UA117296C2 - Способи і проміжні сполуки для одержання підсилювачів солодкого смаку - Google Patents

Способи і проміжні сполуки для одержання підсилювачів солодкого смаку Download PDF

Info

Publication number
UA117296C2
UA117296C2 UAA201611661A UAA201611661A UA117296C2 UA 117296 C2 UA117296 C2 UA 117296C2 UA A201611661 A UAA201611661 A UA A201611661A UA A201611661 A UAA201611661 A UA A201611661A UA 117296 C2 UA117296 C2 UA 117296C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
mixture
structural formula
alkyl
substituted
Prior art date
Application number
UAA201611661A
Other languages
English (en)
Inventor
Пітер Лімінг
Кетрін Тачджиан
Дональд С. Караневскі
Сяо Цин Танг
Цин Чень
Таййаб Рашид
Деніел Лєвін
Original Assignee
Сіномікс, Інк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сіномікс, Інк. filed Critical Сіномікс, Інк.
Publication of UA117296C2 publication Critical patent/UA117296C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L27/00—Spices; Flavouring agents or condiments; Artificial sweetening agents; Table salts; Dietetic salt substitutes; Preparation or treatment thereof
    • A23L27/30—Artificial sweetening agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01B—NON-METALLIC ELEMENTS; COMPOUNDS THEREOF; METALLOIDS OR COMPOUNDS THEREOF NOT COVERED BY SUBCLASS C01C
    • C01B21/00—Nitrogen; Compounds thereof
    • C01B21/082—Compounds containing nitrogen and non-metals and optionally metals
    • C01B21/087—Compounds containing nitrogen and non-metals and optionally metals containing one or more hydrogen atoms
    • C01B21/093—Compounds containing nitrogen and non-metals and optionally metals containing one or more hydrogen atoms containing also one or more sulfur atoms
    • C01B21/096—Amidosulfonic acid; Salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/14—Preparation of carboxylic acid amides by formation of carboxamide groups together with reactions not involving the carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/59—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
    • C07C303/40—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reactions not involving the formation of sulfonamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/04—Diamides of sulfuric acids
    • C07C307/10—Diamides of sulfuric acids having nitrogen atoms of the sulfamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • C07D285/18—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines
    • C07D285/20—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D285/22—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D285/24—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with oxygen atoms directly attached to the ring sulfur atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Amplifiers (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Даний винахід включає методи/способи і проміжні сполуки для одержання сполук, що мають структурну формулу (І): EMBED ISISServer , (I) де X являє собою алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, гетероалкеніл або заміщений гетероалкеніл.

