BE1026615B1 - Combinaison d’un inhibiteur du récepteur a2a et d'un agent anticancéreux - Google Patents

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BE1026615B1
BE1026615B1 BE20180114A BE201800114A BE1026615B1 BE 1026615 B1 BE1026615 B1 BE 1026615B1 BE 20180114 A BE20180114 A BE 20180114A BE 201800114 A BE201800114 A BE 201800114A BE 1026615 B1 BE1026615 B1 BE 1026615B1
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Erica Joke Katelijne Heleen Houthuys
Stefano Crosignani
Reece Gerrad Marillier
Chiara Martinoli
Henau Olivier De
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Iteos Therapeutics S A
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Abstract

La présente invention concerne une combinaison comprenant un inhibiteur du récepteur A2A de formule (I) ou les sels pharmaceutiquement acceptables de celui-ci, et un agent anticancéreux. L'agent anticancéreux est par exemple un agent immunothérapeutique, tel qu'un inhibiteur de point de contrôle. L’invention concerne en outre une composition pharmaceutique et un kit comprenant une telle combinaison. En outre, la combinaison de l’invention est notamment utile pour le traitement et/ou la prévention de cancers.

Description

COMBINAISON D’UN INHIBITEUR DU RÉCEPTEUR A2A ET D’UN AGENT ANTICANCÉREUX
DOMAINE DE L’INVENTION
La présente invention concerne une combinaison comprenant un inhibiteur du récepteur de l’adénosine A2A (A2AR) et un agent anticancéreux. L’inhibiteur d’A2AR est un dérivé de thiocarbamate de formule (I) tel que défini ci-dessous. L’agent anticancéreux est par exemple un agent immunothérapeutique, tel qu’un 5 inhibiteur de points de contrôle. L’invention concerne en outre une composition pharmaceutique et un kit comprenant cette combinaison. La combinaison de l’invention est particulièrement utile pour le traitement et/ou la prévention de cancers.
CONTEXTE DE L’INVENTION
Il existe un grand nombre d’agents anticancéreux, comme par exemple des 10 agents immunothérapeutiques, des agents chimiothérapeutiques ou des agents antiangiogéniques ou des combinaisons de ceux-ci. Cependant, leur effet anticancéreux peut rester insuffisant. Ceci peut être dû, au moins partiellement, aux mécanismes d’échappement immunitaire.
Un grand nombre des mécanismes immunosuppresseurs dans les tumeurs 15 sont communs à l’immunorégulation physiologique dans les tissus normaux. Outre des transducteurs du signal immunosuppresseur situés sur la surface cellulaire, par exemple, CTLA-4 et PD-1, l’immunosuppression dans le microenvironnement de la tumeur implique également des cytokines anti-inflammatoires (IL-10, TGF-ß), des enzymes (indoleamine-2,3-dioxygénase), et des cellules immunorégulatrices professionnelles (lymphocytes T régulateurs, cellules myéloïdes suppressives (MDSC)). Ces mécanismes immunosuppresseurs jouent un rôle important dans la régulation de la réponse immunitaire dans les tissus normaux. Étant donné que les tumeurs tirent profit de ces mécanismes immunorégulateurs physiologiques pour protéger leur tissu d’une attaque immunitaire, ces mécanismes s’avèrent maintenant être des obstacles majeurs empêchant la régression spontanée du cancer et le traitement immunologique du cancer.
L’identification de mécanismes immunosuppresseurs dans les tumeurs a mis en évidence des cibles moléculaires pour restaurer la réponse immunitaire
BE2018/0114 antitumorale. Par exemple, les mécanismes dits points de contrôle immunitaire sont devenus un centre d’attention dans la recherche de médicaments. Les inhibiteurs des points de contrôle, et notamment les anticorps contre PDI, PDL1 ou CTLA4 ont reçu une approbation en tant que thérapies anticancéreuses pour un grand nombre d’indications, telles que le mélanome métastatique, le cancer du poumon non à petites cellules, le carcinome des cellules rénales, le lymphome d'Hodgkin, le cancer de la tête et du cou, le carcinome urothélial, le carcinome hépatocellulaire, ainsi qu’en tant que traitement pour les patients ayant des tumeurs solides qui présentent l’une de deux caractéristiques génétiques spécifiques connues comme une déficience de réparation des mésappariements et une grande instabilité microsatellitaire (indépendamment du type de cancer).
L’adénosine extracellulaire est connue comme un inhibiteur des fonctions immunitaires. Alors que l’adénosine intracellulaire est impliquée dans le métabolisme de l’énergie, le métabolisme des acides nucléiques, et le cycle de la méthionine, l’adénosine extracellulaire joue un rôle important dans la signalisation intracellulaire. Son signal est transmis par les récepteurs de l’adénosine couplés à la protéine G sur la surface cellulaire, et il affecte différentes fonctions physiologiques y compris les systèmes neurologique, cardiovasculaire, et immunologique.
Les tumeurs contiennent des niveaux élevés d’adénosine extracellulaire, laissant penser que les cellules tumorales peuvent tirer profit de son effet immunosuppresseur et de sa production d’énergie catabolique (Allard et al., Curr. Opin. Pharmacol., 2016, 29, 7-16 ; Otta A., Frontiers in Immunology, 2016,7 : 109).
Parmi les quatre types de récepteurs de l’adénosine connus, le récepteur de l’adénosine A2A (A2AR) est le sous-type principalement exprimé dans la plupart des cellules immunitaires. La stimulation d’A2AR fournit généralement un signal immunosuppresseur qui inhibe les activités des lymphocytes T (prolifération, production de cytokines, cytotoxicité), des cellules NK (cytotoxicité), des cellules NKT (production de cytokines, régulation à la hausse de CD40L), des macrophages/cellules dendritiques (présentation des antigènes, production de cytokines), et des neutrophiles (explosion oxydative).
La présence de niveaux élevés d’adénosine extracellulaire dans les tumeurs s’est avérée jouer un rôle significatif dans l'évasion de la réponse immunitaire antitumorale. Il a notamment été mis en évidence chez les souris déficientes en
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A2AR que la tumeur inoculée pouvait spontanément régresser, alors qu'aucune souris de type sauvage n'a présenté de régression tumorale similaire. Les antagonistes d’A2AR ont également été bénéfiques chez les animaux de type sauvage porteurs de tumeur. Il est important de remarquer que la déplétion en lymphocytes T et en cellules NK a altéré le retard de la croissance tumorale par les antagonistes d’A2AR, laissant penser à une amélioration de la réponse immunitaire cellulaire antitumorale. Les fonctions effectrices des lymphocytes T et des cellules NK sont susceptibles à la stimulation d'A2AR. En outre, lorsqu’elle est activée en présence d’un agoniste d’A2AR, la fonction effectrice des lymphocytes T reste détériorée même après le retrait de l’agoniste d’A2AR. Ce résultat laisse penser que l'environnement riche en adénosine dans les tumeurs peut induire des lymphocytes T anergiques aux cellules tumorales.
Par conséquent, étant donné que le récepteur A2A est exprimé dans la plupart des cellules immunitaires et notamment dans les cellules immunitaires effectrices telles que les lymphocytes T et les cellules NK et étant donné que le récepteur A2A est engagé dans des tissus où l'adénosine est produite, on suppose que les inhibiteurs d’2A2R peuvent être utiles dans toutes les indications de cancer.
Le demandeur a fourni une série d’inhibiteurs d’A2A ne pénétrant pas dans le cerveau dans la demande de brevet international PCT/EP2018/058301, qui sont des dérivés de thiocarbamate, qui sont utiles pour restaurer les fonctions immunitaires dans l’environnement de la tumeur. Cependant, la combinaison spécifique d’inhibiteurs d’A2AR avec d’autres agents anticancéreux n'a pas été rapportée.
Dans le présent document, le demandeur propose une combinaison comprenant un inhibiteur du récepteur de l'adénosine A2A tel que décrit dans la demande de brevet international PCT/EP2018/058301 et un autre agent anticancéreux, par exemple un agent immunosuppresseur tel qu'un inhibiteur de points de contrôle.
RÉSUMÉ
L’invention concerne ainsi une combinaison comprenant :
(a) un composé de formule (I) :
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Figure BE1026615B1_D0001
o (I) ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel R1 et R2 sont tels que définis ci-dessous ; et (b) un agent anticancéreux.
Dans un mode de réalisation, le composé de formule (I) est de formule (la), (Ia-1) ou (la-b) tel que défini ci-dessous.
Dans un mode de réalisation, l’agent anticancéreux est sélectionné parmi des agents immunothérapeutiques, des agents chimiothérapeutiques, des agents antiangiogéniques, des inhibiteurs de protéines associées à la multirésistance aux médicaments, des agents radiothérapeutiques, et toute combinaison de ceux-ci.
Dans un mode de réalisation, l’agent immunothérapeutique est sélectionné parmi les inhibiteurs de points de contrôle, des agonistes de points de contrôle, des inhibiteurs d’IDO, des inhibiteurs de PI3K, des inhibiteurs des récepteurs de l'adénosine, des inhibiteurs des enzymes produisant l’adénosine, des cellules immunitaires, des vaccins thérapeutiques, ou toute combinaison de ceux-ci.
Dans un mode de réalisation, l’inhibiteur de points de contrôle est un inhibiteur d’une protéine de points de contrôle sélectionné parmi PD-1, PD-L1 et CTLA-4.
Dans un mode de réalisation, l’inhibiteur de PD-1 est un anticorps anti-PD-1 ; l’inhibiteur de PD-L1 est un anticorps anti-PD-Ll ; et l’inhibiteur de CTLA-4 est un anticorps anti-CTLA-4.
Dans un mode de réalisation, l’agent chimiothérapeutique est sélectionné parmi des agents d’alkylation anticancéreux, des antimétabolites anticancéreux, des antibiotiques anticancéreux, des agents anticancéreux dérivés de plantes, des composés de coordination du platine anticancéreux et toute combinaison de ceux-ci.
L’invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant :
(a) un composé de formule (I) tel que défini dans le présent document ; et
BE2018/0114 (b) un agent anticancéreux tel que défini dans le présent document.
L’invention concerne également un kit comprenant :
(a) une première partie comprenant composé de formule (I) tel que défini dans le présent document ; et (b) une seconde partie comprenant agent anticancéreux tel que défini dans le présent document.
Dans un mode de réalisation, la combinaison, la composition pharmaceutique ou le kit selon l’invention sont destinés à une utilisation médicale.
Dans un mode de réalisation, la combinaison, la composition pharmaceutique ou le kit selon l’invention sont destinés à une utilisation dans le traitement et/ou la prévention du cancer.
Dans un mode de réalisation, le cancer est sélectionné parmi les cancers du sein, carcinoïdes, du col de l'utérus, colorectal, de l’endomètre, un gliome, les cancers de la tête et du cou, du foie, du poumon, un mélanome, les cancers de l’ovaire, du pancréas, de la prostate, du rein, gastrique, de la thyroïde et urothélial.
Dans un mode de réalisation, la combinaison, ou le kit selon l’invention sont destinés à être administrés à un patient en ayant besoin séquentiellement et/ou en même temps.
Dans un mode de réalisation, la combinaison, ou le kit selon l’invention sont destinés à être administrés à un patient en ayant besoin par différentes voies d’administration.
DÉFINITIONS
Dans la présente invention, les termes suivants ont les significations suivantes :
Le terme « aldéhyde » fait référence à un groupe -CHO.
Le terme « alcényle » fait référence à un groupe hydrocarbyle insaturé, qui peut être linéaire ou ramifié, comprenant une ou plusieurs doubles liaisons carbonecarbone. Des groupes alcényle appropriés comprennent entre 2 et 6 atomes de carbone, de préférence entre 2 et 4 atomes de carbone, de manière encore préférée entre 2 et 3 atomes de carbone. Des exemples de groupes alcényle sont les groupes éthényle, 2-propényle, 2-butényle, 3-butényle, 2-pentényle et ses isomères, 2hexényle et ses isomères, 2,4-pentadiényle et équivalents.
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Le terme « alcénylcarbonyle » fait référence à un groupe -(C=O)-alcényle dans lequel alcényle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « alcénylcarbonylamino » fait référence à un groupe -NH-(C=O)alcényle dans lequel alcényle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « alcoxy » fait référence à un groupe -O-alkyle dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « alkyle » fait référence à un radical hydrocarbyle de formule CnH2n+i dans lequel n est un nombre supérieur ou égal à 1. Généralement, les groupes alkyle de cette invention comprennent de 1 à 8 atomes de carbone, de manière davantage préférée, les groupes alkyle de cette invention comprennent de 1 à 6 atomes de carbone. Les groupes alkyle peuvent être linéaires ou ramifiés. Des groupes alkyle adaptés comprennent les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle et octyle.
Le terme « alkylaminoalkyle » fait référence à un groupe -alkyl-NH-alkyle dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « alkylaminoalkylaminocarbonyle » fait référence à un groupe -(C=O)-NH-alkyl-NH-alkyle dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle » fait référence à un groupe -(C=O)-NR’R2 dans lequel R1 est un groupe alkyle et R2 est un groupe -alkylNH-alkyle, dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « alkylaminoalkylcarbonyle » fait référence à un groupe -(C=O)alkyl-NH-alkyle dans lequel le groupe alkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « alkylcarbonyle » fait référence à un groupe -(C=O)-alkyle dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « alkylhétéroaryle » fait référence à un groupe hétéroaryle substitué par un groupe alkyle dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « alkyloxycarbonyle » fait référence à un groupe -(C=O)-O-alkyle dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « alkylsulfonyle » fait référence à un groupe -SCL-alkyle dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.
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Le terme « alkylsulfonealkyle » fait référence à un groupe -alkyl-SCh-alkyle dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « alkylsulfonimidoyle » fait référence à un groupe -S(=O)(=NH)alkyle dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « alkylsulfoxyde » fait référence à un groupe -(S=O)-alkyle dans lequel le groupe alkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « alkylsulfoxydealkyle » fait référence à un groupe -alkyl-SO-alkyle dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « alcyne » fait référence à une classe de groupes hydrocarbyle insaturés monovalents, dans lesquels l’insaturation provient de la présence d’une ou plusieurs triples liaisons carbone-carbone. Les groupes alcynyle ont typiquement, et de préférence, le même nombre d'atomes de carbone que décrit ci-dessus relativement aux groupes alkyle. Des exemples non restrictifs des groupes alcynyle sont les groupes éthynyle, 2-propynyle, 2-butynyle, 3-butynyle, 2-pentynyle et ses isomères, 2-hexynyle et ses isomères et équivalents.
Le terme « alcynealkyle » fait référence à un groupe -alkyl-alcyne dans lequel alkyle et alcyne sont tels que définis dans le présent document.
Le terme « amino » fait référence à un groupe -NH2.
Le terme « aminoalkyle » fait référence à un groupe -alkyl-NH2 dans lequel le groupe alkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « aminoalkylaminocarbonyle » fait référence à un groupe -(C=O)NH-alkyl-NH2 dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « aminoalkylcarbonylamino » fait référence à un groupe -NH(C=O)-alkyl-NH2 dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « aminocarbonyle » fait référence à un groupe -(C=O)-NH2.
Le terme « (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino » fait référence à un groupe -NR’R2 dans lequel R1 est un groupe alkyle et R2 est un groupe -alkyl-(C=O)-NH2, dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « aminocarbonylalkylamino » fait référence à un groupe -NH-alkyl(C=O)-NH2 dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « aminosulfonyle » fait référence à un groupe -SO2-NH2.
Le terme « aryle » fait référence à un groupe hydrocarbyle aromatique polyinsaturé ayant un cycle unique (en d’autres termes, phényle) ou de multiples
BE2018/0114 cycles aromatiques fusionnés ensemble (par exemple naphtyle), contenant typiquement de 5 à 12 atomes ; de préférence de 5 à 10 ; de manière avantage préférée le groupe aryle est un groupe aryle à 5 ou 6 chaînons. Des exemples non restrictifs du groupe aryle comprennent un groupe phényle, naphtalényle.
Le terme « carbonyle » fait référence à un groupe -(C=O)-.
Le terme « carbonylamino » fait référence à un groupe -NH-(C=O)-.
Le terme « cycloalkyle » fait référence à un groupe alkyle cyclique, en d'autres termes, un groupe hydrocarbyle monovalent, saturé, ou insaturé, ayant 1 ou 2 structures cycliques. Cycloalkyle comprend des groupes hydrocarbyle monocycliques ou bicycliques. Les groupes cycloalkyle comprennent 3 atomes de carbone ou plus dans le cycle et généralement, selon la présente invention, comprennent de 3 à 10, de manière davantage préférée de 3 à 8 atomes de carbone ; de manière encore davantage préférée le groupe cycloalkyle est un groupe cycloalkyle à 5 ou 6 chaînons. Des exemples de groupes cycloalkyle comprennent, de manière non restrictive, des groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle.
Le terme « cycloalkyloxy » fait référence à un groupe -O-cycloalkyle dans lequel le groupe cycloalkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « dialkylamino » fait référence à un groupe -NR*R2 dans lequel R1 et R2 sont tous les deux indépendamment un groupe alkyle tel que défini dans le présent document.
Le terme « dialkylaminoalkyle » fait référence à un groupe -alkyl-NR’R2 dans lequel R* et R2 sont tous les deux indépendamment un groupe alkyle, tel que défini dans le présent document.
Le terme « dialkylaminoalkylaminocarbonyle » fait référence à un groupe -(C O)-NH-alkyl-NR1 R2 dans lequel R1 et R2 sont tous les deux un groupe alkyle, tel que défini dans le présent document.
Le terme « dialkylaminoalkylcarbonyle » fait référence à un groupe -(C=O)alkyl-NR’R2 dans lequel R1 et R2 sont tous les deux un groupe alkyle, tel que défini dans le présent document.
Le terme « dihydroxyalkyle » fait référence à un groupe alkyle tel que défini dans le présent document et est substitué par deux groupes hydroxyle (-OH).
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Le terme « halo » ou « halogène » fait référence à un groupe fluoro, chloro, bromo, ou iodo.
Le terme « hétéroaryle » fait référence à un groupe aryle tel que défini dans le présent document dans lequel au moins un atome de carbone est remplacé par un hétéroatome. En d'autres termes, il fait référence à des cycles uniques aromatiques à 5 à 12 atomes de carbone ou systèmes cycliques contenant 2 cycles qui sont fusionnés l’un à l’autre, contenant typiquement de 5 à 6 atomes ; dans lequel un ou plusieurs atomes de carbone sont remplacés par des atomes d’oxygène, d’azote et/ou de soufre, dans lequel les hétéroatomes d’azote et de soufre peuvent être facultativement oxydés et les hétéroatomes d’azote peuvent facultativement être quatemisés. Des exemples non restrictifs de ces groupes hétéroaryle comprennent les groupes : oxazolyle, thiazolyle, imidazolyle, furanyle et pyrrolyle. De préférence, le groupe hétéroaryle est un groupe hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons, de préférence le groupe hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons est un groupe furyle.
Le terme « hétérocyclyle » fait référence à des groupes cycliques non aromatiques, totalement saturés ou partiellement insaturés (par exemple, monocycliques à 3 à 7 chaînons, bicycliques à 7 à 11 chaînons, ou contenant un total de 3 à 10 atomes cycliques) qui ont au moins un hétéroatome dans au moins un cycle contenant des atomes de carbone. De préférence, le groupe hétérocyclyle est un groupe hétérocyclyle à 5 ou 6 chaînons. Chaque cycle du groupe hétérocyclique contenant un hétéroatome peut avoir 1,2, 3 ou 4 hétéroatomes sélectionnés parmi des atomes d'azote, des atomes d'oxygène et/ou des atomes de soufre, où les hétéroatomes d’azote et de soufre peuvent facultativement être oxydés et les hétéroatomes d’azote peuvent facultativement être quatemisés. Le groupe hétérocyclique peut être lié à tout hétéroatome ou atome de carbone du cycle ou système cyclique, lorsque la valence le permet. Les cycles des hétérocycles à cycles multiples peuvent être fusionnés, pontés et/ou joints via un ou plusieurs spiro-atomes. Des exemples non restrictifs de ces groupes hétérocycliques comprennent les groupes aziridinyle, oxiranyle, thiiranyle, pipéridinyle, azétidinyle, 2-imidazolinyle, pyrazolidinyle, imidazolidinyle, isoxazolinyle, oxazolidinyle, isoxazolidinyle, thiazolidinyle, isothiazolidinyle, pipéridinyle, succinimidyle, 3H-indolyle, indolinyle, isoindolinyle, 2H-pyrrolyle, 1-pyrrolinyle, 2-pyrrolinyle, 3-pyrrolinyle, pyrrolidinyle, 4H-quinolizinyle, 2-oxopipérazinyle, pipérazinyle, homopipérazinyle, 2-pyrazolinyle,
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3-pyrazolinyle, tétrahydro-2H-pyranyle, 2H-pyranyle, 4H-pyranyle, 3,4-dihydro-2Hpyranyle, oxétanyle, thiétanyle, 3-dioxolanyle, 1,4-dioxanyle, 2,5dioximidazolidinyle, 2-oxopipéridinyle, 2-oxopyrrolodinyle, indolinyle, tétrahydropyranyle, tétrahydrofuranyle, tétrahydrothiophényle, tétrahydroquinoléinyle, tétrahydroisoquinoléin-1 -yle, tétrahydroisoquinoléin-2-yle, tétrahydroisoquinoléin-3-yle, tétrahydroisoquinoléin-4-yle, thiomorpholin-4-yle, 1oxido-l-thiomorpholin-4-yle, l-dioxido-l-thiomorpholin-4-yle, 1,3-dioxolanyle, 1,4oxathianyle, 1,4-dithianyle, 1,3,5-trioxanyle, lH-pyrrolizinyle, tétrahydro-1,1dioxothiophényle, N-formylpipérazinyle, et morpholin-4-yle.
Le terme « hétérocyclylalkylaminocarbonyle » fait référence à un groupe (OO)-NH-alkyl-hétérocyclyle, dans lequel alkyle et hétérocyclyle sont tels que définis dans le présent document.
Le terme « (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle » fait référence à un groupe alkyl-NR’R2 dans lequel R1 est un groupe alkyle et R2 est un groupe hétérocyclyle, dans lequel alkyle et hétérocyclyle sont tels que définis dans le présent document.
Le terme « hétérocyclylcarbonyle » fait référence à un groupe -(C=O)hétérocyclyle dans lequel hétérocyclyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « hétérocyclylalkyle » fait référence à un groupe -alkylhétérocyclyle dans lequel alkyle et hétérocyclyle sont tels que définis dans le présent document.
Le terme «hétérocyclyloxy» fait référence à un groupe -O-hétérocyclyle dans lequel hétérocyclyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « hétérocyclylsulfonyle » fait référence à un groupe -SO2hétérocyclyle dans lequel hétérocyclyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « hydroxyalkyle » fait référence à un groupe -alkyl-OH dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « hydroxyalkylaminoalkyle » fait référence à un groupe -alkyl-NHalkyl-OH dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « hydroxycarbonyle » fait référence à un groupe -C(=O)-OH dans lequel carbonyle est tel que défini dans le présent document. En d'autres termes, « hydroxycarbonyle » correspond à un groupe acide carboxylique.
Le terme « oxo » fait référence à un substituant =O.
Le terme « sulfonylamino » fait référence à un groupe -NH-SO2.
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Le terme « environ », avant un chiffre, couvre plus ou moins 10 %, ou moins, de la valeur dudit chiffre. Il faut comprendre que la valeur à laquelle le terme « environ » fait référence est elle-même aussi spécifiquement, et de préférence, décrite.
Le terme « administration », ou une variante de celui-ci (par exemple, « administrer »), signifie fournir l’agent actif ou le principe actif (par exemple, un inhibiteur d’A2AR ou un agent anticancéreux), seul ou comme une partie d'une composition pharmaceutiquement acceptable, au patient chez qui l'affection, le symptôme, ou la maladie doit être traité ou prévenu.
Le terme « autologue » fait référence à tout matériau dérivé du même individu que celui chez qui il sera ultérieurement réintroduit.
Le terme « allogénique » fait référence à tout matériau dérivé d'un individu différent de la même espèce que l'individu chez qui le matériau est introduit. Deux individus ou plus sont dits allogènes l’un pour l’autre lorsque les gènes au niveau d’un ou plusieurs loci ne sont pas identiques. Dans certains aspects, le matériau allogène d’individus de la même espèce peut être suffisamment non similaire sur le plan génétique pour interagir antigéniquement.
Le terme « CI50 » ou « concentration inhibitrice 50 » représente la concentration d’un inhibiteur qui est requise pour une inhibition de 50 % in vitro.
Le terme « inhibiteur » fait référence à un composé naturel ou synthétique qui a un effet biologique pour inhiber ou considérablement réduire ou réguler à la baisse l’expression d’un gène et/ou d’une protéine ou qui a un effet biologique d’inhibition ou de réduction significative de l'activité biologique d'une protéine. Par conséquent, un «inhibiteur d’A2AR» fait référence à un composé qui a un effet biologique d'inhibition ou de réduction significative ou de régulation à la baisse de l’activité biologique du récepteur A2A.
Le terme « humain » fait référence à un sujet des deux genres à tout stade du développement (en d'autres termes, un nouveau-né, un nourrisson, un enfant, un adolescent, un adulte).
