TWI783057B - 製備6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈的方法 - Google Patents
製備6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈的方法 Download PDFInfo
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Abstract
如本文所揭示,在一些實施例中,本文提供一種製備式I
之化合物
Description
式I之化合物
6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈,包括其醫藥學上可接受之鹽,展現轉染重排(rearranged during transfection,RET)激酶抑制。
需要製備式I
之化合物及其醫藥學上可接受之鹽之替代合成程序。本文提供該等替代合成程序。
在一些實施例中,製備式I
之化合物之方法進一步包含製備式15
之化合物或其鹽,其中R1
為胺保護基,該方法包含:
用式14
之化合物
或其鹽,其中R1
為胺保護基,處理式13
之化合物
或其鹽,其中X表示鹵素或磺酸酯,
以形成該式15
之化合物或其鹽。
在一些實施例中,製備式I
之化合物之方法進一步包含製備式13
之化合物或其鹽,該方法包含用式21
之化合物
在2,2-二甲基環氧乙烷、包含金屬之第一催化劑及第一弱鹼存在下處理式20
之化合物
或其鹽,其中X表示鹵素或磺酸酯,
以形成該式13
之化合物或其鹽。
在一些實施例中,製備式I
之化合物之方法進一步包含製備式13
之化合物或其鹽,該方法包含:
a)用第一種二酸或酯在包含金屬之第二催化劑存在下處理式20
之化合物或其鹽以形成式22
之化合物
或其鹽,其中X表示鹵素或磺酸酯,且R5
表示以硼原子作為連至化合物22
或其鹽之吡唑并吡啶環之連接點的酸或酯;
b)用第一強鹼及過氧化氫處理該式22
之化合物或其鹽以形成式23
之化合物
或其鹽,其中X表示鹵素或磺酸酯;及
c)用2,2-二甲基環氧乙烷在第二強鹼存在下處理式23
之化合物或其鹽以形成式13
之化合物或其鹽。
在一些實施例中,製備式I
之化合物之方法進一步包含製備式13
之化合物或其鹽,該方法包含:
用第一種三氟甲磺酸化試劑處理式35
之化合物
或其鹽以形成式36
之化合物
或其鹽;及
用該式12
之化合物
或其鹽,其中X表示鹵素或磺酸酯,且R6
表示以硼原子作為連至化合物12
之吡啶環之連接點的酸或酯,在包含金屬之第三催化劑存在下處理式36
之化合物或其鹽,
以形成式13
之化合物或其鹽。
在一些實施例中,製備式I
之化合物之方法進一步包含製備式35
之化合物或其鹽,該方法包含:
用2,2-二甲基環氧乙烷在第三強鹼存在下處理式33
之化合物
或其鹽以形成式34
之化合物
或其鹽;及
用第一脫烷基化劑處理該式34
之化合物或其鹽以形成該式35
之化合物或其鹽。
在一些實施例中,製備式I
之化合物之方法進一步包含製備式33
之化合物或其鹽,該方法包含:
用第二種二酸或酯在包含金屬之第四催化劑存在下處理式A
之化合物
或其鹽以形成式32
之化合物
或其鹽,其中R9
表示以硼原子作為連至化合物32
或其鹽之吡唑并吡啶環之連接點的酸或酯;及
用第一氧化劑處理該式32
之化合物或其鹽以形成該式33
之化合物或其鹽。
在一些實施例中,製備式I
之化合物之方法進一步包含製備式20
之化合物或其鹽,該方法包含:
用式12
之化合物
或其鹽,其中X表示鹵素或磺酸酯,且R6
表示以硼原子作為連至該化合物12
之吡啶環之該連接點的酸或酯,在包含金屬之第八催化劑存在下處理式19
之化合物
或其鹽以形成該式20
之化合物或其鹽。
本文亦提供一種製備式I
之化合物
或其醫藥學上可接受之鹽之方法,其中該方法包含用式21
之化合物
在2,2-二甲基二環氧乙烷、包含金屬之第六催化劑及第二弱鹼存在下處理式29
之化合物
或其鹽以形成該式I
之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本文亦提供一種製備式I
之化合物
或其醫藥學上可接受之鹽之方法,其中該方法包含:
a)用第三種二酸或酯在包含金屬之第七催化劑存在下處理式29
之化合物
或其鹽以形成式30
之化合物
或其鹽,其中R8
表示以硼原子作為連至化合物30
或其鹽之吡唑并吡啶環之連接點的酸或酯;
b)用第四強鹼及過氧化氫處理該式30
之化合物或其鹽以形成式31
之化合物
或其鹽;及
c)用2,2-二甲基環氧乙烷在第五強鹼存在下處理該式31
之化合物或其鹽以形成該式I
之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中,製備式I
之化合物之方法進一步包含製備式29
之化合物,該方法包含:
用式28
之化合物
或其鹽,其中R7
表示以硼原子作為連至化合物28
之吡啶環之連接點的酸或酯,在包含金屬之第五催化劑存在下處理式19
之化合物
或其鹽以形成該式29
之化合物或其鹽。
在一些實施例中,製備式I
之化合物之方法進一步包含製備式19
之化合物或其鹽,該方法包含:
用第二脫烷基化劑處理式A
之化合物
或其鹽以形成式18
之化合物
或其鹽;及
用第二種三氟甲磺酸化試劑處理該式18
之化合物或其鹽以形成該式19
之化合物或其鹽。
在一些實施例中,製備式I
之化合物之方法進一步包含藉由如下方法製備式A
之化合物或其鹽,該方法包含:
a)用O-(均三甲苯磺醯基)羥胺處理式1a
之化合物
或其鹽以形成式2a
之化合物 2a
;及
b)用丙烯腈或丙烯腈衍生物在第一非親核鹼存在下處理式2a
之化合物以形成式A
之化合物;或,可替代地,藉由如下方法製備式A
之化合物或其鹽,該方法包含:
a)用O
-(2,4-二硝基苯基)羥胺處理式8A
之化合物
或其鹽以形成式9A
之化合物 9A
;及
b)用丙烯腈或丙烯腈衍生物在第一非親核鹼存在下處理該式9A
之化合物以形成該式A
之化合物。
在一些實施例中,製備式I
之化合物之方法進一步包含製備式15
之化合物
或其鹽,其中R1
為胺保護基,該方法包含:
用2,2-二甲基環氧乙烷在第六強鹼存在下處理式26
之化合物
或其鹽,其中R1
為胺保護基,以形成該式15
之化合物或其鹽。
在一些實施例中,製備式I
之化合物之方法進一步包含製備式26
之化合物或其鹽,該方法包含:
a)用式24
之化合物
或其鹽,其中R1
為胺保護基且R3
表示以硼原子作為連至化合物24
之吡啶環之連接點的酸或酯,在包含金屬之第九催化劑存在下處理式B
之化合物
或其鹽以形成式25
之化合物
或其鹽;及
b)用第四種二酸或酯在包含金屬之第十催化劑存在下處理該式25
之化合物以形成混合物,且用第七強鹼及過氧化氫處理該混合物以形成該式26
之化合物或其鹽。
在一些實施例中,製備式I
之化合物之方法進一步包含藉由如下方法製備式B
之化合物或其鹽,該方法包含:
a)用O-(均三甲苯磺醯基)羥胺處理式8
之化合物
或其鹽以形成式9
之化合物 9
;及
b)用丙烯腈或丙烯腈衍生物在第二非親核鹼存在下處理該式9
之化合物以形成混合物,且用第二氧化劑處理該混合物以形成該式B
之化合物。
在製備本文所提供之式I
之化合物的方法之一些實施例中,還原劑選自由以下組成之群:鹼金屬硼氫化物、肼化合物、檸檬酸、檸檬酸鹽、丁二酸、丁二酸鹽、抗壞血酸及抗壞血酸鹽。在一些實施例中,還原劑選自由以下組成之群:硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鎳及硼氫化鉀。在一些實施例中,還原劑為三乙醯氧基硼氫化鈉(STAB)。
在製備本文所提供之式I
之化合物的方法之一些實施例中,脫保護劑選自由以下組成之群:三氟乙酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、乙醯氯、三氯化鋁及三氟化硼。在一些實施例中,脫保護劑為硫酸。
在製備本文所提供之式I
之化合物的方法之一些實施例中,X為選自由F、Br、Cl及I組成之群之鹵素。在一些實施例中,X為F。在一些實施例中,X為選自由三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯及甲苯磺酸酯組成之群之磺酸酯。
在製備本文所提供之式I
之化合物的方法之一些實施例中,R1
為選自由以下組成之群之胺保護基:甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、苯甲基、苯甲醯基、胺基甲酸酯、苯甲氧基羰基、對甲氧基苯甲基羰基、第三丁氧基羰基(Boc)、三甲基矽烷基、2-三甲基矽烷基-乙烷磺醯基、三苯甲基及經取代之三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-茀基甲氧基羰基、硝基藜蘆基氧基羰基、對甲氧基苯甲基及甲苯磺醯基。在一些實施例中,R1
為第三丁氧基羰基(Boc)。
在製備本文所提供之式I
之化合物的方法之一些實施例中,第一催化劑之金屬選自由鎳、鈀及鉑組成之群。在一些實施例中,第一催化劑為選自由以下組成之群之鈀催化劑:Pd(dba)2
、PdCl2
、Pd(OAc)2
、Pd(dppf)Cl2
、Pd2
(dba)3
、PdCl2
(CH3
CN)2
、PdCl2
(PPh3
)2
、Pd(t-Bu)3
、Pd(dppf)Cl2
·CH2
Cl2
、Pd(PPh3
)4
、Pd(OAc)/PPh3
、PdCl2
[(Pet3
)]2
、Pd(DIPHOS)2
、PdCl2
(Bipy)、[PdCl(Ph2
PCH2
PPh2
)]2
、PdCl2
[P(o-Tol)3
]2
、Pd2
(dba)3
/P(o-Tol)3
、Pd2
(dba)/P(呋喃基)3
、PdCl2
[P(呋喃基)3
]2
、PdCl2
(PMePh2
)2
、PdCl2
[P(4-F-Ph)3
]2
、PdCl2
[P(C6
F6
)3
]2
、PdCl2
[P(2-COOH-Ph)(Ph)2
]2
及PdCl2
[P(4-COOH-Ph)(Ph)2
]2
。在一些實施例中,第一催化劑為Pd2
(dba)3
。
在製備本文所提供之式I
之化合物的方法之一些實施例中,第一弱鹼選自由以下組成之群:碳酸鹽、碳酸氫鹽、甲胺、氨、三甲基氨、吡啶及苯胺。在一些實施例中,第一弱鹼為碳酸銫(Cs2
CO3
)。
在製備本文所提供之式I
之化合物的方法之一些實施例中,第二催化劑之金屬選自由鎳、鈀及鉑組成之群。在一些實施例中,第二催化劑為選自由以下組成之群之鈀催化劑:Pd(dba)2
、PdCl2
、Pd(OAc)2
、Pd(dppf)Cl2
、Pd2
(dba)3
、PdCl2
(CH3
CN)2
、PdCl2
(PPh3
)2
、Pd(t-Bu)3
、Pd(dppf)Cl2
·CH2
Cl2
、Pd(PPh3
)4
、Pd(OAc)/PPh3
、PdCl2
[(Pet3
)]2
、Pd(DIPHOS)2
、PdCl2
(Bipy)、[PdCl(Ph2
PCH2
PPh2
)]2
、PdCl2
[P(o-Tol)3
]2
、Pd2
(dba)3
/P(o-Tol)3
、Pd2
(dba)/P(呋喃基)3
、PdCl2
[P(呋喃基)3
]2
、PdCl2
(PMePh2
)2
、PdCl2
[P(4-F-Ph)3
]2
、PdCl2
[P(C6
F6
)3
]2
、PdCl2
[P(2-COOH-Ph)(Ph)2
]2
及PdCl2
[P(4-COOH-Ph)(Ph)2
]2
。在一些實施例中,第二催化劑為Pd(dppf)Cl2
·CH2
Cl2
。
在製備本文所提供之式I
之化合物的方法之一些實施例中,第一強鹼及第二強鹼獨立地選自由以下組成之群:氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銣、氫氧化銫、氫氧化鈣、氫氧化鍶及氫氧化鋇。在一些實施例中,第一強鹼為氫氧化鈉。在一些實施例中,第二強鹼為氫氧化鈉。
在製備本文所提供之式I
之化合物的方法之一些實施例中,第一種三氟甲磺酸化試劑選自由以下組成之群:N-苯基-雙(三氟甲烷磺醯亞胺)、N-(5-氯-2-吡啶基)三氟甲磺醯亞胺、N-(2-吡啶基)三氟甲磺醯亞胺、三氟甲烷磺酸酐、三氟甲磺酸三烷基矽烷酯及三氟甲磺酸三烷基錫烷酯。在一些實施例中,第一種三氟甲磺酸化試劑為N-苯基-雙(三氟甲烷磺醯亞胺)。
在製備本文所提供之式I
之化合物的方法之一些實施例中,第三催化劑之金屬選自由鎳、鈀及鉑組成之群。在一些實施例中,第三催化劑為選自由以下組成之群之鈀催化劑:Pd(dba)2
、PdCl2
、Pd(OAc)2
、Pd(dppf)Cl2
、Pd2
(dba)3
、PdCl2
(CH3
CN)2
、PdCl2
(PPh3
)2
、Pd(t-Bu)3
、Pd(dppf)Cl2
·CH2
Cl2
、Pd(PPh3
)4
、Pd(OAc)/PPh3
、PdCl2
[(Pet3
)]2
、Pd(DIPHOS)2
、PdCl2
(Bipy)、[PdCl(Ph2
PCH2
PPh2
)]2
、PdCl2
[P(o-Tol)3
]2
、Pd2
(dba)3
/P(o-Tol)3
、Pd2
(dba)/P(呋喃基)3
、PdCl2
[P(呋喃基)3
]2
、PdCl2
(PMePh2
)2
、PdCl2
[P(4-F-Ph)3
]2
、PdCl2
[P(C6
F6
)3
]2
、PdCl2
[P(2-COOH-Ph)(Ph)2
]2
及PdCl2
[P(4-COOH-Ph)(Ph)2
]2
。在一些實施例中,第三催化劑為Pd(dppf)Cl2
·CH2
Cl2
。
在製備本文所提供之式I
之化合物的方法之一些實施例中,第三強鹼選自由以下組成之群:氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銣、氫氧化銫、氫氧化鈣、氫氧化鍶及氫氧化鋇。在一些實施例中,第三強鹼為氫氧化鈉。
在製備本文所提供之式I
之化合物的方法之一些實施例中,第一脫烷基化劑選自由路易斯酸(Lewis acid)及親核試劑組成之群。在一些實施例中,第一脫烷基化劑選自由以下組成之群:三鹵化硼、有機硼烷、三碘化物、三烷基矽烷基鹵化物、六氟矽酸鹽、三鹵化鋁、鹵化鋰、鹵化氫、三鹵化鐵、四鹵化錫、四鹵化鈦、硫醇鹽及醯胺。在一些實施例中,第一脫烷基化劑為由十二烷硫醇及氫氧化鈉產生之硫醇鹽。
在製備本文所提供之式I
之化合物的方法之一些實施例中,第四催化劑之金屬選自由鎳、鈀及鉑組成之群。在一些實施例中,第四催化劑為選自由以下組成之群之鈀催化劑:Pd(dba)2
、PdCl2
、Pd(OAc)2
、Pd(dppf)Cl2
、Pd2
(dba)3
、PdCl2
(CH3
CN)2
、PdCl2
(PPh3
)2
、Pd(t-Bu)3
、Pd(dppf)Cl2
·CH2
Cl2
、Pd(PPh3
)4
、Pd(OAc)/PPh3
、PdCl2
[(Pet3
)]2
、Pd(DIPHOS)2
、PdCl2
(Bipy)、[PdCl(Ph2
PCH2
PPh2
)]2
、PdCl2
[P(o-Tol)3
]2
、Pd2
(dba)3
/P(o-Tol)3
、Pd2
(dba)/P(呋喃基)3
、PdCl2
[P(呋喃基)3
]2
、PdCl2
(PMePh2
)2
、PdCl2
[P(4-F-Ph)3
]2
、PdCl2
[P(C6
F6
)3
]2
、PdCl2
[P(2-COOH-Ph)(Ph)2
]2
及PdCl2
[P(4-COOH-Ph)(Ph)2
]2
。在一些實施例中,第四催化劑為Pd(dppf)Cl2
·CH2
Cl2
。
在製備本文所提供之式I
之化合物的方法之一些實施例中,第一氧化劑選自由以下組成之群:O2
、N-甲基嗎啉N-氧化物(NMO)、四氯醌(CA)、7,7,8,8-四氰基對醌二甲烷(TCNQ)、苯亞甲基-丙二腈(BMCN)、四氰乙烯(TCNE)、2,3-二氰基-1,4-苯醌(DCBQ)及2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)。在一些實施例中,第一氧化劑為NMO。
在製備本文所提供之式I
之化合物的方法之一些實施例中,第八催化劑之金屬選自由鎳、鈀及鉑組成之群。在一些實施例中,第八催化劑為選自由以下組成之群之鈀催化劑:Pd(dba)2
、PdCl2
、Pd(OAc)2
、Pd(dppf)Cl2
、Pd2
(dba)3
、PdCl2
(CH3
CN)2
、PdCl2
(PPh3
)2
、Pd(t-Bu)3
、Pd(dppf)Cl2
·CH2
Cl2
、Pd(PPh3
)4
、Pd(OAc)/PPh3
、PdCl2
[(Pet3
)]2
、Pd(DIPHOS)2
、PdCl2
(Bipy)、[PdCl(Ph2
PCH2
PPh2
)]2
、PdCl2
[P(o-Tol)3
]2
、Pd2
(dba)3
/P(o-Tol)3
、Pd2
(dba)/P(呋喃基)3
、PdCl2
[P(呋喃基)3
]2
、PdCl2
(PMePh2
)2
、PdCl2
[P(4-F-Ph)3
]2
、PdCl2
[P(C6
F6
)3
]2
、PdCl2
[P(2-COOH-Ph)(Ph)2
]2
及PdCl2
[P(4-COOH-Ph)(Ph)2
]2
。在一些實施例中,第八催化劑為Pd(dppf)Cl2
·CH2
Cl2
。
在製備本文所提供之式I
之化合物的方法之一些實施例中,第六催化劑之金屬選自由鎳、鈀及鉑組成之群。在一些實施例中,第六催化劑為選自由以下組成之群之鈀催化劑:Pd(dba)2
、PdCl2
、Pd(OAc)2
、Pd(dppf)Cl2
、Pd2
(dba)3
、PdCl2
(CH3
CN)2
、PdCl2
(PPh3
)2
、Pd(t-Bu)3
、Pd(dppf)Cl2
·CH2
Cl2
、Pd(PPh3
)4
、Pd(OAc)/PPh3
、PdCl2
[(Pet3
)]2
、Pd(DIPHOS)2
、PdCl2
(Bipy)、[PdCl(Ph2
PCH2
PPh2
)]2
、PdCl2
[P(o-Tol)3
]2
、Pd2
(dba)3
/P(o-Tol)3
、Pd2
(dba)/P(呋喃基)3
、PdCl2
[P(呋喃基)3
]2
、PdCl2
(PMePh2
)2
、PdCl2
[P(4-F-Ph)3
]2
、PdCl2
[P(C6
F6
)3
]2
、PdCl2
[P(2-COOH-Ph)(Ph)2
]2
及PdCl2
[P(4-COOH-Ph)(Ph)2
]2
。在一些實施例中,第六催化劑為Pd2
(dba)3
。
在製備本文所提供之式I
之化合物的方法之一些實施例中,第二弱鹼選自由以下組成之群:碳酸鹽、碳酸氫鹽、甲胺、氨、三甲基氨、吡啶及苯胺。在一些實施例中,第二弱鹼為碳酸銫。
在製備本文所提供之式I
之化合物的方法之一些實施例中,第七催化劑之金屬選自由鎳、鈀及鉑組成之群。在一些實施例中,第七催化劑為選自由以下組成之群之鈀催化劑:Pd(dba)2
、PdCl2
