UA114109C2 - Піразолопіримідинові сполуки - Google Patents

Піразолопіримідинові сполуки Download PDF

Info

Publication number
UA114109C2
UA114109C2 UAA201501077A UAA201501077A UA114109C2 UA 114109 C2 UA114109 C2 UA 114109C2 UA A201501077 A UAA201501077 A UA A201501077A UA A201501077 A UAA201501077 A UA A201501077A UA 114109 C2 UA114109 C2 UA 114109C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
pyrazolo
butyl
amine
formula
pyrimidin
Prior art date
Application number
UAA201501077A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of UA114109C2 publication Critical patent/UA114109C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Abstract

Сполука формули (І) та її солі:, (I)в якій Rє н-Салкілом або СалкоксіСалкілом-, Rє галогеном, ОН або Салкілом, m є цілим числом, що має значення 4, 5, 6 або 7, n є цілим числом, що має значення 0, 1, 2 або 3, та р є цілим числом, що має значення 0, 1 або 2, є стимулятором інтерферону людини. Сполуки, які індукують інтерферон людини, можуть застосовувати в лікуванні різних розладів, наприклад лікуванні алергічних захворювань та інших запальних станів, наприклад алергічного реніту та астми, інфекційних захворювань та раку, та, крім того, можуть застосовувати як допоміжний засіб у вакцинах.