Le terme « patient » fait référence à un mammifère, de manière davantage préférée à un être humain, qui attend de se voir administrer, ou qui se voit administrer, des soins médicaux ou qui fait/fera l'objet d'une procédure médicale.
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L’expression « pharmaceutiquement acceptable » fait référence aux ingrédients d’une composition pharmaceutique qui sont compatibles les uns avec les autres et non nuisibles au sujet auquel elle est administrée.
L'expression « vecteur, diluant, excipient et/ou adjuvant pharmaceutiquement acceptable » fait référence à une substance qui n'entraîne pas de réaction indésirable, allergique ou défavorable autre lorsqu’elle est administrée à un animal, de préférence un être humain. Elle inclut toute substance inactive telle que par exemple des solvants, des cosolvants, des antioxydants, des tensioactifs, des agents stabilisants, des agents émulsifiants, des agents tampons, des agents de modification du pH, des agents de conservation (ou agents conservateurs), des agents antibactériens et antifongiques, des agents d'isotonification, des agents de granulation ou des liants, des lubrifiants, des agents de délitement, des agents de glissement, des diluants ou des charges, des adsorbants, des agents de dispersion, des agents de mise en suspension, des agents d'enrobage, des agents de remplissage, des agents de libération, des agents retardant l’absorption, des agents édulcorants, des agents aromatisants et équivalents. Pour l’administration humaine, les préparations doivent répondre à des normes de stérilité, de pyrogénicité, de sécurité générale et de pureté tel que requis par les offices réglementaires tels que, par exemple, la FDA ou l’EMA.
Le terme « prémédicament », tel qu’il est utilisé dans le présent document, signifie tout composé qui sera modifié pour former une espèce de médicament, dans lequel la modification peut avoir lieu à l'intérieur ou à l'extérieur du corps, et soit avant que le médicament n’atteigne, soit une fois qu’il a atteint, la zone du corps où l’administration du médicament est indiquée.
Les termes « prévenir », « prévenant » et « prévention », tels qu’ils sont utilisés dans le présent document, font référence à un procédé de retardement ou d’empêchement de la déclaration d’une affection ou d’une maladie et/ou des symptômes y étant liés, de blocage de l'acquisition d'une affection ou d’une maladie chez un patient, ou de réduction du risque d’acquisition d'une affection ou d'une maladie pour un patient.
Le terme « promédicament » tel qu’il est utilisé dans le présent document signifie les dérivés pharmacologiquement acceptables des composés de formule (I), tels que par exemple des esters ou des amides, dont le produit de biotransformation in vivo génère le médicament biologiquement actif. Les promédicaments sont
BE2018/0114 généralement caractérisés par une biodisponibilité accrue et sont facilement métabolisés en composés biologiquement actifs in vivo.
Les termes « quantité thérapeutiquement efficace » ou « dose thérapeutiquement efficace » font référence à la quantité ou dose du principe actif destiné à, sans entraîner d’effets secondaires négatifs ou indésirables pour le sujet, (1) retarder ou empêcher l'apparition d'un cancer chez le sujet ; (2) réduire la gravité ou l’incidence d’un cancer ; (3) réduire ou arrêter la progression, l’aggravation, ou la détérioration d’un ou plusieurs symptôme d'un cancer affectant le sujet ; (4) permettre des améliorations des symptômes d’un cancer affectant le sujet ; ou (5) guérir un cancer affectant le sujet. Une quantité thérapeutiquement efficace peut être administrée avant l’apparition d’un cancer pour une action prophylactique ou préventive. En variante, ou en outre, une quantité thérapeutiquement efficace peut être administrée après l’initiation d'un cancer pour une action thérapeutique.
Les termes «traiter» ou «traitement» font référence au traitement thérapeutique ; dans lequel l’objet consiste à prévenir ou ralentir l'affection pathologique ou la maladie ciblée. Un sujet ou un mammifère est « traité » avec succès pour une maladie ou un état ou une affection si, après la réception du traitement selon la présente invention, le sujet ou le mammifère présente une réduction observable et/ou mesurable ou une absence d'au moins l’un de ce qui suit : réduction du nombre de cellules cancéreuses ; et/ou soulagement à un certain degré, pour au moins l'un des symptômes associés à la maladie ou à l’affection spécifique ; réduction de la morbidité et de la mortalité, et amélioration de la qualité de vie. Les paramètres ci-dessus pour évaluer la réussite d’un traitement et l’amélioration de la maladie peuvent être facilement mesurés par des procédures de routine familières à un médecin.
Le terme « sujet » fait référence à un mammifère, de préférence un être humain. Dans un mode de réalisation, un cancer est diagnostiqué chez un sujet. Dans un mode de réalisation, le sujet est un patient, de préférence un patient humain, qui attend de se voir administrer, ou qui se voit administrer, des soins médicaux, ou qui a fait/fait/fera l'objet d'une procédure médicale, ou chez qui on surveille le développement ou la progression d'une maladie, par exemple d'un cancer. Dans un mode de réalisation, le sujet est un patient humain qui reçoit un traitement et/ou fait l'objet d'une surveillance pour le développement ou la progression d'un cancer. Dans
BE2018/0114 un mode de réalisation, le sujet est un homme. Dans un autre mode de réalisation, le sujet est une femme. Dans un mode de réalisation, le sujet est un adulte. Dans un autre mode de réalisation, le sujet est un enfant.
Les termes « antigène spécifique d’une tumeur » ou « antigène associé à une tumeur » font référence à un antigène spécifiquement et/ou abondamment exprimé par les cellules cancéreuses ou les cellules tumorales. Il est possible de faire référence aux lymphocytes T exprimant les récepteurs des lymphocytes T reconnaissant lesdits antigènes et s’y liant comme aux lymphocytes T reconnaissant un antigène spécifique d’une tumeur ou associé à une tumeur, aux lymphocytes T spécifiques pour un antigène spécifique d'une tumeur ou associé à une tumeur, aux lymphocytes T spécifiques d’un antigène spécifique d'une tumeur ou associé à une tumeur, ou aux lymphocytes T dirigés contre un antigène spécifique d’une tumeur ou associé à une tumeur.
Le terme « vaccin » fait référence à une préparation comprenant une substance ou un groupe de substances (en d’autres termes, un vaccin) destinée à induire et/ou améliorer chez un sujet une réponse immunitaire ciblée envers un agent infectieux (tel que des virus, des bactéries, des champignons ou des parasites) ou envers des cellules cancéreuses. La vaccination prophylactique est utilisée pour empêcher qu’un sujet ne contracte une maladie particulière ou pour limiter la maladie à une forme modérée de la maladie. La vaccination thérapeutique est destinée à traiter une maladie particulière chez un sujet. Par exemple, les vaccins anticancéreux thérapeutiques peuvent comprendre un antigène associé à une tumeur ou des antigènes associés à une tumeur, visant à induire et/ou améliorer une réponse immunitaire à médiation cellulaire, en particulier une réponse immunitaire des lymphocytes T, dirigée contre les cellules cancéreuses exprimant ledit (lesdits) antigène(s) associé(s) à une tumeur.
DESCRIPTION DÉTAILLÉE
Combinaison
L’invention concerne une combinaison comprenant :
(a) au moins un inhibiteur du récepteur de l'adénosine A2A(A2AR), et (b) au moins un agent anticancéreux.
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Dans un mode de réalisation préféré, l’invention concerne une combinaison comprenant :
(a) au moins un inhibiteur A2AR qui est un dérivé de thiocarbamate, de manière davantage préférée un dérivé de thiocarbamate de formule (I)
Figure BE1026615B1_D0002
ou un sel ou un solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel R1 et R2 sont tels que définis ci-dessous ; et (b) au moins un agent anticancéreux.
Tel que ceci est détaillé ci-dessous, l’agent anticancéreux peut être sélectionné parmi des agents immunothérapeutiques, des agents chimiothérapeutiques, des agents anti-angiogéniques, des inhibiteurs de protéines associées à la multirésistance aux médicaments, des agents radiothérapeutiques, et de toute combinaison de ceux-ci.
Dans le contexte de la présente invention, le terme « combinaison » signifie de préférence une occurrence combinée d’un inhibiteur d’A2AR et d’un agent anticancéreux. Par conséquent, la combinaison de l’invention soit peut survenir sous la forme d’une composition, comprenant tous les constituants dans un seul et même mélange (par exemple, une composition pharmaceutique), soit peut survenir sous la forme d’un kit, dans lequel les différents constituants forment des parties différentes d’un tel kit. L'administration de l'inhibiteur d'A2AR et de l'agent anticancéreux peut avoir lieu simultanément ou être étalée dans le temps, avec une chronologie d’administration similaire ou différente (en d’autres termes, des nombres similaires ou différents d'administration de chaque constituant), soit au même site d’administration soit au niveau de différents sites d'administration, sous des formes galéniques similaires ou différentes.
L'invention se base sur la découverte surprenante selon laquelle la combinaison d'un inhibiteur d'A2AR et d'un agent anticancéreux (comme par
BE2018/0114 exemple un agent immunothérapeutique, notamment un inhibiteur de point de contrôle), présente une inhibition extrêmement avantageuse de la croissance tumorale et/ou de la réduction du nombre de cellules cancéreuses, résultant en une survie améliorée à laquelle on ne pouvait pas s'attendre dans la technique antérieure. Ainsi, le traitement combiné avec un inhibiteur d'A2AR et avec un agent anticancéreux pourrait fortement réduire l’impact néfaste d'une maladie à traiter, par exemple, la vitesse de croissance d’une tumeur. Ces effets sont illustrés dans les exemples ci-après.
Inhibiteur d’A2AR
En tant que premier constituant, la combinaison de l’invention comprend un inhibiteur d’A2AR. De préférence, l’inhibiteur d’A2AR est un dérivé de thiocarbamate, notamment un dérivé de thiocarbamate tels que ceux décrits dans le document PCTZEP2018/058301. De préférence, l’inhibiteur d’A2AR est un dérivé de thiocarbamate de formule (I) tel que décrit ci-dessous.
Dans un mode de réalisation préféré, la combinaison de l’invention comprend ainsi en tant qu’inhibiteur d'A2AR un composé de formule (I) :
Figure BE1026615B1_D0003
ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel :
R1 représente un groupe hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons ou un groupe aryle à 5 ou 6 chaînons, dans lequel les groupes hétéroaryle ou aryle sont facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi un groupe alkyle en Cl à C6 (de préférence méthyle) et un groupe halo (de préférence fluoro ou chloro) ; de préférence R1 représente un groupe hétéroaryle à 5 chaînons ; de manière davantage préférée R1 représente un groupe furyle ;
R2 représente un groupe aryle à 6 chaînons ou un groupe hétéroaryle à 6 chaînons,
BE2018/0114 dans lequel les groupes hétéroaryle ou aryle sont facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi halo, alkyle, hétérocyclyle, alcoxy, cycloalkyloxy, hétérocyclyloxy, carbonyle, alkylcarbonyle, aminocarbonyle, hydroxycarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfonyle, aminosulfonyle, hétérocyclylsulfonyle, alkylsulfonimidoyle, carbonylamino, sulfonylamino et alkylsulfonealkyle ;
lesdits substituants étant facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle ;
ou les groupes hétéroaryle ou aryle sont facultativement substitués par un ou deux substituants qui forment conjointement aux atomes auxquels ils sont liés un cycle aryle à 5 ou 6 chaînons, un cycle hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons, un cycle cycloalkyle à 5 ou 6 chaînons ou un cycle hétérocyclyle à 5 ou 6 chaînons ; facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle,
BE2018/0114 alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle.
Dans un mode de réalisation, les composés préférés de formule (I) sont de formule (la) :
Figure BE1026615B1_D0004
(la) ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, dans lesquels :
R1 représente un groupe hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons ou un groupe aryle à 5 ou 6 chaînons, dans lesquels les groupes hétéroaryle ou aryle sont facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi un groupe alkyle en Cl à C6 (de préférence méthyle) et un groupe halo (de préférence fluoro ou chloro) ; de préférence R1 représente un groupe hétéroaryle à 5 chaînons ; de manière davantage préférée R1 représente un groupe furyle ;
X1 et X2 représentent chacun indépendamment C ou N ;
R1 est absent lorsque X1 est N ; ou lorsque X1 est C, R1 représente H, halo, alkyle, hétérocyclyle, alcoxy, cycloalkyloxy, hétérocyclyloxy, carbonyle, alkylcarbonyle, aminocarbonyle, hydroxycarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfonyle, aminosulfonyle, hétérocyclylsulfonyle, alkylsulfonimidoyle, carbonylamino, sulfonylamino ou alkylsulfonealkyle ;
lesdits substituants étant facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle,
BE2018/0114 alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle ;
R2 représente H, halo, alkyle, hétérocyclyle, alcoxy, cycloalkyloxy, hétérocyclyloxy, carbonyle, alkylcarbonyle, aminocarbonyle, hydroxycarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfonyle, aminosulfonyle, hétérocyclylsulfonyle, alkylsulfonimidoyle, carbonylamino, sulfonylamino, ou alkylsulfonealkyle ;
lesdits substituants étant facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle ;
ou R1’ et R2’ forment conjointement avec les atomes auxquels ils sont liés un cycle aryle à 5 ou 6 chaînons, un cycle hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons, un cycle cycloalkyle à 5 ou 6 chaînons ou un cycle hétérocyclyle à 5 ou 6 chaînons ; facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle,
BE2018/0114 alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle ;
R3 est absent lorsque X2 est N ; ou lorsque X2 est C, R3 représente H ou halo, de préférence H ou F ;
R4 représente H ou halo, de préférence H ou F ; et
R5 représente H ou halo, de préférence H ou F.
Dans un mode de réalisation spécifique de l'invention, R* représente un groupe hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons ou un groupe aryle à 5 ou 6 chaînons, dans lequel les groupes hétéroaryle ou aryle sont facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi un groupe alkyle en Cl à C6 (de préférence méthyle) et un groupe halo (de préférence fluoro ou chloro). Dans un mode de réalisation préféré, R1 représente un groupe hétéroaryle à 5 chaînons ; de manière davantage préférée, R1 représente un groupe furyle.
Dans un mode de réalisation spécifique de l'invention, X1 et X2 représentent chacun indépendamment C ou N. Dans un autre mode de réalisation spécifique, X* et X2 représentent tous les deux C.
Dans un mode de réalisation spécifique de l'invention, R1 est absent lorsque X1 est N.
Dans un autre mode de réalisation spécifique, lorsque X1 est C, R1’ représente H, halo, alkyle, hétérocyclyle, alcoxy, cycloalkyloxy, hétérocyclyloxy, carbonyle, alkylcarbonyle, aminocarbonyle, hydroxycarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfonyle, aminosulfonyle, hétérocyclylsulfonyle, alkylsulfonimidoyle, carbonylamino, sulfonylamino ou alkylsulfonealkyle ; lesdits substituants étant facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle,
BE2018/0114 alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle.
Dans un mode de réalisation préféré, les substituants R1 sont facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi halo, hydroxy, alkyle, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, hydroxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alkylsulfoxyde et alkylsulfonealkyle.
Dans un mode de réalisation spécifique de l'invention, R2 représente H, halo, alkyle, hétérocyclyle, alcoxy, cycloalkyloxy, hétérocyclyloxy, carbonyle, alkylcarbonyle, aminocarbonyle, hydroxycarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfonyle, aminosulfonyle, hétérocyclylsulfonyle, alkylsulfonimidoyle, carbonylamino, sulfonylamino, ou alkylsulfonealkyle ; lesdits substituants étant facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle,
BE2018/0114 alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle.
Dans un mode de réalisation préféré, les substituants R2 sont facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, hétérocyclylalkyle, dihydroxyalkyle, dialkylaminoalkyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfonealkyle.
Dans un autre mode de réalisation spécifique de l'invention, R1 et R2 forment conjointement avec les atomes auxquels ils sont liés un cycle aryle à 5 ou 6 chaînons, un cycle hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons, un cycle cycloalkyle à 5 ou 6 chaînons ou un cycle hétérocyclyle à 5 ou 6 chaînons ; facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle.
Dans un mode de réalisation spécifique de l'invention, R3’ est absent lorsque X2 est N. Dans un autre mode de réalisation spécifique de l'invention, lorsque X2 est C, R3 représente H ou halo. Dans un mode de réalisation préféré, lorsque X2 est C, R3 représente H ou F.
Dans un mode de réalisation spécifique de l'invention, R4’ représente H ou halo. Dans un mode de réalisation préféré, R4 représente H ou F.
Dans un mode de réalisation spécifique de l'invention, R5’ représente H ou halo. Dans un mode de réalisation préféré, R5 représente H ou F.
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Dans un mode de réalisation, les composés préférés de formule (la) sont ceux de formule (Ia-1) :
Figure BE1026615B1_D0005
(Ia-1) ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, dans lesquels R1, R1’, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la formule (la).
Dans un mode de réalisation, les composés préférés de formule (Ia-1) sont ceux de formule (la-la) :
Figure BE1026615B1_D0006
(la-la) ou un sel ou un solvate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, dans lesquels :
R1 et R3’ sont tels que définis dans la formule (la) ; et
R1 représente un groupe alkyle ou hétérocyclyle substitué par un ou plusieurs groupes sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle,
BE2018/0114 alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle.
Dans un mode de réalisation spécifique de l'invention, R1 représente un groupe alkyle ou hétérocyclyle substitué par un ou plusieurs groupes sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle.
Dans un mode de réalisation préféré, R1 représente un groupe alkyle ou hétérocyclyle substitué par un ou plusieurs groupes sélectionnés parmi hydroxy, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, aminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfonealkyle.
Dans un mode de réalisation, les composés préférés de formule (Ia-1) sont ceux de formule (Ia-1 b) :
aminocarbonylalkylamino, hydroxycarbonyle, aminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle,
Figure BE1026615B1_D0007
O (la-lb)
BE2018/0114 ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, dans lesquels :
R1 et R3’ sont tels que définis dans la formule (la) ;
R1 représente H ou halo, de préférence H ou F ; et
R2 représente un groupe alkyle ou hétérocyclyle substitué par un ou plusieurs groupes sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle.
Dans un mode de réalisation spécifique de l'invention, R1 représente H ou halo. Dans un mode de réalisation préféré, R1 représente H ou F.
Dans un mode de réalisation spécifique de l'invention, R2” représente un groupe alkyle ou hétérocyclyle substitué par un ou plusieurs groupes sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle,
BE2018/0114 alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle.
Dans un mode de réalisation préféré, R2 représente un groupe alkyle ou hétérocyclyle substitué par un ou plusieurs groupes sélectionnés parmi hydroxy, cyano, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfonealkyle.
Dans un mode de réalisation, les composés préférés de formule (Ia-1) sont ceux de formule (la-le) ou (la-ld) :
ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, dans lesquels :
R1 et R3 sont tels que définis dans la formule (la) ;
R1 représente H ou halo, de préférence H ou F ;
R2 représente H ou halo, de préférence H ou F ;
R11 ou R111 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène, hydroxy, alkyle, alcényle, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcynealkyle, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle,
BE2018/0114 alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxydealkyle ou alkylsulfonealkyle ; et
R21 ou R211 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène, hydroxy, alkyle, alcényle, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcynealkyle, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxydealkyle ou alkylsulfonealkyle.
Dans un mode de réalisation spécifique de l'invention, R* représente H ou halo. Dans un mode de réalisation préféré, R1’ représente H ou F.
Dans un mode de réalisation spécifique de l'invention, R2’ représente H ou halo. Dans un mode de réalisation préféré, R2’ représente H ou F.
Dans un mode de réalisation spécifique de l'invention, R11 ou R111 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène, hydroxy, alkyle, alcényle, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcynealkyle, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxydealkyle ou alkylsulfonealkyle.
Dans un mode de réalisation préféré, R11 ou R111 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène, alkyle, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle,
BE2018/0114 hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle ouhétérocyclylalkylaminocarbonyle.
Dans un mode de réalisation spécifique de l'invention, R21 ou R211 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène, hydroxy, alkyle, alcényle, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcynealkyle, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxydealkyle ou alkylsulfonealkyle. Dans un mode de réalisation préféré, R21 ou R211 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène, alkyle, hétérocyclylalkyle, dihydroxyalkyle, dialkylaminoalkyle ou hétérocyclylalkylaminocarbonyle. Dans un mode de réalisation préféré, R21 ou R211 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène, alkyle ou dialkylaminoalkyle.
Dans un mode de réalisation, les composés préférés de formule (la) sont ceux de formule (Ia-2) ou (Ia-3) :
Figure BE1026615B1_D0008
BE2018/0114 ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, dans lesquels R1, R2 , R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la formule (la).
Des composés particulièrement préférés de formule (I) de l'invention sont ceux dont la liste est proposée dans le tableau 1 ci-après.
