CN113416195A - 一种枸橼酸托法替布缩合杂质及其同系物的制备方法 - Google Patents

一种枸橼酸托法替布缩合杂质及其同系物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种枸橼酸托法替布缩合杂质及其同系物的制备方法，涉及有机合成技术领域，本发明首次公开了使用制备色谱分离制备枸橼酸托法替布缩合杂质，并得到高纯度的该杂质；同时首次公开了该缩合杂质的具体结构，该杂质未见专利文献报道，能够为提升枸橼酸托法替布原料药的质量提供了重要依据；并且首次公开了该缩合杂质的合成方法，并更换反应条件，分别制备得到其甲酯、正丁酯、异丙酯同系物，其中正丁酯同系物为进口注册标准中明确提及的杂质，而本发明首次公开了其合成方法。

Description

一种枸橼酸托法替布缩合杂质及其同系物的制备方法
技术领域：
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种枸橼酸托法替布缩合杂质及其同系物的制备方法。
背景技术：
枸橼酸托法替布，是由美国辉瑞公司研发的一种JAK抑制剂，适用于甲氨蝶呤疗效不足或对其无法耐受的中度至重度活动性类风湿关节炎(RA)成年患者，可与甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗风湿药(DMARD)联合使用。2012年11月经FDA批准，托法替布片剂在美国上市。2017年3月经CFDA批准，托法替布片在中国上市。
专利CN 200680027901.3公开的枸橼酸托法替布合成方法是以甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶胺和2,4-二氯吡咯并嘧啶为原料制得中间体1，经钯碳高压加氢氢解制得中间体2，中间体2与氰乙酸乙酯酰化并成盐制得枸橼酸托法替布粗品，合成路线如下：
Figure BDA0003129666250000011
发明人按照该专利公开的方法制备枸橼酸托法替布，发现粗品中存在如下结构的缩合杂质，其含量大于0.40％(见图1)。粗品需经多次重结晶精制才能将该杂质含量控制在0.10％以下(见图2)，严重影响产品的质量和收率。
Figure BDA0003129666250000021
托法替布缩合杂质的生成机理是过量的氰乙酸乙酯在碱性条件下发生自身缩合，再与中间体2酰化得到，机理如下：
Figure BDA0003129666250000022
为了定性研究该缩合杂质，发明人回收处理枸橼酸托法替布粗品的母液，过柱分离富集该杂质粗品，使用制备色谱分离得到纯度较高的该杂质，通过质谱、核磁等手段确认该杂质的结构，再进行定向合成。
在上述基础上又合成出一系列不同酯基的同系物，其中正丁酯同系物为托法替布进口注册标准中明确收载的杂质PF-05198213，产生原因推测与反应溶剂有关。采用正丁醇作为溶剂时，生成的乙酯杂质在碱性条件下与正丁醇发生酯交换而产生该杂质。本发明首次提出杂质PF-05198213的合成方法，为原料药的杂质方法学研究提供研究对照品。
Figure BDA0003129666250000031
发明内容：
本发明所要解决的技术问题在于提供一种枸橼酸托法替布缩合杂质的分离纯化和定向合成方法，并更换反应条件合成得到该缩合杂质的甲酯、异丙酯、正丁酯同系物，以此为枸橼酸托法替布原料药的杂质方法学研究提供研究对照品。
本发明所要解决的技术问题采用以下的技术方案来实现：
本发明的一个目的是提供一种枸橼酸托法替布缩合杂质，结构式如下：
Figure BDA0003129666250000032
本发明的第二个目的是提供一种枸橼酸托法替布缩合杂质的分离纯化方法，包括以下步骤：
(1)收集托法替布游离物的滤液，柱层析分离，富集得到杂质粗品；
(2)使用高压制备色谱分离，收集峰高大于100mA的部分，并用高效液相色谱定位各个峰对应的液相出峰时间，确定杂质的出峰时间和制备条件；
(3)多次进样，收集足量产品并浓缩至干，高效液相测定纯度，质谱、核磁确定结构。
本发明的第三个目的是提供一种枸橼酸托法替布缩合杂质及其同系物的制备方法，将氰乙酸酯溶于非质子性溶剂中，并加入碱性催化剂，氮气保护下升温反应，然后向反应液中加入中间体2和缩合剂，继续反应，反应结束后加水淬灭，再用有机溶剂萃取，收集有机层，减压浓缩至干，柱层析纯化，得到目标产物。
