TWI773778B - 含有水溶性黏稠化劑之醫藥組合物 - Google Patents

Abstract

本發明提供一種含有水溶性黏稠化劑之醫藥組合物，上述醫藥組合物之黏度降低得到抑制。 本發明之醫藥組合物係含有水溶性黏稠化劑者，且收容於環氧乙烷氣體殺菌容器中。

Description

含有水溶性黏稠化劑之醫藥組合物

本發明係關於一種含有水溶性黏稠化劑且收容於環氧乙烷氣體殺菌容器中之醫藥組合物。

滴眼液之類的水性液劑係直接向人體中之作為尤其靈敏之器官之眼投予，故而嚴格要求至滴眼容器之開封時為止保持無菌狀態。保存水性液劑之容器不同於填充至玻璃製容器中之注射劑等，其多數為使聚乙烯、聚丙烯、丙烯-乙烯共聚物等合成樹脂成形而成之樹脂製容器。該等樹脂製容器由於耐熱性較差，故而例如不易於將水性液劑填充至樹脂製容器中後實施加熱殺菌，因此要求於水性液劑之填充前使樹脂製容器本身成為無菌狀態。作為樹脂製容器之殺菌方法，已知有伽馬射線殺菌、電子束殺菌、環氧乙烷氣體(EOG)殺菌、雙氧水殺菌等。

另一方面，於滴眼液中，為了藉由調整其黏度使之長時間滯留於眼表面而提高藥效之持續性或眼內移行性，業界使用有黏稠化劑。然而，已知水溶性黏稠化劑係通用性地添加至滴眼液中，另一方面，因與水性液劑調配而於長時間之保存中時常會產生液劑之黏度降低。作為抑制包含水溶性黏稠化劑之水性液劑之黏度降低之方法，例如於專利文獻1中記載有向包含羥丙甲纖維素及/或羥乙基纖維素之水性液劑中，調配聚氧乙烯硬化蓖麻油及/或硬脂酸聚烴氧酯；於專利文獻2中記載有向纖維素系黏稠化劑中調配非離子性界面活性劑及特定之植物油；於專利文獻3中記載有向水溶性高分子化合物中，調配二丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚、抗壞血酸或其鹽及/或亞硫酸或其鹽，進而製成使容器周圍成為惰性氣體氛圍之包裝，或使用脫氧劑，藉此可獲得尤其優異之黏度降低防止效果。

然而，迄今為止尚未得知容器之殺菌方法會對含有水溶性黏稠化劑之醫藥組合物之黏度降低造成影響。 [先前技術文獻] [專利文獻]

[專利文獻1]國際WO2014-050301號 [專利文獻2]日本專利特開2011-068684號 [專利文獻3]日本專利特開2004-123634號

[發明所欲解決之問題]

提供一種含有水溶性黏稠化劑且黏度降低得到抑制之醫藥組合物係令人深感興趣之課題。 [解決問題之技術手段]

本發明者等人為了抑制含有水溶性黏稠化劑之醫藥組合物之黏度降低而進行了努力研究，結果意外地發現，收容含有水溶性黏稠化劑之醫藥組合物之容器之殺菌方法會對上述醫藥組合物之黏度降低造成影響，進而，藉由將含有水溶性黏稠化劑之醫藥組合物收容於利用環氧乙烷氣體進行了殺菌之容器中，而抑制上述醫藥組合物之黏度降低，從而完成了本發明。具體而言，本發明提供以下內容。