、Pd(OAc)2
、Pd(dppf)Cl2
、Pd2
(dba)3
、PdCl2
(CH3
CN)2
、PdCl2
(PPh3
)2
、Pd(t-Bu)3
、Pd(dppf)Cl2
·CH2
Cl2
、Pd(PPh3
)4
、Pd(OAc)/PPh3
、PdCl2
[(Pet3
)]2
、Pd(DIPHOS)2
、PdCl2
(Bipy)、[PdCl(Ph2
PCH2
PPh2
)]2
、PdCl2
[P(o-Tol)3
]2
、Pd2
(dba)3
/P(o-Tol)3
、Pd2
(dba)/P(呋喃基)3
、PdCl2
[P(呋喃基)3
]2
、PdCl2
(PMePh2
)2
、PdCl2
[P(4-F-Ph)3
]2
、PdCl2
[P(C6
F6
)3
]2
、PdCl2
[P(2-COOH-Ph)(Ph)2
]2
及PdCl2
[P(4-COOH-Ph)(Ph)2
]2
。在一些實施例中,第七催化劑為Pd(dppf)Cl2
·CH2
Cl2
。
在製備本文所提供之式I
之化合物的方法之一些實施例中,第四及第五強鹼各自獨立地選自由以下組成之群:氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銣、氫氧化銫、氫氧化鈣、氫氧化鍶及氫氧化鋇。在一些實施例中,第四強鹼為氫氧化鈉。在一些實施例中,第五強鹼為氫氧化鈉。
在製備本文所提供之式I
之化合物的方法之一些實施例中,第五催化劑之金屬選自由鎳、鈀及鉑組成之群。在一些實施例中,第五催化劑為選自由以下組成之群之鈀催化劑:Pd(dba)2
、PdCl2
、Pd(OAc)2
、Pd(dppf)Cl2
、Pd2
(dba)3
、PdCl2
(CH3
CN)2
、PdCl2
(PPh3
)2
、Pd(t-Bu)3
、Pd(dppf)Cl2
·CH2
Cl2
、Pd(PPh3
)4
、Pd(OAc)/PPh3
、PdCl2
[(Pet3
)]2
、Pd(DIPHOS)2
、PdCl2
(Bipy)、[PdCl(Ph2
PCH2
PPh2
)]2
、PdCl2
[P(o-Tol)3
]2
、Pd2
(dba)3
/P(o-Tol)3
、Pd2
(dba)/P(呋喃基)3
、PdCl2
[P(呋喃基)3
]2
、PdCl2
(PMePh2
)2
、PdCl2
[P(4-F-Ph)3
]2
、PdCl2
[P(C6
F6
)3
]2
、PdCl2
[P(2-COOH-Ph)(Ph)2
]2
及PdCl2
[P(4-COOH-Ph)(Ph)2
]2
。在一些實施例中,第五催化劑為Pd(dppf)Cl2
·CH2
Cl2
。
在製備本文所提供之式I
之化合物的方法之一些實施例中,第二種三氟甲磺酸化試劑選自由以下組成之群:N-苯基-雙(三氟甲烷磺醯亞胺)、N-(5-氯-2-吡啶基)三氟甲磺醯亞胺、N-(2-吡啶基)三氟甲磺醯亞胺、三氟甲烷磺酸酐、三氟甲磺酸三烷基矽烷酯及三氟甲磺酸三烷基錫烷酯。在一些實施例中,第二種三氟甲磺酸化試劑為N-苯基-雙(三氟甲烷磺醯亞胺)。
在製備本文所提供之式I
之化合物的方法之一些實施例中,第二脫烷基化劑選自由路易斯酸及親核試劑組成之群。在一些實施例中,第二脫烷基化劑選自由以下組成之群:三鹵化硼、有機硼烷、三碘化物、三烷基矽烷基鹵化物、六氟矽酸鹽、三鹵化鋁、鹵化鋰、鹵化氫、三鹵化鐵、四鹵化錫、四鹵化鈦、硫醇鹽及醯胺。在一些實施例中,第二脫烷基化劑為由十二烷硫醇及氫氧化鈉產生之硫醇鹽。
在製備本文所提供之式I
之化合物的方法之一些實施例中,第一非親核鹼選自由以下組成之群:三乙胺(TEA)、二異丙基乙胺(DIPEA)、N-甲基嗎啉(NMM)、三-第三丁基嘧啶(TTBP)、1,4-二氮雜雙環-[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、N,N-二乙基苯胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶、啶、2,6-二-第三丁基吡啶、第三丁基-磷氮烯、二異丙胺基鋰、雙(三甲基矽烷基)胺化鈉、雙(三甲基矽烷基)胺化鉀、四甲基哌啶鋰、氫化鈉、氫化鉀、第三丁醇鈉及第三丁醇鉀。在一些實施例中,第一非親核鹼為DBU。
在製備本文所提供之式I
化合物的方法之一些實施例中,丙烯腈或丙烯腈衍生物為2-氯丙烯腈。
在製備本文所提供之式I
化合物的方法之一些實施例中,第六強鹼選自由以下組成之群:氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銣、氫氧化銫、氫氧化鈣、氫氧化鍶及氫氧化鋇。在一些實施例中,第六強鹼為氫氧化鉀。
在製備本文所提供之式I
化合物的方法之一些實施例中,第九催化劑之金屬及第十催化劑之金屬獨立地選自由鎳、鈀及鉑組成之群。在一些實施例中,第九催化劑為選自由以下組成之群之鈀催化劑:Pd(dba)2
、PdCl2
、Pd(OAc)2
、Pd(dppf)Cl2
、Pd2
(dba)3
、PdCl2
(CH3
CN)2
、PdCl2
(PPh3
)2
、Pd(t-Bu)3
、Pd(dppf)Cl2
·CH2
Cl2
、Pd(PPh3
)4
、Pd(OAc)/PPh3
、PdCl2
[(Pet3
)]2
、Pd(DIPHOS)2
、PdCl2
(Bipy)、[PdCl(Ph2
PCH2
PPh2
)]2
、PdCl2
[P(o-Tol)3
]2
、Pd2
(dba)3
/P(o-Tol)3
、Pd2
(dba)/P(呋喃基)3
、PdCl2
[P(呋喃基)3
]2
、PdCl2
(P MePh2
)2
、PdCl2
[P(4-F-Ph)3
]2
、PdCl2
[P(C6
F6
)3
]2
、PdCl2
[P(2-COOH-Ph)(Ph)2
]2
及PdCl2
[P(4-COOH-Ph)(Ph)2
]2
。在一些實施例中,第九催化劑為Pd(dppf)Cl2
·CH2
Cl2
。在一些實施例中,第十催化劑為選自由以下組成之群之鈀催化劑:Pd(dba)2
、PdCl2
、Pd(OAc)2
、Pd(dppf)Cl2
、Pd2
(dba)3
、PdCl2
(CH3
CN)2
、PdCl2
(PPh3
)2
、Pd(t-Bu)3
、Pd(dppf)Cl2
·CH2
Cl2
、Pd(PPh3
)4
、Pd(OAc)/PPh3
、PdCl2
[(Pet3
)]2
、Pd(DIPHOS)2
、PdCl2
(Bipy)、[PdCl(Ph2
PCH2
PPh2
)]2
、PdCl2
[P(o-Tol)3
]2
、Pd2
(dba)3
/P(o-Tol)3
、Pd2
(dba)/P(呋喃基)3
、PdCl2
[P(呋喃基)3
]2
、PdCl2
(P MePh2
)2
、PdCl2
[P(4-F-Ph)3
]2
、PdCl2
[P(C6
F6
)3
]2
、PdCl2
[P(2-COOH-Ph)(Ph)2
]2
及PdCl2
[P(4-COOH-Ph)(Ph)2
]2
。在一些實施例中,第十催化劑為Pd(dbbf)。
在製備本文所提供之式I
之化合物的方法之一些實施例中,第七強鹼選自由以下組成之群:氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銣、氫氧化銫、氫氧化鈣、氫氧化鍶及氫氧化鋇。在一些實施例中,第七強鹼為氫氧化鈉。
在製備本文所提供之式I
之化合物的方法之一些實施例中,第二非親核鹼選自由以下組成之群:三乙胺(TEA)、二異丙基乙胺(DIPEA)、N-甲基嗎啉(NMM)、三-第三丁基嘧啶(TTBP)、1,4-二氮雜雙環-[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、N,N-二乙基苯胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶、啶、2,6-二-第三丁基吡啶、第三丁基-磷氮烯、二異丙胺基鋰、雙(三甲基矽烷基)胺化鈉、雙(三甲基矽烷基)胺化鉀、四甲基哌啶鋰、氫化鈉、氫化鉀、第三丁醇鈉及第三丁醇鉀。在一些實施例中,第二非親核鹼為DIPEA。
在製備本文所提供之式I
之化合物的方法之一些實施例中,第二氧化劑選自由以下組成之群:O2
、N-甲基嗎啉N-氧化物(NMO)、四氯醌(CA)、7,7,8,8-四氰基對醌二甲烷(TCNQ)、苯亞甲基-丙二腈(BMCN)、四氰乙烯(TCNE)、2,3-二氰基-1,4-苯醌(DCBQ)及2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)。在一些實施例中,第二氧化劑為DDQ。
在製備本文所提供之式I
之化合物的方法之一些實施例中,該方法進一步包含使式I
之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與醫藥學上可接受之載劑混合以形成醫藥組合物。
除非另外定義,否則本文所使用之所有技術及科學術語均具有與一般熟習本發明所屬技術者通常所理解相同之含義。本文描述用於本發明之方法及材料;亦可使用此項技術中已知之其他適合方法及材料。該等材料、方法及實例僅具說明性且不希望具限制性。本文中所提及之所有公開案、專利申請案、專利、序列、數據庫條目及其他參考文獻均以全文引用之方式併入。在有衝突之情況下,將以本說明書(包括定義)為準。
自以下實施方式及圖式及申請專利範圍將顯而易見本發明之其他特徵及優點。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2017年10月10日申請之美國臨時申請案第62/570,565號之優先權,所述申請案的內容以全文引用之方式併入本文中。
定義
如本文所用,「強鹼」係指能夠在酸-鹼反應中使弱酸去質子化之鹼性化合物。強鹼之實例包括但不限於氫氧化物、醇鹽及氨。強鹼之常見實例為鹼金屬及鹼土金屬之氫氧化物,例如,NaOH。某些強鹼甚至能夠在不存在水下使極弱酸性C-H基團去質子化。強鹼包括但不限於氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、氫氧化銫、氫氧化鈣、氫氧化鍶、氫氧化鋰及氫氧化銣。在一些實施例中,NaOH用作強鹼。在一些實施例中,氫氧化鉀用作強鹼。
如本文所用,術語「弱鹼」係指在水性溶液中僅部分電離的無機鹼及有機鹼。弱鹼之pKa通常在約6與約11之間。大量該等弱鹼已知且由Handbook of Biochemistry and Molecular Biology
, 第1卷, 第3版, G. D. Fassman, CRC Press, 1976, 第305-347頁中所列舉之彼等例示。弱鹼可溶於水或不可溶於水。適合之弱鹼包括但不限於:鹼金屬碳酸鹽及碳酸氫鹽,諸如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫及碳酸氫鈉;氨;一級胺,諸如甲胺;二級胺;及三級胺,諸如三烷基胺,例如三甲胺、三乙胺、三丙胺及三丁胺、苯甲基二乙胺、吡啶、喹啉、N-甲基嗎啉、苯胺及其類似物。
如本文所用,「非親核鹼」係指將不充當親核試劑之鹼,亦即,將不給予電子對至親電試劑以形成與反應有關之化學鍵的鹼。通常,非親核鹼龐大且空間位阻,以使得質子可連接至鹼性中心,但防止烷基化及錯合。非親核鹼之實例包括但不限於胺及氮雜環,諸如三乙胺及吡啶、脒、鋰化合物及磷氮烯。非親核鹼之其他實例包括氫化鈉及氫化鉀。
如本文所用,術語「胺保護基」意謂有機合成之技術中已知用於保護胺基之任何基團。該等胺保護基包括Greene, 「Protective Groups in Organic Synthesis,」 John Wiley & Sons, New York (1981)及「The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, 第3卷,」 Academic Press, New York (1981)中所列舉之彼等。可使用此項技術中已知之任何胺保護基。胺保護基之實例包括但不限於以下:(1)醯基型,諸如甲醯基、三氟乙醯基、酞醯基及對甲苯磺醯基;(2)芳族胺基甲酸酯型,諸如苯甲氧基羰基(Cbz)及經取代之苯甲氧基羰基、1-(對聯二苯)-1-甲基乙氧基羰基及9-茀基甲氧基羰基(Fmoc);(3)脂族胺基甲酸酯型,諸如第三丁氧基羰基(Boc)、乙氧基羰基、二異丙基甲氧基羰基及烯丙氧基羰基;(4)環烷基胺基甲酸酯型,諸如環戊基氧基羰基及金剛烷氧羰基;(5)烷基型,諸如三苯甲基及苯甲基;(6)三烷基矽烷,諸如三甲基矽烷;(7)含硫醇型,諸如苯硫基羰基及二硫雜丁二醯基;及(8)烷基型,諸如三苯甲基、甲基及苯甲基;及經取代之烷基型,諸如2,2,2-三氯乙基、2-苯基乙基及第三丁基;及三烷基矽烷型,諸如三甲基矽烷。
如本文所用之術語「脫保護劑」係指適用於除去保護基之試劑或試劑系統(一或多種試劑及溶劑)。脫保護劑可為酸、鹼或還原劑。舉例而言,除去苯甲基(Bn)可藉由還原(氫解)完成,而除去胺基甲酸酯(例如,Boc基團)可由視情況在輕微加熱下使用酸(例如,HCl、TFA、H2
SO4
等)實現。
如本文所用,片語「還原劑」一般係指能夠還原另一物種同時自身氧化之任何物種。如本文所用,片語「氧化劑(oxidizing agent/oxidant)」一般係指能夠氧化另一物種同時自身還原之任何物種。
如本文所用,術語「三氟甲磺酸化試劑」係指適用於三氟甲磺酸酯基連接至羥基以形成三氟甲磺酸酯之反應的化合物。三氟甲磺酸化劑為三氟乙醯基之來源。三氟甲磺酸化試劑包括但不限於三氟甲磺酸三烷基矽烷酯、三氟甲磺酸三烷基錫烷酯、三氟甲磺酸酐(三氟甲烷磺酸酐)、N-苯基-雙(三氟甲烷磺醯亞胺) (PhNTf2
)、N-(5-氯-2-吡啶基)三氟甲磺醯亞胺及N-(2-吡啶基)三氟甲磺醯亞胺。
如本文所用,「丙烯腈衍生物」為來源於具有式CH2
CHCN之丙烯腈之化合物,其中一或多個氫原子已經另一原子或基團置換。丙烯腈衍生物之實例為2-氯丙烯腈,其中丙烯腈之氫原子中之一者已經氯原子置換。
如本文所用,術語「稀釋」在對於酸溶液使用時係指酸濃度小於約0.1 N之溶液。
術語「氫」與「H」在本文中可互換地使用。
術語「鹵素」或「鹵基」是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
如本文所用,術語「烷基」係指可為直鏈或支鏈、含有指定碳原子數之烴鏈。舉例而言,C1 - 6
指示基團可具有1至6個(包括端點)碳原子於其中。實例包括甲基、乙基、異丙基、第三丁基及正己基。
如本文所用,術語「烷基胺」係指含有一或多個烷基之胺。烷基胺可為一級胺、二級胺或三級胺。舉例而言,二級烷基胺為含有兩個烷基之胺。實例包括二異丙基乙胺。
除非本文另外明確指示,否則如本文所用,單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數個指示物。
如本文所使用,範圍及量可表示為「約」特定值或範圍。約亦包括準確量。因此,「約5公克」意謂「約5公克」以及「5公克」。亦理解,本文中所表達之範圍包括範圍內之整數及其分數。舉例而言,5公克與20公克之間之範圍包括整數值,諸如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19及20公克,及範圍內之分數,包括但不限於5.25、6.5、8.75及11.95公克。
如本文所使用,「視情況存在之(optional)」或「視情況(optionally)」意謂隨後描述之事件或情形可能發生或不發生,且該描述包括其中該事件或情形發生之情況及其中事件或情形未發生之情況。舉例而言,「視情況包括催化劑」之反應混合物意謂反應混合物含有催化劑或其不含有催化劑。
鹽可以熟習此項技術者熟悉的任何方式由化合物形成。因此,複述「以形成化合物或其鹽」包括形成化合物且隨後以熟習此項技術者熟悉的方式由化合物形成鹽的實施例。
應瞭解,本發明的為清楚起見而在單獨實施例之上下文中描述的某些特徵亦可以組合形式提供於單一實施例中。反之,本發明之為簡潔起見而在單一實施例之上下文中描述的各種特徵亦可分別地或以任何子組合提供。
本發明尤其涵蓋屬於本文所述之態樣之實施例之所有組合,正如同在該等組合涵蓋可能的態樣之範圍內各個及每一組合單獨地明確敍述。另外,本發明亦尤其涵蓋本文所述之態樣中所含實施例之所有子組合以及本文所述之所有其他態樣中所含之實施例之所有子組合,正如同所有實施例之各個及每一子組合在本文中明確地敍述。
製備式
I
之化合物之方法
在一些實施例中,還原劑選自鹼金屬硼氫化物、肼化合物、檸檬酸、檸檬酸鹽、丁二酸、丁二酸鹽、抗壞血酸及抗壞血酸鹽。在一些實施例中,還原劑選自硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鎳及硼氫化鉀。在一些實施例中,硼氫化鋰選自硼氫化鋰及三乙基硼氫化鋰。在一些實施例中,硼氫化鈉選自三乙醯氧基硼氫化鈉(STAB)、硼氫化鈉及氰基硼氫化鈉。在一些實施例中,還原劑為STAB。
在一些實施例中,該方法進一步包含製備式16
之化合物。在一些實施例中,製備式16
之化合物之方法進一步包括用脫保護劑處理式15
之化合物
或其鹽,其中R1
為胺保護基,以形成該式16
之化合物或其鹽。
在一些實施例中,R1
為選自以下之胺保護基:甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、苯甲基、苯甲醯基、胺基甲酸酯、苯甲氧基羰基、對甲氧基苯甲基羰基、第三丁氧基羰基(Boc)、三甲基矽烷基、2-三甲基矽烷基-乙烷磺醯基、三苯甲基及經取代之三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-茀基甲氧基羰基、硝基藜蘆基氧基羰基、對甲氧基苯甲基及甲苯磺醯基。在一些實施例中,R1
為第三丁氧基羰基(Boc)。
在一些實施例中,脫保護劑選自三氟乙酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、乙醯氯、三氯化鋁及三氟化硼。在一些實施例中,脫保護劑為硫酸。在一些實施例中,脫保護劑為鹽酸。
在一些實施例中,製備式15
之化合物之方法進一步包含用式14
之化合物
或其鹽處理式13
之化合物
或其鹽,其中X表示鹵素或磺酸酯,
其中R1
為胺保護基,以形成式15
之化合物或其鹽。在一些實施例中,X為鹵素。舉例而言,X選自由F、Cl、Br及I組成之群。在一些實施例中,X為F。在一些實施例中,X為磺酸酯。舉例而言,X選自由三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯及甲苯磺酸酯組成之群。
在製備式15
之化合物之一些實施例中,R1
為選自以下之胺保護基:甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、苯甲基、苯甲醯基、胺基甲酸酯、苯甲氧基羰基、對甲氧基苯甲基羰基、第三丁氧基羰基(Boc)、三甲基矽烷基、2-三甲基矽烷基-乙烷磺醯基、三苯甲基及經取代之三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-茀基甲氧基羰基、硝基藜蘆基氧基羰基、對甲氧基苯甲基及甲苯磺醯基。在一些實施例中,R1