TABLEAU 1
Cp n° Structure Nom chimique MW
1 0 sA _ WArNyN A ° N=N nh2 3-(2-(4-(4-((lH-l,2,3triazolo-4-yl)méthoxy-2fluorophényl)pipérazine-1 yl)éthyl)-5-amino-(8-(furan2-yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidine-2(3H)-one 577,60
2 sA° Z*7 u n-nh nh2 5-((4-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3fluorophénoxy)méthyl)- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one 594,58
3 sA° Ζ~~Λ FV nh2 5-amino-3-(2-(4-(3fluoropyridin-4yl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8(furan-2-yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 481,51
4 h2n ro AxAÛf υ'Ν-ΝγΝ / nh2 2-(5-(4-(2-(5 -amino-8(furan-2-yl)-2oxothiazolo[5,4-e] [l,2,4]triazolo [1,5c]pyrimidin-3 (2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluorophénoxy)acétamide 571,56
5 +/ T Z 0 V ω-Α \>_g t (S)-5-amino-3-(2-(4-(2fluoro-4-(2(méthylsulfinyl)éthoxy)phé nyl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8(furan-2-yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 586,66
BE2018/0114
6 A Z <N V \)4 i _ Ό ~0-θ^ ” F (R)-5-amino-3-(2-(4-(2fluoro-4-(2(méthylsulfïnyl)éthoxy)phé nyl)-pipérazin-1 -yl)éthyl)-8(furan-2-yl)thiazolo [5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 586,66
7 Ä V ’°V ? 'O^F F (R,S)-5-amino-3-(2-(4-(2,4difluoro-5-(2(méthylsulfinyl)éthoxy)phé nyl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8(furan-2-yl)thiazolo [5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 604,65
8a W-Y \)-z Z. ,z o Ό-s* ? /--Λ P 'O^F F (+)-5-amino-3-(2-(4-(2,4difluoro-5-(2(méthylsulfinyl)éthoxy)phé nyl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8(furan-2-yl)thiazolo[5,4e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-2(3H)-one 604,65
8b o s-\ /- irUA^ ^ο-Ν-ΝγΝ nh2 W ? Ό-V )VF F (-)-5-amino-3-(2-(4-(2,4difluoro-5-(2(méthylsulfmyl)éthoxy)phé nyl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8(furan-2-yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 604,65
9 ? f °=< X ï “Y 'nAA oh 5-amino-8-(furan-2-yl)-3(2-(4-(4-(2-hydroxyéthoxy) phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 522,58
10 h2n An ( N“N À N ζΑν-Λ X-An ' \\ / N \ i V° sA 0 acide 2-(4-(4-(2-(5-amino8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c] pyrimidin-3 (2H)yl)éthyl)pipérazin-1 yl)phénoxy)acétique 536,56
11 0 ,ox nJV~< IZXrN^N nh2 -7 Vo 2-(4-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 yl)phénoxy)acétamide 535,58
BE2018/0114
12 Q- 0 SX \'ΝγΝ nh2 HO A1 /-4 A/ 0 OH 5-amino-3 -(2-(4-(4-(2,3 dihydroxypropoxy)phényl)p ipérazin-1 -yl)éthyl)-8 (furan-2-yl)thiazolo [5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 552,61
13 o- sX° . Ν'ΝγΝ nh2 ^N/A V/NA A z~~vNH2 =^/- c> 5-amino-3-(2-(4-(4-(2aminoéthoxy)phényl)pipéra zin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4-e] [l,2,4]triazolo[l,5- c]pyrimidin-2(3H)-one 521,60
14 a, Q A νύ^ν’ N'NYN nh2 ^O' nh2 o 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e] [l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)-yl) éthyl)pipérazin-1 yl)benzamide 505,55
15 Λ Q Ηγ'ζ Z's H A 4 N- 0 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan2-yl)-2-oxothiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3 (2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-Nméthylbenzamide 519,58
16 O- 0 nh2 Ν=γΑ Γ I SA 0 -N/ 'naC 0 lA J^° 5-amino-8-(furan-2-yl)-3 (2-(4-(4-(2morpholinoéthoxy)phényl)p ipérazin-1yl)éthyl)thiazolo [5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 591,68
17 a 0 A'z ί Λ'? κ> Z— F ° O~o 5-amino-3 -(2-(4-(4-(2(diméthylamino)éthoxy)phé nyl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8(furan-2-yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5- c]pyrimidin-2(3H)-one 549,65
18 o 0 0 SX Vn^n nh2 '^nCZ^n fk? ^=/ ,S~NH2 0 4-(4-(2-(5-amino-8-(fiiran2-yl)-2-oxothiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3 (2H)yl)éthyl)pipérazin-1 yl)benzènesulfonamide 541,61
19 Ô 0 A NyÇN' >ΝγΝ nh2 o// 0 H 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan2-yl)-2-oxothiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c] pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl) pipérazin-1 -yl)-Nméthylbenzènesulfonamide 555,63
BE2018/0114
20 <-o, 0 s-\ Χ'ΝγΝ V nh2 G ,9 ===//9^ ó' 5-amino-8-(furan-2-yl)-3(2-(4-(4-(méthylsulfonyl) phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)thiazolo [5,4e] [ 1,2,4] triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 540,62
21 r-Ox Q ZG: H-T? N> Z-Y Γ 0 / x=/ 9 b 5-amino-8-(furan-2-yl)-3(2-(4-(4-(méthylsulfinyl) phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 524,62
22 Q 0 0 S\ \ \'ΝγΝ nh2 O oGnh2 3-(4-(2-(5-amino-8-(furan2-yl)-2-oxothiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 yl)benzamide 505,55
23 cv 0 K° 'z ΝίψΛγΝ'~^' 0^N n'nyn nh2 Λ Ο-ΛΌΗ 5-amino-8-(furan-2-yl)-3(2-(4-(3 -(2-hydroxyéthoxy) phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)thiazolo [5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 522,58
24 N; -7 N' to Z—-Ç V 0 G ^NH 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro4-(2-oxo-2-(pipérazin-1 yl)éthoxy)phényl)pipérazin1 -yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 622,67
25 N- N o S'A z~_ '--\ π Ύ T F nh2 -^o 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro4-(pipéridin-4-ylméthoxy) phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(ftiran-2yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 593,68
26 r-O. G^ Y /Z H G μ z—-Ç L_ V 0 Y ZNH VznG 0 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro4-(pipérazine-1 -carbonyl) phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-2(3H)-one 592,65
27 r-X zN- Γ>-<\ O N 0 jyn^~gg Ί Ί V/ -N^>N / nh2 ^NH 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro4-(2-(pipérazin-1 yl)éthoxy)phényl)pipérazin1 -yl)éthyl)-8-(füran-2- 608,69
BE2018/0114
yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5clpyrimidin-2(3H)-one
28 X o !λ° o o‘ V 1 L— z «A z7 z X 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro4-(pipérazin-lylsulfonyl)phényl)pipérazin -1 -yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 628,70
29 sZ° F\ aA Au ^0 Ν'ΝγΝ 0 nh2 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro4-(méthylsulfonyl)phényl) pipérazin-1 -yl)éthyl)- 8 (furan-2-yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 558,61
30 i s xv° 0 0 «--A s 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan2-yl)-2-oxothiazolo [5,4e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N(2-aminoéthyl)-3fluorobenzamide 566,61
31 0 s -\ _ z^. λ JV'V \ .Nyx n^^-n 0 />—<X Ί Ί LK< H <7 n'N. X=Z N γ F o nh2 4-(4-(2-(5-amino- 8 -(furan2-yl)-2-oxothiazolo[5,4e] [ 1,2,4] triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluoro-N-(2(méthylamino)éthyl) benzamide 580,64
32 X zii s' o P ° s 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan2-yl)-2-oxothiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N(2-(diméthylamino)éthyl)-3fluorobenzamide 594,66
33 0 ro Μ>ΝγΝ f^^C) nh2 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan2-yl)-2-oxothiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3 (2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -y 1) - 3 fluoro-N-(2hydroxyéthyl)benzamide 567,60
BE2018/0114
34 #Αχ s° 0 Ça1 / O X f O X 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan2-yl)-2-oxothiazolo[5,4e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N(2,3-dihydroxypropyl)-3fluorobenzamide 597,62
35 S—\ 7~~\ \ nvLn7'VY1 A Γ /--4 Μ N 0 0 ^0 Ν'Νη#·Ν nh2 acide 2-(4-(4-(2-(5-amino8-(furan-2-yl)-2oxothiazolo[5,4e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3fluorophénoxy)acétique 554,55
36 J \ _ nA^VAA L /-N N /=/-° 0 ^o N'NYN fz nh2 acide 2-(4-(4-(2-(5-amino8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)-yl)ethyl) pipérazin-1 -yl)-3,5 difluorophénoxy) acétique 572,54
37 2 Ax a « V 0 P x^o o o o X acide 2-(4-(4-(2-(5-amino8-(furan-2-yl)-2oxothiazolo [5,4-e] [l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluorophénoxy)propanoïque 568,58
38 O sa /^a pa ί ί a°\ ^0 Ν'Ν·γΝ F ,.· CÖOH NH2 acide (S)-2-(4-(4-(2-(5amino-8-(furan-2-yl)-2oxothiazolo [5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -y 1) - 3 fluorophénoxy)propanoïque 568,58
39 X i~t °? N> Z— ..· 0 όO 7 °A 1 acide 2-(4-(4-(2-(5-amino8-(furan-2-yl)-2oxothiazolo[5,4e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3 (2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluorophénoxy)-2méthylpropanoïque 582,61
40 S ίΐΥχ V 0 7 o o o X acide 3-(4-(4-(2-(5-amino8-(furan-2-yl)-2oxothiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluorophényl)propanoïque 552,58
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41 0 rox n0/0 0n0> 7— ί>0 il 00° 0 U-^Vn^n nh2 acide 4-(4-(4-(2-(5-amino8-(fùran-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluorophénoxy)butanoïque 582,61
42 0 0 z 0' Z /Z Λ acide 2-(3-(4-(2-(5-amino8-(furan-2-yl)-2oxothiazolo[5,4-e] [l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,6difluorophénoxy) acétique 572,54
43 î i ! H0 <? μ z—-Ç V 0 ’0 V° O X acide 2-(5-(4-(2-(5-amino8-(furan-2-yl)-2oxothiazolo[5,4-e] [l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluorophénoxy) acétique 572,54
44 s>° Z-·, 0, /Gv’''1'7 GN00 /Oh 000 >>0 N γ Fo nh2 acide 4-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2oxothiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluorobenzoïque 524,53
45 Ä Gcn FJ Z—0 V . 0 'ç5 °i ço z ___________________________________- FJ 2-((2-(4-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3fluorophénoxy)éthyl) amino)acétamide 596,64
46 °? zx z 0G °? FJ z^~Ç 0. V 03 ^5 °1 z^ ço z X ________________ ΛΛ_______ 2-((2-(4-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3fluorophénoxy)éthyl)(méthy l)amino)acétamide 610,66
47 1 zx qG^G 0 ‘ Z 'b—Z ™ m-0 0z î 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro4-(pipéridin-4-yloxy) phényl)pipérazin-1 -yl) éthyl)-8-(fiiran-2-yl) thiazolo[5,4-e] [ 1,2,4] triazolo[ 1,5-c]pyrimidin2(3H)-one 579,65
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48 s-/ z-Λ NH* Vnh 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro4-(pyrrolidin-3yloxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-2(3H)-one 565,62
49 sA° nAx/N / N\ Μ-AR ,N, rfA_/ ί ί \\ A„/A NH II / V Μ Jl jA/O ' —/ % Ν'Ν·γ·Ν nh2 3-(2-(4-(4-((lH-l,2,4triazol-3-yl)méthoxy)-2fluorophényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-5-amino-8-(furan2-yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 577,59
50 0 XX3-<y A“1 Ç^A'nyn ~A/ 0 0 nh2 2-(4-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluorophénoxy)-N-(2(méthylamino)éthyl) acétamide 610,66
51 A/ x o^7 0 O. ^Z—Z w À’ S 2-(4-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)-yl) éthyl)pipérazin-1 -y 1)-3 fluorophénoxy)-N-(2(diméthylamino)éthyl) acétamide 624,69
52 [A^_nH2 Aan NH2 Lo 2-(4-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluorophénoxy)-N-(2aminoéthyl)acétamide 596,64
53 0 SA /-f/T z-_ nîA/n'z V/NXk ΓΑΑ Ai A/R 0 Ν'ΎΝ F yAcOOH nh2 acide (R)-2-(4-(4-(2-(5amino-8-(furan-2-yl)-2oxothiazolo [5,4e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3 (2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -y 1) - 3 fluorophénoxy)propanoïque 568,58
54 0 S'A X~X ry%n ύ A Ν'ΝγΝ F AonH2 nh2 2-(4-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3 (2H)-yl) éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 - 553,57
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fluorophénoxy)acétamide
55 0 S-Λ \ / γ y% λ 1 γζ~χ % Ν-ΝγΝ ΡΛ 0 νη2 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan2-yl)-2-oxothiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3 (2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluoro-N-méthyl-N-(2(méthylamino)éthyl) benzamide 594,66
56 Ä s ° Ο X ΖΧ 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan2-yl)-2-oxothiazolo[5,4e] [ 1,2,4] triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N(2-(diméthylamino)éthyl)-3fluoro-N-méthylbenzamide 608,69
57 (V^Of-V Ν'ΝγΝ FZ 0 νη2 (R)-4-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3 (2H)-yl) éthyl)pipérazin-1 -yl)-N-( 1 (diméthylamino) propan-2yl)-3 -fluorobenzamide 608,69
58 / χζ ? 0 Lz* °κ X X 2-(4-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)-yl) éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluorophénoxy)-N-méthylN-(2-(méthylamino)éthyl) acétamide 624,69
59 S κ> Ζ—-Ç S 0 X χχ^ο ο X acide 2-(5-(4-(2-(5-amino8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluorophénoxy)-2 méthylpropanoïque 600,60
60 /P COOH ΓΥλ Λ ί lY'F Y Ν-ΝγΝ fZ νη2 acide (S)-2-(5-(4-(2-(5amino- 8 -(furan-2-yl)-2oxothiazolo [5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3 (2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluorophénoxy) propanoïque 586,57
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61 s+° O( COOH iy-<\ 1 ί l/-f Xn'Y L nh2 acide (R)-2-(5-(4-(2-(5amino-8-(furan-2-yl)-2oxothiazolo [5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c] pyrimidin-3 (2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluorophénoxy) propanoïque 586,57
62 zx /z Η X κ> Z—K 1 V . 0 O /o ’ Ço IZ z ZI _______/ 2-(5-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2oxothiazolo[5,4-e] [l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3 (2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluorophénoxy)-N-(2(méthylamino)éthyl) acétamide 628,65
63 \ 0 N O VL z-/ K n^Ä/n^ VTl ß-4 J i VZ~F X N'NYN F nh2 2-(5-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3 (2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluorophénoxy)-N-(2(diméthylamino)éthyl) acétamide 642,68
64 z ° u. 0 L 'b—z \^Z Î 5-(4-(2-(5-amino-8-(furan2-yl)-2-oxothiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N(2-(diméthylamino)éthyl)2,4-difluoro-Nméthylbenzamide 626,69
65 Q ___COOH s-^ _ Z~~> O-^ ry< j ί k/~~f ^/Λ-νυν f^ nh2 acide 4-(5-(4-(2-(5-amino8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3 (2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluorophénoxy) butanoïque 600,60
66 ο^γΝχ/θγ0 )=N N-^\ H*N N „ HN-N JVM ,N ρΛα n F 3-(2-(4-(5-((lH-tétrazol-5yl)méthoxy)-2,4difluorophényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-5-amino-8-(furan2-yl)thiazolo[5,4e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-2(3H)-one 596,58
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67 0 /=, N ifA / i i v z V J~c> ' L /\χ N zN N-N 0 N N'-J F \ nh2 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro4-(( 1 -méthyl-1 H-1,2,4triazol-3 -yl)méthoxy) phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 591,62
68 <M - z~X°x J Yj 0 Ÿ •-G1 Z γΖ i 5-amino-3-(2-(4-(2,4difluoro-5-(( 1 -méthyl-1Hl,2,4-triazol-3-yl) méthoxy)phényl)pipérazin1 -yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 609,62
69 U. Z s ï J 1 —z <n \)-i z^ , z ί· 4-(4-(2-(5 -amino- 8 -(fiiran2-yl)-2-oxothiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)-yl) éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 - fluoro-N-(2-(méthyl (oxetan-3 -yl)amino)éthyl) benzamide 636,70
70 0 S -Λ -T\ A γμνΧν 'Oy8'7' nh2 4-(4-(2-(5 -amino- 8 -(furan2-yl)-2-oxothiazolo [5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3fluoro-N-(2-((2hydroxyéthyl)amino)éthyl)b enzamide 610,67
71 sj° r0 xX^V T7 UX'NyN R0 0 nh2 2-amino-N-(2-(4-(4-(2-(5amino-8-(furan-2-yl)-2oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c] pyrimidin-3 (2H)-yl) éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluorophénoxy)éthyl) acétamide 596,64
72 î z x z H Y? FJ Z—J V 0 ZI Â-<k M O^\.z (S)-2-amino-N-(2-(4-(4-(2(5-amino-8-(furan-2-yl)-2oxothiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3 (2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3fluorophénoxy)éthyl)-3méthylbutanamide 638,72
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73 /9 COOEt fyA ί ί ^7 X Ν'ΝΥΝ f7^ νη2 2-(5-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2oxothiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c] pyrimidin-3(2H)-yl) éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluorophénoxy) acétate d’éthyle 600,60
74 A Ο^γΝ SyO ΝίμΧΝ\^\ )=Ν Η*Ν Αν' Αχχ__ fAA F 2-(5-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2oxothiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluorophénoxy) acétonitrile 553,54
75 0 sA _ /—1 1 ku_/”~N ' ζ~_, ,^Ο. ΝχΑνΝ \ Ν-~.ζΖ \\ Η /Α<\ ' 1 ΑΝ νη2 5-amino-8-(furan-2-yl)-3(2-(4-(pyridin-4-yl) pipérazin-1yl)éthyl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 463,52
76 0 s A ro N^rA1/N'~^,VzN^X^ Α> /j-N^N NSA nh2 5-amino-8-(fiiran-2-yl)-3(2-(4-(pyrimidin-4yl)pipérazin-lyl)éthyl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 464,50
77 ο Ί° sA /A z° ro νΑυν~7^ΧνΧΧ Γ z>—X 7 I K/F ΑΑΐ'ΝγΝ nh2 5-amino-3-(2-(4-(2,4difluoro-5-(2(méthylsulfonyl)éthoxy)phé nyl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8(furan-2-yl)thiazolo[5,4e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-2(3H)-one 620,65
78 X χΑ Αω ΙΌ Z—-< \ “ 0 ’X A ζω oz x 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro4-(2(méthylsulfonyl)éthoxy)phé nyl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8(furan-2-yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 602,66
79 sA° ^-o n~~<A/n~~^'n\ znaA^^a0 Π />—<\ 1 1 V zAnh ΑΛ-ΝγΝ nh2 5-amino-3 -(2-(4-(6-fluoro2-oxoindolin-5yl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8(furan-2-yl)thiazolo [5,4e] [ 1,2,4] triazolof 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 535,55
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80 zP F' s-Λ L N '9 Xn'N γΝ Z NH nh2 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro4-(Sméthylsulfonimidoyl)phényl )pipérazin-1 -yl)éthyl)-8(fiiran-2-yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5clpyrimidin-2(3H)-one 557,62
81 \ o // HN S-\ X- rO 0 nh2 5-(4-(2-(5-amino-8-(furan2-yl)-2-oxothiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N(2-(diméthylamino)éthyl)2,4-difluorobenzamide 612,65
82 nh2 WF n^n-N/% n V ά kxHJ Ys o 5-amino-3-(2-(4-(5-fluoro2-méthylpyridin-4yl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8(furan-2-yl)thiazolo[5,4e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-2(3H)-one 495,53
83 r\ Xy-X^-N S^O 1 YY ' n~n V-n X=N ^^^N^X H2N / / X-N YA hq f-XX /—\ O^° 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro4-(((3R,4R)-4hydroxytétrahydrofuran-3 yl)oxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 582,61
84 δγΟ N-N^y-N^_ )=N NA H2N ( / X-N 4T°b 5 -amino-3 -(2-(4-(2-fluoro4-(((3S,4S)-4hydroxytétrahydrofuran-3 yl)oxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)- 8 -(furan-2yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5clpyrimidin-2(3H)-one 582,61
85 Γ°\ \A-N S^O T >-/ / n-n y-N T=N H2N / / F O ΟΆ^Χ- HO 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro4-(2-hydroxy-2méthylpropoxy)phényl)pipé razin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4] triazolof 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 568,62
86 0 γ,ΝγΧγΝ^ ΧνΝ^ΧΎ/0Η Y/VNYN F^/\ NH2 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro4-(2-hydroxypropan-2yl)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4- 538,60
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e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one
87 0 N S » >0 / n~n y_N )=N X ”^N \ H2N / / F Y-NxJ O F 000 HO F 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro4-(3,3,3-trifluoro-2hydroxypropoxy)phényl)pip érazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan2-yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 608,57
88 HO *7 jo 00-00 G N'Nx^N nh2 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro5-(2hydroxyéthoxy)phényl)pipé razin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-2(3H)-one 540,57
89 OA / Gv,z 0 ' 0 —Z 04 V μ Ζ0Ζ λ 5-amino-3-(2-(4-(2,4difluoro-5-(morpholin-2ylméthoxy)phényl)pipérazin -1 -yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-2(3H)-one 613,64
90 HO Ο S~\ Ζ-Ι0Λ z° ç- c> /N^0ÿz N N\ N -00 ^N'Nx^N [.G7 f h2n 5-amino-3-(2-(4-(2,4difluoro-5-(morpholin-3ylméthoxy)phényl)pipérazin -1 -yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 613,64
91 HN\ c NH2 OF QG'nGn <0 O 0 nGx r\_/nGv \ N7 k— V./0F S0 F O 5-amino-3-(2-(4-(2,4difluoro-5-(((3S,4S)-4fluoropyrrolidin-3 yl)oxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(füran-2yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4] triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 601,60
92 O G-γ. - >0 N=/0 ^3 /nA__G 00 .N0N O / N' \ , ·' ° NH2 / \ HN0^-F 5-amino-3-(2-(4-(2,4difluoro-5-(((3S,4S)-4fluoropyrrolidin-3 yl)oxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 601,60
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93 H 0 sA L·) P/n-nvn 1 V\ /λ~~ F nh2 7 5-amino-3-(2-(4-(2,4difluoro-5-(((3R,4S)-4fluoropyrrolidin-3 yl)oxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4] triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 601,60
94 H 0 sA L? n^NÀ\ -z F' b n'nvn t U //—V nh2 Λ-/ 5-amino-3-(2-(4-(2,4difluoro-5-(((3S,4R)-4fluoropyrrolidin-3 yl)oxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(fùran-2yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 601,60
95 X H λ<? Μ Z-J. s” ÜvO (S)-5-amino-3-(2-(4-(2,4difluoro-5-((2oxopyrrolidin-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(füran-2yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 597,60
96 H N Λ s A z^N^\ zo Ν;=ζΛγ·Ν'~^Ζ^ U^NAAl ί^Ά-ΝγΝ FKÀF nh2 (R)-5-amino-3-(2-(4-(2,4difluoro-5-((2oxopyrrolidin-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(fùran-2yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 597,60
97 ö 0 zLz X _ 2-(5-(4-(2-(5-amino-8(faran-2-yl)-2oxothiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluorophénoxy)-N-(2morpholinoéthyl)acétamide 684,72
98 ƒ F β-4;ί Ύ ΙΑ An'nvn U 1 A~nh nh2 0 \ °VzNH 5-(4-(2-(5-amino-8-(furan2-yl)-2-oxothiazolo[5,4e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluoro-N-(morpholin-3 ylméthyl)benzamide 640,66
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99 0 sA F ï N—\ \ N' 'X —< ) NH2 '“•O 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro4-(morpholin-3ylméthoxy)phényl)pipérazin -1 -yl)éthyl)-8-(ftiran-2yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 595,65
100 Ύ zx z iW? N> Z— j ö o Zc> IZ^ ____ 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro4-(morpholin-2ylméthoxy)phényl)pipérazin -1 -yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 595,65
101 0 SA / N*rÄ/NA /-^ F\ F'-^ 0 ?—<\ ï 1 A' \ A \ NH Yn'nV V/nA \ A7 I A Z-o nh2 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro4-(((3R,4R)-4fluoropyrrolidin-3 yl)oxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5clpyrimidin-2(3H)-one 583,61
102 o sA N^zÂ/N~~\ E f-^ ΓΗ.7 1 ΑΝΆ A. \ ,NH X N'Y Α^γΥθΑ-7 nh2 — 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro4-(((3 S,4S)-4fluoropyrrolidin-3 yl)oxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(füran-2yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 583,61
103 s-Z ΟαΝ;Λν^ F 0 AA 7nA \ / X T NH H2N XX0V 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro4-(((3R,4S)-4fluoropyrrolidin-3 yl)oxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(füran-2yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 583,61
104 0 sA /n<tÄznA /^. F\ F'-<^ F ?—<\ 1 1 A \ NH A/n'Vn V znaY A-/ NH2 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro4-(((3S,4R)-4fluoropyrrolidin-3 yl)oxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(foran-2yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 583,61
BE2018/0114
105 47 N-Ny-N^, )=N Ny HzN χ JX F θΥτ’Χχ 0 N^\) Y o 2-(4-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2oxothiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluorophénoxy)-N-(2morpholinoéthyl)acétamide 666,73
106 0 s X G 1 ''i---Z <N W μ X 4-(4-(2-(5-amino-8-(füran2-yl)-2-oxothiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3fluoro-N-(2morpholinoéthyl)benzamide 636,70
107 sj° A vy F+-y nh2 4-(4-(2-(5-amino-8-(fiiran2-yl)-2-oxothiazolo[5,4e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluoro-N-(morpholin-3ylméthyl)benzamide 622,67
108 0 S-\ r-\ r—NH ro N X P y />—< Ύ 1 \=Λο </\-N^N nh2 5-amino-3-(2-(4-(4(azétidin-3yloxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 533,61
109 P Ό S—\ z~= c+ ro ί/Λ-ΝγΝ f\7f nh2 (S)-5-amino-3-(2-(4-(2,4difluoro-5(méthylsulfïnyl)phényl)pipé razin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 560,60
110 + / üο'ωνΛ ' Q 0 ’ X 'Z. >z (R)-5-amino-3-(2-(4-(2,4difluoro-5(méthylsulfinyl)phényl)pipé razin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5clpyrimidin-2(3H)-one 560,60
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111 Ό ./ Q Xn'nyn nh2 5-amino-3-(2-(4-(2,4difluoro-5-((( 1 s,4s)-1 oxidotétrahydro-2Hthiopyran-4yl)oxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 630,69
112 0 1 Z ™ w-/ \)-z Î 5-amino-3 -(2-(4-(2,4difluoro-5 -((( 1 r,4r)-1 oxidotétrahydro-2Hthiopyran-4yl)oxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(fûran-2yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 630,69
113 \ Γ 0 HN tHV A^F nh2 (S)-5-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2oxothiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c] pyrimidin-3 (2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluoro-N-(2(méthylsulfinyl)éthyl)benza mide 631,68
114 Ό 0 Γ 0 HN S-Λ ζ~Λ X ^NyL^UXÎ O ^Ο^Ν-ΝγΝ fKXF nh2 (R)-5-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2oxothiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluoro-N-(2(méthylsulfinyl)éthyl)benza mide 631,68
115 Ό X P -NZ s—\ λ—V V- __/NX=:=?V0 ίΛΛ-ΝγΝ fxZ~f νη2 (S)-5-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2oxothiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluoro-N-méthyl-N-(2(méthylsulfinyl)éthyl)benza mide 645,70
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116 ƒ s-Λ Y nJvn^YnTI Γνγ Ύ ί 1/-F Y n-nvn y 1 7=0 NH2 ~N /S-o- (R)-5-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2oxothiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3 (2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluoro-N-méthyl-N-(2(méthylsulfmyl)éthyl)benza mide 645,70
117 0 w /s~^ p Y' SG Z~—< Y_ 0*—Gif xYf Y Ν'ΝγΝ nh2 5-amino-3-(2-(4-(2,4difluoro-5-(loxidothiomorpholine-4carbonyl)phényl)pipérazin1 -yl)éthyl)-8-( furan-2yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 643,69
118 0’ o /0 S—X / , κι__/ -χΑΛΛ-Λ Ύ-γ FLAF nh2 5-amino-3 -(2-(4-(2,4difluoro-5-(loxidothiomorpholino)phény l)pipérazin-1 -yl)éthyl)- 8 (furan-2-yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4] triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 615,68
119 0 s-λ /--, ΝχΥγ'Ν~~^~Ύ^Ν YY / U Kl N L/S+ N Y F 0- nh2 (R)-5-amino-3-(2-(4-(2fluoro-4(méthylsulfinyl)phényl)pipé razin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 542,61
120 0 S-G /-γ F\ r-0 ΝΥ/Ν~Ύ n/Y il X—Il X zz—s+ ^Y'N^n X nh2 (S)-5-amino-3-(2-(4-(2fluoro-4(méthylsulfinyl)phényl)pipé razin-1 -yl)éthyl)-8-(fiiran-2yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 542,61
121 îW'Y vO-oY Y N'NyN F7^ nh2 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro4-(((ls,4s)-loxidotétrahydro-2Hthiopyran-4yl)oxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 612,70
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122 ƒ .O' P νη2 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro4-(((lr,4r)-loxidotétrahydro-2Hthiopyran-4yl)oxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(füran-2yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 612,70
123 2 ί Αχ 0 ° ζ-\ ° (S)-4-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2oxothiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3 (2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -y 1) - 3 fluoro-N-(2(méthylsulfmyl)éthyl)benza mide 613,69
124 S^° k γο\αν*ΓΎ \ Κ/ΝΗ U^Vnyn νη2 (R)-4-(4-(2-(5-amino-8(fiiran-2-yl)-2oxothiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3fluoro-N-(2(méthylsulfmyl)éthyl)benza mide 613,69
125 S-/ F\ z-s z° r°\ /NkvN'^kNzk\ 0 CMV a nh2 5 -amino-3 -(2-(4-(2 -fluoro4-( 1 -oxidothiomorpholine4- carbonyl)phényl)pipérazin1 -yl)éthyl)-8-(fiiran-2yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 625,70
126 0 '__F\ ?A_Z~N' 0 «Ä W-VA GX;’ nh2 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro4-(1oxidothiomorpholino)phény l)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8(furan-2-yl)thiazolo [5,4e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-2(3H)-one 597,69
127 ? Z Z Η λ <? «Ό Z--Ç s ° . 0 θ IC/·''.____ “Π O I z (S)-5-amino-3-(2-(4-(5-(2,3dihydroxypropoxy)-2,4difluorophényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 588,59
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128 T T O Μ ü- ά 0 □ Y—Z LAi s (R)-5-amino-3 -(2-(4-(5(2,3-dihydroxypropoxy)2,4difluorophényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 588,59
129 Η0\γΗ P HN S-T _ /'Λ A nh2 (S)-5-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2oxothiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N(2,3-dihydroxypropyl)-2,4difluorobenzamide 615,61
130 ho\^oh P HN / nAn A, z^Z 0 Π /7—κι κι <7 Ν-ΝγΝ f/^7 nh2 (R)-5-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2oxothiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N(2,3-dihydroxypropyl)-2,4difluorobenzamide 615,61
131 î Z x /Z Η_Γΐ to z-a V 0 ¥ 'n ______I 5-amino-3 -(2-(4-(4(azétidin-3-yloxy)-2fluorophényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(ftiran-2yl)thiazolo[5,4e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-2(3H)-one 551,60
132 H N sZ° A z-m^A P r-° N^^ÂzN~~/^ t κι κι LÀ a N-N^N fA/ nh2 5-amino-3-(2-(4-(5(azétidin-3-yloxy)-2,4difluorophényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 569,59
133 Ό .,· 0 A z^nA zo fA'f nh2 (S)-5-amino-3-(2-(4-(2,4difluoro-5-(3(méthylsulfmyl)propoxy)ph ényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4] triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 618,68
et leurs sels et solvates pharmaceutiquement acceptables.
