промивали 1 н. НСІ (100 мл) і водою (100 мл), висушували над

Ма5О», відфільтровували та випарювали за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою препаративної НРІ С (нерухома фаза: ЕР ХВгідде? Ргер С18 ОВО - 10 мкм, 50х150 мм, рухома фаза: 0,25 95 розчин МНаАНСО: у воді, СНІСМ). Необхідні фракції об'єднували та випарювали за зниженого тиску. Залишок перемішували у ЕЮАс (20 мл). Тверді речовини виділяли за допомогою фільтрації з одержанням першого виходу 1-(5-хлор-6-метокси-1 Н-індол-

З-іл)-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-((З-метокси-5-(метилсульфоніл)феніл)аміно)етанону (сполука

Зо 16, 309 мг) у вигляді рацемічної суміші. Фільтрат випарювали за зниженого тиску. Додавали

МеонН і одержану в результаті суспензію перемішували протягом 30 хв. Тверді речовини відфільтровували з одержанням другого виходу рацемічної сполуки 16 (423 мгГг).

Хіральне розділення енантіомерів сполуки 16 (493 мг) здійснювали за допомогою хірального розділення із застосуванням нормальної фази (нерухома фаза: А5 20 мкм, рухома фаза: 100 Фо метанол). Фракції, що містили продукт, об'єднували та випарювали з одержанням енантіомеру 16А як першого продукту, що елююється, і енантіомеру 16В як другого продукту, що елююється.

Енантіомер 16А перемішували у МеоОН (5 мл) протягом 30 хв., осад відфільтровували, промивали МеонН (2х2 мл) та висушували під вакуумом при 50 "С з одержанням енантіомеру 16А (156 мг) у вигляді білого порошку. Енантіомер 168 перемішували у Мен (5 мл) протягом 30 хв., осад відфільтровували, промивали МеонН (2х2 мл) та висушували під вакуумом при 50 "С з одержанням енантіомеру 168 (146 мг) у вигляді білого порошку.

Сполука 16

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б рріт 3,08 (5, ЗН) 3,72 (5, ЗН) 3,87 (5, ЗН) 3,99 (5, ЗН) 6,20 (а, 9У7,7 Гу, 1Н) 6,59 (а, 9-1,3 Гц, 2Н) 6,73 (4, 9У-8,5, 2,4 Гц, 1Н) 6,91 (І, 9-1,68 Гц, 1Н) 6,96 (аа, у11,4,2,4 Гц, 1Н) 7,01 (а, У-7,9 Гц, 1Н) 7,14 (5, 1Н) 7,36 (да, У-8,6, 6,8 Гц, 1Н) 8,12 (5, 1Н) 8,35 (5, 1Н) 11,98 (рг 5, 1Н)

Ї С/М5 (Спосіб І С-В): В 2,02 хв., МН" 547

Енантіомер 16А "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) б ррт 3,08 (5, ЗН) 3,72 (5, ЗН) 3,86 (5, ЗН) 3,99 (5, ЗН) 6,20 (а, 0 дуе7,7 Гц, 1Н) 6,55-6,62 (т, 2Н) 6,73 (1д, 9-8,5, 2,4 Гц, 1Н) 6,90 (І, 9-1,2 Гу, 1н) 6,95 (аа, 9У-11,3, 2,5 Гц, 1Н) 7,00 (а, 9-7,9 Гу, 1Н) 7,14 (5, 1Н) 7,36 (ай, 9-8,6, 6,8 Гц, 1Н) 8,11 (5, 1Н) 8,34 (5, 1Н) 11,97 (рг 5, 1Н)

Ї С/М5 (Спосіб І С-А): Ві 1,10 хв., МН" 547

ІФо2о: 138,12 (с 0,565, ОМЕ)

Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-)): В: 4,17 хв., МН" 547, хіральна чистота 100 95.

Температура плавлення: 25270

Енантіомер 168

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б рріт 3,08 (5, ЗН) 3,72 (5, ЗН) 3,86 (5, ЗН) 3,99 (5, ЗН) 6,20 (а, 9уУ7,9 Гу, 1Н) 6,58 (а, 9-1,3 Гц, 2Н) 6,73 (14, 9У-8,5, 2,4 Гц, 1Н) 6,91 (І, 9У-1,5 Гц, 1Н) 6,95 (аа,

уУ11,4, 2,4 Гц, 1Н) 7,00 (а, 9у-7,7 Гц, 1Н) 7,14 (5, 1Н) 7,36 (аа, У-8,6, 7,0 Гц, 1Н) 8,11 (5, 1Н) 8,34 (5, 1Н) 11,98 (рг 5, 1Н)

Ї С/М5 (Спосіб І С-А): Ві 1,11 хв., МН" 547

ІФого: -121,77 (с 0,545, ОМЕ)

Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-)): В: 4,57 хв., МН" 547, хіральна чистота 100 95.

Температура плавлення: 253 С

Приклад 17. Синтез 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-((З-метокси-5- (метилсульфоніл)феніл)аміно)-1-(5-(трифторметил)-1Н-індол-З-іл)етанону (сполука 17) і хіральне розділення на енантіомери 17А і 178. і ; рай я

З й я Е - ХХ та м н ко й в р ЦИ Щ ї2 Е З в ван с ій . три Ї я. є

ОМ клозкох Зк іл-хюихлорстхк, ж. З с ТЕ я

ГУ ія ча-й З сор, он ко 5-й Мі Ву тк в,

ТЕ, НАХ ВІ па шко РНК, ОХ паху кб роя в Що й її та з Е з чи д щи мА шк й до що Корж юхих ди З вк А | зпападалаалааллялтяявя. Екахикунери ТА те ХВ вноень ща Шк нє

Зв оо

СНМТНЕ, МО да ох З є

Синтез проміжної сполуки 17а

Гідрид натрію додавали частинами при 0 "С, в потоці М2 (2,48 г, 64,81 ммоль) до суміші 5- (трифторметил)-1Н-індолу (СА 100846-24-0| (10 г, 54,01 ммоль) у ОМЕ (150 мл) та суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв. По краплях додавали розчин тозилхлориду (11,3 г, 59,4 ммоль) у ОМЕ (50 мл) і одержану в результаті суміш перемішували за кімнатної температури протягом З год. Після охолодження до 0 "С реакцію гасили за допомогою додавання води.

Одержаний в результаті залишок відфільтровували та висушували під вакуумом при 70 "С протягом ночі з одержанням 1-тозил-5-«"«трифторметил)-1Н-індолу 17а (18,4 г).