Description

реніту та астми, інфекційних захворювань та раку, та, крім того, можуть застосовувати як допоміжний засіб у вакцинах.
Галузь винаходу
Винахід стосується сполук, способів їх одержання, композицій, які їх містять, їх застосування в лікуванні різних розладів, зокрема, алергічних захворювань та інших запальних станів, наприклад, алергічного реніту та астми, інфекційних захворювань, та раку, та як допоміжний
Б засіб вакцини.
Передумови створення винаходу
Хребетним тваринам постійно загрожує зараження мікрорганізмами, та механізми імунного захисту розвиваються для знищення інфекційних патогенів. У ссавців, дана імунна система включає дві гілки: вроджений імунітет та набутий імунітет. Перша лінія захисту організму представляє собою вроджену імунну систему, яка є опосередкованою макрофагами та дендритними клітинами. Набутий імунітет включає знищення патогенів на пізніх стадіях інфекції та також дозволяє генерувати імунологічну пам'ять. Набутий імунітет є дуже специфічним, з огляду на чисельний імунний спектр лімфоцитів з антиген-специфічними рецепторами, що випробували перегрупування гена.
Центральне місце в генерації ефективного вродженої імунної відповіді у ссавців посідають механізми, які провокують індукування інтерферонів та інших цитокінів, які діють на клітини, щоб викликати ряд ефектів. У людини інтерферони типу І представляють собою родину споріднених протеїнів, кодованих генами на хромосомі 9 та, які кодують щонайменше 13 ізоформ інтерферон альфа (ІЄМоа) та одну ізоформу інтерферону бета (ЕМВ). Інтерферон вперше був описаний як речовина, яка могла захистити клітини від вірусної інфекції (Ізаасз 5 І іпаетапи, 5.
Мігиз ІпіепПегепсе. Ргос. НВ. бос. І оп. 5ег. В. Віої. сі. 1957: 147, 258-267). Рекомбінантний ІРМа вперше був дозволений до застосування в біологічній терапевтичній практиці та став важливою терапією при вірусних інфекціях та при раку. Відомо, що разом з безпосередньою антивірусною активністю щодо клітин, інтерферони є потенційними модуляторами імунної відповіді, діючи на клітини імунної системи (боплаІє7-Мама)іаз .М. єї а! Маїшге Неміємв5 Іттипоіоду, 2012; 2, 125- 35).
Толл-подібні рецептори (ТІК) є родиною з десяти рецепторів розпізнавання образів, описаною у людини (Сау, М... еї аїЇ, Аппи. Кеум. Віоспет., 2007: 46, 141-165). ТІ К експресуються переважно вродженими імунними клітинами, де їх роль полягає в моніторингу навколишнього
Зо середовища щодо наявності ознак інфекції та, в активації, мобілізуванні захисних механізмів, спрямованих на знищення інвазивних патогенів. Ранні вроджені імунні відповіді, стимульовані
ТІК, обмежують поширення інфекції, тоді як про-запальні цитокіни та хемокіни, які вони індукують, призводять до набору та активації клітин, що представляють антиген, В клітин та Т клітин. ТК можуть модулювати природу адаптивних імунних відповідей, щоб надати відповідний захист через активацію дендритних клітин та вивільнення цитокінів (АКіга 5. еї аї,
Маї. Іттипої., 2001: 2, 675-680). Вважають, що профіль відповіді від різних ТІК агоністів залежить від типу клітин, що активуються.
ТІК7 є членом підгрупи ТІК (ТІ К 3, 7, 8, та 9), локалізованих в ендосомальному відсіку клітин, які стали спеціалізованими для детектування "не своїх" нуклеїнових кислот. ТІ К7 відіграє ключову роль в противірусному захисті через розпізнавання олРНК (Оіероїй 5.5. еї аї,
Зсіепсе, 2004: 303, 1529-1531; та І па у. М. еї аі, РМАБ5, 2004: 101, 5598-5603). ТІ К7 має обмежений профіль експресії у людини та експресується переважно В клітинами та плазмацитоїдними дендритними клітинами (рос), та в меншій мірі моноцитами. Плазмацитоїдні
ОС є унікальною популяцією лімфоїдного походження дендритних клітин (0,2-0,8 905 від мононуклеарних клітин периферійної крові (МКПК)), які є первинними клітинами, що продукують інтерферон типу І, які секретують високі рівні інтерферону-альфа (ІЄМа) та інтерферону-бета (ІРМВ) у відповідь на вірусні інфекції (Сі У-У, Аппи. Неу. Іттипо)!., 2005: 23, 275-306).
Введення низькомолекулярної сполуки, яка могла б стимулювати вроджену імунну відповідь, включаючи активацію інтерферонів типу І та інших цитокінів через толл-подібні рецептори, могло б стати важливою стратегією в лікуванні або попередженні захворювань людини. Низькомолекулярні агоністи ТІК7 були описані, як такі, що можуть індукувати інтерферон альфа у тварин та у людини (Такеада К. єї аї, Аппи. Кем. Іттипої., 2003: 21, 335-766).
ТІК7 агоністи включають імідазохінолінові сполуки, такі як іміквімод та резиквімод, оксоаденінові аналоги та також нуклеозидні аналоги, такі як локсорибін та 7-тіа-8-оксогуанозин, які, як вже давно відомою індукують інтерферон альфа (Сгатіескі. М., у). Мед, Спет., 2008: 51, 6621-6626; Недауа! М. еї аї, Медісіпаї Незеагсп Неміємув5, 2012: 32, 294-325). Даний тип імуномодулюючої стратегії має потенціал для виявлення сполук, які можуть бути корисними в лікуванні алергічних захворювань (Моізап -. еї аІЇ, Ат. У). Рпузіої. їипод Сеї! Мої. Рпузіої., 2006: 290, 1 987-995), вірусних інфекцій (Ногсгой М... еї аї, У. Апіїтістоб. Спетіпег, 2012: 67, 789-801), бо раку (Кгієд А., Си. Опсої. Кер., 2004: 6(2), 88-95), інших запальних станів, таких як синдром подразненої товстої кишки (Какоїй-Мапоит 5., СеїІ., 2004, 23, 118(2): 229-41), та як допоміжні засоби вакцини (Регзіпо еї аї. Тгепавз Місгобіої. 2002: 10(10 5иррі), 532-7).
Більш конкретно, алергічні захворювання є асоційованими з Тп2-тенденційною імунною відповіддю на алергени. Т2 відповіді є пов'язаними з підвищеними рівнями ІдЕ, які, через свої впливи на тучні клітини, сприяють гіперчутливості до алергенів, яку в результаті одержують в проялених симптомах, наприклад, у вигляді астми та алергічного реніту. У здорових людей імунна відповідь на алергени є більш збалансованою змішаним ТП2/Тп1 та регуляторною Т клітинною відповіддю. Показано, що ТІ К7 ліганди зменшують вивільнення Тп2 цитокінів та посилюють вивільнення ТИ! цитокінів іп мійго та підвищують запальні відповіді Тп2-типу в алергічних легеневих моделях іп мімо (Юцесп5 М.9., Риїтопагу Рпагтасоюду 4 Тпегарешісв, 2011: 24, 203-214; РІЇ Ї. єї аї, У. АЇІ. СіІїп. Іттипої., 2006: 118, 511-517; Тао вї аї, Спіп. Мед. »., 2006: 119, 640-648; Мап І.Р. Єик. 9. Іттипої., 2011: 41, 1992-1999). Таким чином ТІ К7 ліганди мають потенціал, щоб відновити баланс імуної відповіді, яка проявляється у алергічних осіб, та призводить до модифікації захворювання. Останні клінічні дослідження з агоністом ТІК показали повторну інтраназальну стимуляцію ТІ К7 для того, щоб отримати стійке зниження реактивності до алергену у пацієнтів, як з алергічним ренітом так і з алергічною астмою (Стей І.
Везрігаюгу Незеагси, 2012: 13, 53; І єаКег В.В. єї аїЇ, Ат. 9. Незріг. Стії. Саге Мед., 2012: 185,
А4184).
У пошуку нових низькомолекулярних стимуляторів інтерферону людини ІБМа була розроблена стратегія аналізу, щоб характеризувати малу молекулу (не приймаючи до уваги механізм), яка грунтується на стимуляції первиннихлюдських донорських клітин або цільної крові сполуками, що є розкритими в даному документі.
Суть винаходу
В першому аспекті, представлений винахід стосується сполук формули (І) та її солей:
МН»
Н
М" М,
МАЙ т Мі
От
М
(Ба) в якій:
Ві є н-С:-валкілом або С.-галкоксисС: -галкілом-;
В» є галогеном, гідрокси або С.і-залкілом; т є цілим числом, що має значення від 4 до 7; п є цілим числом, що має значення від 0 до 3; р є цілим числом, що має значення від 0 до 2.
Показано, що певні сполуки за винаходом є стимуляторами інтерферону людини та може мати бажаний профіль здатності до розвитку в порівнянні з відомими стимуляторами інтерферону людини. До того ж, певні сполуки за винаходом можуть також показувати селективність до ІЕМа по відношенню до ТМЕса. Сполуки, які індукують інтерферон людини, можуть бути прийнятними в лікуванні різних розладів, наприклад, в лікуванні алергічних захворювань та інших запальних станів, наприклад, алергічного реніту та астми, в лікуванні інфекційних захворювань та раку. Відповідно, винахід, крім того, стосується фармацевтичних композицій, що містять сполуку формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль.
Представлений винахід, крім того, стосується способів лікування розладів, пов'язаних разом з тим із застосуванням сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль.
Сполуки винаходом, крім того, можуть мати застосування як допоміжний засіб вакцини.
Тому, представлений винахід, крім того, стосується вакцинної композиції, що містить сполуку формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль, та антиген або антигенну композицію.
Певні сполуки за винаходом є потенційними імуномодуляторами, та, відповідно, слід проявляти обережність у поводженні з ними.
Детальний опис винаходу
В першому аспекті, представлений винахід стосується сполук формули (І) та її солей:
Мне
Н
М" М,
Ж ЖИ т Мі (т
М
(Кор (І) в якій:
Ві є н-С:-валкілом або С.-галкоксисС: -галкілом-;
В» є галогеном, гідрокси або С.і-залкілом; т є цілим числом, що має значення від 4 до 7; п є цілим числом, що має значення від 0 до 3; р є цілим числом, що має значення від 0 до 2.
В іншому аспекті, представлений винахід стосується сполук формули (І) та її солей:
МН тн мМ
Ж -й й
В. Мі (т
М
(Ва) в якій:
Ві є н-Сз-валкілом або С.-галкоксисС: -галкілом-; кожен Кг незалежно представляє собою галоген, ОН або С -залкіл; т є цілим числом, що має значення 4, 5, 6 або 7; п є цілим числом, що має значення 0, 1, 2 або 3; р є цілим числом, що має значення 0, 1 або 2.
В іншому аспекті, представлений винахід стосується сполук формули (І) та її солей:
МН тн м
Ж - й
В. Мі ()т
М
(К2)р (І) в якій:
Ві є н-Слвалкілом;
Ве є галогеном або ОН; т є цілим числом, що має значення від 5, 6 або 7; п є цілим числом, що має значення від 1, 2 або 3; р є цілим числом, що має значення від 0 або 1.
В іншому аспекті, представлений винахід стосується сполук формули (І) та її солей:
МН тн
М" М,
Ж ЖИ т Мі (т
М
(Ра)р (І) в якій:
В: є н-бутилом або 2-метоксіетилом;
Ве є галогеном або ОН;
т є цілим числом, що має значення 5, 6 або 7; п є цілим числом, що має значення 1, 2 або 3; р є цілим числом, що має значення 0 або 1.
В іншому аспекті, представлений винахід стосується сполук формули (І) та її солей:
Мн тн мМ
Ж -й й
В. Мі (т
М
(Вов() в якій:
В: є н-бутилом або 2-метоксіетилом;
Ве є Е або ОН; т є цілим числом, що має значення 5, 6 або 7; п є цілим числом, що має значення 1, 2 або 3; р є цілим числом, що має значення 0 або 1.
В іншому аспекті, представлений винахід стосується сполук формули (І) та її солей:
МН тн мМ
Ж -й й
В. Мі (т
М
(К2)р (І) в якій:
В: є н-бутилом або 2-метоксіетилом; т є цілим числом, що має значення 5, 6 або 7; п є цілим числом, що має значення 1, 2 або 3; рео.
В іншому аспекті, К: є н-Савалкілом, наприклад н-бутилом.
В іншому аспекті, Кі є 2-метоксіетилом.
В іншому аспекті, т є цілим числом, що має значення 5 або 6.
В іншому аспекті, п є 1 або 2.
В іншому аспекті, р є 0 або 1.
В іншому аспекті, КЕ» є галогеном або ОН.
В іншому аспекті, Е2 є Е або ОН.
Приклади сполук формули (І) є представленими в наступній групі та формують наступний аспект винаходу: 5-Бутил-3-(6-(піперидин-1-іл)гексил)-1 Н-піразолої|4,3-4|піримідин-7-амін; 5-(2-Метоксієтил)-3-(6-(піперидин-1-іл)гексил)-1 Н-піразолої|4,3-4|піримідин-7-амін;
Зо 5-Бутил-3-(6-(піролідин-1-іл)гексил)-1Н-піразоло|4,3-4|піримідин-7-амін; 5-(2-Метоксієтил)-3-(6-(піролідин-1-іл)гексил)-1 Н-піразолої|4,3-4|піримідин-7-амін; 5-Бутил-3-(5-(піперидин-1-іл)пентил)-1 Н-піразоло|4,3-4|піримідин-7-амін; 5-Бутил-3-(5-(піролідин-1-іл)пентил)-1 Н-піразоло|4,3-4|піримідин-7-амін; 5-Бутил-3-(7-(піперидин-1-іл)гептил)-1 Н-піразоло|4,3-4|піримідин-7-амін; 5-Бутил-3-(7-(піролідин-1-іл)гептил)-1 Н-піразолої|4,3-4|піримідин-7-амін; 3-(6-(Азепан-1-іл)угексил)-5-бутил-1Н-піразолої|4,3-4|піримідин-7-амін; 3-(5-(Азепан-1-іл)упентил)-5-бутил-1 Н-піразолої|4,3-4|піримідин-7-амін; (5)-5-Бутил-3-(6-(3З-флуорпіролідин-1-іл)гексил)-1 Н-піразолої|4,3-4|піримідин-7-амін; (5)-5-Бутил-3-(5-(3З-флуорпіролідин-1-іл)упентил)-1 Н-піразоло|4,3-4|Іпіримідин- 7 -амін; (А)-5-Бутил-3-(6-(3-флуорпіролідин-1-іл)гексил)-1 Н-піразолої|4,3-4|піримідин- 7-амін; (А)-5-Бутил-3-(5-(3-флуорпіролідин-1-іл)упентил)-1 Н-піразоло|4,3-4|піримідин-7-амін; 1-(6-(7-Аміно-5-бутил-1Н-піразолої|4,3-4|піримідин-3-іл/угексил)піперидин-4-ол; 1-(5-(7-Аміно-5-бутил-1Н-піразолої|4,3-4|піримідин-3-ілупентил)піперидин-4-ол; 5-Бутил-3-(6-(4-флуорпіперидин-1-іл)гексил)-1 Н-піразоло|4,3-4|піримідин-7-амін;
5-Бутил-3-(5-(4-флуорпіперидин-1-іл)упентил)-1 Н-піразолої|4,3-4|піримідин-7-амін, та їх солі.
В іншому аспекті, представлений винахід стосується 5-бутил-3-(6-(піролідин-1-іл)угексил)-1 Н- піразолоЇ4,3-4|Іпіримідин-7-аміну або його солі.
Як використовується в даному документі, термін "алкіл" стосується насиченого, вуглеводневого ланцюга, який має конкретне число атомів членів. Якщо не зазначене інше, термін "алкіл" влючає лінійну та розгалужену алкільні групи. Наприклад, Сі-валкіл стосується насиченого, лінійного або розгалуженого вуглеводневого ланцюга, що має від 1 до 6 атомів карбону, такого як етил та ізопропіл, та н-Сі-валкіл стосується насиченого, лінійного вуглеводневого ланцюга, що має від 1 до 6 атомів карбону, такого як н-пропіл та н-бутил.
Слід розуміти, що посилання в даному документі на сполуки за винаходом має на увазі сполуку формули (І) у вигляді вільної основи або у вигляді солі, наприклад, фармацевтично прийнятної солі.
В одному аспекті винаходу, сполука формули (І) існує у вигляді вільної основи.
Солі сполук формули (І) включають фармацевтично прийнятні солі та солі, які можуть не бути фармацевтично прийнятними, але можуть бути корисними в одержанні сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей.
В одному аспекті винаходу, сполука формули (І) існує у вигляді фармацевтично прийнятної солі.
Солі можуть бути похідними певних неорганічних або органічних кислот.
Як використовується в даному документі, термін "фармацевтично-прийнятні солі" стосується солей, що зберігають бажану біологічну активність предметної сполуки та демонструють мінімальні небажані токсичні ефекти. Дані фармацевтично прийнятні солі можуть одержувати іп 5йи під час кінцевого виділення та очистки сполуки, або шляхом додаткової взаємодії очищеної сполуки у вигляді вільної кислоти кислота або вільної основи з прийнятною основою або кислотою, відповідно. Більш того, фармацевтично прийнятні солі сполуки формули (І) можуть одержувати під час наступного процесу з її форми вільної кислоти або основи, наприклад іп 5йи під час виробництва фармацевтичного препарату.
Прикладами солей є фармацевтично прийнятні солі. Фармацевтично прийнятні солі включають кислотні адитивні солі. Для огляду прийнятних солей дивись Вегде еї аї.,.). Рпагт. зсі., 66:1-19 (1977).
Приклади фармацевтично прийнятних кислотних адитивних солей сполуки формули (1) включають солі з неорганічними кислотами, такими як, наприклад, гідрохлоридна кислота, гідробромідна кислота, ортофосфорна кислота, нітратна кислота, фосфорна кислота або сульфатна кислота, або з органічними кислотами, такими як, наприклад, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота, молочна кислота, лимонна кислота, фумарова кислота, яблучна кислота, бурштинова кислота, саліцилова кислота, малеїнова кислота, гліцерофосфатна кислота, винна, бензойна, глутамінова, аспарагінова, бензолсульфонова, нафталінсульфонова, така як 2- нафталінсульфонова, гексанова кислота або ацетилсаліцилова кислота.
Винахід включає в межі свого обсягу всі можливі стехіометричні та нестехіометричні форми солей сполук формули (І). Наприклад, дималеатну або гемісукцинатну сіль сполуки формули (1).
Солі можуть одержувати, застосовуючи методики, добое відомі в даній галузі з рівня техніки, наприклад, шляхом осадження з розчину, з наступною фільтрацією, або випаровуванням розчинника.
Як правило, фармацевтично прийнятну кислотну адитивну сіль можуть одержувати за реакцією сполуки формули (І) з прийнятною кислотою (такою як гідробромідна, гідрохлоридна, сульфатна, малеїнова, п-толуолсульфонова, метансульфонова, нафталінсульфонова або бурштинова кислот), необов'язково в прийнятному розчиннику, такому як органічний розчинник, одержуючи сіль, яку, як правило, виділяють, наприклад, шляхом кристалізації та фільтрації.
Прикладами фармацевтично прийнятних солей 5-бутил-3-(6-(піролідин-1-іл)гексил)-1 Н- піразоло|4,3-4|піримідин-7-аміну є малеатна, дималеатна та гемісукцинатна солі.
Слід мати на увазі, що багато органічних сполук можуть утворювати комплекси з розчинниками, в яких вони взаємодіють або з яких їх осаджують або кристалізують. Дані комплекси є відомими як "сольвати". Наприклад, комплекс з водою є відомим як "гідрат".
Розчинники з високими температурами кипіння та/"або розчинники з високою схильністю до утворення водневих зв'язків, такі як вода, етанол, ізопропіловий спирт та М-метилпіролідинон, можуть використовувати, щоб утворити сольвати. Способи ідентифікації сольватів включають, але не обмежуються цим, ЯМР та мікроаналіз. Сольвати сполук формули (І) знаходяться в 60 межах обсягу винаходу. Як використовується в даному документі, термін сольват охоплює сольвати як у вигляді вільної основи сполуки, а також будь-якої їх солі.
Певні сполуки за винаходом можуть існувати в таутомерних формах. Слід розуміти, що представлений винахід охоплює всі таутомери сполук за винаходом або як індивідуальні таутомери, або як їх суміші.
Сполуки за винаходом можуть знаходитись в кристалічній або аморфній формі. Більш того, деякі з кристалічних форм сполук за винаходом можуть існувати як поліморфи, всі з яких є включеними в межу обсягу представленого винаходу. Найбільш термодинамічно стабільною поліморфною формою або формами сполук за винаходом є особливо цікавими.
В іншому аспекті, представлений винахід стосується кристалічної форми в твердому стані 5- бутил-3-(6-(піролідин-1-іл)гексил)-1 Н-піразоло|4,3-4|Іпіримідин-7-аміну дималеату, охарактеризованої даними рентгенівської порошкової дифрактометрії, яка має дифракційні піки при 28 зі значеннями 5,3, 5,8, 6,4, 9,0, 10,1, 10,9, 11,6, 12,7, 16,0 та 191.
В іншому аспекті, представлений винахід стосується кристалічної форми в твердому стані 5- бутил-3-(6-(піролідин-1-іл)гексил)-1 Н-піразоло|4,3-4|Іпіримідин-7-аміну гемісукцинатну, охарактеризованої даними рентгенівської порошкової дифрактометрії, яка має дифракційні піки при 28 зі значеннями 8,1, 9,8, 11,6, 16,0, 17,5, 19,5, 20,2, 23,0 та 23,7.
Поліморфні форми сполук за винаходом можуть охарактеризовувати та розрізняти, застосовуючи ряд традиційних аналітичних методик, включаючи, але не обмежуючись цим, рентгенівську порошкову дифрактометрію (ХКРО), інфрачервону спектроскопію (ІЧ), спектроскопію комбінаційного розсіювання, диференціальну скануючу калориметрію (ДСК), термогравіметричний аналіз (ТГА) та твердо-фазний ядерно-магнітний резонанс (тФЯМР).
Представлений винахід також включає всі прийнятні ізотопні варіанти сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. Ізотопний варіант сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, визначають як один з тих, в якому, щонайменше один атом є заміненим на атом, що має той самий атомний номер, але атомна маса відрізняється від атомної маси, яка, як правило, зустрічається в природу. Приклади ізотопів, що можуть бути введені в сполуки за винаходом, включають ізотопи гідрогену, карбону, нітрогену, оксигену, флуору та хлору, такі як 2Н, УЗН, 790, 7140, 15М, 170, 7180, 78Е та 96СІ, відповідно. Певні ізотопні варіанти сполуки формули (І) або її солі, або сольвату, наприклад, ті, в яких радіоактивний ізотоп, такий як ЗН або "С є включеним, є корисними в лікарському засобі та/або у вивченні розподілення субстрату в тканині. Ізотопи тритію, тобто, ЗН, та карбону-14, тобто, "С, є особливо переважними через їх легкість одержання та здатність до детектування. Більш того, заміщення ізотопами, такими як дейтерій, тобто, 2Н, може давати певні терапевтичні переваги в результаті більш високої метаболічної стабільності, наприклад, збільшений іп мімо період напів- виведення або знижені норми дозування і, отже, може бути переважним в деяких випадках.
Ізотопні варіанти сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятна сіль, як правило, можуть отримувати за загальноприйнятими методиками, такими як ілюстративні способи або одержання, описані в прикладах, які наводяться в даному документі далі, застосовуючи відповідні ізотопні варіанти прийнятних реагентів.
З викладеного вище повинно бути зрозумілим, що включеними в межі обсягу винаходу є сольвати, гідрати, ізомери, ізотопні варіанти та поліморфні форми сполук формули (І) та їх солей, та сольватів.
Одержання сполуки
Сполуки формули (І) та їх солі можуть одержувати за методологією, описаною в даному документі нижче, яка встановлює додаткові аспекти даного винаходу.
МН» н мМ
Ж -й й
В. Мі (т
М
(Кор
Відповідно, передбаченим є спосіб одержання сполуки формули (І), де спосіб включає взаємне перетворення функціональної групи або зняття захисту в сполуці формули (ІІ):
Н
МУ М
А Ло в. М т
М
«4 (І) (Ко)р в якій Кі, Аг, т, п та р є такими як визначено в даному документі раніше для сполуки формули (І) та 7 є ОН або аміно, заміщений прийнятною захисною групою, такою як 3, 4- диметоксибензил або 2,4-диметоксибензил та потім, якщо потрібно, одержання солі таким чином утвореної сполуки.
Наприклад, коли 2 є ОН, сполука формули (ІЇ) розчиняють в оксихлориді фосфору та нагрівають, при прийнятній температурі, наприклад, 120 С протягом прийнятного періоду, наприклад, 45-120 хвилин. Реакційну суміш випаровують та азеотропно дистилюють з прийнятним розчинником, наприклад, толуолом. Потім додають розчин водного аміаку (0,88) до розчину речовини в прийнятному розчиннику, наприклад, ізопропіловому спирті. Одержану в результаті суміш потім нагрівають в мікрохвильовому нагрівачі при прийнятній температурі, наприклад 120 - 150 "С протягом прийнятного періоду часу, наприклад 1 - 2 годин. Продукт (І) виділяють шляхом видалення розчинника та чистять, якщо потрібно.
Наприклад, коли 2 є (3,4-диметоксифеніл)уметанамінною групою, сполуку формули (Ії) обробляють прийнятною кислотою, такою як трифлуороцтова кислота, та нагрівають при прийнятній температурі, наприклад, 120 "С, в мікрохвильовому нагрівачі протягом прийнятного періоду часу, наприклад, 4 години. Продукт (І) виділлють шляхом видалення розчинника, обробки водою та очистки, якщо потрібно.
Наприклад, коли 2 є (2,4-диметоксифеніл)метанамінною групою, сполуку формули (Ії) обробляють прийнятною кислотою, такою як трифлуороцтова кислота, та нагрівають при прийнятній температурі, наприклад, 60 "С протягом прийнятного періоду часу, наприклад, 2,5 - 4 години. Продукт (І) виділяють шляхом видалення розчинника, обробки водою та очистки, якщо потрібно.
Сполука формули (Ії) можуть одержувати за реакцією сполуки формули (ПП): 7 н
М М
А. Лор
В. М
М (1) )т-2
М
С
(Кор в якій Кі, Аг, т, п та р є такими, як визначено в даному документі раніше для сполуки формули (І) та 7 є таким, як визначено в даному документі раніше для сполуки формули (ІЇ), з гідрогеном в присутності каталізатору.
Наприклад, сполуку формули (ІП) розчиняють в прийнятному розчиннику, наприклад,
Зо етиловому спирті, та пропускають над прийнятним каталізатором, наприклад, 10 95 паладій на вугіллі, в присутності водню при прийнятній температурі, наприклад, 20-60 "С, в прийнятному проточному апараті для гідрогенізації, такому як Тпаіех Н-Сире"м, Альтернативно, сполуку формули (ІП) розчиняють в прийнятному розчиннику, наприклад, етиловому спирті, та перемішують в атмосфері водню в присутності прийнятного каталізатора, наприклад, 10 95 паладію на вугіллі, при прийнятній температурі, наприклад, 20 "С, протягом прийнятного періоду часу 2-18 годин. Продукт (І) виділлють шляхом видалення розчинника, обробки водою та очистки, якщо потрібно.
Сполуку формули (Ії) можуть одержувати за реакцією сполуки формули (ІМ):
Н
М М,
Фе, (м) вгосМ х в якій Кі є таким, як визначено в даному документі раніше для сполуки формули (1), 2 є таким, як визначено в даному документі раніше для сполуки формули (ІІ) та Х є галогеном, такий як йод або бром, зі сполукою формули (М):
ХУ той Му» м м (Ко)р ; в якій Кг, т, п та р є такими, як визначено для сполуки формули (1).
Наприклад, сполуку формули (ІМ), розчиняють в прийнятному розчиннику, наприклад, М, М- диметилформаміді, в присутності купруму(!) йодиду, прийнятного каталізатору, наприклад, біс(трифенілфосфін)паладію(І!) дихлориду та прийнятної основи, наприклад, триєтиламін.
Додають розчин сполуки формули (М) в прийнятному розчиннику, такому як М, М- диметилформамід, та суміш перемішують при прийнятній температурі, наприклад 20 - 5570 протягом прийнятного періоду часу, наприклад 0,5 - 17 годин. Продукт (ІІЇ) виділяють після обробки водою та очистки.
Сполуку формули (М) можуть одержувати за реакцією сполуки формули (МІ): 5 М (МІ) в якій т є таким, як визначено для сполуки формули (І) та У є групою, що відщеплюється, такою як галоген, наприклад, хлор, бром або йод, або алкілсоульфонат, наприклад п- толуолсульфонат, зі сполукою формули (МІ):
НМ )п МІ с (МІ) (Кор в якій Ка», п та р є такими, як визначено для сполуки формули (1).
Наприклад, сполуку формули (МІ), сполуку формули (МІІ) та прийнятну основу, наприклад, гідрокарбонат натрію, розчиняють в прийнятному розчиннику, наприклад, М, М- диметилформаміді, та нагрівають при прийнятній температурі, наприклад, 80 - 100 "С, протягом прийнятного періоду часу, наприклад, 16 - 18 годин. Продукт (М) виділяють після обробки водою та очистки, наприклад шляхом виділення прийнятної кристалічної солі, наприклад, оксалатної солі.
Альтернативно, сполуку формули (ІІ) можуть одержувати за реакцією сполуки формули
МІ): (МІ) ;
Н
М М ря Лоу
В. М
Х
)т-2 (МИ!)
У з
Зо в якій Кі та т є такими, як визначено в даному документі раніше для сполуки формули (1), 2 є таким, як визначено в даному документі раніше для сполуки формули (І) та М є групою, що відщеплюється, як визначено для сполук формули (МІ), зі сполукою формули (МІЇ), в якій К», п та р є такими як визначено для сполуки формули (1).
Наприклад, сполуку формули (МІ), сполуку формули (МІЇ) та прийнятну основу, наприклад, триетиламін, розчиняють в прийнятному розчиннику, наприклад, ацетонітрил, та нагрівають при прийнятній температурі, наприклад, 60 - 80 "С, протягом прийнятного періоду часу, наприклад, 16-26 годин. Продукт (ІІІ) виділяють після обробки водою та очистки.
Сполуки формули (МІ) можуть одержувати за реакцією сполук формули (ІМ) зі сполуками формули (МІ). Наприклад, сполуку формули (ІМ) розчиняють в прийнятному розчиннику, наприклад, М, М-диметилформаміді, в присутності купруму(І) йодиду, прийнятного каталізатора, наприклад, біс(трифенілфосфін)паладію(І!) дихлориду, та прийнятної основи, наприклад, триетиламіну. Додають розчин сполуки формули (МІ) в прийнятному розчиннику, такому як М, М- диметилформамід, та суміш перемішують при прийнятній температурі, наприклад, 20-60 С, протягом прийнятного періоду часу, наприклад, 2-18 годин. Продукт (МІ) виділяють після обробки водою та очистки.
Альтернативно, сполуку формули (ІІ) можуть одержувати за реакцією сполук формули (ІХ):
Ї н
М М з,
М ї (Іх) 7 в якій Кі та т є такими, як визначено в даному документі раніше для сполуки формули (І), 7 є таким, як визначено в даному документі раніше для сполуки формули (ІІ) та Х є групою, що відщеплюється, такою як галоген, наприклад, хлор, бром або йод, зі сполукою формули (МІЇ), в якій Ка», п та р є такими, як визначено для сполуки формули (1).
Наприклад, суміш сполуки формули (ІХ), сполуки формули (МІЇ) та прийнятної основи, наприклад, триетиламіну, в прийнятному розчиннику, наприклад, ацетонітрилі, перемішують при прийнятній температурі, наприклад, 20 "С, протягом прийнятного періоду часу, наприклад, 17-19 годин. Продукт (ІХ) виділяють після обробки водою та очистки.
Сполуки формули (ІХ) можуть одержувати за реакцією сполук формули (Х): 7
Н
М М р Лор вм о) )т но в якій Кі та т є такими, як визначено в даному документі раніше для сполуки формули (І), 7 є таким, як визначено в даному документі раніше для сполуки формули (Ії) з прийнятним галогенуючим реагентом.
Наприклад, розчин трифенілфосфіну в розчиннику, наприклад, дихлорметані, додають до суміші сполуки формули (Х) та тетрабромметану в прийнятному розчиннику, наприклад, дихлорметані. Реакційну суміш перемішують при прийнятній температурі, наприклад, 20 С, протягом прийнятного періоду часу, 18 - 20 годин. Продукт (Х) виділяють після обробки водою та очистки.
Сполуки формули (Х) можуть одержувати за реакцією сполук формули (ХІ): 7
Н
М М, я
В. М
ЇМ дина СХ)
Зо но в якій Кі та т є такими, як визначено в даному документі раніше для сполуки формули (1), 2
Є таким, як визначено в даному документі раніше для сполуки формули (ІІ) з воднем в присутності каталізатору.
Наприклад, сполуку формули (ХІ) розчиняють в прийнятному розчиннику, наприклад, етанолі, та перемішують в атмосфері водню в присутності прийнятного каталізатора, наприклад, 10 95 паладію на вугіллі, протягом прийнятного періоду часу, наприклад, 22 годин.
Продукт (ХІМ) виділяють шляхом видалення розчинника та очистки, якщо потрібно.
Сполуки формули (ХІ) можуть одержувати за реакцією сполук формули (ІМ) з відповідними алкін-1-олами. Наприклад, сполуку формули (ІМ) розчиняють в прийнятному розчиннику, наприклад, М, М-диметилформаміді, в присутності купруму(І) йодид, прийнятного каталізатора, наприклад, біс(трифенілфосфін)паладію(!) дихлориду та прийнятної основи, наприклад, триетиламіну. Додають розчин алкін-ії-олу в прийнятному розчиннику, такому як М, М- диметилформамід, та суміш перемішують при прийнятній температурі, наприклад, 60 "С протягом прийнятного періоду часу, наприклад, 2-4 години. Продукт (ХІ) виділяють після обробки водою та очистки.
Сполуки формули (ІМ), в якій 2 є аміно, заміщеним прийнятною захисною групою, можуть одержувати зі сполук формули (ІМ), в якій 7 є ОН групою. Наприклад, сполуку формули (ІМ) 2ОН розчиняють в прийнятному розчиннику, наприклад, М, М-диметилформаміді, в присутності прийнятного конденсуючого агента, наприклад, (бензотриазол-1- ілокси)утриїдиметиламіно)фосфонію гексафлуорфосфату, та основи, наприклад, 1,8- діазабіцикло/5,4,Фундек-7-ену, обробляють прийнятним аміном, наприклад, (3,4- диметоксифеніл)метанаміном. Реакційну суміш перемішують при прийнятній температурі, наприклад, 40 "С, протягом прийнятного періоду часу, наприклад, З годин. Продукт (ІМ), в якому 27 є (3,4-диметоксифеніл)метанаміном виділяють після обробки водою та очистки.