合成路线如下：
Figure BDA0003129666250000041
所述氰乙酸酯为氰乙酸乙酯、氰乙酸甲酯、氰乙酸异丙酯、氰乙酸正丁酯中的一种。
所述非质子性溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、DMF、DMSO、乙二醇二甲醚、乙二醇甲醚中的至少一种。
所述碱性催化剂为乙醇钠、氢化钠、氢氧化钠、DBU中的至少一种。
所述缩合剂为CDI、EDCI/HOBt、DCC中的至少一种。
所述有机溶剂为2-甲基四氢呋喃、异丙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、正己烷中的至少一种。
本发明的有益效果是：
(1)本发明首次公开了使用制备色谱分离制备枸橼酸托法替布缩合杂质，并得到高纯度的该杂质。
(2)本发明首次公开了一种枸橼酸托法替布成品中缩合杂质的具体结构，该杂质未见专利文献报道，能够为提升枸橼酸托法替布原料药的质量提供了重要依据。
(3)本发明首次公开了一种枸橼酸托法替布缩合杂质的合成方法，并更换反应条件，分别制备得到其甲酯、正丁酯、异丙酯同系物，其中正丁酯同系物为进口注册标准中明确提及的杂质，而本发明首次公开了其合成方法。
附图说明：
图1为枸橼酸托法替布粗品的液相色谱图；
图2为枸橼酸托法替布成品的液相色谱图；
图3为富集所得缩合杂质粗品的液相色谱图；
图4为色谱纯化所得缩合杂质的液相色谱图；
图5为色谱纯化所得缩合杂质的质谱图；
图6为色谱纯化所得缩合杂质的核磁图；
图7为实施例2合成所得缩合杂质的液相色谱图；
图8为实施例3合成所得缩合杂质的液相色谱图；
图9为实施例4合成所得缩合杂质同系物正丁酯的液相色谱图。
具体实施方式：
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例和图示，进一步阐述本发明。
实施例1：制备色谱分离枸橼酸托法替布缩合杂质
1)缩合杂质粗品的富集
向3.0L反应瓶中加入中间体2(150g，611.41mmol)、无水乙醇1200mL，搅拌分散。再加入氰乙酸乙酯(138.33g，1.22mol)、DBU(93.08g，611.41mmol)搅拌溶解。升温至75～80℃搅拌反应20h，TLC点板监测反应终点(GF254，展开剂：二氯甲烷-甲醇(20:1，v/v))。反应完全，搅拌降温，过滤分离出固体，收集母液，于60℃减压浓缩至干，加入纯化水400mL，加入3M盐酸调节pH至5左右。再用二氯甲烷萃取(150mL×3)反应液，收集有机层，再用饱和食盐水洗涤有机层，分出水层。有机层经无水硫酸钠干燥后，于55℃减压浓缩至干(真空度≤-0.08MPa)得到紫色油状物，油状物经柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:100～1:20)，得到泡沫状棕色固体6.20g，HPLC：10.85％，见图3。
2)缩合杂质的制备色谱纯化
溶液A：乙腈；溶液B：纯化水
供试溶液：取富集的缩合杂质粗品5.00g，精密称定，置50mL容量瓶中，加入乙腈溶解，定容，摇匀，得到浓度100mg/mL供试液。
***适应性试验：
色谱柱：CST Daiso C18色谱柱，内径10μm；
检测波长：210nm；
流速：10.0mL/min；
柱温：35℃；
收集阈值：100mA。
程序如下：
编号 时间min 溶液A％ 溶液B％
1 0 40 60
2 3 40 60
3 12 50 50
4 20 55 45
5 26 65 35
6 30 40 60
经实验确认，收集15～25min段组分，该部分产品经高效液相定位出峰时间为32min左右，与枸橼酸托法替布粗品中未知杂质的出峰位置一致，HPLC纯度99％以上。
经多次重复制备分离，收集目标组分溶液，于45℃减压浓缩(真空度≤-0.095MPa)至干，得到类白色固体65mg。
HPLC：99.32％，见图4。