Синтез проміжної сполуки 17р

По краплях додавали хлорид титану (ІМ) (2,32 мл, 21,2 ммоль) за кімнатної температури до перемішуваного розчину 1-тозил-5-«трифторметил)-1Н-індолу 17а (3,6 г, 10,6 ммоль) та 2-(4- фтор-2-метоксифеніл)ацетилхлориду а (3,85 г, 19 ммоль, синтез: див. приклад 1) у 1,2- дихлоретані (70 мл). Реакцію перемішували за кімнатної температури протягом 2 год. Додавали льодяну воду. Реакційну суміш екстрагували за допомогою ЕОАс. Органічний шар висушували над Мд5О5, відфільтровували і розчинник випарювали за зниженого тиску. Неочищену сполуку очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 80 г у СН2С/МЕеОНнН 99,5/0,5). Фракції, що містили сполуку 170, об'єднували та розчинник випарювали за зниженого тиску. Сполуку перемішували у СНзСМ/діїзопропіловому етері. Осад відфільтровували та висушували з одержанням 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(1-тозил-5-(трифторметил)-1Н-індол-3-

Зо іл)етанону 175 (З г).

Синтез проміжної сполуки 17с

Гідроксид літію (0,66 г, 15,8 ммоль) додавали до розчину 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(1- тозил-5-(трифторметил)-1Н-індол-З-іл)уетанону 1760 (3,2 г, 6,33 ммоль) у ТНЕ (18 мл) та воді (6 мл). Суміш перемішували при 30 "С протягом 1 ч. Додавали воду та ЕІАс. Органічний шар відокремлювали, висушували над МБО», відфільтровували і розчинник випарювали за зниженого тиску. Твердий залишок перемішували у діїзопропіловому етері. Осад відфільтровували та висушували З одержанням 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(5- (трифторметил)-1Н-індол-З3-іл)етанону 17 с (2,1 г).

Синтез проміжної сполуки 174

Додавали по краплях розчин фенілтриметиламонію триброміду |(САЗ 4207-56-11 (1,6 г, 4,27 ммоль) у ТНЕ (50 мл) при 0 "С до суміші 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(5-(трифторметил)-1 Н-

індол-З-іл)етанону 17с (1,5 г, 4,27 ммоль) у ТНЕ (50 мл). Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. і за кімнатної температури протягом 4 год. Осад відфільтровували та промивали за допомогою ЕЇОАс. Об'єднані фільтрати концентрували за зниженого тиску. Залишок розчиняли у ЕЮАс. Об'єднані фільтрати промивали водою, висушували над Моа5О», відфільтровували і розчинник випарювали за зниженого тиску. Залишок перемішували у діїзопропіловому етері.

Осад відфільтровували та висушували з одержанням 2-бром-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(5- (трифторметил)-1Н-індол-З3-іл)уетанону 174 (1,8 г).

Синтез сполуки 17 і хіральне розділення енантіомерів 17А і 178

Суміш 2-бром-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(5-«(трифторметил)-1Н-індол-З-іл)уетанону 17а (1,2 г, 2,79 ммоль), З-метокси-5-(метилсульфоніл)аніліну (ІСА5 62606-02-4І (617 мг, 3,07 ммоль) і дізопропілетиламіну (0,48 мл, 2,79 ммоль) у СНІЗСМ (60 мл) та ТНЕ (30 мл), перемішували при 70 7С протягом 24 год. Розчин концентрували за зниженого тиску. Залишок розчиняли в ЕОАс і розчин промивали 1 н. НСЇ. Органічний шар відокремлювали, висушували над М4оазох, відфільтровували та випарювали за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 80 г, СН»гСІг/Меон 99,5/0,5). Фракції, що містять сполуку 17, об'єднували і розчинник випарювали за зниженого тиску. Сполуку кристалізували з діїзопропілового етеру/СНзСМ з одержанням 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-((3- метокси-5-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-1-(5-«(трифторметил)-1Н-ідол-3-іл)етанону (сполука 17, 410 мг) у вигляді рацемічної суміші.

Енантіомери сполуки 17 відокремлювали за допомогою препаративної хіральної 5ЕС (нерухома фаза: Спігазрак? А0-Н 5 мкм 250х20 мм, рухома фаза: 75 95 СО», 25 95 ІРГОН) з одержанням після кристалізації із петролейного етеру/діїізопропілового етеру, 147 мг першого енантіомеру, що елююється 17А і 150 мг другого енантіомеру, що елююється 178.

Сполука 17

І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 3,09 (5, ЗН) 3,72 (5, З Н) 3,98 (5, ЗН) 6,27 (а, 9-7,9 Гц, 1Н) 6,59 (й, 9-1,3 Гц, 2Н) 6,74 (Ід, 9-8,4, 2,4 Гц, 1Н) 6,92 (5, 1Н) 6,97 (ай, 9-11,3, 2,5 Гц, 1Н) 7,06 (а, 9У-7,9 Гц, 1Н) 7,37 (аа, 9У-8,5, 6,9 Гц, 1Н) 7,54 (да, У-8,5, 1,6 Гц, 1Н) 7,69 (а, 9У-8,5 Гц, 1Н) 8,49 (5, 1Н) 8,60 (5, 1 Н) 12,43 (рг 5, 1Н)

І.С/М5 (Спосіб ГС-С): Ах 3,09 хв., МН" 551

Зо Температура плавлення: 160 С

Енантіомер 17А

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б ррт 3,09 (5, ЗН) 3,72 (5, ЗН) 3,98 (5, ЗН) 6,27 (й, У-7,6 Гц, 1Н) 6,59 (й, 9-1,5 Гц, 2Н) 6,74 (Ід, 9-8,5, 2,3 Гц, 1Н) 6,92 (5, 1Н) 6,96 (да, 9У-11,4, 2,3 Гц, 1Н) 7,04 (а, 97,6 Гу, 1Нн) 7,37 (аа, 9-86, 7,1 Гц, 1Н) 7,53 (ад, 9У-8,6, 1,5 Гц, 1Н) 7,69 (а, 9У-8,6 Гу, 1Н) 8,49 (5, 1Н) 8,59 (5, 1Н) 12,39 (рг 5, 1Н)

І.С/М5 (Спосіб ГС-С): Вк 3,13 хв., МН" 551

ІФог-о: -119,37 (с 0,2364, ОМЕ)

Хіральна 5ЕС (спосіб 5БЕС-Н): Не 3,40 хв., МН" 551, хіральна чистота 100 95.