Альтернативно, сполуку формули (ІМ) 2-ОН розчиняють в прийнятному розчиннику, наприклад, ацетонітрилі, в присутності прийнятного конденсуючого агента, наприклад, (1Н- бензо|4111,2,3|гриазол-1-іл)окси)три(піролідин-1-іл)уфосфонію гексафлу-орфосфату (М), та основи, наприклад, 1,8-діазабіцикло/5,4,0)ундек-7-ена, обробляють прийнятним аміном, наприклад, (2,4-диметоксифеніл)метанаміном. Реакційну суміш перемішують при прийнятній температурі, наприклад, 20 "С, протягом прийнятного періоду часу, наприклад, 6 годин. Продукт (ІМ), в якому 2 є (3,4-диметоксифеніл)метанаміном виділяють після відокремлення від побічних продуктів шляхом фільтрації та очистки.
Сполуки формули (ІМ), в яких 7 є ОН групою, можуть одержувати за реакцією сполук формули (ХІЇ): он
Н ща я (Хі) в якій Кі є таким, як визначено в даному документі раніше для сполуки формули (1), з галогенуючим реагентом, наприклад, М-йодсукцинімідом.
Наприклад, сполуку формули (ХІІ) розчиняють в прийнятному розчиннику, наприклад, М, М- диметилформаміді, та піддають взаємодії з М-йодсукцинімідом при прийнятній температурі, наприклад, 60 "С протягом прийнятного періоду часу, наприклад, 1 - 2 години. Продукт (ХІЇ) виділяють після обробки водою та очистки.
Сполуки формули (ХІІ) можуть одержувати за реакцією сполук формули (ХІЇП): н
ЕС
НМ З
У. мн (ХІ) зо в. в яких Ні є таким, як визначено в даному документі раніше для сполуки формули (І), з прийнятною основою, наприклад, гідроксидом натрію.
Розчин сполук формули (Хі) в прийнятному розчиннику, наприклад, етиловому спирті, обробляють водним розчином гідроксиду натрію та реакційну суміш перемішують при прийнятній температурі, наприклад 80- 100 "С протягом прийнятного періоду часу, наприклад, 1 - 4 години. Продукт (ХІЇ) виділяють після обробки водою та очистки.
Сполуки формули (ХІЇЇ) можуть одержувати за реакцією сполук формули (ХІМ):
Н
ЕС ре
НМ (хім) зі сполуками формули (ХІЇ):
Ди
Кк. в яких Ні; є таким, як визначено в даному документі раніше для сполуки формули (1).
Наприклад, суміш зі сполуки формули (ХІМ) та сполуки формули (ХМ) обробляють розчином гідрогенхлориду в прийнятному розчиннику, наприклад, розчином гідрогенхлориду в 1,4-діоксані та нагрівають при прийнятній температурі, 60 - 80 "С протягом прийнятного періоду часу, наприклад, 16 - 24 годин. Продукт (ХІІ) виділяють після випаровування розчинника.
Сполуки формул (МІ), (МІ), (ХІМ) та (ХМ) є або відомими з літератури або є комерційно доступними, наприклад, від бідта-Аїагісп, ОК, або можуть одержувати за аналогією з відомими процедурами, наприклад, такими, що розкриті в загальноприйнятих референтних джерелах синтетичної методології, таких як у). Магсп, Адмапсей Огдапіс Спетівігу, бій Еайоп (2007),
УміеуВіасКу"еїї, або Сотргепепвзіме Огдапіс Зупіпевзів (Тго5і В.М. та Ріетіпа І., (Ед5.), Регдаатоп
Рге55, 1991), кожне включене в даний документ у вигляді посилання, як такі, що стосуються такої методики.
Приклади інших захисних груп, які можуть застосовувати в синтетичних способах, що описані в даному документі, та способи їх видалення можуть бути знайдені в Т. УМ. сгеепе "Ргоїесіїме сСгоимрз5 іп Огдапіс Зупіпевів", Ап Еайіоп, 9. Уміеу та Зоп5, 2006, включеному в даний документ у вигляді посилання, як такий, що стосується таких методик.
Для будь-яких описаних в даному документі раніше реакцій або процесів, можуть застосовувати загальноприйняті способи нагрівання та охолодження, наприклад, олійні бані з регулюванням температури або блоки-нагрівання з регулюванням температури, та крижано/сольові бані або бані з сухою кригою/ацетоном, відповідно. Загальноприйняті способи виділення, наприклад, екстракцію з або в водні або неводні розчинники, можуть застосовувати.
Загальноприйняті способи осушування органічних розчинників, розчинів або екстрактів, такі як струшування з безводним сульфатом магнію, або безводним сульфатом натрію, або пропускання через гідрофобну Ффрітту, можуть застосовувати. Загальноприйняті способи очистки, наприклад, кристалізацію та хроматографію, наприклад, силікагелеву хроматографію або хроматографію з оберненою фазою, можуть застосовувати, якщо необхідно. Кристалізацію можуть виконувати, застосовуючи загальноприйняті розчинники, такі як етилацетат або метанол, етанол або бутанол, та їх водні суміші. Слід мати на увазі, що конкретний час реакції, температури зазвичай можуть визначата з використанням методик відслідковування перебігу реакції, наприклад, тонкошаровою хроматографією та РХ-МС.
У разі необхідності індивідуальні ізомерні форми сполук винаходом можуть одержувати як індивідуальні ізомери, застосовуючи загальноприйняті методики, такі як фракційна кристалізація діастереоїзомерних похідних або хіральна високоефективна рідинна хроматографія (хіральна ВЕРХ).
Абсолютну стереохімію сполук можуть визначати, застосовуючи загальноприйняті способи, такі як рентгенівська кристалографія.
Зо Способи застосування
Приклади хворобливих станів, при яких сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі мають потенційно сприятливий вплив, включають алергічні захворювання та інші запальні стани, наприклад, алергічний реніт та астма, інфекційні захворювання та рак. Сполуки формули () та їх фармацевтично прийнятні солі, крім того, мають потенційне застосування як
З5 допоміжного засобу вакцини.
Як модулятори імуної відповіді, сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі також можуть бути корисними в лікуванні та/або попередженні іммуноопосредованних розладів, включаючи, але не обмежуючись цим, запальні або алергічні захворювання, такі як астма, алергічний реніт та ринокон'юнктивіт, харчова алергія, захворювання, пов'язані з гіперчутливістю легень, еозинофільна пневмонія, розлади, пов'язані з гіперчутливістю уповільненого типу, атеросклероз, панкреатит, гастрит, коліт, остеоартрит, псоріаз, саркоїдоз, фіброз легенів, респіраторний дистрес-синдром, бронхіт, хронічне обструктивне захворювання легень, синусит, кістозний фіброз, актинічний кератоз, дисплазія шкіри, хронічна кропив'янка, екзема та всі типи дерматиту.
Сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі також можуть бути корисними в лікуванні та/або попередженні реакцій на респіраторні інфекції, включаючи, але не обмежуючись цим, вірусні подразнення дихальних шляхів та тонзиліт. Сполуки також можуть бути корисними в лікуванні та/або попередженні аутоїмунних захворювань, включаючи, але не обмежуючись цим, ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит, системний червоний вовчак, захворювання Шегрена, анкилозуючий спондилоартрит, склеродермія, дерматоміозит, цукровий діабет, відторгнення трансплантата, включаючи захворювання трансплантат проти господаря, запальні захворювання кишечника, включаючи, але не обмежуючись цим, хворобу Крона та неспецифічний виразковий коліт.
Сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі також можуть бути корисними в лікуванні інфекційних захворювань, включаючи, але не обмежуючись цим, ті, що викликані вірусами гепатиту (наприклад, вірус гепатиту В, вірус гепатиту С), вірусом імунодефіциту людини, папіломавірусами, герпесвірусами, респіраторними вірусами (наприклад, вірусами грипу, респіраторно-синцитіальним вірусом, риновірусом, метапневмовірусом, вірусом парагрипу, ЗАК5), та вірусом Західного Нілу. Сполуки формули (І) та їх фармацевтично бо прийнятні солі також можуть бути корисними в лікуванні мікробних інфекцій, викликаних,
наприклад, бактеріями, грибами, найпростішими. До них належать, але не обмежуються цим, туберкульоз, бактеріальна пневмонія, аспергільоз, гістоплазмоз, кандидоз, пневмоцистоз, проказа, хламідіоз, криптококове захворювання, криптоспоридіоз, токсоплазмоз, лейшманія, малярія та трипаносомоз.
Сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі також можуть бути корисними в лікуванні різних видів раку, зокрема, в лікуванні різних видів раку, які, як відомо, є реактивним до імунотерапії та, включаючи, але не обмежуючись цим, нирково-клітинну карциному, рак легенів, рак молочної молочної залози, колоректальний рак, рак сечового міхура, меланому, лейкоз, лімфому та рак яєчників.
Кваліфікованому фахівцю в даній галузі буде зрозуміло, що посилання в даному документі на лікування або терапію можуть, в залежності від стану, поширюється на профілактику, а також на лікування встановлених станів. Таким чином, передбачається, як наступний аспект винаходу, сполука формули (І), або її фармацевтично прийнятна сіль, для застосування в терапії.
Слід мати на увазі, що, коли сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль застосовують в терапії, її застосовують як активний терапевтичний агент.
Крім того, таким чином, передбачається сполука формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль, для застосування в лікуванні алергічних захворювань та інших запальних станів, інфекційних захворювань або раку.
Крім того, таким чином, передбачається сполука формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль, для застосування в лікуванні алергічного реніту.
Крім того, таким чином, передбачається сполука формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль, для застосування в лікуванні астми.
Крім того, передбачається застосування сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, у виробництві лікарського засобу для лікування алергічних захворювань та інших запальних станів, інфекційних захворювань або раку.
Крім того, передбачається застосування сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, у виробництві лікарського засобу для лікування алергічного реніту.
Крім того, передбачається застосування сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, у виробництві лікарського засобу для лікування астми.
Зо Крім того, передбачається спосіб лікування алергічних захворювань та інших запальних станів, інфекційних захворювань або раку, де спосіб включає введення суб'єкту людині, яка потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі.
Крім того, передбачається спосіб лікування алергічного реніту, де спосіб включає введення суб'єкту людині, яка потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (1), або її фармацевтично прийнятної солі.
Крім того, передбачається спосіб лікування астми, де спосіб включає введення суб'єкту людині, яка потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі.
Сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятні солі також є потенційними в застосуванні, як допоміжного засобу вакцини.
Таким чином, передбачається, як наступний аспект винаходу, вакцинна композиція, яка містить сполуку формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль, та антиген або антигенну композицію для застосування в терапії.
Таким чином, передбачається, як наступний аспект винаходу, застосування сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, та антигену або антигенної композиції у виробництві лікарського засобу для застосування в терапії.
Крім того, передбачається спосіб лікування або попередження захворювання, який включає введення суб'єкту людині, що страждає від або є схильним до захворювання, вакцинної композиції, що містить сполуку формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль, та антиген або антигенну композицію.
Крім того, передбачається застосування вакцинної композиції у виробництві лікарського засобу для терапії.
Композиції
Сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі будуть, як правило, але не обов'язково, сформульованими в фармацевтичні композиції до введення пацієнту. Відповідно, в іншому аспекті винаходу передбачається фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, та один або більше фармацевтично прийнятних ексципієнтів. бо Сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути сформульованими для введення будь-яким загальноприйнятим шляхом. Сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі, наприклад, можуть бути сформульованими для перорального, місцевого, інгаляційного, інтраназального, букального, парентерального (наприклад, внутрішньовенного, підшкірного, внутрішньошкірного або внутрішньом'язового) або ректального введення. В одному аспекті, сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі формулюють для перорального введення. В іншому аспекті, сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі формулюють для місцевого введення, наприклад, інтраназального або інгаляційного введення.
Таблетки та капсули для перорального введення можуть містити загальноприйняті ексципієнти, такі як в'яжучі агенти, наприклад, сироп, камедь, желатин, сорбіт, трагакант, слиз крохмалю, целюлоза або полівінілпіролідон; наповнювачі, наприклад, лактозу, мікрокристалічну целюлозу, цукор, кукурудзяний крохмаль, фосфат кальцію або сорбітол; змащувальні речовини, наприклад, стеарат магнію, стеаринову кислоту, тальк, поліетиленгліколь або окис силіцію; розпушувачі, наприклад, картопляний крохмаль, кроскармелозу натрію або натрію крохмальгліколят; або змочуючі агенти, такі як натрію лаурилсульфат. Таблетки можуть бути вкритими відповідно до способів, добре відомих в даній галузі з рівня техніки.
Пероральні рідкі препарати можуть бути у формі, наприклад, водних або олійних суспензій, розчинів, емульсій, сиропів або еліксирів, або можуть бути представлені у вигляді сухого продукту для розбавлення водою або іншим прийнятним носієм перед застосуванням. Такі рідкі препарати можуть містити загальноприйняті добавки, такі як суспендуючі агенти, наприклад, сироп сорбіту, метилцелюлозу, глюкозний/цукровий сироп, желатин, гідроксиметилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу, гель стеарату алюмінію або гідрогеновані харчові жири; емульгуючи агенти, наприклад, лецитин, моно-олеат сорбітану або гуміарабік; неводні носії (які можуть включати харчові олії), наприклад, мигдальну олію, фракціоновану кокосову олію, олійні естери, пропіленгліколь або етиловий спирт; або консерванти, наприклад, метил або пропіл п- гідроксибензоати або сорбінову кислоту. Препарати можуть також містити буферні солі, ароматизатори, барвники та/або підсолоджуючі агенти (наприклад, маніт), якщо необхідно.
Композиції для інтраназального введення включає водні композиції, які вводять в ніс у вигляді крапель або з допомогою насоса під тиском. Прийнятні композиції містять воду як розріджувач або носій для даної мети. Композиції для введення в легені або ніс можуть містити один або більше ексципієнтів, наприклад, один або більше суспендуючих агентів, один або більше консервантів, одну або більше поверхнево-активних речовин, один або більше агентів, що регулюють тонічність, один або більше співрозчинників, та можуть включати компоненти щодо контролю рН композиції, наприклад, буферну систему. Крім того, композиції можуть містити інші ексципієнти, такі як антиоксиданти, наприклад, натрію метабісульфіт, та агенти, що маскують смак. Композиції можуть також вводити в ніс або в інші частини дихальних шляхів з допомогою розпилювача.
Інтраназальні композиції можуть дати сполуці(кам) формули (І) або їх фармацевтично прийнятній(им) солі(яЯм) досягати всіх ділянок носової порожнини (мішенні тканини) та, крім того, можуть дати сполуці(кам) формули (І) або їх фармацевтично прийнятній(им) солі(ям) залишатися в контакті з мішенною тканиною протягом довших періодів часу. Прийнятний режим дозування для інтраназальних композицій повинен бути для пацієнта таким, щоб вдихати повільно через ніс з подальшим очищенням носової порожнини. Під час інгаляції композицію повинні вводити в одну ніздрю, тоді як іншу затискають рукою. Дану процедуру потім треба повторити для іншої ніздрі. Як правило, одне або два розпилення на ніздрю треба вводити, застосовуючи описану вище процедуру один, два або три рази кожного дня, в ідеалі, один раз на день. Особливий інтерес викликають інтраназальні композиції, прийнятні для введення один раз на день.
Суспендуючийїі) агент(и), якщо включені, як правило, будуть присутніми в кількості від 0,1 до 5 95 (мас./мас.), такій як від 1,595 до 2,4 95 (мас./мас.), грунтуючись на загальній масі композиції. Приклади фармацевтично прийнятних суспендуючих агентів включають, але не обмежуються цим, Амісеі? (мікрокристалічну целюлозу та карбоксиметилцелюлозу натрію), карбоксиметилцелюлозу натрію, вігум, трагакант, бентоніт, метилцелюлозу, ксантанову камедь, карбопол та полієтиленгліколі.
Композиції для введення в легені або ніс можуть містити один або більше ексципієнтів, можуть бути захищеними від мікробного або грибкового зараження та росту шляхом включення одного або більше консервантів. Приклади фармацевтично прийнятних антимікробних агентів або консервантів включають, але не обмежуються цим, кватернізовані амонійні сполуки (наприклад, бензалконію хлорид, бензетонію хлорид, цетримід, цетилпіридинію хлорид, бо лауралконію хлорид та міристилпіколінію хлорид), ртутні агенти (наприклад, фенілртуті нітрат,
фенілртуті ацетат та тимеросал), спиртові агенти (наприклад, хлорбутанол, фенілетиловий спирт та бензиловий спирт), антибактеріальні естери (наприклад, естери пара- гідроксибензойної кислоти), хелатуючі агенти, такі як динатрію едетат (ЕДТА) та інші антимікробні агенти, такі як хлоргексидин, хлоркрезол, сорбінова кислота та її солі (такі як, сорбат калію) та поліміксин. Приклади фармацевтично прийнятних протигрибкових агентів або консервантів включають, але не обмежуються цим, натрію бензоат, сорбінову кислоту, натрію пропіонат, метилпарабен, етилпарабен, пропілпарабен та бутилпарабен. Консервант(и), якщо включені, можуть бути присутніми в кількості від 0,001 до 1 95 (мас./мас.), такій як від 0,015 95 до 0,5 95 (мас./мас.), грунтуючись на загальній масі композиції.
Композиції (наприклад, в якій щонайменше одна сполука знаходиться в суспензії) можуть включати одну або більше поверхнево-активних речовин, функції яких полягають в сприянні розчинення частинок медикаменту в водній фазі композиції. Наприклад, кількість поверхнево- активної речовини, яку використовують, представляє собою кількість, яка не буде викликати утворення піни під час змішування. Приклади фармацевтично прийнятних поверхнево-активних речовин включають жирні спирти, естери та етери, такі як поліоксіетилен (20) сорбітану моноолеат (Полісорбат 80), макрогольні етери та полоксамери. Поверхнево-активна речовина може бути присутньою в кількості від приблизно 0,01 до 10 95 (мас./мас.), такій як від 0,01 до 0,75 95 (мас./мас.), наприклад, приблизно 0,595 (мас./мас.), грунтуючись на загальній масі композиції.
Один або більше агент(ів), що регулює(ють) тонічність, можуть бути включеними для досягнення тонічності такої як у рідин організма, наприклад, рідин назальної порожнини, в результаті одержуючи знижені рівні подразнення. Приклади фармацевтично прийнятного агента, що регулює тонічності, включають, але не обмежуються цим, натрію хлорид, декстрозу, ксилітол, кальцію хлорид, глюкозу, гліцерин та сорбіт. Агент, що регулює тонічність, якщо присутній, може бути включеним в кількості від 0,1 до 10 95 (мас./мас.), такій як від 4,5 до 5,5 95 (мас./мас.), наприклад, приблизно 5,0 95 (мас./мас.), грунтуючись на загальній масі композиції.
Композиції за винаходом можуть бути буферизованими шляхом додавання прийнятних буферних агентів, таких як цитрат натрію, лимонна кислота, трометамол, фосфати, такі як динатрію фосфат (наприклад, додекагідратна, гептагідратна, дигідратна та безводна форми)
Зо або натрію фосфат та їх суміші.
Буферний агент, якщо присутній, може бути включеним в кількості від 0,1 до 5 95 (мас./мабс.), наприклад від 1 до З 95 (мас./мас.), грунтуючись на загальній масі композиції.
Приклади агентів, що маскують смак, включають сукралозу, сахарозу, сахарин або його сіль, фруктозу, декстрозу, гліцерин, кукурудзяний сироп, аспартам, ацесульфам-К, ксиліт, сорбіт, еритрит, гліциррізинат, тауматин, неотам, маніт, ментол, евкаліптову олію, камфару, природній ароматизуючий агент, штучний ароматизуючий агент, а також їх комбінації.
Один або більше співрозчинник(и) можуть бути включеними, щоб сприяти розчиненню лікарськоїїих) сполуки() та/або інших ексципієнтів. Приклади фармацевтично прийнятних співрозчинників включають, але не обмежуються цим, пропіленгліколь, дипропіленгліколь, етиленгліколь, гліцерин, етанол, поліетиленгліколі (наприклад, РЕСЗ30О0 або РЕС400) та метанол. В одному варіанті втілення, співрозчинником є пропіленгліколь.
Співрозчинник(и), якщо присутній, може бути включеним в кількості від 0,05 до 30 95 (мас./мас.), такій як від 1 до 25 95 (мас./мас.), наприклад, від 1 до 10 95 (мас./мас.), грунтуючись на загальній масі композиції.
Композиції для інгаляційного введення включають водні, органічні або водно/органічні суміші, сухі порошкові або кристалічні композиції, які вводять в дихальні шляхи з допомогою наноса під тиском або інгалятора, наприклад, балончикових сухих порошкових інгаляторів, одноразових дозованих сухих порошкових інгаляторів, сухих порошкових інгаляторів з попередньо відміряними багаторазовими дозами, назальних інгаляторів або аерозольних інгаляторів під тиском, небулайзерів або інсуфляторів. Прийнятні композиції містять воду як розріджувач або носій для даної мети, та загальноприйняті ексципієнти, такі як буферні агенти, агенти, що модифікують тонічність, тощо, можуть бути передбаченими в них. Водні композиції також можуть вводитись в ніс та інші частини дихальних шляхів з допомогою розпилювання.
Такі композиції можуть бути водними розчинами, або суспензіями, або аерозолями, які випускаються з пакування під тиском, таких як інгалятор з відміряними дозами, із застосуванням прийнятного скрапленого пропеллента.
Композиції для введення місцево в ніс (наприклад, для лікування риніту) або в легені, включають аерозольні композиції під тиском та водні композиції, які доставляють в носові порожнини з допомогою наноса під тиском. Композиції, які знаходяться не під тиском та є бо прийнятними для введення місцево в носову порожнину, є особливо цікавими. Прийнятні композиції містять воду як розріджувач або носій для даної мети. Водні композиції для введення в легені або ніс можуть передбачатися з загальноприйнятими ексципієнтами, такими як буферні агенти, агенти, що модифікують тонічність, тощо. Водні композиції також можуть вводитись в ніс з допомогою розпилення.
Розпилювач рідини можуть, як правило, використовувати для доставки рідкої композиції в носову порожнину. Рідка композиція може бути водною або неводною, але, як правило, водна.
Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, може бути сформульованою у вигляді суспензії або розчину. Такий розпилювач рідини може мати дозуючу насадку або дозуючий отвір, через який відміряну дозу рідкої композиції розпилюють при застосуванні користувачем з використанням сили, до механізму насоса розпилювача рідини. Такі дозатори рідини, як правило, є забезпеченими резервуаром для декількох відміряних доз рідкої композиції, де дози є здатними до розпилення при послідовних спрацьовуваннях насоса.
Альтернативно, розпилювач рідини для доставки рідкої композиції в носові порожнини може бути створеним з обмеженням дози, наприклад, розпилювач одноразового використання, що містить одну дозу. Дозуючій насадці або отвору може надаватися форма для вставки в ніздрі користувача для розпилення дозування рідкої композиції в порожнину носа. Дозатор рідини вищевказаного типу є описаним та проілюстрованим у міжнародній публікації заявки на патент
УМО 2005/044354 (Сіахо Сгопр І ітйей). Розпилювач має корпус, який має пристрій для випускання рідина, що має компресійний насос, встановлений на контейнері, що вміщує рідку композицію. Корпус має щонайменше один палець, що функціонує бічним важелем, який є рухомим в середині по відношенню до корпусу, щоб перемістити контейнер вгору в корпусі з допомогою кулачка, щоб спричинити насосом стиснення та накачати відміряну дозу композиції з основи насоса в носову насадку корпусу. В одному варіанті втілення, розпилювач рідини є загального типу, проілюстрований на фігурах 30-40 М/О 2005/044354.
Водні композиції, що містять сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, можуть бути також доставлені з допомогою насосу, як розкрито в міжнародній публікації заявки на патент за номером УУМО2007/138084 (Сбіахо Сгоир І ітпйеа), наприклад, як розкрито в їх посиланнях на фігури 22-46, або як розкрито в заявці на патент Великобританії за номером овО723418,0 (Сіахо Сгоир Гітіеа), наприклад, як розкрито в їх посиланнях на фігури 7-32.
Насос може приводитися в дію приводом, як описано на фігурах 1-6 480723418,0.
Сухі порошкові композиції для місцевої доставки в легені шляхом інгаляції можуть, наприклад, бути присутніми в капсулах та картриджах, наприклад, желатинових, або блістерах, наприклад, з ламінованої алюмінієвої фольги, для застосування в інгаляторі або інсуфляторі.
Порошкові змішані композиції, як правило, містять порошкову суміш для інгаляції зі сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі та прийнятної порошкової основи (носій/розріджувач/допоміжна речовина), такої як моно-, ди- або полісахариди (наприклад, лактоза або крохмаль). Сухі порошкові композиції, крім того, можуть включати, на додаток до лікарської речовини та носія, додатковий ексципієнт (наприклад, трикомпонентний агент, такий як естер цукру, наприклад, целобіозу октаацетат, стеарат кальцію або стеарат магнію).
В одному варіанті втілення, композиція прийнятна для інгаляційного введення може бути включеною в більшість герметичних дозованих контейнерів, що забезпечує пакування лікарського засобу, що зберігаються в середині прийнятного пристрою для інгаляції. Контейнери можуть бути розривними, відривними, або такими, що відкриваються іншим чином, по одному, та дози сухої порошкової композиції вводять шляхом інгаляції з допомогою мундштука в пристрої для інгаляції, як відомо в даній галузі з рівня техніки. Пакування лікарського засобу можуть приймати ряд різних форм, наприклад, у формі диску або подовженої смужки. Типовими представниками пристроїв для інгаляції є пристрої ОІЗКНАГЕК"М та РІЗКО5"М, виведені на ринок компанією СІахозптйНКіЇїпе.
Сухі порошкові інгаляційні композиції також можуть бути представлені як об'ємна ємність в пристрої для інгаляції, де потім пристрій забезпечується механізмом, який відміряє, для відмірювання дози композиції з ємності в інгаляційний канал, де відміряна доза є здатною для того, щоб бути інгаляційно введеною пацієнту при вдиху з допомогою мундштуку пристрою.
Ілюстративними пристроями, представленими на ринку, даного типу є ТОКВОНАГЕКТМ (Азігагепеса), ТУМІЗТНАГЕК "м (5сопегіпу) та СГІСКНАГЕК "м (Іппомаїа.)
Наступним способом доставки для сухих порошкових інгаляційних композицій є відмірювання дози композиції, що є представленими в капсулах (одна доза на капсулу), які потім завантажуються в пристрій для інгаляції, як правило, пацієнтом при необхідності. Пристрій має засіб для розриву, проколу та іншого відкриття капсули таким чином, що доза є здатною для захоплення легенями пацієнта, коли вони вдихають через мундштук пристрою. Як бо представлено на ринку серед прикладів таких пристроїв можуть бути згадані КОТАНАГ ЕК М
(СіахозтійїйКіїпе) та НАМОІНАГЕК "м (Военгіпдег ІпдеІНеїт.)
Аерозольні композиції під тиском, прийнятні для інгаляції можуть бути або суспензією або розчином, та можуть містити сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль та прийнятний пропелент, такий як флуоркарбон або гідроген-вмісний хлорфлуоркарбон, або їх суміші, зокрема гідрофлуоралкани, а саме 1,1,1,2-тетрафлуоретан, 1,1,1,2,3,3,3-гептафлуор-н- пропан або їх суміш. Аерозольна композиція необов'язково може містити додаткові ексципієнти композиції, добре відомі в даній галузі з рівня техніки, такі як поверхнево-активні речовини, наприклад, олеїнова кислота, лецитин, або олігомолочна кислота, або її похідна, наприклад, як описано в МО 94/21229 та МО 98/34596 (Міппезоїа Міпіпд та Мапиїтасіигіпд Сотрапу) та спів розчинники, наприклад, етанол. Композиції під тиском, як правило, будуть зберігатися в балончиках (наприклад, алюмінієвому балончику), закритих клапаном (наприклад, дозувальним клапаном) та вбудованим механізмом, оснащених мундштуком.
Мазі, креми та гелі, наприклад, можуть бути сформульованими з водною або олійною основою з додаванням прийнятного загущуючого та/або желюючого агента, та/або розчинників.
Такі основи, таким чином, можуть, наприклад, включати воду та/або олію, таку як рідкий парафін або рослинна олія, така як арахісова олія або касторова олія, або розчинник, такий як поліетиленгліколь. Загущуючі агенти та желюючі агенти, які можуть застосовувати відповідно до природи основи включають м'який парафін, стеарат алюмінію, цетостеариловий спирт, полієтиленгліколі, ланолін, бджолиний воск, карбоксиполіметилен та похідні целюлози, та/або гліцерилу моностеарат та/або неіонні емульгуючі агенти.
Лосьйони можуть бути сформульованими з водною або олійною основою та, як правило, також будуть містити один або більше емульгуючих агентів, стабілізуючих агентів, диспергуючих агентів, суспендуючих агентів або загущуючих агентів.
Порошки для зовнішнього застосування можуть бути утворені з допомогою будь-якої прийнятної порошкової основи, наприклад, тальку, лактози або крохмалю. Краплі можуть бути сформульованими з водною або неводною основою, які також містять один або більше диспергуючих агентів, солюбілізуючих агентів, суспендуючих агентів або консервантів.
Сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі, наприклад, можуть бути сформульованими для трансдермальної доставки з допомогою композиції в пластирях або
Зо інших пристроях (наприклад, газових пристроях під тиском), які доставляють активний компонент в шкіру.
Для букального введення композиції можуть приймати форму таблеток або пастилок для розсмоктування, сформульованих за загальноприйнятим способом.
Сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі також можуть бути сформульованими як супозиторії, наприклад, які містять загальноприйняті основи для супозиторіїв, такі як масло какао або інші гліцериди.
Сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі також можуть бути сформульованими для парентерального введення шляхом болюсної ін'єкції або безперервної інфузії та можуть бути представлені в одиничній дозованій формі, наприклад, у вигляді ампул, флаконів, невеликого об'єму інфузій або попередньо наповнених шприців, або в формі багато дозованих контейнерів з додаванням консерванту. Композиції можуть приймати такі форми, як розчини, суспензії або емульсії в водних або неводних носіях, та можуть містити композиційні агенти, такі як антиоксиданти, буфери, протимікробні агенти та/або агенти, що регулюють тонічність. Альтернативно, активний інгредієнт може бути у формі порошку в складі з прийнятним носієм, наприклад, стерильною, апірогенною водою, перед застосуванням. Форму випуску сухої твердої речовини можуть одержувати шляхом заповнення стерильного порошку асептично в індивідуальні стерильні контейнери або шляхом заповнення стерильного розчину асептично в кожен контейнер висушування його при заморожуванні.
Сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі також можуть бути сформульованими з вакцинами як допоміжні речовини для модулювання їх активності. Такі композиції можуть містити антитіло(а), або фрагмент(и) антитіла, або антигенний компонент, включаючи але не обмежуючись цим, протеїн, ДНК, жіві або мертві бактерії та/або віруси, або вірусоподібні частки, разом з одним або більше компонентами з допоміжною активністю, включаючи, але не обмежуючись цим, солі алюмінію, олійні та водні емульсії, протеїни теплового шоку, препарати та похідні ліпіду А, гліколіпіди, інші ТІК агоністик, такі як Сро ДНК або подібні агенти, цитокіни, такі як 3М-С5Е або 1-12 або подібні агенти.
В іншому аспекті за винаходом, передбачається вакцинний ад'ювант, що містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль.
Крім того, передбачається вакцинна композиція, що містить сполуку формули (І), або її бо фармацевтично прийнятну сіль, та антиген або антигенну композицію.
Сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі можуть застосовувати самостійно або в комбінації з іншими терапевтично активними агентами. Винахід в іншому аспекті передбачає, комбінацію, що містить сполуку формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль, разом з щонайменше одним іншимтерапевтично активним агентом.
Сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі, та інший(ї) терапевтично активний(ї) агент(іи) можуть вводити разом або по-окремості та, коли вводять по-окремості, введення можуть здійснювати одночасно або послідовно, в будь-якому порядку. Кількості сполуки!) формули (І) або їх фармацевтично прийнятної(их) солі(ей) та іншого(их) терапевтично активного(а) агента(ів) та відносні періоди часу введення будуть вибиратися таким чином, щоб досягти бажаний комбінований терапевтичний ефект. Введення комбінації сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі з іншими лікарськими агентами можуть здійснювати шляхом одночасного введення в одиничній фармацевтичній композиції, що включає обидві сполуки, або в окремих фармацевтичних композиціях, кожна з яких включає одну зі сполук.
Альтернативно, комбінацію можуть вводити по-окремості послідовним способом, за яким один лікарський агент вводять першим та інший - другим або навпаки. Таке послідовне введення можуть бути близькими в часі або рознесеними в чабі.
Сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі можуть застосовувати в комбінації з одним або більше агентами корисними для попередження або лікування вірусних інфекцій.
Приклади таких агентів включають, без обмеження; інгібітори полімерази, такі як ті, що розкриті в УМО 2004/037818-А1, а також ті, що розкриті в УМО 2004/037818 та УМО 2006/045613; ОУТК-003,
УТК-019, ММ-283, НСУ-796, В-803, К1728, 1626, а також ті, що розкриті в УУО 2006/018725, МО 2004/074270, МО 2003/095441, 052005/0176701, МО 2006/020082, УМО 2005/080388, МО 2004/064925, МО 2004/065367, МО 2003/007945, МО 02/04425, МО 2005/014543, МО 2003/000254, ЕР 1065213, УМО 01/47883, УМО 2002/057287, МО 2002/057245 та подібні агенти; інгібітори реплікації, такі як ацикловір, фамцикловір, ганцикловір, цидофовір, ламівудин та подібні агенти; інгібітори протеази, такі як інгібітори ВІЛ протеази саквінавір, ритонавір, індинавір, нелфінавір, ампренавір, фосампренавір, бреканавір, атазанавір, тіпранавір, палінавір, ласінавір, та інгібітори НСМ протеази ВІЇ М2061, УхХ-950, 5СН5О3034; та подібні агенти; інгібітори нуклеозидної та нуклеотидної зворотної транскриптази, такі як зидовудин, диданозин, ламівудин, зальцитабін, абакавір, ставудин, адефовір, адефовіру дипівоксил, фозивудин, тодоксил, емтрицитабін, аловудин, амдоксовір, елвуцитабін та подібні агенти; інгібітори ненуклеозидної зворотної транскриптази (включаючи агент, що має антиоксидантну активність, такий як імунокал, олтипраз, тощо), такі як невірапін, делавірдин, ефавіренц, ловірид, імунокал, олтипраз, каправірин, ТМО-278, ТМО-125, етравірин, та подібні агенти; інгібітори проникнення в клітину, такі як енфувіртид (Т-20), Т-1249, РАО-542, РАО-140, ТМХ-355, вВМ5-806, 5-Неїїх та подібні агенти; інгібітори інтегрази, такі як І -870,180 та подібні агенти; інгібітори проростання, такі як РА-344 та РА-457, та подібні агенти; інгібітори хемокінового рецептора, такі як вікрівірок (5сп-С), 5сеп-О, ТАК779, маравірок (ОК-427,857), ТАК449, а також ті, що розкриті в УМО 02/74769, УМО 2004/054974, УМО 2004/055012, МО 2004/055010, УМО 2004/055016, МО 2004/055011 та УМО 2004/054581, та подібні агенти; інгібітори нейрамінідази, такі як С5-8958, занамівір, оселтамівір, перамівір та подібні агенти; блокатори іонних каналів, такі як амантадин або римантадин та подібні агенти; та інтерферуючі РНК та антисмислові олігонуклеотиди, та такі як І5І5З-14803 та подібні агенти; противірусні агенти невизначеного механізму дії, наприклад, ті, що розкриті в УМО 2005/105761, УМО 2003/085375, МО 2006/122011, рибавірин та подібні агенти. Сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі також можуть застосовувати в комбінації з одним або більше іншими агентами, які можуть бути корисними в попередженні або лікуванні вірусних інфекцій, наприклад, імунотерапії (наприклад, інтерферон або інші цитокіни/хемокіни, модулятори цитокінового/хемокінового рецептору, агоністи або антагоністи цитокіну та подібні агенти); та терапевтичні вакцини, антифібротичні агенти, протизапальні агенти, такі як кортикостероїди або НСПЗА (нестероїдні протизапальні агенти) та подібні агенти.
Сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі можуть застосовувати в комбінації з один або більше іншими агентами, які можуть бути корисними для попередження або лікування алергічного захворювання, запального захворювання, аутоїмуного захворювання, наприклад; антигенної імунотерапії, антигістаміни, стероїди, НСПЗА, бронходилататор (наприклад, бета 2 агоністи, адренергічні агоністи, антихолінергічні агенти, теофілін), метотрексат, лейкотриєнові модулятори та подібні агенти; терапії моноклональними антитілами, такими як анти-ІдЧЕ, анти-ТМЕ, анти-1ІІ -5, анти-ІІ -6, анти-ІІ -12, анти-ІЇ-1 та подібні агенти; рецепторні терапії, наприклад, етанерцепт та подібні агенти; антиген неспецифічних бо імунотерапій (наприклад, інтерферон або інші цитокіни/хемокіни, модулятори цитокінового/хемокінового рецептору, агоністи або антагоністи цитокіну, ТІК агоністи та подібні агенти).
Сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі можуть застосовувати в комбінації з одним або більше іншими агентами, які можуть бути корисними для попередження або лікування раку, наприклад, хіміотерапії, такими як алкілуючі агенти, інгібітори топоізомерази, антиметаболіти, антимітотичні агенти, інгібітори кінази та подібні агенти; терапії моноклональними антитілами, такими як трастузумаб, гемтузумаб та інші подібні агенти; та гормональної терапії, такими яктамоксифен, госерелін та подібні агенти.
Фармацевтичні композиції відповідно до винаходу, крім того, можуть застосовувати самостійно або в комбінації з щонайменше одним іншим терапевтичним агентом з інших терапевтичних галузей, наприклад, шлунково-кишкове захворювання. Композиції відповідно до винаходу, крім того, можуть застосовувати в комбінації з генною замісною терапією.
Винахід включає, в іншому аспекті, комбінацію, що містить сполуку формули (Ії) або її фармацевтично прийнятну сіль, разом з щонайменше одним іншим терапевтично активним агентом.
Комбінації, вказані вище, умовно можуть бути представлені для застосування в формі фармацевтичної композиції та, таким чином, фармацевтичних композицій, які містять комбінацію, як визначено вище, разом з їх щонайменше одним фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм, представляють наступний аспект винаходу.
Терапевтично ефективна кількість сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі будуть залежати від ряду чинників. Наприклад, різновидність, вік та вага реципієнта, точний стан, що вимагає лікування, та його важкість, природа композиції, та шлях введення є всіма чинниками, які розглядаються. Терапевтично ефективна кількість безумовно повинна бути на розсуд лікуючого лікаря. Так чи інакше, ефективна кількість сполуки за представленим винаходом для лікування людей, що страждають на хворобливість, як правило, повинна знаходитись в діапазоні від 0,0001 до 100 мг/кг маси тіла реципієнта на день. Точніше ефективна кількість повинна знаходитись в діапазоні від 0,001 до 10 мг/кг маси тіла на день.
Таким чином, для дорослого вагою 70 кг один приклад фактичної кількості на день повинен, як правило, становити від 7 до 700 мг. Для інтраназальних та інгаляційних шляхів введення, місцеві дози для дорослого вагою 70 кг повинні знаходитись в діапазоні від 0,1 мікрограм до 1 мг на день, наприклад 1 мкг, 10 мкг або 100 мкг. Дана кількість може надаватись одноразо на день або у вигляді декількох (такий як дві, три, чотири, п'ять або більше) піддоз на день, таким чином, щоб загальна денна доза була б такою самою. Ефективну кількість фармацевтично прийнятної солі сполуки формули (І) можуть визначати за пропорцією ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі в чистому вигляді. Подібні дозування повинні бути відповідними для лікування інших станів, вказаних в даному документі.
Сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі можуть також вводити з будь-якою відповідною частотою, наприклад, 1-7 разів на тиждень. Точний режим дозування, звичайно, буде залежати від чинників, таких як терапевтичне призначення, вік та стан пацієнта, та вибраний конкретний шлях введення. В одному аспекті винаходу, сполуку формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль, можуть вводити один раз на тиждень протягом періоду від 4 до 8 тижнів, наприклад, 4, 5, 6, 7 або 8 тижнів. Потрібними можуть бути повторні цикли лікування.
Фармацевтичних композицій можуть бути представлені в одноразових дозованих формах, що містять попередньо визначену кількість активного інгредієнта на одиницю дози. Така одиниця може містити, як необмежуючий приклад, від 0,5 мг до 1 г сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, в залежності від стану, який лікують, шляху введення, та віку, ваги, та стану пацієнта. Переважні одноразові дозовані композиції є такими, що містять денну дозу або піддозу, як в даному документі процитовано вище, або відповідну їх частину, активного інгредієнта. Такі фармацевтичні композиції можуть одержувати за будь-яким зі способів, добре відомих в фармацевтичній галузі.
Крім того, передбаченим є спосіб одержання такої фармацевтичної композиції, яка містить змішану сполуку формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль, з одним або більше фармацевтично прийнятними ексципієнтами.
Скорочення
Наступний перелік представляє визначення певних скорочень, як використовується в даному документі. Слід мати на увазі, що перелік не є вичерпним, але значення цих скорочень, не визначені в даному документі нижче, будуть очевидними кваліфікованому фахівцю у даній галузі з рівня техніки.
дхмМ Дихлорметан дМФ М, М-Диметилформамід дев) Диметилсульфоксид
ДМЕ 1,2-Диметоксіетан тгФ Тетрагідрофуран
ЕОАс Етилацетат меон Метанол
ЕЮН Етанол месм Ацетонітрил
НСІ Гідрохлоридна кислота
ВЕРХ Високоефективна рідинна хроматографію
ІПС Ізопропанол
МСАХ Мас-спрямована авто-препаративна ВЕРХ
ТФЕ Твердофазна екстракція меон Метанол тФо Трифлуороцтова кислота
ДІПЕА М, М-Діїзопропілетиламін
Особливості експерименту
ЯМР
ІН ЯМР Спектри записували в або СОСІз або ДМСО-двє на або ВгиКег ОРХ 400, або ВгиКег
Амапсе ОЕХ, Магіап Опйу 400 спектрометрі або УХЕОЇ Оенйа, всі з яких працюють на 400 МГц.
Внутрішній стандарт, який застосовують, був або тетраметилсиланом або залишковий протонований розчинник при 7,25 м.ч. для СОСІз або 2,50 м.ч. для ДМСО-4в.
РХ-МС
Система А
Колонка: 50 мм х 2,1 мм ІО, 1,7 мкм Асдийу ОРІ С ВЕН Св
Швидкість потоку: 1 мл/хв.
Темп: 40"7С
УФ діапазон детектування: від 210 до 350 нм
Мас-спектр:. Записували на мас-спектрометрі, застосовуючи електроспрей іонізацію в альтернативному скануючому позитивному та негативному режимі
Розчинники: А: 0,1 95 об./0б6. мурашиної кислоти у воді
В: 0,1 95 об./о06б. мурашиної кислоти в ацетонітрилі
Градієнт:
Час (хв.) АФо Воо (0) 97 З 1,5 0 100 1,9 0 100 2,0 97 З
Система В
Колонка: 50 мм х 2,1 мм ІО, 1,7 мкм Асдийу ОРІ С ВЕН Св
Швидкість потоку: мл/хв.
Темп: 40"7С
УФ діапазон детектування: від 210 до 350 нм
Мас-спектр:. Записували на мас-спектрометрі, застосовуючи електроспрей іонізацію в альтернативному скануючому позитивному та негативному режимі
Розчинники: А: 10 мМ бікарбонату амонію у воді, регулюючи до рН 10 розчином аміаку
В: ацетонітрил
Градієнт:
Час (хв.) АФо Воо (0) 99 1 1,5 З 97 1,9 З 97 2,0 0 100
Зо Мас-спрямована авто-препаративна ВЕРХ (МСАХ)
Мас-спрямовану авто-препаративну ВЕРХ виконували в умовах наданих нижче. Уф детектування представляло собою усереднений сигнал на довжині хвилі від 210 нм до 350 нм, та мас-спектр реєстрували на мас-спектрометрі, застосовуючи електроспрей іонізацію в альтернативному скануючому позитивному та негативному режимі.
Спосіб А
Спосіб А здійснювали на колонці Зипіїге Стів (як правило, 150 мм х 30 мм в.д. 5 мкм діаметр упакування) при температурі навколишнього середовища. Розчинниками, які застосовували, були:
А-0,1 95 об./о6б. розчин мурашиної кислоти у воді
В-0,1 95 об./06. розчин мурашиної кислоти в ацетонітрилі.
Спосіб В
Спосіб В здійснювали на колонці ХВгідде Сів (як правило, 100 мм х 30 мм в.д. 5 мкм діаметр упакування) при температурі навколишнього середовища. Розчинниками, які застосовували, були:
А-10 мМ водний розчин бікарбонату амонію, регулюючи до рН 10 розчином аміаку.
В - ацетонітрил.
Одержання промпкних сполук
Проміжна сполука 1: 5-Бутил-З3-йод-1Н-піразоло|4,3-4|Іпіримідин-7(6Н)-он
А4АМ розчин гідрогенхлориду в 1,4-діоксані (19,4 мл, 78 ммоль) додавали до суспензії етил 4- аміно-1Н-піразол-5-карбоксилату гідрохлориду (2 г, 10,44 ммоль) в валеронітрилі (94 мл) при кімнатній температурі. Одержану в результаті суміш перемішували при 80 "С протягом 22 годин.
Охолоджену реакційну суміш випаровували в вакуумі, одержуючи коричневу тверду речовину, яку розчиняли в етанолі (29 мл), додавали до розчину гідроксиду натрію (1,67 г, 41,7 ммоль) у воді (7,1 мл) та перемішували при 100 "С протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли водою (65 мл) та рН регулювали до 10, використовуючи 2М водний розчин лимонної кислоти. Реакційну суміш екстрагували етилацетатом (220 мл).
Органічну фазу відокремлювали, пропускали через гідрофобну фриту та випаровували в вакуумі, одержуючи коричневу тверду речовину. Збережену водну фазу регулювали до рн 7, застосовуючи 2М водний розчин лимонної кислоти та екстрагували етилацетатом (220 мл).
Органічну фазу відокремлювали, пропускали через гідрофобну фриту та випаровували в вакуумі, одержуючи коричневу тверду речовину. Дві партії коричневої твердої речовини об'єднували, одержуючи тверду речовину (3,3 г). М-Йодсукцинімід (3,52 г, 15,66 ммоль)
Зо додавали порціями до розчину твердої речовини (3,3 г) в безводному М, М-диметилформаміді (43 мл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при 60 оС протягом 2 годин.
Охолоджену реакційну суміш випаровували в вакуумі та розподіляли між етилацетатом та сумішшю вода/насичений сольовий розчин (1:1). Органічний шар відокремлювали, пропускали через гідрофобну фриту та випаровували в вакуумі, одержуючи коричневу тверду речовину (6,3 г). Тверду речовину розчиняли в етилацетаті, завантажували в 2 х 50 г ІБО ОТЕ МН» картриджі, та очищали, застосовуючи етилацетат (2 х 400 мл), 5 95 метанол в дихлорметані (2 х 200 мл), 10 95 метанол в дихлорметані (2 х 100 мл), 15 95 метанол в дихлорметані (2 х 100 мл) та на завершення 2095 метанол в дихлорметані (2 х 7ООмл) як елюєнт. Відповідні фракції об'єднували та випаровували в вакуумі, одержуючи названу сполуку у вигляді білої твердої речовини (2,12 г).
РХ-МС (Система А): (утр. - 0,79 хв.; МНУ319
Проміжна сполука 2: 1-(Гексо-5-ин-1-іл)піперидине
Розчин б-хлоргеко-і-ину (5 мл, 41,3 ммоль), піперидину (4,08 мл, 41,3 ммоль) та гідрокарбонату натрію (4,16 г, 49,5 ммоль) в ДМФ (50 мл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 16 годин. Реакційну суміш концентрували в вакуумі, та залишок розподіляли між етером (150 мл) та водою (150 мл). Органічну фазу відокремлювали та водну знову екстрагували діетиловим етером (50 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим сольовим розчином (150 мл), сушили (М9505), фільтрували та концентрували в вакуумі, одержуючи сирий зразок названої сполуки (3,74 г). До сирого продукту додавали щавелеву кислоту (2,161 г, 24 ммоль). Одержану в результаті тверду речовину перекристалізовували з етанолу, збирали шляхом фільтрації та сушили в вакуумі, одержуючи 1-(гекс-5-ин-1- іл)упіперидинові сіль щавелевої кислоти (4,66 г). Тверду речовину розподіляли між діетиловим етером (150 мл) та насиченим водним розчином бікарбонату натрію (150 мл). Органічну фазу відокремлювали та сушили (М9505), фільтрували та концентрували в вакуумі, одержуючи названу сполуку у вигляді жовтої олії (1,93 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б м.ч. 2,31-2,52 (м, 6 Н) 2,18-2,26 (м, 2 Н) 1,92-1,96 (м, 1 Н) 1,40-1,72 (м, 10 Н)
Проміжна сполука 3: 5-Бутил-3-(6-(піперидин-1-іл)гексил)-1 Н-піразоло|4,3-4|піримідин -7(6Н)- он бо До дегазованого розчину 5-бутил-3-йод-1Н-піразолої|4,3-4|піримідин-7(6Н)-ону (300 мг, 0,943 ммоль) в безводному М, М-диметилформаміді (7 мл) в атмосфері азоту при кімнатній температурі додавали купруму(І) йодид (36 мг, 0,189 ммоль), тетра(трифенілфосфін)-паладію(0) (120 мг, 0,104 ммоль) та на завершення триєтиламін (0,289 мл, 2,075 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом 10 хвилин, та потім додавали розчин 1-(5-гексин-1-іл)упіперидину (343 мг, 2,075 ммоль) в безводному М, М- диметилформаміді (1 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 23 годин. Реакційну суміш випаровували в вакуумі, одержуючи коричневу олію, олію розбавляли дихлорметаном (15 мл), завантажували в 70 г ІЗО ТЕ МН» картридж та очищали хроматографією, застосовуючи градієнт 0-25 96 метанол в дихлорметані протягом 80 хвилин (УФ збір проводили на довжині хвилі 233 нм). Відповідні фракції об'єднували та випаровували в вакуумі, одержуючи світло-жовту олію (330 мг). Розчин олії (330 мг) в етанолі (50 мл) пропускали через Н-сибре (характеристики: 45 "С, повністю водень, швидкість потоку 1 мл/хв та 10 95 паладій на вугіллі СаїСаиг30 як каталізатор). Розчин випаровували в вакуумі, одержуючи безбарвну олію. Олію розчиняли в Меон:ДМсСО (1:1) (4 х 1 мл) та очищали, застосовуючи
МСАХ (Спосіб В). Відповідні фракції об'єднували та випаровували в вакуумі, одержуючи білу тверду речовину (205 мг). Розчин твердої речовини (205 мг) в етанолі (40 мл) пропускали через
Н-сибе (характеристики: 45 "С, повністю водень, швидкість потоку 1 мл/хв та 10 95 паладій на вугіллі СаїСагі30 як каталізатор). Розчин випаровували в вакуумі, одержуючи названу сполуку білу тверду речовину (201 мг).
РХ-МС (Система В): їутр. - 0,93 хв.; МН"З60.
Проміжна сполука 4: 3-Йод-5-(2-метоксіетил)-1Н-піразоло|4,3-4Іпіримідин-7(6Н)-он
АМ розчин гідрогенхлориду в 1,4-діоксані (5,19 мл, 20,74 ммоль) додавали до суспензії етил 4-аміно-1Н-піразол-5-карбоксилату гідрохлориду (535 мг, 2,79 ммоль) в З-метоксипропаннітрилі (25,7 мл, 240 ммоль) при кімнатній температурі. Одержану в результаті суміш перемішували при 80 С протягом 2,5 годин. Охолоджену реакційну суміш випаровували в вакуумі, одержуючи світло-жовту тверду речовину, яку розчиняли в етанолі (7,7 мл), додавали до розчину гідроксиду натрію (447 мг, 11,17 ммоль) у воді (1,Рр9 мл) та перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хвилин. Реакційну суміш випаровували в вакуумі, одержуючи коричневу тверду речовину. М-Йодсукцинімід (942 мг, 4,19 ммоль) додавали порціями до
Зо розчину зазначеної вище сполуки в безводному М, М-диметилформаміді (ДМФ) (11,3 мл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при 60 "С протягом 45 хвилин. Охолоджену реакційну суміш випаровували в вакуумі.
Залишок розчиняли в мінімальному об'ємі дихлорметану, завантажували в 2 х 50 г ІБО ОТЕ
МН» картриджі та очищали хроматографією, застосовуючи градієнт 0-50 96 МеОН/ДХМ протягом 60 хвилин. Відповідні фракції об'єднували та випаровували в вакуумі, одержуючи кремову тверду речовину (203 мг). Фракції з домішками з колонки, що містять бажаний продукт об'єднували, концентрували в вакуумі, потім знову очищали хроматографією, застосовуючи той самий спосіб, як зазначено вище. Продукти з обох колонок об'єднували, одержуючи названу сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (309 мг).
РХ-МС (Система А): (утр. - 0,54 хв.; МНУЗ21.
Проміжна сполука 5: 5-(2-Метоксіетил)-3-(6-(піперидин-1-іл)гексил)-1 Н-піразоло!|4,3- а|піримідин-7(6Н)-он
До дегазованого розчину 3-йод-5-(2-метоксіетил)-1 Н-піразоло|4,3-4|піримідин-7(6Н)-ону (232 мг, 0,724 ммоль) в безводному М, М-диметилформаміді (5 мл) в атмосфері азоту при кімнатній температурі додавали купруму(!) йодид (27,6 мг, 0,145 ммоль), тетра(трифенілфосфін)- паладію(0О) (92 мг, 0,080 ммоль) та на завершення триєтиламін (0,222 мл, 1,592 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом 10 хвилин, та потім додавали розчин 1-(5-гексин-1-іл)упіперидину (263 мг, 1,592 ммоль) в безводному М, М- диметилформаміді (1 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин потім нагрівали до 55 "С та залишали перемішуватись протягом 5 годин. Реакційну суміш випаровували в вакуумі, одержуючи коричневу олію. Олію розбавляли дихлорметаном, завантажували в 50 г ІЗОГОТЕ МН» картридж та очищали хроматографією, застосовуючи градієнт 0-50 95 метанол в дихлорметані протягом 60 хвилин (УФ збір проводили на довжині хвилі 230 нм). Відповідні фракції об'єднували та випаровували в вакуумі, одержуючи світло- жовту олію (188 мг). Розчин олії (188 мг) в етанолі (30 мл) пропускали через Н-сире (характеристики: 45 "С, повністю водень, швидкість потоку 1 мл/хв та 10 95 паладій на вугіллі
СаїСанзЗоО як каталізатор). Розчин випаровували в вакуумі, одержуючи світло-жовту олію, та сирий продукт очищали, застосовуючи МСАХ (Спосіб В). Відповідні фракції об'єднували та випаровували в вакуумі, одержуючи названу сполуку у вигляді безбарвної олії (117 мг). (510) РХ-МС (Система В): (утр. - 0,76 хв.; МН"Зб2
Проміжна сполука 6: 5-Бутил-3-(б-хлоргекс-1-ин-1-іл)-1Н-піразоло|4,3-4|піримідин-7(6Н)-он
До розчину 5-бутил-3-йод-1 Н-піразоло|4,3-4|піримідин-7(6Н)-ону (4,97 г, 15,62 ммоль) в М, М- диметилформаміді (100 мл) додавали біс(трифенілфосфін)паладію(ІЇ) дихлорид (1,228 г, 1,750 ммоль) та купруму(І) йодид (0,595 г, 3,12 ммоль). Розчин перемішували та дегазували азотом протягом 5 хвилин, потім реакційна суміш знаходилась в атмосфері азоту. Розчин б-хлор-1- гексину (3,64 г, 31,2 ммоль) та триетиламіну (4,36 мл, 31,2 ммоль) в М, М-диметилформаміді (30 мл) додавали по краплям протягом 10 хвилин. Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом додаткових 10 хвилин, потім нагрівали до 60 "С протягом 2,5 годин. Реакційну суміш концентрували в вакуумі при 60 "С та одержаний в результаті залишок розподіляли між етилацетатом (250 мл) та 1:11 сумішшювода:насичений сольовий розчин (500 мл). Органічний шар відокремлювали та водний шар знову екстрагували етилацетатом (250 мл). Об'єднані органічні фази сушили з допомогою гідрофобної фрити та концентрували в вакуумі, одержуючи коричневу тверду речовину (8,0 г). Залишок розчиняли в 11 суміші МеоОн:ДХМ та абсорбували на Флорисил. Тверду речовину завантажували та очищали хроматографією на силікагелі (330 г), застосовуючи градієнт 0-100 90 етилацетат- циклогексан понад 10 об'ємів колонки, з наступним промиванням етилацетатом понад 9 об'ємів колонки. Відповідні фракції об'єднували та випаровували в вакуумі, одержуючи жовту тверду речовину (3,55 г). Тверду речовину розтирали з дііззопропіловим етером, фільтрували та сушили в вакуумі при 50 "С, одержуючи названу сполуку у вигляді світло-жовтої твердої речовини (3,14 г).
РХ-МС (Система В): Іутр. - 0,98 хв.; МНУЗО7, 309
Проміжна сполука 7: 5-Бутил-3-(6-(піролідин-1-іл)гексил)-1Н-піразоло|4,3-4|піримідин-7(6Н)- он
До суспензії 5-бутил-3-(б-хлоргекс-1-ин-1-іл)-1Н-піразоло|4,3-4|піримідин-7(6Н)-ону (2,59 г, 8,44 ммоль) в безводному ацетонітрилі (115 мл) додавали піролідин (2,11 мл, 25,3 ммоль) та триєтиламін (3,53 мл, 25,3 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 3,5 годин.
До реакційної суміші додавали додаткові 2,11 мл (25,3 ммоль) піролідину та 3,53 мл (25,3 ммоль) триетиламіну. Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом додаткових 18 годин.
Охолоджену реакційну суміш розподіляли між етилацетатом і водою. Органічний шар
Зо відокремлювали, пропускали через гідрофобну фриту та випаровували в вакуумі, одержуючи жовту олію (1,9 г). Збережену водну фазу знову екстрагували 20 95 метанолом в дихлорметані.
Органічний шар пропускали через гідрофобну фриту та випаровували в вакуумі, одержуючи жовту олію (1,02 г). Дві жовті олії об'єднували, одержуючи жовту олію (2,92 г). Суміш олій та 10 мас. 96 паладію на вугіллі (350 мг) в етанолі (120 мл) перемішували в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 90 хвилин. Додаткові 350 мг 10 мас. 905 паладію на вугіллі додавали до реакційної суміші в атмосфері азоту, та реакційну суміш перемішували в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 60 хвилин. Додаткові 350 мг 10 мас. 95 паладію на вугіллі додавали до реакційної суміші в атмосфері азоту, та реакційну суміш перемішували в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 60 хвилин. Реакційну суміш фільтрували через 10 г картридж з целітом, фільтрат випаровували в вакуумі, одержуючи жовту олію (2,8 г). Олію розчиняли в мінімальному об'ємі дихлорметану, завантажували в 375 г
Віотаде КР-МН картридж та очищали, застосовуючи градієнт 0-10 96 метанол в дихлорметані понад 12 об'ємів колонки, з наступним 10 95 метанолом в дихлорметані понад З об'єми колонки.
Відповідні фракції об'єднували та випаровували в вакуумі, одержуючи названу сполуку у вигляді світло-жовтої твердої речовини (1,845 г).
РХ-МС (Система В): (утр. - 0,85 хв.; МН"346
Фракції з домішками після хроматографії об'єднували та випаровували в вакуумі, одержуючи жовту олію (380 мг). Олію розчиняли в Меон-дмМсСОо (1:11) (4 х Тмл) та очищали, застосовуючи МСАХ (Спосіб В). Відповідні фракції об'єднували та випаровували в вакуумі, одержуючи додаткову порцію названої сполуки у вигляді світло-жовтої олії (198 мг).
Проміжна сполука 8: 5-Бутил-М-(3,4-диметоксибензил)-3-йод-1 Н-піразоло|4,3-4| піримідин-7- амін
До розчину 5-бутил-3-йод-1Н-піразоло|4,3-4|Іпіримідин-7(6Н)-ону (5 г, 15,72 ммоль) та (бензотриазол-1-ілокси)утриїдиметиламіно)фосфонію гексафлуорфосфату (10,43 г, 23,58 ммоль) в безводному ДМФ (250 мл) при кімнатній температурі в атмосфері азоту додавали 1,8- діазабіцикло/5,4,Фундек-7-ен (4,23 мл, 28,3 ммоль), та реакційну суміш перемішували протягом 2,5 годин. (3,4-Диметоксифеніл)метанамін (20 мл, 94 ммоль) додавали та суміш нагрівали до 40 оС протягом З годин. Реакційну суміш випаровували в вакуумі, та одержану в результаті олію розподіляли між етилацетатом та водою. Органічний шар відокремлювали, промивали бо насиченим сольовим розчином, сушили над М950О», фільтрували та випаровували в вакуумі,
одержуючи як напів-кристалічну жовту олію (23,7 г). Залишок абсорбували на Флорисилі, завантажували в 330 г силікагелевий попередньо модифікований картридж, та очищали хроматографією, застосовуючи циклогексан понад 1 об'єм колонки, з наступним градієнтом 0- 100 95 етилацетату в циклогексані понад 14 ів колонки, з наступним етилацетатом понад об'єми 4 колонки. Відповідні фракції, що містять тільки бажану речовину за РХ-МС аналізом, об'єднували та випаровували в вакуумі, одержуючи названу сполуку у вигляді світло-жовтої піни (4,58 г).
РХ-МС (Система В): Іутр. - 1,08-1,09 хв.; МН'468
І"Н ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) включає б - 7,90-7,65 (м, 1 Н), 7,05 (с, 1 Н), 6,93 (с, 2 Н), 4,70 - 4,61 (м, 2 Н), 3,73 (с, 6 Н), 2,75-2,67 (м, 2 Н), 1,78-1,67 (м, 2 Н), 1,40-1,28 (м, 2 Н), 0,90 (т, З Н)
Проміжна сполука 9: 5-Бутил-3-(б-хлоргекс-1-ин-1-іл)-М-(3,4-диметоксибензил)-1 Н- піразоло|4,3-4|піримідин-7-амін
Дегазовану азотом суміш, яку перемішують, з 5-бутил-М-(3,4-диметоксибензил)-3-йод-1 Н- піразоло|4,3-4|піримідин-7-аміну (4,58 г, 9,7 ммоль), купруму(І) йодиду (278 мг, 1,46 ммоль) та біс(трифенілфосфін)паладію(І) дихлориду (515 мг, 0,734 ммоль) в безводному М, М- диметилформамід (105 мл) нагрівали до 60 "С в атмосфері азоту перед додаванням розчину 6- хлор-1-гексину (1,712 г, 14,69 ммоль) та триетиламіну (2,047 мл, 14,69 ммоль) в безводному дегазованому азотом М, М-диметилформаміді (15 мл), по краплям протягом 5 хвилин. Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 6 годин. Охолоджену реакційну суміш випаровували в вакуумі, та одержану в результаті олію розподіляли між сумішшю 1:1 вода/насичений сольовий розчин та етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, пропускали через гідрофобну фриту та випаровували в вакуумі, одержуючи оранжеву олію. Олію розчиняли в мінімальному об'ємі дихлорметану, завантажували в 330 г силікагелевий попередньо модифікований картридж та очищали хроматографією, застосовуючи циклогексан понад об'єм 1 колонки, потім градієнт 0- 100 95 етилацетат в циклогексані понад 14 об'ємів колонки, етилацетат понад 2 об'єми колонки.
Відповідні фракції об'єднували та випаровували в вакуумі, одержуючи названу сполуку у вигляді жовтої піни (3,334 г)
РХ-МС (Система В): їутр. - 1,26, 1,28 хв.; МН-456
І"Н ЯМР (400МГц, хлороформ-са) б - 6,90 (ш с, 2 Н), 6,81-6,70 (м, 1 Н), 4,77 (ш с, 2 Н), 3,94-
Зо 3,72 (м, 6 Н), 3,49 (т, 9У-6,5 Гц, 2 Н), 2,88 (т, 9-7,68 Гц, 2 Н), 2,25 (ш с, 2 Н), 1,90-1,71 (м, 4 Н), 1,62- 1,52 (м, 2 Н), 1,48-1,31 (м, 2 Н), 0,93 (т, 927,3 Гц, З Н)
Проміжна сполука 10: 5-Бутил-М-(3,4-диметоксибензил)-3-(6-(піролідин-1-іл)гекс-1-ин-1-іл)- 1Н-піразоло|4,3-4|піримідин-7-амін