Description

За даною заявкою вимагається пріоритет згідно з попередньою заявкою США Мо 61/085206, поданою 31 липня 2008 року і озаглавленою "Способи і проміжні сполуки для одержання підсилювачів солодкого смаку", і попередньою заявкою США Мо 61/167654, поданою 8 квітня 2009 року і озаглавленою "Способи і проміжні сполуки для одержання підсилювачів солодкого смаку". Описи вказаних двох заявок включені в даний документ за допомогою посилання у всій своїй повноті для всіх цілей.
Даний винахід стосується проміжних сполук і способів/методів одержання сполук, що мають структурну формулу (І), або їх солей, як описано нижче.
Ожиріння, діабет і серцево-судинні захворювання являють собою проблеми здоров'я, що глобально збільшуються, які зростають з небезпечними швидкостями в Сполучених Штатах.
Цукор і калорії являють собою ключові компоненти, які можуть бути обмежені, щоб надавати позитивну поживну дію на здоров'я. Високоїнтенсивні підсолоджуючі речовини можуть забезпечувати солодкість цукру з різними смаковими якостями. Внаслідок того, що вони є набагато солодшими, ніж цукор, потрібно набагато менше підсолоджуючої речовини, щоб замінити цукор.
Високоінтенсивні підсолоджуючі речовини мають широкий діапазон хімічно різних структур і, отже, мають різні властивості, такі як, але без обмеження, запах, аромат, відчуття смаку і післясмак. Такі властивості, особливо аромат і післясмак, як добре відомо, змінюються протягом часу дегустування, так що кожний залежний від часу профіль є специфічним для підсолоджуючої речовини (ТипаЇІєу А., "Регсеріца! СПагасієгівійс5 ої бмееєїепегв5", Ргодгев5 іп
Змевіепегв5, Степбру Т.Н., Ей. ЕІземег Арріїєйд Зсієпсе, 1989).
Підсолоджуючі речовини, такі як сахарин і калієва сіль б-метил-1,2,3-оксатіазин-4(ЗН)-он- 2,2-діоксиду (калійацесульфам), звичайно характеризуються як такі, що мають гіркий і/або металевий післясмак. Затверджують, що продукти, одержані з 2,4-дигідроксибензойною кислотою, демонструють зменшений небажаний післясмак, пов'язаний з підсолоджуючими речовинами, і функціонують таким чином при концентраціях нижче концентрацій, при яких сприймається їх власний смак. На протилежність цьому, деякі високоінтенсивні підсолоджуючі речовини, особливо сукралоза (1,6-дихлор-1,6-дидезокси-В-Ю-фруктофуранозил-4-хлор-4- дезокси-0-ЮО-галактопіранозид) і аспартам (складний метиловий ефір М-І-а-аспартилч-ї -
Зо фенілаланіну), демонструють чистий солодкий смак, дуже схожий на смак цукру (УМ/ієї 5.2. апа
МіПек с3.А., Боой СпПетівігу, 58(4): 305-311 (1997)) Іншими словами, такі сполуки не характеризуються як такі, що мають гіркий або металевий післясмак.
Однак повідомляється, що висока інтенсивність підсолоджуючих речовин, таких як сукралоза і аспартам, має проблеми доставки солодкості, тобто уповільнене настання і тривалість солодкості (УМівї 5.0. єї аї., У. Роса Зсі., 58(3): 599-602, 666 (1993)).
Отже, є необхідність в підсилювачах солодкого смаку з необхідними характеристиками.
Повідомляють, що екстрацелюлярний домен, наприклад домен Мепив5 ПуїМар (венерина мухоловка), хемосенсорного рецептора, зокрема, один або декілька інтерактивних сайтів всередині домену Мепиз Пуїгар являють собою придатну мішень для сполук або інших об'єктів для модулювання хемосенсорного рецептора і/або його лігандів. Повідомляють, що деякі сполуки, включаючи сполуки, що мають структурну формулу (І), мають чудові властивості посилення солодкого смаку і описані в чотирьох патентних заявках, перерахованих нижче. (1) Патентна заявка США Мо 11/760592, озаглавлена "Модулювання хемосенсорних рецепторів і асоційованих з ними лігандів", подана 8 червня 2007 року; (2) патентна заявка США
Мо 11/836074, озаглавлена "Модулювання хемосенсорних рецепторів і асоційованих з ними лігандів", подана 8 серпня 2007 року; (3) патентна заявка США Мо 61/027410, озаглавлена "Модулювання хемосенсорних рецепторів і асоційованих з ними лігандів", подана 8 лютого 2008 року; і (4) міжнародна заявка Мо РСТ/052008/065650, озаглавлена "Модулювання хемосенсорних рецепторів і асоційованих з ними лігандів", подана З червня 2008 року. Зміст вказаних заявок включений в даний опис за допомогою посилання у всій своїй повноті для всіх цілей.
Відповідно, даний винахід надає проміжні сполуки і способи/методи поліпшення синтезу в лабораторному масштабі таких підсилювачів солодкого смаку, і одержання їх солей.
У одному варіанті здійснення даний винахід надає спосіб одержання сполуки, що має структурну формулу (1):
(в) н
Май ої
МАК
Мн, о
Тх ц який включає взаємодію сполуки, що має структурну формулу (І):
М; шк
Нм 2 в (в)
Тх() з основою або активуючим реагентом, де В" являє собою -СМ або -С(О)МН»; і Х являє собою алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, гетероалкеніл або заміщений гетероалкеніл.
У одному варіанті здійснення даний винахід надає спосіб одержання сполуки, що має структурну формулу (1): (в) н
Мих з
МАХ
МН (в) тх який включає взаємодію сполуки, що має структурну формулу (ПП): й й на
Хо (н) з МНг(5)2МН:а або СІ-550)2-МНа2 необов'язково в присутності основи, для забезпечення безпосереднього одержання сполуки, що має структурну формулу (І), або, альтернативно, для одержання сполуки, що має структурну формулу (ІІ), яку надалі піддають взаємодії з неорганічною основою або активуючим реагентом, з одержанням сполуки, що має структурну формулу (І), де В' являє собою -СМ або -С(О)МН»; і Х являє собою алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, гетероалкеніл або заміщений гетероалкеніл.
У одному варіанті здійснення даний винахід надає спосіб одержання сполуки, що має структурну формулу (1): (в) н
Май ої
МАК
Мн, о
Тх ц який включає взаємодію сполуки, що має структурну формулу (МІ):
(в) н
М Й з
МАХ
7
Кк щей ; (МІ) з МНз або МНзеНгО; де Х являє собою алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, гетероалкеніл або заміщений гетероалкеніл; і В" являє собою відхідну групу, вибрану з групи, що складається з галогену, -ОМ5, -ОТз і -ОТІ.
У одному варіанті здійснення даний винахід надає спосіб одержання сполуки, що має структурну формулу (ІБ): (в)
Ми з
МІ "М
МН (в) 2 -х п ; (ІБ) який включає взаємодію сполуки, що має структурну формулу (1): (в) н
ММ з
МАХ
Мн, о
Тхц з неорганічною основою на основі лужного металу або лужноземельного металу, де М являє собою катіон лужного металу або лужноземельного металу; Х являє собою алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, гетероалкеніл або заміщений гетероалкеніл; п дорівнює 1, коли М являє собою катіон лужного металу, і п дорівнює 2, коли М являє собою катіон лужноземельного металу.
У одному варіанті здійснення даний винахід надає спосіб одержання сполуки, що має структурну формулу (Іа): (в) н
Мих ої
МАХ
(в)
Мн, о р в' 2 у ча в) який включає взаємодію сполуки, що має структурну формулу (ПІс1):
М; 27
НМ
Мо (о; в) ре в" зу М
Ас) з гідроксидною або алкоксидною основою у водному розчині в температурному інтервалі приблизно від 25 до 95 "С, де У являє собою С1-С12-алкілен або С1-С12-алкенілен; і В? являє собою С1-С12-алкіл.
У одному варіанті здійснення даний винахід надає спосіб одержання сполуки, що має структурну формулу (ІІс1): (в)
М шк нм
Мо (о); о ХХ в? зу 7
Ну (пеу який включає додавання розчину сполуки, що має структурну формулу (Пс): нм
Мо (о) 9) р в' зу 7
Нет) в змішаному розчиннику з метиленхлориду і диметилацетаміду, до розчину СІ-5(0)2-МН»г в метиленхлориді, з утворенням реакційної суміші, і витримування реакційної суміші приблизно при кімнатній температурі приблизно протягом приблизно від 6 до 18 годин, де У являє собою
С1-С12-алкілен або С1-С12-алкенілен; і АЗ являє собою С1-С12-алкіл.
У одному варіанті здійснення даний винахід надає спосіб одержання сполуки, що має структурну формулу (Пс):
НМ
Мо | (о) о ріг в" зу 7
Нет)
Н.М
Мо який включає взаємодію ОН-У-С(0)-МНАЗ із сполукою формули: й В присутності основи, з утворенням першого розчину суміші; концентрування першого розчину суміші, з утворенням концентрованого першого розчину суміші, де об'єм концентрованого першого розчину суміші є еквівалентним або складає менше ніж приблизно 50 95 об'єму першого розчину суміші; розбавлення концентрованого першого розчину суміші простим ефіром, з утворенням другого розчину суміші; концентрування другого розчину суміші, з утворенням концентрованого другого розчину суміші, де об'єм концентрованого другого розчину суміші є еквівалентним або складає менше, ніж приблизно 50 95 об'єму другого розчину суміші; розбавлення концентрованого другого розчину суміші етилацетатом, з утворенням третього розчину суміші, Її концентрування третього розчину суміші, з утворенням концентрованого третього розчину суміші; де У являє собою С1-С12-алкілен або С1-С12-алкенілен; і ВУ являє собою С1-С12-алкіл.
У одному варіанті здійснення даний винахід надає спосіб одержання сульфамоїлхлориду: (в)
І сбуі---МН, (в) який включає взаємодію хлорсульфонілізоціанату з мурашиною кислотою в присутності органічного аміну.
У одному варіанті здійснення даний винахід надає спосіб одержання сполуки, що має структурну формулу (ХІ): о
Но. р АВ
У М оо) (в) но. ри який включає взаємодію сполуки, що має структурну формулу (ХІЇ): (ХІЇ), з МНеВЗ при тиску більш високому, ніж стандартний атмосферний тиск, при температурі більш високій, ніж приблизно 80 "С, де У являє собою С1-С12-алкілен або С1-С12-алкенілен; і ВВ ї В"? являють собою незалежно С1-С12-алкіл.
Докладний опис винаходу
Даний винахід надає проміжні сполуки і методи/способи одержання сполук, що мають структурну формулу (І), і їх солей у великому масштабі, такому як, наприклад, масштаб від кілограма до метричної тонни. Переваги даних проміжних сполук і методів/способів включають щонайменше наступні: (а) адаптування синтезу сполук формули (І) з "будівельних блоків", які є комерційно доступними в кількостях від кг до метричної тонни і по прийнятній ціні; (Б) адаптування синтезу сполук формули (І) з використанням реагентів і розчинників, які сумісні зі способом великого масштабу; с) поліпшення загальних виходів синтезів із зменшенням сумарної ціни, в порівнянні з лабораторними синтезами; (4) очищення проміжних сполук з використанням методів кристалізації замість хроматографії на силікагелі і, тим самим, по суті зменшення часу і ціни продукції.
Перед конкретно описуваними варіантами здійснення і прикладами даного винаходу запропоновані наступні визначення.
Визначення "Активуючий реагент", як використано в даному описі, означає реагент, який може реагувати з однією з вихідних речовин хімічної реакції, з утворенням однієї або більше активних проміжних сполук, які надалі сприяють завершенню реакції. Активна проміжна сполука може бути недостатньо стабільною для відділення і характеризації. Приклади активуючого реагенту включають, але не обмежуються ними, реагенти сполучення, використовувані в амідних/пептидних синтезах, такі як карбодімідна сполука (ЕОС, ОСС, ІС і подібне) і бензотриазольні сполуки (такі як НОВІ і НОАЮ); деякі оксиди і хлориди (такі як РоО5 і РОС»); реагент, який реагує з молекулою з утворенням відхідної групи (такий як М5Сїі, ТО і реагенти
Зо для реакції Міцунобу); і т. д. "Лужний метал", як використано в даному описі, означає ряд елементів, що включають 1 групу (по класифікації ІОРАС) періодичної таблиці, включаючи літій (Ії), натрій (Ма), калій (К), рубідій (В), цезій (Св) і францій (ЕР). Переважно, лужний метал являє собою і і, Ма або К. "Лужноземельний метал", як використано в даному описі, означає ряд елементів, що включають 2 групу (по класифікації ІОРАС) періодичної таблиці, включаючи берилій (Ве), магній (МО), кальцій (Са), стронцій (5г), барій (Ва) і радій (Ва). Переважно, лужноземельний метал являє собою Мао або Са. "Аміак" стосується газу, що має формулу МНз, або його розчину. Переважно, аміак являє собою водний розчин МНЗз. "Алкілом" позначають одновалентну групу, одержану з насиченого вуглеводню видаленням одного атома водню. Насичений вуглеводень може містити первинні, вторинні або третинні атоми вуглецю. Такі атоми вуглецю можуть бути розташовані у вигляді нерозгалуженого або розгалуженого ланцюга або у вигляді циклічного кільця або їх комбінації. Наприклад, алкільна група може мати від 1 до 20 атомів вуглецю (тобто, С1-С20), від 1 до 12 атомів вуглецю (тобто,
С1-С12-алкіл) або від 1 до б атомів вуглецю (тобто, С1-Сб-алкіл)у. Приклади придатних алкільних груп включають, але не обмежуються ними, метил, (Ме, -СНвз), етил (ЕЇ, -СН2-СНвз), 1- пропіл (п-Рг, н-пропіл, - СНгСНеСнНаз), 2-пропіл (І-Рг, ізопропіл, -СН(СНЗз)»г), 1-бутил (п-Ви, н-бутил, -СНСНСНоСН»), 2-метил-1-пропіл (і-Ви, ізобутил, -«СНСН(СНз)2, 2-бутил (5-Ви, втор-бутил, -
СнН(СНзЗІСНосСН»), 2-метил-2-пропіл (1-Ви, трет-бутил, -С(СНз)з), і-пентил (н-пентил, - сСнсСнНсСНнсСНнснН»), 2-пентил (-СН(СНзі)СНаСНСН»), З-пентил (-СН(ІСНеСНВЗ)г2), 2-метил-2-бутил (-СК(Снз)2СНоснН»), З-метил-2-бутил (-СН(СНІІСН(СНЗз)г), 2-метил-1-бутил (-СНЕСН(СНз)СНеСН 5), 1-гексил (-СНаСНо.СНоСНоСНосСН:Т), о 2-гексил (-СН(СНз3)СнНосСНосСНоСН:), 0 З-гексил о /((- сн(СнН.сНзусСНнасСНносСН»)), 2-метил-2-пентил о (-С(СНаз)»СНоСНоСНз), З-метил-2-пентил /(- сн(СнНЗз)Сн(СНз)СнНосСН»з), 4-метил-2-пентил и (-СН(СНз)СНоСН(СН»з)2г), З-метил-З-пентил (-
С(СНЗуСНеСН)»), 2,3-диметил-2-бутил (С(СНз»Сн(СНЗ)»2), 2-метил-3-пентил (-
СнН(СН.НЗСН(СНЗ)г), 3,3-диметил-2-бутил (СН(СНзЗ)С(СН З) з) і октил (-(СНг)7СНЗ). "Алкілен" означає двовалентну групу, одержану з алкілу видаленням одного водневого атома. Тобто, "алкілен' може бути насиченим, що має нерозгалужений або розгалужений ланцюг, або циклічним вуглеводневим радикалом, що має два одновалентних радикальних центри, одержаним видаленням двох водневих атомів від одного і того ж або двох різних атомів вуглецю вихідного алкану. Наприклад, алкіленова група може мати від 1 до 20 атомів вуглецю, від 1 до 12 атомів вуглецю або від 1 до б атомів вуглецю. Конкретні алкіленові радикали включають, але не обмежуються ними, метилен (-СНе-), 1,1-етил (-СН(СНЗ)-), 1,2-етил (-СНьСН»- ), 1,1-пропіл (-СН(ІСНоСНз)-), 1,2-пропіл (-СНаСН(СНЗ)-), 1,3-пропіл (-ФНаСНеСнН»-), 1,4-бутил (-
СНСНСНеСНе-) і подібні. "Алкеніл" означає одновалентну групу, одержану з вуглеводню видаленням одного атома водню, де вуглеводень містить щонайменше один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок.
Наприклад, алкенільна група може мати від 1 до 20 атомів вуглецю (тобто С1-С20-алкеніл), від 1 до 12 атомів вуглецю (тобто С1-С12-алкеніл) або від 1 до 6 атомів вуглецю (тобто С1-Сб6- алкеніл). Конкретні алкенільні групи включають, але не обмежуються ними, етеніл, проп-1-ен-1- іл, проп-1-ен-2-іл, проп-2-ен-1-іл (аліл), циклопроп-1-ен-1-іл, циклопроп-2-ен-1-іл, бут-1-ен-1-іл, бут-1-ен-2-іл, 2-метилпроп-1-ен-1-іл, бут-2-ен-1-іл, бут-2-ен-2-іл, бута-1,3-дієн-1-іл, бута-1,3-дієн- 2-іл, циклобут-1-ен-1-іл, циклобут-1-ен-3-іл, циклобута-1,3-дієн-1-іл і подібні. "Алкенілен" означає двовалентну групу, одержану з алкенілу видаленням одного водневого атома. Тобто, "алкенілен" може бути ненасиченим, з розгалуженим або нерозгалуженим ланцюгом, або циклічним ненасиченим вуглеводневим радикалом, що має два одновалентних радикальних центри, одержаним видаленням двох водневих атомів від одного і того ж або різних атомів вуглецю вихідного алкену. "Алкокси" означає одновалентний радикал -ОН, де В являє собою алкіл або алкеніл. "Основа" означає речовину, молекула якої або іон може сполучатися з протоном (водневим іоном), речовину, здатну віддавати пару електронів (кислоті) для утворення координаційного ковалентного зв'язку. Основа може бути неорганічною або органічною. Приклади основи включають, але не обмежуються ними, гідроксид натрію, гідрид натрію, аміак, 1,8-
Зо діазабіцикло|5.4.Фундец-7-ен (ОВ) і 4-диметиламінопіридин (ОМАР). "Галоген" означає одновалентну групу, одержану з елементного галогену, що включає фтор, хлор, бром, йод і астатин. "Відхідною групою" позначають функціональну групу, здатну відщеплюватися від хімічної речовини. Приклади відхідної групи включають, але не обмежуються ними, алкокси, гідрокси, карбоксилат, фтор, хлор, бром, йод, азид, тіоціанат, нітро, мезилат (-ОМ5), тозилат (-ОТ5), трифлат (-ОТІ) і т. д. "Гетероалкіл" або "гетероалкеніл" означає алкіл або алкеніл, відповідно, в якому один або декілька атомів вуглецю (і необов'язково які-небудь зв'язані атоми водню), кожний незалежно один від іншого, являють собою замінені однаковими або різними гетероатомами або групами гетероатомів. Подібним чином, "гетероалкілен' або "гетероалкенілен" означає алкілен або алкенілен, відповідно, в якому один або декілька атомів вуглецю (і необов'язково які-небудь зв'язані атоми водню), кожний незалежно один від іншого, являють собою замінені однаковими або різними гетероатомами або групами гетероатомів. Конкретні гетероатоми або групи гетероатомів, які можуть замінювати атоми вуглецю, включають, але не обмежуються ними, -О-, 45о00-8-, -М-, -51і-, -МН-, -5(0)-, -5(0)2-, -5(0)МН-, -5(00)2МН- і подібні, і їх комбінації. Гетероатоми і групи гетероатомів можуть бути замінені в будь-якому прийнятному положенні алкілу або алкенілу. Конкретні гетероатомні групи, які можуть бути включені в такі групи, включають, але не обмежуються ними, -О-, -5-, -0-0-, -5-5-, -0-5-, -М(Наг)»2-, -М-М-, -М-М-, -М-М-М(Ва)», -РА-, -
Р(О)2-, -ьОВае-, -0О-Р(О)2-, -50-, -502-, -ЗП(Н2)2- і подібні, де кожний Ве являє собою незалежно водень, алкіл, заміщений алкіл, арил, заміщений арил, арилалкіл, заміщений арилалкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, циклогетероалкіл, заміщений циклогетероалкіл, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, гетероарил, заміщений гетероарил, гетероарилалкіл, заміщений гетероарилалкіл або захисну групу. "Захисна група" означає групу атомів, які, після приєднання до реакційноздатної функціональної групи в молекулі, маскують, зменшують або запобігають реакційній здатності функціональної групи. Приклади захисних груп можна знайти в публікації Стееп еї а!., "Ргоїесіїме
Стоцир5 іп Огдапіс Спетівігу" (М/йеу, 2па єд. 1991), і Натізоп еї аї., "Сотрепаїшт ої 5упіпеїйіс
Огдапіс Меїподв", Моїв. 1-8 (допп У/Пеу апа 5бопв, 1971-1996). Репрезентативні амінозахищені групи включають, але не обмежуються ними, формільні, ацетильні, трифторацетильні, 60 бензильні, бензилоксикарбонільні ("СВ2"), трет-бутоксикарбонільні ("Вос"), триметилсилільні
("ТМ5"), 2-триметилсилілетансульфонільні ("5Е5"), тритильні групи, алілоксикарбонільні, 9- флуоренілметилоксикарбонільні ("ЕМОС"), нітровератрилоксикарбонільні ("ММОС") і подібні.
Репрезентативні гідроксизахищені групи включають, але не обмежуються ними, такі, де гідроксигрупа є або ацильованою, або алкілованою, такі як бензилові і тритилові прості ефіри, а також прості алкілові ефіри, тетрагідропіранілові прості ефіри, триалкілсилілові прості ефіри і алілові прості ефіри.
Термін "заміщений", коли застосовують для модифікування специфічної групи або радикала, означає, що один або декілька атомів водню специфічної групи або радикалів, кожний незалежно один від іншого, замінені однаковими або різними замісниками. Заміщувальні групи, використовувані для заміщення насичених атомів вуглецю в специфічній групі або радикалі, включають, але не обмежуються ними, -Н-, галоген, -О-, -0, -ОВР, -5А2, -5-, -5, -М(В9)2, -МРЕ, -М-ОНВ», тригалогенметил, -СЕз, -СМ, -ОСМ, -5СМ, -МО, -МО», -Ме2, -Мз, -5(О)2А5, -550)2МРЕ, - 5(0)20О-, -5(0)2ОВ, -О5(0)2Н8», -05(0)20, -О5(О0)2ОВ, -Р(ІОМДОЗ», -РОХОВРХО), -
Р(ІФОХОРРХОНВ»), -С(О)Н», -С(5)Н», -С(МА)А?, -Б(0)0, -С(О00)ОВе, -С(5)ОВ», -С(О)М(ВЗ)», -
С(МАР)М(ВУ)», -ОС(ОВе, -ОС(5)Ве, -ОС(О)0, -ОС(О)ОНе, -ОС(5)ОНВе, -МАУС(О)Ве, -МА?С(5) ВУ, -
МАЗС(О)О", -МА?С(О)ОНе, -МАУС()ОЮНВе, -МАС(ОМ(ВУ)2, -МАРС(МА) А ї -МА»С(МАР)М(ВУ)», де Ве вибраний з групи, що складається з алкілу, циклоалкілу, гетероалкілу, циклогетероалкілу, арилу, арилалкілу, гетероарилу і гетероарилалкілу; кожний В? незалежно являє собою водень, захисну групу або Ве; і кожний НУ незалежно являє собою Р? або, альтернативно, два ВЗ можуть бути взяті разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, з утворенням 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленного циклогетероалкілу, який може необов'язково включати від 1 до 4 однакових або різних додаткових гетероатомів, вибраних з групи, що складається з 0, М і 5. Як специфічні приклади, -
М(НЯ)» означає включення -МН»2, -МН-алкілу, М-піролідинілу і М-морфолінілу. Як інший специфічний приклад, заміщений алкіл означає включення -алкілен-О-алкілу, - алкіленгетероарилу, -алкіленциклогетероалкілу, -алкілен-С(ФО)ОНРЕ, -алкілен-С(О)М(НУЗ)» і -СНе-
СНо-С(0)-СНз. Одна або декілька груп замісників, взятих разом з атомами, з якими вони зв'язані, можуть утворювати циклічне кільце, що включає циклоалкіл і циклогетероалкіл.
Термін "спирт" означає органічну сполуку, в якій гідроксильна група (-ОН) зв'язана з атомом вуглецю алкілу або заміщеної алкільної групи. Спирт включає первинні, вторинні і третинні
Зо спирти. Приклади спирту включають, але не обмежуються ними, метанол, етанол, н-пропанол, ізопропанол, н-бутанол, втор-бутанол і трет-бутанол. Спирт може бути необов'язково додатково заміщеним.