Температура плавлення: 231 С

Енантіомер 178 "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4дв) б ррт 3,09 (5, ЗН) 3,73 (5, ЗН) 3,99 (5, ЗН) 6,27 (рг а, 9-81 Гц, 1Н) 6,59 (5, 2Н) 6,74 (19, 9У-8,2, 2,3 Гу, 1Н) 6,92 (5, 1Н) 6,96 (Бг а, 9-11,6 Гц, 1Н) 7,05 (бБга, 9У-8,1

Гц, 1Н) 7,33-7,41 (т, 1Н) 7,54 (Бг а, У-8,6 Гц, 1Н) 7,69 (г й, 9У-8,6 Гу, 1Н) 8,49 (5, 1Н) 8,60 (5, 1Н) 12,37 (рг 5, 1Н)

І.С/М5 (Спосіб ГС-С): Вк 3,13 хв., МН" 551

ІФого: я112,87 (с 0,2545, ОМЕ)

Хіральна 5ЕС (спосіб 5БЕС-Н): ВН. 4,45 хв., МН" 551, хіральна чистота 100 95.

Температура плавлення: 230 С

Приклад 18. Синтез 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-((З-метокси-5- (метилсульфоніл)феніл)аміно)-1-(5-(трифторметокси)-1Н-індол-З-іл)етанону (сполука 18) і хіральне розділення на енантіомери 184А і 188.

ЕК Е

Ше шо нишшащи О шшьа с нЬКХ І у ТК аск і Бод, т с

Ж ам и Я кад, Й ЩІ че ч5 ми в кед ре у Жіркльме рсдакканя квніснерн ях тя

Се, ВК не Кк Як

Синтез проміжної сполуки 18а

Розчин 5-(трифторметокси)-1Н-індолу |(САЗ 262593-63-5| (5 г, 24,9 ммоль) у СНоСі» (150 мл) охолоджували до 0 "С в атмосфері М». Додавали по краплях 1 М діетилалюмінію хлорид у гексані (37,3 мл, 37,3 ммоль) і одержану в результаті суміш витримували при 0 "С протягом 15 хв. Додавали по краплях розчин 2-(4-фтор-2-метоксифеніллуацетилхлориду Та (7,05 г, 34,8 ммоль) у СНоСі» (50 мл). Перемішування продовжували при 0 "С протягом 1 год. і за кімнатної температури протягом 1,5 год. Реакційну суміш виливали у перемішуваний розчин льоду/сегнетової солі. Після того, як лід розтанув, суміш відфільтровували через Оісаїне? ії осад на фільтрі промивали декілька разів за допомогою ТНЕ. Фільтрати об'єднували. Шари відокремлювали та органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над Ма5О5, відфільтровували та випарювали за зниженого тиску. Залишок розтирали з СНесСі» (50 мл) і осад відфільтровували з одержанням 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(5-«трифторметокси)-1 Н- індол-З-іл)уетанону 18а (7,36 г). Фільтрат концентрували під вакуумом і твердий залишок перемішували у СНесСі»г (10 мл). Фільтрацією твердих речовин одержували другий вихід 18а (431

МГ).

Синтез проміжної сполуки 186:

Перемішуваний розчин 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(5-трифторметокси-1Н-індол-3- іл)етанон 18а (7,35 г, 20,0 ммоль) у ТНЕ (200 мл) охолоджували до 0 "С. Додавали по краплях розчин триброміду фенілтриметиламонію |ІСА5 4207-56-11 (8,28 г, 22,0 ммоль) у ТНЕ (100 мл).

Одержану в результаті суспензію перемішували за кімнатної температури протягом 2 год.

Тверді речовини видаляли за допомогою фільтрації та промивали ТНЕ. Об'єднані фільтрати випарювали за зниженого тиску. Залишок змішували з ЕІОАс (30 мл). Тверді речовини виділяли за допомогою фільтрації, промивали невеликою кількістю Е(Ас та висушували під вакуумом при 507С з одержанням 2-бром-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(5-(трифторметокси)-1Н-індол-3- іл)етанону 185 (7,8 г).

Синтез сполуки 18 і хіральне розділення енантіомерів 18А та 188

Суміш 2-бром-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1-(5-(трифторметокси)-1Н-індол-З-іл)уетанону 186 (З г, 6,72 ммоль), З-метокси-5-(метилсульфоніл)аніліну (СА5 62606-02-4) (1,85 г, 9,18 ммоль) та

З0 діїзопропілетиламіну (1,16 мл, 6,72 ммоль) у СНЗСМ (120 мл) перемішували при 90 "С протягом 24 год. Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску. Залишок розчиняли у СНоСі» (100 мл), промивали 1 н. НСІ (100 мл) і водою (100 мл), висушували над Мд5О», відфільтровували та випарювали за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (нерухома фаза: діоксид кремнію Віоїаде? Схгасе Ремеїегі5 120 г, рухома фаза:

ЕЮОНІ(З:1у/гептан, градієнт від 0/100 до 50/50). Необхідні фракції об'єднували та випарювали за зниженого тиску. Залишок перемішували у ЕМЮАс (20 мл). Тверді речовини виділяли за допомогою фільтрації та висушували під вакуумом при 50"7С з одержанням 2-(4-фтор-2- метоксифеніл)-2-((З-метокси-5-(метилсульфоніл)феніл)аміно)-1-(5-(трифторметокси)-1 Н-індол-

З-іл)етанону (сполука 18, 608 мг) у вигляді рацемічної суміші.

Хіральне розділення енантіомерів сполуки 18 (578 мг) здійснювали за допомогою хірального розділення із застосуванням нормальної фази (нерухома фаза: А5 20 мкм, рухома фаза: 100 Фо метанол). Фракції, що містили продукт, об'єднували і випарювали з одержанням енантіомеру з одержанням енантіомеру 18А як першого продукту, що елююється, і енантіомеру 188 як другого продукту, що елююється. Забезпечували осадження енантіомеру 18А за допомогою перемішування протягом ночі з МеОН/води. Осад відфільтровували і висушували під вакуумом при 507 з одержанням енантіомеру 18А (123 мг) у вигляді білого порошку. Забезпечували осадження енантіомеру 188 за допомогою перемішування протягом ночі з МеОН/води. Осад відфільтровували і висушували під вакуумом при 50 "С з одержанням енантіомеру 188 (91 мг) у вигляді білого порошку.