(1)一種醫藥組合物，其係含有水溶性黏稠化劑者，且收容於環氧乙烷氣體殺菌容器中。 (2)如(1)中所記載之醫藥組合物，其中水溶性黏稠化劑為選自由纖維素系高分子、聚乙烯吡咯啶酮、羧基乙烯基聚合物及多元醇所組成之群中之一種或複數種水溶性黏稠化劑。 (3)如(2)中所記載之醫藥組合物，其中纖維素系高分子為選自由羥乙基纖維素、羥甲基纖維素及羥丙基甲基纖維素所組成之群中之一種或複數種纖維素系高分子。 (4)如(1)至(3)中任一項所記載之醫藥組合物，其中水溶性黏稠化劑之含量為0.001～10%(w/v)。 (5)如(1)至(4)中任一項所記載之醫藥組合物，其中容器為樹脂製容器。 (6)如(5)中所記載之醫藥組合物，其中樹脂製容器為聚乙烯製、聚丙烯製、或聚對苯二甲酸乙二酯製。 (7)一種醫藥組合物，其係含有纖維素系高分子作為水溶性黏稠化劑者，且收容於環氧乙烷氣體殺菌樹脂製容器中。 (8)如(1)至(7)中任一項所記載之醫藥組合物，其為水性滴眼劑。 (9)如(1)至(8)中任一項所記載之醫藥組合物，其為青光眼治療劑。 (10)如(1)至(9)中任一項所記載之醫藥組合物，其含有多佐胺(Dorzolamide)或其鹽作為有效成分。 (11)一種醫藥組合物，其係含有作為有效成分之多佐胺或其鹽及滴目樂(Timolol)或其鹽、以及作為水溶性黏稠化劑之羥乙基纖維素者，且收容於環氧乙烷氣體殺菌樹脂製容器中。 (12)一種抑制醫藥組合物之黏度降低之方法，其藉由將含有水溶性黏稠化劑之醫藥組合物收容於環氧乙烷氣體殺菌容器中，而抑制醫藥組合物之黏度降低。 (13)一種提高醫藥組合物之穩定性之方法，其藉由將含有水溶性黏稠化劑之醫藥組合物收容於環氧乙烷氣體殺菌容器中，而提高醫藥組合物之穩定性。

本發明進而亦關於以下內容。 (14)一種用以治療及/或預防眼疾病之醫藥組合物，其含有水溶性黏稠化劑，且收容於環氧乙烷氣體殺菌容器中。 (15)一種醫藥組合物，其係用於眼疾病之治療及/或預防，含有水溶性黏稠化劑，且收容於環氧乙烷氣體殺菌容器中。 (16)一種醫藥組合物之用途，其係用於製造用以治療及/或預防眼疾病之醫藥，並且上述醫藥組合物含有水溶性黏稠化劑，且收容於環氧乙烷氣體殺菌容器中。 (17)一種治療及/或預防眼疾病之方法，其包括將含有水溶性黏稠化劑且收容於環氧乙烷氣體殺菌容器中之醫藥組合物向需要其之對象投予有效量。 (18)一種醫藥用製品，其包含收容於環氧乙烷氣體殺菌容器中且含有水溶性黏稠化劑之醫藥組合物。

再者，上述(1)至(18)之各構成可任意選擇兩種以上而進行組合。 [發明之效果]

藉由本發明，可獲得一種含有水溶性黏稠化劑之醫藥組合物，且上述醫藥組合物之黏度降低得到抑制。

以下，對本發明詳細地進行說明。

本發明中之所謂水溶性黏稠化劑，只要為可用作醫藥品之添加物的水溶性之黏稠化劑即可，例如可列舉：纖維素系高分子、聚乙烯吡咯啶酮、羧基乙烯基聚合物、黏多糖類或多元醇，進而亦可為該等之水合物或溶劑合物。

作為纖維素系高分子，例如可列舉非離子性纖維素、陰離子性纖維素等。作為非離子性纖維素，例如可列舉：甲基纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素等，作為陰離子性纖維素，例如可列舉：羧甲基纖維素、羥丙基甲基乙酸纖維素琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素等，較佳為非離子性纖維素，更佳為羥甲基纖維素、羥乙基纖維素或羥丙基甲基纖維素，進而較佳為羥乙基纖維素或羥丙基甲基纖維素。

作為黏多糖類，例如可列舉：透明質酸、硫酸軟骨素、肝素等。

作為多元醇，例如可列舉聚乙二醇、聚乙烯醇等。

作為本發明中之水溶性黏稠化劑，較佳為纖維素系高分子、聚乙烯吡咯啶酮或多元醇，更佳為纖維素系高分子或聚乙烯吡咯啶酮，進而較佳為羥乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或聚乙烯吡咯啶酮，尤佳為羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素或聚乙烯吡咯啶酮。

於本發明中之醫藥組合物中，可使用一種或一同使用兩種以上之水溶性黏稠化劑。

調配至本發明之醫藥組合物中之水溶性黏稠化劑之含量可根據水溶性黏稠化劑之種類等而適當調整，較佳為0.001～10%(w/v)，更佳為0.01%～5%(w/v)，進而較佳為0.1～2%(w/v)，尤佳為0.2～1%(w/v)。