Термін "алкановий вуглеводень" в даному описі означає органічну сполуку або суміш органічних сполук, які складаються з водню і вуглецю і не містять або містять слідову кількість ненасиченого вуглець-вуглецевого зв'язку. Приклади алканового вуглеводню включають, але не обмежуються ними, гексани і гептани.
Термін "основа" означає речовину, яка може акцептувати протони. Приклади основи включають, але не обмежуються ними, сгідрид натрію (Ман), гідрид калію (КН), натрійгексаметилдисалазан (МаНмо5), калійгексаметилдисалазан (КНМО5), трет-бутоксид натрію (МабіїВи), трет-бутоксид калію (КОЇВи), гідроксид натрію, гідроксид калію, гідроксид кальцію, метоксид натрію, етоксид натрію, трет-бутоксид натрію і їх суміш. Термін "гідроксидна або алкоксидна основа" означає основу, дисоціація якої продукує аніон ОН- або ВО-, де В являє собою алкільну групу. Приклади гідроксидної основи включають, але не обмежуються ними, гідроксид натрію, гідроксид калію, гідроксид кальцію і їх суміш. Приклади алкоксидної основи включають, але не обмежуються ними, метоксид натрію, етоксид натрію, трет-бутоксид натрію і їх суміш. "Кімнатною температурою" позначають нормальну температуру кімнати, в якій люди живуть і ведуть бізнес. У одному прикладі кімнатна температура означає температуру в інтервалі приблизно від 20 до 25 76.
Як використано в даному описі, "полярний апротонний розчинник" означає розчинник, який спільно використовує іонну розчинювальну силу з протонним розчинником, але потребує кислотного водню. Протонний розчинник являє собою розчинник, який має атом водню, зв'язаний з киснем, як в гідроксильній групі, або азот, як в амінній групі. Як правило, будь-яка молекула розчинника, яка містить здатний до дисоціації Н", такий як фтористий водень, називають протонним розчинником. Молекули таких протонних розчинників можуть давати Не (протон). На протилежність цьому, апротонні розчинники не можуть давати водень. Апротонні розчинники звичайно мають високу діелектричну константу і високу полярність. Прикладами є диметилсульфоксид (ДМСО), диметилформамід (ДМФА), діоксан, гексаметилфосфоротриамід (НМРТА) і тетрагідрофуран (ТГФ).
Термін "органічний амін" в даному описі означає сполуку, що має структурну формулу М(В)з, де кожний ФК являє собою незалежно водень, алкіл, алкеніл, арил, гетероарил, гетероалкіл, арилалкіл або гетероарилалкіл, або, альтернативно, два К разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклічне кільце. Приклади органічного аміну включають, але не обмежуються ними, метиламін, диметиламін, діетиламін, метилетиламін, триетиламін, діізопропілетиламін (ОІЕА), морфолін, піперидин і їх комбінації.
Термін "частинами", як використано в даному описі, означає контрольовану подачу речовини для додавання до іншої речовини або для наповнення реактора або контейнера.
Контрольована подача (завантаження) може бути дискретною або безперервною. Подача речовини частинами може включати завантаження речовини однією порцією або декількома порціями. У одному прикладі рідину додають до реакційної суміші протягом тривалого періоду часу шляхом регулювання швидкості подачі рідини. У іншому прикладі тверду речовину додають до реакційної суміші розділенням твердої речовини на декілька порцій і подачі однієї порції твердої речовини у часі.
Способи/Методи
Даний винахід надає методи/способи одержання сполук, що мають структурну формулу (І), доступні для процесів у великому масштабі.
У одному варіанті здійснення даний винахід надає спосіб одержання сполуки, що має структурну формулу (1): (в) н
ММ з
МАХ
Мн, о -
Х() який включає взаємодію сполуки, що має структурну формулу (І): о
М щі шк ? в о.
Х (1) з основою або активуючим реагентом, де В' являє собою -СМ або -С(О)МН»; і Х являє собою алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, гетероалкеніл або заміщений гетероалкеніл. Наприклад, даний спосіб може включати взаємодію сполуки, що має структурну формулу (Іа): ї ну ж щи ня оо
Х (па) з активуючим реагентом, з одержанням сполуки формули (І). Альтернативно, даний спосіб може включати взаємодію сполуки, що має структурну формулу (ПІБ): о ну ж нм
МО ще
Коо) ; (Б)
з основою, з одержанням сполуки формули (1).
У одному варіанті здійснення даний винахід надає спосіб одержання сполуки, що має структурну формулу (1): (в) н
ММ з
МАХ
МН (в) тк який включає взаємодію сполуки, що має структурну формулу (ПП): нм
Кк на
Х т) з МН»БЗ(О)2МНа або СІ-5(0)2-МНга необов'язково в присутності основи з безпосереднім одержанням сполуки, що має структурну формулу (І), або, альтернативно, з одержанням сполуки, що має структурну формулу (ІІ), за п. 1, яку надалі піддають взаємодії з неорганічною основою або активуючим реагентом, з одержанням сполуки, що має структурну формулу (І), де
А" являє собою -СМ або -С(О)МН»; і Х являє собою алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, гетероалкеніл або заміщений гетеросалкеніл.
Наприклад, даний спосіб може включати взаємодію сполуки, що має структурну формулу (Ша): нм
Мо щей ; (Ша) з МН2гЗ(О)2МН»: в присутності основи, з одержанням сполуки формули (І). Альтернативно, даний спосіб може включати взаємодію сполуки, що має структурну формулу (Ша):
НАМ
Мо : щей (Ша), з СІ-5(0)2-МН»е, з одержанням сполуки, що має структурну формулу (ПІБ): о
М ну ж нм
МО
(в) -
Ж (в) яку надалі піддають взаємодії з основою, з одержанням сполуки, що має структурну формулу (І). Альтернативно, даний спосіб може включати взаємодію сполуки, що має структурну формулу (ПІБ):
щи
НАМ. Ї З (в) щей ; (ШБ) з СІ-5(0)2-МН»е, з одержанням сполуки, що має структурну формулу (Іа): (в)
У нм нм є) о
Х (Па) яку надалі піддають взаємодії з активуючою сполукою, з одержанням сполуки, що має структурну формулу (І).
У одному варіанті здійснення даний винахід надає спосіб одержання сполуки, що має структурну формулу (ПІБ): щи
НАМ. Ї З (в) щей ; (ШБ) який включає гідроліз сполуки, що має структурну формулу (Ша):
НАМ
Мо щей ; (Ша) де Х являє собою алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, гетероалкеніл або заміщений гетероалкеніл.
У одному варіанті здійснення даний винахід надає спосіб одержання сполуки, що має структурну формулу (ПІБ): щи
НАМ. Ї З (в) щей ; (ШБ) який включає обробку сполуки, що має структурну формулу (Пс), аміаком, нм в (в) ще ; (Шс) де Х являє собою алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, гетероалкеніл або заміщений гетероалкеніл; і ВЗ являє собою галоген або алкокси.
У одному варіанті здійснення даний винахід надає спосіб одержання сполуки, що має структурну формулу (Ша):
НАМ
Мо щей ; (Ша) який включає відновлення сполуки, що має структурну формулу (ІМ), або обробку сполуки, що має структурну формулу (ІМ), аміаком, в2
Мо ще ; (ІМ) де В" являє собою нітро або галоген; і Х являє собою алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, гетероалкеніл або заміщений гетероалкеніл. Наприклад, даний спосіб може включати відновлення сполуки, що має структурну формулу (ІМ), з одержанням сполуки формули (Ша), де В" являє собою нітро.
Альтернативно, спосіб може включати обробку сполуки, що має структурну формулу (ІМ), аміаком, з одержанням сполуки формули (Іа), де В" являє собою галоген.
У одному варіанті здійснення даний винахід надає спосіб одержання сполуки, що має структурну формулу (ІМ): в7
Мо : щи ; (ІМ) який включає взаємодію сполуки, що має структурну формулу (М): в7
Мо : ом з Х-ОН в присутності основи, де В" являє собою нітро, -МНо або галоген; Х являє собою алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, гетероалкеніл або заміщений гетероалкеніл, і В» являє собою нітро або галоген.
У одному варіанті здійснення даний винахід надає спосіб одержання сполуки, що має структурну формулу (ІМ): в2
Мо щи ; (ІМ) який включає взаємодію сполуки, що має структурну формулу (МІ):
в7
Мо ом) з Х-Н в присутності основи або активуючого реагенту; де В? являє собою нітро, -МНе або галоген; Х являє собою алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, гетероалкеніл або заміщений гетероалкеніл; і В являє собою відхідну групу, вибрану з галогену, -ОМ5, -ОТ5 або -ОТ1.
У одному варіанті здійснення даний винахід надає спосіб одержання сполуки, що має формулу (1): (в) н
М М з
МАХ
МН (в) ху який включає взаємодію сполуки, що має структурну формулу (МІ): (в) н
Мих зн
МАХ
7
Кк щей ; (МІІ) з МНз або МНзеНгО; де Х являє собою алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, гетероалкеніл або заміщений гетероалкеніл; і В' являє собою відхідну групу, вибрану з групи, що включає галоген, ОМ5, -ОТ5 і -ОТ1.
У переважних варіантах здійснення описаних вище способів Х являє собою С1-С12-алкіл,
С1-С12-гетероалкіл, С1-С12-алкеніл, С1-С12-гетероалкеніл, -У-С(0)-О82 або -у-С(0)-МН-В2; У являє собою С1-С12-алкілен або С1-С12-алкенілен, і кожний Н2? являє собою незалежно водень або С1-С12-алкіл.
У одному варіанті здійснення даний винахід надає спосіб одержання сполуки, що має структурну формулу (Іа): (в) н
ХХ з
МАХ
(в)
Мн. о ХХ в" ту М
Н (а) який включає взаємодію сполуки, що має структурну формулу (МІП): (в) н
ХХ ої
МАК
(в)
МН. Фу Ж 7 ОВ (МІ) з ВЗ-МН» в присутності активуючого реагенту; де У являє собою С1-С12-алкілен або С1-С12- алкенілен; ВЗ являє собою С1-С12-алкіл, і В? являє собою водень або С1-С12-алкіл.
У одному варіанті здійснення даний винахід надає спосіб одержання сполуки, що має структурну формулу (Пс):
(в)
Н
М й
Нм 2 в (в) є) ре в" зу ча
Н ; (пс) який включає взаємодію сполуки, що має структурну формулу (ІХ): (в)
Н
ММ й
Нм 2 в (в) о Ж - у
ОА іх) з ВЗ-МН» в присутності активуючого реагенту, де В' являє собою -СМ або -С(О)МН», кожний
В2 незалежно являє собою водень або С1-С12-алкіл; М являє собою С1-С12-алкілен або С1-
С12-алкенілен; В? являє собою С1-С12-алкіл, і В" являє собою водень або С1-С12-алкіл.
У одному варіанті здійснення даний винахід надає спосіб одержання сполуки, що має структурну формулу (Пс): нем
Кк | (в) є) ре в' зу 7
Н ; (Шо) який включає взаємодію сполуки, що має структурну формулу (Х): ни
ЕЕ (в) ко ов (х) з В8-МН» в присутності активуючого реагенту, де В' являє собою -СМ або -С(О)МН»е; У являє собою С1-С12-алкілен або С1-С12-алкенілен, і ВЗ являє собою С1-С12-алкіл, і В? являє собою водень або С1-С12-алкіл.
У одному варіанті здійснення даний винахід надає спосіб одержання сполуки, що має структурну формулу Не-Ж-С(0О)-МН-В?, який включає взаємодію сполуки, що має структурну формулу НЯ-У-С(0)-В"9 з В2-МН», необов'язково в присутності активуючого реагенту або основи, де В? являє собою водень або С1-С12-алкіл; ВУ являє собою галоген або гідрокси; У являє собою С1-С12-алкілен або С1-С12-алкенілен; В"? являє собою відхідну групу, вибрану з групи, (в) / о-8 як в
А Ге) що складається з галогену, -ОВ", -0-С(-СНг)-ОВ": і УА" являє собою водень або С1-С12-алкіл, і В"? являє собою С1-С12-алкіл.
У переважних варіантах здійснення описаних вище способів сполука, що має структурну формулу (І), являє собою он
М Й он о-3 хх АЙ ої х
М Н о МН, па мн, ща або о .
У одному варіанті здійснення даний винахід надає синтези натрієвої солі сполук, що мають структурну формулу (І), придатні для процесів у великому масштабі. Спостерігали, що натрієві солі даних сполук мають поліпшені фізичні властивості, зокрема відносно характеристик поліпшеної розчинності в специфічних розчинниках, які використовують для одержання вихідних розчинів.
У одному варіанті здійснення даний винахід надає спосіб одержання сполуки, що має структурну формулу (ІБ): (в)
Ми з
Ма "М
МН (в) 2 ЗХ п ; (ІБ) який включає взаємодію сполуки, що має структурну формулу (1): (в) н
ММ з
МАХ
МН (в) тх з неорганічною основою на основі лужного металу або лужноземельного металу, де М являє собою катіон лужного металу або лужноземельного металу; Х являє собою алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, гетероалкеніл або заміщений гетероалкеніл; п дорівнює 1, коли М являє собою катіон лужного металу, і п дорівнює 2, коли М являє собою катіон лужноземельного металу. Переважно, М являє собою катіон натрію. Переважно також, Х являє собою С1-С12-алкіл, С1-С12-гетероалкіл, С1-С12-алкеніл,
С1-С12-гетероалкеніл, -М-С(0)-ОВ2 або -У-С(0)-МН-Н-; М являє собою С1-С12-алкілен або С1-
С12-алкенілен, і кожний В являє собою незалежно водень абоС1-С12-алкіл.
У одному варіанті здійснення описаних вище способів Х вибраний з групи, що складається з -СНз, -СН.СН», -СНеСНеСН», -СН(СНз)2, -СНЕСН.СНеСнН», -СНеСН(СНЗ)»2, -С(СНв) з, -бСнгсСнесСнН.нНеснН», -СНеС(СНЗз)2гСНз, -С(СНз)».СНесСНз, -снНсньсн(СНз)2г, «СНАСНСНСнНсНснН», -«СНаС(СНз)СНеСН 5, -снснс(СНз)2»СНз, -СНСНСНСН(СНЗз)2, -СНСН(СН.СНзІ)СНеСнН», -снНгсСнНгоснН», -СНаСНгСНгОснН», -СНЕСН.СНгосСНоснН з і -СнНаСнНенсносСНнеснН.».
У переважних варіантах здійснення описаних вище способів сполука, що має структурну формулу (ІБ), являє собою
Кт М ра о Ма о-о
М М ої х
Ма Н
Мн, па або о .
У одному варіанті здійснення даний винахід надає спосіб одержання сполуки, що має структурну формулу (Іа): (в) н
Мих ої
МАХ
(в)
Мн, о ХХ в? ту М ав) який включає взаємодію сполуки, що має структурну формулу (ПІс1):
М; 27 нм
Мо (о); 9) р в' зу 7
Ну з гідроксидною або алкоксидною основою у водному розчині при температурі в інтервалі приблизно від 25 до 95 "С, де У являє собою С1-С12-алкілен або С1-С12-алкенілен, і В? являє собою С1-С12-алкіл. У одному конкретному варіанті здійснення гідроксидна основа являє собою гідроксид натрію, гідроксид калію або їх суміш. У одному варіанті здійснення взаємодію здійснюють в температурному інтервалі приблизно від 35 до 85"С. У одному варіанті здійснення взаємодію здійснюють при температурі в інтервалі приблизно від 40 до 70 с.
Залежно від умов реакції, таких як температура, масштаб і концентрація реакційної суміші, взаємодію можна здійснювати приблизно протягом від 4 до 24 годин. У одному варіанті здійснення взаємодію здійснюють приблизно протягом від 8 до 12 годин. У іншому варіанті здійснення взаємодія додатково включає додавання спирту до реакційної суміші сполуки, що має структурну формулу (Іст), і гідроксидної основи, з утворенням водно-спиртової суміші, і додавання хлористоводневого розчину до водно-спиртової суміші для доведення рН розчину до інтервалу приблизно від 4 до 5. В одному конкретному варіанті здійснення спирт являє собою метанол, етанол, пропанол або їх суміш. У одному варіанті здійснення хлористоводневий розчин являє собою водний розчин. У одному варіанті здійснення рН водно-спиртової суміші доводять приблизно до 4.1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8 або 4,9. У іншому варіанті здійснення реакційну суміш сполуки, що має структурну формулу (ПІІс1), і гідроксидної основи промивають простим ефіром перед додаванням спирту. Приклади простого ефіру включають, але не обмежуються ними, простий диметиловий ефір, простий діетиловий ефір, простий діізопропіловий ефір, простий ди-трет-бутиловий ефір, простий метил-трет-бутиловий ефір або їх суміш. У одному конкретному варіанті здійснення сполука, що має структурну формулу (Іа), являє собою о Ма
ММ з
МАХ
Н
МН, па о .
У одному варіанті здійснення даний винахід надає спосіб одержання сполуки, що має структурну формулу (ІІс1): (в)
М й нм
Мо (о); о ХХ в? зу 7
Н ,; (пет) який включає додавання розчину сполуки, що має структурну формулу (Пс): нм 5 (о) о ріг в" зу 7
Нет) в змішаному розчиннику з метиленхлориду і диметилацетаміду, до розчину СІ-5(0)2-МНе (сульфамоїлхлориду) в метиленхлориді, з утворенням реакційної суміші; витримування реакційної суміші приблизно при кімнатній температурі приблизно протягом від 6 до 18 годин; і екстрагування реакційної суміші водним розчином гідроксидної або алкоксидної основи, з утворенням екстрагованого розчину основного характеру, де сполука, що має структурну формулу (Іс), стабілізована; де М являє собою С1-С12-алкілен або С1-С12-алкенілен; і 88 являє собою С1-С12-алкіл. У одному варіанті здійснення гідроксидна або алкоксидна основа являє собою гідроксид натрію або гідроксид калію. Об'ємне відношення метиленхлориду і диметилацетаміду в змішаному розчиннику може складати приблизно від 1:100 до 1001. У одному варіанті здійснення метиленхлорид і диметилацетамід в змішаному розчиннику знаходяться у відношенні в інтервалі приблизно від 3:1 до 30:1. У іншому варіанті здійснення метиленхлорид і диметилацетамід в змішаному розчиннику знаходяться у відношенні в інтервалі приблизно від 4:11 до 25:11. У іншому варіанті здійснення метиленхлорид і диметилацетамід в змішаному розчиннику знаходяться у відношенні в інтервалі приблизно від 5:11 до 20:1. У іншому варіанті здійснення метиленхлорид і диметилацетамід в змішаному розчиннику знаходяться у відношенні в інтервалі приблизно 16:1. У одному варіанті здійснення під час додавання розчину сполуки, що має структурну формулу (Пс), до розчину СІ-5(0)2-МН», реакційну суміш витримують при температурі в інтервалі приблизно від -5 до 15 "С, причому інтервал приблизно від 0 до 10 С найбільш переважний. У одному варіанті здійснення розчинник для розчину СІ-5(0)2-МНе являє собою метиленхлорид. У іншому варіанті здійснення розчин СІ-5(0)2-МНег знаходиться в змішаному розчиннику з метиленхлориду і ацетонітрилу. У одному варіанті здійснення об'ємне відношення метиленхлориду і ацетонітрилу знаходиться в інтервалі приблизно від 5:11 до 1:1. У іншому варіанті здійснення об'ємне відношення
Зо метиленхлориду і ацетонітрилу знаходиться в інтервалі приблизно від 4:1 до 2:1. У одному варіанті здійснення, після того, як реакційну суміш сполуки, що має структурну формулу (Пс), і
СІ-5(0)2-МНе витримують при кімнатній температурі приблизно протягом від 6 до 18 годин і/або до екстракції реакційної суміші водним розчином гідроксидної або алкоксидної основи, реакційну суміш гасять водним розчином МанНсСОз. Тобто водний розчин МанНСОз змішують з реакційною сумішшю, з утворенням погашеної суміші. Суміш для гасіння витримують при температурі приблизно 45 С або нижче під час процесу змішування. У одному варіанті здійснення температуру витримують в інтервалі приблизно від 5 до 35 "С, причому інтервал приблизно від 10 до 30 "С найбільш переважний. У одному варіанті здійснення водний розчин
МансСОз являє собою насичений водний розчин МанНсСОз. Процес змішування можна здійснювати додаванням водного розчину МаНСОз до реакційної суміші або додаванням реакційної суміші до водного розчину МансСо»з.
У одному варіанті здійснення даний винахід надає спосіб одержання сполуки, що має структурну формулу (Пс): нм
Мо | (о) о ріг в" зу 7
Н ; (Ше) який включає взаємодію НО-У-С(0)-МНАЗ з 2-аміно-6-фторбензонітрилом в полярному апротонному розчиннику в присутності основи, з утворенням першого розчину суміші; концентрування першого розчину суміші з утворенням концентрованого першого розчину суміші, де об'єм концентрованого першого розчину суміші є еквівалентним або складає менше, ніж приблизно 50 95 об'єму першого розчину суміші; розбавлення концентрованого першого розчину суміші простим ефіром, з утворенням другого розчину суміші; концентрування другого розчину суміші, з утворенням концентрованого другого розчину суміші, де об'єм концентрованого другого розчину суміші є еквівалентним або складає менше, ніж приблизно 5096 об'єму другого розчину суміші; розбавлення концентрованого другого розчину суміші етилацетатом, з утворенням третього розчину суміші; і концентрування третього розчину суміші, з утворенням концентрованого третього розчину суміші; де М являє собою С1-С12-алкілен або
С1-С12-алкенілен; і ВЗ являє собою С1-С12-алкіл. У одному варіанті здійснення полярним апротонним розчинником є ТГФф. Приклади основи включають, але не обмежуються ними, гідрид натрію (ман), гідрид калію (КН), натрійгексаметилендисалазан (манмоб5), калійгексаметилдисалазан (КНМО5), трет-бутоксид натрію (МабОїВи), трет-бутоксид калію (КОЇВИ) і їх суміш. Приклади простого ефіру включають, але не обмежуються ними, простий диметиловий ефір, простий діетиловий ефір, простий дііззопропіловий ефір, простий ди-трет- бутиловий ефір, простий метил-трет-бутиловий ефір або їх суміш. У одному варіанті здійснення взаємодію НО-У-С(0)-МНА?З з 2-аміно-6-фторбензонітрилом здійснюють змішуванням НО-У-
С(0)-МНА? з основою, з утворенням реакційної суміші і подальшим змішуванням реакційної суміші з 2-аміно-б6-фторбензонітрилом. У одному варіанті здійснення молярне відношення НО-