為第三丁氧基羰基(Boc)。
在一些實施例中,該方法進一步包含製備式13
之化合物或其鹽。在一些實施例中,製備式13
之化合物或其鹽之方法包含用式21
之化合物
在2,2-二甲基二環氧乙烷、包含金屬之第一催化劑及第一弱鹼存在下處理式20
之化合物
或其鹽,其中X表示鹵素或磺酸酯,
以形成式13
之化合物或其鹽。在一些實施例中,X為鹵素。舉例而言,X選自由F、Cl、Br及I組成之群。在一些實施例中,X為F。在一些實施例中,X為磺酸酯。舉例而言,X選自由三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯及甲苯磺酸酯組成之群。
在一些實施例中,包含金屬之第一催化劑可為鎳催化劑、鈀催化劑或鉑催化劑。在一些實施例中,催化劑為鎳催化劑。鎳催化劑之實例包括但不限於阮尼鎳(Raney nickel)、負載型鎳催化劑、龐德(Ponder)鎳催化劑、鎳合金、二氯雙(三丁基膦)鎳(II)、二氯化雙(三環己基膦)鎳(II)、四(亞磷酸三苯酯)鎳(0)、Ni(COD)2
、Ni(PPh3
)4
、Ni(PPh3
)2
Cl2
、Ni(acac)2
、Cl2
Ni(PMe3
)2
、Cl2
Ni(PEt3
)2
、Cl2
Ni(Me2
PPh)2
、Cl2
Ni(MePPh2
)2
及Cl2
Ni(Me2
PCH2
CH2
PMe2
)。在一些實施例中,催化劑為鉑催化劑。鉑催化劑之實例包括但不限於鉑羰基環乙烯基甲基矽氧烷錯合物、鉑二乙烯基四甲基二矽氧烷錯合物、鉑環乙烯基甲基矽氧烷錯合物、鉑辛醛/辛醇錯合物、鉑之烯烴錯合物、氯鉑酸之烯烴錯合物、卡爾施泰特氏催化劑(Karstedt's catalyst) (Pt2
[[(CH2
═CH)(CH3
)2
Si]2
O]3
)、阿士比氏催化劑(Ashby's catalyst) (Pt4
[CH2
═CHSi(CH3
)O]4
)、拉蒙諾催化劑(Lamoreaux catalyst)(Pt-辛醛/辛醇錯合物)、氯化鉑、氯鉑酸、細微粉碎之鉑金屬(「鉑黑」)、氧化鉑、石墨化碳上之鉑金屬、雙(乙醯丙酮根合)鉑、(η5
-環戊二烯基)三烷基鉑、細微粉碎之氧化鉑、PtO2
(「亞當氏催化劑(Adam's catalyst)」)及氯鉑酸六水合物(史培爾催化劑(Speier catalyst))。在一些實施例中,催化劑為鈀催化劑。在一些實施例中,第一催化劑為選自以下之鈀催化劑:Pd(dba)2
、PdCl2
、Pd(OAc)2
、Pd(dppf)Cl2
、Pd2
(dba)3
、PdCl2
(CH3
CN)2
、PdCl2
(PPh3
)2
、Pd(t-Bu)3
、Pd(dppf)Cl2
·CH2
Cl2
、Pd(PPh3
)4
、Pd(OAc)/PPh3
、PdCl2
[(Pet3
)]2
、Pd(DIPHOS)2
、PdCl2
(Bipy)、[PdCl(Ph2
PCH2
PPh2
)]2
、PdCl2
[P(o-Tol)3
]2
、Pd2
(dba)3
/P(o-Tol)3
、Pd2
(dba)/P(呋喃基)3
、PdCl2
[P(呋喃基)3
]2
、PdCl2
(PMePh2
)2
、PdCl2
[P(4-F-Ph)3
]2
、PdCl2
[P(C6
F6
)3
]2
、PdCl2
[P(2-COOH-Ph)(Ph)2
]2
及PdCl2
[P(4-COOH-Ph)(Ph)2
]2
。在一些實施例中,包含金屬之第一催化劑為Pd2
(dba)3
。
在一些實施例中,第一弱鹼選自碳酸鹽、碳酸氫鹽、甲胺、氨、三甲基氨、吡啶及苯胺。碳酸鹽之實例包括但不限於碳酸鈣、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀及碳酸銫。碳酸氫鹽之實例包括但不限於碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫銫、碳酸氫鎂、碳酸氫鈣及碳酸氫銨。在一些實施例中,第一弱鹼為碳酸銫(Cs2
CO3
)。
在一些實施例中,製備式13
之化合物或其鹽之方法包含用第一種二酸或酯在包含金屬之第二催化劑存在下處理式20
之化合物或其鹽以形成式22
之化合物
或其鹽,其中X表示鹵素或磺酸酯,且R5
表示以硼原子作為連至化合物22
或其鹽之吡唑并吡啶環之連接點的酸或酯。在一些實施例中,X為鹵素。舉例而言,X選自由F、Cl、Br及I組成之群。在一些實施例中,X為F。在一些實施例中,X為磺酸酯。舉例而言,X選自由三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯及甲苯磺酸酯組成之群。
在一些實施例中,包含金屬之第二催化劑可為鎳催化劑、鈀催化劑或鉑催化劑。在一些實施例中,催化劑為鎳催化劑。鎳催化劑之實例包括但不限於阮尼鎳、負載型鎳催化劑、龐德鎳催化劑、鎳合金、二氯雙(三丁基膦)鎳(II)、二氯化雙(三環己基膦)鎳(II)、四(亞磷酸三苯酯)鎳(0)、Ni(COD)2
、Ni(PPh3
)4
、Ni(PPh3
)2
Cl2
、Ni(acac)2
、Cl2
Ni(PMe3
)2
、Cl2
Ni(PEt3
)2
、Cl2
Ni(Me2
PPh)2
、Cl2
Ni(MePPh2
)2
及Cl2
Ni(Me2
PCH2
CH2
PMe2
)。在一些實施例中,催化劑為鉑催化劑。鉑催化劑之實例包括但不限於鉑羰基環乙烯基甲基矽氧烷錯合物、鉑二乙烯基四甲基二矽氧烷錯合物、鉑環乙烯基甲基矽氧烷錯合物、鉑辛醛/辛醇錯合物、鉑之烯烴錯合物、氯鉑酸之烯烴錯合物、卡爾施泰特氏催化劑(Pt2
[[(CH2
═CH)(CH3
)2
Si]2
O]3
)、阿士比氏催化劑(Pt4
[CH2
═CHSi(CH3
)O]4
)、拉蒙諾催化劑(Pt-辛醛/辛醇錯合物)、氯化鉑、氯鉑酸、細微粉碎之鉑金屬(「鉑黑」)、氧化鉑、石墨化碳上之鉑金屬、雙(乙醯丙酮根合)鉑、(η5
-環戊二烯基)三烷基鉑、細微粉碎之氧化鉑、PtO2
(「亞當氏催化劑」)及氯鉑酸六水合物(史培爾催化劑)。在一些實施例中,催化劑為鈀催化劑。在一些實施例中,第二催化劑為選自以下之鈀催化劑:Pd(dba)2
、PdCl2
、Pd(OAc)2
、Pd(dppf)Cl2
、Pd2
(dba)3
、PdCl2
(CH3
CN)2
、PdCl2
(PPh3
)2
、Pd(t-Bu)3
、Pd(dppf)Cl2
·CH2
Cl2
、Pd(PPh3
)4
、Pd(OAc)/PPh3
、PdCl2
[(Pet3
)]2
、Pd(DIPHOS)2
、PdCl2
(Bipy)、[PdCl(Ph2
PCH2
PPh2
)]2
、PdCl2
[P(o-Tol)3
]2
、Pd2
(dba)3
/P(o-Tol)3
、Pd2
(dba)/P(呋喃基)3
、PdCl2
[P(呋喃基)3
]2
、PdCl2
(PMePh2
)2
、PdCl2
[P(4-F-Ph)3
]2
、PdCl2
[P(C6
F6
)3
]2
、PdCl2
[P(2-COOH-Ph)(Ph)2
]2
及PdCl2
[P(4-COOH-Ph)(Ph)2
]2
。在一些實施例中,包含金屬之第二催化劑為Pd(dppf)Cl2
·CH2
Cl2
。
在一些實施例中,R5
為酸或酯。在一些實施例中,酸或酯係選自以下之中:烯基酸、烷基酸、芳基酸、雜芳基酸及頻哪醇酸酯。在一些實施例中,二酸或酯為酸頻哪醇酯。在一些實施例中,酸或酯由式表示,其中波浪線指示連至化合物22
或其鹽之吡唑并[1,5-a]吡啶環之連接點。
在一些實施例中,製備式13
之化合物之方法進一步包含用第一強鹼及過氧化氫處理式22
之化合物或其鹽以形成式23
之化合物
或其鹽,其中X表示鹵素或磺酸酯。在一些實施例中,X為鹵素。舉例而言,X選自由F、Cl、Br及I組成之群。在一些實施例中,X為F。在一些實施例中,X為磺酸酯。舉例而言,X選自由三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯及甲苯磺酸酯組成之群。
在一些實施例中,第一強鹼為鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物。舉例而言,第一強鹼選自氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銣、氫氧化銫、氫氧化鈣、氫氧化鍶及氫氧化鋇。在一些實施例中,第一強鹼為氫氧化鈉。
在一些實施例中,製備式13
之化合物之方法進一步包含用2,2-二甲基環氧乙烷在第二強鹼存在下處理式23
之化合物或其鹽以形成式13
之化合物或其鹽。
在一些實施例中,第二強鹼為鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物。舉例而言,第一強鹼選自氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銣、氫氧化銫、氫氧化鈣、氫氧化鍶及氫氧化鋇。在一些實施例中,第二強鹼為氫氧化鈉。
在一些實施例中,第一種三氟甲磺酸化試劑選自N-苯基-雙(三氟甲烷磺醯亞胺)、N-(5-氯-2-吡啶基)三氟甲磺醯亞胺、N-(2-吡啶基)三氟甲磺醯亞胺、三氟甲烷磺酸酐、三氟甲磺酸三烷基矽烷酯及三氟甲磺酸三烷基錫烷酯。在一些實施例中,第一種三氟甲磺酸化試劑為N-苯基-雙(三氟甲烷磺醯亞胺)。
在一些實施例中,製備式13
之化合物或其鹽之方法進一步包含用式12
之化合物
或其鹽,其中X表示鹵素或磺酸酯,且R6
表示以硼原子作為連至化合物12
之吡啶環之連接點的酸或酯,在包含金屬之第三催化劑存在下處理式36
之化合物或其鹽以形成式13
之化合物或其鹽。在一些實施例中,X為鹵素或磺酸酯。舉例而言,X選自由F、Cl、Br及I組成之群。在一些實施例中,X為F。在一些實施例中,X為磺酸酯。舉例而言,X選自由三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯及甲苯磺酸酯組成之群。
在一些實施例中,包含金屬之第三催化劑可為鎳催化劑、鈀催化劑或鉑催化劑。在一些實施例中,催化劑為鎳催化劑。鎳催化劑之實例包括但不限於阮尼鎳、負載型鎳催化劑、龐德鎳催化劑、鎳合金、二氯雙(三丁基膦)鎳(II)、二氯化雙(三環己基膦)鎳(II)、四(亞磷酸三苯酯)鎳(0)、Ni(COD)2
、Ni(PPh3
)4
、Ni(PPh3
)2
Cl2
、Ni(acac)2
、Cl2
Ni(PMe3
)2
、Cl2
Ni(PEt3
)2
、Cl2
Ni(Me2
PPh)2
、Cl2
Ni(MePPh2
)2
及Cl2
Ni(Me2
PCH2
CH2
PMe2
)。在一些實施例中,催化劑為鉑催化劑。鉑催化劑之實例包括但不限於鉑羰基環乙烯基甲基矽氧烷錯合物、鉑二乙烯基四甲基二矽氧烷錯合物、鉑環乙烯基甲基矽氧烷錯合物、鉑辛醛/辛醇錯合物、鉑之烯烴錯合物、氯鉑酸之烯烴錯合物、卡爾施泰特氏催化劑(Pt2
[[(CH2
═CH)(CH3
)2
Si]2
O]3
)、阿士比氏催化劑(Pt4
[CH2
═CHSi(CH3
)O]4
)、拉蒙諾催化劑(Pt-辛醛/辛醇錯合物)、氯化鉑、氯鉑酸、細微粉碎之鉑金屬(「鉑黑」)、氧化鉑、石墨化碳上之鉑金屬、雙(乙醯丙酮根合)鉑、(η5
-環戊二烯基)三烷基鉑、細微粉碎之氧化鉑、PtO2
(「亞當氏催化劑」)及氯鉑酸六水合物(史培爾催化劑)。在一些實施例中,催化劑為鈀催化劑。在一些實施例中,鈀催化劑選自:Pd(dba)2
、PdCl2
、Pd(OAc)2
、Pd(dppf)Cl2
、Pd2
(dba)3
、PdCl2
(CH3
CN)2
、PdCl2
(PPh3
)2
、Pd(t-Bu)3
、Pd(dppf)Cl2
·CH2
Cl2
、Pd(PPh3
)4
、Pd(OAc)/PPh3
、PdCl2
[(Pet3
)]2
、Pd(DIPHOS)2
、PdCl2
(Bipy)、[PdCl(Ph2
PCH2
PPh2
)]2
、PdCl2
[P(o-Tol)3
]2
、Pd2
(dba)3
/P(o-Tol)3
、Pd2
(dba)/P(呋喃基)3
、PdCl2
[P(呋喃基)3
]2
、PdCl2
(PMePh2
)2
、PdCl2
[P(4-F-Ph)3
]2
、PdCl2
[P(C6
F6
)3
]2
、PdCl2
[P(2-COOH-Ph)(Ph)2
]2
及PdCl2
[P(4-COOH-Ph)(Ph)2
]2
。在一些實施例中,包含金屬之第三催化劑為Pd(dppf)Cl2
·CH2
Cl2
。
在一些實施例中,製備式13
之化合物之方法包含製備式35
之化合物或其鹽。在一些實施例中,該方法包含用2,2-二甲基環氧乙烷在第三強鹼存在下處理式33
之化合物
或其鹽以形成式34
之化合物
或其鹽。
在一些實施例中,第三強鹼選自氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銣、氫氧化銫、氫氧化鈣、氫氧化鍶及氫氧化鋇。在一些實施例中,第三強鹼為氫氧化鈉。
在一些實施例中,製備式35
之化合物或其鹽之方法進一步包含用第一脫烷基化劑處理式34
之化合物或其鹽以形成式35
之化合物或其鹽。
在一些實施例中,第一脫烷基化劑係選自路易斯酸及親核試劑之中。適合之路易斯酸之實例包括但不限於三鹵化硼、有機硼烷、三碘化物、三烷基矽烷基鹵化物、六氟矽酸鹽、三鹵化鋁、鹵化鋰、鹵化氫、三鹵化鐵、四鹵化錫及四鹵化鈦。在一些實施例中,路易斯酸係選自以下之中:三氯化鋁、三溴化硼、三碘化硼、碘化鋰、溴化氫及三甲基矽烷基碘(TMSI)。適合之親核試劑之實例包括但不限於硫醇鹽及醯胺,諸如二異丙胺基鋰(LDA)及胺化鈉(NaNH2
)。如本文所用,術語「硫醇鹽」係指硫醇鹽或硫醇陰離子,其可藉由經由鹼提取質子由相應硫醇產生。任何硫醇可用於形成硫醇鹽,例如,任何烷基硫醇,包括但不限於丙硫醇、丁硫醇、戊硫醇、己硫醇、庚硫醇、辛硫醇、壬硫醇、癸硫醇、十一烷硫醇及十二烷硫醇。在一些實施例中,硫醇為十二烷硫醇。在一些實施例中,用於形成硫醇鹽之鹼為強鹼,諸如鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物,例如,氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銣、氫氧化銫、氫氧化鈣、氫氧化鍶及氫氧化鋇。在一些實施例中,強鹼為氫氧化鈉。在一些實施例中,第一脫烷基化劑為使用十二烷硫醇及氫氧化鈉產生之硫醇鹽。
在一些實施例中,製備式13
之化合物之方法進一步包含製備式33
之化合物或其鹽。在一些實施例中,該方法包含用第二種二酸或酯在包含金屬之第四催化劑存在下處理式A
之化合物
或其鹽以形成式32
之化合物
或其鹽,其中R9
表示以硼原子作為連至化合物32
或其鹽之吡唑并吡啶環之連接點的酸或酯。
在一些實施例中,包含金屬之第四催化劑可為鎳催化劑、鈀催化劑或鉑催化劑。在一些實施例中,催化劑為鎳催化劑。鎳催化劑之實例包括但不限於阮尼鎳、負載型鎳催化劑、龐德鎳催化劑、鎳合金、二氯雙(三丁基膦)鎳(II)、二氯化雙(三環己基膦)鎳(II)、四(亞磷酸三苯酯)鎳(0)、Ni(COD)2
、Ni(PPh3
)4
、Ni(PPh3
)2
Cl2
、Ni(acac)2
、Cl2
Ni(PMe3
)2
、Cl2
Ni(PEt3
)2
、Cl2
Ni(Me2
PPh)2
、Cl2
Ni(MePPh2
)2
及Cl2
Ni(Me2
PCH2
CH2
PMe2
)。在一些實施例中,催化劑為鉑催化劑。鉑催化劑之實例包括但不限於鉑羰基環乙烯基甲基矽氧烷錯合物、鉑二乙烯基四甲基二矽氧烷錯合物、鉑環乙烯基甲基矽氧烷錯合物、鉑辛醛/辛醇錯合物、鉑之烯烴錯合物、氯鉑酸之烯烴錯合物、卡爾施泰特氏催化劑(Pt2
[[(CH2
═CH)(CH3
)2
Si]2
O]3
)、阿士比氏催化劑(Pt4
[CH2
═CHSi(CH3
)O]4
)、拉蒙諾催化劑(Pt-辛醛/辛醇錯合物)、氯化鉑、氯鉑酸、細微粉碎之鉑金屬(「鉑黑」)、氧化鉑、石墨化碳上之鉑金屬、雙(乙醯丙酮根合)鉑、(η5
-環戊二烯基)三烷基鉑、細微粉碎之氧化鉑、PtO2
(「亞當氏催化劑」)及氯鉑酸六水合物(史培爾催化劑)。在一些實施例中,催化劑為鈀催化劑。在一些實施例中,第四催化劑為選自以下之鈀催化劑:Pd(dba)2
、PdCl2
、Pd(OAc)2
、Pd(dppf)Cl2
、Pd2
(dba)3
、PdCl2
(CH3
CN)2
、PdCl2
(PPh3
)2
、Pd(t-Bu)3
、Pd(dppf)Cl2
·CH2
Cl2
、Pd(PPh3
)4
、Pd(OAc)/PPh3
、PdCl2
[(Pet3
)]2
、Pd(DIPHOS)2
、PdCl2
(Bipy)、[PdCl(Ph2
PCH2
PPh2
)]2
、PdCl2
[P(o-Tol)3
]2
、Pd2
(dba)3
/P(o-Tol)3
、Pd2
(dba)/P(呋喃基)3
、PdCl2
[P(呋喃基)3
]2
、PdCl2
(PMePh2
)2
、PdCl2
[P(4-F-Ph)3
]2
、PdCl2
[P(C6
F6
)3
]2
、PdCl2
[P(2-COOH-Ph)(Ph)2
]2
及PdCl2
[P(4-COOH-Ph)(Ph)2
]2
。在一些實施例中,包含金屬之第四催化劑為Pd(dppf)Cl2
·CH2
Cl2
。
在一些實施例中,R9
為酸或酯。在一些實施例中,酸或酯係選自以下之中:烯基酸、烷基酸、芳基酸、雜芳基酸及頻哪醇酸酯。在一些實施例中,二酸或酯為酸頻哪醇酯。在一些實施例中,酸或酯由式表示,其中波浪線指示連至化合物32
或其鹽之吡唑并[1,5-a]吡啶環之連接點。
在一些實施例中,製備式33
之化合物之方法進一步包含用第一氧化劑處理式32
之化合物或其鹽以形成式33
之化合物或其鹽。
在一些實施例中,第一氧化劑選自O2
、N-甲基嗎啉N-氧化物(NMO)、四氯醌(CA)、7,7,8,8-四氰基對醌二甲烷(TCNQ)、苯亞甲基-丙二腈(BMCN)、四氰乙烯(TCNE)、2,3-二氰基-1,4-苯醌(DCBQ)及2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)。在一些實施例中,第一氧化劑為NMO。
在一些實施例中,製備式I
之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之方法進一步包含製備式20
之化合物或其鹽。在一些實施例中,該方法包含用第二脫烷基化劑處理式A
之化合物
或其鹽以形成式18
之化合物
或其鹽。
在一些實施例中,第二脫烷基化劑係選自路易斯酸及親核試劑之中。適合之路易斯酸之實例包括但不限於三鹵化硼、有機硼烷、三碘化物、三烷基矽烷基鹵化物、六氟矽酸鹽、三鹵化鋁、鹵化鋰、鹵化氫、三鹵化鐵、四鹵化錫及四鹵化鈦。在一些實施例中,路易斯酸係選自以下之中:三氯化鋁、三溴化硼、三碘化硼、碘化鋰、溴化氫及三甲基矽烷基碘(TMSI)。適合之親核試劑之實例包括但不限於硫醇鹽及醯胺,諸如二異丙胺基鋰(LDA)及胺化鈉(NaNH2