Dans le tableau 1, le terme « Cp » signifie composé.
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Les composés du tableau 1 ont été nom en utilisant ChemBioDraw® Ultra version 12.0 (PerkinElmer).
Dans un mode de réalisation, la combinaison comprend un composé de formule (I) sélectionné parmi les suivants :
(R,S)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfînyl)éthoxy)phényl) pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin2(3H)-one (composé 7) ;
(+)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfmyl)éthoxy)phényl) pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin2(3H)-one (composé 8a) et (-)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfmyl)éthoxy) phényl) pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[l ,5-c]pyrimidin2(3H)-one (composé 8b).
Dans un mode de réalisation spécifique, la combinaison comprend un composé de formule (I) sélectionné parmi les suivants :
(R,S)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfmyl)éthoxy)phényl) pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin2(3H)-one (composé 7) ; et (+)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl) pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][l ,2,4]triazolo[l ,5-c]pyrimidin2(3H)-one (composé 8a).
Dans un mode de réalisation préféré, la combinaison comprend la (+)-5amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-5e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one (composé 8a).
Dans un mode de réalisation, la présente invention concerne également les énantiomères, sels, solvates, polymorphes, complexes à constituants multiples et cristaux liquides des composés de formule (I) et des sous-formules de celle-ci.
Dans un mode de réalisation, la présente invention concerne également les polymorphes et les formes cristallines des composés de formule (I) et des sousformules de celle-ci, leurs promédicaments et leurs isomères (y compris les isomères optiques, géométriques et tautomères) et les composés isotopiquement marqués de formule (I) et des sous-formules de celle-ci.
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Les composés de formule (I) et les sous-formules de celle-ci peuvent contenir un centre asymétrique et peuvent ainsi exister comme différentes formes stéréoisomériques. En conséquence, la présente invention comprend tous les stéréoisomères possibles et comprend non seulement les composés racémiques mais aussi les énantiomères individuels ainsi que leurs mélanges non racémiques. Lorsqu’un composé est souhaité sous la forme d’un énantiomère unique, il peut être obtenu par synthèse stéréospécifique, par résolution du produit final ou de tout intermédiaire adapté, ou par des procédés chromatographiques chiraux tels qu’ils sont chacun connus dans la technique. La résolution du produit final, d’un intermédiaire, ou d’un matériau de départ peut être réalisée par tout procédé connu dans la technique.
Les composés de l'invention peuvent se trouver sous la forme des sels pharmaceutiquement acceptables. Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (I) et des sous-formules de celle-ci comprennent les sels d’addition d’acides et les sels de bases de ceux-ci. Les sels d’addition d’acides adaptés sont formés à partir d’acides qui forment de sels non toxiques. Des exemples comprennent les sels d’acétate, d’adipate, d’aspartate, de benzoate, de bésylate, de bicarbonate/carbonate, de bisulfate/sulfate, de borate, de camsylate, de citrate, de cyclamate, d’édisylate, d’ésylate, de formate, de fumarate, de glucéptate, de gluconate, de glucuronate, d’hexafluorophosphate, d’hibenzate, de chlorhydrate/chlorure, de bromhydrate/bromure, d’iodhydrate/iodure, d’iséthionate, de lactate, de malate, de maléate, de malonate, de mésylate, de méthylsulfate, de naphtylate, de 2-napsylate, de nicotinate, de nitrate, d’orotate, d’oxalate, de palmitate, de pamoate, de phosphate/d’hydrogénophosphate/de dihydrogénophosphate, de pyroglutamate, de saccharate, de stéarate, de succinate, de tannate, de tartrate, de tosylate, de trifluoroacétate et de xinofoate. Les sels de bases appropriés sont formés à partir de bases qui forment de sels non toxiques. Des exemples comprennent les sels d’aluminium, d’arginine, de benzathine, de calcium, de choline, de diéthylamine, de diolamine, de glycine, de lysine, de magnésium, de méglumine, d’olamine, de potassium, de sodium, de trométhamine, de 2-(diéthylamino)éthanol, d'éthanolamine, de morpholine, de 4-(2-hydroxyéthyl)morpholine et de zinc. Des hémisels d’acides et de bases peuvent également être formés, par exemple, les sels d’hémisulfate et d’hémicalcium. Les sels pharmaceutiquement acceptables préférés comprennent le
BE2018/0114 chlorhydrate/chlorure, le bromhydrate/bromure, le bisulfate/sulfate, le nitrate, le citrate, et l’acétate.
Lorsque les composés de l’invention contiennent un groupe acide ainsi qu'un groupe basique, les composés de l'invention peuvent également former de sels internes, et ces composés se trouvent dans la portée de cette invention. Lorsque les composés de l’invention contiennent un hétéroatome donneur d’hydrogène (par exemple, NH), l’invention comprend également les sels et/ou isomères formés par transfert dudit atome d'hydrogène à un groupe basique ou un atome à l'intérieur de la molécule.
Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (I) et des sous-formules de celle-ci peuvent être préparés par un ou plusieurs de ces procédés :
(i) par réaction du composé de formule (I) avec l’acide souhaité ;
(ii) par réaction du composé de formule (I) avec la base souhaitée ;
(iii) par retrait d'un groupe protecteur labile dans un milieu acide ou basique d'un précurseur approprié du composé de formule (I) ou par ouverture de cycle d’un précurseur cyclique approprié, par exemple, une lactone ou un lactame, en utilisant l’acide souhaité ; ou (iv) par conversion d’un sel du composé de formule (I) en un autre par réaction avec un acide approprié ou au moyen d'une colonne d’échange d’ions appropriée.
Toutes ces réactions sont typiquement réalisées en solution. Le sel, peut précipiter dans une solution et être collecté par filtration ou peut être récupéré par évaporation du solvant. Le degré d’ionisation dans le sel peut varier de complètement ionisé à pratiquement non ionisé.
Les composés de la présente invention peuvent être administrés sous la forme de sels pharmaceutiquement acceptables. Le terme « sel pharmaceutiquement acceptable » est destiné à inclure tous les sels acceptables tels que l’acétate, le lactobionate, le benzènesulfonate, le laurate, le benzoate, le malate, le bicarbonate, le maléate, le bisulfate, le mandélate, le bitartrate, le mésylate, le borate, le méthylbromure, le bromure, le méthylnitrate, l’édétate de calcium, le méthylsulfate, le camsylate, le mucate, le carbonate, le napsylate, le chlorure, le nitrate, le clavulanate, la N-méthylglucamine, le citrate, le sel d'ammonium, le dichlorhydrate, l’oléate, l’édétate, l’oxalate, l’édisylate, le pamoate (embonate), l’estolate, le
BE2018/0114 palmitate, l’ésylate, le pantothénate, le fumarate, le phosphate/diphosphate, le glucéptate, le polygalacturonate, le gluconate, le salicylate, le glutamate, le stéarate, le glycollylarsanilate, le sulfate, l’hexylrésorcinate, le subacétate, l'hydrabamine, le succinate, le bromhydrate, le tannate, le chlorhydrate, le tartrate, l’hydroxynaphtoate, le téoclate, l’iodure, le tosylate, l’isothionate, le triéthiodure, le lactate, le panoate, le valérate, et équivalents qui peuvent être utilisés sous une forme galénique pour modifier les caractéristiques de solubilité ou d'hydrolyse ou peuvent être utilisés dans des formulations à libération prolongée ou de promédicaments. Selon la fonctionnalité particulière du composé de la présente invention, les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de cette invention comprennent ceux formés à partir de cations tels que le sodium, le potassium, l’aluminium, le calcium, le lithium, le magnésium, le zinc, et de bases telles que l’ammoniac, l'éthylènediamine, la N-méthyl-glutamine, la lysine, l’arginine, l'omithine, la choline, la Ν,Ν’-dibenzyléthylène-diamine, la chloroprocaïne, la diéthanolamine, la procaine, la N-benzylphénéthyl-amine, la diéthylamine, la pipérazine, le tris(hydroxyméthyl)aminométhane, et l’hydroxyde de tétraméthylammonium.
Ces sels peuvent être préparés par des procédures standard, par exemple, par mise en réaction d’un acide libre avec une base organique ou inorganique appropriée. Lorsqu’un groupe basique est présent, tel qu'un groupe amino, un sel acide, en d’autres termes le chlorhydrate, le bromhydrate, l’acétate, le palmoate, et équivalents, peut être utilisé en tant que forme galénique.
En outre, bien que les sels pharmaceutiquement acceptables soient généralement préférés relativement aux sels des composés de l'invention, il faut noter que l'invention dans son sens le plus vaste comprend également des sels non pharmaceutiquement acceptables, qui peuvent par exemple être utilisés dans l'isolement et/ou la purification des composés de l'invention. Par exemple, les sels formés avec des acides ou des bases optiquement actifs peuvent être utilisés pour former des sels diastéréisomériques qui peuvent faciliter la séparation d’isomères optiquement actifs des composés de formule (I) ci-dessus.
Les composés de l'invention peuvent se trouver sous la forme des solvates pharmaceutiquement acceptables. Les solvates pharmaceutiquement acceptables de formule (I) et des sous-formules de celle-ci contiennent des quantités stoechiométriques ou sous-stœchiométriques d’une ou plusieurs molécules de solvant
BE2018/0114 pharmaceutiquement acceptable par exemple d’éthanol ou d’eau. Le terme « hydrate » fait référence au cas où ledit solvant est l'eau.
L’invention concerne également généralement tous les pré-médicaments et promédicaments pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (I) et des sous-formules de celle-ci.
De plus, lorsqu'un groupe alcool est présent, des esters pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés, par exemple, l’acétate, le maléate, le pivaloyloxyméthyle, et équivalents, et les esters connus dans la technique pour la modification des caractéristiques de solubilité ou d’hydrolyse pour une utilisation dans des formulations à libération prolongée ou de promédicaments.
Agent anticancéreux
En tant que second constituant, la combinaison de l’invention comprend au moins un agent anticancéreux.
Dans un mode de réalisation, l’agent anticancéreux est sélectionné parmi des agents immunothérapeutiques, des agents chimiothérapeutiques, des agents antiangiogéniques, des inhibiteurs de protéines associées à la multirésistance aux médicaments, des agents radiothérapeutiques, et toute combinaison de ceux-ci.
Agent immunothérapeutique
Dans un mode de réalisation, la combinaison de l’invention comprend un agent immunothérapeutique en tant qu’agent anticancéreux.
Dans un tel cas, l’invention concerne une combinaison comprenant :
(a) au moins un inhibiteur du récepteur de l'adénosine A2A (A2AR), et (b) au moins un agent immunothérapeutique.
Dans un mode de réalisation préféré, l’invention concerne une combinaison comprenant :
(a) au moins un inhibiteur d’A2AR qui est un dérivé de thiocarbamate, de manière davantage préférée un dérivé de thiocarbamate de formule (I)
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Figure BE1026615B1_D0009
ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel R1 et R2 sont tels que définis ci-dessous ; et (b) au moins un agent immunothérapeutique.
Dans la présente invention, immunothérapie fait référence à une thérapie visant à induire et/ou améliorer une réponse immunitaire envers une cible spécifique par exemple visant les cellules cancéreuses. Dans ce dernier cas, on y fait référence comme à l’immunothérapie anticancéreuse.
L’agent immunothérapeutique est par exemple sélectionné parmi les inhibiteurs de points de contrôle, les agonistes de points de contrôle (également dénommés agonistes des lymphocytes T), les inhibiteurs d’IDO, les inhibiteurs de PI3K, les inhibiteurs des récepteurs de l'adénosine, les inhibiteurs des enzymes produisant l’adénosine, les cellules immunitaires (pour réaliser un transfert adoptif), les vaccins thérapeutiques, et les combinaisons de ceux-ci. Dans un mode de réalisation spécifique, l’agent immunothérapeutique est un inhibiteur de point de contrôle.
Dans un mode de réalisation, l’agent immunothérapeutique à combiner avec l'inhibiteur d'A2AR de formule (I) tel que décrit ci-dessus comprend ou est constitué d'inhibiteurs de points de contrôle, d’agonistes de points de contrôle, d’inhibiteurs d’IDO, d’inhibiteurs de PI3K, d’inhibiteurs des récepteurs de l'adénosine, d’inhibiteurs des enzymes produisant l’adénosine, de cellules immunitaires (pour réaliser un transfert adoptif), de vaccins thérapeutiques, ou de tout mélange de ceuxci.
Dans le contexte de la présente invention, le terme « combinaison » signifie de préférence une occurrence combinée d’un inhibiteur d’A2AR et d’un agent immunothérapeutique.
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Par conséquent, la combinaison de l’invention soit peut survenir sous la forme d’une composition, comprenant tous les composés dans un seul et même mélange (par exemple, une composition pharmaceutique), soit peut survenir sous la forme d’un kit, dans lequel les différents constituants forment des parties différentes d’un tel kit. L'administration de l'inhibiteur d'A2AR et de l'agent immunothérapeutique peut avoir lieu simultanément ou être étalée dans le temps, avec une chronologie d’administration similaire ou différente (en d’autres termes, des nombres similaires ou différents d'administration de chaque constituant), soit au même site d’administration soit au niveau de différents sites d'administration, sous des formes galéniques similaires ou différentes. Une telle combinaison peut induire une réponse immunitaire active et ainsi prévenir, par exemple, la croissance tumorale ou induire une régression tumorale.
Inhibiteurs de point de contrôle
Dans un mode de réalisation, la combinaison de l’invention comprend au moins un inhibiteur de point de contrôle en tant qu’agent immunothérapeutique.
Les inhibiteurs de points de contrôle (CPI), auxquels on peut également faire référence comme aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ICI), bloquent les interactions entre les récepteurs inhibiteurs exprimés sur les lymphocytes T et leurs ligands. En tant que traitement contre le cancer, l’utilisation d’un inhibiteur de point de contrôle vise à prévenir l'activation des récepteurs inhibiteurs exprimés sur les lymphocytes T par les ligands exprimés par les cellules tumorales. L’utilisation d’inhibiteurs de points de contrôle vise ainsi à empêcher l’inhibition des lymphocytes T présents dans la tumeur, en d’autres termes, des lymphocytes T infiltrant la tumeur, et ainsi à améliorer la réponse immunitaire du sujet envers les cellules tumorales.
Ainsi, la combinaison de l'invention peut restaurer les fonctions immunitaires dans les environnements tumoraux en utilisant en tant que premier constituant un inhibiteur d'A2A, et antagoniser la signalisation des voies de points de contrôle de préférence par inhibition ou suppression de la transduction du signal en utilisant en tant que second constituant un inhibiteur de point de contrôle en tant qu’agent immunothérapeutique.
Des exemples d’inhibiteurs des points de contrôle comprennent, de manière non restrictive :
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- les inhibiteurs du récepteur de surface cellulaire PD-1 (programmed cell death protein 1 (protéine de mort cellulaire programmée 1)), également connus comme CD279 (cluster de différenciation 279) ;
- les inhibiteurs du ligand PD-L1 (programmed death-ligand 1 (ligand de mort programmée 1)), également connus comme CD274 (cluster de différenciation 274) ou B7-H1 (homologue 1 de B7) ;
- les inhibiteurs du récepteur de surface cellulaire CTLA4 ou CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques)), également connus comme CD 152 (cluster de différenciation 152) ;
- les inhibiteurs de LAG-3 (lymphocyte-activation gene 3 (gène 3 d’activation des lymphocytes)), également connus comme CD223 (cluster de différenciation 223);
- les inhibiteurs de TIM-3 (T-cell immunoglobulin and mucin-domain containing-3 (protéine 3 contenant le domaine de la mucine et l'immunoglobuline des lymphocytes T), également connus comme HAVCR2 (récepteur cellulaire 2 du virus de l'hépatite A) ou CD366 (cluster de différenciation 366) ;
- les inhibiteurs de TIGIT (T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains (immunorécepteurs des lymphocytes T avec les domaines d'Ig et d’ITIM), également connus comme VSIG9 (V-Set And Immunoglobulin Domain-Containing Protein 9 (protéine 9 contenant les domaines d’immunoglobuline et V-Set)) ou VSTM3 (V-Set And Transmembrane Domain-Containing Protein 3 (protéine 3 contenant les domaines transmembranaires et V-Set)) ;
- les inhibiteurs de BTLA (atténuateur des lymphocytes B et T), également connus comme CD272 (cluster de différenciation 272) ;
- les inhibiteurs de CEACAM-1 (carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1 (molécule d’adhésion cellulaire 1 associée à l’antigène carcinoembryonnaire)) également connus comme CD66a (cluster de différenciation 66a) ; et
- les inhibiteurs de GITR (glucocorticoid-induced TNFR-related protein (protéine associée au TNFR induit par les glucocorticoïdes)) également connus comme TNFRSF18 (tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 (membre 18 de la famille des récepteurs du facteur de nécrose tumorale)) ou AITR (activation
BE2018/0114 inducible TNFR family receptor (récepteur de la famille du TNFR inductible par activation)).
Dans un mode de réalisation, l’inhibiteur de point de contrôle est sélectionné dans le groupe comprenant ou constitué des inhibiteurs de PD-1, des inhibiteursde
PD-L1, des inhibiteurs de CTLA4, des inhibiteurs de LAG-3, des inhibiteursde
TIM-3, des inhibiteurs de TIGIT, des inhibiteurs de BTLA, des inhibiteursde
CEACAM-1, des inhibiteurs de GITR et de tout mélange de ceux-ci.
Dans un mode de réalisation, l’inhibiteur de point de contrôle est sélectionné dans le groupe comprenant ou constitué des inhibiteurs de PD-1, des inhibiteurs de PD-L1, des inhibiteurs de CTLA-4 et de tout mélange de ceux-ci.
Dans un mode de réalisation, l’inhibiteur de point de contrôle est un inhibiteur de PD-1, auquel on fait également référence comme à un anti-PD-1. Les inhibiteurs de PD-1 peuvent inclure des anticorps ciblant PD-1, en particulier des anticorps monoclonaux, et des inhibiteurs autres que des anticorps tels que des inhibiteurs à petites molécules.
Des exemples d’inhibiteurs de PD-1 comprennent, de manière non restrictive, le pembrolizumab, le nivolumab, le cémiplimab, le tislélizumab, le spartalizumab, ABBV-181, JNJ-63723283, BI 754091, MAG012, TSR-042, AGEN2034. Le pembrolizumab est également connu comme MK-3475, MK03475, le lambrolizumab, ou SCH-900475. Le nom commercial du pembrolizumab est Keytruda®. Le nivolumab est également connu comme ONO-4538, BMS-936558, MDX1106, OU GTPL7335. Le nom commercial du nivolumab est Opdivo®. Le cémiplimab est également connu comme REGN2810 ou REGN-2810. Le tislélizumab est également connu comme BGB-A317. Le spartalizumab est également connu comme PDR001 ouPDR-001.
Dans un mode de réalisation, l’inhibiteur de point de contrôle est sélectionné dans le groupe comprenant ou constitué du pembrolizumab, du nivolumab, du cémiplimab, du tislélizumab, du spartalizumab, d’ABBV-181, de JNJ-63723283, de BI 754091, de MAG012, de TSR-042, d’AGEN2034, et de tout mélange de ceux-ci.
Dans un mode de réalisation, l’inhibiteur de point de contrôle est un inhibiteur de PD-L1, auquel on fait également référence comme à un anti-PD-Ll. Les inhibiteurs de PD-L1 peuvent inclure des anticorps ciblant PD-L1, en particulier
BE2018/0114 des anticorps monoclonaux, et des inhibiteurs autres que des anticorps tels que des inhibiteurs à petites molécules.
Des exemples d’inhibiteurs de PD-L1 comprennent, de manière non restrictive, l'avélumab, l’atézolizumab, le durvalumab et LY3300054. L’avelumab est également connu comme MSB0010718C, MSB-0010718C, MSB0010682, ou MSB-0010682. Le nom commercial d’avélumab est Bavencio®. L’atézolizumab est également connu comme MPDL3280A (clone YW243.55.S70), MPDL-3280A, RG7446 ou RG7446. Le nom commercial d’atézolizumab est Tecentriq®. Le durvalumab est également connu comme MEDI4736 ou MEDI-4736. Le nom commercial du durvalumab est Imfinzi®.
Dans un mode de réalisation, l’inhibiteur de point de contrôle est sélectionné dans le groupe comprenant ou constitué de l’avélumab, l’atézolizumab, le durvalumab, LY3300054, et de tout mélange de ceux-ci.
Dans un mode de réalisation, l’inhibiteur de point de contrôle est un inhibiteur de CTLA-4, auquel on fait également référence à un anti-CTLA-4.
Les inhibiteurs de CTLA-4 peuvent inclure des anticorps ciblant CTLA-4, en particulier des anticorps monoclonaux, et des inhibiteurs autres que des anticorps tels que des inhibiteurs à petites molécules.
Des exemples d’inhibiteurs de CTLA-4 comprennent, de manière non restrictive, l’ipilimumab et le trémélimumab. L’ipilimumab est également connu comme BMS-734016, MDX-010, ou MDX-101. Le nom commercial de l’ipilimumab est Yervoy®. Le trémélimumab est également connu comme le ticilimumab, CP-675, ou CP-675,206.
Dans un mode de réalisation, l’au moins un inhibiteur du point de contrôle est sélectionné dans le groupe comprenant ou constitué de l’ipilimumab, du trémélimumab, et de tout mélange de ceux-ci.
Dans un mode de réalisation, l’inhibiteur de point de contrôle est un inhibiteur de TIGIT, auquel on fait également référence à un anti-TIGIT.
Agonistes de points de contrôle (agonistes des lymphocytes T)
Dans un mode de réalisation, la combinaison de l’invention comprend au moins un agoniste de point de contrôle (auquel on fait également référence comme à un agoniste des lymphocytes T) en tant qu’agent immunothérapeutique.
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Les agonistes des lymphocytes T agissent par activation des récepteurs stimulateurs exprimés sur les cellules immunitaires, telles que les lymphocytes T. Tel qu’il est utilisé dans le présent document, le terme « récepteurs stimulateurs » fait référence à des récepteurs qui induisent un signal de stimulation lors de l'activation, et conduisent ainsi à une amélioration de la réponse immunitaire. En tant que traitement contre le cancer, la thérapie avec des agonistes des lymphocytes T vise à activer les récepteurs stimulateurs exprimés sur les cellules immunitaires présentes dans une tumeur. En particulier, une thérapie avec des agonistes des lymphocytes T vise à améliorer l’activation des lymphocytes T présents dans une tumeur, en d’autres termes, les lymphocytes T infiltrant la tumeur, et ainsi à améliorer la réponse immunitaire du sujet envers les cellules tumorales.