ESI-MS：m/z(M+H+)＝426.30，见图5。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：10.58(s,2H)，9.35(s,1H)，7.02(s,1H)，6.45(s,1H)，4.21-4.28(m,2H)，3.96-4.10(m,2H)，3.84-3.92(m,1H)，3.62-3.74(m,2H)，3.37(s,2H)，3.32(s,3H)，1.88-1.98(m,2H)，1.70-1.76(m,1H)，1.32(t,3H)，1.07(d,3H)，见图6。
实施例2：枸橼酸托法替布缩合杂质的合成
向100mL反应瓶中加入氰乙酸乙酯(2.77g，24.46mmol)、1,4-二氧六环30mL，搅拌分散。再加入氢化钠(0.49g，12.23mmol)，通入氮气置换三次，升温至55℃反应0.5h。降温至室温，加入托法替布中间体2(3.00g，12.23mmol)和DCC(2.52g，12.23mmol)，搅拌分散。通入氮气置换三次，再升温至55℃，搅拌反应8h。TLC点板监测反应终点(GF254，展开剂：二氯甲烷-甲醇(20:1，v/v))。反应终止，反应液降至室温。加入纯化水30mL淬灭反应，用甲基叔丁基醚(30mL×3)萃取反应液，收集有机层。再用饱和食盐水洗涤有机层，分出水层。有机层经无水硫酸钠干燥后，于55℃减压浓缩至干(真空度≤-0.08MPa)得到粗品。粗品过柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:50～1:10)，得到浅灰色固体1.56g，HPLC：95.79％，见图7。
实施例3：枸橼酸托法替布缩合杂质的合成
向100mL反应瓶中加入氰乙酸乙酯(2.77g，24.46mmol)、乙二醇二甲醚30mL，搅拌分散。再加入氢化钠(0.49g，12.23mmol)，通入氮气置换三次，升温至55℃反应1.0h。降温至室温，加入托法替布中间体2(3.00g，12.23mmol)和CDI(1.98g，12.23mmol)，搅拌分散。通入氮气置换三次，再升温至75℃，搅拌反应6h。TLC点板监测反应终点(GF254，展开剂：二氯甲烷-甲醇(20:1，v/v))。反应终止，降至室温。加入纯化水30mL淬灭反应，用3-甲基四氢呋喃(30mL×3)萃取反应液，收集有机层。再用饱和食盐水洗涤有机层，分出水层。有机层经无水硫酸钠干燥后，于55℃减压浓缩至干(真空度≤-0.08MPa)得到粗品。粗品过柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:50～1:10)，得到浅灰色固体1.63g，HPLC：98.11％，见图8。
实施例4：枸橼酸托法替布缩合杂质同系物正丁酯的合成
向100mL反应瓶中加入氰乙酸丁酯(3.45g，24.46mmol)、乙二醇二甲醚30mL，搅拌分散。再加入氢化钠(0.49g，12.23mmol)，通入氮气置换三次，升温至55℃反应1.0h。降温至室温，加入托法替布中间体2(3.00g，12.23mmol)和CDI(1.98g，12.23mmol)，搅拌分散。通入氮气置换三次，再升温至75℃，搅拌反应6h。TLC点板监测反应终点(GF254，展开剂：二氯甲烷-甲醇(20:1，v/v))。反应终止，降至室温。加入纯化水30mL淬灭反应，用3-甲基四氢呋喃(30mL×3)萃取反应液，收集有机层。再用饱和食盐水洗涤有机层，分出水层。有机层经无水硫酸钠干燥后，于55℃减压浓缩至干(真空度≤-0.08MPa)得到粗品。粗品过柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:50～1:10)，得到浅灰色固体1.47g。ESI-MS：m/z(M+H+)＝454.4，HPLC：97.12％，见图9。
实施例5：枸橼酸托法替布缩合杂质同系物甲酯的合成