再者，「%(w/v)」係指本發明之醫藥組合物100 mL中所含之對象成分之質量(g)。以下，只要未特別說明，則視為同樣。

本發明中之所謂環氧乙烷氣體殺菌，只要為使用環氧乙烷氣體進行殺菌處理之方法，則並無特別限制，例如係以如下順序進行：於特定之溫度、特定之濕度之下，使容器以對進行殺菌而言較充分之時間暴露於環氧乙烷氣體中，進行殺菌，其後，為了去除環氧乙烷氣體而進行空氣配給。

於本發明中，環氧乙烷氣體殺菌之溫度可根據容器之特性而適當選擇，較佳為30～60℃。

於本發明中，環氧乙烷氣體殺菌之濕度(相對濕度)可根據容器之特性而適當選擇，較佳為30～80%。

於本發明中，環氧乙烷氣體殺菌之時間例如為1～10小時，較佳為2～5小時。

於本發明中，環氧乙烷氣體殺菌中所使用之氣體可僅為環氧乙烷氣體，亦可為與二氧化碳等之混合氣體。於使用混合氣體之情形時之環氧乙烷氣體與其他氣體之比率例如以體積比計為5：95～50：50，較佳為10：90～40：60，更佳為20：80～30：70。

於本發明中，環氧乙烷氣體殺菌中所使用之氣體之濃度可根據容器之特性而適當選擇，較佳為120～1200 mg/L。

於本發明中，用以去除環氧乙烷氣體之空氣配給未必需要實施，於實施空氣配給之情形時，例如可使用空氣、氮氣、氬氣、二氧化碳等，空氣配給時間較佳為8小時以上，更佳為12小時以上，進而較佳為24小時以上。

於本發明中，所謂環氧乙烷氣體殺菌容器係指利用環氧乙烷氣體進行了殺菌之容器。所使用之容器只要為可利用環氧乙烷氣體進行殺菌處理之容器即可，較佳為樹脂製容器。樹脂製容器之材質例如可列舉：聚乙烯、聚丙烯、聚對苯二甲酸乙二酯、聚對苯二甲酸丁二酯、聚丙烯-聚乙烯共聚物、聚氯乙烯、丙烯酸系樹脂、聚苯乙烯、聚環狀烯烴共聚物等。進而，聚乙烯係根據其密度而進行分類，可列舉：低密度聚乙烯(LDPE)、中密度聚乙烯(MDPE)、高密度聚乙烯(HDPE)等。

作為本發明中之樹脂製容器，較佳為聚乙烯製、聚丙烯製、聚對苯二甲酸乙二酯製、聚丙烯-聚乙烯共聚物製或聚環狀烯烴共聚物製，更佳為聚乙烯製或聚丙烯製。

於使用本發明之醫藥組合物作為滴眼劑之情形時，其滴眼容器可由1個構件或複數個構件所形成，可收容於1片式滴眼容器、2片式滴眼容器或3片式滴眼容器中之任一者中。再者，例如若為3片式滴眼容器，則由保持本發明之醫藥組合物之容器本體與中栓、蓋之3個構件所形成，又，同時進行吹塑成形與藥液填充之一體成型式容器亦依據其構件數而含有於上述滴眼容器中。又，於容器係由複數個構件所形成之情形時，可由相同材質之構件所形成，亦可由不同材質之構件所形成。進而，亦可為材質構成構件之一部分或全部，或進行塗佈之情形。該等所謂材質係指上述所列舉之材質，即，聚乙烯(包含LDPE、MDPE、HDPE)、聚丙烯、聚對苯二甲酸乙二酯、聚對苯二甲酸丁二酯、聚丙烯-聚乙烯共聚物、聚氯乙烯、丙烯酸系樹脂、聚苯乙烯、聚環狀烯烴共聚物等。

於本發明中，環氧乙烷氣體殺菌容器中，殘留環氧乙烷氣體濃度例如為0～10 ppm，較佳為0～5 ppm，更佳為0～1 ppm，最佳為未檢測出。再者，殘留環氧乙烷氣體濃度可依據日本醫療用塑膠協會「醫療用具之殘留環氧乙烷之測定法」而進行測定。