До розчину 5-бутил-3-(б-хлоргекс-1-ин-1-іл)-М-(3,4-диметоксибензил)-1 Н-піразоло|4,3-
Фпіримідин-7-аміну (3,334 г, 7,31 ммоль) в безводному ацетонітрилі (4 мл) додавали триєтиламін (3,06 мл, 21,94 ммоль) та піролідин (1,831 мл, 21,94 ммоль). Розчин перемішували при 70 "С протягом 18 годин. До реакційної суміші додавали додатковий еквівалент піролідину (0,61 мл, 7,31 ммоль) та триетиламіну (1,019 мл, 7,31 ммоль). Розчин перемішували при 70 С протягом додаткових З годин. Охолоджену реакційну суміш випаровували в вакуумі, та залишок розподіляли між етилацетатом та сумішшю вода/насичений сольовий розчин (1:1). Органічну фазу відокремлювали, пропускали через гідрофобну фриту та випаровували в вакуумі, одержуючи в'язку коричневу смолу (4,226 г). Смолу розчиняли в мінімальному об'ємі дихлорметану, завантажували в 340 г силікагелевий попередньо модифікований картридж та очищали хроматографією, застосовуючи дихлорметан понад 1 об'єм колонки, потім градієнт 0- 3095 метанолу (141 95 триетиламін) в дихлорметані понад 14 об'ємів колонки, потім 30 95 метанол (ї1 95 триєтиламін) в дихлорметані понад З об'єми колонки. Відповідні фракції об'єднували та випаровували в вакуумі, одержуючи названу сполуку у вигляді в'язкої коричневої смоли (1,8389).
РХ-МС (Система В): їутр. - 1,11-1,17 хв.; МН-491
ІН ЯМР (400МГЦ, метанол-адя) включає б - 7,07-7,04 (м, 1 Н), 7,00-6,95 (м, 1 Н), 6,92 (с, 1 Н), 4,76 (с, 2 Н), 3,83-3,78 (м, 6 Н), 2,82-2,56 (м, 10 Н), 1,90-1,67 (м, 10 Н), 1,44-1,32 (м, 2 Н), 0,94 (т, уУ7,З Гц, З Н).
Проміжна сполука 11: 3-(6-Хлоргекс-1-ин-1-іл)-5-(2-метоксіетил)-1Н-піразоло|4,3-4|піримідин- 7(6Н)-он
До дегазованого азотом розчину 3-йод-5-(2-метоксіетил)-1 Н-піразоло|4,3-4|піримідин-7(6Н)- ону (307 мг, 0,959 ммоль) в безводному М, М-диметилформаміді (6 мл) в атмосфері азоту при кімнатній температурі додавали купруму(І) йодид (36,5 му, 0,192 ммоль), біс(трифенілфосфін)паладію(іІ) дихлорид (75 мг, 0,107 ммоль) та на завершення триетиламін (0,267 мл, 1,918 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі в атмосфері азоту бо протягом 10 хвилин, та потім додавали розчин б-хлоргеко-1-ину (224 мг, 1,918 ммоль) в безводному М, М-диметилформаміді (1,5 мл). Реакційну суміш перемішували при 602С протягом 2 годин. Додавали інші 2 еквіваленти б-хлоргекс-1-ину (224 мг, 1,918 ммоль), та реакційну суміш залишали перемішуватись при 60 "С протягом 1 години. Реакційну суміш випаровували в вакуумі, одержуючи темно-червону олію. Олію розподіляли між сумішшю вода/насичений сольовий розчин (1:1) та етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, пропускали через гідрофобну фриту та випаровували в вакуумі, одержуючи оранжеву олію (621 мг). Сиру речовину розчиняли в мінімальній кількості ДХМ, завантажували в 50 г силікагелевий картридж та очищали хроматографією, застосовуючи градієнт 0-100 95 етилацетату в циклогексані протягом 60 хвилин. Відповідні фракції що містили бажаний продукт, об'єднували та випаровували в вакуумі, одержуючи названу сполуку у вигляді світло-жовтої твердої речовини (163,5мгГ).
РХ-МС (Система А): (утр. - 0,80 хв.; МН"ЗО9, 311.
Проміжна сполука 12: 5-(2-Метоксіетил)-3-(6-(піролідин-1-іл)гексил)-1 Н-піразоло|4,3- а|піримідин-7(6Н)-он
До розчину 3-(б-хлоргекс-1-ин-1-іл)-5-(2-метоксіетил)-1Н-піразоло|4,3-4|піримідин-7(6Н)-ону (84 мг, 0,230 ммоль) в безводному М, М-диметилформаміді (4 мл) додавали піролідин (0,132 мл, 1,579 ммоль) та триетиламін (0,293 мл, 2,105 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 80 С протягом 2 годин. Додаткові 66 мкл (1,5 екв.) піролідину та 147 мкл (2 екв.) триетиламіну додавали до реакційної суміші, та реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 2 годин.
Додаткові 66 мкл (1,5 екв.) піролідину та 147 мкл (2 екв.) триетиламіну додавали до реакційної суміші. Реакційну суміш перемішували при 80 С протягом 1 годин. Реакційну суміш випаровували в вакуумі, одержуючи темно-жовту олію. Розчин олії в етанолі (35 мл) пропускали через Н-сире (характеристики: 55 "С, повністю водень, швидкість потоку 1 мл/хв та 10 95 паладій на вугіллі Са(Сагнізо як каталізатор). Новий картридж 10 95 паладію на вугіллі СаїСаттзо вводили в Н-сибре, та розчин знову пропускали через Н-сибе (характеристики: 55 "С, повністю водень, 1 мл/хв швидкість потоку). Розчин випаровували в вакуумі, одержуючи світло-жовту олію, та сирий продукт очищали, застосовуючи МСАХ (Спосіб В). Відповідні фракції об'єднували та випаровували в вакуумі, одержуючи названу сполуку у вигляді безбарвної олії (84 мгГг).
РХ-МС (Система А): (утр. - 0,46 хв.; МН"З48
Зо Проміжна сполука 13: 5-Бутил-3-(5-хлорпент-1-ин-1-іл)-1Н-піразоло|4,3-4|піримідин-7(6Н)-он
До дегазованого азотом розчину 5-бутил-3-йод-1 Н-піразоло|4,3-4|Іпіримідин-7(6Н)-ону (250 мг, 0,786 ммоль) в безводному М, М-диметилформаміді (б мл) в атмосфері азоту при кімнатній температурі додавали купруму(І) йодид (30 мг, 0,158 ммоль), біс(трифенілфосфін)паладіюції) дихлорид (62 мг, 0,088 ммоль) та на завершення триетиламін (0,219 мл, 1,572 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом 10 хвилин, та потім додавали розчин 5-хлор-1-пентину (161 мг, 1,572 ммоль) в безводному М, М-диметилформаміді (1,5 мл). Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 80 хвилин. Реакційну суміш випаровували в вакуумі, одержуючи коричневу олію. Олію розподіляли між сумішшю вода/насичений сольовий розчин (1:11) та етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, пропускали через гідрофобну фриту та випаровували в вакуумі, одержуючи коричневу тверду речовину. Тверду речовину абсорбували на Флорисилі, завантажували в 50 г силікагелевий картридж та очищали хроматографією, застосовуючи градієнт 0-1009о етилацетату в циклогексані протягом 60 хвилин. Відповідні фракції об'єднували та випаровували в вакуумі, одержуючи названу сполуку у вигляді світло-жовтої твердої речовини (172 мг).
РХ-МС (Система А): їутр. - 0,91 хв.; МН"293, 295
Проміжна сполука 14: 5-Бутил-3-(5-(піперидин-1-іл)пентил)-1 Н-піразоло|4,3-4| піримідин- 7(6Н)-он
До розчину 5-бутил-3-(5-хлорпент-1-ин-1-іл)-1 Н-піразоло|4,3-4|Іпіримідин-7(6Н)-ону (168 мг, 0,574 ммоль) в безводному М, М-диметилформаміді (3,5 мл) додавали розчин піперидину (147 мг, 1,722 ммоль) в безводному М, М-диметилформаміді (0,5 мл) та триетиламіні (0,32 мл, 2,295 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 190 хвилин. Додаткові 73 мг (0,857 ммоль) піперидину та 160 мкл (1,148 ммоль) триетиламіну додавали до реакційної суміші.
Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом додаткових 2,5 годин та потім при кімнатній температурі протягом 15,5 годин. Додаткові 73 мг (0,857 ммоль) піперидину та 160 мкл (1,148 ммоль) триетиламіну додавали до реакційної суміші. Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 2,5 годин. Реакційну суміш випаровували в вакуумі, одержуючи темно-жовту олію.
Розчин олії в етанолі (50 мл) пропускали через Н-сибе (характеристики: 30 "С, повністю водень, швидкість потоку ТІмл/хв та 10 95 паладій на вугіллі Са(їСагі30 як каталізатор). Новий картридж 10 95 паладію на вугіллі СаїСанйзЗо вводили в Н-сибре та розчин знову пропускали через Н-сире бо (характеристики: 30 "С, повністю водень, швидкість потоку 1 мл/хв). Розчин випаровували в вакуумі, одержуючи світло-жовту олію. Олію розчиняли в Меон-ДмМсСоО (1:1) (З х 1 мл) та очищали, застосовуючи МСАХ (Спосіб В). Відповідні фракції об'єднували та випаровували в вакуумі, одержуючи названу сполуку у вигляді світло-жовтої твердої речовини (91мгГ).
РХ-МС (Система В): (утр. - 0,83 хв.; МН"З46.
Проміжна сполука 15: 5-Бутил-3-(5-(піролідин-1-іл)упентил)-1Н-піразоло|4,3-4| піримідин- 7(6Н)-он
До дегазованого розчин 5-бутил-3-йод-1 Н-піразоло|4,3-4|піримідин-7(6Н)-ону (79 мг, 0,248 ммоль) в безводному М, М-диметилформаміді (2,0 мл) в атмосфері азоту при кімнатній температурі додавали купруму(І) йодид (10 мг, 0,053 ммоль), тетра(трифенілфосфін) -паладію(0) (32 мг, 0,028 ммоль) та на завершення триєтиламін (0,076 мл, 0,546 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом 10 хвилин, та потім додавали розчин 1-(4-пентин-1-іл)піролідину (75 мг, 0,546 ммоль) (Спетіса! Соттипісайкоп5 46(19), 3351-3353; 2010) в безводному М, М-диметилформаміді (0,5 мл). Реакційну суміш перемішували при 55 "С протягом 1 години. Розчин 1-(4-пентин-1-іл)/піролідину (75 мг, 0,546 ммоль) в безводному М, М-диметилформаміді (0,5 мл) додавали до реакційної суміші. Реакційну суміш перемішували при 55 "С протягом 40 хвилин. Реакційну суміш випаровували в вакуумі, одержуючи темно-жовту олію. Відфільтрований розчин олії в етанолі (15 мл) пропускали через
Н-сибе (характеристики: 45 "С, повністю водень, швидкість потоку 1 мл/хв та 10 95 паладій на вугіллі СаїСагіЗ0О як каталізатор). Розчин пропускали через Н-сире додаткові два рази, застосовуючи новий СаїСагії 30 картридж на кожен випадок. Розчин випаровували в вакуумі, одержуючи безбарвну олію. Олію розчиняли в Меон-дДмМсоО (1:1) (їІмл) та очищали, застосовуючи МСАХ (Спосіб В). Відповідні фракції об'єднували та випаровували в вакуумі, одержуючи названу сполуку у вигляді білої твердої речовини (20 мгГ).
РХ-МС (Система В): (утрє. - 0,79 хв.; МН"З32.
Проміжна сполука 16: 5-Бутил-М-(2,4-диметоксибензил)-3-йод-1 Н-піразоло|4,3-4| піримідин- 7-амін
Розчин 5-бутил-3-йод-1Н-піразоло|4,3-4|Іпіримідин-7(6бН)-ону (50 г, 157 ммоль), (2,4- диметоксифеніл)метанаміну (60 г, 359 ммоль) та 2,3,4,6,7,8,9,10-октагідропіримідо|1,2-а|азепіну (47,9 г, 314 ммоль) в ацетонітрилі (500 мл) обробляли ((1Н-бензої|9411И1,2,3)гриазол-1-
Зо іл)окси)три(піролідин-1-ілуфосфонію гексафлуорфосфат(мМ) (100 г, 192 ммоль) та перемішують протягом б годин при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Одержану в результаті суспензію фільтрували, щоб видалити осад, та фільтрат випаровували. Залишок очищали на силікагелевому картриджі (1500 г) (застосовували в мінімумі ДХМ) елюювали 0-80 95 циклогексан-ЕОАс (12 об'ємів колонки). Фракції, що містять продукт частково випаровували, одержуючи густу суспензію, яку фільтрували, та тверду речовину сушили на повітрі, одержуючи названу сполуку (37,5 г, 80 ммоль) у вигляді білого порошку.
РХ-МС (Система А): (утр. - 0,91 хв.; МН-"468
ІН ЯМР (400МГц, хлороформ-4а) включає б - 6,43-6,33 (м, 2Н), 4,76 (с, 2Н), 3,79 (с, ЗН), 3,67 (с, ЗН), 2,90-2,80 (м, 2Н), 1,84 (с, 2Н), 1,48-1,35 (м, 2Н), 0,94 (т, 9-73 Гц, ЗН).
Маточні розчини та фракції з домішками випаровували, одержуючи жовті тверді речовини.
Об'єднані нечисті речовини розтирали з етилацетатом, одержуючи кремову тверду речовину (30 г). Додаткове розтирання з діетиловим етером (50 мл), а потім з ДХМ/ЕСО (171, 30 мл) давало додаткову порцію названої сполуки у вигляді білої твердої речовини (25,7 г).
Проміжна сполука 17: 5-Бутил-3-(б-хлоргекс-1-ин-1-іл)-М-(2,4-диметоксибензил)-1 Н- піразоло|4,3-4|піримідин-7-амін
Розчин 5-бутил-М-(2,4-диметоксибензил)-3-йод-1 Н-піразоло|4,3-4|Іпіримідин-7-аміну (50 г, 107 ммоль), б-хлор-1-гексину (18,71 г, 160 ммоль), триетиламіну (22,37 мл, 160 ммоль), біс(трифенілфосфін)паладію(ІІ) дихлориду (5,63 г, 8,02 ммоль) та купруму(!) йодиду (3,04 г, 15,94 ммоль) в М, М-диметилформаміді (1000 мл) в атмосфері азоту нагрівали до 70 С протягом 4 годин. Охолоджений розчин випаровували, та залишок очищали хроматографією на 1,5 кг силікагелевого картриджу, елюювали сумішшю 20-80 90 циклогексан - ЕІОАс понад 12 об'ємів колонки. Відповідні фракції випаровували, одержуючи названу сполуку у вигляді жовтої піни (25,5 г).
РХ-МС (Система А): Іутр. - 1,05 хв.; МН"456, 458
І"Н ЯМР (400МГц, хлороформ-4) включає б - 6,71-6,54 (м, 1Н), 6,41-6,31 (м, 2Н), 4,75 (ш с, 2Н), 3,77 (с, 4Н), 3,67 (ш с, ЗН), 3,50 - 3,43 (м, 2Н), 2,89-2,76 (м, ЗН), 2,26-2,15 (м, 2Н), 1,30-1,20 (м, 1Н), 0,92 (т, 9-7,3 Гц, ЗН).
Проміжна сполука 18: 5-Бутил-М-(2,4-диметоксибензил)-3-(6-(піролідин-1-іл)гекс-1-ин-1-іл)- 1Н-піразоло|4,3-4|піримідин-7-амін 60 Розчин 5-бутил-3-(б-хлоргекс-1-ин-1-іл)-М-(2,4-диметоксибензил)-1 Н-піразоло|4,3-
д|Іпіримідин-7-аміну (30 г, 65,8 ммоль), піролідину (16,32 мл, 197 ммоль) та ЕВ6М (27,5 мл, 197 ммоль) в ацетонітрилі (400 мл) нагрівали при 70 "С протягом 16 годин. Додавали додатковий піролідин (7 г), та розчин нагрівали при 70 "С протягом 8 годин. Охолоджений розчин випаровували, та залишок очищали на силікагелевому картриджі (750 г), елюювали ЕЮАс (2 об'єми колонки), а потім 20-30 96 Меон (4-1 95 ЕвМуЕЮАс (16 об'ємів колонки), одержуючи названу сполуку у вигляді жовтої смоли (23,3 г).
РХ-МС (Система В): (уте. - 1,15 хв.; МН"491
ІН ЯМР (400МГц, хлороформ-4) включає б - 7,31 - 7,25 (м, 1Н), 6,42 - 6,23 (м, 2Н), 4,76 (ш с, 2Н), 3,76 (с, ЗН), 3,65 (с, ЗН), 2,88 - 2,78 (м, 6Н), 2,67-2,60 (м, 2Н), 2,18 - 2,11 (м, 2Н, 1,93 - 1,75 (м, 6Н), 1,63 (ш с, 2Н), 1,43 - 1,28 (м, 4Н), 0,91 (т, У-7,3Гц, ЗН).
Проміжна сполука 19: 5-Бутил-М-(2,4-диметоксибензил)-3-(6-(піролідин-1-іл)угексил)-1Н- піразоло|4,3-4|піримідин-7-амін
Розчин 5-бутил-М-(2,4-диметоксибензил)-3-(6-(піролідин-1-іл)гекс-1-ин-1-іл)-1 Н-піразоло|4,3- д|Іпіримідин-7-аміну (20 г, 40,8 ммоль) в етанолі (500 мл) гідрогенували над Ра-сС (5 г, 4,70 ммоль) протягом 4 годин (Н2 повне поглинання). Суміш фільтрували через Нуйо та випаровували. Залишок в ДХМ (30 мл) очищали на 120 г силікагелевого картриджу (Кеадізер бод), елюювали сумішшю толуол-етанол-МНз (85/15/1,5) в 7 серіях - знімаючи продукт та нижча проточна домішка та повторне використання картриджу кожного разу (загальний об'єм - З літри). Випаровування відповідних фракцій давало названу сполуку у вигляді жовтої смоли (16,3 г).
РХ-МС (Система В): Іутр. - 1,15 хв.; МН-495
І"Н ЯМР (400МГц, хлороформ-а) включає б - 6,49 - 6,41 (м, 2Н), 6,12 -6,02 (м, 1Н), 4,82 (ш с, 2Н), 3,85 - 3,78 (м, 6Н), 3,04 - 2,96 (м, 2Н), 2,88 - 2,80 (м, 2Н), 2,57 (ш с, 4Н), 2,50 - 2,43 (м, 2Н), 0,97 (т, 9-7,3 Гц, ЗН).
Проміжна сполука 20: 7-(5-Бутил-7-((2,4-диметоксибензил)аміно)-1 Н-піразолої|4,3- а|піримідин-3-іл)гептан-1-ол
Біс(трифенілфосфін)паладію(іІ) дихлорид (68 мг, 0,097 ммоль), триетиламін (0,537 мл, 3,85 ммоль) та купруму йодид (37 мг, 0,194 ммоль) додавали до дегазованого азотом розчину 5- бутил-М-(2,4-диметоксибензил)-3-йод-1 Н-піразоло|4,3-4|піримідин-7-аміну (600 мг, 1,284 ммоль)
Зо в безводному М, М-диметилформаміді (15 мл). Суміш перемішували в атмосфері азоту та нагрівали до 60 "С перед додаванням гепт-6б-ин-1-олу (432 мг, 3,85 ммоль) в безводному М, М- диметилформаміді (2 мл). Реакційну суміш перемішували при 60 С протягом 2,5 годин.
Додаткові 0,5 еквіваленти гепт-б-ин-1-олу (72 мг, 0,642 ммоль) в безводному М, М- диметилформаміді (0,5 мл) додавали до реакційної суміші. Суміш перемішували протягом додаткових 2,5 годин в атмосфері азоту при 60 "С. Додаткові 0,5 еквіваленти гепт-6-ин-1-олу (72 мг, 0,642 ммоль) в безводному М, М-диметилформаміді (0,5 мл) додавали до реакційної суміші.
Суміш перемішували протягом додаткових 4 годин в атмосфері азоту при 60 2С та потім давали охолонути температури навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш випаровували в вакуумі, одержуючи коричневу олію. Одержану в результаті олію розподіляли між етилацетатом (25 мл) та сумішшю вода/насичений сольовий розчин (1:1, 15 мл). Органічний шар відокремлювали та водну фазу знову екстрагували етилацетатом (25 мл). Об'єднані органічних екстракти пропускали через гідрофобну фриту та випаровували в вакуумі, одержуючи проміжну сполуку алкін у вигляді оранжевої олії (1,21 г).
Суміш олії та 10 95 паладію на вугіллі (200 мг) в етанолі (20 мл) перемішували в атмосфері водню протягом 22 годин. Реакційну суміш фільтрували через картридж з целіту (10 г) та випаровували в вакуумі, одержуючи оранжеву олію. Олію розчиняли в мінімальному об'ємі дихлорметану, завантажували в 50 г силікагелевий картридж та очищали, застосовуючи градієнт 0-100 96 етилацетату в циклогексані протягом 60 хвилин з наступним елююванням етилацетатом (300 мл), потім 1095 метанолом в дихлорметані (70 мл). Відповідні фракції об'єднували та випаровували в вакуумі, одержуючи оранжеву олію. Олію розчиняли в мінімальному об'ємі дихлорметану, завантажували в 50 г силікагелевий картридж та очищали, застосовуючи градієнт 0-10 906 метанолу в дихлорметані протягом 40 хв. (детектування на довжині хвилі - 230 нм). Відповідні фракції об'єднували та випаровували в вакуумі, одержуючи жовту олію (380 мг). Суміш олії та 1095 паладію на вугіллі (200 мг) в етанолі (20 мл) перемішували в атмосфері водню протягом 20 годин. Реакційну суміш фільтрували через целітовий картридж (10 г) та випаровували в вакуумі, одержуючи названу сполуку у вигляді світло-жовтої олії (264 мг).
РХ-МС (Система В): їутр. - 1,17 хв.; МН-456
Проміжна сполука 21: 3-(7-Бромгептил)-5-бутил-М-(2,4-диметоксибензил)-1 Н-піразоло|4,3- бо а|піримідин-7-амін
Розчин трифенілфосфіну (182 мг, 0,695 ммоль) в дихлорметані (2 мл) додавали по краплям до розчину, що перемішували, з 7-(5-бутил-7-(2,4-диметоксибензил)аміно)-1 Н-піразолої|4,3-
Фпіримідин-3-іл)гептан-1-олу (264 мг, 0,579 ммоль) та тетрабромметану (231 мг, 0,695 ммоль) в дихлорметані (5 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. До реакційної суміші додавали додаткову порцію тетрабромметану (231 мг, 0,695 ммоль) та трифенілфосфіну (182 мг, 0,695 ммоль). Перемішування при температурі навколишнього середовища продовжували протягом 2 годин. Розчинник випаровували в вакуумі, одержуючи жовту олію. Олію розчиняли в безводному дихлорметані (ДХМ) (7 мл) та перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 годин. Тетрабромметан (231 мг, 0,695 ммоль) та трифенілфосфін (182 мг, 0,695 ммоль) додавали до реакційної суміші. Перемішування при температурі навколишнього середовища продовжували протягом 17,5 годин. Додатковий тетрабромметан (115 мг, 0,348 ммоль) та трифенілфосфін (91 мг, 0,348 ммоль) додавали до реакційної суміші. Перемішування при температурі навколишнього середовища продовжували протягом 2 годин. Реакційну суміш випаровували в вакуумі, одержуючи прозору олію. Одержану в результаті олію розподіляли між етилацетатом (10 мл) та сумішшю вода/насичений сольовий розчин (1:11, 15 мл). Органічний шар відокремлювали, пропускали через гідрофобну фриту та випаровували в вакуумі, одержуючи світло-жовту тверду речовину (1,40 г). Тверду речовину розчиняли в мінімальному об'ємі дихлорметану, завантажували в 50 г силікагелевий картридж та очищали, застосовуючи градієнт 0-100 96 етилацетату в циклогексані протягом 60 хвилин, потім 0-20 96 метанол в ДХМ протягом 30 хвилин. Фракції, що містили тільки один компонент об'єднували та випаровували в вакуумі, одержуючи названу сполуку у вигляді світло-жовтої олії (55 мг).
РХ-МС (Система В): Іутр. - 1,47 хв.; МН"518, 520
Фракції, що містили два компонента об'єднували та випаровували в вакуумі, одержуючи додаткову порцію названої сполуки у вигляді 1:11 суміші з трифенілфосфіноксидом у вигляді світло-жовтої олії (270 мгГг).
РХ-МС (Система В): їутр. - 1,47 хв.; МН"518, 520: 0,98 хв.; МН"279.
Проміжна сполука 22: 3-(6-(Азепан-1-іл)/угексил)-5-бутил-М-(2,4-диметоксибензил)-1Н- піразоло|4,3-4|піримідин-7-амін
Зо До суспензії 5-бутил-3-(б-хлоргекс-1-ин-1-іл)-М-(2,4-диметоксибензил)-1Н-піразоло Ц|4,3- дФ|Іпіримідин-7-аміну (400 мг, 0,877 ммоль) та гексаметиленіміну (0,297 мл, 2,63 ммоль) в ацетонітрилі (7 мл) додавали триєтиламін (0,367 мл, 2,63 ммоль) при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш перемішували при 60 "С в атмосфері азоту протягом 16 годин. Температуру підвищували до 80"С та реакційну суміш залишали перемішуватись в атмосфері азоту протягом додаткових 7 годин. До реакційної суміші додавали розчин гексаметиленіміну (0,149 мл, 1,32 ммоль) та триетиламіну (0,184 мл, 1,32 ммоль) та залишали перемішуватись в атмосфері азоту 60 "С протягом додаткових 72 годин. Реакційну суміш випаровували в вакуумі, одержуючи коричневу олію, яку розподіляли між етилацетатом (50 мл) та водою (50 мл). Водний шар екстрагували, та органічний шар промивали насиченим сольовим розчином (50 мл), сушили, застосовуючи гідрофобну фриту, та концентрували в вакуумі, одержуючи коричневу олію. Олію розчиняли в мінімальній кількості дихлорметану, яку потім завантажували та очищали на амінопропілсилікагелевому картриджі (50 г), застосовуючи градієнт 0-100 95 етилацетат-циклогексан, з наступним градієнтом 0-25 96 метанол-дихлорметан протягом 60 хвилин. Відповідні фракції об'єднували та випаровували в вакуумі, одержуючи коричневу олію, який потім азеотропно дистилювали з дихлорметаном та петролейним етером (40-60), одержуючи коричневу тверду речовину (0,185 г).
Тверду речовину розчиняли в етанолі (45 мл) та гідрогенували, застосовуючи Н-сире (характеристики: 40 "С, Повністю Но, швидкість потоку 1 мл/хв) та 595 Ра/С СаїСай 30 як каталізатор. Розчинник, що одержували, концентрували в вакуумі, одержуючи коричневу олію, яку розчиняли в етанолі (20 мл) та гідрогенували застосовуючи Н-сибе (характеристики: 40 "С,
Повністю Нео, Імл/хв швидкість потоку) та 5905 Ра/С СаїСагі 30 як каталізатор. Розчинник додатково гідрогенували, застосовуючи Н-сире (характеристики: 40 "С, Повністю Не, мл/хв швидкість потоку Тмл/хв) та той самий 5 95 Ра/сС СаїСангі 30 як каталізатор. Одержаний розчин випаровували в вакуумі, одержуючи коричневу олію. Коричневу олію потім розчиняли в мінімальній кількості дихлорметану, який потім завантажували та очищали, застосовуючи хроматографію на амінопропілсилікагелі (20 г), застосовуючи градієнт 0-10 905 метанол- дихлорметану протягом 40 хвилин. Відповідні фракції об'єднували та випаровували в вакуумі, одержуючи коричневу олію, яку потім азеотропно дистилювали дихлорметаном та петролейним етером (40-60), одержуючи названу сполуку як коричневу олію (0,100 г). 60 РХ-МС (Система В): Іутр. - 1,19 хв.; МН-52З3
Проміжна сполука 23: 5-Бутил-3-(5-хлорпент-1-ин-1-іл)-М-(2,4-диметоксибензил)-1 Н- піразоло|4,3-4|піримідин-7-амін
Біс(трифенілфосфін)паладіюції) дихлорид (101 мг, 0,144 ммоль), триетиламін (0,403 мл, 2,89 ммоль) та купруму йодид (55,0 мг, 0,289 ммоль) додавали до дегазованого азотом розчину 5- бутил-М-(2,4-диметоксибензил)-3-йод-1 Н-піразоло|4,3-4|піримідин-7-аміну (900 мг, 1,926 ммоль) в безводному М, М-диметилформаміді (23 мл). Суміш перемішували в атмосфері азоту та нагрівали до 60 "С перед додаванням 5-хлорпент-1-ину (296 мг, 2,89 ммоль) в безводному М, М- диметилформаміді (2 мл). Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом З годин. Додаткові 0,30 еквіваленти 5-хлорпент-1-ину (59 мг, 0,575 ммоль) в безводному М, М-диметилформамійді (1 мл) додавали до реакційної суміші. Суміш перемішували при 60 "С протягом додаткових 2,5 годин та потім давали охолонути до кімнатної температури протягом ночі. Реакційну суміш випаровували в вакуумі, одержуючи коричневу олію. Одержану в результаті олію розподіляли між етилацетатом (25 мл) та сумішшю вода/насичений сольовий розчин (1:1, 10 мл). Органічний шар відокремлювали, пропускали через гідрофобну фриту та випаровували в вакуумі, одержуючи коричневу олію (1,32 г). Олію розчиняли в мінімальному об'ємі дихлорметану, завантажували в 100 г силікагелевий картридж та очищали хроматографією, застосовуючи градієнт 0-100 90 етилацетату в циклогексані протягом 60 хвилин. Відповідні фракції об'єднували та випаровували в вакуумі, одержуючи оранжеву олію. Олію розчиняли в мінімальному об'ємі дихлорметану, завантажували в 100 г силікагелевий картридж та знову очищали хроматографією, застосовуючи градієнт 0-100 95 етилацетату в циклогексані протягом 60 хвилин. Відповідні фракції об'єднували та випаровували в вакуумі, одержуючи названу сполуку у вигляді оранжевої олії (720 мг).
РХ-МС (Система В): їутр. - 1,32 хв.; МН-"442, 444.
Проміжна сполука 24: (5)-5-Бутил-М-(3,4-диметоксибензил)-3-(6-(3З-флуорпіролідин-1- іл)угексил)-1Н-піразоло|4,3-4|піримідин-7-амін
До розчину, що перемішували, з 5-бутил-3-(б-хлоргекс-1-ин-1-іл)-М-(3,4-диметокси бензил)- 1Н-піразоло|4,3-4|Іпіримідин-7-аміну (225 мг, 0,493 ммоль) в ацетонітрилі (4 мл) додавали триетиламін (0,413 мл, 2,96 ммоль) та (5)-3-флуорпіролідину гідрохлорид (186 мг, 1,480 ммоль).
Одержану в результаті суміш нагрівали при 60 "С протягом 22 годин. До реакційної суміші додавали додатковий (5)-3-флуорпіролідину гідрохлорид (186 мг, 1,480 ммоль) та додатковий триетиламін (0,413 мл, 2,96 ммоль) та продовжували нагрівання при 75 "С протягом 20 годин.
Реакційну суміш концентрували в вакуумі та залишок розподіляли між ДХМ (20 мл) та водою (20 мл). Органічну фазу відокремлювали та сушили, застосовуючи гідрофобну фриту перед концентруванням в вакуумі, одержуючи темно-червону олію. Сиру речовину розчиняли в меон (40мл) та гідрогенували, застосовуючи Н-Сире (параметри: 40 "С, повністю Нг). Сиру суміш концентрували в вакуумі, знову розчиняли в мінімальній кількості ДХМ та завантажували в верхню частину амінопропілсилікагелевого картриджа (70 г). Колонку елюювали, застосовуючи градієнт 0-100 96 Е(ОАс/циклогексан протягом 60 хвилин з наступним промиванням 0-25 95
Меон/дхмМ. Відповідні фракції об'єднували та випаровували в вакуумі, одержуючи оранжеву олію. Олію розчиняли в метанолі (40 мл) та проганяли через Н-сире (параметри: повністю Не», 40 об, 1095 паладій на вугіллі СаїСапзЗ0О як каталізатор). Розчин концентрували в вакуумі, одержуючи названу сполуку у вигляді світло-жовтої олії (119 мгГг).
РХ-МС (Система В): Іутр. - 1,19 хв.; МН"51З
Проміжна сполука 25: (5)-5-Бутил-М-(2,4-диметоксибензил)-3-(5-(3-флуорпіролідин-1- іл)упентил)-1Н-піразоло|4,3-4|піримідин-7-амін
Триетиламін (0,860 мл, 6,20 ммоль) додавали до суміші (5)-3-флуорпіролідину гідрохлориду (390 мг, 3,10 ммоль) та 5-бутил-3-(5-хлорпент-1-ин-1-іл)-М-(2,4-диметокси бензил)-1Н- піразоло|4,3-4|піримідин-7-аміну (457 мг, 1,034 ммоль) в М, М-диметил формаміді (7 мл). Суміш нагрівали до 80 С та перемішували протягом 18 годин. Додаткову порцію (5)-3- флуорпіролідину гідрохлориду (195 мг, 1,55 ммоль) та триетиламіну (0,430 мл, 3,10 моль) додавали до реакційної суміші. Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом додаткових 6 годин. М, М-Диметилформамід (3 мл) додавали та реакційну суміш перемішували при 80 С протягом додаткових 18 годин та потім давали охолонути до кімнатної температури. Суміш випаровували в вакуумі, одержуючи коричневу олію. Одержану в результаті олію розподіляли між дихлорметаном (50 мл) та сумішшю вода/насичений сольовий розчин (20 мл). Органічний шар відокремлювали, пропускали через гідрофобну фриту та випаровували в вакуумі, одержуючи коричневу олію. Олію розчиняли в мінімальному об'ємі дихлорметану, завантажували в 50 г функціоналізований амінопропілсилікагелевий картридж та очищали, застосовуючи градієнт 0-10 96 метанолу в дихлорметані протягом 40 хвилин. (детектування на бо довжині хвилі - 230 нм). Відповідні фракції об'єднували та випаровували в вакуумі, одержуючи коричневу олію (261 мг). Суміш олії та 10 95 паладію на вугіллі (50 мг) в етанолі (20 мл) перемішували в атмосфері водню протягом З годин. Додатковий 10 95 паладій на вугіллі (50 мг) додавали до реакційної суміші, та суміш перемішували в атмосфері водню протягом 18 годин.
Додаткову порцію 10 95 паладію на вугіллі (50 мг) додавали до реакційної суміші, та суміш перемішували в атмосфері водню протягом 5 годин. Реакційну суміш фільтрували через целітовий картридж (10 г) та випаровували в вакуумі, одержуючи коричневу олію. Олію розчиняли в мінімальному об'ємі дихлорметану, завантажували в 50 г функціоналізований амінопропіл-силікагелевий картридж та очищали, застосовуючи градієнт 0-10 96 метанолу в дихлорметані протягом 40 хв. (детектування на довжині хвилі - 230 нм). Відповідні фракції об'єднували та випаровували в вакуумі, одержуючи названу сполуку як коричневу олію (175 мг).
РХ-МС (Система В): (утр. - 1,23 хв.; МН"499.
Проміжна сполука 26: (К)-5-Бутил-М-(3,4-диметоксибензил)-3-(6-(3З-флуорпіролідин-1- іл)угексил)-1Н-піразоло|4,3-4|піримідин-7-амін
Одержували аналогічно до проміжної сполуки 24 з 5-бутил-3-(б-хлоргекс-1-ин-1-іл)-М-(3,4- диметоксибензил)-1Н-піразолої|4,3-4|піримідин-7-аміну та (К)-3-флуорпіролідину гідрохлориду.
РХ-МС (Система В): їутр. - 1,17 хв.; МН"513.
Проміжна сполука 27: (К)-5-бутил-М-(2,4-диметоксибензил)-3-(5-(3-флуорпіролідин-1- ілупентил)-1 Н-піразолої|4,3-4|піримідин-7-амін
Одержували аналогічно до проміжної сполуки 25 з 5-бутил-3-(5-хлорпент-1-ин-1-іл)-М-(2,4- диметоксибензил)-1Н-піразолої|4,3-4|піримідин-7-аміну та (К)-3-флуорпіролідину гідрохлориду.
РХ-МС (Система В): (утр. - 1,23 хв.; МН"499.
Проміжна сполука 28: 1-(6-(5-Бутил-7-(2,4-диметоксибензил)аміно)-1 Н-піразоло|4,3- а|піримідин-3-іл)угексил)піперидин-4-ол
Одержували аналогічно до проміжної сполуки 22 з 5-бутил-3-(6б-хлоргекс-1-ин-1-іл)-М-(2,4- диметоксибензил)-1Н-піразоло|4,3-4|піримідин-7-аміну та 4-гідроксипіперидину.
РХ-МС (Система В): їутр. - 1,09 хв.; МН"525.
Проміжна сполука 29: 1-(5-(5-Бутил-7-(2,4-диметоксибензил)аміно)-1 Н-піразоло|4,3- а|піримідин-3-іл)упентил)піперидин-4-ол
Триетиламін (0,327 мл, 2,355 ммоль) додавали до розчину 4-гідроксипіперидину (238 мг,
Зо 2,355 ммоль) та 5-бутил-3-(5-хлорпент-1-ин-1-іл)-М-(2,4-диметоксибензил)-1 Н-піразоло|4,3- а|Іпіримідин-7-аміну (347 мг, 0,785 ммоль) в безводному М, М-диметил формаміді (5 мл). Розчин нагрівали до 80 "С та перемішували протягом 17 годин. Додаткову порцію 4-гідроксипіперидину (79 мг, 0,785 ммоль) додавали до реакційної суміші та перемішування продовжували при 80 С протягом 1 години. Реакційну суміш випаровували в вакуумі, одержуючи коричневу олію.
Одержану в результаті олію розподіляли між дихлорметаном (2 х 25 мл) та сумішшю вода/насичений сольовий розчин (1:11, 20 мл). Органічний шар відокремлювали, пропускали через гідрофобну фриту та випаровували в вакуумі, одержуючи коричневу олію (643 мг). Олію розчиняли в мінімальному об'ємі дихлорметану, завантажували в 50 г амінопропілсилікагелевий картридж та очищали, застосовуючи градієнт 0-10 96 метанолу в дихлорметані протягом 40 хвилин (детектування на довжині хвилі - 230 нм). Відповідні фракції об'єднували та випаровували в вакуумі, одержуючи коричневу тверду речовину, (253 мг). Суміш твердої речовини та 10 95 паладію на вугіллі (100 мг) в етанолі (20 мл) перемішували в атмосфері водню протягом б годин. Додаткову порцію 10 96 паладію на вугіллі (100 мг) додавали до реакційної суміші, та суміш перемішували в атмосфері водню протягом додаткових 16 годин.
Додаткову порцію 10 95 паладію на вугіллі (50 мг) додавали до реакційної суміші, та суміш перемішували в атмосфері водню протягом додаткових З годин. Реакційну суміш фільтрували через целітовий картридж (10 г) та випаровували в вакуумі, одержуючи названу сполуку як коричневу олію (224 мгГ).