Ко) У-6(0)-МНАг? до основи знаходиться в інтервалі приблизно від 1:1 до 2:1. У іншому варіанті здійснення молярне відношення НО-У-С(0)-МНРА: до основи знаходиться в інтервалі приблизно від 1,21 до 1,8:1. У іншому варіанті здійснення молярне відношення НО-У-С(О)-МНАЗ до основи знаходиться в інтервалі приблизно 1,5:1. У одному варіанті здійснення описані вище стадії концентрування здійснюють випарюванням розчинника. Випарювання можна здійснювати будь- якими засобами, відомими фахівцю в даній галузі, які включають, але, не обмежуючись ними, застосування вакууму до реакційної суміші, підвищення температури реакційної суміші, обертання реакційної суміші на твердій поверхні, перемішування реакційної суміші, продування повітря або іншого газу над поверхнею реакційної суміші і будь-яку їх комбінацію. Переважно, температура розчину суміші під час процесу випарювання складає не вище, ніж приблизно 50"С. У одному варіанті здійснення випарювання проводять роторним випарюванням реакційної суміші при температурі приблизно 50 "С або нижче, причому температура приблизно 40"С або нижче більш переважна. У одному варіанті здійснення об'єм будь-якого з концентрованих першого, другого і третього розчинів суміші є еквівалентним або складає менше, ніж приблизно 45 95 об'єму першого, другого і третього розчинів суміші, відповідно. У одному варіанті здійснення об'єм будь-якого з концентрованих першого, другого і третього розчинів суміші є еквівалентним або складає менше, ніж приблизно 3595 об'єму першого, другого і третього розчинів суміші, відповідно. У одному варіанті здійснення об'єм будь-якого з концентрованих першого, другого і третього розчинів суміші є еквівалентним або складає менше, ніж приблизно 30 95 об'єму першого, другого і третього розчинів суміші, відповідно. У одному варіанті здійснення сполуку, що має структурну формулу (Пс1), осаджують з концентрованого третього розчину суміші у вигляді твердої речовини. У одному варіанті здійснення концентрований третій розчин суміші розбавляють алкановим вуглеводнем і тверді речовини сполуки, що має структурну формулу (ПІс1), відфільтровують і промивають алкановим вуглеводнем. Приклади алканового вуглеводню включають, але не обмежуються ними, гексани, гептани і їх суміші. У іншому варіанті здійснення другий розчин суміші промивають водою або водним розчином перед концентруванням другого розчину суміші.
У одному варіанті здійснення даний винахід надає спосіб одержання сульфамоїлхлориду, який включає взаємодію хлорсульфонілізоціанату з мурашиною кислотою в присутності органічного аміну. Приклади органічного аміну включають, але не обмежуються ними, метиламін, диметиламін, діеєтиламін, метилетиламін, триетиламін, діїзопропілетиламін (ОІЕА), морфолін, піперидин і їх комбінації. Хімічні структури сульфамоїлхлориду, хлорсульфонілізоціанату і мурашиної кислоти показані нижче: (в) (в) / Ї ГИ арт, опр мтето ре о о н он
У одному варіанті здійснення взаємодія включає додавання частинами першої суміші мурашиної кислоти і органічного аміну до другої суміші хлорсульфонілізоціанату і органічного аміну, з утворенням реакційної суміші. У одному варіанті здійснення молярне відношення мурашиної кислоти до органічного аміну складає приблизно від 200:1 до 10:1, і молярне відношення хлорсульфонілізоціанату до органічного аміну складає приблизно від 200:1 до 1071.
У іншому варіанті здійснення молярні відношення мурашиної кислоти до органічного аміну і хлорсульфонілізоціанату до органічного аміну складають незалежно приблизно від 150:1 до 15:1. У іншому варіанті здійснення молярні відношення мурашиної кислоти до органічного аміну і хлорсульфонілізоціанату до органічного аміну складають незалежно приблизно від 100:1 до 20:11. У одному варіанті здійснення наведені вище перша і друга суміші знаходяться незалежно в органічному розчиннику. У одному конкретному варіанті здійснення наведені вище перша і друга суміші обидві знаходяться в метиленхлориді. У одному варіанті здійснення реакційну суміш витримують при температурі не вище, ніж приблизно 50 "С. У іншому варіанті здійснення реакційну суміш витримують при температурі в інтервалі приблизно від 0 до 50 "С. У іншому варіанті здійснення реакційну суміш витримують при температурі в інтервалі приблизно від 10 до 50 "С. У іншому варіанті здійснення реакційну суміш витримують при температурі в інтервалі приблизно від кімнатної температури до приблизно 50 "С. У іншому варіанті здійснення реакційну суміш витримують при температурі в інтервалі приблизно від 30 до 45 "С.
Зо Реакція перетворення хлорсульфонілізоціанату в сульфамоїлхлорид приводить до утворення газів СО і СО». Таким чином, залежно від масштабу реакції, реакційний процес можна піддавати моніторингу або контролю. Реакційний процес можна піддавати моніторингу і контролю будь-якими методами моніторингу і контролю, відомими фахівцю в даній галузі, що включають як інструментальні, так і візуальні методи. У одному варіанті здійснення першу суміш додають до другої суміші декількома порціями, де декілька порцій включають початкову порцію і одну або декілька подальших порцій, і кожну подальшу порцію першої суміші не додають до другої суміші доти, поки в реакційній суміші не припиняється утворення газоподібного СО». У одному варіанті здійснення утворення газоподібного СО» піддають моніторингу методом газової хроматографії (24С). У іншому варіанті здійснення утворення газоподібного СО» піддають моніторингу детектуванням зміни температури реакції. У іншому варіанті здійснення утворення газоподібного СО» піддають моніторингу візуальним спостереженням. У іншому варіанті здійснення утворення газоподібного СОг піддають моніторингу комбінацією СС, температурного детектування і візуального спостереження.
У одному варіанті здійснення даний винахід надає спосіб одержання сполуки, що має структурну формулу (ХІ): (9)
НО. ЖД АВ
У М оо, який включає взаємодію сполуки, що має структурну формулу (ХІ!Ї):
(в) о. у АХ (ХІЇ), з МНеА? при тиску вище, ніж стандартний атмосферний тиск, при температурі вище ніж приблизно 80 "С, де М являє собою С1-С12-алкілен або С1-С12- алкенілен, і В8 ї В"? являють собою незалежно С1-С12-алкіл. Умови підвищеного тиску можна створювати будь-якими способами, відомими фахівцю в даній галузі У одному варіанті здійснення умову підвищеного тиску створюють проведенням реакції в герметизованому реакторі при нагріванні. У іншому варіанті здійснення умову підвищеного тиску створюють шляхом забезпечення тиску в реакторі до необхідного тиску за допомогою азоту. У одному варіанті здійснення взаємодію проводять при температурі в інтервалі приблизно від 90 до 200"С. У іншому варіанті здійснення взаємодію проводять при температурі в інтервалі приблизно від 100 до 150С. У іншому варіанті здійснення взаємодію проводять при температурі приблизно 120 "С. У одному варіанті здійснення взаємодію проводять при тиску приблизно 600х6894,76 Па або нижче. У іншому варіанті здійснення взаємодію проводять при тиску приблизно 500х6894,76 Па або нижче. У іншому варіанті здійснення взаємодію проводять при тиску приблизно 400х6894,76 Па або нижче. У іншому варіанті здійснення взаємодію проводять в герметизованому реакторі при температурі приблизно 120 "С. У одному варіанті здійснення молярне відношення МН2В? до сполуки, що має структурну формулу (ХІ), складає приблизно від 1:1 до 271. У іншому варіанті здійснення молярне відношення МНегВАЗУ до сполуки, що має структурну формулу (ХІ), складає приблизно від 1,2:1 до 1,8:1. У іншому варіанті здійснення молярне відношення МНеВАЗ до сполуки, що має структурну формулу (ХІ), становить приблизно 1,5:1.
У одних варіантах здійснення описаних вище способів У вибраний з групи, що складається з -Сно-, -сНЬСНе-, -СНЬСНоСНне-, -С(СНЗз)2г-, -СН--СН.СНе-СНе-, -СНгС(СНЗз)2-, -«СНЕСН.СнНсНнеснНе-, -Снес(СНз)СНне-, -ФК(СНз)2:СнНсСНе-, -«СНЕСНоС(СНІ)2-, -сннеСнНсн.снеснснНе-, -СНЕС(СНз)СнНесСНе-, -СНЕСН-(СНз)СНеС Не-, -снНсньснос(СнЗз)»- і-СН.СН(СН.СНзі)СНЬСснН»-.
У іншому варіанті здійснення описаних вище способів ВЗ являє собою метил, етил, пропіл, бутил, пентил або гексил.
Проміжні сполуки
Даний винахід також надає синтетичні проміжні сполуки для одержання сполук, що мають структурну формулу (І), придатних для способу у великому масштабі.
У одному варіанті здійснення даний винахід надає сполуку, що має структурну формулу (ІІ): (о;
Н
-- й
Дн (в)
Тх де АВ' являє собою -СМ, -С(О0)ОВ2 або -С(О)МН»:; Х являє собою алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, гетероалкеніл або заміщений гетероалкеніл; і В? являє собою водень або С1-С12-алкіл.
У одному варіанті здійснення даний винахід надає сполуку, що має структурну формулу (ПП): й й (в) тх (п) де А" являє собою -СМ, -С(О)ОВ2 або -С(О)М(А2)2; Х являє собою алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, гетероалкеніл або заміщений гетероалкеніл, і кожний В2 являє собою незалежно водень або С1-С12-алкіл.
У одному варіанті здійснення даний винахід надає сполуку, що має структурну формулу (ІМ):
в
Мо : (в) зх ; (ІМ) де В" являє собою нітро, -МН» або галоген; і Х являє собою алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, гетероалкеніл або заміщений гетероалкеніл.
У одному варіанті здійснення даний винахід надає сполуку, що має структурну формулу (МІ): (в) н
ММ з
МАК
7
Кк щей ; (МІ) де Х являє собою алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, гетероалкеніл або заміщений гетероалкеніл, і
В" являє собою відхідну групу, вибрану з групи, що складається з галогену, -ОМ5, -О15 і -
ОТ.
У переважних варіантах здійснення описаних вище сполук Х являє собою С1-С12-алкіл, С1-
С12-гетероалкіл, С1-С12-алкеніл, С1-С12-гетероалкеніл, -У-С2(0)-ОН82 або -У-С(0)-МН-Не; У являє собою С1-С12-алкілен або С1-С12-алкенілен, і кожний Н2? являє собою незалежно водень або С1-С12-алкіл.
У одному варіанті здійснення даний винахід надає сполуку, що має структурну формулу Не-
У-С(0)-МН-В?, де В? являє собою водень або С1-С12-алкіл, і ВУ являє собою галоген або гідрокси.
У переважних варіантах здійснення описаних вище сполук Х вибраний з групи, що складається з -СНз, -СНаСнНз, -СНСнНснН», -СН(СНЗз)2, -СНЕСНаСНеСН», -«СН.СН(СНВЗ)», -С(СНзЗ)з, -бСнгсСнесСнН.нНеснН», -СНеС(СНЗз)2гСНз, -С(СНз)».СНесСНз, -снНсньсн(СНз)2г, «СНАСНСНСнНсНснН», -«СНаС(СНз)СНеСН 5, -СНеснНесС(СНз)26СНі, -«СНЕСНЬСНСН(СНз)2, -«СНЕСН(СНагСНІІСНеСН», -снНгсСнНгоснН», -СНаСНгСНгОснН», -СНЕСН.СНгосСНоснН з і -СнНаСнНенсносСНнеснН.».
У переважних варіантах здійснення описаних вище сполук У вибраний з групи, що складається з -СНг-, -СНСНе-, -бнНснсне-, -СК(СНз)2г-, -«СН-АСНСНо-СНе-, -СНС(СН)2-,
Коо) -снНсньснснсн»е-, -СНеС(СНаз)СНе-, -СК(СНз»СнНснН»-, -снеснс(СНз)ге-, -СНЕСН:еснНснсНнснНе-, -СНАС(СНі3ІСнНесСНе-, -сннснес(Снз3ІСнНснН»о-, -СНСНСНоС(СНЗ)2- і-СНеН(СН:Нз)СНоснН»-.
Конкретні варіанти здійснення
Наступні приклади і схеми надані для ілюстрації способів/методів і проміжних сполук для одержання сполук даного винаходу.
У одному варіанті здійснення даного винаходу сполука, що має структурну формулу (І) або формулу (Іа), являє собою сполуку 9 нижче (в) н
ХМ з
МАХ
Н
Мн, аю о 9.
Одна методика синтезу 9 (схема 1) вимагає 4 стадій, виходячи з комерційно доступної 3- гідрокси-2,2-диметилпропанової кислоти (1). Кислоту 1 спочатку піддають сполученню з аміном 2 з використанням звичайної реакції сполучення, з одержанням аміду 3, який потім піддають взаємодії з 2-аміно-6-фторбензонітрилом 4 (СПпітіа 2006, 60, 584), з одержанням 2- амінонітрильного похідного 5. Обробкою сполуки 5 сульфамоїлхлоридом 7, одержаним з хлорсульфонілізоціанату 6 (Вгоа5Ку В.Н.; Воіїв У.О. ). Ат. Спет. бос. 2005, 127, 15391), одержують сульфамоїламінопохідне 8, яке потім піддають циклізації, з одержанням сполуки 9 в присутності МаОН.
Схема 1 на г нати а що і не рф них ШК снення ютютут пн НОЙ г Н кан ач М нн
Е: з ве свсксО неон. й о і
СІВОЧНЬ очи І отих Щі пнннкннннтннсснсе ТІ но, | -ММ о шк
М | Н вих МН, я я М а га
У одному варіанті здійснення схеми 1 оцінюють різні основи для перетворення сполуки З в сполуку 5. Такі основи являють собою Ман (60 95 дисперсія в мінеральному маслі), МаАНМО5 (1М в ТГФ), КОЇВи (1М в ТГФ) з використанням ТГФ як розчинника і К»2СОз з використанням
ДМФА як розчинника. У одному конкретному прикладі число еквівалентів МанН оцінюють моніторингом реакції методом (40. Визначено, що 1,7 еквівалента Ман є переважною кількістю основи, причому дану реакційну суміш звичайно нагрівають при температурі кипіння із зворотним холодильником протягом ночі. Обробка реакційної суміші також піддається дослідженню. Один метод являє собою видалення приблизно 2/3 ТГфФ дистиляцією, потім розбавлення для відновлення до первинного об'єму МТВЕ і проведення двох промивань водою, так щоб рН 2-ого промивання становив 10-11. Потім можна провести заміну розчинника на
ЕІОАСс, з подальшим концентруванням і осадженням гексанами. Відношення ЕЮАсС до гексанів складає приблизно від 5 об'ємів ЕЮАс приблизно до від 10 до 15 об'ємів гексанів.
Через велику кількість газу, який може негайно утворитися при взаємодії хлорсульфонілізоціанату (С5І) з мурашиною кислотою, проводять екстенсивну оцінку безпеки. У одному варіанті здійснення схеми 1 проводять оцінку даної реакції з використанням триетиламіну як добавки, зокрема в деяких умовах розбавлення, таких як, наприклад, змішування С5І (1 еквівалент) з СНеСі»2 (15,6 об'ємами) і нагрівання при 42 "С, подальше додавання НСООН (1,02 еквівалента), що містить ЕвМ. Додають різні кількості триетиламіну 1, 2, З і 5 95 моль, і вимірюють швидкість виділення газу. Визначено, що 5 95 моль, являє собою переважну кількість для застосування, оскільки це дає негайно протікаючу реакцію, як тільки витрачалося первинне завантаження мурашиної кислоти. Досліджують також різні концентрації і показано, що взаємодію можна успішно здійснювати між 2,2 об'ємами СНесі» і 15,6 об'ємами
СНеСІ2, підтримуючи еквіваленти С5І ії НСООН при 1:1,02 і різні кількості триетиламіну від 1 до 5956 моль. Розбавлення розчину мурашиної кислоти СНоСі» аж до 1 об'єму також успішно продемонстроване і адаптоване для великого масштабу, щоб можна було досягати більш точного контролю кількості кожного додавання аліквоти. Оскільки спостерігався початковий період для реакції хлорсульфонілізоціанату, був потрібен метод визначення, коли перша аліквота повністю прореагувала, щоб уникнути якого-небудь можливого накопичення, яке може мати несприятливі наслідки, пов'язані з безпекою. Після витрачання 1-ої аліквоти, виділення газу можна легко спостерігати, завдяки піноутворенню реакційної суміші, разом з помітним ендотермічний ефектом. Взаємодію проводять, спостерігаючи при різних шляхах моніторингу реакції. Виявилося, що при лабораторному одержанні НеасіійВ є можливим приладом для моніторингу реакції. Інші методи дослідження включають ЕТІВ і мас-спектроскопію з прямим введенням. Інший метод пов'язаний з відбором зразка газу і інжектуванням його в ГХ (з використанням детектора ТСО) для визначення СО і СО». Оскільки стандарт СО»
легкодоступний, його інжектують і підтверджують виділення газу СО2, причому спостерігався інший пік, який, як вважають, являє собою СО. Такий метод ГХ далі оцінюють здійсненням реакції в постійному струмі М». Сумарно взаємодію хлорсульфонілізоціанату з мурашиною кислотою можна піддати моніторингу, уникаючи якого-небудь накопичення і його несприятливих наслідків.
У одному варіанті здійснення схеми 1 реакцію перетворення сполуки 5 в сполуку 8 проводять з використанням розчинника, вибраного з метиленхлориду, суміші метиленхлориду і диметилацетаміду, суміші метиленхлориду і ацетонітрилу або їх комбінації. Наприклад, суміш метиленхлориду і диметилацетаміду з об'ємним відношенням 8 до 0,5 використовують як розчинник для реакції. У іншому прикладі ацетонітрил додають до метиленхлоридного розчину сполуки 7 перед змішуванням розчину сполуки 7 з розчином сполуки 5. Процес змішування можна виконувати або додаванням сполуки 7 до сполуки 5, або додаванням сполуки 5 до сполуки 7. В одному прикладі після закінчення реакції взаємодії реакційну суміш гасять насиченим розчином МанНсСОз. Після гасіння насиченим розчином МаНСОз сполуку 8 екстрагують з розчину СНоСі» з використанням 5 еквівалентів їн розчину Маон, далі іде зворотна екстракція органічного шару 0,67 еквівалентами їн розчину МасОН. Це дає розчин сполуки 8 у водному Маон.
У одному варіанті здійснення схеми 1 циклізацію сполуки 8 здійснюють у водних умовах.
Переважно, розчин МаОН сполуки 8 промивають МВТЕ перед реакцією циклізації. Для циклізації досліджують різні температури (кімнатна температура 45 "С, 65 С і 80 "С). В одному прикладі циклізацію виконують первинним промиванням розчину МаОН сполуки 8 МТВЕ, за яким іде додавання ЕН і потім підкислення НСІ для осадження сполуки 9. Вихід реакції і чистоту сполуки 9 на основі твердих осадів можна встановлювати додаванням різних кількостей
ЕН. Потім досліджують очищення осадів (неочищеної сполуки 9). Переважний метод являє собою одержання зависі неочищеної речовини в суміші 50:50 ЕЮН/вода при 80 "С протягом 2 годин і потім охолоджування до навколишньої температури, фільтрування і промивання.
Як показано на схемі 2 нижче, комерційно доступний метил-З-гідрокси-2,2- диметилпропаноат (10) можна легко перетворити в амід З обробкою чистим аміном 2 при підвищеній температурі і/або в умовах підвищеного тиску. У одному варіанті здійснення
Зо одержання сполуки З із сполуки 1 і 2 проводять в умовах підвищеного тиску. Експерименти проводили з використанням 300 мл реактора Раїг для оцінки реакції взаємодії при температурі нижче ніж 200 "С. Початкові умови створення тиску в реакторі до 400х6894,76 Па азотом і потім нагрівання реактора до 120 "С дають завершення перетворення протягом 24 год. Створюваний тиск при експлуатації в таких умовах перевищував 600х6894,76 Па, що було вище тиску, при якому 5-галоновий реактор звичайно міг діяти безпечно, що зумовлено допустимим значенням випускних ліній (це складає не вище, ніж 500х6894,76 Па сумарно). Потім досліджують ряд умов для здійснюваної при тиску реакції взаємодії метил-З3-гідрокси-2,2-диметилпропаноату 1 з н- пропіламіном 2 (1 або 1,5 еквівалента) в реакторі при тиску азоту і без нього. Однією з переважних умов реакції є проведення реакції взаємодії при 120 "С без якого-небудь додаткового тиску азоту, з використанням 1,5 еквівалентів н-пропіламіну. Потім проводять концентрування такої речовини з використанням толуолу як розчинника для азеотропного видалення метанольного побічного продукту, а також надлишку н-пропіламіну. Це дає сполуку З у вигляді в'язкого масла, яке звичайно використовують як таке, але спостерігалося, що після стояння дана речовина починала кристалізуватися.
Схема 2 ве ци сон но ме сля сани
М їв Кі
Можна використовувати інші методи для удосконалення синтезу аміду 3, зі створенням процесу, який є масштабованим (для огляду дивись Теїгапеагоп 61 (2005) 10827-10852), Метод включає використання інших реагентів сполучення, іншого складного ефіру або використання активованої карбонової кислоти 1, такої як, наприклад, ацилхлорид або фторид 1а, змішаний ангідрид 16, складний етоксивініловий ефір 1с, ацилоксиборонат 14 (схема 3).
Схема З
9 і о «о ї ; ; ро р, ня нат той но ко ов В. Х- : Н я на Ото пек, с як СОІВо, СООБІ їє її їв та
Амід З також може бути підданий взаємодії з 2,4-динітробензонітрилом 11 з використанням
Ман, трет-бутоксиду калію або інших придатних основ в ТГФ, ДМФА або інших придатних розчинниках (Наїтіз М.М., Зтійй С, Вомждеп К., ). Мед. Снет. 1990, 33, 434), з одержанням проміжної сполуки 12, яку потім відновлюють в необхідні проміжні сполуки 5 гідруванням в присутності Ра/С або інших відновних агентів (схема 4).
Схема 4
Га «То ем. я ще
Ї м що |! з ном (З й г пе а птечіеоооюічечеічеодє ща де х ; Мн затв меле З г Н ' Ь ж шо о 15 х 5
Альтернативно, амід 12 може бути одержаний з кислоти 1 або складного ефіру 10, спочатку шляхом взаємодії з нітробензолом 11, з одержанням проміжних сполук 13 ї 14, відповідно.
Складний ефір 14 можна далі гідролізувати в кислоту 13 і потім кислоту 13 піддати сполученню з аміном 2, з одержанням аміду 12 (схема 5). Інший складний ефір можна використовувати замість складного метилового ефіру, включаючи інші складні алкілові ефіри, такі як етиловий, бутиловий, трет-бутиловий, для удосконалення процесу гідролізу.
Схема 5
ОМ. фі о «и ч хм їз школи ськ 7») тю Мох ми М пасм м А їх помад ) : МОВ ЕЕ ОО зх В ков, фа ДМА а з їйх Ну КИ
ЗО немае ГУ й зве за а
МЕ, І монмезн
Як показано на схемі 6, 3-(3-аміно-2-ціанофенокси)-2'2'-диметил-М-пропілпропанамід 5 можна одержати, виходячи з іншого шляху, шляхом взаємодії спирту З з 2,6- дифторбензонітрилом 15 (ТНпигптопа .. єї аіЇ., У. Мед. Спет. 2008, 51, 449), з одержанням фторпохідного 16, яке може бути потім піддане взаємодії з аміаком, з одержанням необхідної проміжної сполуки 5.
Схема 6 - гей і: у То тех Н.М го и ри х ьо 2 я ї " з яв Мн Щі ев чи; до ит В й і пенею хе Я
Ж м мам, ТИФ Го М у ч а їз шк и ож Зак коки ФУ и жк
З я що во
Альтернативно, амід 16 можна одержувати з кислоти 1 або складного ефіру 10 спочатку шляхом взаємодії з 2,6-дифторбензонітрилом 15, з одержанням проміжних сполук 17 і 18, відповідно. Складний ефір 18 може бути потім гідролізований в кислоту 17 і потім кислота 17 може бути піддана сполученню з аміном 2, з одержанням аміду 16 (схема 7).
Схема 7
К, о р г єї з5 Р. Щі В цит І й Щі и уч й І з
Шо ск ї ше й теме пакет ж ж ТТТ В ЖЖ АТ ТВУ й й па В ВМ ВТ КТ в .
Щі Ух Ул де м Ман, те Си с (ех НІ А т КеМае ! З і: ж о
МН ОЇ маонімеон
Інший варіант для синтезу проміжної сполуки 5 описаний на схемі 8. Кислоту 1 або складний ефір 10 піддають взаємодії з 2-аміно-6-фторбензонітрилом 4, з одержанням кислоти 19 або складного ефіру 20, відповідно. Останній, альтернативно, можна одержувати з проміжних сполук 13 ії 14, відповідно, відновленням нітрогрупи в аміногрупу з використанням, наприклад,
ЗПС» або інших придатних відомих відновних агентів. Кислоту 19 або складний ефір 20 можна потім перетворити з використанням звичайних методів, описаних вище, в амід 5.