Сполука 18

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) б ррт 3,09 (5, ЗН) 3,73 (5, ЗН) 3,99 (5, ЗН) 6,25 (а, 9-7,7 Гц, 1Н) 6,59 (а, 9-1,3 Гц, 2Н) 6,74 (Ід, 9У-8,5, 2,5 Гц, 1Н) 6,92 (І, 9-1,3 Гц, 1Н) 6,96 (аа, 9-11,2, 2,4 Гу, 1Н) 7,05 (9, 9-7,7 Гц, 1Н) 7,21 (аа, У-8,7, 1,9 Гц, 1Н) 7,38 (аа, 2-8,6, 6,8 Гц, 1Н) 7,59 (а, 9-88 Гц, 1Н) 8,07 (рг 5, 1Н) 8,54 (5, 1Н) 12,28 (рг 5, 1Н)

Г.С/М5 (Спосіб І С-В): В: 2,13 хв., МН" 567

Енантіомер 18А

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б ррт 3,09 (5, ЗН) 3,72 (5, ЗН) 3,99 (5, ЗН) 6,25 (й, 9-7,7 Гц, 1Н) 6,59 (а, 9-1,5 Гц, 2Н) 6,74 (1д, 9-8,5, 2,5 Гц, 1Н) 6,91 (І, 9-1,7 Гц, 1Н) 6,96 (аа, 9-11,2, 2,4 Гу, 1Нн) 7,04 (а, 92-7,9 Гц, 1Н) 7,21 (да, 9-88, 2,0 Гц, 1Н) 7,37 (да, У-8,7, 6,9 Гц, 1Н) 7,59 (а, У-8,8 Гц, 1Н) 8,07 (90, 91,1 Гц, 1Н) 8,54 (5, 1Н) 12,29 (Бг 5, 1Н)

Г.С/М5 (Спосіб І С-В): В: 2,12 хв., МН" 567 (Фо: 112,02 (с 0,465, ОМЕ)

Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-)): В: 2,85 хв., МН" 547, хіральна чистота 100 95.

Температура плавлення: 2157

Енантіомер 188

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) б ррт 3,09 (5, ЗН) 3,72 (5, ЗН) 3,99 (5, ЗН) 6,25 (а, 9-7,7 Гц, 1Н) 6,59 (а, 9-1,3 Гц, 2Н) 6,74 (Ід, 9У-8,5, 2,5 Гц, 1Н) 6,91 (І, 9-1,7 Гц, 1Н) 6,96 (аа, 9-11,2, 2,4 Гу, 1Н) 7,04 (а, 92-7,9 Гц, 1Н) 7,21 (да, 9-8,7, 1,9 Гц, 1Н) 7,37 (да, У-8,6, 6,8 Гц, 1Н) 7,59 (а, У-8,8 Гц, 1Н) 8,07 (а, 90,9 Гц, 1Н) 8,54 (5, 1Н) 12,28 (рі 5, 1Н)

Г.С/М5 (Спосіб І С-В): В: 2,12 хв., МН" 567

ІФого: -116,77 (с 0,425, ОМЕ)

Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-)): В: 3,17 хв., МН" 547, хіральна чистота 100 95.

Температура плавлення: 214 "С

ПРОТИВІРУСНА АКТИВНІСТЬ СПОЛУК ЗА ДАНИМ ВИНАХОДОМ

Аналіз противірусної активності щодо ОЕММ-2

Тестували противірусну активність усіх сполук за даним винаходом проти штаму 16681

Зо БЕММ-2, який мітили підсиленим зеленим флуоресцентним білком (есЕР, таблиця 1).

Середовище для культивування складається з мінімального підтримувального середовища, доповненого 2 95 термічно інактивованої фетальної телячої сироватки, 0,04 95 гентаміцину (50 мг/мл) ії 2 мМ Г-глутаміну. Клітини Мего, одержані з ЕСАСС, суспендували в середовищі для культивування та додавали по 25 мкл у 384-лункові планшети (2500 клітин/лунка), які вже містили противірусні сполуки. Як правило, ці планшети містили 4-кратне серійне розведення, що складається з 9 стадій розведення, тестованої сполуки у 200-кратній кінцевій концентрації у 10095 ОМ5О (200 нл). Крім того, тестували кожну концентрацію сполуки в чотирьох паралельних аналізах (діапазон кінцевої концентрації: 25 мкМ - 0,00038 мкМ). У результаті кожний планшет містив лунки, які визначали як контролі з вірусом (що містять клітини і вірус без сполуки), контролі з клітинами (що містять клітини без вірусу та сполуки) і контролі із середовищем (що містять середовище без клітин, вірусу та сполук). У лунки, які визначали як контролі із середовищем, додавали 25 мкл середовища для культивування замість клітин Мего.

Після того, як клітини додавали в планшети, планшети інкубували протягом 30 хвилин за кімнатної температури для забезпечення рівномірного розподілу клітин у лунках. Далі планшети інкубували в повністю зволоженому інкубаторі (37 "С, 5 95 СО») до наступного дня. Потім штам 16681 ОЕМУ-2, мічений есЕР, додавали за множинності зараження (МОЇ), що дорівнює 0,5.

Таким чином, 15 мкл вірусної суспензії додавали у всі лунки, що містять тестовану сполуку, і у всі лунки, що визначали як контролі з вірусом. Паралельно додавали 15 мкл середовища для культивування до контролів із середовищем та клітинами. Далі планшети інкубували протягом З

БО днів у повністю зволоженому інкубаторі (37 "С, 595 СО»). У день проведення зчитування вимірювали флуоресценцію есЕР із застосуванням автоматизованого флуоресцентного мікроскопа за 488 нм (блакитний лазер). Застосовуючи службову систему І ІМ5, розраховували криві залежності інгібування від дози для кожної сполуки і визначали напівмаксимальну ефективну концентрацію (ЕСвхо). Таким чином, розраховували відсоток інгібування (І) для кожної тестованої концентрації із застосуванням наступної формули: 1І-1005(5т-бсс)/(Змо-бос); при цьому т, Зсс і Зус являють собою рівень сигналу есЕР у лунках із тестованими сполуками, контролями з клітинами і контролями з вірусом відповідно. ЕСб5о являє собою концентрацію сполуки, за якої реплікація вірусу інгібується на 5095, що виміряно за допомогою 50 95 відновлення інтенсивності флуоресценції есЕР порівняно з контролем із вірусом. 60 Розраховували ЕсСоо із застосуванням лінійної інтерполяції.