РХ-МС (Система В): їутр. - 1,07 хв.; МН"'511.
Проміжна сполука 30: 5-Бутил-М-(3,4-диметоксибензил)-3-(6-(4-флуорпіперидин-1-іл)гексил)- 1Н-піразоло|4,3-4|піримідин-7-амін.
Одержували аналогічно до проміжної сполуки 24 з 5-бутил-3-(б-хлоргекс-1-ин-1-іл)-М-(3,4- диметоксибензил)-1 Н-піразоло|4,3-4|Іпіримідин-7-аміну та 4-флуорпіперидину гідро хлориду.
РХ-МС (Система В): їутр. - 1,23 хв.; МН"527.
Проміжна сполука 31: 5-Бутил-М-(2,4-диметоксибензил)-3-(5-(4-флуорпіперидин- 1- ілупентил)-1 Н-піразолої|4,3-4|піримідин-7-амін
Одержували аналогічно до проміжної сполуки 25 з 5-бутил-3-(5-хлорпент-1-ин-1-іл)-М-(2,4- диметоксибензил)-1 Н-піразоло|4,3-4|Іпіримідин-7-аміну та 4-флуорпіперидину гідро хлориду.
РХ-МС (Система В): їутр. - 1,26 хв.; МН"513. 60 Приклад одержання
Приклад 1: 5-Бутил-3-(6-(піперидин-1-іл)гексил)-1Н-піразоло|4,3-4|піримідин-7-аміну форміат
Мне Н
М | ще ки / 7
М он о
Суміш 5-бутил-3-(6-(піперидин-1-іл)гексил)-1Н-піразоло|4,3-4|піримідин-7(6Н)-ону (87 мг, 0,242 ммоль) та оксихлориду фосфору (1,5 мл, 16,09 ммоль) нагрівали при 120 "С протягом 45 хвилин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, та додавали по краплям з інтенсивним перемішуванням до 20 95 водного розчину гідроксиду натрію (24 мл) (рН суміші після додавання становив 14). Суміш регулювали до рН 12, застосовуючи 2М водний розчин лимонної кислоти та екстрагували в етилацетат. Органічний шар відокремлювали, пропускали через гідрофобну фриту та випаровували в вакуумі, одержуючи червону/коричневу олію (95мгГ).
Речовину (95 мг) суспендували в 2-пропанолі (2 мл) та 35 Фо (0,88) амонійному розчині (2 мл).
Реакційну суміш перемішували при 140 "С протягом 90 хвилин в Віоїаде Іпйайшг мікрохвильовій печі. Реакційну суміш випаровували в вакуумі, одержуючи червону олію. Олію розчиняли в
МеоНн:ДМсОо (1:21) (2 х 1 мл) та очищали, застосовуючи МСАХ (Спосіб А). Відповідні фракції об'єднували та випаровували в вакуумі, одержуючи названу сполуку у вигляді безбарвної олії (13,2 мг).
РХ-МС (Система А): (утр. - 0,44 хв.; МНУЗ359.
Приклад 2: 5-(2-Метоксієтил)-3-(6-(піперидин-1-іл)гексил)-1 Н-піразоло|4,3-4|піримідин -7-амін
МН
7 н
М | М
М й оч
ОО
Суміш 5-(2-метоксіетил)-3-(6-(піперидин-1-іл)гексил)-1Н-піразоло|4,3-4|Іпіримідин-7 (6Н)-ону (116,5 мг, 0,322 ммоль) та оксихлориду фосфору (1,9 мл, 20,38 ммоль) нагрівали при 120 "С протягом 45 хвилин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та випаровували в вакуумі, одержуючи червону/коричневу олію. До олії додавали толуол (5 мл), та одержану в результаті суспензію випаровували в вакуумі, одержуючи червону/коричневу олію. Олію розчиняли в ізопропанолі (2 мл) та 0,88 амонію (2 мл, 36,2 ммоль) додавали. Реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом 60 хвилин в Віоїаде Іпйайог мікрохвильовій печі, реакційну суміш випаровували в вакуумі, одержуючи червону тверду речовину. Олію розчиняли в
МеоНн:ДМсОо (1:21) (2 х 1 мл) та очищали, застосовуючи МСАХ (Спосіб В). Відповідні фракції об'єднували та випаровували в вакуумі, одержуючи названу сполуку у вигляді безбарвної олії (15,6 мг).
РХ-МС (Система В): їутр. - 0,76 хв.; МН"З61.
Приклад 3: 5-Бутил-3-(6-(піролідин-1-іл)гексил)-1Н-піразоло|4,3-4|піримідин-7-амін
МН. й ЦІ
МУ М суч | /
М с
Зо
Спосіб А
Суміш 5-бутил-3-(6-(піролідин-1-іл)гексил)-1 Н-піразоло|4,3-4|Іпіримідин-7(6Н)-ону (245 мг, 0,709 ммоль) та оксихлориду фосфору (12,89 мл, 138 ммоль) перемішували при 120 "С протягом 45 хв. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та випаровували в вакуумі, одержуючи червону/коричневу олію. До олії додавали толуол (10 мл), та одержану в результаті суспензія випаровували в вакуумі, одержуючи червону/коричневу олію. Олію розчиняли в пропанолі (7 мл) та додавали 0,88 амонію (5,88 мл, 106 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 120 "С протягом 60 хвилин в Віоїаде Іпйайг мікрохвильовій печі, потім реакційну суміш випаровували в вакуумі, одержуючи оранжеву тверду речовину. Сиру речовину очищали хроматографією з оберненою фазою, застосовуючи МСАХ (Спосіб А). Фракції, які містили продукт, випаровували в вакуумі, одержуючи названу сполуку у вигляді безбарвної олії (72,1 мг).
РХ-МС (Система В): їутр. - 0,84 хв.; МН"УЗ345.
Спосіб В
Суміш 5-бутил-М-(3,4-диметоксибензил)-3-(6-(піролідин-1-іл)гекс-1-ин-1-іл)-1Н-піразолої|4,3- д|Іпіримідин-7-аміну (1,838 г, 3,75 ммоль) та 10 мас. 95 паладію на вугіллі (200 мг) в етанолі (53 мл) перемішували в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 2 годин. Додаткові 300 мг 10 мас. 95 паладію на вугіллі додавали до реакційної суміші в атмосфері азоту, та реакційну суміш перемішували в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 2 годин.
Додаткові 250 мг 10 мас. 95 паладію на вугіллі додавали до реакційної суміші в атмосфері азоту, та реакційну суміш перемішували в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш фільтрували через 10 г целітовий картридж, та фільтрат випаровували в вакуумі, одержуючи в'язку коричневу олію (2,2 г). Олію розчиняли в трифлуороцтовій кислоті (10 мл) та нагрівали в Віоїаде Іпіаг мікрохвильовій печі (застосовуючи високі початкові параметри абсорбції) до 120 "С протягом 4 годин, потім залишали при кімнатній температурі протягом 17 годин. Чорну/дуже темно-зелену реакційну суміш випаровували в вакуумі та отриманий залишок розподіляли між 2595 2-пропанолом в хлороформі (500 мл) та 0,1 М водним розчином гідроксиду натрію (500 мл). Органічну фазу пропускали через гідрофобну фриту та випаровували в вакуумі, одержуючи коричневу смолу (1,74 г). Смолу розчиняли в мінімальному об'ємі дихлорметану, завантажували в 100 г дихлорметановий попередньо підготовлений силікагелевий картридж та очищали хроматографією, застосовуючи дихлорметан понад 1 об'єм колонки, потім градієнт 0-30 95 метанолу (11 95 триетиламін) в дихлорметані понад 18 об'ємів колонки, потім 30 95 метанол (ї41 95 триетиламін) в дихлорметані понад б об'ємів колонки (детектування на довжині хвилі - 230 нм). Відповідні фракції об'єднували та випаровували в вакуумі, одержуючи названу сполуку у вигляді світло-коричневої твердої речовини (596 мг).
РХ-МС (Система А): Іутр. - 0,80 хв.; МН"УЗ345.
Спосіб С
Б-бутил-М-(2,4-диметоксибензил)-3-(6-(піролідин-1-іл)гексил)-1Н-піразолої|4,3-4|піримідин-7- амін (5,33 г, 10,77 ммоль) розчиняли в трифлуороцтовій кислоті (45 мл, 584 ммоль) при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом З годин. Реакційну суміш випаровували в вакуумі, та залишок розчиняли в 3:1 хлороформ:'ЇІПС (500 мл) та промивали розбавленим (0,2 М) водним розчином гідроксиду натрію (400 мл). Водну суміш екстрагували додатковими порціями 3:1 хлороформ:ІПС (2 х 400 мл). Об'єднану органічну фазу фільтрували через гідрофобну фриту, та фільтрат випаровували в вакуумі, одержуючи жовту тверду речовину (4,7 г). Порцію сирої речовини (1,26 г) розчиняли в дихлорметані/метані (15191), та каламутний розчин фільтрували через шар скловолоконного фільтрувального паперу, застосовуючи вакуум. Фільтрат випаровували в вакуумі, та залишок розтирали з етером. Суспензію фільтрували, та тверду речовину промивали етером, одержуючи названу сполуку у вигляді майже білої твердої речовини (0,695 г).
РХ-МС (Система В): їутр. - 0,83 хв.; МН"З45.
ІН ЯМР (400МГЦц, метанол-да) б - 3,02-2,92 (м, 6Н), 2,87-2,80 (м, 2Н), 2,78-2,71 (м, 2Н), 1,95 (с, 4Н), 1,85-1,71 (м, 4Н), 1,68-1,58 (м, 2Н), 1,49-1,35 (м, 6Н), 0,96 (т, 9-7,3 Гц, ЗН).
Решту речовини розчиняли в дихлорметані/метані (50 мл, 19:11) та каламутний розчин фільтрували через шар скловолоконного фільтрувального паперу, застосовуючи вакуум.
Фільтрат випаровували в вакуумі, та залишок розтирали з етером. Суспензію фільтрували, та тверда речовина промивали з етером, одержуючи додаткову порцію названої сполуки у вигляді майже білої твердої речовини (2,174 г).
РХ-МС (Система В): Іутр. - 0,85 хв.; МНУ345
Приклад 4: 5-(2-Метоксіетил)-3-(6-(піролідин-1-іл)угексил)-1Н-піразолої|4,3-4|піримідин-7-амін
Мне н
М | М
М он 7 о
Одержували аналогічно до прикладу 2 з 5-(2-метоксіетил)-3-(6-(піролідин-1-іл)гексил)-1 Н- піразоло|4,3-4|піримідин-7(6Н)-ону.
РХ-МС (Система В): їутр. - 0,65 хв.; МН"З347.
Приклад 5: 5-Бутил-3-(5-(піперидин-1-іл)пентил)-1Н-піразоло|4,3-4|піримідин-7-амін
МН
7 н
М М ра | Й
М о
Одержували аналогічно до прикладу 2 з 5-бутил-3-(5-(піперидин-1-іл)упентил)-1 Н- піразоло|4,3-4|піримідин-7(6Н)-ону.
РХ-МС (Система В): їутр. - 0,84 хв.; МН"З345.
Приклад 6: 5-Бутил-3-(5-(піролідин-1-іл)пентил)-1 Н-піразолої|4,3-4д|піримідин-7-амін
Мн 7 н
М М их ли
М
МВ
Одержували аналогічно до прикладу 2 з 5-бутил-3-(5-(піролідин-1-іл)упентил)-1 Н- піразоло|4,3-д|піримідин-7(6Н)-ону
РХ-МС (Система В): їутр. - 0,84 хв.; МН"З345.
Приклад 7: 5-Бутил-3-(7-(піперидин-1-іл)угептил)-1 Н-піразоло|4,3-4|піримідин-7-амін
МН
? н
М М ки Ле
М
(о,
Триетиламін (0,085 мл, 0,608 ммоль) додавали до розчину 3-(7-бромгептил)-5-бутил-М-(2,4- диметоксибензил)-1 Н-піразоло|4,3-4|Іпіримідин-7-аміну (150 мг, 0,203 ммоль) та піперидину (0,060 мл, 0,608 ммоль) в безводному ацетонітрилі (7 мл). Розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1,5 годин. Додатковий піперидин (0,060 мл, 0,608 ммоль) та триетиламін (0,085 мл, 0,608 ммоль) додавали до реакційної суміші, та перемішування при температурі навколишнього середовища продовжували протягом 17 годин.
Реакційну суміш випаровували в вакуумі, одержуючи прозору олію. Олію розподіляли між етилацетатом (20 мл) та сумішшю вода/насичений сольовий розчин (1:1, 5 мл). Органічний шар відокремлювали, пропускали через гідрофобну фриту та випаровували в вакуумі, одержуючи прозору олію. Олію розчиняли в трифлуороцтовій кислоті (З мл, 38,9 ммоль) та нагрівали при 60 об протягом З годин. Реакційну суміш випаровували в вакуумі, та залишок розчиняли в 3:1 хлороформ:ІПС (20 мл) та промивали водним розчином гідроксиду натрію (0,1М, 5 мл).
Органічну фазу відокремлювали, застосовуючи гідрофобну фриту, та водну фазу знову екстрагували 3:1 хлороформ'ІПС (20 мл). Об'єднані органічні екстракти випаровували в вакуумі, одержуючи жовту олію (215 мг). Олію розчиняли в Меон-ДмМеСОо (1:1) (З х 1 мл) та очищали, застосовуючи МСАХ (Спосіб В). Відповідні фракції об'єднували та випаровували в вакуумі, одержуючи коричневу олію (88,2 мг). Олію розчиняли в МеоН:ДМСО (1:11) (1 мл) та очищали, застосовуючи МСАХ (Спосіб А). Відповідні фракції об'єднували та випаровували в вакуумі, одержуючи названу сполуку у вигляді білої твердої речовини (40,5 мгГг).
РХ-МС (Система В): їутр. - 0,94 хв.; МН"УЗ373.
Приклад 8: 5-Бутил-3-(7-(піролідин-1-іл)угептил)-1Н-піразоло|4,3-4|піримідин-7-амін
МН» ц
М М нак
М
ХВ,
Одержували аналогічно до прикладу 7 з 3-(7-бромгептил)-5-бутил-М-(2,4-диметоксибензил)- 1Н-піразоло|4,3-4|піримідин-7-аміну та піролідину.
РХ-МС (Система В): їутр. - 0,82 хв.; МН"З359.
Приклад 9: 3-(6-(Азепан-1-іл)гексил)-5-бутил-1Н-піразолої|4,3-4|піримідин-7-амін
МН. н
М М но
М о, 3-(6-(Азепан-1-іл)угексил)-5-бутил-М-(2,4-диметоксибензил)-1Н-піразолої|4,3-4|піримідин- 7 - амін (0,100 г, 0,191 ммоль) розчиняли в трифлуороцтовій кислоті (2 мл, 26,0 ммоль) при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 4 годин. Реакційну суміш випаровували в вакуумі, та залишок розчиняли в 3:1 хлороформ:'ІПС (15 мл) та промивали водним розчином гідроксиду натрію (0,1 М, 5 мл). Органічну фазу відокремлювали, застосовуючи гідрофобну фриту та випаровували в вакуумі, одержуючи коричневу олію (0,157 г). Олію розчиняли в МеоОнН:ДМСО (1:1) (2 мл) та очищали, застосовуючи
МСАХ (Спосіб В). Відповідні фракції об'єднували та випаровували в вакуумі, одержуючи названу сполуку у вигляді майже білої твердої речовини (38 мгГг).
РХ-МС (Система В): їутр. - 0,88 хв.; МН"З373.
Приклад 10: 3-(5-(Азепан-1-іл)упентил)-5-бутил-1 Н-піразоло|4,3-4|піримідин-7-амін
Мне н
М М на
М с
Триетиламін (0,282 мл, 2,036 ммоль) додавали до розчину гексаметиленіміну (0,229 мл,
Зо 2,036 ммоль) та 5-бутил-3-(5-хлорпент-1-ин-1-іл)-М-(2,4-диметоксибензил)-1 Н-піразоло|4,3- а|Іпіримідин-7-аміну (300 мг, 0,679 ммоль) в безводному М, М-диметилформаміді (5 мл). Розчин нагрівали до 80 С та перемішували протягом 3,5 годин. Додаткові 1,5 еквіваленти гексаметиленіміну (101 мг, 1,018 ммоль) та триетиламіну (0,141 мл, 1,018 ммоль) в безводному
М, М-диметилформаміді (2 мл) додавали до реакційної суміші, та перемішування продовжували при 80 "С протягом 18 годин.
Додаткову порцію гексаметиленіміну (101 мг, 1,018 ммоль) та триетиламіну (0,141 мл, 1,018 ммоль) в безводному М, М-диметилформаміді (3 мл) додавали до реакційної суміші, та перемішування продовжували при 80 "С протягом 5,5 годин. Реакційну суміш випаровували в вакуумі, одержуючи коричневу олію. Одержану в результаті олію розподіляли між дихлорметаном (25 мл) та сумішшю вода/насичений сольовий розчин (1:1, 20 мл). Органічний шар відокремлювали, пропускали через гідрофобну фриту та випаровували в вакуумі, одержуючи коричневу олію. Олію розчиняли в мінімальному об'ємі дихлорметану, завантажували в 50 г амінопропілсилікагелевий картридж та очищали, застосовуючи градієнт 0- 956 метанолу в дихлорметані протягом 40 хвилин (детектування на довжині хвилі - 230 нм).
Відповідні фракції об'єднували та випаровували в вакуумі, одержуючи коричневу олію, (235 мгГг). 10 Олію розчиняли в мінімальному об'ємі дихлорметану, завантажували в 50 г амінопропілсилікагелевий картридж та знову очищали, застосовуючи градієнт 0-10 96 метанолу в дихлорметані протягом 40 хв. (детектування на довжині хвилі - 230 нм). Відповідні фракції об'єднували та випаровували в вакуумі, одержуючи проміжну сполуку алкін як коричневу олію (195 мг).
Суміш олії та 10 95 паладію на вугіллі (150 мг) в етанолі (20 мл) перемішували в атмосфері водню протягом 19 годин. Додатковий 10 95 паладій на вугіллі (100 мг) додавали до реакційної суміші, та суміш перемішували в атмосфері водню протягом додаткових 23 годин. Додатковий 1095 паладій на вугіллі (100 мг) додавали до реакційної суміші, та суміш перемішували в атмосфері водню протягом додаткових 5 годин. Реакційну суміш фільтрували через целітовий картридж (10 г) та випаровували в вакуумі, одержуючи як коричневу олію (180 мг). Олію розчиняли в Меон:ДмМсСО (1:1) (3 мл) та очищали, застосовуючи МСАХ (Спосіб В). Відповідні фракції об'єднували та випаровували в вакуумі, одержуючи жовту олію.
Олію розчиняли в трифлуороцтовій кислоті (3 мл, 38,9 ммоль) та нагрівали при 60 С протягом З годин. Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом додаткових 2 годин та потім давали охолонути до кімнатної температури протягом ночі. Реакційну суміш випаровували в вакуумі, та залишок розчиняли в 3:11 хлороформ':ІПС (15 мл) та промивали водним розчином гідроксиду натрію (0,1М, б мл). Органічну фазу відокремлювали, застосовуючи гідрофобну фриту, та водну фазу знову екстрагували сумішшю 3:1 хлороформ:ІПС (15 мл). Об'єднані органічні екстракти випаровували в вакуумі, одержуючи коричневу олію. Олію розчиняли в
Зо Меон-дмМсо (1:11) (3 мл) та очищали застосовуючи МСАХ (Спосіб В). Відповідні фракції об'єднували та випаровували в вакуумі, одержуючи названу сполуку у вигляді світло-безжевої твердої речовини (32 мгГ).
РХ-МС (Система В): (утрє. - 0,79 хв.; МН"З359.
Приклад 11: (5)-5-Бутил-3-(6-(3З-флуорпіролідин-1-іл)гексил)-1Н-піразолої|4,3-4| піримідин-7- амін
МНо н
М М я
М а
Е
Розчин (5)-5-бутил-М-(3,4-диметоксибензил)-3-(6-(3-флуорпіролідин-1-іл)гексил)-1 Н- піразоло|4,3-4|піримідин-7-аміну (119мг, 0,232 ммоль) в трифлуороцтовій кислоті (1 мл, 12,98 ммоль) нагрівали в Віоїаде Іпйіайог мікрохвильовій печі (застосовуючи високі початкові параметри абсорбції) при 120 "С протягом 2,5 год. Реакційну суміш концентрували в вакуумі та залишок розчиняли в 3:11 хлороформ:ІПС (50 мл) та промивали водним розчином гідроксиду натрію (0,1 М, 50 мл). Органічну фазу відокремлювали та водну фазу знову екстрагували сумішшю 3:1 хлороформ:ІПС (30 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили (гідрофобна фрита) та концентрували в вакуумі. Речовину (223 мг) розчиняли в Меон:ДМсСоО (1:1) (2 мл) та очищали, застосовуючи МСАХ (Спосіб В). Відповідні фракції об'єднували та випаровували в вакуумі, одержуючи названу сполуку у вигляді оранжевої твердої речовини (33 мг).
РХ-МС (Система В): (утр. - 0,91 хв.; МН"З63.
Приклад 12: (5)-5-Бутил-3-(5-(3-флуорпіролідин-1-іл)пентил)-1Н-піразоло|4,3-4| піримідин-7- амін мно н
М М ки ле
Е у
Одержували аналогічно до прикладу 9 з (5)-5-бутил-М-(2,4-диметоксибензил)-3-(5-(3- флуорпіролідин-1-іл)упентил)-1 Н-піразолої|4,3-4|піримідин-7-аміну.
РХ-МС (Система В): (утр. - 0,85 хв.; МН"З49.
Приклад 13: (А)-5-Бутил-3-(6-(З-флуорпіролідин-1-іл)гексил)-1 Н-піразолої|4,3-4| піримідин-7- аміну форміат
Мне н
М М ки Ле
М о7 тон з че
Одержували аналогічно до прикладу 11 з (К)-5-бутил-М-(3,4-диметоксибензил)-3-(6-(3- флуорпіролідин-1-іл)гексил)-1Н-піразолої|4,3-4|піримідин- 7-аміну.
РХ-МС (Система В): (утр. - 0,88 хв.; МН"З63.
Приклад 14: (К)-5-Бутил-3-(5-(3-флуорпіролідин-1-іл)упентил)-1 Н-піразолої|4,3-4| піримідин-7- амін мно
Н
М М ки ли
М
«ЕЕ
В,
Одержували аналогічно до прикладу 9 з (К)-5-бутил-М-(2,4-диметоксибензил)-3-(5-(3- флуорпіролідин-1-іл)упентил)-1 Н-піразолої|4,3-4|піримідин-7-аміну.
РХ-МС (Система В): їутр. - 0,85 хв.; МН"З49.
Приклад 15: 1-(6-(7-Аміно-5-бутил-1Н-піразолої|4,3-4|піримідин-З3-іл)угексил)піперидин-4-ол
МН» ц ій М о
М
В, он
Одержували аналогічно до прикладу 9 з 1-(6-(5-бутил-7-(2,4-диметокси бензил)аміно)-1 Н- піразоло|4,3-4|піримідин-3-іл)угексил)піперидин-4-олу
РХ-МС (Система В): їутр. - 0,76 хв.; МН"З375.
Приклад 16: 1-(5-(7-Аміно-5-бутил-1Н-піразолої|4,3-4|піримідин-3-іл)упентил)піперидин-4-ол
Мне н
М М нео
М с.
ОН
Одержували аналогічно до прикладу 9 з 1-(5-(5-бутил-7-((2,4-диметоксибензил) аміно)-1 Н- піразоло|4,3-4|піримідин-3-іл)упентил)піперидин-4-олу.
РХ-МС (Система В): (утр. - 0,71хв.; МНУЗ61.
Приклад 17: 5-Бутил-3-(6-(4-флуорпіперидин-1-іл)гексил)-1Н-піразоло|4,3-4|піримідин -7- аміну форміат
Мне н
М М
АКА
М но" о о
Е
Одержували аналогічно до прикладу 11 з 5-бутил-М-(3,4-диметоксибензил)-3-(6-(4- флуорпіперидин-1-іл)гексил)-1 Н-піразолоїЇ4,3-4|піримідин-7-аміну.
РХ-МС (Система В): їутр. - 0,93 хв.; МН"З377.
Приклад 18: 5-Бутил-3-(5-(4-флуорпіперидин-1-іл)пентил)-1Н-піразоло|4,3-4|Іпіримідин -7- амін
Мне
Н
М М но
М
-
Е
Одержували аналогічно до прикладу 9 з 5-бутил-М-(2,4-диметоксибензил)-3-(5-(4- флуорпіперидин-1-іл)упентил)-1 Н-піразолої|4,3-4|піримідин-7-аміну.
РХ-МС (Система В): їутр. - 0,90хв.; МН"З63.
Приклад 19: 5-Бутил-3-(6-(піролідин-1-іл)гексил)-1Н-піразоло|4,3-4|Іпіримідин-7-аміну малеат
Н
Мн» -2 М р Ле
М
І (цис-НОССНСНСО»Н)
В круглодонну колбу завантажували 5-бутил-3-(6-(піролідин-1-іл)гексил)-1Н-піразоло|4,3- а|Іпіримідин-7-амін (140 мг, 0,406 ммоль), обробляли ІПС (1,4 мл, 10 об.) та перемішували в атмосфері азоту при 50 "С до утворення гомогенного розчину. Малеїнову кислоту (47,2 мг, 0,406 ммоль) додавали безпосередньо у вигляді твердої речовини, та одержану в результаті реакційну суміш перемішували до повного розчинення малеїнової кислоти. Одержаний в результаті розчин потім обробляли суспензією /5-бутил-3-(6-(піролідин-1-іл)гексил)-1 Н- піразоло|4,3-4|піримідин-7-аміну малеату (0,5 мг) в ІПС (0,1 мл), яку піддавали дії ультразвуку, та одержану в результаті суспензію витримували при 50 "С протягом 1 години, перед тим, як давали охолонути до 20 "С протягом 4 годин. Одержану в результаті глинисту суспензію потім перемішували протягом ночі при 20 "С. Глинисту суспензію охолоджували до З "С на крижаній бані та витримували протягом 30 хвилин перед тим, як тверду речовину збирали з допомогою вакуумної фільтрації. Одержану в результаті тверду речовину промивали охолодженим ІПС (2 х 1Тмл) перед тим, як сушили в шафі при 40 "С в вакуумі протягом ночі, одержуючи майже білу тверду речовину (122мг). Одержану в результаті тверду речовину додатково сушили в вакуумі при 40 "С, одержуючи названу сполуку у вигляді майже білої твердої речовини (95 мГг).
РХ-МС (Система В): Іутр. - 0,79хв.; МН"З45.
І"Н ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) включає 56 - 7,05 (ш с, 2Н), 6,02 (с, 2Н), 3,13-3,00 (м, ЗН), 2,83 (ш с, 2Н), 2,64 (ш с, 2Н), 2,03-1,83 (м, 4Н), 1,80-1,53 (м, 6Н), 1,43-1,25 (м, 6Н), 0,90 (т, У-7,5 Гц, ЗН)
Приклад 20: 5-Бутил-3-(6-(піролідин-1-іл)гексил)-1 Н-піразоло|4,3-4|піримідин-7-аміну гемімалеат
Н
Мн»
Іс М ки | га
О,5(цис-НО2ССНеНеСоН)
З
5-Бутил-3-(6-(піролідин-1-іл)гексил)-1Н-піразолої|4,3-4|Іпіримідин-7-амін (205мг), обробляли малеїновою кислотою (34,5 мг, 0,5 екв.) перед тим, як суспендували в ІПС (2,0 мл). Одержану в результаті реакційну суміш нагрівали до 70 "С, з одержаного в результаті гомогенного розчину, який витримували при 70 "С, починала осаджуватись тверда речовина. Виявилось, що одержана в результаті глиниста суспензія давала тверду речовину після 30 хвилин витримування при 70 "С тому додавали додатковий ІПС (0,5 мл), щоб мобілізувати глинисту суспензію. Одержаній в результаті реакційній суміші давали охолонути до 20 "С та витримували протягом ночі при 20 "С, після чого фільтрували та промивали свіжим ІПС (2 х 4 мл), одержуючи білу тверду речовину, яку сушили в шафі при 40 "С в вакуумі (90 мбар) протягом ночі. Одержану в результаті тверду речовину (199 мг) додатково сушили в вакуумі при 50 "С, одержуючи названу сполуку.
І"Н ЯМР (400МГц, ДМСО-дв6) включає б - 7,05 (ш с, 2Н), 6,01 (с, 1Н), 1,89-1,61 (м, 8Н), 1,56- 1,43 (м, 2Н), 1,41-1,24 (м, 6Н), 0,89 (т, У-7,4 Гц, ЗН).
Приклад 21: 5-Бутил-3-(6-(піролідин-1-іл)гексил)-1 Н-піразоло|4,3-4|піримідин-7-аміну дималеат
МН
М М лик | Й 2 (цис-НФССнНеНСО»Н)
З
Зо 5-Бутил-3-(6-(піролідин-1-іл)гексил)-1Н-піразоло|4,3-4|піримідин-7-амін (197,3 мг, ) обробляли малеїновою кислотою (13Змг, 2,0 екв.) перед тим, як суспендували в ІПС (2,0 мл).
Одержану в результаті реакційну суміш нагрівали до 70"С, з одержаного в результаті гомогенного розчину, який витримували при 70 "С, починала осаджуватись тверда речовина.
Виявилось, що одержана в результаті глиниста суспензія давала тверду речовину при 70 с, тому додавали додатковий ІПС (2,0 мл), щоб мобілізувати глинисту суспензію. Одержаній в результаті реакційній суміші давали повільно охолонути до 20 "С та витримували протягом ночі при 20 "С, після чого фільтрували та промивали свіжим ІПС (2 х 4мл), одержуючи білу тверду речовину, яку сушили в шафі при 40 "С в вакуумі (90 мбар) протягом ночі, одержуючи названу сполуку (294 мг). "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) включає б - 6,07 (с, 4Н), 3,15-3,03 (м, 2Н), 2,80-2,64 (м, 2Н), 2,09-1,51 (м, 9У-7,9 Гц, ТОН), 1,42-1,25 (м, 6Н), 0,91 (т, 9У-7,4 Гу, ЗН).
Приклад 22: 5-Бутил-3-(6-(піролідин-1-іл)гексил)-1 Н-піразоло|4,3-4|піримідин-7-аміну гемісукцинат
МН»
Нн
М М о
М о 0.5 (НОФоССНоСНЬСО»Н) 5-Бутил-3-(6-(піролідин-1-іл)гексил)-1Н-піразолої|4,3-4|піримідин-7-амін (196,7 мг) обробляли бурштиновою кислотою (33,7мг, 0,5екв.) перед тим, як суспендували в ІПС (2,0мл). Одержану в результаті реакційну суміш нагрівали до 70 "С, з одержаного в результаті гомогенного розчину, який витримували при 70 "С, починала осаджуватись тверда речовина. Виявилось, що одержана в результаті глиниста суспензія давала тверду речовину при 70 "С, тому додавали додатковий ІПС (1,0 мл), щоб мобілізувати глинисту суспензію. Одержаній в результаті реакційній суміші давали повільно охолонути до 20 "С та витримували протягом ночі при 20 С, після чого фільтрували та промивали свіжим ІПС (2 х 4мл), одержуючи білу тверду речовину, яку сушили в шафі при 40 "С в вакуумі (90 мбар) протягом ночі. Одержану в результаті тверду речовину (193 мг) додатково сушили в вакуумі при 50 "С, одержуючи названу сполуку.
І"Н ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) включає б - 7,08 (ш с, 2Н), 2,88-2,75 (м, 2Н), 2,32 (с, 2Н), 1,80- 1,59 (м, 8Н), 1,53-1,22 (м, 8Н), 0,89 (т, 9У-7,4 Гц, ЗН).
Приклад 23: 5-Бутил-3-(6-(піролідин-1-іл)гексил)-1 Н-піразоло|4,3-4|піримідин-7-аміну метансульфонат
Мне
Н
М М о
М о снзВОозЗНн 5-Бутил-3-(6-(піролідин-1-іл)гексил)-1Н-піразоло|4,3-4|піримідин-7-амін (200,3 МГ), суспендований в ацетонітрилі (2 мл) при 70 "С, обробляли безводною метансульфоновою кислотою (38 мкл, 1,0 екв.). Одержану в результаті реакційну суміш переводили в розчин, при додаванні метансульфонової кислоти та витримуванні при 70 "С починала осджуватись тверда речовина. Виявилось, що одержана в результаті глиниста суспензія давала тверду речовину, тому додавали додатковий ацетонітрил (2 мл), щоб мобілізувати глинисту суспензію. Одержаній в результаті реакційній суміші давали охолонути до 20 "С та витримували протягом ночі при 20 "С, після чого фільтрували та промивали свіжим ацетонітрилом (2 х 4 мл), одержуючи білу тверду речовину, яку сушили в шафі при 40 "С в вакуумі (90 мбар) протягом ночі, одержуючи названу сполуку (234 мг).
І"Н ЯМР (400МГуц, ДМСО-4дв) включає б - 7,17-6,94 (м, 2Н), 2,89-2,76 (м, 2Н), 2,64 (ш с, 2Н), 2,32 (с, ЗН), 1,68 (с, 6Н), 1,43-1,23 (м, 6Н), 0,90 (т, 9-74 Гц, ЗН).
Зо Приклад 24: 5-Бутил-3-(6-(піролідин-1-іл)гексил)-1 Н-піразоло|4,3-4|піримідин-7-аміну гідрохлорид
МН»
Нн
М М о
М
М с не 5-Бутил-3-(6-(піролідин-1-іл)гексил)-1Н-піразоло|4,3-4|піримідин-7-амін (197,2 мг)
суспендували в ацетонітрилі (2 мл) при 70 "С, після чого обробляли 1,25М НСІ в ІПС (0,458 мл), який утворював розчин. При витримуванні при 70 "С з реакційної суміші починала осаджуватися тверда речовина, та вона залишалася малов'язкою протягом всього витримування при 70 "С, та тому реакційну суміш охолоджували до 20 "С. Одержану в результаті глинисту суспензію витримували протягом ночі при 20 "С, після чого фільтрували та промивали свіжим ацетонітрилом (2 х 4 мл), одержуючи білу тверду речовину, яку сушили в шафі при 40 "С в вакуумі (90 мбар) протягом ночі. Одержану в результаті тверду речовину (144 мг) додатково сушили в вакуумі при 50 "С, одержуючи названу сполуку.
І"Н ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) включає б - 7,18 (ш с, 2Н), 2,72-2,57 (м, 2Н), 2,04-1,54 (м, 1ОН), 1,42-1,23 (м, 6Н), 0,90 (т, 9-74 Гц, ЗН).
Поліморфізм
Рентгенівську порошкову дифрактометрію (ХАРО) виконували для 5-бутил-3-(6-(піролідин-1- ілугексил)-1Н-піразоло|4,3-4|піримідин-7-аміну відповідно до наступних способів.
ХАРО
Дані одержували на РАМаїуїса! Х'Регї Ргопорошковому дифрактометрі, моделі РУУЗО40/60, застосовуючи Х'Сеїегайг детектор. Умовами збору та обробки даних були: випромінювання: Си
Ка, напруга генератора: 40 кВ, сила струму генератора: 45 мА, початковий кут: 2,07 28, кінцевий кут: 40,07 28, розмір кроку: 0,0167" 28, час на крок: 31,75 секунд. Зразок отримували шляхом установки декількох міліграмів зразка на силіконовій шаруватій (нульовий фон) пластині, одержуючи в результаті тонкий шар порошку.
Характеристичні кути ХКРО та міжплощинні а-відстані представлені в таблиці 1 для прикладів 21 та 22. Статистична похибка становить приблизно ж 0,17 260 для кожного з присвоєнь піку. Інтенсивності піку можуть варіювати від зразка до зразку за рахунок переважної орієнтації.
Положення піків вимірювали, застосовуючи Нідпб5соге програмне забезпечення.
Таблиця 1
Характеристичні ХАРО положення піків для прикладів 21 та 22 нинихжнншшис нини: пиши пиши ж пиши 11717180. .....98 | ..ЮюЮюрюрИ77160 17771155 щЖ щЖмРКЩЮІ лем СГ
Характерні ХКРО дифрактограми є показаними на фігурі 1 та фігурі 2. оцінка біологічної дії
Сполук за винаходом досліджували іп мійго щодо біологічної активності відповідно до наступного аналізу.
Аналіз індукції інтерферону-а та ТМЕ-а, застосовуючи свіжу цільну кров (ЦК) людини
Препарат сполуки
Сполуки готували в 100х заданій концентрації в ДМСО в плоскодонних мікротитраційних планшетах в об'ємі 1,5 мкл. Колонки 1-10 містили 1 в 4 серійному розбавлені досліджувану сполуку. Включеними в кожен планшет було серійне розбавлення резиквімоду агоніста ТІ К7/8 як стандарта та колонка 11 містила 1,5 мкл 200 мкМ резиквімоду (даючи 2 мкМ кінцеву концентрацію, яку застосовували для визначення приблизної максимальної відповіді на резиквімод). Кожну сполуку аналізували у двох повторах для кожного донора.
Інкубування та аналізи інтерферону-а та ТМЕ-а
Зразки крові від трьох донорів людей збирали в гепарин натрію (10 Од./мл). 150 мкл цільної крові розподіляли в кол. 1-11 планшетів для аналізу, що містять 1,5 мкл досліджуваної сполуки або стандарту в ДМСО. Планшети поміщали в інкубатор на ніч (37 "С, 95 95 повітря, 5 95 СО»).
Після інкубування протягом ночі, планшети видаляли з інкубатору та перемішували з допомогою орбітального струшувача протягом приблизно 1 хвилини. 100 мкл 0,9 95 сольового розчину додавали до кожної лунки та планшети знову перемішували з допомогою орбітального струшувача. Потім планшети центрифугували (2500 обертів на хвилину, 10 хвилин), після чого зразок плазми видаляли, застосовуючи Віотек ЕХ та аналізували як щодо ІЕМ-сй так ії щодо
ТМЕ-а, застосовуючи М5О (Мезозсаіє Оізсомегу) платформу електрохемілюмінесцентного аналізу. Аналіз ІЕМ-й виконували аналогічно до того, який описано вище. Аналіз ТМЕ-а виконували відповідно до інструкцій набору (Кат. Мо К111ВНВ).
Вивільнені цитокіни виражали як відсоток від 2 мкМ контролю резиквімоду (колонка 11).
Даний відсоток графічно зображували проти концентрації сполуки та рЕСзо відповіді визначали шляхом апроксимації кривої за нелінійним методом найменших квадратів. Для ІЕМ-са відповідей, як правило, вибирали 4 параметри логістичної моделі. Для ТМЕ відповідей, де отримували чітку максимальну відповідь (тобто спостерігали добре визначене плато у відповідь), тоді, як правило, застосовували 4 моделі параметри. Якщо верхня асимптота кривої не була добре визначеною, тоді, як правило, апроксимація кривої обмежувалась максимальною відповіддю 100 95 (тобто відповіддю на 2 мкМ резиквімоду) або відповіддю на найвищу досліджувану концентрацію, якщо вона була вищою ніж відповідь на резиквімод. Деякі криві мали форму дзвону для одного або обох цитокінів, та дані цитокінів відповіді на нижній частині схилу дзвоноподібної форми (тобто концентрації вище тих, що надає максимальна відповідь), як правило, виключали з наближення, , як правило, за винятком концентрації безпосередньо над піковою відповіддю. апроксимація кривої, таким чином, концентрувалась на куті нахилу кривої доза-відповідь.
Результати
Приклади 1-24 мали значення рЕСвхо для ІЄМа 2 5,9. Приклади 3, 21 та 22 мали значення рЕСово для ІРМа 6,9, 7,2 та 7,6, відповідно.
Приклади 1-24 мали значення рЕСво для ТМЕ-а х 5,4. Приклади 3, 21 та 22 мали значення рЕСво для ТНЕ-а 4,7, «4,3 та 4,7, відповідно.