Схема 8
ММ сит й з Га Нам. лем, ,
Її ще 4 Ж я на м З
НУ чав Е не їх; х І Її їй
А ння Ба сон ни В ДІ зве Менотро В ше Один, зо Кевін щи ту м
М | наонамеон : гелі: МИ савечи
Ж хі м
Мини т ке; Шо» 345 Ме
Комерційно доступний 2-фтор-б-нітробензонітрил 21 (Сиєдиіга М., ВепдеІтапе В., У. Ого.
Спет. 1992, 57, 5577-5585) також можна обробляти спиртами 1, 10 або 3, з одержанням необхідних проміжних сполук 13, 14 і 12, відповідно (схема 9), які можна надалі перетворити в сполуку 5 з використанням методів, як описано вище.
Схема 9
СМ В о ем а М з дя КО не ка птн во й і щей ке і х ї
Ман, те о в і «ОН т о Ка ОМе з еОН о
З Ве ВНС ВО Ме 000 ча Ве МНЕСНОЬСНУ
Інші методики включають алкілування комерційно доступних фенолів 22 або 23 бромпохідними 24, 25 або 26, з одержанням проміжних сполук 13, 14, 12, 17, 18 або 16, які можна перетворити в сполуку 5 з використанням методів, як описано вище. Бромпохідне 24 є комерційно доступним. Сполуки 25 і 26 можна одержувати з використанням загальноприйнятих методів із сполук 10, 24 або 3, як показано на схемі 10 нижче. Бромпохідні 24, 25 і 26 можна замінити хлорним, йодним, мезилатним, тозилатним аналогами, які синтезують з використанням відомих способів з відповідних спиртів.
Схема 10
74 Вон ,
В 28 паОме ре 13 якнО, Бон 7 25 Ву МНІСНУюСНУ | р 15 БеМО, Нео и - пооогоооооооооооовооосогососоцк. -е | 12 ве Но» бух МН(СНО»МСН, ще Мен Те й ЧЕ Кук Я є М БК ит їв вен оме за йно ці 18 ек Вує НСНЬЬСЯ» 3 Би о їй а чи ин 2 ї ван сон. НОВІ, КОСІ св на7 дме В веб ї в е ВЕ ОХ ОоМе 24 щ любу їв га Ї НВ кн - одн ц но вх М зв з
Як показано на схемі 11 нижче, реакцію Міцунобу також можна застосовувати для введення бічного ланцюга шляхом взаємодії фенолів 22 або 23 зі спиртами 10 або 3, з одержанням необхідних похідних 12, 14, 16 або 18.
Схема 11
Її. ють в. з 10 Б-ОоМе Ка не,
З ко: МН(СНІЬСН Ся 14 емо» НугОМе же Інн ме, 12 ВеМО» Но МНН(СНІ»СН.
ОН ЕЮЮМеМОСОВІ, РР З во. 8 ВАК КухОМме та емо, 5 Й
ЯЗ ус
Як показано на схемі 12 нижче, 2-амінонітрил 5 можна перетворити в одну стадію в 3'-(4- аміно-2,2-діоксид-1 Н-бензоїсІ(1,2,6)гіадіазин-5-ілокси)-2,2"-диметил-М-пропілпропанамід, тобто, сполуку 9, обробкою сульфонамідом 27 в присутності ОВО при підвищеній температурі або в дві стадії через його взаємодію з сульфамоїлхлоридом 7, з одержанням проміжної сполуки 8, яку потім піддають циклізації в сполуку 9 в присутності Маон (Магауагпої! евї аї., ). Мед. Снет. 2006, 49, 3496 і посилання, які цитують там).
Схема 12 ' ном. он о М
ЩО Я и ро. свОоМНЬ Снеб о ос
КАК й н те ще Оу Од 8 й В о
Альтернативно (схема 13), 2-амінонітрили 19 і 20 можна перетворити в одну стадію обробкою сульфонамідом 27 в присутності ОВО при підвищеній температурі, з одержанням 1Н-
бензоїсЩІ(1,2,6)гіадіазин-5-ілоксипохідного 30, яке потім може бути піддане взаємодії з аміном 2, з одержанням аміду 9. Амінонітрили 19 і 20 також можна перетворити в циклічне похідне 30 в дві стадії через сульфонаміди 28 і 29, відповідно.
Схема 13 мно вОо мн, ОВО
Ж
НІМ ше З нн й р он ть сл жі ше ку ОБО не А хе шо й ! р
ОК юю ння в в св о ок чн с в ВО шо и
Нечай звйен ОО ! 20 ема 39 дейів 30 і он. о й отв ше: нг, ц І.
Я ролей с тоютеттессх т ; М
МН зи чи ит з 0
Альтернативні методики одержання корисних проміжних сполук в синтезі сполуки 9 описані на схемах 14, 15 і 16.
Як показано на схемі 14, амінонітрили 19, 20 і 5 можна перетворювати у відповідні амідні похідні гідролізом нітрильної групи. Такі проміжні сполуки можуть бути потім піддані взаємодії з сульфамоїлхлоридом, з одержанням сульфамідів 34, 35 або 36, які можуть бути піддані циклізації з використанням ряду таких реагентів, як ЕОСІ (Спет. РНагт. Виї). 2004, 52, 1422) або
Р2б5, з одержанням сполук 30, 37 або 9, відповідно.
Схема 14 о 7 що з сівсомна НМ р, меча : й т, її, Но -к й шо ши
Е! що законо З зм неон м вон а го во Мме 32 хОоМа 35 де ОМе 5 ненн(ешнижн, 3 ВенЩщеснУьаН, За я МСС о В
БОС РО оєю Ще
Б зі М. Її в що , я за неон ; и НИ й 37 вон маснімесн
МН о. и ий 8 ВенМнеСнумень
Як показано на схемі 15, аміноаміди 31, 32 і 33 можуть бути піддані взаємодії з сульфонілхлоридом, з одержанням відповідних циклічних 1Н-бензо|с1(/1,2,6|гіадіазин-4-олів 38, 39 і 40. Гідроксигрупу можна перетворити в відхідну групу Х (Х означає СІ, ОМ5, ОтТ5, ОТ) з використанням загальноприйнятих методів, з одержанням проміжних сполук 41, 42 або 43, які можна замістити аміаком (Віоогу. Мед. Спет. І ей. 2005, 15, 3853), з одержанням відповідних 1Н-бензоїсІ/1,2,6)гіадіазин-4-амінів 30, 37 або 9.
Схема 15
ММ. в ан - | о ово об» о: ме
Ма рей шення ин
Мор : цк Ме - й ; Месі, тес, ох
Би ке В МН вок ново х р 1 пом Щ За йон З 33 вемнісмаит» в ема, ен Же с ОМ, отв, ОТ
Нснаїен аг веон
ЗНО ок. с 43 пеннісниану - 7 оон Мои за неон
Ме й З немае
Мне вот а внесе» й
Інша методика описана на схемі 16. Комерційно доступна 2,6-динітробензойна кислота 44 може бути піддана взаємодії зі спиртом 3, з одержанням нітробензойної кислоти 45, яку можна перетворити у відповідний складний метиловий ефір (або інший відповідний складний ефір), з одержанням сполуки 46. Нітрогрупа може бути відновлена в аміногрупу з використанням загальноприйнятого методу (наприклад, відновленням в присутності бпСіг) і одержаний складний ефір 47 обробляють аміаком, з одержанням необхідної проміжної сполуки 33.
Альтернативно, карбонова кислота 45 може бути піддана взаємодії з сульфонілхлоридом (з одержанням ацилхлориду) і потім з аміаком, з одержанням сполуки 48, яку далі гідрують, з одержанням необхідного проміжної сполуки 33.
Схема 16 с з що «й о яке 000 б су МеОНОНе ОМ ву вись НМ сту ях нн Нева ї ; н Мо, ; мет А з ; ери» с хуя лу
ЯЗ іх КІ-Я о 4ї х
Сх. шо щ НІ зе
Ї а «М нм Ів на і ; ів их ї поши 48 із з а
У одному варіанті здійснення даного винаходу сполука, що має структурну формулу (1), являє собою сполуку 53 нижче он
МАЙ ої
МАК
53.
Один підхід до синтезу сполуки 53 (схема 17) вимагає З стадій, виходячи з комерційно доступного 2,2-диметилпропан-і-олу 50, який спочатку піддають взаємодії із сполукою 4, з одержанням проміжної сполуки 51. Обробкою сполуки 51 сульфамоїлхлоридом 7 одержують сульфамоїламінопохідне 52, яке потім піддають циклізації в сполуку 53 в присутності Маон.
Синтез можна виконувати 2 стадійним способом шляхом взаємодії проміжної сполуки 51 з сульфамідом 27 в присутності ОВО або іншої придатної основи при підвищеній температурі, з одержанням безпосередньо продукту циклізації 53.
Схема 17 ше
І Н ше | Он
Ме Е 4 Немо СВО. МНУ себе ! З
І: ння нн во Ме ши - т я ок во яко | масн
МН МНо ОБИ | я юн
М, чна 50, а
Як показано на схемі 18, спирт 50 також може бути підданий взаємодії з комерційно доступним 2,4-динітробензонітрилом 11 (Наїтіз М.М., тій С, Вомжмаеп К., У. Мед. Спет. 1990, 33, 434) або 2-фтор-б-нітробензонітрилом 21, з одержанням проміжної сполуки 54, яку потім відновлюють в необхідні проміжні сполуки 51 гідруванням в присутності Ра/б або інших відновних агентів.
Схема 18 в Оз Нам фе , в й. І Ще
У понос во --о М
М вено, 4 бить 5 1 Кер кі 51
Як показано на схемі 19, 3'-(З-аміно-2-ціанофенокси)-2'2-диметилпропан 51 можна одержувати по-іншому шляхом взаємодії спирту 50 з 2,6-дифторбензонітрилом 15 (Тпигтопа У. еї а. 9). Мед. Спет. 2008, 51, 449), з одержанням фторпохідного 55, яке може бути потім піддане взаємодії з аміаком, з одержанням необхідної проміжної сполуки 51.
Схема 19 ве ! що Е. че й: Но. зв | Мне Ще у; че М пен То / -Я 0 ве в
Інший підхід (як показано на схемі 20) включає алкілування комерційно доступних фенолів 22 або 23 з комерційно доступним 1-бром-2,2-диметилпропаном 56, 1-хлор-2,2-диметил пропаном 57 або 1-йод-2,2-диметилпропаном 58, з одержанням проміжних сполук 54 і 55, які можна перетворити в сполуку 51 з використанням операцій, як описано вище. Бром 56, хлор 57 і йод 58 можна замістити мезилатними або тозилатними аналогами, які синтезують з використанням відомих методів з відповідних спиртів. Реакцію Міцунобу також можна використовувати для введення бічного ланцюга шляхом взаємодії фенолів 22 або 23 зі спиртом 50.
Схема 20 дк 56 неВг ек я? дес
У В Кн
Ї гро й меч ще ї-
Он ан 2 КещО, НК ; а венОо, 23 ВеЕ баши у 50 и В НЕ
Мічуну
Інші підходи до одержання корисних проміжних сполук в синтезі сполуки 53 описані на схемах 21, 22123.
Як показано на схемі 21, амінонітрил 51 можна перетворити в його відповідне аміноамідне похідне 59 гідролізом нітрильної групи. Одержана проміжна сполука 59 може бути піддана взаємодії з сульфамоїлхлоридом, з одержанням сульфаміду 60, який може бути підданий циклізації з використанням ряду реагентів, таких як ЕОСІ або Роб5, з одержанням сполуки 53.
Схема 21
НМ ве Нам сне с. щ І СВОМНь НА Я: я НМ и 7
Ме гоеессєюсююннюн й М еессесегсоггоже Но я я во Тім 59 " що 9, их
БОС або БУО о, нин Мактявя І хі МН; М.
Альтернативно, як показано на схемі 22, аміноамід 59 може бути підданий взаємодії з сульфонілхлоридом, з одержанням відповідного циклічного 1Н-бензої|с(1,2,6|гіадіазин-4-олу 61.
Гідроксигрупу можна перетворити в відхідну групу Х (Х означає СІ, ОМ5, ОТ5, ОТ) з використанням загальноприйнятих методів, з одержанням проміжної сполуки 62. Відхідну групу можна замістити аміаком, з одержанням сполуки 53.
Схема 2 2 н
Немо о В що о, М. ! йо сіВОхсЇ от рас РОС оє5
Мом С ння Ме. | ж нний Мо і
А в: Ї о Месі, ТВСї, і ооо я а птиОвО хо ва с; Хе СІ, ОМ, ОТв, ОТЕ й 5 Я й. М с Се
Мн по поко. Ма І
Інший підхід описаний на схемі 23. Комерційно доступна 2,6-динітробензойна кислота 44 може бути піддана взаємодії зі спиртом 50, з одержанням нітробензойної кислоти 63, яку можна перетворити у відповідний складний метиловий ефір (або інший відповідний складний ефір), з одержанням сполуки 64. Нітрогрупу можна відновити в аміногрупу з використанням загальноприйнятого методу (наприклад, відновлення в присутності 5пСіг), з одержанням сполуки 65, яку потім піддають взаємодії з аміаком, з одержанням необхідної проміжної сполуки
Схема 23
ЩІ
ОУН. шт «й сь Як ОМ. ся
Ї і шани с пкккжжкккнфн М шк но» во. НОЖУ ях ; Ме с
МО» о. о,
Бе аз 84. ме А о и Я ща 5
У одному варіанті здійснення даного винаходу натрієву сіль сполук 9 або 53 можна одержати шляхом взаємодії сполуки 9 або 53 з Маон, МансСоОз або МагСОз (схема 24). Інші придатні солі також можна одержувати з використанням придатних методик, такі як калієві, кальцієві і магнієві солі. Форма солей сполук має кращу розчинність у водному розчині, а також в полігліколі і інших розчинниках, які використовують для одержання вихідних розчинів для харчових галузей застосування.
Схема 24 а он Ма
Ж М о ОО оче ! | ою" оз
Мав нн |. ! я -
МН о й шк: Мн о.
У
У Н вза М, них Мет
Ге ;
Приклади
Умови С
Адіїепі С з колонкою Адіїепі НР-5, 30 м (довжина) х 0,32 мм (внутрішній діаметр) х 0,25 мкм (зерно сорбенту) щілина; відношення щілини 1001 300 с 10,0х6894,76 Па програмування температури початкова 50 "С (підтримують протягом 0,70 хв.; зміна згідно з рограму ратур лінійному законом до 300 "С (витримування 5 хв.) при 30 "С/хв. температура детектора з20"7с 350 мл/хв. 14,03 хв. ко)
сполука 1 і сполука 2 (метанол) сполука З (ацетонітрил)
Умови ВЕРХ
Адіпі НРІ С з колонкою УУаїєт5 5рпегте 005-Н80 С18, розмір зерна сорбенту 4-мкм, 4,6х150 мм ши т пи по: Я: Я ПОЛО Же ОО
Приклад 1. Синтез сполуки З
У 5-галоновий реактор, придатний для синтезу при тиску, завантажували метил-З3-гідрокси- 2,2-диметилпропаноат 10 (4,5 кг, 34,05 моль, 1 екв.) і н-пропіламін 2 (3,02 кг, 4,2 л, 51,07 моль, 1,5 екв.), суміш перемішували і нагрівали до 120 "С. Тиск в реакторі підіймався до 54х6894,76
Па, і температуру реактора підтримували при використанні нагрівальної оболонки і внутрішніх змійовиків для охолоджування, які містили гліколь. Така установка примушує внутрішній тиск коливатися в інтервалі від 30х6894,76 Па до 54х6894.76 Па внаслідок охолоджування і нагрівання парової фази реактора. Хід реакції піддавали моніторингу ГУ, і через 93 год., метил-
З-гідрокси-2,2-диметилпропаноат 1, що залишився, становив 1,95 95 (АОС, площа під кривою)
ГХ відносно сполуки 3. Потім вмісту реактора давали охолодитися до навколишньої температури, порцію реакційної суміші переносили у придатний контейнер і концентрували на 20-л роторному випарнику з використанням толуолу для азеотропного видалення залишкового метанолу разом з низькокиплячим н-пропіламіном. Це давало в результаті сполуку З (5,65 кг, 8696 АОС (0) у вигляді концентрату, який мав високий рівень залишкового н-пропіламіну (73,44 95) і який зберігали для об'єднання з другою порцією реакційної суміші і спостерігали твердіння при стоянні. 2-гу порцію реакційної суміші обробляли подібним чином в такому ж масштабі, з одержанням сполуки З (5,267 кг, 86 95 (АОС) (20) у вигляді концентрату, що містить «4 965 н- пропіламіну. Використовуваний тест сполуки, що З, яка містила «4,395 н-пропіламіну, проводили за допомогою сполуки 5 і підтвердили, що такий високий рівень н-пропіламіну, що залишився, не впливає на якість одержаної речовини.
Зо Обидві такі порції реакційної суміші розчиняли в безводному ТГФ для подальшого використання на наступній стадії.
Приклад 2. Синтез сполуки 5
У сухий 750-л реактор, що продувається азотом, завантажували Ман (60 95 дисперсія в мінеральному маслі, 3,6 кг, 90,0 моль, 1,7 екв.) і ТГФ з низьким вмістом води (160 л) і одержану завись охолоджували до 0-10 "С. Сполуку З (9,07 кг (теоретично обчислено на основі 95 мас.
розчинів), 57 моль, 1,08 екв. в безводному ТГФ) потім розбавляли ТГФ з низьким вмістом води (71 л) і завантажували частинами у завись Ман/ТГФ, підтримуючи температуру реакції при 0- 10 "С. Як тільки додавання завершувалося, реактор нагрівали до 20-25 "С і витримували при цій температурі протягом щонайменше 30 хв. До цього повільно завантажували розчин 2-аміно-6- фторбензонітрилу (7,2 кг, 52,9 моль, 1 екв.) 4 в ТГФф з низьким вмістом води (35,5 л) протягом періоду щонайменше 30 хв., підтримуючи температуру реакційної суміші при 20-30 "С. Як тільки додавання завершувалося реакційну суміш нагрівали до температури кипіння із зворотним холодильником, і через 10 год. залишковий 2-аміно-6-фторбензонітрил становив 1,7 95 (АОС) ГХ відносно сполуки 5. Порцію реакційної суміші концентрували до «1/3 об'єму (до -90 л) при дистиляції з частковим вакуумом, розбавляли МТВЕ (190 л) і промивали водою (2х143 л).
Відбирали зразок органічного шару і тестували на залишковий фторид, і була виявлена присутність в концентрації 11,6 ч/млн. Оскільки кількість фториду була вищою, ніж концентрація 5 ч/млн., рівень, який, як вважали, безпечний для функціонування, подальше промивання водою (143 л) проводили разом з фільтруванням через 25-мікронний фільтр для видалення чорних частинок, які спостерігали в порції реакційної суміші. Вимірювання залишкового фториду потім повторювали і визначали присутність в концентрації 2,8 ч/млн., і органічний шар концентрували до «1/3 об'єму (до -90 л) у вакуумі. Порцію реакційної суміші розбавляли ЕЮАс (190 л) і процес повторювали, концентруючи до «1/3 об'єму (до «90 л). Розбавлення ЕОАс (190 л) і концентрування повторювали до --90 л і порцію реакційної суміші охолоджували до 20-25 76.
Одержану в результаті суміш перемішували при такій температурі доти, поки не спостерігали кристалізацію, в момент якої додавали гексан (285 л). Порцію реакційної суміші далі охолоджували до 15-25 С і перемішували при такій температурі протягом щонайменше 2 год. перед фільтруванням і промиванням гексаном (2х35,5 л). Продукт сушили у вакуумі при 50 С протягом 45,75 год., з одержанням сполуки 5 у вигляді твердої речовини від білого до не зовсім білого (10,15 кг, 70 95 вихід) з чистотою 97 95 (АОС) за даними ГХ.
Приклад 3. Перетворення сполуки 5 в сполуку 9
У сухий 750-л реактор, що продувається азотом, завантажували СНеоСі»2 (95 л), хлорсульфонілізоціанат 6 (9,0 кг, 63,6 моль, 2,19 екв.) і триетиламін (161 г, 1,59 моль, 2,5 95 моль.) і суміш нагрівали при 36-42 "С. У контейнері змішували 99 95 мурашину кислоту (3,0 кг,
Ко) 65,17 моль, 1,02 екв.), СНеСі» (4,75 л) і триетиламін (161 г, 1,59 моль, 2,595 моль.). При продуванні азотом верхньої частини реактора додавали «10 95 аліквоти розчину мурашина кислота/триетиламін до хлорсульфонілізоціанатної (СІ) суміші. Періодично відбирали зразки газу після додавання 1 аліквоти для підтвердження утворення і припинення утворення газоподібного Со», і як тільки виділення газу СО» зменшувалося, додавали наступну аліквоту.
Подальший моніторинг реакції кожної аліквоти тепер можна було легко здійснювати візуальним спостереженням як по піноутворенню в реакторі, так і по помітному зменшенню температури реакції (3-4 "С на 10 95 аліквоту). Як тільки спінювання припинялося, і порція реакційної суміші поверталася до своєї звичайної температури, можна було безпечно додавати наступну аліквоту. Після додавання останньої аліквоти і спостереження припинення спінювання і ендотермічного ефекту реакції, відбирали наступні зразки газу для підтвердження того, що утворення СОг припинилося протягом періоду витримування від 60 до 90 хв. Хоча СО» ще виявляли при низьких рівнях, два послідовних зчитування показань давали схожі результати, і це підтверджувало, що продування азотом через верхню частину реактора було неефективним, замінюючи весь СО», присутній в реакторі. Цей процес привів до перетворення сполуки 6 в сполуку 7.
Суміш, що містить сполуку 7, потім охолоджували до 0-10 "С, розбавляли МесМ (40 л) і перемішували при цій температурі протягом 30-45 хв. У другий 750-л реактор завантажували сполуку 5 (8,0 кг, 29,05 моль, 1 екв.), СНеСіг (90 л) і диметилацетамід (4 л) і перемішували доти, доки не утворювався розчин перед охолоджуванням до 0-10 С. Потім до цього додавали розчин сульфамоїлхлориду 7 в першому реакторі протягом періоду 1-3 год., підтримуючи температуру реактора при 0-10 С. Після завершення додавання порції реакційної суміші давали нагріватися до 20-25 7С і перемішували при цій температурі протягом ночі. Хід реакції піддавали моніторингу методом ВЕРХ і вважали, що через 10,33 год. реакція завершилася, причому залишилося 1095 (АОС) сполуки 5 за даними ВЕРХ відносно сполуки 8. Суміш повільно гасили в розчині МаНсСоО:» (10,8 кг, 128,6 моль) у воді (110 л) протягом щонайменше 1 год., підтримуючи температуру при 10-30 "С. Шарам давали можливість розділятися і водний шар знов екстрагували СНесСіг (2х40 л). Об'єднані органічні шари потім екстрагували розчином 50 6 Маон (11,6 кг, 145 моль, 5 екв.) у воді (137,6 кг), потім 50 95 Маон (1,55 кг, 19,38 моль, 0,67 екв.) у воді (18,35 кг). Об'єднані водні екстракти нагрівали до 40-50 "С протягом «10 год. з бо подальшим нагріванням до 60-70 "С і витримуванням при цій температурі протягом «4 год.
доти, поки не спостерігали завершення реакції («1 95 (АОС) сполуки 8 залежно від сполуки 9 за даними ВЕРХ).
Реакційну суміш охолоджували до 20-25"С і промивали МТВЕ (2х60 л) перед фільтруванням через фільтр 0,45 мікрона для видалення будь-яких залишкових частинок. Потім у водний розчин завантажували ЕН (проба 190 градусів, 96 л) і порцію реакційної суміші охолоджували до 0-10 "С. В одержаний розчин повільно переносили розчин 37 95 НСІ (17,86 кг) у воді (30 л) протягом періоду щонайменше 30 хв. доти, поки рН реакційної суміші не ставав -4,5. У цій точці порція реакційної суміші утворювала осад, і її витримували при 0-10" протягом не менше 1 год. перед фільтруванням і промиванням деїонізованою водою (2х25 л), потім сумішшю 2:1 деіонізована вода/ЕІЮН (25 л). Порцію реакційної суміші сушили у вакуумі при 40-50 "С протягом 40 год., з одержанням неочищеної сполуки 4 у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (6,8 кг, 66 95 вихід від сполуки 5) з чистотою 93,2 95 (АОС) за даними ВЕРХ.
Приклад 4. Очищення сполуки 9
У 750-л реактор завантажували неочищену сполуку 9 (6,8 кг), ЕН (проба 190, 68 л) і деіїонізовану воду (68 л). Одержану в результаті завись нагрівали при 75-85 7С і витримували при цій температурі протягом 2 год. перед охолоджуванням до 15-25" протягом ночі (16 год.). Завись фільтрували і промивали сумішшю 2:1 деїонізована вода/ЕІЮН (28,4 л). Партію речовини сушили у вакуумі при 40-50 "С протягом -15 год., з одержанням сполуки 9 у вигляді не зовсім білої твердої речовини (6,4 кг, 94 95 витяжка), яка містила -0,3 95 (АОС) сполуки 5 за даними ВЕРХ.
Порцію реакційної суміші повторно обробляли ідентичним способом, причому кількості розчинника і об'єми промивання залишалися незміненими. Це дало в результаті сполуку 9 у вигляді білої твердої речовини (5,83 кг, 57 95 вихід, виходячи із сполуки 5) з чистотою 99,9 95 (АС) і 0,03 95 (АОС) сполуку 5 за даними ВЕРХ.
Всі цитовані в даному описі публікації і патентні заявки включені за допомогою посилання в тому обсязі, як якби кожна індивідуальна публікація або патентна заявка була спеціально і індивідуально вказана для введення за допомогою посилання.
Хоч в даному винаході конкретно показано і описано те, що стосується переважних варіантів його здійснення, фахівцю в даній галузі буде зрозуміло, що наведені і інші зміни можуть бути
Зо зроблені в формах і подробицях без відхилення від суті і обсягу винаходу. Отже, мають на увазі що даний винахід не обмежується тільки описаними і проілюстрованими точними формами і подробицями, але входить в обсяг прикладеної формули винаходу.