Des exemples d’agonistes des lymphocytes T comprennent, de manière non restrictive :
- les agonistes de CD 137 (cluster de différenciation 137) également connus comme 4-IBB ou TNFRS9 (tumor necrosis factor receptor superfamily, member 9 (membre 9 de la superfamille des récepteurs du facteur de nécrose tumorale)) ;
- les agonistes du récepteur d’OX40 également connus comme CD 134 (cluster de différenciation 134) ou TNFRSF4 (tumor necrosis factor receptor superfamily, member 4 (membre 4 de la superfamille des récepteurs du facteur de nécrose tumorale)).
Dans un mode de réalisation, l’inhibiteur de point de contrôle est sélectionné dans le groupe comprenant ou constitué des agonistes de CD137, des agonistes d’OX40 et de tout mélange de ceux-ci.
Des exemples des agonistes de CD 137 comprennent, de manière non restrictive, Futomilumab et l’urélumab.
Inhibiteurs d’IDO
Dans un mode de réalisation, la combinaison de l’invention comprend au moins un inhibiteur de l’indoleamine-2,3-dioxygénase (IDO) en tant qu’agent immunothérapeutique.
L'enzyme indoleamine 2,3-dioxygénase catalyse la première étape, cinétiquement limitante, du catabolisme du L-tryptophane (Trp). IDO est impliquée dans la modulation immunitaire par sa capacité à limiter la fonction des lymphocytes
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T et à engager les mécanismes de tolérance immunitaire. L’activité d’IDO dans les cellules tumorales sert à compromettre les réponses antitumorales. L’inhibition d’IDO permet ainsi de restaurer la surveillance immunitaire des tumeurs.
Des exemples d'inhibiteurs d'IDO comprennent la bêta-carboline (également connue comme le norharmane), l'acide rosmarinique, le 1-méthyl-L-tryptophan (également connu comme L-l-MT), l’épacadostat, le navoximod ou ceux décrits dans WO2015/173764, et de manière davantage préférée ceux de formule II, II’ ou Π”.
Dans un mode de réalisation préféré, l’inhibiteur d’IDO est sélectionné parmi ceux décrits dans le document WO2015/173764, et de manière davantage préférée ceux de formule II, II’ ou Π”.
Inhibiteurs de PI3Kgamma
Dans un mode de réalisation, la combinaison de l’invention comprend au moins un inhibiteur de PI3K en tant qu’agent immunothérapeutique.
Un inhibiteur de la phosphoinositide 3-kinase (inhibiteur de PI3K) est une classe de médicament pharmaceutique qui fonctionne en inhibant une ou plusieurs des enzymes phosphoinositide 3-kinases, qui font partie de la voie PI3K/AKT/mTOR, une voie de signalisation importante pour un grand nombre de fonctions cellulaires telles que le contrôle de la croissance, le métabolisme et l’initiation de la traduction. Dans de nombreux types de cancer la voie de PI3K est activée, ce qui empêche l'apoptose des cellules tumorales.
Il existe un grand nombre de classes et isoformes différentes de PI3K. Les PI3K de classe 1 ont une sous-unité catalytique connue comme pl 10, avec quatre types (isoformes) - pl 10 alpha, pl 10 bêta, pl 10 gamma et pl 10 delta.
Dans un mode de réalisation préféré, l’inhibiteur de PI3K est un inhibiteur de PI3K-gamma.
Des exemples d'inhibiteurs de PI3K comprennent la wortmannine, LY294002, le déméthoxyviridon, l’hibiscone C, l’idélalisib, le copanlisib, le duvélisib, le tasélisib, le buparlisib, l’alpelisib, l’umbralisib, le dactolisib, le voxtalisib, IPI-549, RP6530, IC87114 et TG100-115.
Des exemples d'inhibiteurs de PI3K-gamma comprennent le copanlisib, le duvélisib, IPI-549, RP6530, IC87114 et TG100-115.
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Inhibiteurs des récepteurs de l'adénosine
Dans un mode de réalisation, la combinaison de l’invention comprend au moins un autre inhibiteur de récepteur de l’adénosine en tant qu’agent immunothérapeutique.
Tel que ceci est mentionné dans l'introduction, les récepteurs de l'adénosine sont une classe de récepteurs purinergiques couplés à la protéine G avec l’adénosine en tant que ligand endogène. Il existe quatre types connus de récepteurs de l’adénosine chez les humains : Al, A2A, A2B et A3.
La combinaison de l’invention comprend en tant que premier constituant un inhibiteur du récepteur A2A, de formule (I) tel que défini ci-dessus. Le second constituant de la combinaison peut être un autre inhibiteur de récepteur de l’adénosine, notamment un inhibiteur des récepteurs Al, A2A, A2B ou A3. De préférence, le second constituant de la combinaison de l'invention est un inhibiteur du récepteur A2B ou un inhibiteur du récepteur A3.
Des exemples d’inhibiteur du récepteur A2B comprennent ATL-801, CVT6883, MRS-1706, MRS-1754, OSIP-339,391, PSB-603, PSB-0788 et PSB-1115.
Des exemples d’inhibiteur du récepteur A3 comprennent KF-26777, MRS545, MRS-1191, MRS-1220, MRS-1334, MRS-1523, MRS-3777, MRE-3005-F20, MRE-3008-F20, PSB-11, OT-7999, VUF-5574 et SSR161421.
Inhibiteurs des enzymes produisant de l’adénosine
Dans un mode de réalisation, la combinaison de l’invention comprend au moins un autre inhibiteur des enzymes produisant l’adénosine en tant qu’agent immunothérapeutique.
Les ectonucléotidases sont des familles d’enzymes métabolisant les nucléotides qui métabolisent les nucléotides en nucléosides. Les sous-familles d’ectonucléotidases comprennent : les CD39/NTPDases (ecto-nucléotides triphosphate diphosphohydrolases), les ecto-phosphodiestérases de type nucléotide pyrophosphatase/phosphodiestérase (NPP), les phosphatases alcalines et les ecto-5’nucleotidases/CD7 3.
Entre autres fonctions, les ectonucléotidases génèrent de l’adénosine extracellulaire, la première étape impliquant la conversion de l’ATP/ADT en AMP,
BE2018/0114 réalisée par ENTPD1, également connu comme CD39. La seconde étape implique la conversion d’AMP en adénosine. Elle est réalisée par NT5E, également connu comme CD73. Ainsi, les ectonucléotidases sont des enzymes produisant de l'adénosine.
Tel que ceci est mentionné dans l'introduction, les niveaux élevés d’adénosine extracellulaire jouent un rôle significatif dans l'évasion de la réponse immunitaire antitumorale. Ainsi, l’utilisation d’inhibiteurs des enzymes produisant l’adénosine, en permettant de réduire les niveaux d’adénosine extracellulaires, est bénéfique dans la thérapie contre le cancer.
Des exemples d’'inhibiteurs d’enzymes produisant de l’adénosine comprennent :
- des inhibiteurs de CD39, également connus comme ENTPD1 ou ectonucléoside triphosphate diphosphohydrolases (EC 3.6.1.5, apyrase),
- des inhibiteurs de CD73, également connu comme la 5'-nucléotidase (5’-NT) ou l’ecto-5'-nucléotidase ou NT5E,
- des inhibiteurs de l'ecto-nucléotide pyrophosphatase/PDE (EC 3.6.1.9 et EC 3.1.4.1) et
- des inhibiteurs des phosphatases alcalines (AP ; EC 3.1.3.1),
- des inhibiteurs de CD38, également connus comme l’ADP ribose hydrolase cyclique ou l’ADP-ribosyl cyclase/ADP-ribose hydrolase cyclique (cADPR).
Des exemples d’'inhibiteurs d’enzymes produisant de l’adénosine comprennent IPH5201, A001485, SRF617, IPH5301, A000830, A001190, A001421, SRF373/NZV930, le darutumumab. Plus précisément, des exemples d’inhibiteurs de CD39 comprennent IPH5201, A001485 et SRF617 ; des exemples d’inhibiteurs de CD73 comprennent IPH5301, A000830, A001190, A001421 et SRF373/NZV930 ; et des exemples d’inhibiteurs de CD38 comprennent le daratumumab.
Cellules immunitaires - transfert adoptif
Selon un mode de réalisation, l’agent immunothérapeutique est des cellules immunitaires à utiliser dans un transfert adoptif de cellules, auquel on fait également référence comme à une thérapie cellulaire adoptive (à laquelle on fait également référence comme à l'ACT), particulièrement un transfert adoptif de lymphocytes T,
BE2018/0114 auquel on fait également référence comme à une thérapie adoptive par lymphocytes T.
Tel qu’il est utilisé dans le présent document, un transfert adoptif de cellules ou une thérapie cellulaire adoptive est défini(e) comme le transfert, par exemple sous la forme d’une perfusion, de cellules immunitaires à un sujet. En tant que traitement contre le cancer, le transfert adoptif de cellules immunitaires à un sujet vise à améliorer la réponse immunitaire du sujet dirigée contre les cellules cancéreuses.
Dans un mode de réalisation, les cellules immunitaires sont des lymphocytes T, notamment des lymphocytes T effecteurs. Des exemples de lymphocytes T effecteurs comprennent des lymphocytes T CD4+ et des lymphocytes T CD8+.
Dans un mode de réalisation, les lymphocytes T transférés sont des cellules cytotoxiques. Des exemples de lymphocytes T cytotoxiques comprennent les lymphocytes T CD8+ et les cellules NK (tueuses naturelles), en particulier les lymphocytes T NK (tueurs naturels).
Dans un mode de réalisation, les cellules immunitaires transférées telles que décrites ci-dessus sont des cellules spécifiques d'un antigène. Dans un mode de réalisation, les cellules immunitaires transférées telles que décrites ci-dessus sont des cellules immunitaires spécifiques d'un antigène, dans lequel ledit antigène est spécifiquement et/ou abondamment exprimé par des cellules cancéreuses. Dans un mode de réalisation, les cellules immunitaires transférées telles que décrites ci-dessus sont des cellules immunitaires spécifiques d'un cancer, en d’autres termes les cellules immunitaires transférées telles que décrites ci-dessus reconnaissent spécifiquement les cellules cancéreuses par l'intermédiaire d'un antigène spécifiquement et/ou abondamment exprimé par lesdites cellules cancéreuses. Dans un mode de réalisation, les cellules immunitaires transférées telles que décrites ci-dessus sont des lymphocytes T effecteurs spécifiques d'un cancer. Dans un mode de réalisation, les cellules immunitaires transférées telles que décrites ci-dessus sont des lymphocytes T effecteurs CD8+ spécifiques d'un cancer, en particulier des lymphocytes T CD8+ cytotoxiques spécifiques d'un cancer. Dans un mode de réalisation, les cellules immunitaires transférées telles que décrites ci-dessus sont des cellules cytotoxiques spécifiques d'un cancer. Dans un mode de réalisation, les cellules immunitaires transférées telles que décrites ci-dessus sont des cellules NK spécifiques d'un cancer. Dans un mode de réalisation, les cellules immunitaires transférées telles que décrites
BE2018/0114 ci-dessus sont des cellules immunitaires spécifiques d'une tumeur, en d’autres termes les cellules immunitaires transférées telles que décrites ci-dessus reconnaissent spécifiquement les cellules tumorales par l'intermédiaire d'un antigène spécifiquement et/ou abondamment exprimé par lesdites cellules tumorales. Dans un mode de réalisation, les cellules immunitaires transférées telles que décrites ci-dessus sont des lymphocytes T effecteurs spécifiques d'une tumeur. Dans un mode de réalisation, les cellules immunitaires transférées telles que décrites ci-dessus sont des lymphocytes T effecteurs CD8+ spécifiques d'une tumeur, en particulier des lymphocytes T CD8+ cytotoxiques spécifiques d'une tumeur. Dans un mode de réalisation, les cellules immunitaires transférées telles que décrites ci-dessus sont des cellules cytotoxiques spécifiques d'une tumeur. Dans un mode de réalisation, les cellules immunitaires transférées telles que décrites ci-dessus sont des cellules NK spécifiques d'une tumeur.
Dans un mode de réalisation, les cellules immunitaires transférées telles que décrites ci-dessus sont des cellules immunitaires autologues, en particulier des lymphocytes T autologues. Dans un autre mode de réalisation, les cellules immunitaires transférées telles que décrites ci-dessus sont des cellules immunitaires allogéniques (ou allogènes), en particulier des cellules NK allogéniques.
Des procédés d’isolement de lymphocytes T d’un sujet, en particulier des lymphocytes T spécifiques d’un antigène, par exemple, des lymphocytes T spécifiques d’une tumeur, sont bien connus dans la technique (voir par exemple Rosenberg & Restifo, 2015, Science 348, 62-68 ; Prickett et al., 2016, Cancer Immunol Res 4, 669-678 ; ou Hinrichs & Rosenberg, 2014, hnmunol Rev 257, 5671). Les procédés d’expansion de lymphocytes T ex vivo sont bien connus dans la technique (voir par exemple Rosenberg & Restifo, 2015, Science 348, 25 62-68 ; Prickett et al., 2016, Cancer Immunol Res 4, 669-678 ; ou Hinrichs & Rosenberg, 2014, Immunol Rev 257, 56-71). Des protocoles de perfusion de lymphocytes T chez un sujet, comprenant des régimes de conditionnement pré-perfusion, sont bien connus dans la technique (voir par exemple Rosenberg & Restifo, 2015, Science 348, 62-68 ; Prickett et al., 2016, Cancer Immunol Res 4, 669-678 ; ou Hinrichs & Rosenberg, 2014, Immunol Rev 257, 56-71).
Dans un mode de réalisation, les cellules immunitaires sont des cellules immunitaires CAR, en particulier des lymphocytes T CAR, dans le contexte
BE2018/0114 respectivement d'une thérapie immunitaire par CAR et d’une thérapie par lymphocytes T CAR.
Tel qu’il est utilisé dans le présent document, le terme thérapie par cellules immunitaires CAR est une thérapie adoptive dans laquelle les cellules transférées sont des cellules immunitaires telles que décrites ci-dessus, par exemple des lymphocytes T ou des cellules NK, génétiquement modifiées pour exprimer un récepteur d’antigènes chimériques (CAR). En tant que traitement contre le cancer, le transfert adoptif de cellules immunitaires CAR à un sujet vise à améliorer la réponse immunitaire du sujet dirigée contre les cellules cancéreuses.
Les CAR sont des récepteurs synthétiques constitués d'une fraction de ciblage qui est associée à un ou plusieurs domaines de signalisation dans une seule molécule de fusion ou plusieurs molécules. En général, la fraction de liaison d'un CAR est constituée d'un domaine de liaison à l'antigène d'un anticorps à chaîne unique (scFv), comprenant les fragments légers et variables d’un anticorps monoclonal joints par un lieur flexible. Les fractions de liaison basées sur les domaines de récepteur ou de ligand ont également été utilisées avec succès. Les domaines de signalisation pour la première génération de CAR sont généralement dérivés de la région cytoplasmique de CD3zeta ou des chaînes gamma du récepteur Fc. Les CAR de première génération se sont avérés rediriger la cytotoxicité des lymphocytes T avec succès, ils n’ont toutefois pas permis d'expansion prolongée ni d'activité antitumorale in vivo. Ainsi, les domaines de signalisation des molécules de co-stimulation y compris CD28, OX40 (CD134), et 4-1BB (CD137) ont été ajoutés seuls (deuxième génération) ou en combinaison (troisième génération) pour améliorer la survie et accroître la prolifération de lymphocytes T modifiés par CAR.
Ainsi, dans un mode de réalisation, les lymphocytes T transférés tels que décrits ci-dessus sont des lymphocytes T CAR. L’expression d’un CAR permet que les lymphocytes T soient redirigés contre un antigène sélectionné, par exemple un antigène exprimé à la surface des cellules cancéreuses. Dans un mode de réalisation, les lymphocytes T CAR transférés reconnaissent un antigène spécifique d’une tumeur.
Dans un autre mode de réalisation, les cellules NK transférées telles que décrites ci-dessus sont des cellules NK CAR. L’expression d’un CAR permet que les cellules NK soient redirigées contre un antigène sélectionné, par exemple un
BE2018/0114 antigène exprimé à la surface des cellules cancéreuses. Dans un mode de réalisation, les cellules NK CAR transférées reconnaissent un antigène spécifique d’une tumeur.
Dans un mode de réalisation, les cellules immunitaires CAR telles que décrites ci-dessus sont des cellules immunitaires CAR autologues, en particulier des lymphocytes T CAR autologues. Dans un autre mode de réalisation, les cellules immunitaires CAR telles que décrites ci-dessus sont des cellules immunitaires CAR allogéniques (ou allogènes), en particulier des cellules NK CAR allogéniques.
Vaccins thérapeutiques
Selon un mode de réalisation, l’agent immunothérapeutique est un vaccin thérapeutique (auquel on fait parfois référence comme à un vaccin de traitement).
Tel qu’il est utilisé dans le présent document, un vaccin thérapeutique est défini par l’administration d’au moins un antigène spécifique d'une tumeur (par exemple, longs peptides synthétiques ou SLP), ou de l’acide nucléique codant pour ledit antigène spécifique d’une tumeur ; l’administration de vecteurs viraux recombinants entrant et/ou se répliquant sélectivement dans les cellules tumorales ; l'administration de cellules tumorales ; et/ou l’administration de cellules immunitaires (par exemple, de cellules dendritiques) génétiquement modifiées pour présenter des antigènes spécifiques d'une tumeur et déclencher une réponse immunitaire contre ces antigènes.
En tant que traitement contre le cancer, les vaccins thérapeutiques visent à améliorer la réponse immunitaire du sujet contre les cellules tumorales.
Des exemples de vaccins thérapeutiques visant à améliorer la réponse immunitaire du sujet contre les cellules tumorales comprennent, de manière non restrictive, des vaccins thérapeutiques à base de vecteur viral tels que des adénovirus (par exemple, des adénovirus oncolytiques), des virus de la vaccine (par exemple, le virus modifié de la vaccine Ankara (MVA)), des alpha virus (par exemple, le virus de la forêt de Semliki (SFV)), le virus de la rougeole, le virus de l’herpès simplex (VHS), et un coxsackievirus ; des vaccins à longs peptides synthétiques (SLP) ; et des vaccins à cellules dendritiques.
Agent chimiothérapeutique
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Dans un mode de réalisation, la combinaison de l’invention comprend au moins un agent chimiothérapeutique en tant qu’agent anticancéreux.
L’agent chimiothérapeutique est par exemple sélectionné parmi des agents d’alkylation anticancéreux, des antimétabolites anticancéreux, des antibiotiques anticancéreux, des agents anticancéreux dérivés de plantes, des composés de coordination du platine anticancéreux et toute combinaison de ceux-ci.
Dans un mode de réalisation, l’agent chimiothérapeutique à combiner avec l'inhibiteur d'A2AR de formule (I) tel que décrit ci-dessus comprend ou est constitué d’agents d’alkylation anticancéreux, d’antimétabolites anticancéreux, d’antibiotiques anticancéreux, d’agents anticancéreux dérivés de plantes, de composés de coordination du platine anticancéreux et toute combinaison de ceux-ci.
Agent d’alkylation anticancéreux
Dans un mode de réalisation, la combinaison de l’invention comprend au moins un agent d’alkylation anticancéreux en tant qu’agent chimiothérapeutique.
Un agent d’alkylation anticancéreux fait référence à un agent d'alkylation ayant une activité anticancéreuse, et le terme « agent d’alkylation » dans le présent document fait référence à un agent donnant un groupe alkyle dans la réaction d’alkylation dans laquelle un atome d’hydrogène d’un composé organique est substitué par un groupe alkyle.
Des exemples d’agents d’alkylation anticancéreux comprennent le N-oxyde de moutarde azotée, le cyclophosphamide, l'ifosfamide, le melphalan, le busulfan, le mitobronitol, le carboquone, la thiotépa, la rammustine, la nimustine, le témozolomide et la carmustine.
Antimétabolite anticancéreux
Dans un mode de réalisation, la combinaison de l’invention comprend au moins un antimétabolite anticancéreux en tant qu’agent chimiothérapeutique.
Un antimétabolite anticancéreux fait référence à un antimétabolite ayant une activité anticancéreuse, et le terme « antimétabolite » dans le présent document comprend, dans un vaste aspect, des substances qui perturbent le métabolisme normal et des substances qui inhibent le système de transfert d’électrons pour empêcher la production d’intermédiaires riches en énergie, en raison de leurs
BE2018/0114 similarités structurales ou fonctionnelles avec des métabolites qui sont importants pour les organismes vivants (tels que des vitamines, des coenzymes, des acides aminés et des saccharides).
Des exemples d’antimétabolites anticancéreux comprennent le méthotrexate, le riboside de la 6-mercaptopurine, la mercaptopurine, le 5-fluorouracil (également dénommé 5-FU), le tégafur, la doxifluridine, le carmofur, la cytarabine, l’ocfosfate de cytarabine, l’énocitabine, S-l, la gemcitabine, la fludarabine et le pémétrexed disodique. De préférence, l’antimétabolite anticancéreux est sélectionné parmi le 5FU, la gemcitabine et le pémétrexed.
Antibiotique anticancéreux
Dans un mode de réalisation, la combinaison de l’invention comprend au moins un antibiotique anticancéreux en tant qu’agent chimiothérapeutique.
Un « antibiotique anticancéreux » fait référence à un antibiotique ayant une activité anticancéreuse, et 1’« antibiotique » dans le présent document comprend des substances qui sont produites par des microorganismes ou par synthèse partielle ou totale, et des dérivés de celles-ci ; et inhibent la croissance cellulaire et d’autres fonctions des microorganismes et d’autres organismes vivants.
Des exemples d’antibiotiques anticancéreux comprennent l’actinomycine D, la doxorubicine, la daunorubicine, la néocarzinostatine, la bléomycine, la péplomycine, la mitomycine C, l’aclarubicine, la pirarubicine, l'épirubicine, la zinostatine stimalamère, l’idarubicine, le sirolimus et la valrabicine. De préférence, l’antibiotique anticancéreux et la doxorubidine.
Agent anticancéreux dérivé de plantes
Dans un mode de réalisation, la combinaison de l’invention comprend au moins un agent anticancéreux dérivé de plantes en tant qu’agent chimiothérapeutique.
Un « agent anticancéreux dérivé de plantes », tel qu'il est utilisé dans la spécification, comprend des composés ayant des activités anticancéreuses qui proviennent de plantes, ou des composés préparés par application d’une modification chimique aux composés précédents.
Des exemples d’agent anticancéreux dérivés de plantes comprennent la vincristine, la vinblastine, la vindésine, l'étoposide, le sobuzoxane, le docétaxel, le
BE2018/0114 paclitaxel et la vinorelbine. De préférence, l’agent anticancéreux dérivé de plantes est le docétaxel.
Composé de coordination du platine anticancéreux
Dans un mode de réalisation, la combinaison de l’invention comprend au moins un composé de coordination du platine anticancéreux en tant qu’agent chimiothérapeutique.
Un « composé de coordination du platine anticancéreux » fait référence à un composé de coordination du platine ayant une activité anticancéreuse, et le terme « composé de coordination du platine » dans le présent document fait référence à un composé de coordination du platine qui fournit du platine sous forme ionique.
Les composés du platine préférés comprennent le cisplatine ; un cisdiamminediaquoplatine (O)-ion ; le chloro(diéthylenetriamine)-chlorure de platine (II) ; le dichloro(éthylènediamine)-platine (II) ; le diamine(l,lcyclobutanedicarboxylato)platine (II) (carboplatine) ; la spiroplatine ; l’iproplatine ; le diamine(2-éthylmalonato)platine (II) ; l’éthylènediaminemalonatoplatine (H) ; l’aqua(l,2-diaminodicyclohexane)sulfatoplatine (II) ; l’aqua(l,2diaminodicyclohexane)malonatoplatine (II) ; le (1,2diaminocyclohexane)malonatoplatine (II) ; le (4-carboxyphtalato)(l,2diaminocyclohexane)platine (II) ; le (l,2-diaminocyclohexane)-(isocitrato)platine (II) ; le (l,2-diaminocyclohexane)oxalatoplatine (II) ; l’ormaplatine ; le tétraplatine ; le carboplatine, le nédaplatine et l’oxaliplatine. De préférence, le composé de coordination du platine anticancéreux est sélectionné parmi le carboplatine et l’oxaliplatine.
Combinaisons d’agents chimiothérapeutiques
Des combinaisons d’agents chimiothérapeutiques peuvent être utilisées en tant que le second constituant de la combinaison de l’invention.
Par exemple, la combinaison connue comme folfox peut être utilisée. Folfox comprend l’utilisation combinée de fluorouracil (antimétabolite), d’oxaliplatine (composé du platine) et d’acide folinique (chimioprotecteur).
Agent anti-angiogénique
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Dans un mode de réalisation, la combinaison de l’invention comprend au moins un agent anti-angiogénique en tant qu’agent anticancéreux.