)。如本文所用,術語「硫醇鹽」係指硫醇鹽或硫醇陰離子,其可藉由經由鹼提取質子由相應硫醇產生。任何硫醇可用於形成硫醇鹽,例如,任何烷基硫醇,包括但不限於丙硫醇、丁硫醇、戊硫醇、己硫醇、庚硫醇、辛硫醇、壬硫醇、癸硫醇、十一烷硫醇及十二烷硫醇。在一些實施例中,硫醇為十二烷硫醇。在一些實施例中,用於形成硫醇鹽之鹼為強鹼,諸如鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物,例如,氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銣、氫氧化銫、氫氧化鈣、氫氧化鍶及氫氧化鋇。在一些實施例中,強鹼為氫氧化鈉。在一些實施例中,第二脫烷基化劑為使用十二烷硫醇及氫氧化鈉產生之硫醇鹽。
在一些實施例中,第二種三氟甲磺酸化試劑選自N-苯基-雙(三氟甲烷磺醯亞胺)、N-(5-氯-2-吡啶基)三氟甲磺醯亞胺、N-(2-吡啶基)三氟甲磺醯亞胺、三氟甲烷磺酸酐、三氟甲磺酸三烷基矽烷酯及三氟甲磺酸三烷基錫烷酯。在一些實施例中,第二種三氟甲磺酸化試劑為N-苯基-雙(三氟甲烷磺醯亞胺)。
在一些實施例中,製備式I
之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之方法進一步包含用式28
之化合物
或其鹽在包含金屬之第五催化劑存在下處理式19
之化合物,
或其鹽,其中R7
表示以硼原子作為連至化合物28
之吡啶環之連接點的酸或酯,以形成式29
之化合物
或其鹽。
在一些實施例中,R7
為酸或酯。在一些實施例中,酸或酯係選自以下之中:烯基酸、烷基酸、芳基酸、雜芳基酸及頻哪醇酸酯。在一些實施例中,二酸或酯為酸頻哪醇酯。在一些實施例中,酸或酯由式表示,其中波浪線指示連至化合物28
或其鹽之吡啶環之連接點。
在一些實施例中,包含金屬之第五催化劑可為鎳催化劑、鈀催化劑或鉑催化劑。在一些實施例中,催化劑為鎳催化劑。鎳催化劑之實例包括但不限於阮尼鎳、負載型鎳催化劑、龐德鎳催化劑、鎳合金、二氯雙(三丁基膦)鎳(II)、二氯化雙(三環己基膦)鎳(II)、四(亞磷酸三苯酯)鎳(0)、Ni(COD)2
、Ni(PPh3
)4
、Ni(PPh3
)2
Cl2
、Ni(acac)2
、Cl2
Ni(PMe3
)2
、Cl2
Ni(PEt3
)2
、Cl2
Ni(Me2
PPh)2
、Cl2
Ni(MePPh2
)2
及Cl2
Ni(Me2
PCH2
CH2
PMe2
)。在一些實施例中,催化劑為鉑催化劑。鉑催化劑之實例包括但不限於鉑羰基環乙烯基甲基矽氧烷錯合物、鉑二乙烯基四甲基二矽氧烷錯合物、鉑環乙烯基甲基矽氧烷錯合物、鉑辛醛/辛醇錯合物、鉑之烯烴錯合物、氯鉑酸之烯烴錯合物、卡爾施泰特氏催化劑(Pt2
[[(CH2
═CH)(CH3
)2
Si]2
O]3
)、阿士比氏催化劑(Pt4
[CH2
═CHSi(CH3
)O]4
)、拉蒙諾催化劑(Pt-辛醛/辛醇錯合物)、氯化鉑、氯鉑酸、細微粉碎之鉑金屬(「鉑黑」)、氧化鉑、石墨化碳上之鉑金屬、雙(乙醯丙酮根合)鉑、(η5
-環戊二烯基)三烷基鉑、細微粉碎之氧化鉑、PtO2
(「亞當氏催化劑」)及氯鉑酸六水合物(史培爾催化劑)。在一些實施例中,催化劑為鈀催化劑。在一些實施例中,鈀催化劑選自:Pd(dba)2
、PdCl2
、Pd(OAc)2
、Pd(dppf)Cl2
、Pd2
(dba)3
、PdCl2
(CH3
CN)2
、PdCl2
(PPh3
)2
、Pd(t-Bu)3
、Pd(dppf)Cl2
·CH2
Cl2
、Pd(PPh3
)4
、Pd(OAc)/PPh3
、PdCl2
[(Pet3
)]2
、Pd(DIPHOS)2
、PdCl2
(Bipy)、[PdCl(Ph2
PCH2
PPh2
)]2
、PdCl2
[P(o-Tol)3
]2
、Pd2
(dba)3
/P(o-Tol)3
、Pd2
(dba)/P(呋喃基)3
、PdCl2
[P(呋喃基)3
]2
、PdCl2
(PMePh2
)2
、PdCl2
[P(4-F-Ph)3
]2
、PdCl2
[P(C6
F6
)3
]2
、PdCl2
[P(2-COOH-Ph)(Ph)2
]2
及PdCl2
[P(4-COOH-Ph)(Ph)2
]2
。在一些實施例中,包含金屬之第五催化劑為Pd(dppf)Cl2
·CH2
Cl2
。
在一些實施例中,製備式I
之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之方法進一步包含用式21
之化合物
在2,2-二甲基二環氧乙烷、包含金屬之第六催化劑及第二弱鹼存在下處理式29
之化合物或其鹽以形成該式I
之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中,包含金屬之第六催化劑可為鎳催化劑、鈀催化劑或鉑催化劑。在一些實施例中,催化劑為鎳催化劑。鎳催化劑之實例包括但不限於阮尼鎳、負載型鎳催化劑、龐德鎳催化劑、鎳合金、二氯雙(三丁基膦)鎳(II)、二氯化雙(三環己基膦)鎳(II)、四(亞磷酸三苯酯)鎳(0)、Ni(COD)2
、Ni(PPh3
)4
、Ni(PPh3
)2
Cl2
、Ni(acac)2
、Cl2
Ni(PMe3
)2
、Cl2
Ni(PEt3
)2
、Cl2
Ni(Me2
PPh)2
、Cl2
Ni(MePPh2
)2
及Cl2
Ni(Me2
PCH2
CH2
PMe2
)。在一些實施例中,催化劑為鉑催化劑。鉑催化劑之實例包括但不限於鉑羰基環乙烯基甲基矽氧烷錯合物、鉑二乙烯基四甲基二矽氧烷錯合物、鉑環乙烯基甲基矽氧烷錯合物、鉑辛醛/辛醇錯合物、鉑之烯烴錯合物、氯鉑酸之烯烴錯合物、卡爾施泰特氏催化劑(Pt2
[[(CH2
═CH)(CH3
)2
Si]2
O]3
)、阿士比氏催化劑(Pt4
[CH2
═CHSi(CH3
)O]4
)、拉蒙諾催化劑(Pt-辛醛/辛醇錯合物)、氯化鉑、氯鉑酸、細微粉碎之鉑金屬(「鉑黑」)、氧化鉑、石墨化碳上之鉑金屬、雙(乙醯丙酮根合)鉑、(η5
-環戊二烯基)三烷基鉑、細微粉碎之氧化鉑、PtO2
(「亞當氏催化劑」)及氯鉑酸六水合物(史培爾催化劑)。在一些實施例中,催化劑為鈀催化劑。在一些實施例中,第六催化劑為選自以下之鈀催化劑:Pd(dba)2
、PdCl2
、Pd(OAc)2
、Pd(dppf)Cl2
、Pd2
(dba)3
、PdCl2
(CH3
CN)2
、PdCl2
(PPh3
)2
、Pd(t-Bu)3
、Pd(dppf)Cl2
·CH2
Cl2
、Pd(PPh3
)4
、Pd(OAc)/PPh3
、PdCl2
[(Pet3
)]2
、Pd(DIPHOS)2
、PdCl2
(Bipy)、[PdCl(Ph2
PCH2
PPh2
)]2
、PdCl2
[P(o-Tol)3
]2
、Pd2
(dba)3
/P(o-Tol)3
、Pd2
(dba)/P(呋喃基)3
、PdCl2
[P(呋喃基)3
]2
、PdCl2
(PMePh2
)2
、PdCl2
[P(4-F-Ph)3
]2
、PdCl2
[P(C6
F6
)3
]2
、PdCl2
[P(2-COOH-Ph)(Ph)2
]2
及PdCl2
[P(4-COOH-Ph)(Ph)2
]2
。在一些實施例中,包含金屬之第六催化劑為Pd2
(dba)3
。
在一些實施例中,第二弱鹼選自碳酸鹽、碳酸氫鹽、甲胺、氨、三甲基氨、吡啶及苯胺。碳酸鹽之實例包括但不限於碳酸鈣、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀及碳酸銫。碳酸氫鹽之實例包括但不限於碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫銫、碳酸氫鎂、碳酸氫鈣及碳酸氫銨。在一些實施例中,第二弱鹼為碳酸銫(Cs2
CO3
)。
在一些實施例中,製備式I
之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之方法包含用第三種二酸或酯在包含金屬之第七催化劑存在下處理式29
之化合物或其鹽以形成式30
之化合物
或其鹽,其中R8
表示以硼原子作為連至化合物30
或其鹽之吡唑并吡啶環之連接點的酸或酯。
在一些實施例中,包含金屬之第七催化劑可為鎳催化劑、鈀催化劑或鉑催化劑。在一些實施例中,催化劑為鎳催化劑。鎳催化劑之實例包括但不限於阮尼鎳、負載型鎳催化劑、龐德鎳催化劑、鎳合金、二氯雙(三丁基膦)鎳(II)、二氯化雙(三環己基膦)鎳(II)、四(亞磷酸三苯酯)鎳(0)、Ni(COD)2
、Ni(PPh3
)4
、Ni(PPh3
)2
Cl2
、Ni(acac)2
、Cl2
Ni(PMe3
)2
、Cl2
Ni(PEt3
)2
、Cl2
Ni(Me2
PPh)2
、Cl2
Ni(MePPh2
)2
及Cl2
Ni(Me2
PCH2
CH2
PMe2
)。在一些實施例中,催化劑為鉑催化劑。鉑催化劑之實例包括但不限於鉑羰基環乙烯基甲基矽氧烷錯合物、鉑二乙烯基四甲基二矽氧烷錯合物、鉑環乙烯基甲基矽氧烷錯合物、鉑辛醛/辛醇錯合物、鉑之烯烴錯合物、氯鉑酸之烯烴錯合物、卡爾施泰特氏催化劑(Pt2
[[(CH2
═CH)(CH3
)2
Si]2
O]3
)、阿士比氏催化劑(Pt4
[CH2
═CHSi(CH3
)O]4
)、拉蒙諾催化劑(Pt-辛醛/辛醇錯合物)、氯化鉑、氯鉑酸、細微粉碎之鉑金屬(「鉑黑」)、氧化鉑、石墨化碳上之鉑金屬、雙(乙醯丙酮根合)鉑、(η5
-環戊二烯基)三烷基鉑、細微粉碎之氧化鉑、PtO2
(「亞當氏催化劑」)及氯鉑酸六水合物(史培爾催化劑)。在一些實施例中,催化劑為鈀催化劑。在一些實施例中,第七催化劑為選自以下之鈀催化劑:Pd(dba)2
、PdCl2
、Pd(OAc)2
、Pd(dppf)Cl2
、Pd2
(dba)3
、PdCl2
(CH3
CN)2
、PdCl2
(PPh3
)2
、Pd(t-Bu)3
、Pd(dppf)Cl2
·CH2
Cl2
、Pd(PPh3
)4
、Pd(OAc)/PPh3
、PdCl2
[(Pet3
)]2
、Pd(DIPHOS)2
、PdCl2
(Bipy)、[PdCl(Ph2
PCH2
PPh2
)]2
、PdCl2
[P(o-Tol)3
]2
、Pd2
(dba)3
/P(o-Tol)3
、Pd2
(dba)/P(呋喃基)3
、PdCl2
[P(呋喃基)3
]2
、PdCl2
(PMePh2
)2
、PdCl2
[P(4-F-Ph)3
]2
、PdCl2
[P(C6
F6
)3
]2
、PdCl2
[P(2-COOH-Ph)(Ph)2
]2
及PdCl2
[P(4-COOH-Ph)(Ph)2
]2
。在一些實施例中,包含金屬之第七催化劑為Pd(dppf)Cl2
·CH2
Cl2
。
在一些實施例中,R8
為酸或酯。在一些實施例中,酸或酯係選自以下之中:烯基酸、烷基酸、芳基酸、雜芳基酸及頻哪醇酸酯。在一些實施例中,二酸或酯為酸頻哪醇酯。在一些實施例中,酸或酯由式表示,其中波浪線指示連至化合物30
或其鹽之吡啶環之連接點。
在一些實施例中,第四強鹼為鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物。舉例而言,第四強鹼選自氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銣、氫氧化銫、氫氧化鈣、氫氧化鍶及氫氧化鋇。在一些實施例中,第四強鹼為氫氧化鈉。
在一些實施例中,製備式I
之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之方法進一步包含用2,2-二甲基環氧乙烷在第五強鹼存在下處理式31
之化合物或其鹽以形成式I
之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中,第五強鹼為鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物。舉例而言,第五強鹼選自氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銣、氫氧化銫、氫氧化鈣、氫氧化鍶及氫氧化鋇。在一些實施例中,第五強鹼為氫氧化鈉。
在一些實施例中,製備式I
之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之方法進一步包含用式12
之化合物
或其鹽,其中X表示鹵素或磺酸酯,且R6
表示以硼原子作為連至該化合物12
之吡啶環之該連接點的酸或酯,在包含金屬之第八催化劑存在下處理式19
之化合物或其鹽以形成式20
之化合物或其鹽。在一些實施例中,X為鹵素或磺酸酯。舉例而言,X選自由F、Cl、Br及I組成之群。在一些實施例中,X為F。在一些實施例中,X為磺酸酯。舉例而言,X選自由三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯及甲苯磺酸酯組成之群。
在一些實施例中,包含金屬之第八催化劑可為鎳催化劑、鈀催化劑或鉑催化劑。在一些實施例中,催化劑為鎳催化劑。鎳催化劑之實例包括但不限於阮尼鎳、負載型鎳催化劑、龐德鎳催化劑、鎳合金、二氯雙(三丁基膦)鎳(II)、二氯化雙(三環己基膦)鎳(II)、四(亞磷酸三苯酯)鎳(0)、Ni(COD)2
、Ni(PPh3
)4
、Ni(PPh3
)2
Cl2
、Ni(acac)2
、Cl2
Ni(PMe3
)2
、Cl2
Ni(PEt3
)2
、Cl2
Ni(Me2
PPh)2
、Cl2
Ni(MePPh2
)2
及Cl2
Ni(Me2
PCH2
CH2
PMe2
)。在一些實施例中,催化劑為鉑催化劑。鉑催化劑之實例包括但不限於鉑羰基環乙烯基甲基矽氧烷錯合物、鉑二乙烯基四甲基二矽氧烷錯合物、鉑環乙烯基甲基矽氧烷錯合物、鉑辛醛/辛醇錯合物、鉑之烯烴錯合物、氯鉑酸之烯烴錯合物、卡爾施泰特氏催化劑(Pt2
[[(CH2
═CH)(CH3
)2
Si]2
O]3
)、阿士比氏催化劑(Pt4
[CH2
═CHSi(CH3
)O]4
)、拉蒙諾催化劑(Pt-辛醛/辛醇錯合物)、氯化鉑、氯鉑酸、細微粉碎之鉑金屬(「鉑黑」)、氧化鉑、石墨化碳上之鉑金屬、雙(乙醯丙酮根合)鉑、(η5
-環戊二烯基)三烷基鉑、細微粉碎之氧化鉑、PtO2
(「亞當氏催化劑」)及氯鉑酸六水合物(史培爾催化劑)。在一些實施例中,催化劑為鈀催化劑。在一些實施例中,鈀催化劑選自:Pd(dba)2
、PdCl2
、Pd(OAc)2
、Pd(dppf)Cl2
、Pd2
(dba)3
、PdCl2
(CH3
CN)2
、PdCl2
(PPh3
)2
、Pd(t-Bu)3
、Pd(dppf)Cl2
·CH2
Cl2
、Pd(PPh3
)4
、Pd(OAc)/PPh3
、PdCl2
[(Pet3
)]2
、Pd(DIPHOS)2
、PdCl2
(Bipy)、[PdCl(Ph2
PCH2
PPh2
)]2
、PdCl2
[P(o-Tol)3
]2
、Pd2
(dba)3
/P(o-Tol)3
、Pd2
(dba)/P(呋喃基)3
、PdCl2
[P(呋喃基)3
]2
、PdCl2
(PMePh2
)2
、PdCl2
[P(4-F-Ph)3
]2
、PdCl2
[P(C6
F6
)3
]2
、PdCl2
[P(2-COOH-Ph)(Ph)2
]2
及PdCl2
[P(4-COOH-Ph)(Ph)2
]2
。在一些實施例中,包含金屬之第八催化劑為Pd(dppf)Cl2
·CH2
Cl2
。
在一些實施例中,R1
為選自以下之胺保護基:甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、苯甲基、苯甲醯基、胺基甲酸酯、苯甲氧基羰基、對甲氧基苯甲基羰基、第三丁氧基羰基(Boc)、三甲基矽烷基、2-三甲基矽烷基-乙烷磺醯基、三苯甲基及經取代之三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-茀基甲氧基羰基、硝基藜蘆基氧基羰基、對甲氧基苯甲基及甲苯磺醯基。在一些實施例中,R1
為第三丁氧基羰基(Boc)。
在一些實施例中,第六強鹼選自氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銣、氫氧化銫、氫氧化鈣、氫氧化鍶及氫氧化鋇。在一些實施例中,第六強鹼為氫氧化鉀。
在一些實施例中,製備式I
之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之方法進一步包含製備式26
之化合物或其鹽。在一些實施例中,該方法包含用式24
之化合物
或其鹽,其中R1
為胺保護基且R3
表示以硼原子作為連至化合物24
之吡啶環之連接點的酸或酯,在包含金屬之第九催化劑存在下處理式B
之化合物
或其鹽,
以形成式25
之化合物
或其鹽。
在一些實施例中,R1
為選自以下之胺保護基:甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、苯甲基、苯甲醯基、胺基甲酸酯、苯甲氧基羰基、對甲氧基苯甲基羰基、第三丁氧基羰基(Boc)、三甲基矽烷基、2-三甲基矽烷基-乙烷磺醯基、三苯甲基及經取代之三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-茀基甲氧基羰基、硝基藜蘆基氧基羰基、對甲氧基苯甲基及甲苯磺醯基。在一些實施例中,R1
為第三丁氧基羰基(Boc)。
在一些實施例中,R3
為酸或酯。在一些實施例中,酸或酯係選自以下之中:烯基酸、烷基酸、芳基酸、雜芳基酸及頻哪醇酸酯。在一些實施例中,二酸或酯為酸頻哪醇酯。在一些實施例中,酸或酯由式表示,其中波浪線指示連至化合物24
或其鹽之吡啶環之連接點。
在一些實施例中,包含金屬之第九催化劑可為鎳催化劑、鈀催化劑或鉑催化劑。在一些實施例中,催化劑為鎳催化劑。鎳催化劑之實例包括但不限於阮尼鎳、負載型鎳催化劑、龐德鎳催化劑、鎳合金、二氯雙(三丁基膦)鎳(II)、二氯化雙(三環己基膦)鎳(II)、四(亞磷酸三苯酯)鎳(0)、Ni(COD)2
、Ni(PPh3
)4
、Ni(PPh3
)2
Cl2
、Ni(acac)2
、Cl2
Ni(PMe3
)2
、Cl2
Ni(PEt3
)2
、Cl2
Ni(Me2
PPh)2
、Cl2
Ni(MePPh2
)2
及Cl2
Ni(Me2
PCH2
CH2
PMe2
)。在一些實施例中,催化劑為鉑催化劑。鉑催化劑之實例包括但不限於鉑羰基環乙烯基甲基矽氧烷錯合物、鉑二乙烯基四甲基二矽氧烷錯合物、鉑環乙烯基甲基矽氧烷錯合物、鉑辛醛/辛醇錯合物、鉑之烯烴錯合物、氯鉑酸之烯烴錯合物、卡爾施泰特氏催化劑(Pt2
[[(CH2
═CH)(CH3
)2
Si]2
O]3
)、阿士比氏催化劑(Pt4
[CH2
═CHSi(CH3
)O]4
)、拉蒙諾催化劑(Pt-辛醛/辛醇錯合物)、氯化鉑、氯鉑酸、細微粉碎之鉑金屬(「鉑黑」)、氧化鉑、石墨化碳上之鉑金屬、雙(乙醯丙酮根合)鉑、(η5