Паралельно оцінювали токсичність сполук у тих самих планшетах. Після того, як проводили зчитування сигналу еСЕР, у всі лунки 384-лункових планшетів додавали 10 мкл резазурину, барвника, що є індикатором життєздатності клітин. Аналіз із резазурином базується на відновленні блакитного резазурину за допомогою МАН, що продукується клітинами, у резоруфін, продукт, що сильно флуоресціює. Утворення рожевого флуоресцентного резоруфіну безпосередньо пов'язане з кількістю життєздатних клітин у лунці. Планшети інкубували протягом додаткових 5 годин у повністю зволоженому інкубаторі (37 "С, 5595 СО»). Далі планшети вимірювали на надчутливому зчитувальному пристрої Іпіпйе (Тесап) із застосуванням довжини хвилі збудження, що становить 530 нм. Також визначали напівмаксимальну ефективну концентрацію (ССвзо), визначену як концентрацію, необхідну для зменшення перетворення резазурину на 50 95 порівняно з лунками клітинного контрольного зразка. У результаті визначали індекс вибірковості (ЗІ) для сполук, який розраховували, як указано нижче: БІХССьо/ЕСво.

Таблиця 1

ЕСво, ССбво і БІ для сполук за даним винаходом в аналізі противірусної активності щодо рЕММ-2 7771. | 00020 | 6 | 99 | 6 | 4879 | 6 77772... .| 0003 | з | 80 | з | 6338 | з / 7728 7 | 0055 | 7 | 80 | 7 | 146 | 7 7777174. | 0001 | 4 | 66 | 4 | бі | 4 174А | 00005 | 6 | 44 | 5 | 8726 | 5 / 768 2 щЩщЩ| 020 | 3 | 12 | з | 6 | з 78 | 0043 | з | 96 | 4 | 26 | з 77778 | 00028 | 3 | 76 | з | гло | з 77И7БЗ«896юЮБ6.Й..| 00016 | з | 88 | з | 557 | з / 7798 2 ющ| 0098 | 3 | 21 | з | 22 | з лов', | 000067 | 6 | 45 | 6 | 670 | 6 / 11 ЛА" | 0001 | з | 66 | з | 6248 | з 17 Я13А 10017. | 7 | 95 | 7 | 484 | 6

Таблиця 1

ЕСво, ССбво і БІ для сполук за даним винаходом в аналізі противірусної активності щодо рЕММ-2 1171717... | 0оогя | 6 | 35 | 7 | 19799 | 6 / 1718 | бог | 5 | 33 | 8 | 515249 | 5 18А" 0,000086 б З 7 228953 б 188 0,0092 З 10 З 1132 З

М- кількість незалежних експериментів, в яких тестували сполуки.

Аналіз із кількісною РОК зі зворотною транскриптазою (КТ-ДРСК) щодо квадривалентної вакцини Протокол А

Тестували противірусну активність сполук за даним винаходом проти штаму ТС9745666

РЕММ-1 (МСРУ; таблиця 6), штаму 16681 ЮЕММ-2 (таблиця 7), штаму НВ7 СЕММ-3 (МСРУ; таблиця 8) і штамів Н241 ОЕММ-4 (МОСРУ; таблиця 9) в аналізі з КТ-ДРСК. Таким чином, клітини

Мего інфікували або за допомогою штаму ОЕММ-1, або -2, або -3, або -4 у присутності або відсутності тестованих сполук. На З день після інфікування клітини лізували і клітинні лізати застосовували для одержання кДНК як вірусу-мішені (З'ЮТК ОЕМУ; таблиця 2), так і еталонного гена клітини (В-актин, таблиця 2). Згодом здійснювали дуплексну РСЕ у режимі реального часу на пристрої Гідпісусіеєг480. Одержане значення Ср є обернено пропорційним відносно рівня експресії РНК цих мішеней. Інгібування реплікації ОЕММ за допомогою тестованої сполуки спричинило зсув Ср гена З'ЮТК. З іншого боку, якщо тестована сполука є токсичною щодо клітин, то буде спостерігатися аналогічний ефект і щодо експресії ВД-актину. Порівняльний спосіб ДАсСр застосовують для обчислення ЕСво, який базується на відносній генній експресії гена- мішені (З'ОТК), нормалізованого конститутивним геном клітини (В-актином).

Таблиця 2

Праймери і зонди, застосовувані для кількісної КТ-РСК у режимі реального часу а Елементи вказаних барвників (РАМ, НЕХ) і гасників люмінесценції (ВНО1) виділені жирним і курсивом. ь Вибирали нуклеотидну послідовність праймерів і зондів із консервативної ділянки в З'ОТЕ ділянці геному вірусу денге на підставі вирівнювання 300 нуклеотидних послідовностей чотирьох серотипів денге, депонованих у Сепбрапк (сСопоа еї аї., 2013, Меїподз» Мої Віої,

СНарівг 16).

Середовище для культивування складалося з мінімального підтримувального середовища, доповненого 2 95 термічно інактивованої фетальної телячої сироватки, 0,04 95 гентаміцину (50 мг/мл) ії 2 мМ Г-глутаміну. Клітини Мего, одержані з ЕСАСС, суспендували в середовищі для культивування та додавали по 75 мкл/лунка в 96-лункові планшети (10000 клітин/лунка), які вже містили противірусні сполуки. Як правило, ці планшети містили 4-кратне серійне розведення, що складається з 9 стадій розведення, тестованої сполуки у 200-кратній кінцевій концентрації у 100 96 ЮОМ5О (500 нл; діапазон кінцевої концентрації: 25 мкМ - 0,00038 мкМ). Крім того, кожний планшет містив лунки, які визначали як контролі з вірусом (що містять клітини і вірус без сполуки) і контролі з клітинами (що містять клітини без вірусу та сполуки). Після додавання у планшети клітин планшети інкубували у повністю зволоженому інкубаторі (37 "С, 5 95 СО») до наступного дня. Потім додавали штам ТС9745666 ОЕММ-1 при МОЇ, що становив 0,6, штам 16681 ОЕММ-2 при МОЇ, що становив 0,01, штам НбВ7 ОЕММ-3 при МОЇ, що становив 1,0, а також штами Н241 ОЕММ-4 при МОЇ, що становила 0,2 та 565/06К22700К1/2005 при МОЇ, що становила 0,16. Таким чином, 25 мкл вірусної суспензії додавали у всі лунки, що містять тестовану сполуку, і у всі лунки, що визначали як контролі з вірусом. Паралельно додавали 25 мкл середовища для культивування до контролів із клітинами. Далі планшети інкубували протягом З днів у повністю зволоженому інкубаторі (37 "С, 5 95 СО»2). Після З днів видаляли надосадову рідину з лунки та двічі промивали клітини льодяним РВЗ («100 мкл). Клітинну масу у 96-лункових планшетах зберігали при -80 "С протягом щонайменше 1 дня. Далі екстрагували

РНК із застосуванням набору для лізування СеїЇІ5-0о-СТ"М згідно з інструкціями виробника (Аррієй Віозузіет5). Клітинні лізати можна було зберігати при -80"С або відразу ж застосовувати на стадії зворотної транскрипції.