Claims (1)

  1. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ Зо 1. Сполука формули (І) або її сіль: МН, Н М" М М ХК,
    Кк. М т М «о Й (Кр () в якій: Ві є н-Сз-валкілом або або С: -галкоксісС:-галкілом-; кожен В2 незалежно являє собою галоген, ОН або С--залкіл; т є цілим числом, що має значення 4, 5, 6 або 7; п є цілим числом, що має значення 0, 1, 2 або 3; р є цілим числом, що має значення 0, 1 або 2.
    2. Сполука за п. 1 або її сіль, в якій В: є н-бутилом.
    3. Сполука за п. 1 або її сіль, в якій В: є 2-метоксіетилом.
    4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3 або її сіль, в якій т є цілим числом, що має значення 5 або 6.
    5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4 або її сіль, в якій п є 1.
    6. Сполука за будь-яким з пп. 1-4 або її сіль, в якій п є 2.
    7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6 або її сіль, в якій р є 0 або 1.
    8. Сполука за будь-яким з пп. 1-7 або її сіль, в якій кожен В2 незалежно являє собою галоген або
    Он.
    9. Сполука за п. 8 або її сіль, в якій кожен Во» незалежно являє собою Е або ОН.
    10. Сполука за п. 1 або її сіль, вибрана з групи, що складається 3: Б-бутил-3-(6-(піперидин-1-іл)угексил)-1Н-піразолої|4,3-4|піримідин-7-аміну; 5-(2-метоксіетил)-3-(6-(піперидин-1-іл)гексил)-1 Н-піразолої|4,3-4|піримідин-7-аміну;
    Б-бутил-3-(6-(піролідин-1-іл)угексил)-1Н-піразолої|4,3-4|піримідин-7-аміну; 5-(2-метоксіетил)-3-(6-(піролідин-1-іл)гексил)-1 Н-піразолої|4,3-4|піримідин-7-аміну; Б-бутил-3-(5-(піперидин-1-ілупентил)-1Н-піразоло|4,3-4|піримідин-7-аміну; Б-бутил-3-(5-(піролідин-1-ілупентил)-1Н-піразоло|4,3-4|піримідин-7-аміну; Б-бутил-3-(7-(піперидин-1-іл)угептил)-1Н-піразолої|4,3-4|піримідин-7-аміну; Б-бутил-3-(7-(піролідин-1-іл)угептил)-1Н-піразоло|4,3-4|піримідин-7-аміну; 3-(6-(азепан-1-іл)гексил)-5-бутил-1 Н-піразоло|4,3-4|піримідин-7-аміну; 3-(5-(азепан-1-ілупентил)-5-бутил-1Н-піразоло|4,3-4|Іпіримідин-7-аміну; (5)-5-бутил-3-(6-(3З-флуорпіролідин-1-іл)гексил)-1 Н-піразолої|4,3-4|піримідин-7 -аміну; (5)-5-бутил-3-(5-(3-флуорпіролідин-1-іл)упентил)-1Н-піразоло|4,3-4|піримідин-7-аміну; (8)-5-бутил-3-(6-(3З-флуорпіролідин-1-іл)угексил)-1Н-піразоло|4,3-4||піримідин-7-аміну форміату; (8)-5-бутил-3-(5-(3-флуорпіролідин-1-іл)упентил)-1Н-піразолої|4,3-4|піримідин-7-аміну; 1-(6-(7-аміно-5-бутил-1 Н-піразоло|4,3-4|піримідин-3-іл)гексил)піперидин-4-олу; 1-(5-(7-аміно-5-бутил-1 Н-піразоло|4,3-4|піримідин-3-іл)упентил)піперидин-4-олу; Б-бутил-3-(6-(4-флуорпіперидин-1-іл)гексил)-1Н-піразоло|4,3-д|піримідин-7-аміну та Б-бутил-3-(5-(4-флуорпіперидин-1-іл)пентил)-1Н-піразоло|4,3-4|піримідин-7-аміну.
    11. Сполука за п. 1 або її сіль, яка є 5-бутил-3-(6-(піролідин-1-іл)угексил)-1Н-піразоло|4,3- дФ|Іпіримідин-7-аміном формули: Мн, Н М | М М сич / М ОЗ
    20 .
    12. Сполука за будь-яким з пп. 1-11, яка знаходиться в формі фармацевтично прийнятної солі.
    13. Сполука за п. 12, вибрана з групи, що складається з: Б-бутил-3-(6-(піролідин-1-іл)угексил)-1Н-піразолої|4,3-4|піримідин-7-аміну малеату; Б-бутил-3-(6-(піролідин-1-іл)угексил)-1Н-піразолої|4,3-4|піримідин-7-аміну дималеату та Б-бутил-3-(6-(піролідин-1-іл)угексил)-1Н-піразолої|4,3-4|піримідин-7-аміну гемісукцинату.
    14. Сполука за п. 12, яка є 5-бутил-3-(6-(піролідин-1-іл)угексил)-1Н-піразоло|4,3-4|піримідин-7- аміну дималеатом формули: Мн, Н М | М М чу / М 2 (цис-НО)ССНСНСО,Н) ОО
    15. Сполука за п. 14, яка знаходиться в твердому стані в кристалічній формі, яка характеризується даними рентгенівської порошкової дифрактометрії, що має дифракційні піки при значеннях 29: 5,3, 5,8, 6,4, 9,0, 10,1, 10,9, 11,6, 12,7, 16,0 та 191.
    16. Сполука за будь-яким з пп. 1-11, яка знаходиться в формі вільної основи.
    17. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-16 та один або більше фармацевтично прийнятних ексципієнтів.
    18. Вакцинна композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-16 та антиген або антигенну композицію.
    19. Сполука за будь-яким з пп. 1-16 для застосування в терапії.
    20. Сполука за будь-яким з пп. 1-16 для застосування в лікуванні алергічних захворювань та інших запальних станів, інфекційних захворювань або раку.
    21. Сполука за будь-яким з пп. 1-16 для застосування в лікуванні алергічного реніту.
    22. Сполука за будь-яким з пп. 1-16 для застосування в лікуванні астми.
    23. Вакцинна композиція за п. 18 для застосування в терапії. тт - З КУ х КЕ ожУ Н Кі І Її ; ше не в ие ї і; Ку ї і меш ї я : ОК Е і По Н і рах ше Е З Ай Е адек Н АСК, Н З пику нен ов БЕ ; виш З нн нн ї Ме ї х і Шок нн НК КН КМ КВ М КК ен х хо І КУ Фіра МАВЕО дифбозктегвама поклали
UAA201501077A 2012-08-24 2013-08-22 Піразолопіримідинові сполуки UA114109C2 (xx)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261692853P 2012-08-24 2012-08-24
US201361774094P 2013-03-07 2013-03-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA114109C2 true UA114109C2 (xx) 2017-04-25