-環戊二烯基)三烷基鉑、細微粉碎之氧化鉑、PtO2
(「亞當氏催化劑」)及氯鉑酸六水合物(史培爾催化劑)。在一些實施例中,催化劑為鈀催化劑。在一些實施例中,鈀催化劑選自:Pd(dba)2
、PdCl2
、Pd(OAc)2
、Pd(dppf)Cl2
、Pd2
(dba)3
、PdCl2
(CH3
CN)2
、PdCl2
(PPh3
)2
、Pd(t-Bu)3
、Pd(dppf)Cl2
·CH2
Cl2
、Pd(PPh3
)4
、Pd(OAc)/PPh3
、PdCl2
[(Pet3
)]2
、Pd(DIPHOS)2
、PdCl2
(Bipy)、[PdCl(Ph2
PCH2
PPh2
)]2
、PdCl2
[P(o-Tol)3
]2
、Pd2
(dba)3
/P(o-Tol)3
、Pd2
(dba)/P(呋喃基)3
、PdCl2
[P(呋喃基)3
]2
、PdCl2
(PMePh2
)2
、PdCl2
[P(4-F-Ph)3
]2
、PdCl2
[P(C6
F6
)3
]2
、PdCl2
[P(2-COOH-Ph)(Ph)2
]2
及PdCl2
[P(4-COOH-Ph)(Ph)2
]2
。在一些實施例中,包含金屬之第九催化劑為Pd(dppf)Cl2
·CH2
Cl2
。
在一些實施例中,製備式I
之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之方法進一步包含用第四種二酸或酯在包含金屬之第十催化劑存在下處理式25
之化合物或其鹽以形成混合物,且用第七強鹼及過氧化氫處理該混合物以形成式26
之化合物或其鹽。
在一些實施例中,包含金屬之第十催化劑可為鎳催化劑、鈀催化劑或鉑催化劑。在一些實施例中,催化劑為鎳催化劑。鎳催化劑之實例包括但不限於阮尼鎳、負載型鎳催化劑、龐德鎳催化劑、鎳合金、二氯雙(三丁基膦)鎳(II)、二氯化雙(三環己基膦)鎳(II)、四(亞磷酸三苯酯)鎳(0)、Ni(COD)2
、Ni(PPh3
)4
、Ni(PPh3
)2
Cl2
、Ni(acac)2
、Cl2
Ni(PMe3
)2
、Cl2
Ni(PEt3
)2
、Cl2
Ni(Me2
PPh)2
、Cl2
Ni(MePPh2
)2
及Cl2
Ni(Me2
PCH2
CH2
PMe2
)。在一些實施例中,催化劑為鉑催化劑。鉑催化劑之實例包括但不限於鉑羰基環乙烯基甲基矽氧烷錯合物、鉑二乙烯基四甲基二矽氧烷錯合物、鉑環乙烯基甲基矽氧烷錯合物、鉑辛醛/辛醇錯合物、鉑之烯烴錯合物、氯鉑酸之烯烴錯合物、卡爾施泰特氏催化劑(Pt2
[[(CH2
═CH)(CH3
)2
Si]2
O]3
)、阿士比氏催化劑(Pt4
[CH2
═CHSi(CH3
)O]4
)、拉蒙諾催化劑(Pt-辛醛/辛醇錯合物)、氯化鉑、氯鉑酸、細微粉碎之鉑金屬(「鉑黑」)、氧化鉑、石墨化碳上之鉑金屬、雙(乙醯丙酮根合)鉑、(η5
-環戊二烯基)三烷基鉑、細微粉碎之氧化鉑、PtO2
(「亞當氏催化劑」)及氯鉑酸六水合物(史培爾催化劑)。在一些實施例中,催化劑為鈀催化劑。在一些實施例中,鈀催化劑選自:Pd(dba)2
、PdCl2
、Pd(OAc)2
、Pd(dppf)Cl2
、Pd2
(dba)3
、PdCl2
(CH3
CN)2
、PdCl2
(PPh3
)2
、Pd(t-Bu)3
、Pd(dppf)Cl2
·CH2
Cl2
、Pd(PPh3
)4
、Pd(OAc)/PPh3
、PdCl2
[(Pet3
)]2
、Pd(DIPHOS)2
、PdCl2
(Bipy)、[PdCl(Ph2
PCH2
PPh2
)]2
、PdCl2
[P(o-Tol)3
]2
、Pd2
(dba)3
/P(o-Tol)3
、Pd2
(dba)/P(呋喃基)3
、PdCl2
[P(呋喃基)3
]2
、PdCl2
(PMePh2
)2
、PdCl2
[P(4-F-Ph)3
]2
、PdCl2
[P(C6
F6
)3
]2
、PdCl2
[P(2-COOH-Ph)(Ph)2
]2
及PdCl2
[P(4-COOH-Ph)(Ph)2
]2
。在一些實施例中,包含金屬之第十催化劑為Pd(dbbf)。
在一些實施例中,第七強鹼選自氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銣、氫氧化銫、氫氧化鈣、氫氧化鍶及氫氧化鋇。在一些實施例中,第七強鹼為氫氧化鈉。在一些實施例中,第七強鹼為1.0 M氫氧化鈉。
在一些實施例中,X選自鹵素及磺酸酯。在一些實施例中,X選自由F、Cl、Br及I組成之群。在一些實施例中,X為F。在一些實施例中,X為磺酸酯。在一些實施例中,X選自由三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯及甲苯磺酸酯組成之群。
在流程1之一些實施例中,R2
選自由以下組成之群:有機硼烷化合物;由式-Sn(alkyl)3
表示之有機錫烷化合物;由式-ZnX表示之鹵化鋅,其中X為鹵化物;及由式-MgX表示之鹵化鎂,其中X為鹵化物。在一些實施例中,R2
為有機硼烷化合物。在一些實施例中,R2
為酸或酯。在一些實施例中,酸或酯為酸頻哪醇酯。在一些實施例中,酸或酯由式表示,其中波浪線指示連至化合物12
或其鹽之吡啶環之連接點。
在流程1之一些實施例中,R5
為酸或酯。在一些實施例中,酸或酯係選自以下之中:烯基酸、烷基酸、芳基酸、雜芳基酸及頻哪醇酸酯。在一些實施例中,二酸或酯為酸頻哪醇酯。在一些實施例中,酸或酯由式表示,其中波浪線指示連至化合物22
或其鹽之吡唑并[1,5-a]吡啶環之連接點。
在流程2之一些實施例中,X選自鹵素及磺酸酯。在一些實施例中,X選自由F、Cl、Br及I組成之群。在一些實施例中,X為F。在一些實施例中,X為磺酸酯。在一些實施例中,X選自由三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯及甲苯磺酸酯組成之群。
在流程2之一些實施例中,R9
為酸或酯。在一些實施例中,酸或酯係選自以下之中:烯基酸、烷基酸、芳基酸、雜芳基酸及頻哪醇酸酯。在一些實施例中,二酸或酯為酸頻哪醇酯。在一些實施例中,酸或酯由式表示,其中波浪線指示連至化合物32
或其鹽之吡唑并[1,5-a]吡啶環之連接點。
在流程3之一些實施例中,X選自鹵素及磺酸酯。在一些實施例中,X選自由F、Cl、Br及I組成之群。在一些實施例中,X為F。在一些實施例中,X為磺酸酯。在一些實施例中,X選自由三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯及甲苯磺酸酯組成之群。
在流程3之一些實施例中,R1
為選自以下之胺保護基:甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、苯甲基、苯甲醯基、胺基甲酸酯、苯甲氧基羰基、對甲氧基苯甲基羰基、第三丁氧基羰基(Boc)、三甲基矽烷基、2-三甲基矽烷基-乙烷磺醯基、三苯甲基及經取代之三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-茀基甲氧基羰基、硝基藜蘆基氧基羰基、對甲氧基苯甲基及甲苯磺醯基。在一些實施例中,R1
為第三丁氧基羰基(Boc)。
在流程4之一些實施例中,R7
為酸或酯。在一些實施例中,酸或酯係選自以下之中:烯基酸、烷基酸、芳基酸、雜芳基酸及頻哪醇酸酯。在一些實施例中,二酸或酯為酸頻哪醇酯。在一些實施例中,酸或酯由式表示,其中波浪線指示連至化合物28
或其鹽之吡啶環之連接點。
在流程5之一些實施例中,R8
為酸或酯。在一些實施例中,酸或酯係選自以下之中:烯基酸、烷基酸、芳基酸、雜芳基酸及頻哪醇酸酯。在一些實施例中,二酸或酯為酸頻哪醇酯。在一些實施例中,酸或酯由式表示,其中波浪線指示連至化合物30
或其鹽之吡啶環之連接點。
在一些實施例中,該方法進一步包含藉由如下方法製備式A
之化合物或其鹽,該方法包含:
a)用O-(均三甲苯磺醯基)羥胺處理式1a
之化合物
或其鹽以形成式2a
之化合物 2a
;及
b)用丙烯腈或丙烯腈衍生物在第一非親核鹼存在下處理式2a
之化合物以形成式A
之化合物。
在一些實施例中,式A
之化合物或其鹽藉由如下方法製備,該方法包含:
a)用O-(均三甲苯磺醯基)羥胺處理式1a
之化合物
或其鹽以形成式2a
之化合物;
b)用式27
之化合物或其鹽處理式2a
之化合物
以形成式3
及式4
之化合物或其鹽之混合物,其中R4
為C1-C6烷基;
c)分離式3
之化合物與式4
之化合物;
d)用第一稀強酸處理式3
之化合物以形成式5A
之化合物
或其鹽;
e)用第一經取代之醯胺及第一酸氯化物處理式5A
之化合物或其鹽以形成式6A
之化合物
或其鹽;
f)用羥胺處理式6A
之化合物或其鹽以形成式7A
之化合物
或其鹽;及
g)用第一酸酐處理式7A
之化合物以形成式A
之化合物。
在流程7之一些實施例中,R4
為選自以下之C1-C6烷基:甲基、乙基、丙基、丁基、戊基及己基。在一些實施例中,C1-C6烷基為直鏈烷基。在一些實施例中,C1-C6烷基為支鏈烷基。在一些實施例中,C1-C6烷基為甲基。在一些實施例中,C1-C6烷基為乙基。
在一些實施例中,式2a
之化合物或其鹽用丙烯腈或丙烯腈衍生物處理。在一些實施例中,丙烯腈衍生物為2-氯丙烯腈。在一些實施例中,式2
之化合物或其鹽用CH2
=C(Y)CN處理,其中Y為氫或脫離基。在一些實施例中,Y為鹵素。舉例而言,Y選自由F、Cl、Br及I組成之群。在一些實施例中,Y為Cl。
在一些實施例中,式2a
之化合物或其鹽用丙烯腈或丙烯腈衍生物在第一非親核鹼存在下處理。在一些實施例中,第一非親核鹼選自以下:三乙胺(TEA)、二異丙基乙胺(DIPEA)、N-甲基嗎啉(NMM)、三-第三丁基嘧啶(TTBP)、1,4-二氮雜雙環-[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、N,N-二乙基苯胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶、啶、2,6-二-第三丁基吡啶、第三丁基-磷氮烯、二異丙胺基鋰、雙(三甲基矽烷基)胺化鈉、雙(三甲基矽烷基)胺化鉀、四甲基哌啶鋰、氫化鈉、氫化鉀、第三丁醇鈉及第三丁醇鉀。在一些實施例中,第一非親核鹼為DBU。
在一些實施例中,式3
之化合物或其鹽用第一稀強酸處理。在一些實施例中,第一稀強酸選自高氯酸、氫碘酸、氫溴酸、鹽酸、硫酸、對甲苯磺酸及甲磺酸。在一些實施例中,第一稀強酸為稀氫溴酸。
在一些實施例中,式5A
之化合物或其鹽用第一經取代之醯胺處理。如本文所用,術語「經取代之醯胺」係指其一組氫原子經一組取代基置換之醯胺基。N-經取代之醯胺基之實例包括-(C═O)NRR',其中R及R'獨立地選自氫化物基團、烷基、烯基、炔基及芳基,且R及R'中之至少一者不為氫化物基團。在一些實施例中,第一經取代之醯胺選自苯甲基甲基甲醯胺、N-甲醯基嗎啉、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、N-甲基甲醯苯胺、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基甲醯胺、N-甲醯基哌啶及N-甲醯基吲哚啉。在一些實施例中,第一經取代之醯胺為DMF。
在一些實施例中,式5A
之化合物或其鹽用第一酸氯化物處理。在一些實施例中,第一酸氯化物選自磷醯氯(POCl3
)、光氣(COCl2
)、亞硫醯氯(SOCl2
)、乙二醯氯(C2
O2
Cl2
)、乙醯氯(CH3
COCl)、芳族酸氯化物(ArCOCl)、芳族亞硫醯氯(ArSO2
Cl)、五氯化磷(PCl5
)、二甲基胺磺醯氯(Me2
NSO2
Cl)及二烷氧基胺磺醯氯(RO2
CNHSO2
Cl)。在一些實施例中,第一酸氯化物為POCl3
。
在一些實施例中,式7A
之化合物或其鹽用第一酸酐處理。在一些實施例中,第一酸酐選自乙酸酐、甲酸酐、丙酸酐、丁酸酐、丁二酸酐、戊二酸酐、甲基丁二酸酐、順丁烯二酸酐、甲基順丁烯二酸酐、鄰苯二甲酸酐、1,2,3,6-四氫鄰苯二甲酸酐、3,4,5,6-四氫鄰苯二甲酸酐、六氫鄰苯二甲酸酐、順-5-降冰片烯-(內,外)-2,3-二甲酸酐及其混合物。在一些實施例中,第一酸酐為乙酸酐。
在一些實施例中,該方法進一步包含藉由如下方法製備式A
之化合物或其鹽,該方法包含:
a)用O
-(2,4-二硝基苯基)羥胺處理式8A
之化合物
或其鹽以形成式9A
之化合物 9A
;及
b)用丙烯腈或丙烯腈衍生物在第一非親核鹼存在下處理該式9A
之化合物以形成該式A
之化合物。
在一些實施例中,式9A
之化合物用為2-氯丙烯腈之丙烯腈或丙烯腈衍生物處理。
在一些實施例中,第一非親核鹼選自以下:三乙胺(TEA)、二異丙基乙胺(DIPEA)、N-甲基嗎啉(NMM)、三-第三丁基嘧啶(TTBP)、1,4-二氮雜雙環-[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、N,N-二乙基苯胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶、啶、2,6-二-第三丁基吡啶、第三丁基-磷氮烯、二異丙胺基鋰、雙(三甲基矽烷基)胺化鈉、雙(三甲基矽烷基)胺化鉀、四甲基哌啶鋰、氫化鈉、氫化鉀、第三丁醇鈉及第三丁醇鉀。在一些實施例中,第一非親核鹼為DBU。
在流程11之一些實施例中,在環化步驟(b)之前分離(a)中形成之中間物1-胺基-3-溴-5-甲氧基吡啶-1-鎓2,4-二硝基酚鹽(9A
)。
在流程12中,在環化步驟之前不分離所形成中間物1-胺基-3-溴-5-甲氧基吡啶-1-鎓2,4-二硝基酚鹽(9A
)。
在流程13之一些實施例中,在環化步驟(b)之前分離(a)中形成之中間物1-胺基-3-溴-5-甲氧基吡啶-1-鎓2,4-二硝基酚鹽(9A
)。
在流程14中,在環化步驟之前不分離所形成中間物1-胺基-3-溴-5-甲氧基吡啶-1-鎓2,4-二硝基酚鹽(9A
)。
在流程8之一些實施例中,R1
為選自以下之胺保護基:甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、苯甲基、苯甲醯基、胺基甲酸酯、苯甲氧基羰基、對甲氧基苯甲基羰基、第三丁氧基羰基(Boc)、三甲基矽烷基、2-三甲基矽烷基-乙烷磺醯基、三苯甲基及經取代之三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-茀基甲氧基羰基、硝基藜蘆基氧基羰基、對甲氧基苯甲基及甲苯磺醯基。在一些實施例中,R1
為第三丁氧基羰基(Boc)。
在流程8之一些實施例中,R3
為酸或酯。在一些實施例中,酸或酯係選自以下之中:烯基酸、烷基酸、芳基酸、雜芳基酸及頻哪醇酸酯。在一些實施例中,二酸或酯為酸頻哪醇酯。在一些實施例中,酸或酯由式表示,其中波浪線指示連至化合物24
或其鹽之吡啶環之連接點。
在一些實施例中,該方法進一步包含藉由如下方法製備式B
之化合物或其鹽,該方法包含:
a)用O-(均三甲苯磺醯基)羥胺處理式8
之化合物
或其鹽以形成式9
之化合物 9
;及
b)用丙烯腈或丙烯腈衍生物在第二非親核鹼存在下處理該式9
之化合物以形成混合物,且用第二氧化劑處理該混合物以形成該式B
之化合物。
在一些實施例中,式9
之化合物用為2-氯丙烯腈之丙烯腈或丙烯腈衍生物處理。
在一些實施例中,第二非親核鹼選自以下:三乙胺(TEA)、二異丙基乙胺(DIPEA)、N-甲基嗎啉(NMM)、三-第三丁基嘧啶(TTBP)、1,4-二氮雜雙環-[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、N,N-二乙基苯胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶、啶、2,6-二-第三丁基吡啶、第三丁基-磷氮烯、二異丙胺基鋰、雙(三甲基矽烷基)胺化鈉、雙(三甲基矽烷基)胺化鉀、四甲基哌啶鋰、氫化鈉、氫化鉀、第三丁醇鈉及第三丁醇鉀。在一些實施例中,第二非親核鹼為DIPEA。
在一些實施例中,第二氧化劑選自O2
、N-甲基嗎啉N-氧化物(NMO)、四氯醌(CA)、7,7,8,8-四氰基對醌二甲烷(TCNQ)、苯亞甲基-丙二腈(BMCN)、四氰乙烯(TCNE)、2,3-二氰基-1,4-苯醌(DCBQ)及2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)。在一些實施例中,氧化劑為DDQ。
在一些實施例中,該方法進一步包含藉由如下方法製備式C
之化合物或其鹽,該方法包含:
a)用O-(均三甲苯磺醯基)羥胺處理式1a
之化合物
或其鹽以形成式2a
之化合物;
b)用式27
之化合物或其鹽處理式2a
之化合物,
其中R4
為本文所述之C1-C6烷基,以形成式3
及式4
之化合物
或其鹽;
c)分離式4
之化合物與式3
之化合物;
d)用第二稀強酸處理式4
之化合物以形成式5C
之化合物
或其鹽;
e)用第二經取代之醯胺及第二酸氯化物處理式5C
之化合物或其鹽以形成式6C
之化合物
或其鹽;
f)用羥胺處理式6C
之化合物或其鹽以形成式7C
之化合物
或其鹽;及
g)用第二酸酐處理式7C
之化合物以形成式C
之化合物。
在流程10之一些實施例中,R4
為選自以下之C1-C6烷基:甲基、乙基、丙基、丁基、戊基及己基。在一些實施例中,C1-C6烷基為直鏈烷基。在一些實施例中,C1-C6烷基為支鏈烷基。在一些實施例中,C1-C6烷基為甲基。在一些實施例中,C1-C6烷基為乙基。
在一些實施例中,式4
之化合物或其鹽用第二稀強酸處理。在一些實施例中,第二稀強酸選自高氯酸、氫碘酸、氫溴酸、鹽酸、硫酸、對甲苯磺酸及甲磺酸。在一些實施例中,第二稀強酸為稀氫溴酸。
在一些實施例中,式5C
之化合物或其鹽用第二經取代之醯胺處理。在一些實施例中,第二經取代之醯胺選自苯甲基甲基甲醯胺、N-甲醯基嗎啉、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、N-甲基甲醯苯胺、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基甲醯胺、N-甲醯基哌啶及N-甲醯基吲哚啉。在一些實施例中,第二經取代之醯胺為DMF。
在一些實施例中,式5C
之化合物或其鹽用第二酸氯化物處理。在一些實施例中,第二酸氯化物選自磷醯氯(POCl3
)、光氣(COCl2
)、亞硫醯氯(SOCl2
)、乙二醯氯(C2
O2
Cl2
)、乙醯氯(CH3
COCl)、芳族酸氯化物(ArCOCl)、芳族亞硫醯氯(ArSO2
Cl)、五氯化磷(PCl5
)、二甲基胺磺醯氯(Me2
NSO2
Cl)及二烷氧基胺磺醯氯(RO2
CNHSO2
Cl)。在一些實施例中,第二酸氯化物為POCl3
。
在一些實施例中,式7C
之化合物或其鹽用第二酸酐處理。在一些實施例中,第二酸酐選自乙酸酐、甲酸酐、丙酸酐、丁酸酐、丁二酸酐、戊二酸酐、甲基丁二酸酐、順丁烯二酸酐、甲基順丁烯二酸酐、鄰苯二甲酸酐、1,2,3,6-四氫鄰苯二甲酸酐、3,4,5,6-四氫鄰苯二甲酸酐、六氫鄰苯二甲酸酐、順-5-降冰片烯-(內,外)-2,3-二甲酸酐及其混合物。在一些實施例中,第二酸酐為乙酸酐。