Під час підготовки до стадії зі зворотною транскрипцією одержували суміш А (таблиця ЗА) і розподіляли по 7,57 мкл/лунка в 96-лунковому планшеті. Після додавання 5 мкл клітинних лізатів здійснювали п'ятихвилинну стадію денатурації при 75 "С (таблиця ЗВ). Згодом додавали 7,43 мкл суміші В (таблиця ЗС) та ініціювали стадію зі зворотною транскрипцією (таблиця 30) для утворення кДНК.

У результаті одержували суміш для КТ-ДРСЕ, суміш С (таблиця 4А), розподілену в 96- лункових планшетах ГідпіСусіег для ДРСЕ, до яких додавали З мкл КкДНК і здійснювали ДРСК на

Зо ПопСусіег 480 згідно з умовами в таблиці 48.

Застосовуючи програмне забезпечення ГідніСусієг і службову систему ГІМ5, розрахували криві залежності ефекту від дози для кожної сполуки та визначали напівмаксимальну ефективну концентрацію (ЕСво) і напівмаксимальну цитотоксичну концентрацію (Ссво).

Тобляпя З. ЄвееЗ КН із застосуванням сем Я денатрації, суміші Ві зворотної тренери кмин А

А Планвети 8 ! фугу ооо руннучтттттннтя й пт ча пи ви : ! века : Зраки я | Ба 0 : ! і і іеуміні :

КЗ !

БШлемент . Бе; ШЕ що о Концентрянів (Й Е і «тів : Піч : ї : али ех : їх с Оденния оЖихівно Кіндево о ! ! й : Е офзряиож зрако пвичінованниМ З ЕЕ Я ЕЙ і

МН | ! ! Се,

Н Н ; ЕСЕ : Н : | | ле . : ню : : Е і їв і

Га кН сао тя 15 : і

Касіа87б слаже ай пО82 5 ! : о Обчм «умів лунка. Тк

ШЕ

Киітнняй лінню я

Езтав

В денатурації о Єтвдія о Темпнератюра Час "Денатуравів ТКС Ж ї Я у ї ло Жтрнмуванн о! Оутримуна

Шо кс це : іння і

ПО и МАН, м

Є Сумни В

Зразки я !

БЕлемент к ши й Кониснтрація Об'єм (нелі кумів ! облнжння Щ І кі ! МИЩИ БКінне | і вимірники Нихіжа зрах зраз ва шк

В | тк ж.

Бефев КІ : | | | ОБЛ,

Ш Ж 10. 1 М.

Ехраий НІВ | і | ше : ! ! КНУ,

МаСь ТММ ЗБ а ЗВ. «МР М мМЮ 1ю М

В пн п а ПК А сени, нини

Інга ресор і дня | - ка шк яка яд Тов по аа

ТНК ази і ! ! ни т миши уми диня п нн не ха КТ ТУмку БОЮ Да п хи В

Загальний обєм ш Тх сеемішЕімка) і

ЇХ Нротокох свиту єДНЕ о Схащия Тезшература |! Час . оЗворетна | . о жравсконані СБС Ок .

Денатуращія СОУ

Утрамуванвн ве і утТриМмуУВа а : і ння

Таблиця я. Стук лях БУК З певен а Сем іп пи Шк тити ; СО | ! : Е і : Е ї Е ІЗ ї ої Н

Е ЩІ презкціної ' і зразка і | і , 25 ' ! : | пбумащі | '

Елемент й . і Об'єм !

Й і Концентрація р. ! ке Ї ПЕ і і Однжнни вдо іх : , Ех ВЕШЩІЙ ! івимірюванн о Кінцева І зразок зрзазк ! одне я | | ів

Сумна іє: і. іще ОН , І Ж. ще ! п1556 М зх ММ Я : ! Я І нин В В БОБ ннннаанаананнааюююють поч чан : ! шк в Ів, і мЖж аа 183 О03Ж

Ми : : і ! З

Н М ї Н

Е и в па пн ни пон: ! МЕМ га 18 ЩЕАЖККЯ Го ;

Кия Я : і 14 : : | дія ОБ. і; і щкЖ ЕВ п НЕСЕ: і і вла ! ! ! : Що !

Я ; і Н і і нен п п ! вад ! ем

МИ І мем а 104 Я ї ! ! Е зв ях Її дв ОН кН: ж 08 : '

Маса (| І : ї ЩЕ ! ен ни В В В : дк для НО.

Й І Зяка 1 сл Я і

ВзотутуЗ Е і : ї Що ї ї ' Е Н Е обєм | і і ! : ! | і і скін вро рка 2 і

Е

(мкл) ї Її

ОО Мн А Ку дик і 3.63 і

Претокоя

В о ЗРСК пн а п и стадія Темневатува Че ,

БК: Ж

Понереж : інкуб/ненат 9320 ох 44 ; : нини пн Мом нин нон і ленатжрвація З оібе 1483 й с нин нин ЕТ

Візнах ие оїхв о 5

Еаленсивія ТС бе Я | : ще ЕН ШЕ і яна | | : І

Таблиця 6

ЕСтво, ССво і 5І для сполук проти серотипу 1 в аналізах із КТ-ДАРСВ 11111111 ПротоюлАГ/:///С/С/С/С/:(К«/ННССС:(///-/З в ВТ-ЯдРСВ. ТС9749666 серотипу 1

ЕСво (мкМ) ССво (МКМ) 000518 | 6 | 352 | 6 | 642 | 6 0,005853 0,007178 0,004217 0,008894 0,009698 0,003703 0,006835 0,004463 0,0109 0,014 510,00 п ЕТ: ЗИ ПОЛОН ПОЛОН КОНЯ КОНЯ КОНЯ КО 0,001402 1682 0,003513 0,003264 0,000478 2960 0,000357 7331

МА: не підтверджено. МО: не визначено.