Claims (2)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Спосіб отримання сульфамоїлхлориду формули: (в) ! сІ-85- МН, (в) що включає взаємодію хлорсульфонілізоціанату з мурашиною кислотою в присутності органічного аміну, де взаємодія включає додавання частинами першої суміші мурашиної кислоти і органічного аміну до другої суміші хлорсульфонілізоціанату і органічного аміну, з утворенням реакційної суміші, де молярне відношення мурашиної кислоти до органічного аміну становить приблизно від 200:1 до 1071, і молярне відношення хлорсульфонілізоціанату до органічного аміну становить приблизно від 200:1 до 10:71.
2. Спосіб за п. 1, де першу суміш додають до другої суміші декількома порціями, які включають початкову порцію і одну або кілька подальших порцій, і кожну подальшу порцію першої суміші не додають до другої суміші доти, поки в реакційній суміші не припиниться утворення газоподібного СО».
UAA201611661A 2008-07-31 2009-07-29 Способи і проміжні сполуки для одержання підсилювачів солодкого смаку UA117296C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8520608P 2008-07-31 2008-07-31
US16765409P 2009-04-08 2009-04-08
UAA201102283A UA113831C2 (xx) 2008-07-31 2009-07-29 Способи і проміжні сполуки для одержання підсилювачів солодкого смаку