Family

ID=49085221

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201501077A UA114109C2 (xx) 2012-08-24 2013-08-22 Піразолопіримідинові сполуки

Country Status (26)

Country Link
US (5) US9555036B2 (uk)
EP (1) EP2888264B1 (uk)
JP (1) JP6196674B2 (uk)
KR (1) KR20150046267A (uk)
CN (1) CN104755480B (uk)
AR (1) AR092198A1 (uk)
AU (1) AU2013305790B2 (uk)
BR (1) BR112015003259A2 (uk)
CA (1) CA2880576A1 (uk)
CL (1) CL2015000408A1 (uk)
CR (1) CR20150061A (uk)
DO (1) DOP2015000027A (uk)
EA (1) EA026354B1 (uk)
ES (1) ES2653254T3 (uk)
HK (1) HK1211029A1 (uk)
IL (1) IL236983B (uk)
MX (1) MX359671B (uk)
MY (1) MY175676A (uk)
NZ (1) NZ704224A (uk)
PE (1) PE20150730A1 (uk)
PH (1) PH12015500401B1 (uk)
SG (1) SG11201500787YA (uk)
TW (1) TWI625331B (uk)
UA (1) UA114109C2 (uk)
UY (1) UY34987A (uk)
WO (1) WO2014031815A1 (uk)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA103195C2 (uk) 2008-08-11 2013-09-25 Глаксосмитклайн Ллк Похідні пурину для застосування у лікуванні алергій, запальних та інфекційних захворювань
PL2734186T3 (pl) 2011-07-22 2019-01-31 Glaxosmithkline Llc Kompozycja
SG11201500787YA (en) * 2012-08-24 2015-03-30 Glaxosmithkline Llc Pyrazolopyrimidine compounds
US9550785B2 (en) 2012-11-20 2017-01-24 Glaxosmithkline Llc Pyrrolopyrimidines as therapeutic agents for the treatment of diseases
JP6228223B2 (ja) 2012-11-20 2017-11-08 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＬＬＣ 新規化合物
ES2625023T3 (es) 2012-11-20 2017-07-18 Glaxosmithkline Llc Compuestos novedosos
WO2019209811A1 (en) 2018-04-24 2019-10-31 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic toll-like receptor 7 (tlr7) agonists
US11554120B2 (en) 2018-08-03 2023-01-17 Bristol-Myers Squibb Company 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as toll-like receptor 7 (TLR7) agonists and methods and uses therefor
CN110772523B (zh) * 2019-11-07 2020-06-26 黑龙江中医药大学 一种用于防治肾病的药物组合物
CN115151547A (zh) 2020-01-27 2022-10-04 百时美施贵宝公司 作为Toll样受体7(TLR7)激动剂的1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶化合物
WO2021154667A1 (en) 2020-01-27 2021-08-05 Bristol-Myers Squibb Company C3-SUBSTITUTED 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS
CN115135655A (zh) 2020-01-27 2022-09-30 百时美施贵宝公司 作为Toll样受体7(TLR7)激动剂的1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶化合物
EP4097104A1 (en) 2020-01-27 2022-12-07 Bristol-Myers Squibb Company 1h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as toll-like receptor 7 (tlr7) agonists
EP4097105A1 (en) 2020-01-27 2022-12-07 Bristol-Myers Squibb Company 1h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as toll-like receptor 7 (tlr7) agonists
CN115643805A (zh) 2020-01-27 2023-01-24 百时美施贵宝公司 作为Toll样受体7(TLR7)激动剂的1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶化合物
JP2023512205A (ja) 2020-01-27 2023-03-24 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー トール様受容体７（ＴＬＲ７）アゴニストとしての１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン化合物
CN115279765A (zh) 2020-01-27 2022-11-01 百时美施贵宝公司 作为Toll样受体7(TLR7)激动剂的1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶化合物
US20230348468A1 (en) 2020-01-27 2023-11-02 Bristol-Myers Squibb Company 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS

Family Cites Families (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW530047B (en) 1994-06-08 2003-05-01 Pfizer Corticotropin releasing factor antagonists
US6403599B1 (en) 1995-11-08 2002-06-11 Pfizer Inc Corticotropin releasing factor antagonists
US7067664B1 (en) 1995-06-06 2006-06-27 Pfizer Inc. Corticotropin releasing factor antagonists
AU3176297A (en) 1996-06-25 1998-01-14 Novartis Ag Substituted 7-amino-pyrrolo{3,2-d}pyrimidines and the use thereof
US5985848A (en) 1997-10-14 1999-11-16 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Inhibitors of nucleoside metabolism
TW572758B (en) 1997-12-22 2004-01-21 Sumitomo Pharma Type 2 helper T cell-selective immune response inhibitors comprising purine derivatives
US6187777B1 (en) 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
US6232320B1 (en) 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
CZ27399A3 (cs) 1999-01-26 2000-08-16 Ústav Experimentální Botaniky Av Čr Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv
US20030187261A1 (en) 2000-01-07 2003-10-02 Libor Havlicek Purine derivatives, process for their preparation and use thereof
US6627645B2 (en) 2000-04-28 2003-09-30 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Muscarinic agonists
GB0114286D0 (en) 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
TW200301251A (en) 2001-12-20 2003-07-01 Wyeth Corp Azaindolylalkylamine derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
DK1348707T3 (da) 2002-03-28 2010-12-13 Ustav Ex Botan Av Cr V V I Inst Of Ex Botany Academy Of Sciences Of The Czech Republic Pro Pyrazolo[4,3-d]pyrimidiner, fremgangsmåder til deres fremstilling samt deres terapeutiske anvendelse
CA2484921A1 (en) 2002-05-06 2003-11-13 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside derivatives for treating hepatitis c virus infection
US6713241B2 (en) 2002-08-09 2004-03-30 Eastman Kodak Company Thermally developable emulsions and imaging materials containing binder mixture
EP1539783B1 (en) * 2002-08-21 2011-04-13 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Inhibitors of nucleoside phosphorylases and nucleosidases
US7754728B2 (en) 2002-09-27 2010-07-13 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Adenine compound and use thereof
US20060148805A1 (en) 2003-07-01 2006-07-06 Meng Hsin Chen Opthalmic compositions for treating ocular hypertension
US20070161582A1 (en) 2003-08-08 2007-07-12 Dusan Mijikovic Pharmaceutical compositions and methods for metabolic modulation
EA200600540A1 (ru) 2003-09-05 2006-08-25 Анадис Фармасьютикалз, Инк. Введение лигандов tlr7 и их пролекарств для лечения инфекции вируса гепатита с
CA2540598C (en) 2003-10-03 2013-09-24 3M Innovative Properties Company Pyrazolopyridines and analogs thereof
JP4472693B2 (ja) * 2004-03-26 2010-06-02 大日本住友製薬株式会社 ９置換−８−オキソアデニン化合物
US20070225303A1 (en) 2004-03-26 2007-09-27 Haruhisa Ogita 8-Oxoadenine Compound
BRPI0509576A (pt) 2004-04-02 2007-05-29 Osi Pharm Inc composto, método de tratamento de um paciente tendo uma condição que é mediada pela atividade de proteìna quinase, e, composição farmacêutica
MXPA06013250A (es) 2004-05-14 2007-02-28 Abbott Lab Inhibidores de quinasa como agentes terapeuticos.
JP2007530579A (ja) * 2004-06-10 2007-11-01 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー アミド置換イミダゾピリジン、イミダゾキノリン、およびイミダゾナフチリジン
US20060029642A1 (en) 2004-08-03 2006-02-09 Dusan Miljkovic Methods and compositions for improved chromium complexes
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
EP1888587A1 (en) 2005-05-04 2008-02-20 Pfizer Limited 2-amido-6-amino-8-oxopurine derivatives as toll-like receptor modulators for the treatment of cancer and viral infections, such as hepatitis c
NZ540160A (en) 2005-05-20 2008-03-28 Einstein Coll Med Inhibitors of nucleoside phosphorylases
US20090234117A1 (en) * 2005-05-27 2009-09-17 Toshihiko Kashiwagi Pyrazolopyrimidine Derivative
US7932257B2 (en) 2005-07-22 2011-04-26 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as aurora kinase inhibitors
CN101304748A (zh) 2005-08-22 2008-11-12 加利福尼亚大学董事会 Tlr激动剂
BRPI0615307A2 (pt) 2005-08-25 2009-08-04 Schering Corp agonistas de adrenorreceptor alfa2c
US8003624B2 (en) 2005-08-25 2011-08-23 Schering Corporation Functionally selective ALPHA2C adrenoreceptor agonists
US20100152230A1 (en) 2005-09-02 2010-06-17 Pfizer Inc. Hydroxy substituted 1h-imidazopyridines and methods
TW200801003A (en) 2005-09-16 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2007034916A1 (ja) 2005-09-22 2007-03-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規アデニン化合物
EP1939199A4 (en) 2005-09-22 2010-10-20 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW ADENINE CONNECTION
JPWO2007034917A1 (ja) 2005-09-22 2009-03-26 大日本住友製薬株式会社 新規なアデニン化合物
WO2007034881A1 (ja) 2005-09-22 2007-03-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規アデニン化合物
TW200745114A (en) 2005-09-22 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20090118263A1 (en) 2005-09-22 2009-05-07 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Novel Adenine Compound
CN1947717B (zh) 2005-10-14 2012-09-26 卓敏 选择性抑制腺苷酸环化酶1的化合物在制备用于治疗神经性疼痛和炎性疼痛的药物中的应用
ES2374455T3 (es) 2006-02-17 2012-02-16 Pfizer Limited Derivados de 3-deazapurinza como moduladores de tlr7.
WO2007110368A1 (de) 2006-03-24 2007-10-04 Siemens Aktiengesellschaft Verfahren zum betrieb einer verdichtereinheit, verdichtereinheit
WO2007110868A2 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Atir Holding S.A. Heterocyclic compounds and uses thereof in the treatment of sexual disorders
GB0610666D0 (en) 2006-05-30 2006-07-05 Glaxo Group Ltd Fluid dispenser
EP2700638A1 (en) 2006-05-31 2014-02-26 The Regents Of the University of California Purine analogs
WO2008004948A1 (en) 2006-07-05 2008-01-10 Astrazeneca Ab 8-oxoadenine derivatives acting as modulators of tlr7
DK2038290T3 (da) 2006-07-07 2013-12-02 Gilead Sciences Inc Modulatorer af toll-lignende receptor 7
TW200831105A (en) 2006-12-14 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2008101867A1 (en) 2007-02-19 2008-08-28 Smithkline Beecham Corporation Purine derivatives as immunomodulators
ES2457316T3 (es) 2007-03-19 2014-04-25 Astrazeneca Ab Compuestos 8-oxo-adenina 9 sustituidos como moduladores del receptor similares a toll (TLR7)
ES2373616T3 (es) 2007-03-19 2012-02-07 Astrazeneca Ab Compuestos de 8-oxo-adenina 9 sustituidos como moduladores del receptor de tipo toll (tlr7).
JPWO2008114819A1 (ja) 2007-03-20 2010-07-08 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン化合物
PE20081887A1 (es) 2007-03-20 2009-01-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co Nuevo compuesto de adenina
US7928111B2 (en) 2007-06-08 2011-04-19 Senomyx, Inc. Compounds including substituted thienopyrimidinone derivatives as ligands for modulating chemosensory receptors
MX2009013832A (es) 2007-06-29 2010-03-10 Gilead Sciences Inc Derivados de purina y su uso como moduladores del receptor 7 similar a un puente.
GB0715087D0 (en) 2007-08-03 2007-09-12 Summit Corp Plc Drug combinations for the treatment of duchenne muscular dystrophy
AU2008287421A1 (en) 2007-08-10 2009-02-19 Glaxosmithkline Llc Nitrogen containing bicyclic chemical entities for treating viral infections
PE20091156A1 (es) 2007-12-17 2009-09-03 Astrazeneca Ab Sales de (3-{[[3-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9h-purin-9-il)propil](3-morfolin-4-ilpropil)amino]metil}fenil)acetato de metilo
WO2009151910A2 (en) 2008-05-25 2009-12-17 Wyeth Combination product of receptor tyrosine kinase inhibitor and fatty acid synthase inhibitor for treating cancer
US8946239B2 (en) 2008-07-10 2015-02-03 Duquesne University Of The Holy Spirit Substituted pyrrolo, -furano, and cyclopentylpyrimidines having antimitotic and/or antitumor activity and methods of use thereof
WO2010018132A1 (en) 2008-08-11 2010-02-18 Smithkline Beecham Corporation Compounds
KR101649881B1 (ko) 2008-08-11 2016-08-30 글락소스미스클라인 엘엘씨 신규의 아데닌 유도체
UA103195C2 (uk) 2008-08-11 2013-09-25 Глаксосмитклайн Ллк Похідні пурину для застосування у лікуванні алергій, запальних та інфекційних захворювань
US8802684B2 (en) 2008-08-11 2014-08-12 Glaxosmithkline Llc Adenine derivatives
WO2010018131A1 (en) 2008-08-11 2010-02-18 Smithkline Beecham Corporation Purine derivatives for use in the treatment of allergic, inflammatory and infectious diseases
JP5519670B2 (ja) 2008-08-11 2014-06-11 グラクソスミスクライン エルエルシー アレルギー性、炎症性及び感染性疾患治療用のプリン誘導体
WO2010083725A1 (zh) 2009-01-20 2010-07-29 山东轩竹医药科技有限公司 含有取代的含氮稠杂环的头孢菌素衍生物
CN102469790B (zh) 2009-08-07 2014-12-03 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 脂质化氧代腺嘌呤衍生物
WO2011098451A1 (en) 2010-02-10 2011-08-18 Glaxosmithkline Llc Purine derivatives and their pharmaceutical uses
ES2525826T3 (es) 2010-02-10 2014-12-30 Glaxosmithkline Llc Maleato de 6-amino-2-{[(1s)-1-metilbutil]-oxi}-9-[5-(1-piperidinil)pentil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona
WO2012009258A2 (en) 2010-07-13 2012-01-19 Edward Roberts Peptidomimetic galanin receptor modulators
WO2012092552A1 (en) 2010-12-30 2012-07-05 Selecta Biosciences, Inc. Synthetic nanocarriers with reactive groups that release biologically active agents
CA2825599C (en) 2011-02-01 2021-07-13 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois 4-methyl-n-hydroxybenzamide compounds as histone deacetylase (hdac) inhibitors
EP2670244B1 (en) 2011-02-04 2018-04-11 Duquesne University of The Holy Spirit Bicyclic and tricyclic pyrimidine tyrosine kinase inhibitors with antitubulin activity and methods of treating a patient
PL2734186T3 (pl) 2011-07-22 2019-01-31 Glaxosmithkline Llc Kompozycja
SG11201500787YA (en) * 2012-08-24 2015-03-30 Glaxosmithkline Llc Pyrazolopyrimidine compounds
US9550785B2 (en) 2012-11-20 2017-01-24 Glaxosmithkline Llc Pyrrolopyrimidines as therapeutic agents for the treatment of diseases
JP6228223B2 (ja) 2012-11-20 2017-11-08 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＬＬＣ 新規化合物
ES2625023T3 (es) 2012-11-20 2017-07-18 Glaxosmithkline Llc Compuestos novedosos
EP3107915B1 (en) 2014-02-20 2017-11-08 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine derivatives as inducers of human interferon

Also Published As

Publication number Publication date
US20150225403A1 (en) 2015-08-13
ES2653254T3 (es) 2018-02-06
PH12015500401A1 (en) 2015-04-27
MY175676A (en) 2020-07-06
PH12015500401B1 (en) 2015-04-27
IL236983B (en) 2018-02-28
SG11201500787YA (en) 2015-03-30
AR092198A1 (es) 2015-04-08
MX2015002433A (es) 2015-06-22
US20160022686A1 (en) 2016-01-28
UY34987A (es) 2014-03-31
US9173872B2 (en) 2015-11-03
CA2880576A1 (en) 2014-02-27
US9662336B2 (en) 2017-05-30
US10022442B2 (en) 2018-07-17
JP6196674B2 (ja) 2017-09-13
JP2015530377A (ja) 2015-10-15
US20170290910A1 (en) 2017-10-12
CN104755480B (zh) 2017-04-12
EA201590189A1 (ru) 2015-08-31
AU2013305790B2 (en) 2016-09-08
EP2888264A1 (en) 2015-07-01
HK1211029A1 (en) 2016-05-13
PE20150730A1 (es) 2015-06-02
CR20150061A (es) 2015-04-14
KR20150046267A (ko) 2015-04-29
TWI625331B (zh) 2018-06-01
DOP2015000027A (es) 2015-04-15
US20180289800A1 (en) 2018-10-11
BR112015003259A2 (pt) 2017-08-08
CN104755480A (zh) 2015-07-01
TW201420588A (zh) 2014-06-01
CL2015000408A1 (es) 2015-04-24
WO2014031815A1 (en) 2014-02-27
US9555036B2 (en) 2017-01-31
MX359671B (es) 2018-10-05
EA026354B1 (ru) 2017-03-31
EP2888264B1 (en) 2017-09-27
NZ704224A (en) 2018-04-27
US20140056928A1 (en) 2014-02-27
AU2013305790A1 (en) 2015-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA114109C2 (xx) Піразолопіримідинові сполуки
RU2643371C2 (ru) Новые соединения
RU2640200C2 (ru) Новые соединения
RU2676684C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛО[3,2-d]ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНДУКТОРОВ ЧЕЛОВЕЧЕСКОГО ИНТЕРФЕРОНА
EA028480B1 (ru) Новые соединения
UA127328C2 (uk) 5-7-членні гетероциклічні аміди як інгібітори jak