Таблиця 7

ЕсСово, ССво і ЗІ для сполук проти серотипу 2 в аналізах із КТ-ДРСВА 1100000 ДПротоаюлАЇГ///7777777711111111111111111111111111сСсСсС 11111111 Ф|ВТабсвіббвісеротипу?г/////////7/77777777771111111111111111111с1

ЛА | 000083 | 6 | 384 | 6 | 4303 | 6 777ЗА | 0000285 | 4 | 435 | 8 | 20905. (Й: 5

МА: не підтверджено. МО: не визначено.

Таблиця 8

ЕсСово, ССво і ЗІ для сполук проти серотипу З в аналізах із КТ-ДРСВА 11111111 ПротоюлАГ/:///////:ИКЖН//СС(:/;./////Ж 11111111 влаРСАНВсеротипуз.///:///С/:/НСУ/ 117ЛА | 00496, | 6 | 247 | 5 | 5 | 5 пи ЕТ: о ПНЯ ПОЛЯ ПОЛО КОН ООН ОХ 1 15А1111 100221 | 1 Ї11111117111111111111ї1

МА: не підтверджено; МО: не визначено.

Таблиця 9

ЕСтво, ССво і 5І для сполук проти серотипу 4 в аналізах із КТ-ДАРСВ 11111111 ПротоюлАГ/:///С/С/:(/(«/Н4/СС/С/:К/ОН!СГ(: ССО. 11111111 вгаРСВ На! серотипуд.//:/Х/:КЗИ/С/С:(//0.:/СГ

МА: не підтверджено.

ТІВ доб5ієг Ос

ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ

«3155 Івапезей Різгеасесісвії, ТС

Катнеїзака цріувтіївії Бецмапт «Ей» ПОХІДНІ МОМО- АБО ДИЗАНІЩЕНИХ ІНДОНІЙ ЯК ІНГІБЕТОРИ РЕПЛІКАЦКХ ВІРУСІЯ

ДЕНГЕ

«іа» ТІВ ЗУ ВС «1505 РІЗ 483, У «155» 8815-93-46 «165 в свтй» ВІЗБАВ З. «вій 1 «ві1ї5 1 «Я3ах ДНК «йіз» вірує денге «яха» касі» джере «айа» 1..19 «Ей» гсргзнізие вірує денга" л/т колякулих невизначена ДНЮ" ха» ї кв кзиенв ЗВТ С 38 «530» 4 «жах Ж «732» ДНЕ «213» вірує денге «Та» 225» джерело «тя» 1. ї «вах гпвроанізве"вірує дента" уувл Молекули певизначема ДНЮ" «авах й дадасадсвк КСВ с і «їх З «31» 28 «ЖЕхх ДНК «?І3» вірує девнке «ЕН» «ака» джерела

7734359 йохзівг ос «вве» ісьяВ «223» /осрганізше вірує денге" тий молекули» невизначена ДИК" каш а зарнвсівив веЕстававва вис ЗВ «Ві» «ії 18 «із ДНЕ «й135» вірує денге «Я «391» джерело «вах 3,18 «Зи3з уовганізме" вірує дента" ужтягй молекулих невизначена ДНК" «ВВ ряссарЕсса їсвесаКї ї8 «ків» 5 «Зі хі «ій ДНК «иа» вірус денге «ях «їі: джерелиь «Ж» 1. «ЗАЗ» «брганізме вівує денкв" /тТия молекули невизначена ДНК" «аа» 5 аЕвіссасеї сасастіїсв Є ті «вій» «р 21 «ій ДНК «313» аірус денте «ах «9253» джерела айах 1. «323 /юорганізне" вірує денге" /твяй малекулистневизначена ДНЕ" «ащйх б ттссдстрсс седадЕсісх Є Ка

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Сполука формули (1): й МА, еооких й х ню М мі х хх гі я а ння Осн. ке ке Я І З дсеесююнснссссняй рану в / У г хх х. і ТЕ х ке ре шк Мен Ір. р М Я н хо ши р М во" кує ї Б о ? а Ку ; () її стереоїзомерна форма або фармацевтично прийнятна сіль; при цьому вказана сполука вибрана з групи, де: А: являє собою Е, Е2 являє собою Е, СНз або ОСНз і Ез являє собою Н, Ві являє собою Н, Е» являє собою СІ або Е і Ез являє собою СНЗз, Ві являє собою СН»з, В2 являє собою ОСН», Е або Н і Ез-Н, Ві являє собою Н, ЕР» являє собою СІ або Е і Ез являє собою Н, Ві являє собою СН», НВ» являє собою Н і Ез являє собою ЕК, Ві являє собою ЕК, Е2 являє собою Н і Ез являє собою СН3Зз, А: являє собою Н, Е2 являє собою ОСнНз і Ез являє собою Н або СІ, Ві являє собою Н, ЕР» являє собою Е і Ез являє собою Е, Ві являє собою СЕз або ОСЕ», Рг являє собою Н і Ез являє собою Н, Ві являє собою СІ, Е2 являє собою ОСН» і Ез являє собою Н.

2. Сполука або її стереоїзомерна форма або фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, де вказана сполука вибрана з групи: й Е Маю Ме Ме ши 00 ОМе весен 7 ААУ і 0 І Х НА: ! Н Меса ун, з Ин УОДИ кое М в і Б ох ї; ше у чан - КЕ - шию ем хе К в М ши , ; Мей й ОМе майно 600 Ме як ТІ кое шк ЩІ : ху ще і | Б хе водиья чу с З е не ну с ї- ее де ? й ее Коня х ЕВ Кк М СЯ КЕ

ОА Е Ме АК З - з м ОМ 2 і / Ї Коло Хр, ТУ, й с не ше / к-т ії Мас ше З ОС х НН» її ж г ; Ін. З ОК З ук о Ме я м М ну ці У диня Я і вик Н пЬ щи чих ЯК, а Мк. р: І шт Бі ро їжа Є Ж Кй о М ее дея Гн ! Ні ср / ; г ще ях Я в теза ЧИ є о, ня ОМе я-