L'angiogenèse, en d’autres termes la croissance de nouveaux vaisseaux, joue un rôle important dans le développement de tumeurs et la progression de malignités. L’inhibition de l’angiogenèse s’est avérée supprimer la croissance tumorale et la métastase. La cible la plus évidente des agents anti-angiogéniques est le facteur de croissance endothéliale vasculaire (VEGF) et ses récepteurs.
Plusieurs autres facteurs sont également d’intérêt, y compris les intégrines, les métalloprotéinases matricielles, et les facteurs anti-angiogéniques endogènes.
Les agents anti-angiogéniques comprennent ainsi les inhibiteurs du VEGF, les inhibiteurs des intégrines et les inhibiteurs des métalloprotéinases matricielles.
Des exemples d'agents anti-angiogéniques comprennent le ramucirumab, IMC-18F1, le bévacizumab, le ziv-aflibercept, le sorafénib, le sunitinib, l’axitinib, le nintédanib, le régorafénib, le pazobanib, le cabozantinib, le vandétanib et le thalidomide. Dans un mode de réalisation spécifique, l’agent anti-angiogénique est un inhibiteur du VEGF, par exemple le ramucirumab.
Inhibiteurs de protéines associées à la multirésistance aux médicaments
Dans un mode de réalisation, la combinaison de l’invention comprend au moins un inhibiteur de protéines associées à la multirésistance aux médicaments en tant qu’agent anticancéreux.
Les protéines associées à la multirésistance aux médicaments (MRP/ABCC) sont une sous-famille de transporteurs de la cassette de liaison de ΓΑΤΡ, qui sont capables d’activement pomper une vaste variété de composés anioniques organiques à travers la membrane plasmatique contre leur gradient de concentration. Les protéines sont impliquées dans la multirésistance aux médicaments par transport d’une vaste variété de médicaments à l'extérieur des cellules, parmi lesquels des médicaments anticancéreux. L’inhibition de protéines associées à la multirésistance aux médicaments peut ainsi améliorer l'efficacité des médicaments anticancéreux.
Des exemples d’inhibiteurs de protéines associés à la multirésistance aux médicaments comprennent des inhibiteurs de MRP4/ABCC4, des inhibiteurs de MRP5/ABCC5 et des inhibiteurs de MRP8/ABCC11.
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Agents radiothérapeutiques - Radiothérapie
Dans un mode de réalisation, la combinaison de l’invention comprend au moins un agent radiothérapeutique en tant qu’agent anticancéreux.
« Radiothérapie » fait référence à un procédé de traitement d'un cancer utilisant différents rayonnements tels que les rayons X, les rayons γ, un rayonnement de neutrons, un faisceau d'électrons, un faisceau de protons et des sources de rayonnement. Elle est utilisée comme une partie d’un traitement contre le cancer pour contrôler ou tuer les cellules malignes. La radiothérapie peut être curative dans un certain nombre de types de cancers s’ils sont localisés à une zone du corps. Elle peut également être utilisée comme une partie d’une thérapie complémentaire, pour prévenir la récidive tumorale après une chirurgie visant à retirer une tumeur maligne primaire.
Les trois principales divisions de la radiothérapie sont : la radiothérapie par faisceau externe (EBRT ou XTR) ; la brachythérapie ou radiothérapie par source scellée ; et la thérapie par radioisotope systémique (RIT) ou radiothérapie par source non scellée. Les différences concernent la position de la source de rayonnements ; l’externe est à l'extérieur du corps, la brachythérapie utilise des sources radioactives scellées placées précisément dans la zone en cours de traitement, et les radioisotopes systémiques sont administrés par perfusion ou ingestion orale. La thérapie particulaire est un cas spécial de radiothérapie par faisceau externe où les particules sont des protons ou des ions plus lourds. Les rayonnements peuvent être délivrés par un accélérateur linéaire.
La thérapie radioisotopique systémique (RIT) est une forme de thérapie ciblée. Le ciblage peut être dû aux propriétés chimiques de l’isotope tel que l'iode radioactif qui est spécifiquement absorbé par la glande thyroïde mille fois mieux que d’autres organes du corps. Le ciblage peut également être obtenu par fixation du radioisotope à une autre molécule ou un autre anticorps pour le guider vers le tissu cible, formant un agent radiopharmaceutique.
De manière à améliorer la radiosensibilité du cancer, des agents de radiosensibilisation peuvent être administrés durant une radiothérapie. Des exemples d'agents radio-sensibilisants comprennent : le cisplatine, le nimorazole, et le cétuximab.
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Ainsi, dans un mode de réalisation, l’agent radiothérapeutique est sélectionné parmi des sources de rayonnement scellées, des radioisotopes, des agents radiopharmaceutiques, des agents radiosensibilisants et équivalents utiles au cours de la radiothérapie.
Dans un autre mode de réalisation, l’invention concerne également l’utilisation d’inhibiteurs d’A2A tels que décrits ci-dessus, dans une combinaison avec une radiothérapie, y compris une radiothérapie réalisée par rayonnements de faisceaux externes ou rayonnements de rayons X ; la brachythérapie ; et la thérapie radioisotopique systémique.
Composition pharmaceutique
L’invention concerne en outre une composition pharmaceutique comprenant la combinaison de l'invention.
Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique de l’invention comprend :
(a) au moins un inhibiteur d’A2AR, (b) au moins un agent anticancéreux, et (c) au moins un vecteur, diluant, excipient et/ou adjuvant pharmaceutiquement acceptables.
Dans un mode de réalisation préféré, l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant :
(a) au moins un inhibiteur d’A2AR qui est un dérivé de thiocarbamate, de manière davantage préférée un dérivé de thiocarbamate de formule (I)
Figure BE1026615B1_D0010
ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, tel que ceci est défini ci-dessus ;
BE2018/0114 (b) au moins un agent anticancéreux tel que défini ci-dessus, comme par exemple des agents immunothérapeutiques, des agents chimiothérapeutiques, des agents anti-angiogéniques, des inhibiteurs de protéines associées à la multirésistance aux médicaments, des agents radiothérapeutiques, ou toute combinaison de ceux-ci, et (c) au moins un vecteur, diluant, excipient et/ou adjuvant pharmaceutiquement acceptables.
L’au moins un vecteur, diluant, excipient et/ou adjuvant pharmaceutiquement acceptables pour être utilisé dans la préparation des formes d’administration sera évident aux hommes du métier ; on fait référence à la dernière édition de Remington’s Pharmaceutical Sciences.
Notamment, la composition pharmaceutique de l’invention peut facultativement contenir des substances inactives qui sont communément utilisées dans les formulations pharmaceutiques, comme par exemple des cosolvants, des vecteurs lipidiques, des antioxydants, des tensioactifs, des agents émulsifiants, des agents tampons, des agents de modification du pH, des agents de conservation (ou agents conservateurs), des agents d'isotonification, des agents stabilisants, des agents de granulation ou des liants, des lubrifiants, des agents de délitement, des agents de glissement, des diluants ou des charges, des adsorbants, des agents de dispersion, des agents de mise en suspension, des agents de remplissage, des agents de libération, des agents édulcorants, des agents aromatisants, et équivalents.
Dans un mode de réalisation préféré, la composition pharmaceutique de l’invention comprend un ou plusieurs cosolvants pharmaceutiquement acceptables. De préférence, les cosolvants sont sélectionnés parmi l’acide caprylique, le polyéthylèneglycol (PEG), le propylène glycol, l’éthanol, le diméthylsulfoxyde, le diméthylacétamide, le diméthylisosorbide et les mélanges de ceux-ci. Dans un mode de réalisation spécifique, la composition pharmaceutique de l’invention comprend de l’acide caprylique et/ou du PEG. Avantageusement, lorsque la composition comprend du PEG en tant que cosolvant, le PEG est de faible poids moléculaire, de préférence le PEG est le PEG400.
Dans un mode de réalisation spécifique, la composition pharmaceutique de l’invention comprend un ou plusieurs vecteurs lipidiques pharmaceutiquement acceptables. Dans un mode de réalisation préféré, le vecteur lipidique est les lauroyl
BE2018/0114 polyoxyl-32 glycérides. Cet excipient correspond au Gélucire® 44/14 préparé par Gattefossé (Saint-Priest - France). Cet excipient est également connu sous les références suivantes : lauroyl polyoxyl-32 glycérides NF/USP (NF : formulaire national ; USP : Pharmacopée US) ; lauroyl macrogol-32 glycérides EP (Pharmacopée européenne) ; ester PEG-32 de coco hydrogéné (INCI) ; numéro CAS 57107-95-6. Le Gélucire® 44/14 correspond à une substance à constituants multiples bien définie constituée de mono-, di- et triglycérides et mono- et diesters PEG-32 d’acide laurique (C12). Le Gélucire® 44/14 a un point de fusion allant de 42,5 °C à 47,5 °C (avec une moyenne à 44 °C) et une valeur d’équilibre hydrophile/lipophile (HLB) de 14.
Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique de l’invention comprend en outre un antioxydant ou plus ; de préférence l’antioxydant est sélectionné parmi l’hydroxytoluène butylé (BHT), l'hydroxyanisole butylé (BHA), l’acide citrique, le métabisulfite de sodium, l'acide ascorbique, la méthionine et la vitamine E ; de manière davantage préférée l’antioxydant est le BHT.
Dans certains modes de réalisation, des tensioactifs sont ajoutés, comme par exemple des polyéthylène glycols, des esters d'acide gras de polyoxyéthylène sorbitane, des esters de sorbitane, du docusate sodique, du lauryl sulfate de sodium, des polysorbates (20, 80, etc.), des poloxamères (188, 407 etc.), des polyols pluronic, des monoéthers de polyoxéthylène sorbitane (TWEEN®-20, TWEEN®-80 etc.), le TPGS de vitamine E (succinate de polyéthylène glycol de vitamine E), crémophor RH4O (huile de ricin hydrogénée de polyoxyl 40), crémophor EL (huile de ricin hydrogénée de polyoxyl 35), le 12-monostéarate de polyéthylène glycol 660, solutol HS 15 (acide 12-hydroxystéarique polyoxyéthylé), labrasol (caprylocaproyl polyoxyl8 glycérides), labrafil Ml944 (oléoyl polyoxyl-6 glycérides).
Dans certains modes de réalisation, des agents émulsifiants sont ajoutés, comme par exemple un carbomère, la carraghénine, la lanoline, la lécithine, une huile minérale, l'acide oléique, l'alcool oléylique, la pectine, un poloxamère, des esters d'acide gras de polyoxyéthylène sorbitane, des esters de sorbitane, la triéthanolamine, le monolaurate de propylène glycol, le dilaurate de propylène glycol, le monocaprylate de propylène glycol. Des agents émulsifiants préférés sont par exemple le poloxamère, le monolaurate de propylène glycol, le dilaurate de propylène glycol, et le monocaprylate de propylène glycol.
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Dans certains modes de réalisation, des agents tampons sont utilisés pour aider à maintenir le pH dans la plage qui se rapproche des conditions physiologiques. Des agents tampons adaptés comprennent des acides organiques et inorganiques et les sels de ceux-ci, par exemple des tampons citrate (par exemple, un mélange citrate monosodique-citrate disodique, un mélange acide citrique-citrate trisodique, un mélange acide citrique-citrate monosodique, etc.), des tampons succinate (par exemple, un mélange acide succinique-succinate monosodique, un mélange acide succinique-hydroxyde de sodium, un mélange acide succinique-succinate disodique, etc.), des tampons tartrate (par exemple, un mélange acide tartrique-tartrate de sodium, un mélange acide tartrique-tartrate de sodium, un mélange acide tartriquetartrate de sodium, etc.), des tampons fumarate (par exemple, un mélange acide fumarique-fumarate monosodique, un mélange acide fumarique-fumarate disodique, un mélange fumarate monosodique-fumarate disodique, etc.), des tampons gluconate (par exemple, un mélange acide gluconique-gluconate de sodium, un mélange acide gluconique-hydroxyde de sodium, un mélange acide gluconique-gluconate de potassium, etc.), un tampon oxalate (par exemple, un mélange acide oxalique-oxalate de sodium, un mélange acide oxalique-hydroxyde de sodium, un mélange acide oxalique-oxalate de potassium, etc.), des tampons lactate (par exemple, un mélange acide lactique-lactate de sodium, un mélange acide lactique-hydroxyde de sodium, un mélange acide lactique-lactate de potassium, etc.) et des tampons acétate (par exemple, un mélange acide acétique-acétate sodium, un mélange acide acétiquehydroxyde de sodium, etc.). En outre, des tampons phosphate, des tampons histidine et des sels de triméthylamine tels que Tris peuvent être utilisés.
Dans certains modes de réalisation, des agents de modification du pH sont utilisés, comme par exemple l’hydroxyde de sodium, le bicarbonate de sodium, l'oxyde de magnésium, l’hydroxyde de potassium, la méglumine, le carbonate de sodium, l’acide citrique, l'acide tartrique, l’acide ascorbique et l’acide malique.
Dans certains modes de réalisation, des agents conservateurs sont ajoutés pour retarder la croissance microbienne. Des conservateurs adaptés pour une utilisation avec la présente description comprennent le phénol, l’alcool benzylique, le métacrésol, le méthyl parabène, le propyl parabène, le chlorure d’octadécyldiméthylbenzyl ammonium, des halogénures de benzalconium (par exemple, le chlorure, le bromure, et l’iodure), le chlorure d’hexaméthonium, et des
BE2018/0114 alkyl parabènes tels que le méthyl ou propyl parabène, le catéchol, le résorcinol, le cyclohexanol, et le 3-pentanol.
Dans certains modes de réalisation, des agents d’isotonification parfois connus comme des « stabilisateurs » sont ajoutés et comprennent des polyols polyhydriques, par exemple des polyols trihydriques ou plus, tels que la glycérine, l’érythritol, l’arabitol, le xylitol, le sorbitol et le mannitol. Les stabilisateurs font référence à une vaste catégorie d’excipients dont les fonctions peuvent se trouver dans la plage d'un agent de remplissage à un additif qui solubilise l'agent thérapeutique ou aide à empêcher la dénaturation ou l'adhérence à la paroi du récipient ou aide à inhiber la précipitation, la croissance ou l’agglomération des particules du principe actif. Des stabilisateurs classiques peuvent être les polyols polyhydriques (énumérés ci-dessus) ; des acides aminés tels que l'arginine, la lysine, la glycine, la glutamine, l’asparagine, de l'histidine, l’alanine, l'omithine, la L-leucine, la 2-phénylalanine, l'acide glutamique, la thréonine, etc. ; des sucres organiques ou des polyols, tels que le lactose, le tréhalose, le stachyose, le mannitol, le sorbitol, le xylitol, le ribitol, le myoinisitol, le galactitol, le glycérol et équivalents, y compris les cyclitols tels que l'inositol ; le polyéthylèneglycol ; les polymères d’acides aminés ; des agents de réduction contenant du soufre, tels que l'urée, le glutathion, l’acide thiocique, le thioglycolate de sodium, le thioglycérol, Γα-monothioglycérol et le thio sulfate de sodium ; des polypeptides de faible masse moléculaire (par exemple, des peptides de 10 résidus ou moins) ; des protéines telles que la sérum albumine humaine, la sérum albumine bovine, la gélatine ou des immunoglobulines ; des polymères hydrophiles, tels que la polyvinylpyrrolidone ; des dérivés de cellulose tels que l'hydroxypropylméthylcellulose, le phtalate d’hydroxypropylméthylcellulose ou l’acétate succinate d’hydroxypropylméthylcellulose acétate succinate ; la carboxyméthylcellulose (Na/Ca) ; les monosaccharides, tels que le xylose, le mannose le fructose, le glucose ; les disaccharides tels que le lactose, le maltose, le saccharose et les trisaccharides tels que le raffinose ; les polysaccharides tels que le dextrane ; un copolymère séquencé d’éther méthylique de polyéthylène glycol-blocpoly(D-L lactide) ; le poly(méthacrylate de butyle-co-méthacrylate de (2diméthylaminoethyle)-co-méthacrylate de méthyle) 1/2/1. Des stabilisateurs préférés sont par exemple le glycérol ; le polyéthylèneglycol ; la polyvinylpyrrolidone ; des dérivés de cellulose tels que l'hydroxypropylméthylcellulose, le phtalate
BE2018/0114 d’hydroxypropylméthylcellulose ou l’acétate succinate d’hydroxypropylméthylcellulose ; la carboxyméthylcellulose (Na/Ca) ; un copolymère séquencé d’éther méthylique de polyéthylène glycol-bloc-poly(D-L lactide) ; et le poly(méthacrylate de butyle-co-méthacrylate de (2diméthylaminoethyle)-co-méthacrylate de méthyle) 1/2/1.
Dans certains modes de réalisation, un (des) agent de granulation/liant(s) sont ajoutés, comme par exemple l’amidon, des gommes (comprenant les gommes naturelles, semi-synthétiques et synthétiques), la cellulose microcristalline, l'éthylcellulose, la méthylcellulose, l’hydroxypropylcellulose, des polymères de glucose liquide tels que la povidone, des copolymères de polyvinyl pyrrolidone et d’acétate de vinyle et équivalents. Des agents de granulation préférés sont par exemple la méthylcellulose, l’hydroxypropylcellulose, la povidone et un copolymère de polyvinyl pyrrolidone-acétate de vinyle.
Dans certains modes de réalisation des lubrifiants sont ajoutés, comme par exemple le stéarate de magnésium, des esters de glycéryle, des béhénoyl polyoxyl-8 glycérides Nf (Compritol HD5 ATO), le stéaryl fumarate de sodium et équivalents.
Dans certains modes de réalisation des agents de délitement sont ajoutés, comme par exemple des synthétiques tels que le glycolate d'amidon sodique, la povidone réticulée, la carmellose sodique réticulée, le kollidon CL, et d’origine naturelle tels que la gomme de caroubier et équivalents.
Dans certains modes de réalisation des agents de glissement sont ajoutés, comme par exemple le talc, le stéarate de magnésium, le dioxyde de silicium colloïdal, l'amidon et équivalents.
Dans certains modes de réalisation des diluants (ou charges) sont ajoutés, comme par exemple le dextrose, le lactose, le mannitol, la cellulose microcristalline, le sorbitol, le saccharose, le phosphate de calcium dibasique, le sulfate de calcium dihydrate, l'amidon et équivalents.
Dans certains modes de réalisation, des adsorbants sont ajoutés, comme par exemple le dioxyde de silicium, le silicate d’aluminium purifié et équivalents.
Dans certains modes de réalisation, la composition pharmaceutique de l’invention se trouve sous la forme de comprimés et des excipients de compression sont ajoutés, comme par exemple des agents de granulation, des liants, des lubrifiants,
BE2018/0114 des agents de délitement, des agents de glissement, des diluants, des adsorbants et équivalents.
À titre d'exemples non restrictifs, la composition pharmaceutique peut se trouver sous une forme adaptée à l’administration orale, à l’administration parentérale (par exemple par injection intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée ou par perfusion intraveineuse), à l’administration topique (y compris oculaire), à l’administration rectale, à l’administration par inhalation, par un timbre cutané, par un implant, par un suppositoire, etc. Ces formes d’administration adaptées, qui peuvent être solides, semi-solides ou liquides, en fonction de la voie d’administration, ainsi que des procédés et des vecteurs, des diluants et excipients à utiliser dans leur préparation, seront évidentes aux hommes du métier ; on fait référence à la dernière édition de Remington’s Pharmaceutical Sciences.
Les compositions peuvent être formulées pour fournir une libération rapide, prolongée ou retardée du (des) composé(s) actif(s) y étant contenu(s).
Selon un mode de réalisation, la composition pharmaceutique se trouve sous une forme adaptée à une administration orale. Les formes adaptées à l’administration orale peuvent être solides, semi-solides ou liquides. Certains exemples préférés mais non restrictifs de ces formes comprennent des compositions liquides, pâteuses ou solides, et plus particulièrement des comprimés, des comprimés formulés pour une libération prolongée ou soutenue, des capsules (y compris des capsules en gélatine souple et dure), des pilules, des dragées, des tablettes, des sachets, des cachets, une poudre, des liquides, des gels, des sirops, des bouillies, des élixirs, des émulsions, des solutions, et des suspensions.
Selon un autre mode de réalisation, la composition pharmaceutique se trouve sous une forme adaptée à une injection, notamment adaptée à être injectée au sujet par injection ou perfusion intraveineuse, intramusculaire, intrapéritonéale, intrapleurale, sous-cutanée, transdermique.
Des formes injectables stériles de la composition pharmaceutique de l'invention comprennent des solutions injectables stériles et des poudres emballées stériles (qui sont généralement reconstituées avant futilisation) pour l'administration sous la forme d'un bolus et/ou pour l'administration continue.
□ es formes injectables stériles de la composition pharmaceutique de l’invention peuvent être une solution aqueuse ou oléagineuse. Ces suspensions
BE2018/0114 peuvent être formulées selon des techniques connues dans la technique en utilisant des agents de dispersion ou de mouillage adaptés et des agents de mise en suspension. La préparation stérile injectable peut également être une solution ou suspension stérile injectable dans un diluant ou solvant non toxique pharmaceutiquement acceptable. Parmi les véhicules et les solvants qui peuvent être utilisés se trouvent l'eau, la solution de Ringer et une solution de chlorure de sodium isotonique. En outre, les huiles fixes stériles sont conventionnellement utilisées en tant que solvant ou milieu de suspension. Pour cette fin, toute huile fixe fade peut être utilisée y compris les mono- et diglycérides synthétiques. Les acides gras, tels que l'acide oléique et ses dérivés glycéridiques sont utiles dans la préparation de produits injectables, comme le sont les huiles naturelles pharmaceutiquement acceptables, telles que l'huile d'olive ou l'huile de ricin, notamment dans leurs versions polyoxyéthylées. Ces solutions ou suspensions huileuses peuvent également contenir un dispersant ou diluant alcool à longue chaîne, tel que la carboxyméthyl cellulose ou des agents de dispersion similaires qui sont communément utilisés dans la formulation de formes galéniques pharmaceutiquement acceptables y compris des émulsions et des suspensions. D’autres tensioactifs communément utilisés, tels que les Tweens, les Spans et autres agents émulsifiants ou agents améliorant la biodisponibilité qui sont communément utilisés dans la préparation de formes galéniques solides, liquides ou autres pharmaceutiquement acceptables peuvent également être utilisés pour les fins de formulation.
Selon un autre mode de réalisation, la composition pharmaceutique de l’invention se trouve sous une forme adaptée à l’administration topique. Des exemples de formes adaptées à l’administration topique comprennent, de manière non restrictive, des compositions liquides, pâteuses ou solides, et plus particulièrement des compositions aqueuses, des gouttes, des dispersions, des pulvérisations, des onguents, des crèmes, des lotions, des microcapsules, des microou nanoparticules, des timbres polymères, ou des timbres à libération contrôlée, et équivalents.
Selon un autre mode de réalisation, la composition pharmaceutique de l’invention se trouve sous une forme adaptée à l’administration rectale. Des exemples de formes adaptées à l’administration rectale comprennent, de manière non
BE2018/0114 restrictive, un suppositoire, des micro-lavements, des lavements, un gel, une mousse rectale, une crème, un onguent, et équivalents.
Selon un autre mode de réalisation, la composition pharmaceutique de l’invention se trouve sous une forme adaptée à l’administration par inhalation. Des exemples de formes adaptées à l’administration par inhalation comprennent, de manière non restrictive, des aérosols.
Les préparations pharmaceutiques de l'invention sont de préférence sous une forme galénique unitaire, et peuvent de manière adaptée être emballées, par exemple, dans une boîte, une plaquette alvéolée, un flacon, une bouteille, un sachet, une ampoule ou tout autre support ou récipient approprié pour une dose unique ou des doses multiples (qui peut être correctement étiqueté) ; facultativement avec un ou plusieurs feuillets contenant des informations sur le produit et/ou des instructions d'utilisation.
Kit
L’invention concerne en outre un kit comprenant la combinaison de l'invention.
Dans un mode de réalisation, le kit de l’invention comprend :
(a) une première partie comprenant au moins un inhibiteur d’A2AR, et (b) une seconde partie comprenant au moins un agent anticancéreux.
Dans un mode de réalisation préféré, l’invention concerne un kit comprenant :
(a) une première partie comprenant au moins un inhibiteur d’A2AR qui est un dérivé de thiocarbamate, de manière davantage préférée un dérivé de thiocarbamate de formule (I)
Figure BE1026615B1_D0011
BE2018/0114 ou un sel ou un solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, tel que ceci est défini ci-dessus, et (b) une seconde partie comprenant au moins un agent anticancéreux tel que défini ci-dessus, comme par exemple des agents immunothérapeutiques, des agents chimiothérapeutiques, des agents anti-angiogéniques, des inhibiteurs de protéines associées à la multirésistance aux médicaments, des agents radiothérapeutiques, ou toute combinaison de ceux-ci.
Dans un mode de réalisation, la première partie comprend une composition pharmaceutique comprenant un inhibiteur d’A2AR, de préférence un dérivé de thiocarbamate de formule (I) tel que défini ci-dessus, et au moins un vecteur, un diluant, un excipient et/ou un adjuvant pharmaceutiquement acceptables.
Des vecteur, diluant, excipient et/ou adjuvant pharmaceutiquement acceptables de la composition pharmaceutique de la première partie du kit peuvent être ceux énumérés ci-dessus relativement à la composition pharmaceutique de l'invention.