本發明中之醫藥組合物係收容於環氧乙烷氣體殺菌容器中。本發明提供一種醫藥用製品，其包含收容於環氧乙烷氣體殺菌容器中且含有水溶性黏稠化劑之醫藥組合物。又，本發明提供一種醫藥用製品，其包含含有水溶性黏稠化劑之醫藥組合物、與收容上述醫藥組合物之環氧乙烷氣體殺菌容器。又，本發明提供一種醫藥用製品，其係將含有水溶性黏稠化劑之醫藥組合物收容於環氧乙烷氣體殺菌容器中。又，本發明提供一種醫藥用製品，其係將含有水溶性黏稠化劑之醫藥組合物收容於環氧乙烷氣體殺菌容器中而成。此處，本發明之醫藥用製品係處於將含有水溶性黏稠化劑之醫藥組合物收容於環氧乙烷氣體殺菌容器中之狀態。醫藥用製品較佳為眼科用製品、耳鼻咽喉科用製品、皮膚用製品，更佳為眼科用製品。作為眼科用製品，例如可列舉：滴眼劑、注射劑、眼軟膏、***劑等製品。

本發明中之醫藥組合物可對患者經口或非經口地投予，作為投予形態，可列舉：經口投予、向眼之局部投予、向耳鼻之局部投予、吸入投予、噴霧投予、靜脈內投予、皮下投予、經皮投予等，更佳為向眼之局部投予。

於本發明中，所謂向眼之局部投予，係指滴眼投予、結膜囊內投予、玻璃體內投予、結膜下投予、眼球筋膜囊下投予等。

本發明中之醫藥組合物視需要可與製藥學上可容許之添加劑一併製劑化為適於投予之劑型。較佳為適於非經口投予之劑型，例如可列舉：滴眼劑、滴鼻劑、滴耳劑、吸入劑、注射劑、眼軟膏、***劑、經皮吸收型製劑、外用液劑、噴霧劑等，更佳為滴眼劑或注射劑，進而較佳為滴眼劑，尤佳為水性滴眼劑。

於本發明之醫藥組合物中可含有藥之有效成分。有效成分並無特別限定，可視目的而適當選擇，例如若為用於滴眼劑之情形時，則作為青光眼治療用，較佳為異丙基烏諾前列酮(Isopropyl unoprostone)、卡替洛爾(Carteolol)、地斯的明(Distigmine)、地匹福林(Dipivefrine)、他氟***素(Tafluprost)、滴目樂、曲伏前列素(Travoprost)、多佐胺、尼普地洛(Nipradilol)、比馬前列素(Bimatoprost)、匹魯卡品(Pilocarpine)、布那唑 𠯤(Bunazosin)、溴莫尼定(Brimonidine)、布林佐胺(Brinzolamide)、倍他洛爾(Betaxolol)、拉坦前列素(Latanoprost)、Ripasudil、左旋布諾洛爾(Levobunolol)或該等之鹽，作為抗菌、抗病毒治療用，較佳為阿昔洛韋(aciclovir)、紅黴素(Erythromycin)、氧氟沙星(Ofloxacin)、加替沙星(Gatifloxacin)、氯黴素(Chloramphenicol)、慶大黴素(Gentamicin)、達苄黴素(Dibekacin)、頭孢甲肟(Cefmenoxime)、妥舒沙星(Tosufloxacin)、妥布黴素(Tobramycin)、諾氟沙星(Norfloxacin)、萬古黴素(Vancomycin)、匹馬黴素(Pimaricin)、莫西沙星(Moxifloxacin)、左旋氧氟沙星(Levofloxacin)、洛美沙星(Lomefloxacin)或該等之鹽，作為抗炎症治療用，較佳為***(Dexmethasone)、***間磺基苯甲酸酯、***磷酸酯、氫化可的松乙酸酯、弗氏黴素(fradiomycin)、氟米龍(fluorometholone)、潑尼松龍乙酸酯、倍他米松磷酸酯、薁磺酸、甘草酸(Glycyrrhizic acid)、雙氯芬酸(Diclofenac)、奈帕芬胺(Nepafenac)、普拉洛芬(Pranoprofen)、溴芬酸(Bromfenac)或該等之鹽，作為乾眼症、角膜治療用，較佳為硫酸軟骨素、地夸磷索(diquafosol)、透明質酸、黃素腺嘌呤二核苷酸(Flavin-adenine dinucleotide)、瑞巴派特(Rebamipide)或該等之鹽，作為抗過敏治療用，較佳為阿紮司特、胺來呫諾(Amlexanox)、異丁司特、依匹斯汀(Epinastine)、奧洛他定(Olopatadine)、色甘酸(Cromoglycic acid)、可多替芬(Ketotifen)、環孢靈(Cyclosporine)、他克莫司(Tacrolimus)、曲尼司特(Tranilast)、吡嘧司特(Pemirolast)、左卡巴司汀(Levocabastine)或該等之鹽，作為白內障、眼睛疲勞、其他治療用，較佳為阿托品(Atropine)、奧布卡因(Oxybuprocaine)、羥甲唑啉、麩胱苷肽、氰基鈷胺素(Cyanocobalamin)、環戊通(Cyclopentolate)、托品醯胺(Tropicamide)、萘甲唑啉(Naphazoline)、新斯的明、吡諾克辛(Pirenoxine)、去氧腎上腺素(Phenylephrine)、溶菌酶(Lysozyme)、硫酸鋅或該等之鹽。作為青光眼治療用，更佳為異丙基烏諾前列酮、卡替洛爾、地斯的明、地匹福林、他氟***素、滴目樂、曲伏前列素、多佐胺、尼普地洛、比馬前列素、匹魯卡品、布那唑𠯤、溴莫尼定、布林佐胺、倍他洛爾、拉坦前列素、Ripasudil、左旋布諾洛爾或該等之鹽，進而較佳為滴目樂、多佐胺或該等之鹽。