在一些實施例中,本文提供一種製備醫藥組合物之方法,該方法包含混合(i)根據本文所述方法中任一者製備的式I
化合物或其鹽,及(ii)醫藥學上可接受之載劑。含有式I
化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分的醫藥組合物可藉由以下製備:使式I
之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與醫藥載劑根據習知醫藥調配技術均勻混合。載劑可視所需投與途徑(例如經口、非經腸)呈各種形式。因此,對於液體口服製劑,諸如懸浮液、酏劑及溶液,適合載劑及添加劑包括水、二元醇、油、醇、調味劑、防腐劑、穩定劑、著色劑及其類似物;對於固體口服製劑,諸如散劑、膠囊及錠劑,適合載劑及添加劑包括澱粉、糖、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑及其類似物。固體口服製劑亦可包覆諸如糖之物質或包覆腸溶包衣以調節主要吸收部位。對於非經腸投與,載劑將通常由無菌水組成,且可添加其他成分以增大溶解度或防腐。可注射懸浮液或溶液亦可利用水性載劑與適當添加劑製備。
式I
之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可藉由任何方便途徑投與至例如胃腸道(例如經直腸或經口)、鼻、肺、肌肉組織或血管系統中,或穿皮或經皮。式I
之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可呈任何方便投藥形式投與,該形式例如錠劑、散劑、膠囊、溶液、分散液、懸浮液、糖漿、噴霧劑、栓劑、凝膠、乳液、貼劑等。該等組合物可含有醫藥製劑中習知之組分,例如稀釋劑、載劑、pH調節劑、甜味劑、增積劑及其他活性劑。若需要非經腸投藥,則組合物將為無菌的且呈適合於注射或輸注之溶液或懸浮液形式。該等組合物形成本發明之另一態樣。
本文亦提供包含式I
之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。為製備本文所提供之醫藥組合物,作為活性成分的式I
之化合物或其醫藥學上可接受之鹽根據習知醫藥調配技術與醫藥載劑密切混合。載劑可視投藥(例如經口或非經腸,諸如肌肉內)所需之製劑形式而呈多種形式。
為製備本文所提供之醫藥組合物,作為活性成分的式I
之化合物或其醫藥學上可接受之鹽根據習知醫藥調配技術與醫藥載劑密切混合。載劑可視投藥(例如,經口、非經腸)所需之製劑形式而呈各種形式。適合之醫藥學上可接受之載劑為此項技術中所熟知。此等醫藥學上可接受之載劑中之一些的描述可見於the American Pharmaceutical Association及the Pharmaceutical Society of Great Britain出版的The Handbook of Pharmaceutical Excipients
中。
調配醫藥組合物之方法已描述於多個公開案中,諸如Lieberman等人編輯的Pharmaceutical Dosage Forms : Tablets , Second Edition , Revised and Expanded
, 第1-3卷;Avis等人編輯的Pharmaceutical Dosage Forms : Parenteral Medications
, 第1-2卷;及Lieberman等人編輯的Pharmaceutical Dosage Forms : Disperse Systems
, 第1-2卷;Marcel Dekker, Inc出版。
實例
1
.
製備式
A
之化合物
1 - 胺基 - 3 - 溴 - 5 - 甲氧基吡啶 - 1 - 鎓 2 , 4 , 6 - 三甲基苯磺酸鹽 ( 2a ) :
向O-(均三甲苯磺醯基)羥胺(26.6 g,117 mmol)於冷卻至0℃之DCM (570 mL)中之溶液中逐份添加3-溴-5-甲氧基吡啶(22.1 g,117 mmol)。在0℃攪拌反應混合物1 h,隨後用額外3-溴-5-甲氧基吡啶(250 mg,1.39 mmol)處理且在0℃下再攪拌2 h。反應混合物用Et2
O (600 mL)稀釋,在0℃下攪拌10 min且隨後真空過濾,用Et2
O (3 × 250 mL)沖洗。體積減少約1/3後,濾液得到額外沈澱物,其藉由過濾收集。兩個濾餅均在真空中乾燥,得到標題化合物(39.3 g,產率83%)。1
H NMR (CDCl3
): δ 9.25 (br s, 1H), 8.99 (m, 1H), 8.74 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 6.83 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.65 (s, 6H), 2.22 (s, 3H)。
6 - 溴 - 4 - 甲氧基吡唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡啶 - 3 - 甲酸乙酯 ( 3a ) 及乙基 - 4 - 溴 - 6 - 甲氧基吡唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡啶 - 3 - 甲酸酯 ( 4a ) :
在環境溫度下,向1-胺基-3-溴-5-甲氧基吡啶-1-鎓-2,4,6-三甲基苯磺酸鹽( 2a )
(33.24 g,82.42 mmol)於DMF (82 mL)中之經磁力攪拌之白色懸浮液中添加TEA (22.98 mL,164.8 mmol),隨後逐滴添加丙炔酸乙酯(16.71 mL,164.8 mmol)。劇烈攪拌2 d之後,經由逐份添加至快速攪拌的冰水(820 mL)中來緩慢淬滅反應。在環境溫度下攪拌混合物10 min,且隨後真空過濾。所收集之固體用水沖洗且風乾,得到呈橙色固體狀之標題化合物(21 g),其中與化合物3a
作為主要異構體的異構體比率為約4:1 (根據1
H NMR)。濕固體異構體混合物(約75% w/w)不經進一步純化即直接用於步驟中。MS (apci) m/z = 298.9, 300.9 (M+H)。區位異構比率藉由1
H NMR (CDCl3
) δ 3.98( 3a )
比3.83( 4a )
中之MeO化學位移確定。
6 - 溴 - 4 - 甲氧基吡唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡啶 ( 5A ) 及 4 - 溴 - 6 - 甲氧基吡唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡啶 ( 5C ) :
將上文所描述之乙基-6-溴-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸酯( 3a )
及乙基-4-溴-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸酯( 4a )
之異構體混合物(15 g,50.1 mmol)添加至48% HBr (114 mL),同時攪拌,隨後在80℃下加熱90 min,隨後在環境溫度下攪拌隔夜。所得懸浮液真空過濾且用水沖洗。獨立地處理含水濾液及濾餅。將濾餅溶解於MTBE中且真空過濾以移除不溶性雜質。MTBE濾液經無水Na2
SO4
乾燥,過濾且在真空中濃縮,得到呈米色固體狀之6-溴-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶(5A)
(約98:2的6-/4-Br;5.08 g)。MS (apci) m/z = 226.9, 228.9 (M+H)。1
H NMR (CDCl3
): δ 8.26 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 6.61 (m, 1H), 6.43 (m, 1H), 3.94 (s, 3H)。
初始含水反應混合物濾液獨立地用EtOAc (2 × 500 mL)萃取。將經合併之有機萃取物乾燥(Na2
SO4
),過濾且在真空中濃縮。將粗殘餘物溶解於DCM (50 mL)中,且隨後過濾以移除不溶性固體。在真空下濃縮DCM濾液,隨後進行矽膠層析(0至50% EtOAc/己烷),得到第二批呈白色固體狀之6-溴-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶( 5A )
(上部Rf斑點,2.06 g),以及亦呈白色固體狀之次要異構體標題化合物4-溴-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶( 5C )
(下部Rf斑點,1.32 g)。MS (apci) m/z = 226.9, 228.9 (M+H)。1
H NMR (CDCl3
) δ 8.02 (m, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.55 (m, 1H), 3.80 (s, 3H)。
6 - 溴 - 4 - 甲氧基吡唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡啶 - 3 - 甲醛 ( 6A ) :
向6-溴-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶( 5A )
(0.75 g,3.303 mmol)於DMF (33 mL)中之0℃溶液中緩慢添加POCl3
(0.92 mL,9.909 mmol)。使反應升溫至環境溫度且攪拌4 h,且隨後用H2
O (30 mL)稀釋。將所得懸浮液用1 M NaOH(aq)
鹼化至pH為9-10,隨後攪拌1 h且真空過濾,隨後依序用H2
O (25 mL)及MTBE (50 mL)沖洗,得到標題化合物(0.76 g,產率90%)。MS (apci) m/z = 256.9 (M+H)。
( E )- 6 - 溴 - 4 - 甲氧基吡唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡啶 - 3 - 甲醛肟 ( 7A ) :
向6-溴-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醛( 6A )
(0.76 g,3.0 mmol)及鹽酸羥胺(0.31 g,4.5 mmol)於EtOH (40 mL)中之懸浮液中添加水(20 mL),且在50℃下攪拌反應4 h。冷卻至環境溫度後,在真空中濃縮反應混合物。將殘餘物懸浮於水中,隨後用飽和NaHCO3 ( aq )
處理且真空過濾。固體依序用H2
O (25 mL)及MTBE (50 mL)沖洗,得到標題化合物(0.68 g,產率84%)。MS (apci) m/z = 271.9 (M+H)。
6 - 溴 - 4 - 甲氧基吡唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡啶 - 3 - 甲腈 ( A ) :
(E)-6-溴-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醛肟( 7A )
(17.15 g,63.50 mmol)於乙酸酐(707 mL,7.49 mol)中之溶液在120℃下加熱隔夜。隨後蒸餾以移除乙酸酐之後,將剩餘殘餘物在真空中乾燥,得到標題化合物(15.92 g,產率99.4%)。1
H NMR (CDCl3
): δ 8.32 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 6.74 (m, 1H), 4.03 (s, 3H)。
1 - 胺基 - 3 - 溴 - 5 - 甲氧基吡啶 - 1 - 鎓 2 , 4 , 6 - 三甲基苯磺酸鹽 ( 2a ) :
在0-5℃下向O-(均三甲苯磺醯基)羥胺(146 mol)於DCM (200 kg)中之溶液中逐滴添加3-溴-5-甲氧基吡啶(24.6 kg,131 mol)。在0-5℃下攪拌反應16 h。HPLC指示反應完成。向反應中添加正庚烷(130 kg),且在0-5℃下攪拌混合物1 h。過濾懸浮液且濾餅用正庚烷(20 kg × 2)洗滌且乾燥,得到呈白色固體狀之化合物2
(40 kg)。1
H NMR (400MHz, DMSO-d6
), δ (ppm): 8.71 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.26 (s, 1H), 6.75 (s, 2H), 3.975 (s, 3H), 2.176 (s, 3H)。
6 - 溴 - 4 - 甲氧基吡唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡啶 - 3 - 甲腈 ( A ) :
在-5℃下向1-胺基-3-溴-5-甲氧基吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸鹽( 2a )
(40 kg,100 mol)於乙腈(300 kg)中之溶液中一次性添加2-氯丙烯腈(13 kg,150 mol)。在-10-0℃下,向溶液中逐滴添加DBU (56 kg,370 mol)。在25-30℃下攪拌反應混合物16 h。HPLC顯示反應完成。反應混合物用H2
O (900 L)淬滅,過濾懸浮液,且固體用H2
O (100 L)洗滌。所得固體與另一批式A
之化合物合併。向經合併之固體中添加DCM (400 L),且剩餘固體用DCM (4 × 400 L)洗滌。在真空下濃縮經合併之有機層。將殘餘物懸浮於正庚烷(80 kg)中,過濾且乾燥,得到呈黃色固體狀之式A
之化合物(20.8 kg,39.1%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ (ppm): 8.92 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.23 (s, 1H). 4.036 (s, 3H)。
1 - 胺基 - 3 - 溴 - 5 - 甲氧基吡啶 - 1 - 鎓 2 , 4 - 二硝基酚鹽 :
在20至25℃下於攪拌下向3-溴-5-甲氧基吡啶(500 mg,2.66 mmol)於乙腈(5 mL)中之溶液中添加O
-(2,4-二硝基苯基)羥胺(635 mg,3.19 mmol)。將混合物加熱至40℃。一旦反應完成,停止加熱熱,且使混合物冷卻至20℃。濾出固體,且用MTBE (1 mL)洗滌結塊。濕濾餅在真空下不加熱地乾燥18 h,得到1-胺基-3-溴-5-甲氧基吡啶-1-鎓2,4-二硝基酚鹽(862 mg,83.7%)。
4 - 溴 - 6 - 甲氧基吡唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡啶 - 3 - 甲腈 ( A ) :
向N
-胺基-3-溴-6-甲氧基吡啶-1-鎓2,4-二硝基酚鹽(1.60 g,4.13 mmol)於乙腈(6.4 mL)中之0至5℃懸浮液中添加2-氯丙烯腈(542 mg,6.20 mmol)。以使溫度保持低於15℃之速率將1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU,2.3 g,15.29 mmol)添加至懸浮液中。在添加DBU之後,將深褐色溶液保持在0至5℃下1.5 h。一旦反應完成,將水(9.6 mL)添加至混合物中,且將其攪拌3.5 h。過濾混合物,且使用濾液輔助將所有固體自燒瓶轉移至漏斗中。固體用己烷洗滌以自濕濾餅中移除乙腈及水。濕濾餅在真空下乾燥,得到4-溴-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(A
) (648 mg,62.2%)。
a) 替代疊生製備式A
之化合物:
4 - 溴 - 6 - 甲氧基吡唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡啶 - 3 - 甲腈 ( A ) :
在20至25℃下於攪拌下向3-溴-5-甲氧基吡啶(6.0 g,31.91 mmol)於乙腈(20 mL)中之0至5℃溶液中添加O
-(2,4-二硝基苯基)羥胺(7.6 g,38.27 mmol)。額外饋入乙腈(19 mL),且在40℃下加熱混合物48 h。停止加熱,且使混合物冷卻至0至5℃,且添加2-氯丙烯腈(按3-溴-5-甲氧基吡啶計,1.35 eq,3.5 mL,43.20 mmol)。以使溫度保持低於8℃之速率將1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU,按3-溴-5-甲氧基吡啶計,3.34 eq,15.9 mL,105.56 mmol)添加至懸浮液中。在添加DBU完成之後,將深褐色溶液保持在0至5℃下1.5 h。一旦判斷反應完成,添加水(16 mL),且攪拌混合物3 h。過濾混合物,且必要時使用濾液輔助將所有固體自燒瓶轉移至漏斗中。固體用水/乙腈(6.6 mL,5:1)之溶液洗滌。在45℃下將濕濾餅在真空烘箱中乾燥24 h,得到4-溴-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(A
) (3.9 g,49%)
1 - 胺基 - 3 , 5 - 二溴 - 吡啶 - 1 - 鎓 2 , 4 , 6 - 三甲基苯磺酸鹽 ( 9 ) :
在0-5℃下向O-(均三甲苯磺醯基)羥胺於DCM (2 L)中之溶液中添加3,5-二溴吡啶(320 g,1.35 mol)於DCM (2.5 L)中之溶液。在此溫度下攪拌反應16 h,隨後在0-5℃下添加***(5 L)。隨後過濾懸浮液,且用Et2
O (4 L)洗滌濾餅,得到化合物9
(500 g粗產物)。
4 , 6 - 二溴吡唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡啶 - 3 - 甲腈 ( B ) :
向化合物9
(40 g,88.5 mmol)於對二噁烷(400 mL)中之混合物中添加丙烯腈(10.72 g,202 mmol)及DIPEA (14.8 g,11.5 mmol)。在室溫下攪拌混合物3 h,隨後添加DDQ (41.8 g,184 mmol),且在室溫下再攪拌混合物3個小時。藉由TLC (溶離劑:乙酸乙酯/石油醚,1:2)監測反應,且顯示化合物9
耗盡。將反應混合物傾入水(1.6 L)中且過濾所得固體。收集固體,且隨後用柱色譜(用乙酸乙酯/石油醚(1:2)溶離之矽膠管柱)純化,得到式B
之化合物(13.8 g,56.5 mmol,52.1%)。
3
.