De manière similaire, la forme galénique et la voie d’administration de la composition pharmaceutique de la première partie du kit peuvent être celles énumérées ci-dessus relativement à la composition pharmaceutique de l'invention.
Dans un mode de réalisation, la seconde partie comprend un agent anticancéreux tel que défini ci-dessus. En fonction du type d’agent anticancéreux, la seconde partie du kit peut se trouver sous la forme d'une composition pharmaceutique. Les excipients, la forme galénique et la voie d’administration d’une telle composition pharmaceutique seront évidents aux hommes à métier (on fait référence à la dernière édition de la Remington’s Pharmaceutical Sciences), et notamment celles énumérés ci-dessus relativement à la composition pharmaceutique de l’invention.
Tel que ceci est développé ci-dessous, l’administration des différentes parties du kit peut être réalisée simultanément ou être étalée dans le temps, avec une chronologie d’administration similaire ou différente (en d’autres termes, des nombres similaires ou différents d'administration de chaque constituant), soit au même site d’administration soit au niveau de différents sites d'administration, sous des formes galéniques similaires ou différentes.
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Régime et doses
Dans le contexte de la présente invention, l'administration de l'inhibiteur d'A2AR et de l'agent anticancéreux peut avoir lieu simultanément ou être étalée dans le temps, avec une chronologie d’administration similaire ou différente (en d’autres termes, des nombres similaires ou différents d'administration de chaque constituant), soit au même site d’administration soit au niveau de différents sites d'administration, sous des formes galéniques similaires ou différentes, tel que ceci sera davantage exposé ci-dessous.
Pour s’assurer que les mécanismes distincts élicités par l’inhibiteur d'A2AR et l’agent anticancéreux ne sont pas négativement influencés les uns par les autres, l’agent anticancéreux et l'inhibiteur d'A2AR sont de préférence administrés séparément dans le temps (de manière étalée dans le temps), en d’autres termes séquentiellement, et/ou sont administrés au niveau de différents sites d’administration. Ceci signifie que l'inhibiteur d'A2AR peut être administré, par exemple, avant, en même temps que ou après l’agent anticancéreux, ou vice-versa. En variante ou en outre, l’inhibiteur d'A2AR et l'agent anticancéreux peuvent être administrés à différents sites d'administration, ou au niveau du même site d’administration, de préférence, lorsqu’ils sont administrés de manière étalée dans le temps.
Dans un mode de réalisation, l’inhibiteur d’A2AR doit être administré avant et/ou en même temps qu'un agent immunothérapeutique tel que décrit ci-dessus. Dans un mode de réalisation, l’agent immunothérapeutique est un inhibiteur de point de contrôle et l'inhibiteur d'A2AR doit être administré avant le jour d’administration de l’inhibiteur de point de contrôle, ou le même jour, tel que décrit ci-avant.
Dans un mode de réalisation, l’inhibiteur d’A2AR doit être administré avant et/ou en même temps qu'un agent immunothérapeutique tel que décrit ci-dessus et en continu après cela.
Dans un mode de réalisation, l’inhibiteur d’A2AR doit être administré avant et/ou en même temps qu'un agent immunothérapeutique tel que décrit ci-dessus puis ensuite pendant au moins 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10 jours après cela. Dans un autre mode de réalisation, l’inhibiteur d’A2AR doit être administré avant et/ou en même temps qu'un agent immunothérapeutique tel que décrit ci-dessus puis ensuite pendant au moins 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10 semaines après cela. Dans un autre mode de
BE2018/0114 réalisation, l’inhibiteur d’A2AR doit être administré avant et/ou en même temps qu'un agent immunothérapeutique tel que décrit ci-dessus puis ensuite pendant au moins 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10 mois après cela.
Dans un mode de réalisation, l’agent immunothérapeutique est un inhibiteur de point de contrôle et l’inhibiteur d’A2AR doit être administré avant ou en même temps que ledit inhibiteur de point de contrôle.
Dans un mode de réalisation, l’agent immunothérapeutique est un inhibiteur de point de contrôle et l’inhibiteur d’A2AR doit être administré avant ou en même temps que ledit inhibiteur de point de contrôle et en continu après cela. Dans un mode de réalisation, l’agent immunothérapeutique est un inhibiteur de point de contrôle et l’inhibiteur d’A2AR doit être administré avant ou en même temps que ledit inhibiteur de point de contrôle et ensuite pendant au moins 1,2,3,4, 5,6, 7, 8,9, ou 10 semaines après cela.
En fonction de l’affection à prévenir ou traiter et de la forme d'administration, la combinaison de l’invention peut être administrée sous la forme d’une dose quotidienne unique, fractionnée sur une dose quotidienne ou plus.
Selon un mode de réalisation, une dose thérapeutiquement efficace de l'inhibiteur d'A2AR tel que décrit ci-avant doit être administrée pour une utilisation dans le traitement d’un cancer chez un sujet le nécessitant, dans lequel ledit inhibiteur d’A2AR est utilisé en combinaison avec un agent anticancéreux, comme par exemple un agent immunothérapeutique. Ainsi, dans un mode de réalisation, la combinaison pharmaceutique ou le kit de l’invention comprend une dose thérapeutiquement efficace d’un inhibiteur d'A2AR tel que décrit ci-dessus et une dose thérapeutiquement efficace d’un agent anticancéreux tel que décrit ci-dessus.
On comprendra que l’usage quotidien total de l'inhibiteur d'A2AR et de l'agent anticancéreux sera décidé par le médecin traitant dans le cadre d'un jugement médical sain. La dose spécifique pour tout sujet particulier dépendra d’une variété de facteurs tels que le cancer à traiter ; l'âge, le poids corporel, l’état de santé général, le genre et le régime alimentaire du patient ; et de facteurs similaires bien connus dans le domaine médical.
Dans un mode de réalisation, le sujet est un mammifère, de préférence un être humain, et la dose de l’inhibiteur d’A2AR, de préférence une dose thérapeutiquement efficace, est une dose allant d’environ 0,01 mg par kilo de poids
BE2018/0114 corporel (mg/kg) à environ 5 mg/kg, de préférence d'environ 0,08 mg/kg à environ 3,3 mg/kg, de manière davantage préférée d'environ 0,15 mg/kg à environ 1,7 mg/kg.
Dans un mode de réalisation, le sujet est un mammifère, de préférence un être humain, et la dose de l’inhibiteur d’A2AR, de préférence une dose thérapeutiquement efficace, est une dose allant d’environ 0,01 mg par kilo de poids corporel par jour (mg/kg/jour) à environ 5 mg/kg/jour, de préférence d’environ 0,08 mg/kg/jour à environ 3,3 mg/kg/jour, de manière davantage préférée d'environ 0,15 mg/kg/jour à environ 1,7 mg/kg/jour.
Dans un mode de réalisation, le sujet est un mammifère, de préférence un être humain, et la dose de l’inhibiteur d’A2AR, de préférence une dose thérapeutiquement efficace, est une dose allant d’environ 1 mg à environ 500 mg, de préférence d'environ 5 mg à environ 200 mg, de manière davantage préférée d'environ 10 mg à environ 100 mg.
Dans un mode de réalisation, le sujet est un mammifère, de préférence un être humain, et la dose de l’inhibiteur d’A2AR, de préférence une dose thérapeutiquement efficace, est une dose allant d’environ 1 mg à environ 500 mg par administration, de préférence d’environ 5 mg à environ 200 mg par administration, de manière davantage préférée d'environ 10 mg à environ 100 mg par administration.
Dans un mode de réalisation, le sujet est un mammifère, de préférence un être humain, et la dose de l’inhibiteur d’A2AR, de préférence une dose thérapeutiquement efficace, est une dose quotidienne allant d’environ 1 mg à environ 500 mg, de préférence d'environ 5 mg à environ 200 mg, de manière davantage préférée d'environ 10 mg à environ 100 mg.
Dans un mode de réalisation, le sujet est un mammifère, de préférence un être humain, et la dose de l’inhibiteur d’A2AR, de préférence une dose thérapeutiquement efficace, est une dose quotidienne à administrer en une, deux, trois prises ou plus. Dans un mode de réalisation, le sujet est un mammifère, de préférence un être humain, et la dose de l’inhibiteur d’A2AR, de préférence une dose thérapeutiquement efficace, est une dose quotidienne à administrer en une ou deux prises.
Utilisations
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Un autre objectif de cette invention est l’utilisation de la combinaison de l'invention sous la forme d'un médicament. Ainsi, dans un mode de réalisation, l’invention concerne l’utilisation de la combinaison de l'invention pour la préparation d'un médicament. Notamment, l’invention concerne l’utilisation de la composition pharmaceutique de l’invention ou du kit de l’invention pour la préparation d’un médicament.
Notamment, l’invention concerne la combinaison, la composition pharmaceutique ou le kit de l’invention, pour leur utilisation dans le traitement et/ou la prévention du cancer.
Dans un mode de réalisation, l’invention concerne le traitement et/ou la prévention du cancer, qui comprend l’administration à une espèce mammifère le nécessitant d’une quantité thérapeutiquement efficace de la combinaison, de la composition pharmaceutique ou du kit de l’invention.
L’invention concerne en outre l'utilisation de la combinaison, de la composition pharmaceutique ou du kit de l’invention pour la préparation d'un médicament pour le traitement et/ou la prévention du cancer.
L’invention concerne également un procédé de retardement de l'apparition du cancer chez un patient comprenant l'administration d'une quantité pharmaceutiquement efficace de la combinaison, de la composition pharmaceutique ou du kit de l’invention à un patient le nécessitant.
Différents cancers sont connus dans la technique. Les cancers qui peuvent être traités en utilisant les procédés de l'invention comprennent les cancers solides et non solides, notamment des tumeurs solides bénignes et malignes et des tumeurs non solides bénignes et malignes. Le cancer peut être métastasique ou non métastasique. Le cancer peut être familial ou sporadique.
Dans un mode de réalisation, le cancer à traiter selon la présente invention est un cancer solide. Tel qu’il est utilisé dans le présent document, le terme « cancer solide » comprend tout cancer (également dénommé malignité) qui forme une masse tumorale discrète, par opposition aux cancers (ou malignités) qui infiltrent de manière diffuse un tissu sans former de masse.
Des exemples de tumeurs solides comprennent, de manière non restrictive : le cancer du canal biliaire, le cancer du cerveau (y compris des glioblastomes et des médullobastomes), le cancer du sein, un carcinoïde, le cancer du col de l'utérus, un
BE2018/0114 chorio-carcinome, le cancer du côlon, le cancer colorectal, le cancer de l’endomètre, le cancer de l'œsophage, le cancer gastrique, un gliome, le cancer de la tête et du cou, des néoplasmes intraépithéliaux (y compris la maladie de Bowen et la maladie de Paget), le cancer du foie, le cancer du poumon, les neuroblastomes, le cancer buccal (y compris un carcinome à cellules squameuses), le cancer de l’ovaire (y compris ceux naissant des cellules épithéliales, des cellules stromales, des cellules germinales et des cellules mésenchymateuses), le cancer du pancréas, le cancer de la prostate, le cancer rectal, le cancer du rein (y compris un adénocarcinome et une tumeur de Wilms), des sarcomes (y compris un léiomyosarcome, un rhabdomyosarcome ; un liposarcome, un fibrosarcome et un ostéosarcome), le cancer de la peau (y compris le mélanome, le sarcome de Kaposi, un cancer basocellulaire et un cancer des cellules squameuses), le cancer des testicules y compris les tumeurs germinales (séminomes, et non séminomes tels que des tératomes et des choriocarcinomes), les tumeurs stromales, les tumeurs des cellules germinales, le cancer de la thyroïde (y compris un adénocarcinome de la thyroïde et un carcinome médullaire) et le cancer urothélial.
Dans un autre mode de réalisation, le cancer à traiter selon la présente invention est un cancer non solide. Des exemples de tumeurs non solides comprennent, de manière non restrictive, des néoplasmes hématologiques. Tel qu’il est utilisé dans le présent document, néoplasme hématologique est un terme de la technique qui comprend des troubles lymphoïdes, des troubles myéloïdes, et des leucémies associées au SIDA.
Les troubles lymphoïdes comprennent, de manière non restrictive, la leucémie lymphocytaire aigüe et des troubles lymphoprolifératifs chroniques (par exemple, les lymphomes, les myélomes, et les leucémies lymphoïdes chroniques). Les lymphomes comprennent, par exemple, la maladie de Hodgkin, les lymphomes non hodgkinien, et les lymphomes lymphocytaires). Les leucémies lymphoïdes chroniques comprennent, par exemple, les leucémies lymphoïdes chroniques à lymphocytes T et les leucémies lymphoïdes chroniques à lymphocytes B.
Dans un mode de réalisation spécifique, le cancer est sélectionné parmi les cancers du sein, carcinoïdes, du col de l'utérus, colorectal, de l’endomètre, un gliome, les cancers de la tête et du cou, du foie, du poumon, un mélanome, les cancers de l’ovaire, du pancréas, de la prostate, du rein, gastrique, de la thyroïde et urothélial.
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Dans un mode de réalisation spécifique, le cancer est un cancer du sein. Dans un mode de réalisation spécifique, le cancer est un cancer carcinoïde. Dans un mode de réalisation spécifique, le cancer est un cancer du col de l’utérus. Dans un mode de réalisation spécifique, le cancer est un cancer colorectal. Dans un mode de réalisation spécifique, le cancer est un cancer de l’endomètre. Dans un mode de réalisation spécifique, le cancer est un gliome. Dans un mode de réalisation spécifique, le cancer est un cancer de la tête et du cou. Dans un mode de réalisation spécifique, le cancer est un cancer du foie. Dans un mode de réalisation spécifique, le cancer est un cancer du poumon. Dans un mode de réalisation spécifique, le cancer est un mélanome. Dans un mode de réalisation spécifique, le cancer est un cancer de l’ovaire. Dans un mode de réalisation spécifique, le cancer est un cancer du pancréas. Dans un mode de réalisation spécifique, le cancer est un cancer de la prostate. Dans un mode de réalisation spécifique, le cancer est un cancer du rein. Dans un mode de réalisation spécifique, le cancer est un cancer gastrique. Dans un mode de réalisation spécifique, le cancer est un cancer de la thyroïde. Dans un mode de réalisation spécifique, le cancer est un cancer urothélial.
Dans un autre mode de réalisation spécifique, le cancer est sélectionné dans le groupe constitué de : la leucémie et un myélome multiple.
Dans un mode de réalisation, l'invention concerne la combinaison, la composition pharmaceutique ou le kit tels que définis ci-dessus pour une utilisation en immunothérapie, de préférence en tant qu’immunothérapie contre le cancer.
Dans un mode de réalisation, l'invention concerne un procédé d’immunothérapie, de préférence d’immunothérapie anticancéreuse, qui comprend l’administration à une espèce mammifère le nécessitant d’une quantité thérapeutiquement efficace de la combinaison, de la composition pharmaceutique ou du kit de l’invention.
L’invention concerne en outre l'utilisation de la combinaison, de la composition pharmaceutique ou du kit de l’invention pour la préparation d'un médicament pour réaliser une immunothérapie, de préférence une immunothérapie anticancéreuse.
Dans un mode de réalisation, l’invention concerne l'utilisation de la combinaison, de la composition pharmaceutique ou du kit de l’invention, pour augmenter la reconnaissance et la destruction immunitaires des cellules cancéreuses.
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Dans un mode de réalisation, l’invention concerne un procédé d’augmentation de la reconnaissance et de la destruction immunitaires des cellules cancéreuses, qui comprend l’administration à une espèce mammifère le nécessitant d’une quantité thérapeutiquement efficace de la combinaison, de la composition pharmaceutique ou du kit de l’invention.
L’invention concerne en outre l'utilisation de la combinaison, de la composition pharmaceutique ou du kit de l’invention pour la préparation d'un médicament pour augmenter la reconnaissance et la destruction immunitaires des cellules cancéreuses.
De préférence, le patient est un animal à sang chaud, de manière davantage préférée un être humain.
Dans un mode de réalisation, le patient recevant l’inhibiteur d’A2A tel que décrit dans le présent document reçoit également une immunothérapie, une chimiothérapie, une radiothérapie ou une combinaison celles-ci.
Dans un mode de réalisation, le sujet est résistant à une immunothérapie. Dans un mode de réalisation, le sujet est résistant à une immunothérapie anticancéreuse.
Dans un mode de réalisation, le sujet est résistant à une chimiothérapie. Dans un mode de réalisation, le sujet est résistant à une chimiothérapie anticancéreuse.
Dans un mode de réalisation, le sujet est résistant à une radiothérapie. Dans un mode de réalisation, le sujet est résistant à une radiothérapie anticancéreuse.
L’invention concerne également un composé de formule (I) tel que défini cidessus pour son utilisation en thérapie en combinaison avec un agent anticancéreux tel que défini ci-dessus, notamment des agents immunothérapeutiques, des agents chimiothérapeutiques, des agents anti-angiogéniques, des inhibiteurs de protéines associées à la multirésistance aux médicaments, des agents radiothérapeutiques, ou toute combinaison de ceux-ci.
L’invention concerne également un composé de formule (I) tel que défini cidessus pour son utilisation chez un patient traité par immunothérapie, chimiothérapie, radiothérapie ou une combinaison celles-ci.
L’invention concerne en outre un procédé de traitement du cancer chez un sujet résistant à un agent anticancéreux, comprenant l’administration au patient d’un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus et dudit agent anticancéreux. Dans un
BE2018/0114 mode de réalisation, ledit agent anticancéreux est une immunothérapie, une chimiothérapie, une radiothérapie ou une combinaison celles-ci.
L’invention concerne en outre un procédé d'augmentation de la réponse thérapeutique d'un sujet à un agent anticancéreux, comprenant en outre l’administration au patient d’un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus. Dans un mode de réalisation, ledit agent anticancéreux est une immunothérapie, une chimiothérapie, une radiothérapie ou une combinaison celles-ci.
L’invention concerne également un agent anticancéreux tel que défini cidessus pour son utilisation en thérapie en combinaison avec un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus.
BRÈVE DESCRIPTION DES FIGURES
La figure 1 présente l’efficacité antitumorale du composé 7 inhibiteur d’Ä2AR administré sous la forme d’un agent unique dans un modèle de tumeur syngénique Hepa 1-6 hépatique. La figure IA est un graphique représentant le volume tumoral dans le temps après l’inoculation. La figure IB présente la distribution du volume tumoral le jour 22.
La figure 2 présente la croissance tumorale d’A20 sous traitement avec le composé 7 utilisé comme agent unique ou en combinaison avec un anti-PD-Ll. La figure 2A est un graphique représentant le volume tumoral dans le temps après l’inoculation. La figure 2B présente la distribution du volume tumoral le jour 23.
La figure 3 présente la croissance tumorale d’EMT6 sous traitement avec le composé 8a en combinaison avec un AcM anti-CTLA4 antagoniste. Le nombre de répondeurs complets (RC) sur 10 souris par groupe est indiqué. Croissance tumorale dans le temps : médiane (figure. 3A), véhicule (figure 3B) et aCTLA-4, 3 mg/kg Q3Dx2 (jour 9, 12) seul (figure 3C) ou en combinaison avec D) le composé 8, 0,1 mg/kg QDx25 (figure 3D) ou le composé 8, 0,6 mg/kg QDx25(figure 3E).
La figure 4 met en évidence que le composé 8a inhibiteur d’A2AR en combinaison avec un AcM anti-PD-Ll module l’infiltrat de lymphocytes T dans le microenvironnement de la tumeur A20. La quantification absolue du nombre de lymphocytes T CD3+ (figure 4A) et de lymphocytes T CD8+ (figure 4B) a été mesurée par calcul à partir de la moyenne de 10 champs/sections haute tension (10 HPF) de tumeurs indépendantes (les symboles représentent des souris individuelles ;
BE2018/0114 η = 5 à 7 souris par groupe). La plage médiane et l’écart interquartile sont présentés, les valeurs p ont été calculées en utilisant le test t non paramétrique de Mann Whitney.
EXEMPLES
La présente invention sera mieux comprise par référence aux exemples suivants. Ces exemples sont destinés à être représentatifs des modes de réalisation spécifiques de l’invention, et ne sont pas entendus comme limitant la portée de l'invention.
Les abréviations suivantes sont utilisées :
BID : bis in die (en d’autres termes deux fois par jour)
RC : répondeur complet
DMSO : diméthylsulfoxyde
AcM : anticorps monoclonal
QD : quaque die (en d’autres termes une fois par jour)
Q3D : quaque 3 die (en d’autres termes tous les 3 jours),
ICT : inhibition de la croissance tumorale
LIT : lymphocytes infiltrant les tumeurs
I. COMPOSÉS
Les composés de formule (I) sont préparés tel que décrit dans le document PCT/EP2018/05 8301
II. ÉTUDES IN VIVO
Résumé des résultats :
Le composé 7 à 3 mg/kg BID, a considérablement retardé la croissance de tumeurs HEPA-1-6 par rapport au véhicule témoin chez un hôte syngénique.
En combinaison avec un anti-PD-Ll, le composé 7 a présenté une activité antitumorale à 0,3 mg/kg BID et, à 3 mg/kg BID, a considérablement retardé la croissance tumorale versus le témoin anti-PD-Ll dans un modèle de lymphome A20 chez des souris syngéniques.
En combinaison avec un anti-CTLA-4, le composé 8a a présenté une activité antitumorale à 0,1 mg/kg et à partir de 0,6 mg/kg a considérablement ralenti la
BE2018/0114 croissance tumorale de manière dose dépendante dans le modèle de cancer du sein EMT6 chez des souris syngéniques. En outre, chez une souris guérie, il a empêché la croissance après la ré-inoculation suggérant l’induction d’une réponse mémoire.
Illustrant davantage le mécanisme d’action, en combinaison avec un anti-PDLl, le composé 8a à 3 mg/kg BID a considérablement accru les infiltrations de cellules CD3+ et CD8+ sans effet des cellules exprimant FOXP3.
IL 1. MODÈLE DE TUMEUR HÉPATIQUE HEPA1-6 MURINE SYNGÉNIQUE
Cette étude avait pour objet d’évaluer l’activité antitumorale du composé 7 dans un modèle d’hépatome murin (NCR-A2A-032).
On a inoculé à des souris femelles C57BL/6 (âgées de 8 semaines) par voie sous-cutanée dans la région du flanc droit des cellules tumorales Hepa 1-6 (le jour 0). Lorsque la taille de la tumeur a atteint environ 50 mm3 (jour 4), on a réparti les souris de manière aléatoire dans les groupes expérimentaux et on a initié le traitement du 4ème au 25ème jour. On a administré aux souris le véhicule p.o. (DMSO à 10 %, Solutol HS 15 à 10 % dans dHiO pib) ou le composé 7 à 0,3 et 3 mg/kg, p.o. BIDx 21.
À 3 mg/kg, le composé 7 a présenté une efficacité antitumorale significative avec une inhibition de la croissance tumorale (ICT) de 44 % calculée le jour 22 (p = 0,024). (Figures 1A et IB)
II.2 . MODÈLE DE LYMPHOME EXPÉRIMENTAL SYNGÉNIQUE A20 EN COMBINAISON AVEC UN ANTI-PD-L1
Dans cette étude, on a évalué l’efficacité antitumorale du composé 7 soit comme un agent unique (monothérapie) soit en combinaison avec un anticorps monoclonal anti-ligand de l’apoptose 1 (anti-PD-Ll) antagoniste (10F.9G2, BioXcell) dans un modèle de lymphome à lymphocytes B. (NCR-A2A-031).
On a inoculé à des souris BALB/c femelles (âgées de 8 semaines) des cellules de tumeur à lymphocytes B murines A20, par voie sous-cutanée dans la région du flanc inférieur droit (jour 0). Lorsque les tumeurs ont atteint une taille d’environ 50 mm3 (jour 7), on a réparti les souris de façon aléatoire dans les groupes et on a initié le traitement. On a administré aux souris le véhicule p.o. (DMSO à 10 %, Solutol HS 15 à 10 % dans dH2O pH?) en tant que témoin ou le composé 7 à 0,3 et
BE2018/0114 mg/kg, p.o., BIDx 21 (jours 7 à 28) ou un AcM anti-PD-Ll à 5mg/kg i.p., Q3Dx3 (jours 9,12,15) comme agent unique ou en combinaison.
Le composé 7 administré p.o. à 0,3 mg/kg, BID, en combinaison avec un AcM anti-PD-Ll, a présenté une activité antitumorale (ICT = 76%, déterminée le jour 23) sans toutefois atteindre une signification statistique (p = 0,106) par rapport à une monothérapie par anti-PD-Ll (ICT = 49 %).
Le composé 7 administré à 3 mg/kg BID en combinaison avec un AcM antiPD-Ll, a présenté une amélioration significative de l’activité antitumorale (p = 0,039 pour PICT et p = 0,0008 pour la suppression globale de la croissance tumorale) par rapport à l’agent unique AcM anti-PD-Ll (ICT = 82 et 49 %, observée le jour 23, respectivement). (Figures 2A et 2B).
L’analyse statistique a également mis en évidence que le composé 7 crée une synergie avec un AcM anti-PD-Ll pour considérablement inhiber la croissance de la tumeur syngénique A20 établie (p = 0,017).