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA117296C2 true UA117296C2 (uk) 2018-07-10

Family

ID=41610942

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201611661A UA117296C2 (uk) 2008-07-31 2009-07-29 Способи і проміжні сполуки для одержання підсилювачів солодкого смаку
UAA201102283A UA113831C2 (xx) 2008-07-31 2009-07-29 Способи і проміжні сполуки для одержання підсилювачів солодкого смаку

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201102283A UA113831C2 (xx) 2008-07-31 2009-07-29 Способи і проміжні сполуки для одержання підсилювачів солодкого смаку

Country Status (13)

Country Link
US (6) US8586733B2 (uk)
EP (2) EP3085699B1 (uk)
KR (2) KR101523126B1 (uk)
CN (1) CN102171197B (uk)
CA (2) CA2993967A1 (uk)
DK (1) DK2323997T3 (uk)
ES (2) ES2915065T3 (uk)
HK (1) HK1158629A1 (uk)
IL (1) IL210875A (uk)
MY (1) MY153622A (uk)
PH (1) PH12013502448A1 (uk)
UA (2) UA117296C2 (uk)
WO (1) WO2010014666A2 (uk)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL169678A (en) 2005-07-14 2010-11-30 Innova Sa Sweetener compositions
US7928111B2 (en) 2007-06-08 2011-04-19 Senomyx, Inc. Compounds including substituted thienopyrimidinone derivatives as ligands for modulating chemosensory receptors
US9603848B2 (en) * 2007-06-08 2017-03-28 Senomyx, Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
CA2993967A1 (en) * 2008-07-31 2010-02-04 Senomyx, Inc. Processes and intermediates for making sweet taste enhancers
EP2328426B1 (en) 2008-07-31 2014-10-01 Senomyx, Inc. Compositions comrpising sweetness enhancers and methods of making them
WO2011161658A1 (en) 2010-06-25 2011-12-29 Firmenich Sa Ingredient delivery system
US20130084379A1 (en) * 2010-06-29 2013-04-04 Firmenich Sa Active ingredient delivery system
US9000054B2 (en) 2010-08-12 2015-04-07 Senomyx, Inc. Method of improving stability of sweet enhancer and composition containing stabilized sweet enhancer
RU2666534C2 (ru) 2012-08-06 2018-09-11 Сеномикс, Инк. Модификатор сладкого вкуса и аромата
EP2934193B1 (en) * 2012-12-21 2019-08-07 Firmenich SA Co-crystallized sweeteners
WO2014095564A1 (en) * 2012-12-21 2014-06-26 Firmenich Sa Taste-modifying combinations
JO3155B1 (ar) 2013-02-19 2017-09-20 Senomyx Inc معدِّل نكهة حلوة
US20140272068A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Indra Prakash Beverages containing rare sugars
US20160242439A1 (en) 2014-04-04 2016-08-25 Douxmatok Ltd Method for producing sweetener compositions and sweetener compositions
US10231476B2 (en) 2014-04-04 2019-03-19 Douxmatok Ltd Sweetener compositions and foods, beverages, and consumable products made thereof
US10207004B2 (en) 2014-04-04 2019-02-19 Douxmatok Ltd Method for producing sweetener compositions and sweetener compositions
BR112018008710B1 (pt) 2015-10-29 2022-04-12 Firmenich Incorporated Adoçantes de alta intensidade
WO2018204483A2 (en) 2017-05-03 2018-11-08 Senomyx, Inc. Methods for making high intensity sweeteners
CN112703193A (zh) 2018-08-07 2021-04-23 弗门尼舍公司 5-取代的4-氨基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪2,2-二氧化物及其制剂和用途
CN111620397B (zh) * 2020-06-24 2023-08-25 山东友道化学有限公司 含硝酸体系的处理***及处理方法
CN111792631B (zh) * 2020-06-24 2023-08-18 山东友道化学有限公司 含高沸点有机物的硝酸的处理装置及方法