製備式
C
之化合物
4 - 溴 - 6 - 甲氧基吡唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡啶 - 3 - 甲醛 (6C) :
將4-溴-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶( 5C )
(5.0 g,22 mmol)於DMF (220 mL)中的溶液冷卻至0℃,且隨後用POCl3
(6.2 mL,66 mmol)緩慢處理。使反應升溫至環境溫度且攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至0℃,用水(220 mL)淬滅,且用6 M NaOH( aq )
鹼化至pH為9-10。攪拌反應混合物1 h,且隨後真空過濾。固體依序用水(3 × 50 mL)及MTBE (3 × 50 mL)沖洗。將所收集之固體懸浮於DCM (500 mL)中且在音波處理浴中攪拌30 min,且隨後真空過濾。保留濾液,而濾餅則溶解於水(300 mL)中且用DCM萃取。將有機萃取物與所保留的DCM濾液合併在一起,且經無水Na2
SO4
乾燥,隨後過濾且在真空中濃縮,得到標題化合物(4.84 g,86%產率)。MS (apci), m/z = 256.9 (M+H)。
4 - 溴 - 6 - 甲氧基吡唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡啶 - 3 - 甲醛肟 ( 7C ) :
在環境溫度下,向4-溴-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醛(6C) (4.84 g,19.0 mmol)於EtOH (253 mL)中之懸浮液中添加水(127 mL)及鹽酸羥胺(1.98 g,28.5 mmol)。在50℃下攪拌隔夜之後,將反應混合物冷卻至環境溫度且在真空中濃縮。將殘餘物懸浮於水(150 mL)中,且隨後用飽和NaHCO3 ( aq )
(30 mL)緩慢地淬滅。在環境溫度下攪拌1小時之後,將懸浮液真空過濾且濾餅依序用H2
O (500 mL)及MTBE (100 mL)沖洗,得到呈2:1 E/Z混合物形式之標題化合物(5.13 g,定量產量),其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (apci) m/z = 271.9 (M+H)。
4 - 溴 - 6 - 甲氧基吡唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡啶 - 3 - 甲腈 ( C ) :
在140℃下攪拌4-溴-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醛肟( 7C )
(4.95 g,18.33 mmol)於乙酸酐(172.9 mL,1833 mmol)中之E/Z混合物25 h,且隨後冷卻至環境溫度。所得懸浮液在冰浴中進一步冷卻15 min,且隨後真空過濾且依序用水(200 mL)及MTBE (300 mL)沖洗,得到標題化合物(3.74 g,產率81%)。1
H NMR (d6
-DMSO): δ 8.70 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 3.83 (s, 3H)。
6 - 溴 - 4 - 羥基吡唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡啶 - 3 - 甲腈 ( 18 ) :
在40℃下向6-溴-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈( A )
(20.8 kg,82.5 mol)於DMF (200 kg)中之溶液中一次性添加NaOH (6.6 kg於13.5 H2
O中)之水性溶液。在40-45℃下向溶液中添加1-十二烷硫醇(33.5 kg,165 mol),且在50℃下攪拌反應混合物16 h。HPLC顯示反應完成。在0-5℃下將反應混合物傾入水(900 kg)中,隨後將10%單水合檸檬酸水溶液傾入,該單水合檸檬酸用於將pH調節至5-6。用乙酸乙酯(400 L × 3)萃取混合物。經合併之有機層用鹽水洗滌且在減壓下濃縮。將殘餘物懸浮於正庚烷(80 kg)中且過濾,且濾餅用正庚烷(20 kg × 2)洗滌且乾燥,得到呈黃色固體狀之18
(17.8 kg,90.8%)。1
H NMR (400MHz, DMSO-d6
) δ (ppm): 8.75 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 6.84 (d, 1H)。
三氟甲烷磺酸 6 - 溴 - 3 - 氰基吡唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡啶 - 4 - 基酯 ( 19 ) :
在-5-5℃下向6-溴-4-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈( 18 )
(17.8 kg,74.8 mol)於DMF (170 kg)中之溶液中逐份添加DIPEA (19.0 kg,147 mol)。在-5-0℃下將N , N -
雙(三氟甲磺醯基)苯胺(26.2 kg,73.5 mol)逐份添加至上述溶液中。反應混合物在0℃下攪拌1 h。TLC (石油醚:乙酸乙酯,2:1,RF
=0.5)顯示反應完成。藉由添加H2
O (500 kg)來淬滅反應且形成懸浮液。固體藉由過濾獲得,且隨後溶解於乙酸乙酯(300 L)及鹽水(70 L)中。將有機層濃縮至30 L且添加正庚烷(80 kg)。在30℃下攪拌懸浮液0.5 h,隨後過濾。固體用正庚烷(20 kg × 2)洗滌,乾燥,得到呈白色固體狀之19
(22.5 kg,81.0%)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ (ppm): 8.768 (s, 1H), 8.321(s, 1H), 7.60 (s, 1H), 3.84(s, 3H)。
6 - 溴 - 4 -( 6 - 氟吡啶 - 3 - 基 ) 吡唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡啶 - 3 - 甲腈 ( 20a ) :
在10℃下在N2
氛圍下向三氟甲烷磺酸6-溴-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基酯( 19 )
(21.5 kg,58 mol)、2-氟-5-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶( 12 )
(12.9 kg,58 mol)及Pd(dppf)Cl2 .
DCM (1.4 kg,1.7 mol)於THF (400 kg)中之溶液中添加乙酸鉀(11.5 kg於100 kg之水中)之水溶液。在25-30℃下攪拌反應混合物48 h。HPLC顯示反應完成。藉由添加水(150 kg)來淬滅反應且過濾懸浮液。將固體懸浮於MeOH (200 L)中,且在25-30℃下攪拌懸浮液0.5 h且過濾。濾餅用MeOH (50 L)洗滌且乾燥,得到粗產物(17 kg),藉由再結晶純化,得到呈白色固體狀之20a
(15.03 kg,81.6%)。
再結晶過程如下:在60℃下,向粗產物20a
(17 kg)於THF (600 L)中之溶液中添加DMF (36 kg)。在60℃下攪拌混合物0.5 h。將混合物冷卻至20℃,且添加水(300 L),隨後過濾。濾餅用水(100 L)洗滌且乾燥,得到化合物20
(15.0 kg,82%)。1
H NMR (DMSO-d6
, 40 MHz) δ (ppm): 9.48 (s, 1H), 8.73 (s,1H), 8.51 (s, 1H), 8.25-8.29 (m, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.38-7.41 (m, 1H)。HPLC: 99.33%。MS: [M] = 316.8, [M+2] = 318.8。
4
-(
6
-
氟吡啶
-
3
-
基
)-
6
-(
2
-
羥基
-
2
-
甲基丙氧基
)
吡唑并
[
1
,
5
-
a
]
吡啶
-
3
-
甲腈
(
13a
)
直接合成:
向反應容器中饋入6-溴-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈( 20a )
(7.8 kg,5.68 mol)、對二噁烷(28 L)、水(9.5 L)及Cs2
CO3
(5.55 kg,17.03 mol)。攪動混合物且用N2
吹掃不少於30 min。向燒瓶中饋入二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3,4,5,6-四甲基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(436 g,908 mmol)、Pd2
(dba)3
(208 g,227 mmol)及對二噁烷(0.8 L)。攪動混合物且用N2
吹掃不少於30 min,且隨後饋入2,2-二甲基環氧乙烷(5.04 L,56.8 mol)且將反應加熱至72℃隔夜及次日。對反應進行取樣以顯示反應完成。終止加熱且使反應冷卻。當內部溫度為約40℃時,添加Darco G60 (180 g)。攪拌反應(同時繼續冷卻)不少於1 h。當反應混合物為約30℃時,其經矽藻土(2.7 kg)過濾。矽藻土濾餅用乙酸乙酯(7.2 L × 5)沖洗。用水(18 L)稀釋混合物且分離各相。用1:1水/鹽水(36 L)洗滌有機層。分離各層。合併水層且用乙酸乙酯(18 L)萃取。分離各層且濃縮有機層至18 L (浴溫35℃)。向有機層中饋入Silicycle (2.3 kg)及炭(1.8 kg)。將混合物加熱至50℃且攪拌隔夜。將反應冷卻至環境溫度,且隨後經矽藻土(2.2 kg)過濾。矽藻土濾餅用乙酸乙酯(10.8 L,且隨後14.4 L)沖洗。在真空下移除溶劑直至總量為約3.6 L。饋入MTBE (3.6 L)且將溶劑濃縮至3.6 L。重複此步驟兩次以上且在環境溫度下攪拌混合物隔夜。過濾混合物且用MTBE (3.6 L × 2)沖洗濾餅。將固體轉移至真空烘箱中且乾燥,得到13
(1085 g,89重量%,校正產率56%)。
4 -( 6 - 氟吡啶 - 3 - 基 )- 6 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧雜硼戊環 - 2 - 基 ) 吡唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡啶 - 3 - 甲腈 ( 22a ) :
饋入有6-溴-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈( 20a )
(50.2 g,153 mmol)、聯硼酸頻哪醇酯(40.9 g,161 mmol)及乙酸鉀(45.2 g,460 mmol)之反應燒瓶中在DMSO (395 mL,0.4 M)中漿化,且隨後用氬氣鼓泡10分鐘。反應混合物隨後用Pd(dppf)Cl2 .
DCM (1.25 g,1.54 mmol)處理且用氬氣再鼓泡10分鐘。在N2
回流下,將反應混合物加熱至70℃維持16 h,且隨後著冷卻至室溫。隨後用乙酸乙酯(2 L)及水(2 L)稀釋混合物。雙相混合物攪拌1 h,且隨後藉由過濾移除固體且用乙酸乙酯(250 mL)洗滌濾餅。分離各層且用乙酸乙酯(1 L)萃取水層。經合併之有機層用水(1 L × 2),且隨後用鹽水(1 × 250 mL)洗滌。有機層經Na2
SO4
乾燥且過濾。濾液用15 g Si-硫醇樹脂處理且攪拌16 h。藉由過濾移除固體且用乙酸乙酯洗滌濾餅。在真空下濃縮有機層,得到22a
(54.1 g,85.8重量%)。化合物22a
直接用於下一步驟。
4 -( 6 - 氟吡啶 - 3 - 基 )- 6 - 羥基吡唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡啶 - 3 - 甲腈 ( 23a ) :
將4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈( 22a )
(54.1 g,127.5 mmol)溶解於THF (750 mL,0.2 M)中且在N2
回流下冷卻至約3℃。反應混合物隨後用氫氧化鈉(319 mL,637 mmol)處理且使其冷卻回至約3℃。混合物用冷卻(約2℃)的35%過氧化氫(89 mL,1.02 mol)以每2秒約1滴的速率逐滴處理。完全添加過氧化物之後,攪拌混合物4 h。為了驅使反應完成,添加額外1.0當量之H2
O2
且在約3℃下再攪拌混合物1 h。反應混合物隨後在3℃下用硫代硫酸鈉(382 mL,1.1 mol)、以每秒約2滴的速率逐滴處理,且隨後使其緩慢溫熱至室溫且攪拌16 h。混合物用MTBE (1.5 L)及水(500 mL)稀釋且在室溫下攪拌30分鐘。分離各層且用0.1 M NaOH (200 mL)洗滌有機層。經合併之水層用MTBE (500 mL)萃取。隨後使用固體檸檬酸將水層酸化至約pH 5,且隨後用水(1 L)稀釋且使其攪拌1 h。濾出固體,用額外的水(約200 mL)沖洗,且在真空下乾燥約60 h,得到23a
(25.6 g,81%)。
4 -( 6 - 氟吡啶 - 3 - 基 )- 6 -( 2 - 羥基 - 2 - 甲基丙氧基 ) 吡唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡啶 - 3 - 甲腈 ( 13a ) :
將4-(6-氟吡啶-3-基)-6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈( 23a )
(2.46 g,9.68 mmol)溶解於DMF (48 mL,0.2 M)中且冷卻至0℃。混合物隨後用氫氧化鈉(4.98 ml,9.97 mmol)處理且在0℃下攪拌15分鐘,且隨後用環氧異丁烯(8.50 ml,96.8 mmol)處理,密封且加熱至80℃維持48 h。使混合物冷卻至室溫,用水(500 mL)稀釋且使用固體檸檬酸酸化至約pH 5且攪拌30分鐘。混合物用乙酸乙酯(500 mL × 2)萃取。經合併之有機層用水(250 mL × 2)、鹽水(100 mL)洗滌且經Na2
SO4
乾燥,過濾且濃縮。濃縮物藉由矽膠層析(1至50% DCM/丙酮)來純化,得到13a
(1.94 g,61%)。
第三丁基 - 3 -( 5 -( 3 - 氰基 - 6 -( 2 - 羥基 - 2 - 甲基丙氧基 ) 吡唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡啶 - 4 - 基 ) 吡啶 - 2 - 基 )- 3 , 6 - 二氮雜雙環 [ 3 . 1 . 1 ] 庚烷 - 6 - 甲酸酯 ( 15a ) :
向反應器中饋入4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈( 13a )
(50 g,153 mmol)、3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-甲酸第三丁酯( 14a )
(42.5 g,215 mmol)、DMSO (200 mL)及KOAc (30.1 g,306 mmol)。在攪拌下將反應加熱至75℃維持24 h。分批冷卻至約15℃,且以使內部溫度保持<35℃的速率添加水(50 mL)且攪拌混合物30 min。過濾懸浮液且濾餅用30% DMSO/水(200 mL)洗滌,且隨後用水(200 mL)洗滌。將丙酮(200 mL)饋入濾餅且2 h之後,將固體轉移至真空烘箱中且在45℃下乾燥,得到15a
(66.2 g,87%)。
4 -( 6 -( 3 , 6 - 二氮雜雙環 [ 3 . 1 . 1 ] 庚 - 3 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 )- 6 -( 2 - 羥基 - 2 - 甲基丙氧基 ) 吡唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡啶 - 3 - 甲腈 ( 16 ) :
向反應器中饋入第三丁基-3-(5-(3-氰基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-甲酸酯( 15a )
(80 g,159 mmol)及5% IPA/水(320 mL)。將反應加熱至45℃。以使內部溫度低於60℃的速率將H2
SO4
(35 mL,634 mol)饋入反應中。使反應混合物在45℃下熟成2 h,且隨後冷卻至<30℃。經5分鐘緩慢添加異丙醇(IPA,720 mL)且攪拌反應不少於1 h。過濾懸浮液且濾餅用IPA (160 mL)、隨後1:1 IPA/MTBE (160 mL)、且隨後用MTBE (160 mL × 2)沖洗。在45℃下將濾餅在真空烘箱中乾燥,得到呈灰白色固體狀之16
(70.4 g,92重量%,經調整之產率74%)。
6 -( 2 - 羥基 - 2 - 甲基丙氧基 )- 4 -( 6 -( 6 -(( 6 - 甲氧基吡啶 - 3 - 基 ) 甲基 )- 3 , 6 - 二氮雜雙環 [ 3 . 1 . 1 ] 庚 - 3 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 吡唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡啶 - 3 - 甲腈 ( I ) :
向反應器中饋入4-(6-(3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈( 16 )
(15 g,25 mmol)、6-甲氧基菸鹼醛(5.14 g,25.0 mmol)、DCM (150 mL)及TEA (12.2 mL,87.4 mmol)。向反應混合物中饋入三乙醯氧基硼氫化鈉(STAB) (10.6 g,50.0 mmol)(分成兩份)。在室溫下攪拌反應隔夜。向反應中饋入STAB的額外部分(2.65 g,12.5 mmol)。在環境溫度下再攪拌反應2 h且藉由HPLC分析來判斷完成。反應混合物用水(150 mL)及DCM (225 mL)稀釋且分離各層。有機層用1:1水/飽和NaHCO3
(2 × 150 mL)及1:1水/鹽水(150 mL)洗滌。有機層在真空下濃縮至約300 mL,且隨後加熱至約32℃以產生均質溶液。緩慢添加庚烷(105 mL)且使懸浮液冷卻至25℃。額外饋入庚烷(195 mL),且在室溫下攪拌懸浮液3 h。藉由過濾收集固體且濾餅用庚烷(30 mL × 2)及MTBE (30 mL × 2)沖洗。在45℃下在真空烘箱中乾燥濾餅,得到呈灰白色固體狀之式I
之化合物(10.5 g)。
式I
之化合物如下再結晶。向反應瓶中饋入I
(10.1 g)及DMSO (110 mL)。將混合物加熱至50℃直至所有固體溶解。將混合物冷卻至25℃且過濾處理。DMSO (10 mL)以洗液形式經由過濾器饋入。所得溶液加熱至45℃且緩慢添加水(5 mL)。攪拌混合物30分鐘且形成晶種床。經1 h添加水(25 mL)且使漿液在45℃下再熟成1 h。隨後使漿液冷卻至25℃且攪拌2 h。過濾漿液且濾餅用水(20 mL × 3)、MeOH (20 mL × 2)及MTBE (20 mL × 2)洗滌。在室溫下在真空烘箱中乾燥濾餅,得到9.35 g (74%)之式I
之化合物。MS (apci) m/z = 526.2 (M+H)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
)δ: 8.64 (d, 1H, J=2.3 Hz), 8.55 (s, 1H), 8.38 (d, 1H, J=2.3 Hz), 8.04 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.80 (dd, 1H, J=8.6, 2.3 Hz), 7.64 (dd, 1H, J=8.6, 2.3 Hz), 7.27 (d, 1H, J=2.0 Hz), 6.76 (d, 1H, J=8.6 Hz), 6.73 (d, 1H, J=8.2 Hz), 4.67 (s, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.72 (d, 2H, J=12.5 Hz), 3.64 (d, 2H, J=5.9Hz), 3.51 (br d, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.47 (m, 1H), 1.55 (d, 1H), 1.20 (s, 6H)。
4 - 甲氧基 - 6 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧雜硼戊環 - 2 - 基 ) 吡唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡啶 - 3 - 甲腈 ( 32a ) :
向反應容器中饋入6-溴-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈( A )
(200 g,793.4 mmol)、KOAc (233.6 g,2.38 mol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷) (261.9 g,1.03 mol)及對二噁烷(3000 mL)。使反應在環境溫度下脫氣20分鐘。向反應中饋入Pd(dppf)DCM (12.96 g,15.87 mmol)。使反應在環境溫度下脫氣20分鐘,且隨後加熱至75℃隔夜。將反應冷卻至環境溫度,饋入炭(20 g)且在環境溫度下攪拌懸浮液≥2小時。經矽藻土(200 g)過濾混合物且用EtOAc (7 × 400 mL)沖洗濾餅。將混合物添加至反應器中,且隨後用水(2000 mL)洗滌。移除水層且有機層用3:1水/鹽水(2000 mL)洗滌,且隨後用1:1水/鹽水(2000 mL)洗滌。第一水層用EtOAc (1000 mL)反萃取。將經合併之有機層添加至燒瓶中且添加silicycle-硫醇(240 g)及炭(100 g)。將懸浮液加熱至50℃且攪拌隔夜。將反應冷卻至低於30℃且經矽藻土(250 g)過濾。用EtOAc (6 × 400 mL)沖洗濾餅。濾液在真空下加熱蒸餾至設定體積,且形成濃稠漿液。經約10分鐘緩慢添加庚烷(400 mL)至漿液中且將混合物蒸餾回至設定體積。再饋入庚烷(400 mL)且繼續蒸餾直至達到設定體積。移除真空且中斷加熱。添加庚烷(200 mL)及MTBE (50 mL)且攪拌懸浮液隔夜。攪拌隔夜之後,似乎有溶劑損失且緩慢添加庚烷(1250 mL)。使懸浮液在環境溫度下熟成約10分鐘且隨後過濾。使用庚烷(2 × 200 mL)沖洗濾餅,且在環境溫度下抽吸乾燥,得到32a