向100mL反应瓶中加入氰乙酸甲酯(2.42g，24.46mmol)、乙二醇二甲醚30mL，搅拌分散。再加入氢化钠(0.49g，12.23mmol)，通入氮气置换三次，升温至55℃反应1.0h。降温至室温，加入托法替布中间体2(3.00g，12.23mmol)和CDI(1.98g，12.23mmol)，搅拌分散。通入氮气置换三次，再升温至75℃，搅拌反应6h。TLC点板监测反应终点(GF254，展开剂：二氯甲烷-甲醇(20:1，v/v))。反应终止，降至室温。加入纯化水30mL淬灭反应，用3-甲基四氢呋喃(30mL×3)萃取反应液，收集有机层。再用饱和食盐水洗涤有机层，分出水层。有机层经无水硫酸钠干燥后，于55℃减压浓缩至干(真空度≤-0.08MPa)得到粗品。粗品过柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:50～1:10)，得到浅灰色固体1.09g。ESI-MS：m/z(M+H+)＝412.2，HPLC：95.16％。
实施例6：枸橼酸托法替布缩合杂质同系物异丙酯的合成
向100mL反应瓶中加入氰乙酸异丙酯(3.11g，24.46mmol)、乙二醇二甲醚30mL，搅拌分散。再加入氢化钠(0.49g，12.23mmol)，通入氮气置换三次，升温至55℃反应1.0h。降温至室温，加入托法替布中间体2(3.00g，12.23mmol)和CDI(1.98g，12.23mmol)，搅拌分散。通入氮气置换三次，再升温至75℃，搅拌反应6h。TLC点板监测反应终点(GF254，展开剂：二氯甲烷-甲醇(20:1，v/v))。反应终止，降至室温。加入纯化水30mL淬灭反应，用3-甲基四氢呋喃(30mL×3)萃取反应液，收集有机层。再用饱和食盐水洗涤有机层，分出水层。有机层经无水硫酸钠干燥后，于55℃减压浓缩至干(真空度≤-0.08MPa)得到粗品。粗品过柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:50～1:10)，得到浅灰色固体1.66g。ESI-MS：m/z(M+H+)＝440.3，HPLC：96.37％。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (8)

1.一种枸橼酸托法替布缩合杂质，其特征在于，结构式如下：
Figure FDA0003129666240000011
2.权利要求1所述的枸橼酸托法替布缩合杂质的分离纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)收集托法替布游离物的滤液，柱层析分离，富集得到杂质粗品；
(2)使用高压制备色谱分离，收集峰高大于100mA的部分，并用高效液相色谱定位各个峰对应的液相出峰时间，确定杂质的出峰时间和制备条件；
(3)多次进样，收集足量产品并浓缩至干，高效液相测定纯度，质谱、核磁确定结构。
3.一种枸橼酸托法替布缩合杂质及其同系物的制备方法，其特征在于，将氰乙酸酯溶于非质子性溶剂中，并加入碱性催化剂，氮气保护下升温反应，然后向反应液中加入中间体2和缩合剂，继续反应，反应结束后加水淬灭，再用有机溶剂萃取，收集有机层，减压浓缩至干，柱层析纯化，得到目标产物；
合成路线如下：
Figure FDA0003129666240000012
4.根据权利要求3所述的枸橼酸托法替布缩合杂质及其同系物的制备方法，其特征在于：所述氰乙酸酯为氰乙酸乙酯、氰乙酸甲酯、氰乙酸异丙酯、氰乙酸正丁酯中的一种。
5.根据权利要求3所述的枸橼酸托法替布缩合杂质及其同系物的制备方法，其特征在于：所述非质子性溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、DMF、DMSO、乙二醇二甲醚、乙二醇甲醚中的至少一种。
6.根据权利要求3所述的枸橼酸托法替布缩合杂质及其同系物的制备方法，其特征在于：所述碱性催化剂为乙醇钠、氢化钠、氢氧化钠、DBU中的至少一种。
7.根据权利要求3所述的枸橼酸托法替布缩合杂质及其同系物的制备方法，其特征在于：所述缩合剂为CDI、EDCI/HOBt、DCC中的至少一种。
8.根据权利要求3所述的枸橼酸托法替布缩合杂质及其同系物的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为2-甲基四氢呋喃、异丙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、正己烷中的至少一种。
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