ВК. д іш Пшшх ме ай З з Б пет, ві ї Й ших А м Ї Ох мо З й Не уд Саме н В Я к щ Ким ту 7 7 - Е з ее й й " 5 ок ГУ З яю ее у с Медик ХХХ ї М су В: Н о ан ШЕ / Ко А ой з кі Щи: ше з ! М СО 7 і о Її х ІЙ х ме ще ів | ; Й Е , З у С Ме : хх У се К ранка КЕ ат, і яку | й я кон 7 я -- 4. В А в сеній В і ! І - Н А З уже не й а ре нн Й р У СЯ М шнек Ех м М су щ шк нак Кт / ВЕ НН А 7 хх дей МК, р; З | г ОК Ма вне й ге дя с К з М сх і? ЕВ де щу ве Майн З й , Як же кад Е о у ме 7 х хх ЩО пит дО Е й г х У що - вд ен ц Я Кх в З я і Ве Кк й МЕ ке Й й рун жк у сМе ме щи в м оннй -й дао ами чу А і: нео Ген М ох ШО ТУ ЕМ га ; ХХ ГУ в Їй я ! 5 М в мео" ша що М ще ще і ' Сі І о ях ї. г пе Майн З х а уки СИМ ; с ек я не Кон У Мей З кн не й Ва і й Е реч дж» я й -Х і ре і ' НИ у М се ще не ТА Й ШЕ, дк в: В Я шо У р й Б о и реа й Н і: вс М Мн М гром ' сво

К Е У С У зони ї М Бе Й и Ще : м МО -і 0 Ме Меси» - МОМе на ух 7 хх Те 7 0; рес З лий Уже і ВІ Ху й р й і М я Й які 7 І ГКУ -тх й ше и 3 Я Гея «тк Ко у прик х, ее М о З ук я ин М яв у НИХ Я ге че х та Й ше У з му тр о мет ти о й у її , щ її : чук м Її сен ее ДИ Мей ші Ме букві ш-к ме уки -К ІЗ 7 ет і Її пев У и х М ї З Хр, і у Й еще / чик с ц у шт Я Р З нн, Га Ми . Й Е кон н ню їз кеш фо ве Мч сему ше Я НКИ ше о Код в а Н Н

3. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) або її стереоїізомерну форму або фармацевтично прийнятну сіль за п. 1 або п. 2 разом з одним або декількома фармацевтично 5 прийнятними наповнювачами, розріджувачами або носіями.

4. Сполука формули (І) або її стереоїзомерна форма або фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, або фармацевтична композиція за п. З для застосування як лікарського препарату.

5. Сполука формули (І) або її стереоїзомерна форма або фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, або фармацевтична композиція за п. З для застосування у лікуванні денге.

6. Застосування сполуки, представленої наступною структурною формулою (1): КЕ і ях Неон В. о й г А Я сії Го дення Осн. М Я Й І нний плин НІ х КЕ х Воші м-н май те ад Ь в. х шк й : Ї Ше ну о ок р м х ни ду ТМ З. ке | Гн Б Зк Ю о 55 (0) її стереоїзомерної форми або фармацевтично прийнятної солі; при цьому вказана сполука вибрана з групи, де А: являє собою Е, Е2 являє собою Е, СНз або ОСНз і Ез являє собою Н, Ві являє собою Н, Е» являє собою СІ або Е і Ез являє собою СНЗз, Ві являє собою СН»з, В2 являє собою ОСН», Е або Н і Ез-Н, Ві являє собою Н, ЕР» являє собою СІ або Е і Ез являє собою Н, Ві являє собою СН», НВ» являє собою Н і Ез являє собою ЕК, Ві являє собою ЕК, Е2 являє собою Н і Ез являє собою СН3Зз, А: являє собою Н, Е2 являє собою ОСнНз і Ез являє собою Н або СІ, Ві являє собою Н, ЕР» являє собою Е і Ез являє собою Е, Ві являє собою СЕз або ОСЕ», Рг являє собою Н і Ез являє собою Н, Ві являє собою СІ, Е2 являє собою ОСН» і Ез являє собою Н, для інгібування реплікації вірусу (вірусів) денге у біологічному зразку або у пацієнта.

7. Застосування сполуки за п. б, що додатково передбачає спільне введення додаткового терапевтичного засобу.

8. Застосування за п. 7, де вказаний додатковий терапевтичний засіб вибраний із противірусного засобу або вакцини проти вірусу денге або їх обох.

9. Спосіб отримання сполуки формули (І) за п. 1 або 2, який включає наступні стадії: а) перетворення 2-(4-фтор-2-метоксифеніл)оцтової кислоти (Ії) на відповідний 2-(4-фтор-2- метоксифеніл)ацетилхлорид (ІІ) із використанням реактиву для хлорування; Б) реакція Фріделя-Крафтса хлорангідриду кислоти (І) із заміщеним індолом загальної формули (ІМ), що проводиться із використанням реактиву, що являє собою кислоту Льюїса, у придатному розчиннику і в придатних умовах реакції, з отриманням З-ацилованого індолу загальної формули (М), де Кі, В? і Ез мають ті ж значення, що і в пунктах 1 або 2; с) бромування сполуки (У) реактивом у придатному розчиннику з отриманням сполуки загальної формули (МІ); а) взаємодія сполуки загальної формули (МІ) з З-метокси-5-(метилсульфоніл)аніліном (МІ!) в придатному розчиннику із використанням основи з отриманням сполуки загальної формули І у вигляді рацемічної суміші; е) хіральне розділення сполуки загальної формули (І) з отриманням енантіомерів А і В загальної формули (1): Е о ї ня ях Я ж вк Кс АХ що ще що хх ще ет аби по М Кер али ТД ще ас ше я по п й х Ї ПЕ ї Що хх яв ЧАК З др бори зх на Я у Веовент Ж Шо Віт ГХ ву пики нина ни ОО й Не дин дроті пу о СА ЗВ З 30 : що : : І 5 ОП ННдЛС квавломев Аа НВ

10. Спосіб отримання за п. 9, де стадія 5) додатково включає наступні стадії: 01) перетворення заміщеного індолу загальної формули (ІМ) на М-захищену проміжну сполуку загальної формули (МІ) із використанням реагенту в присутності основи, де РО являє собою захисну групу і К:, Р» і Ез мають такі ж значення, як у пунктах 1 або 2; р2) реакція Фріделя-Крафтса заміщеного індолу загальної формули (ІМ) з хлоридом кислоти (І), що проводиться із використанням реактиву, що являє собою кислоту Льюїса, в придатному розчиннику і в придатних умовах реакції, з отриманням З3-ацилованого М-захищеного індолу загальної формули (ІХ); і 653) видалення захисної групи РО індолу-М проміжної сполуки загальної формули (ІХ) із використанням реактиву у суміші розчинників і при придатній температурі реакції з отриманням З-ацилованого індолу загальної формули (М): а би З Кз ще ші вро ча що їй б ! пт п. пет Б ! я ше ши у ших В кошеня 5 ких ТД в Мих М ВЕ 7 ні ву В ща Мх ї Бк о Н Я Бу В є: Не Ву їх ЗА ЕР х