(168.2 g,87重量%,校正產率62%)。
6 - 羥基 - 4 - 甲氧基吡唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡啶 - 3 - 甲腈 ( 33 ) :
向燒瓶中饋入4-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈( 32a )
(100.0 g,334.3 mmol)、NMO (78.3 g,668.6 mmol,2 eq)及THF (1000 mL,10體積)。將反應加熱至50℃維持1小時,且隨後饋入額外的NMO (19.5 g,167 mmol,0.5 eq)。1小時之後,再饋入NMO (19.5 g,167 mmol,0.5 eq)且將反應加熱至45℃隔夜。攪拌隔夜之後,將反應加熱回至50℃且饋入NMO (40 g,334 mmol,1 eq)。加熱5小時之後,將反應蒸餾至600 mL之總體積(在蒸餾期間,內部溫度保持在42℃與50℃之間)。將混合物冷卻至40℃,且添加水(總計1800 mL,18份體積)。產生懸浮液且添加額外的水(500 mL)。使濃稠漿液在環境溫度下熟成隔夜,且隨後過濾懸浮液。濾餅用水(250 mL)及庚烷(250 mL)洗滌,且在50℃下在真空下乾燥固體隔夜,得到33
(49.6 g,95.3重量%,按87重量%之32a計之校正產率85.9%)。
6 -( 2 - 羥基 - 2 - 甲基丙氧基 )- 4 - 甲氧基吡唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡啶 - 3 - 甲腈 ( 34 ) :
向燒瓶中饋入6-羥基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈( 33 )
(10.00 g,52.86 mmol)及THF (50.0 mL,5體積)。一次性添加NaOH (28 mL,2M)且攪拌約5分鐘之後,添加2,2-二甲基環氧乙烷(23.5 mL,264.3 mmol),將反應加熱至60℃,且隨後攪拌隔夜。冷卻反應至室溫,添加THF (10.0 mL),且隨後緩慢添加水(200 mL)。產生懸浮液且添加額外的水(25 mL)。濾出固體,濾餅用水(3 × 20 mL)、庚烷(20 mL)洗滌,且在50℃下在真空下乾燥,得到34
(10.273 g,96.2重量%,按95重量%之33
計之校正產率75.1%)。
4 - 羥基 - 6 -( 2 - 羥基 - 2 - 甲基丙氧基 ) 吡唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡啶 - 3 - 甲腈 ( 35 ) :
向燒瓶中饋入6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈( 34 )
(8.00 g,30.62 mmol)及DMA (40 mL,5體積)。添加NaOH (2.40 mL,50重量%)且將混合物加熱至30℃。添加十二烷-1-硫醇(11.1 mL,45.93 mmol)且將混合物加熱至60℃。反應稱為完成且中斷加熱。向反應(約60℃)中添加水(24 mL,3體積)且使混合物冷卻至室溫。將反應混合物緩慢添加(在添加期間溫度<20℃)至15重量%檸檬酸(160 mL)中,預冷卻至10℃。濾出固體,濾餅用水(2 × 16 mL)、庚烷(3 × 16 mL)洗滌,且在50℃下在真空下乾燥隔夜,得到35
(6.333 g,93重量%,按96重量%之34
計之校正產率81%)。
三氟甲烷磺酸 3 - 氰基 - 6 -( 2 - 羥基 - 2 - 甲基丙氧基 ) 吡唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡啶 - 4 - 基酯 ( 36 ) :
向燒瓶中饋入4-羥基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈( 35 )
(3.31 g)、1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲磺醯胺(4.79 g)及DMA (33 mL,10體積)。添加DIEA (4.67 mL)且10分鐘之後,判斷反應完成。將反應混合物緩慢(維持溫度<20℃)添加至預冷卻至15℃ (冰/水浴)之含有HOAc (0.92 mL,1.2 eq)的水(33 mL)中。攪拌漿液15分鐘且過濾固體,濾餅用水(3 × 7 mL)、庚烷(2 × 7 mL)洗滌,且隨後在50℃下在真空下乾燥,得到36
(3.517 g,99.4重量%,(未校正)產率68.9%)。
4 -( 6 - 氟吡啶 - 3 - 基 )- 6 -( 2 - 羥基 - 2 - 甲基丙氧基 ) 吡唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡啶 - 3 - 甲腈 ( 13 ) :
向燒瓶中饋入三氟甲烷磺酸3-氰基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基酯( 36 )
(3.00 g,7.91 mmol)、2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶(1.85 g,8.30 mmol)及THF (60 mL,20體積)。用氮氣吹掃溶液15分鐘且饋入PdCl2
(dppf)DCM (452 mg,0.553 mmol)且再用氮氣吹掃混合物5分鐘。向各別燒瓶中添加KOAc (1.55 g,15.82 mmol)及水(15 mL)。此混合物用氮氣吹掃2分鐘,且隨後添加至反應混合物中,其再用氮氣吹掃5分鐘。在環境溫度下攪拌反應隔夜。將反應混合物傾於MTBE (60 mL)及水(45 mL)上。分離各層且有機層用水(30 mL)洗滌,隨後用3:1水/鹽水(30 mL)洗滌。將第一與第二水層合併且用MTBE (30 mL)反萃取。合併有機層且濃縮成固體。將固體溶解於MTBE (30 mL)中,且在環境溫度下攪拌2小時之後,過濾懸浮液,用庚烷(3 × 6 mL)洗滌濾餅且在真空下乾燥固體,得到13
(1.69 g,產率65%)。使化合物13
如上文所述轉化為式I
之化合物。
3 -( 5 -( 6 - 溴 - 3 - 氰基吡唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡啶 - 4 - 基 ) 吡啶 - 2 - 基 )- 3 , 6 - 二氮雜雙環 [ 3 . 1 . 1 ] 庚烷 - 6 - 甲酸第三丁酯 ( 25a ) :
將4,6-二溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈( B )
(0.295 g,0.980 mmol)及3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-甲酸第三丁酯( 24a )
(0.413 g,1.03 mmol)於DMF (9.8 mL,0.980 mmol)中之溶液加熱至50℃以溶解所有固體。隨後將混合物冷卻至室溫。緩慢添加K2
CO3
水溶液(0.980 mL,1.96 mmol)且用Ar氣體吹掃混合物5 min。隨後添加Pd(dppf)Cl2 .
CH2
Cl2
(60 mg,0.0735 mmol)且在室溫下攪拌反應48 h。LCMS指示反應完成。向混合物中添加乙酸乙酯及水。分離各層且有機層用水及鹽水洗滌且經Na2
SO4
乾燥。有機層在真空下濃縮,且隨後使用管柱層析(己烷/乙酸乙酯,10-90%)純化,得到25a
(0.332 g,0.670 mmol,產率68.4%)。
3 -( 5 -( 3 - 氰基 - 6 - 羥基吡唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡啶 - 4 - 基 ) 吡啶 - 2 - 基 )- 3 , 6 - 二氮雜雙環 [ 3 . 1 . 1 ] 庚烷 - 6 - 甲酸第三丁酯 ( 26a ) :
將3-(5-(6-溴-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-甲酸第三丁酯( 25a )
(475 mg,0.959 mmol)溶解於THF (10 mL,0.1 M)中,且用聯硼酸頻哪醇酯(255 mg,1.00 mmol)、二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II).
二氯甲烷(39 mg,0.0479 mmol)及乙酸鉀(282 mg,2.88 mmol)處理。反應混合物用氬氣鼓泡,密封且加熱至70℃維持16 h。判斷反應完成且隨後將混合物冷卻至0℃且用氫氧化鈉(4.8 mL,4.79 mmol)處理,隨後每15分鐘用過氧化氫(0.49 mL × 15,7.35 mL)逐份處理。完全添加過氧化氫之後,使反應混合物緩慢升溫至室溫且攪拌16 h。將反應混合物用水稀釋且用4:1 DCM:IPA (2×)萃取。水層隨後使用AcOH酸化至約pH 5且用4:1 DCM:IPA (2×)萃取。經合併之有機層用水洗滌,經Na2
SO4
乾燥,過濾且濃縮。濃縮物藉由矽膠層析(5至75% DCM/丙酮)純化,得到26a
(314 mg,75.7%)。
3 -( 5 -( 3 - 氰基 - 6 -( 2 - 羥基 - 2 - 甲基丙氧基 ) 吡唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡啶 - 4 - 基 ) 吡啶 - 2 - 基 )- 3 , 6 - 二氮雜雙環 [ 3 . 1 . 1 ] 庚烷 - 6 - 甲酸第三丁酯 ( 15a ) :
將3-(5-(3-氰基-6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-甲酸第三丁酯( 26a )
(312 mg,0.721 mmol)溶解於DMF (4.8 mL,0.15 M)中且用氫氧化鈉(794 μL,0.794 mmol)處理。攪拌反應混合物10分鐘,隨後用環氧異丁烯(634 μL,7.21 mmol)處理,密封且加熱至80℃維持16 h。將反應混合物冷卻至室溫,用水(100 mL)稀釋且攪拌30分鐘。濾出固體且用水沖洗,得到呈淺褐色固體狀之15a
(304 mg,84%)。使化合物15a
如上文所述(自化合物A
)轉化為式I
之化合物。
D
.
自式
C
之化合物
4 - 溴 - 6 - 羥基吡唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡啶 - 3 - 甲腈 ( 10 ) :
4-溴-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈( C )
(50.0 g,198.4 mmol)於DCE (500 mL)中之漿液用AlCl3
(79.34 g,595.1 mmol)處理。在N2 ( g )
氛圍下,所得混合物在76℃攪拌19 h,隨後冷卻至室溫。使用THF (1750 mL)作為沖洗溶劑,將反應混合物傾入十水合硫酸鈉(10 eq,639 g)於THF (1000 mL)中之機械攪拌懸浮液中。在環境溫度下攪拌隔夜之後,過濾所得懸浮液,且固體用額外THF (2 × 250 mL)沖洗。在真空中濃縮濾液,且所得固體在高真空下乾燥3天,得到標題化合物(46.18 g,產率98%),其純度足以供隨後使用。1
H NMR (d 6
-DMSO): δ 10.48 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.64 (3, 1H)。
4 - 溴 - 6 -( 2 - 羥基 - 2 - 甲基丙氧基 ) 吡唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡啶 - 3 - 甲腈 ( 11 ) :
在壓力容器中,4-溴-6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈( 10 )
(10.0 g,42.0 mmol)及K2
CO3 ( s )
(17.4 g,126 mmol)於DMF (50 mL)中之混合物用2,2-二甲基環氧乙烷(36.9 mL,420 mmol)處理。密封容器之後,反應混合物在60℃攪拌12 h,隨後在85℃攪拌12 h。使混合物冷卻至環境溫度。將室溫混合物傾入水(400 mL)中,隨後在環境溫度下攪拌1小時。真空過濾所得懸浮液且用水沖洗濾餅。收集固體且在真空中乾燥,純淨地得到標題化合物(11 g,產率84%)。
4 -( 6 - 氟吡啶 - 3 - 基 )- 6 -( 2 - 羥基 - 2 - 甲基丙氧基 ) 吡唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡啶 - 3 - 甲腈 ( 13a ) :
4-溴-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈( 11 )
(10.0 g,32.2 mmol)、2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶(10.8 g,48.4 mmol)及Pd(PPh3
)4
(1.12 g,0.967 mmol)於二噁烷(200 mL)中之混合物用2 M Na2
CO3 ( aq )
(64.5 mL,129 mmol)處理。所得混合物用Ar( g )
鼓泡,隨後在85℃在N2 ( g )
氛圍下攪拌12 h。冷卻至環境溫度後,將所得混合物傾入冷水(1.5 L)中。經由添加10%檸檬酸將混合物pH調節至約pH 6。在環境溫度下攪拌1小時後,真空過濾所得懸浮液。收集固體且在真空中乾燥,純淨地得到標題化合物(10 g,產率95%)。
3 -( 5 -( 3 - 氰基 - 6 -( 2 - 羥基 - 2 - 甲基丙氧基 ) 吡唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡啶 - 4 - 基 ) 吡啶 - 2 - 基 )- 3 , 6 - 二氮雜雙環 [ 3 . 1 . 1 ] 庚烷 - 6 - 甲酸第三丁酯 ( 15a ) :
4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈( 13a )
(1.70 g,8.55 mmol)、3,6-二氮-二環[3.1.1]庚烷-6-甲酸第三丁酯(1.70 g,8.55 mmol)及K2
CO3 ( s )
(7.88 g,57.0 mmol)於DMSO (7 mL)中之混合物在90℃下攪拌12 h。所得濃稠漿液用額外DMSO (2 mL)稀釋且在90℃下攪拌12 h。將混合物冷卻至環境溫度且用水(100 mL)稀釋。用DCM洗滌水性混合物。經合併之有機萃取物經無水MgSO4 ( s )
乾燥,過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(30-80% EtOAc/己烷作為梯度溶離劑系統)純化粗殘餘物,純淨地得到標題化合物(2.87 g,產率100%)。MS (apci) m/z = 505.2 (M+H)。
4 -( 6 -( 3 , 6 - 二氮雜雙環 [ 3 . 1 . 1 ] 庚 - 3 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 )- 6 -( 2 - 羥基 - 2 - 甲基丙氧基 ) 吡唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡啶 - 3 - 甲腈二鹽酸鹽 ( 16 ) :
3-(5-(3-氰基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-甲酸第三丁酯( 15a )
(3.05 g,6.04 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液用含4 N HCl之二噁烷(15.1 mL,60.4 mmol)處理。所得混合物在環境溫度下攪拌12 h,且隨後在真空中濃縮。粗殘餘物用DCM及甲苯稀釋,且隨後加以音波處理,隨後在真空中濃縮,得到呈二鹽酸鹽形式之標題化合物(2.44 g,定量產率)。MS (apci) m/z = 405.2 (M+H)。
6 -( 2 - 羥基 - 2 - 甲基丙氧基 )- 4 -( 6 -( 6 -(( 6 - 甲氧基吡啶 - 3 - 基 ) 甲基 )- 3 , 6 - 二氮雜雙環 [ 3 . 1 . 1 ] 庚 - 3 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 吡唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡啶 - 3 - 甲腈 ( I ) :
4-(6-(3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈二鹽酸鹽( 16 )
(12.2 mg,0.0277 mmol)於DCE (513 µL)中之溶液依序用6-甲氧基菸鹼醛(7.59 mg,0.0553 mmol)及NaBH(AcO)3
(17.6 mg,0.0830 mmol)處理,隨後在環境溫度下攪拌隔夜。在真空中濃縮混合物,且殘餘物藉由矽膠層析(0-20% MeOH/DCM作為梯度溶離劑)純化,純淨地得到標題化合物(13.59 mg,產率93%)。MS (apci) m/z = 526.2 (M+H)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
)δ: 8.64 (d, 1H, J=2.3 Hz), 8.55 (s, 1H), 8.38 (d, 1H, J=2.3 Hz), 8.04 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.80 (dd, 1H, J=8.6, 2.3 Hz), 7.64 (dd, 1H, J=8.6, 2.3 Hz), 7.27 (d, 1H, J=2.0 Hz), 6.76 (d, 1H, J=8.6 Hz), 6.73 (d, 1H, J=8.2 Hz), 4.67 (s, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.72 (d, 2H, J=12.5 Hz), 3.64 (d, 2H, J=5.9Hz), 3.51 (br d, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.47 (m, 1H), 1.55 (d, 1H), 1.20 (s, 6H)。
Claims (12)
- 一種製備式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之方法,
- 如請求項1之方法,其中該還原劑選自由以下組成之群:鹼金屬硼氫化物、肼化合物、檸檬酸、檸檬酸鹽、丁二酸、丁二酸鹽、抗壞血酸及抗壞血酸鹽。
- 如請求項2之方法,其中該鹼金屬硼氫化物選自由以下組成之群:硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鎳、硼氫化鉀及三乙醯氧基硼氫化鈉(STAB)。
- 如請求項1之方法,其中該脫保護劑選自由以下組成之群:三氟乙酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、乙醯氯、三氯化鋁及三氟化硼。
- 如請求項1之方法,其中X為選自由F、Br、Cl及I組成之群之鹵素,或選自由三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯及甲苯磺酸酯組成之群之磺酸酯。
- 如請求項1之方法,其中R1為選自由以下組成之群之胺保護基:甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、苯甲基、苯甲醯基、胺基甲酸酯、苯甲氧基羰基、對甲氧基苯甲基羰基、第三丁氧基羰基(Boc)、三甲基矽烷基、2-三甲基矽烷基-乙烷磺醯基、三苯甲基及經取代之三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-茀基甲氧基羰基、硝基藜蘆基(veratryl)氧基羰基、對-甲氧基苯甲基及甲苯磺醯基。
- 如請求項1之方法,其中該第一種三氟甲磺酸化試劑選自由以下組成 之群:N-苯基-雙(三氟甲烷磺醯亞胺)、N-(5-氯-2-吡啶基)三氟甲磺醯亞胺(triflimide)、N-(2-吡啶基)三氟甲磺醯亞胺、三氟甲烷磺酸酐、三氟甲磺酸三烷基矽烷酯,及三氟甲磺酸三烷基錫烷酯。
- 如請求項1之方法,其中該第三催化劑之金屬選自由鎳、鈀及鉑組成之群。
- 如請求項8之方法,其中該第三催化劑為選自由以下組成之群之鈀催化劑:Pd(dba)2、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(dppf)Cl2、Pd2(dba)3、PdCl2(CH3CN)2、PdCl2(PPh3)2、Pd(t-Bu)3、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)/PPh3、PdCl2[(Pet3)]2、Pd(DIPHOS)2、PdCl2(Bipy)、[PdCl(Ph2PCH2PPh2)]2、PdCl2[P(o-Tol)3]2、Pd2(dba)3/P(o-Tol)3、Pd2(dba)/P(呋喃基)3、PdCl2[P(呋喃基)3]2、PdCl2(PMePh2)2、PdCl2[P(4-F-Ph)3]2、PdCl2[P(C6F6)3]2、PdCl2[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2及PdCl2[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2。
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