II.3 . MODÈLE DE CANCER DU SEIN EMT6 SYNGÉNIQUE EN COMBINAISON AVEC UN ANTI-CTLA-4
On a évalué l’efficacité antitumorale du composé 8a en combinaison avec un AcM antagoniste de l’antigène 4 associé aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4) (9H10, BioXcell) dans un modèle de cancer du sein triple négatif.
On a inoculé des cellules de tumeur mammaire EMT6 de façon orthotopique dans le coussin adipeux mammaire droit inférieur de souris BALB/c femelles âgées de 8 semaines (jour 0). Lorsque les tumeurs ont atteint une taille d’environ 60 mm3 (jour 9), on a réparti de façon aléatoire les souris dans des groupes. On a administré aux souris le véhicule témoin p.o. (DMSO à 10 %, Solutol HS15 à 10 % dans dlLO pFh) ou un AcM anti-CTLA-4 à 3 mg/kg i.p., Q3Dx2 (jours 9, 12) seul ou en combinaison avec le composé 8a à 0,1 mg/kg p.o. QDx25 ou 0,6 mg/kg p.o. QDx25.
Le composé 8a combiné à 1’anti-CTLA-4 a considérablement réduit la croissance tumorale lorsqu’il était administré à 0,6 mg/kg (p = 0,0153, ICT moyenne = 99 % déterminée le jour 31 - répondeur complet (RC) = 7/10) vs. l’antiCTLA4 seul (RC = 3, ICT moyenne = 72 %, déterminée le jour 31) (figures 3A, 3B, 3C et 3E). Bien que le composé 8A à 0,1 mg/kg en combinaison avec l’AcM antiCTLA-4 (tel que ci-dessus) n’ait pas atteint de signification statistique (p = 0,8665)
BE2018/0114 vs. I’AcM anti-CTLA4 en tant qu'agent unique, il a résulté en RC = 5 (n = 10 souris par groupe) et une ICT = 85 % (figures 3A et 3D). En outre, il n’y avait pas de différence statistiquement significative entre les doses. Ceci laisse penser que le composé 8a présente déjà une activité in vivo à 0,1 mg/kg en combinaison avec un AcM anti-CTLA4 (figure 1).
Lorsque les répondeurs complets (souris guéries) ont été de nouveau exposés à des cellules tumorales EMT6 (antigène spécifique) ou des cellules CT26 de côlon non apparentées (antigène non spécifique), les souris préalablement traitées avec le composé 8a à 0,1 et 0,6 mg/kg en combinaison avec un AcM anti-CTLA-4, n’étaient pas protégées contre l’exposition à des cellules CT26 non apparentées (100 % d’incidence tumorale) mais ont totalement rejeté les cellules EMT6 (pas de formation de tumeur) chez 66 % (0,1 mg/kg) et 100 % (0,6 mg/kg) des souris respectivement.
Par conséquent, le composé 8a a significativement inhibé la croissance de tumeurs syngéniques EMT6 établies en combinaison avec un AcM antagoniste antiCTLA-4 et a induit une réponse mémoire à long terme qui résulte en une réponse antitumorale spécifique durable.
II.4 . MÉCANISME D’ACTION DU COMPOSÉ 8A POUR RÉDUIRE LA CROISSANCE TUMORALE DANS UN MODÈLE DE LYMPHOME A20
Ayant établi que le composé 8a (ou son mélange racémate, composé 7) démontre une activité antitumorale dans plusieurs modèles tumoraux expérimentaux à des doses bien tolérées, cette étude a évalué le mécanisme d’action responsable de cet effet.
On a évalué le composé 8a dans un modèle tumoral lymphome à lymphocytes B, en tant qu’agent unique et en combinaison avec un AcM antagoniste anti-PD-Ll. On a traité des souris porteuses de tumeurs A20 (taille de la tumeur d’environ 70 mm3, jour 12 après l’inoculation) avec le véhicule témoin p.o. (DMSO à 10 %, Solutol HS15 à 10 % dans dHiO pHs) ou un AcM anti-PD-Ll à 1 mg/kg i.p., Q3Dx3 (jours 14, 17 et 20) et le composé 8a à 3 mg/kg p.o., BIDxlO en tant qu’agent unique ou en combinaison avec un AcM anti-PD-Ll. Par coloration IHC, les lymphocytes infiltrant les tumeurs (LIT), comprenant les lymphocytes T CD3+, les lymphocytes T CD8+ et les lymphocytes Treg FOXP3+ totaux, ont été caractérisés et comparés en utilisant une technique semi-quantitative.
BE2018/0114
Le composé 8a à 3 mg/kg en tant que régime d'agent unique a eu un effet modéré sur les LIT CD3+ et CD8+ dans l'environnement des tumeurs mais l’augmentation de l’infiltrat n’a pas atteint de signification. La combinaison du composé 8a à 3 mg/kg avec l'AcM anti-PD-Ll a mis en évidence une augmentation 5 significative de l’infiltration des lymphocytes T CD3+ (p = 0,0068) et des lymphocytes T CD8+ (p = 0,0035) dans la tumeur par rapport à l'AcM anti-PD-Ll utilisé en tant qu'agent unique (figures 4A et 4B). Aucune modification □ tistiquement significative de l’infiltration des Treg n’a été mise en évidence avec aucun traitement avec l’agent unique ou la combinaison.
Ces résultats suggèrent fortement que le composé 8a en combinaison avec un
AcM anti-PDL-1 a considérablement modulé la nature immunosuppressive du microenvironnement tumoral en augmentant l'infiltration des LIT.

Claims (18)

  1. REVENDICATIONS
    BE2018/0114
    1. Combinaison comprenant :
    (a) un composé de formule (I) :
    Figure BE1026615B1_C0001
    ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel :
    R1 représente un groupe hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons ou un groupe aryle à 5 ou 6 chaînons, dans lequel les groupes hétéroaryle ou aryle sont facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi un groupe alkyle en Cl à C6 (de préférence méthyle) et un groupe halo (de préférence fluoro ou chloro) ; de préférence R1 représente un groupe hétéroaryle à 5 chaînons ; de manière davantage préférée R1 représente un groupe furyle ;
    R2 représente un groupe aryle à 6 chaînons ou un groupe hétéroaryle à 6 chaînons, dans lequel les groupes hétéroaryle ou aryle sont facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi halo, alkyle, hétérocyclyle, alcoxy, cycloalkyloxy, hétérocyclyloxy, carbonyle, alkylcarbonyle, aminocarbonyle, hydroxycarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfonyle, aminosulfonyle, hétérocyclylsulfonyle, alkylsulfonimidoyle, carbonylamino, sulfonylamino et alkylsulfonealkyle ;
    lesdits substituants étant facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino,
    BE2018/0114 (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle ;
    ou les groupes hétéroaryle ou aryle sont facultativement substitués par un ou deux substituants qui forment conjointement aux atomes auxquels ils sont liés un cycle aryle à 5 ou 6 chaînons, un cycle hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons, un cycle cycloalkyle à 5 ou 6 chaînons ou un cycle hétérocyclyle à 5 ou 6 chaînons ; facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle ;
    et (b) un agent anticancéreux.
  2. 2. Combinaison selon la revendication 1, dans laquelle le composé est de formule (la)
    BE2018/0114
    Figure BE1026615B1_C0002
    (Ia) ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel :
    R1 est tel que défini dans la revendication 1 ;
    X1 et X2 représentent chacun indépendamment C ou N ;
    R1 est absent lorsque X1 est N ; ou lorsque X1 est C, R1 représente H, halo, alkyle, hétérocyclyle, alcoxy, cycloalkyloxy, hétérocyclyloxy, carbonyle, alkylcarbonyle, aminocarbonyle, hydroxycarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfonyle, aminosulfonyle, hétérocyclylsulfonyle, alkylsulfonimidoyle, carbonylamino, sulfonylamino ou alkylsulfonealkyle ;
    lesdits substituants étant facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle ;
    R2 représente H, halo, alkyle, hétérocyclyle, alcoxy, cycloalkyloxy, hétérocyclyloxy, carbonyle, alkylcarbonyle, aminocarbonyle, hydroxycarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfonyle, aminosulfonyle, hétérocyclylsulfonyle, alkylsulfonimidoyle, carbonylamino, sulfonylamino, ou alkylsulfonealkyle ;
    BE2018/0114 lesdits substituants étant facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle ;
    ou R1 et R2 forment conjointement avec les atomes auxquels ils sont liés un cycle aryle à 5 ou 6 chaînons, un cycle hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons, un cycle cycloalkyle à 5 ou 6 chaînons ou un cycle hétérocyclyle à 5 ou 6 chaînons ; facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle ;
    R3 est absent lorsque X2 est N ; ou lorsque X2 est C, R3 représente H ou halo, de préférence H ou F ;
    R4 représente H ou halo, de préférence H ou F ; et
    R5’ représente H ou halo, de préférence H ou F.
    100
    BE2018/0114
  3. 3. Combinaison selon la revendication 1 ou la revendication 2, dans laquelle le composé est de formule (Ia-1)
    Figure BE1026615B1_C0003
    (Ia-1) ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel R1, R1’, R2’, R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la revendication 2.
  4. 4. Combinaison selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle le composé est de formule (la-lb)
    Figure BE1026615B1_C0004
    O (la-lb) ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel :
    R1 et R3’ sont tels que définis dans la revendication 2 ;
    R1 représente H ou halo, de préférence H ou F ; et
    R2 représente un groupe alkyle ou hétérocyclyle substitué par un ou plusieurs groupes sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle,
    101
    BE2018/0114 hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle.
  5. 5. Combinaison selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans laquelle le composé de formule (I) est sélectionné dans le groupe constitué de : 3-(2-(4-(4-(( 1H1,2,3-triazolo-4yl)méthoxy-2fluorophényl)pipérazine-1 -yl)éthyl)-5-amino-(8-(furan2-yl)thiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidine-2(3H)-one ;
    5-((4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)méthyl)-1,3,4oxadiazol-2(3H)-one ;
    5 -amino-3 -(2-(4-(3 -fluoropyridin-4-y l)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    2-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo [1,5-c] pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)acétamide ;
    (S)-5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(2-(méthylsulfmyl)éthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    (R)-5-amino-3 -(2-(4-(2-fluoro-4-(2-(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)-pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    (R,S)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazin1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ; (+)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfmyl)éthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ; (-)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfïnyl)éthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    5-amino-8-(furan-2-yl)-3-(2-(4-(4-(2-hydroxyéthoxy) phényl)pipérazin-lyl)éthyl)thiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    acide 2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3 (2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)phénoxy)acétique ;
    2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3 (2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)phénoxy)acétamide ;
    102
    BE2018/0114
    5-amino-3-(2-(4-(4-(2,3-dihydroxypropoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    5-amino-3-(2-(4-(4-(2-aminoéthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4-e] [l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e] [l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin3(2H)-yl) éthyl)pipérazin-l-yl)benzamide ;
    4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N-méthylbenzamide ;
    5 -amino-8-(furan-2-yl)-3 -(2-(4-(4-(2-morpholinoéthoxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)thiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    5-amino-3-(2-(4-(4-(2-(diméthylamino)éthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)benzènesulfonamide ;
    4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c] pyrimidin3(2H)-yl)éthyl) pipérazin-l-yl)-N-méthylbenzènesulfonamide ;
    5-amino-8-(furan-2-yl)-3 -(2-(4-(4-(méthylsulfonyl) phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)thiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    5 -amino- 8 -(furan-2 -y 1)-3 -(2-(4-(4-(méthylsulfinyl) phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)thiazolo[5,4-e][ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    3-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin3 (2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)benzamide ;
    5-amino-8-(furan-2-yl)-3-(2-(4-(3-(2-hydroxyéthoxy) phényl)pipérazin-lyl)éthyl)thiazolo[5,4-e][ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    5 -amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(2-oxo-2-(pipérazin-1 -yl)éthoxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ; 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(pipéridin-4-ylméthoxy) phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8(fiiran-2-yl)thiazolo[5,4-e][ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    5-amino-3 -(2-(4-(2-fluoro-4-(pipérazine-1 -carbonyl) phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    5-amino-3 -(2-(4-(2-fluoro-4-(2-(pipérazin-1 -yl)éthoxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    103
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    5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(pipérazin-l-ylsulfonyl)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(méthylsulfonyl)phényl) pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan2-yl)thiazolo[5,4-e][ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin3 (2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N-(2-aminoéthyl)-3 -fluorobenzamide ;
    4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluoro-N-(2-(méthylamino)éthyl) benzamide ;
    4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin3 (2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N-(2-(diméthylamino)éthyl)-3-fluorobenzamide ;
    4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin3 (2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 -fluoro-N-(2-hydroxyéthyl)benzamide ;
    4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)-3-fluorobenzamide ;
    acide 2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)acétique ;
    acide 2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl) pipérazin-l-yl)-3,5-difluorophénoxy) acétique ;
    acide 2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e] [l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)propanoïque ;
    acide (S)-2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-3 (2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3fluorophénoxy)propanoïque ;
    acide 2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)-2-méthylpropanoïque ; acide 3-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3 (2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophényl)propanoïque ;
    acide 4-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)butanoïque ;
    acide 2-(3-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,6-difluorophénoxy) acétique ;
    acide 2-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[l ,5c]pyrimidin-3 (2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy) acétique ;
    104
    BE2018/0114 acide 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazm-1 -yl)-3-fluorobenzoïque ;
    2-((2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)éthyl) amino)acétamide ;
    2-((2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3 (2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)- 3 fluorophénoxy)éthyl)(méthyl)amino)acétamide ;
    5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(pipéridin-4-yloxy) phényl)pipérazin-1 -yl) éthyl)-8(furan-2-yl) thiazolo[5,4-e][l,2,4] triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(pyrrolidin-3-yloxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    3-(2-(4-(4-(( 1 H-1,2,4-triazol-3-yl)méthoxy)-2-fluorophényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-5amino-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)-N-(2(méthylamino)éthyl) acétamide ;
    2-(4-(4-(2-(5-ammo-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3 (2H)-yl) éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 -fluorophénoxy)-N-(2(diméthylamino)éthyl) acétamide ;
    2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)-N-(2aminoéthyl)acétamide ;
    acide (R)-2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3fluorophénoxy)propanoïque ;
    2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3 (2H)-yl) éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)acétamide ;
    4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluoro-N-méthyl-N-(2-(méthylamino)éthyl) benzamide ;
    105
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    4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2-(diméthylamino)éthyl)-3-fluoro-Nméthylbenzamide ;
    (R)-4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)-yl) éthyl)pipérazin-1 -yl)-N-( 1 -(diméthylamino) propan-2-yl)-3fluorobenzamide ;
    2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)-yl) éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)-N-méthyl-N-(2(méthylamino)éthyl) acétamide ;
    acide 2-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)-2méthylpropanoïque ;
    acide (S)-2-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy) propanoïque ;
    acide (R)-2-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin- l-yl)-2,4-difluorophénoxy) propanoïque ;
    2-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e] [l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluorophénoxy)-N-(2(méthylamino)éthyl) acétamide ;
    2-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3 (2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 - y 1)-2,4-difluorophénoxy)-N-(2(diméthylamino)éthyl) acétamide ;
    5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin3 (2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N-(2-(diméthylamino)éthyl)-2,4-difluoro-Nméthylbenzamide ;
    acide 4-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy) butanoïque ;
    3-(2-(4-(5-((lH-tétrazol-5-yl)méthoxy)-2,4-difluorophényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-5amino-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    106
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    5-amino-3 -(2-(4-(2-fluoro-4-(( 1 -méthyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl)méthoxy) phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-((l-méthyl-lH-l,2,4-triazol-3-yl) méthoxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin3(2H)-yl) éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluoro-N-(2-(méthyl (oxétan-3-yl)amino)éthyl) benzamide ;
    4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluoro-N-(2-((2-hydroxyéthyl)amino)éthyl) benzamide ;
    2-amino-N-(2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e] [l,2,4]triazolo[l,5-c] pyrimidin-3(2H)-yl) éthyl)pipérazin-l-yl)-3fluorophénoxy)éthyl) acétamide ;
    (S)-2-amino-N-(2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3fluorophénoxy)éthyl)-3-méthylbutanamide ;
    2-(5-(4-(2-(5-amino-8-(fïiran-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e] [l,2,4]triazolo[l,5-c] pyrimidin-3(2H)-yl) éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluorophénoxy) acétate d’éthyle ;
    2-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluorophénoxy) acétonitrile ;
    5-amino-8-(furan-2-yl)-3-(2-(4-(pyridin-4-yl) pipérazin-l-yl)éthyl)thiazolo[5,4e][ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    5-amino-8-(furan-2-yl)-3-(2-(4-(pyrimidin-4-yl)pipérazin-l-yl)éthyl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfonyl)éthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(2-(méthylsulfonyl)éthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    5-amino-3-(2-(4-(6-fluoro-2-oxoindolin-5-yl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4-e][ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    107
    BE2018/0114
    5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(S-méthylsulfonimidoyl)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N-(2-(diméthylamino)éthyl)-2,4-difluorobenzamide ; 5-amino-3-(2-(4-(5-fluoro-2-méthylpyridin-4-yl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(((3R,4R)-4-hydroxytétrahydrofuran-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(((3S,4S)-4-hydroxytétrahydrofuran-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(2-hydroxy-2-méthylpropoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ; 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(2-hydroxypropan-2-yl)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-5-(2-hydroxyéthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(morpholin-2-ylméthoxy)phényl)pipérazm-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidm-2(3H)-one ;
    5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(morpholin-3-ylméthoxy)phényl)pipérazm-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidm-2(3H)-one ;
    5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(((3S,4S)-4-fluoropyrrolidin-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5 c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    5-ammo-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5 -(((3 S ,4S)-4-fluoropyrrolidin-3 yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(((3R,4S)-4-fluoropyrrolidin-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    108
    BE2018/0114
    5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(((3S,4R)-4-fluoropyrrolidin-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    (S)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-((2-oxopyrrolidin-3-yl)oxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    (R)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-((2-oxopyrrolidm-3-yl)oxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ; 2-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3 (2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)-N-(2morpholinoéthyl)acétamide ;
    5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluoro-N-(morpholin-3-ylméthyl)benzamide ; 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(morpholin-3-ylméthoxy)phényl)pipérazm-l-yl)éthyl)8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(morpholin-2-ylméthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidm-2(3H)-one ;
    5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(((3R,4R)-4-fluoropyrrolidin-3yl)oxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(((3S,4S)-4-fluoropyrrolidin-3-yl)oxy)phényl)pipérazinl-yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(((3R,4S)-4-fluoropyrrolidm-3-yl)oxy)phényl)pipérazml-yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidm-2(3H)-one ;
    5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-fluoropyrrolidin-3-yl)oxy)phényl)pipérazin1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ; 2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)-N-(2morpholinoéthyl)acétamide ;
    4-(4-(2-(5-ammo-8-(fiiran-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluoro-N-(2-morpholinoéthyl)benzamide ;
    4-(4-(2-(5-ammo-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluoro-N-(morpholin-3-ylméthyl)benzamide ;
    109
    BE2018/0114
    5-amino-3-(2-(4-(4-(azétidin-3-yloxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4-e][ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    (S)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(méthylsulfinyl)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    (R)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(méthylsulfmyl)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(((ls,4s)-l-oxydotétrahydro-2H-thiopyran-4yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    5-amino-3 -(2-(4-(2,4-difluoro-5-((( Ir, 4r)-1 -oxydotétrahydro-2H-thiopyran-4yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    (S)-5-(4-(2-(5 -amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluoro-N-(2(méthylsulfïnyl)éthyl)benzamide ;
    (R)-5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluoro-N-(2(méthylsulfinyl)éthyl)benzamide ;
    (S)-5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3 (2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluoro-N-méthyl-N-(2(méthylsulfinyl)éthyl)benzamide ;
    (R)-5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluoro-N-méthyl-N-(2(méthylsulfinyl)éthyl)benzamide ;
    5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(l-oxydothiomorpholine-4carbonyl)phényl)pipérazin-1 - yl)éthy 1)- 8 -(furan-2 -yl)thiazolo [5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-( 1 -oxydothiomorpholino)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ; (R)-5-ammo-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(méthylsulfinyl)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    (S)-5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(méthylsulfinyl)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    110
    BE2018/0114
    5-amino-3 -(2-(4-(2-fluoro-4-((( 1 s,4s)-1 -oxydotétrahydro-2H-thiopyran-4yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    5-amino-3 -(2-(4-(2-fluoro-4-((( 1 r,4r)-1 -oxydotétrahydro-2H-thiopyran-4yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    (S)-4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluoro-N-(2(méthylsulfinyl)éthyl)benzamide ;
    (R)-4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 -fluoro-N-(2(méthylsulfmyl)éthyl)benzamide ;
    5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(l-oxydothiomorpholine-4-carbonyl)phényl)pipérazinl-yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(l-oxydothiomorpholino)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    (S)-5-amino-3-(2-(4-(5-(2,3-dihydroxypropoxy)-2,4-difluorophényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ; (R)-5-amino-3-(2-(4-(5-(2,3-dihydroxypropoxy)-2,4-difluorophényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    (S)-5 -(4-(2-(5 -amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidm-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)-2,4difluorobenzamide ;
    (R)-5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)-2,4difluorobenzamide ;
    5-amino-3-(2-(4-(4-(azétidin-3-yloxy)-2-fluorophényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8-(furan2-yl)thiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    5-amino-3-(2-(4-(5-(azétidin-3-yloxy)-2,4-difluorophényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    (S)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(3-(méthylsulfïnyl)propoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    et les sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci.
    111
    BE2018/0114
  6. 6. Combinaison selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans laquelle le composé de formule (I) est sélectionné parmi les :
    (R,S)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazin1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-5 e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ; (+)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfmyl)éthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ; et les sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci.
  7. 7. Combinaison selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans laquelle l’agent anticancéreux est sélectionné parmi des agents immunothérapeutiques, des agents chimiothérapeutiques, des agents anti-angiogéniques, des inhibiteurs de protéines associées à la multirésistance aux médicaments, des agents radiothérapeutiques, et toute combinaison de ceux-ci.
  8. 8. Combinaison selon la revendication 7, dans laquelle l’agent immunothérapeutique est sélectionné parmi des inhibiteurs de points de contrôle, des agonistes de points de contrôle, des inhibiteurs d’IDO, des inhibiteurs de PI3K, des inhibiteurs des récepteurs de l'adénosine, des inhibiteurs des enzymes produisant de l’adénosine, des cellules immunitaires, des vaccins thérapeutiques, ou toute combinaison de ceux-ci.
  9. 9. Combinaison selon la revendication 8, dans laquelle l’inhibiteur de points de contrôle est un inhibiteur d’une protéine de points de contrôle sélectionné parmi PD1, PD-L1 et CTLA-4.
  10. 10. Combinaison selon la revendication 9, dans laquelle l’inhibiteur de PD-1 est un anticorps anti-PD-1 ; l’inhibiteur de PD-L1 est un anticorps anti-PD-Ll ; et l’inhibiteur de CTLA-4 est un anticorps anti-CTLA-4.
  11. 11. Combinaison selon la revendication 7, dans laquelle l’agent chimiothérapeutique est sélectionné parmi des agents d’alkylation anticancéreux, des antimétabolites anticancéreux, des antibiotiques anticancéreux, des agents
    112
    BE2018/0114 anticancéreux dérivés de plantes, des composés de coordination du platine anticancéreux et toute combinaison de ceux-ci.
  12. 12. Composition pharmaceutique comprenant :
    (a) un composé de formule (I) tel que défini dans l'une quelconque des revendications précédentes ; et (b) un agent anticancéreux tel que défini dans Tune quelconque des revendications précédentes.
  13. 13. Kit comprenant :
    (a) une première partie comprenant composé de formule (I) tel que défini dans l’une quelconque des revendications précédentes ; et (b) une seconde partie comprenant un agent anticancéreux tel que défini dans l’une quelconque des revendications précédentes.
  14. 14. Combinaison selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, la composition pharmaceutique selon la revendication 12, le kit selon la revendication 13 pour leur utilisation médicale.
  15. 15. Combinaison selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, la composition pharmaceutique selon la revendication 12, le kit selon la revendication 13, pour leur utilisation dans le traitement et/ou la prévention du cancer.
  16. 16. Combinaison pour son utilisation, composition pharmaceutique pour son utilisation ou kit pour son utilisation selon la revendication 15, dans lesquels le cancer est sélectionné parmi les cancers du sein, carcinoïdes, du col de l'utérus, colorectal, de l’endomètre, un gliome, les cancers de la tête et du cou, du foie, du poumon, un mélanome, les cancers de l’ovaire, du pancréas, de la prostate, du rein, gastrique, de la thyroïde et urothélial.
  17. 17. Combinaison pour son utilisation ou kit pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications 14 à 16, dans lesquels l’agent anticancéreux et le
    113
    BE2018/0114 composé de formule (I) sont destinés à être administrés à un patient en ayant besoin séquentiellement et/ou en même temps.
  18. 18. Combinaison pour son utilisation ou kit pour son utilisation selon l'une
    5 quelconque des revendications 14 à 16, dans lesquels l’agent anticancéreux et le composé de formule (I) sont destinés à être administrés à un patient en ayant besoin par des voies d’administration différentes.
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