Family Cites Families (125)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB812366A (en) 1955-08-18 1959-04-22 Wellcome Found Improvements in and relating to derivatives of pyrimidine and the preparation thereof
GB951651A (en) * 1960-02-17 1964-03-11 Shell Res Ltd Substituted benzonitriles, their preparation and compositions containing them
US3278532A (en) * 1964-07-06 1966-10-11 Sandoz Ag Dioxybenzothiadiazines
DE1932402C3 (de) 1969-06-26 1981-09-03 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach 1-Isopropyl-4-phenyl-3,4-dihydro-2(1H)chinazolinonderivate und deren Weiterverarbeitung zu 1-Isopropyl-4-phenyl-2(1H)chinazolinonen
US3792036A (en) 1970-01-07 1974-02-12 Ciba Geigy Corp Pteridine-glycosides
US3857972A (en) 1971-03-10 1974-12-31 Int Flavors & Fragrances Inc Flavoring with an oxocyclic pyrimidine
US3843804A (en) 1971-03-10 1974-10-22 Int Flavors & Fragrances Inc Novel flavoring compositions and processes
LU64388A1 (uk) 1971-12-02 1973-07-16
FI54312C (fi) 1972-05-09 1978-11-10 Sumitomo Chemical Co Foerfarande foer framstaellning av tieno-(2,3-d)pyrimidinderivat med avsoendring av urinsyra i urin utoekande
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3960860A (en) 1973-01-08 1976-06-01 International Flavors & Fragrances Inc. 2-Methyl-5,7-dihydrothieno-[3,4d]-pyrimidine
US3966965A (en) * 1973-03-23 1976-06-29 American Home Products Corporation Oxamic acid derivatives for the prevention of immediate type hypersensitivity reactions
US4036837A (en) * 1973-03-23 1977-07-19 American Home Products Corporation 2 Alkoxyoxamoyl-pyrazines
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
DE2503736A1 (de) 1975-01-30 1976-08-05 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 2-oxo- 1,2-dihydro-chinazolinen
GB1570494A (en) 1975-11-28 1980-07-02 Ici Ltd Thienopyrimidine derivatives and their use as pesticides
US4137325A (en) * 1977-03-17 1979-01-30 American Home Products Corporation Antisecretory oxamic acid esters
ZA782648B (en) 1977-05-23 1979-06-27 Ici Australia Ltd The prevention,control or eradication of infestations of ixodid ticks
ES472163A1 (es) 1978-07-28 1979-03-16 Consejo Superior Investigacion Ÿun nuevo procedimiento para la obtencion de 5,5-dioxido de 7-amino-2h-4h-vic-triazolo (4,5-c) (1,2,6) tiadiazinaÿ
IE51802B1 (en) 1979-12-03 1987-04-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinazoline derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS5951290A (ja) 1982-09-14 1984-03-24 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ベンゾチエノイミダゾピリミジンジオン化合物
ES531159A0 (es) * 1984-03-30 1985-09-01 Consejo Superior Investigacion Procedimiento para la preparacion de aminociclotiadiazinas
GB8504253D0 (en) 1985-02-19 1985-03-20 Ici Plc Electrostatic spraying apparatus
DE3541868A1 (de) 1985-11-27 1987-06-04 Siegfried Silzle Flugzeughalle
US4672116A (en) 1985-12-20 1987-06-09 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted 5,6-dialkoxyquinazoline derivatives
ES2053536T3 (es) 1986-05-30 1994-08-01 Ici Plc Compuestos heterociclicos.
JPS6387959A (ja) 1986-10-01 1988-04-19 Sanyo Kokusaku Pulp Co Ltd ステビア甘味料の呈味性改善法
US4960870A (en) 1987-02-11 1990-10-02 Ciba-Geigy Corporation Heavy metal complex azo dyes containing a benzothiophene-1,1-dioxide, 2,1-benzothiazine-2,2-dioxide, 1,4-benzothiazine-1,1-dioxide or thienopyridine-1,1-dioxide coupling component
AU617121B2 (en) 1987-07-17 1991-11-21 Nutrasweet Company, The Substituted guanidines containing a tetrazolyl moiety and their use as high potency sweetening agents
US5380541A (en) 1987-08-07 1995-01-10 Tate & Lyle Public Limited Company Sucralose compositions
JPH01197760A (ja) 1988-02-02 1989-08-09 Konica Corp 電子写真感光体
US4906480A (en) 1988-04-07 1990-03-06 Forsyth Dental Infirmary For Children Sweetness and flavor enhanced compositions and method of preparing such compositions
DE3815221C2 (de) 1988-05-04 1995-06-29 Gradinger F Hermes Pharma Verwendung einer Retinol- und/oder Retinsäureester enthaltenden pharmazeutischen Zubereitung zur Inhalation zur Einwirkung auf die Schleimhäute des Tracheo-Bronchialtraktes einschließlich der Lungenalveolen
JPH02238856A (ja) 1989-03-14 1990-09-21 Mitajiri Kagaku Kogyo Kk ミラクリンを有効成分とする矯味・調味料及びこれを含有する飲食品
US5192785A (en) * 1989-09-03 1993-03-09 A. H. Robins Company, Incorporated Sulfamates as antiglaucoma agents
US5504095A (en) 1990-09-19 1996-04-02 Pfizer Inc. Aminobenzosultam derivatives as lipoxygenase inhibitors
US5698155A (en) 1991-05-31 1997-12-16 Gs Technologies, Inc. Method for the manufacture of pharmaceutical cellulose capsules
IL102764A0 (en) 1991-08-16 1993-01-31 Merck & Co Inc Quinazoline derivatives,and pharmaceutical compositions containing them
PT100905A (pt) 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem
GB9127188D0 (en) 1991-12-21 1992-02-19 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
KR970010069B1 (ko) 1992-08-24 1997-06-20 주식회사 럭키 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법
CA2146126A1 (en) 1992-10-07 1994-04-14 Kenji Irie Pharmaceutical compositions for inhibiting the formation of tumor necrosis factor
US5950619A (en) 1995-03-14 1999-09-14 Siemens Aktiengesellschaft Ultrasonic atomizer device with removable precision dosating unit
NZ304285A (en) 1995-03-14 1998-12-23 Siemens Ag Ultrasonic atomizer device with a removable precision dosing unit
US6046206A (en) 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives
US6013650A (en) 1996-03-14 2000-01-11 Neurogen Corporation Certain aryl fused imidazopyrimidines; a new class of GABA brain receptor ligands
DE19632423A1 (de) 1996-08-12 1998-02-19 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
TR199901368T2 (xx) 1996-12-20 1999-08-23 Nutrinova Nutrition Specialties&Food Ingredients Gmbh Tat verici madde kar���m�n�n derecesini iyile�tirmek i�in y�ntem.
KR100220953B1 (ko) 1996-12-31 1999-10-01 김영환 아미드 또는 이미드를 도입한 ArF 감광막 수지
GB9711650D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
US5954047A (en) 1997-10-17 1999-09-21 Systemic Pulmonary Development, Ltd. Methods and apparatus for delivering aerosolized medication
US5990117A (en) 1998-04-15 1999-11-23 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to quinazoline derivatives
JP3088709B2 (ja) 1998-05-18 2000-09-18 株式会社興人 甘味改善剤
AU4317399A (en) 1998-05-28 1999-12-13 Parker Hughes Institute Quinazolines for treating brain tumor
US6169118B1 (en) 1998-11-12 2001-01-02 Block Drug Company, Inc. Flavor blend for masking unpleasant taste of zinc compounds
AU5213300A (en) 1999-05-19 2000-12-12 Smithkline Beecham Plc 2-nh-pyridones and pyrimidones as mrs inhibitors
FI991427A (fi) 1999-06-23 2000-12-24 Jan Stenros Purjealuksen purjeen ohjauslaitteisto
GB9915995D0 (en) 1999-07-09 1999-09-08 Ahmed S Non-steroidal sulphamate compounds for use as oestrone sulphatase inhibitors
JP3523166B2 (ja) 1999-09-02 2004-04-26 高砂香料工業株式会社 食品香料劣化防止剤、食品香料劣化防止方法およびその食品香料劣化防止剤を含有する食品
JP2001112433A (ja) 1999-10-14 2001-04-24 Kohjin Co Ltd 甘味改善剤及びそれを用いた食品
TW201006846A (en) 2000-03-07 2010-02-16 Senomyx Inc T1R taste receptor and genes encidung same
AU5125801A (en) 2000-04-07 2001-10-23 Senomyx Inc T2r taste receptors and genes encoding same
TW201022287A (en) 2001-01-03 2010-06-16 Senomyx Inc T1R taste receptors and genes encoding same
US6852862B2 (en) 2001-03-02 2005-02-08 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Process for producing quinoline-3-carboxylic acid compound
US7368285B2 (en) 2001-03-07 2008-05-06 Senomyx, Inc. Heteromeric umami T1R1/T1R3 taste receptors and isolated cells that express same
CN100489102C (zh) 2001-06-26 2009-05-20 塞诺米克斯公司 T1r异源寡聚的味觉受体和表达所述受体的细胞系及其在鉴定味觉化合物中的用途
AU2002320294B2 (en) 2001-07-03 2009-01-15 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Mammalian sweet and amino acid heterodimeric taste receptors
US20060134693A1 (en) 2001-07-06 2006-06-22 Guy Servant Olfactory cyclic nucleotide-gated channel cell-based assays to identify T1R and T2R taste modulators
WO2003007734A1 (en) 2001-07-19 2003-01-30 San-Ei Gen F.F.I., Inc. Flavor-improving compositions and application thereof
US7115741B2 (en) 2001-09-06 2006-10-03 Levy Daniel E 4-thieno[2,3-D]pyrimidin-4-YL piperazine compounds
MXPA04003408A (es) 2001-10-12 2005-08-26 Aq & Plc Composicion anti-microbiana que comprende un agente quelante de ion metalico.
WO2003051878A1 (en) 2001-12-14 2003-06-26 Merck Frosst Canada & Co. Quinolinones as prostaglandin receptor ligands
WO2003055866A1 (en) 2001-12-21 2003-07-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Quinazoline and quinoline derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents
EP1456224B1 (en) 2001-12-21 2006-02-08 Schering Aktiengesellschaft Industrially applicable process for the sulfamoylation of alcohols and phenols
JP2003252875A (ja) 2002-03-04 2003-09-10 Lotte Co Ltd 新規プリン誘導体
GB0206033D0 (en) 2002-03-14 2002-04-24 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
WO2003086394A1 (en) 2002-04-08 2003-10-23 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
WO2004012746A2 (en) 2002-08-02 2004-02-12 The Regents Of The University Of California New uses for inhibitors of inosine monophosphate dehydrogenase
AR044743A1 (es) 2002-09-26 2005-10-05 Nihon Nohyaku Co Ltd Herbicida, metodo de emplearlo, derivados de tienopirimidina sustituida,compuestos intermediarios, y procedimientos que se utilizan para producirlos,
GB0230015D0 (en) 2002-12-23 2003-01-29 Novartis Ag Organic compounds
EP1610614A2 (en) 2003-03-27 2006-01-04 Merck & Co. Inc. Formulations for tyrosine kinase inhibitors
AU2004234245A1 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Fused pyrimidine derivative
EP2286804A1 (en) 2003-05-13 2011-02-23 DePuy Spine, Inc. A method of treating degenerative disc disease
DE10324548A1 (de) 2003-05-28 2004-12-16 Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh Diätisches Lebensmittel bei einer gewichtskontrollierenden bzw. gewichtsreduzierenden Ernährung
AU2004285410B2 (en) 2003-08-06 2011-04-14 Senomyx, Inc. Novel flavors, flavor modifiers, tastants, taste enhancers, umami or sweet tastants, and/or enhancers and use thereof
WO2005016889A1 (en) * 2003-08-08 2005-02-24 Virginia Commonwealth University Compounds having antiestrogenic and tissue selective estrogenic properties
US7160888B2 (en) 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
WO2005087020A1 (en) 2004-03-05 2005-09-22 Richmond Chemical Corporation High-intensity sweetener-polyol compositions
WO2005116069A2 (en) 2004-04-14 2005-12-08 Monell Chemical Senses Center Taste receptors of the t1r family from domestic dog
CA2569763C (en) * 2004-06-08 2013-03-12 Decode Chemistry, Inc. 2,4-diaminoquinazolines for spinal muscular atrophy
US20060045953A1 (en) 2004-08-06 2006-03-02 Catherine Tachdjian Aromatic amides and ureas and their uses as sweet and/or umami flavor modifiers, tastants and taste enhancers
WO2006041216A1 (ja) 2004-10-15 2006-04-20 Ajinomoto Co., Inc. 甘味料組成物
US20080261823A1 (en) 2004-12-10 2008-10-23 Yitzhak Tor Fluorescent Nucleoside Analogs That Mimic Naturally Occurring Nucleosides
ES2324231T3 (es) 2004-12-17 2009-08-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de tieno-piridina como intensificadores alostericos de gaba-b.
RU2410383C2 (ru) 2005-02-04 2011-01-27 Синомикс, Инк. Соединения, включающие связанные гетероарильные фрагменты, и их применение в качестве новых модификаторов вкусо-аромата умами, тастантов (стимуляторов сенсорных клеток вкусовых сосочков языка) и усилителей вкуса в пищевых композициях
WO2006084184A2 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Senomyx, Inc. Molecules comprising linked organic moieties as flavor modifiers for comestible compositions
US8796441B2 (en) 2005-04-13 2014-08-05 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Human sweet and umami taste receptor variants
US20080176830A1 (en) 2005-04-14 2008-07-24 Adams Nicholas D Compounds, Compositions, and Methods
WO2006127207A1 (en) 2005-05-25 2006-11-30 Wyeth Methods of synthesizing substituted 3-cyanoquinolines and intermediates thereof
AR055329A1 (es) 2005-06-15 2007-08-15 Senomyx Inc Amidas bis-aromaticas y sus usos como modificadores de sabor dulce, saborizantes, y realzadores de sabor
JP2007007591A (ja) 2005-07-01 2007-01-18 Mikuni Corp 電解水及びその製造方法
JP2009507849A (ja) 2005-09-09 2009-02-26 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 非環状ＩＫｕｒインヒビター
EP1937718B1 (en) 2005-10-20 2017-12-06 Senomyx, Inc. Chimeric human sweet-umami and umami-sweet taste receptors
US8506956B2 (en) 2005-10-31 2013-08-13 Kaneka Corporation Method for stabilizing reduced coenzyme Q10
KR20080079673A (ko) 2005-12-22 2008-09-01 아스트라제네카 아베 퀴나졸린 유도체, 이의 제조 방법 및 항암제로서의 이의용도
WO2008003378A1 (de) 2006-07-05 2008-01-10 Merck Patent Gmbh Sulfamat-benzothiophen-derivate
US7674831B2 (en) 2006-08-22 2010-03-09 Redpoint Bio Corporation Heterocyclic compounds as sweetener enhancers
JP2010504316A (ja) 2006-09-22 2010-02-12 ファイザー・リミテッド ムスカリン様受容体アンタゴニストとしてのアゼチジン誘導体
EP2166871A4 (en) 2007-05-14 2012-01-25 TASTE EXHAUSTING COMPOSITIONS IN ORAL DELIVERY SYSTEMS
US8709521B2 (en) 2007-05-22 2014-04-29 The Coca-Cola Company Sweetener compositions having enhanced sweetness and improved temporal and/or flavor profiles
US9603848B2 (en) 2007-06-08 2017-03-28 Senomyx, Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
US7928111B2 (en) 2007-06-08 2011-04-19 Senomyx, Inc. Compounds including substituted thienopyrimidinone derivatives as ligands for modulating chemosensory receptors
US8633186B2 (en) 2007-06-08 2014-01-21 Senomyx Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
WO2009014907A1 (en) 2007-07-25 2009-01-29 3M Innovative Properties Company Therapeutic dental composition and related methods
CA2993967A1 (en) 2008-07-31 2010-02-04 Senomyx, Inc. Processes and intermediates for making sweet taste enhancers
EP2328426B1 (en) 2008-07-31 2014-10-01 Senomyx, Inc. Compositions comrpising sweetness enhancers and methods of making them
ES2753523T3 (es) 2010-04-02 2020-04-13 Firmenich Incorporated Modificador del sabor dulce
US20130084379A1 (en) 2010-06-29 2013-04-04 Firmenich Sa Active ingredient delivery system
US9000054B2 (en) 2010-08-12 2015-04-07 Senomyx, Inc. Method of improving stability of sweet enhancer and composition containing stabilized sweet enhancer
US8785481B2 (en) 2010-09-29 2014-07-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Ether benzotriazole derivatives
US20130338095A1 (en) 2010-10-19 2013-12-19 Elcelyx Therapeutics, Inc. Chemosensory Receptor Ligand-Based Therapies
RU2666534C2 (ru) 2012-08-06 2018-09-11 Сеномикс, Инк. Модификатор сладкого вкуса и аромата
EP2695899A1 (de) 2012-08-06 2014-02-12 Basf Se Polyharnstoff-Elastomere mit erhöhter Chemikalienbeständigkeit
JO3155B1 (ar) 2013-02-19 2017-09-20 Senomyx Inc معدِّل نكهة حلوة
KR102265636B1 (ko) 2013-03-13 2021-06-16 디에스엠 뉴트리셔널 프라덕츠 아게 우레아/오일 복합체로부터 우레아 및 오일의 회수

Also Published As

Publication number Publication date
EP2323997A4 (en) 2013-05-01
US20140107370A1 (en) 2014-04-17
US20190263762A1 (en) 2019-08-29
CN102171197B (zh) 2014-12-10
KR20140098869A (ko) 2014-08-08
PH12013502448A1 (en) 2014-10-08
CN102171197A (zh) 2011-08-31
US8586733B2 (en) 2013-11-19
EP3085699A2 (en) 2016-10-26
ES2647947T3 (es) 2017-12-27
US20160289200A1 (en) 2016-10-06
DK2323997T3 (en) 2017-12-11
EP2323997A2 (en) 2011-05-25
KR101577159B1 (ko) 2015-12-11
KR20110038720A (ko) 2011-04-14
KR101523126B1 (ko) 2015-05-26
US10308621B2 (en) 2019-06-04
US9382196B2 (en) 2016-07-05
CA2731800A1 (en) 2010-02-04
US10570105B2 (en) 2020-02-25
US9732052B2 (en) 2017-08-15
CA2993967A1 (en) 2010-02-04
IL210875A0 (en) 2011-04-28
UA113831C2 (xx) 2017-03-27
CA2731800C (en) 2018-03-20
WO2010014666A2 (en) 2010-02-04
US20170327479A1 (en) 2017-11-16
EP3085699A3 (en) 2016-11-23
ES2915065T3 (es) 2022-06-20
MY153622A (en) 2015-02-27
EP3085699B1 (en) 2022-03-02
US20180370931A1 (en) 2018-12-27
HK1158629A1 (en) 2012-07-20
US20110245494A1 (en) 2011-10-06
IL210875A (en) 2014-05-28
US10087154B2 (en) 2018-10-02
EP2323997B1 (en) 2017-09-06
WO2010014666A3 (en) 2010-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA117296C2 (uk) Способи і проміжні сполуки для одержання підсилювачів солодкого смаку
US9029572B2 (en) 3-hydroxy-6H-benzo [C] chromene-6-one derivative and manufacturing method thereof
CN106660957B (zh) 4-烷氧基-3-羟基吡啶甲酸的制备方法
US20230066606A1 (en) Method of preparing high chiral purity lactam intermediate and brivaracetam
MXPA97002787A (en) Process for the preparation of 3-aminobenzonitrile replace
JP5613162B2 (ja) ２−アミノブチルアミド無機酸塩の製造方法
US7772406B2 (en) Process for production of benzyloxypyrrolidine derivative, and process for production of hydrochloride salt powder of optically active benzyloxypyrrolidine derivative
US20110124917A1 (en) Process for the preparation of cinacalcet and intermediates thereof
US6465677B1 (en) Method for the preparation of N-neohexyl-α-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester from imidazolidin-4-one intermediates
US8669395B2 (en) Optically active 4-amino-3-(4-chlorophenyl)butanoic acid
CN108586427A (zh) 阿托伐他汀钙中间体的制备方法
CA2983788A1 (en) Method for producing dicarboxylic acid compound
ZHANG et al. Synthesis, resolution, and enantiomeric purity assay of 2-n-butylbutanedioic acid 4-t-butyl esters
JP4561197B2 (ja) ５−（４−テトラヒドロピラニル）ヒダントインの製法及びその中間体
US20130096317A1 (en) Reduction of aldehydes and ketones to alcohols