本發明之醫藥組合物中所含之有效成分可使用一種或一同使用兩種以上。

本發明之醫藥組合物中所含之有效成分可為鹽，只要為作為醫藥所容許之鹽，則並無特別限制。作為鹽，例如可列舉：與無機酸之鹽、與有機酸之鹽、四級銨鹽、與鹵素離子之鹽、與鹼金屬之鹽、與鹼土金屬之鹽、金屬鹽、與有機胺之鹽等。

作為與無機酸之鹽，例如可列舉：與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等之鹽。

作為與有機酸之鹽，例如可列舉：與乙酸、草酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、琥珀酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、己二酸、葡萄糖酸、葡庚糖酸、葡糖醛酸、對苯二甲酸、甲磺酸、丙胺酸、乳酸、馬尿酸、1,2-乙烷二磺酸、羥乙磺酸、乳糖酸、油酸、沒食子酸、雙羥萘酸、聚半乳糖醛酸、硬脂酸、丹寧酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、硫酸月桂酯、硫酸甲酯、萘磺酸、磺基水楊酸等之鹽。

作為四級銨鹽，例如可列舉與溴甲烷、碘甲烷等之鹽。

作為與鹵素離子之鹽，例如可列舉與氯化物離子、溴化物離子、碘化物離子等之鹽。

作為與鹼金屬之鹽，例如可列舉與鋰、鈉、鉀等之鹽。

與作為鹼土金屬之鹽，例如可列舉與鈣、鎂等之鹽。

作為金屬鹽，例如可列舉與鐵、鋅等之鹽。

作為與有機胺之鹽，例如可列舉：與三伸乙基二胺、2-胺基乙醇、2,2-亞胺基雙(乙醇)、1-去氧-1-(甲基胺基)-2-D-山梨糖醇、2-胺基-2-(羥基甲基)-1,3-丙二醇、普魯卡因、N,N-雙(苯基甲基)-1,2-乙烷二胺等之鹽。

本發明之醫藥組合物中所含之有效成分或其鹽可採用水合物或溶劑合物之形態。

本發明之醫藥組合物中所含之有效成分之量較佳為0.01%(w/v)以上，更佳為0.05%(w/v)以上，進而較佳為0.1%(w/v)以上，其上限可為作為眼科製劑所容許之濃度，例如為5%(w/v)。較佳為0.01～5%(w/v)，更佳為0.05～4%(w/v)，進而較佳為0.1～3%(w/v)，尤佳為0.5～1.5%(w/v)。再者，於本發明之醫藥組合物中含有有效成分之鹽之情形時，該等值為有效成分之鹽之含量。於在本發明之醫藥組合物中採用水合物或溶劑合物之形態含有有效成分或其鹽之情形時，該等值為有效成分或其鹽之水合物或溶劑合物之含量。

於本發明中之醫藥組合物中，除了水溶性黏稠化劑及有效成分以外，可於不損及本發明之效果之範圍內調配容許向醫藥品中調配之添加劑。尤其於為可向眼局部投予之製劑之情形時，除了水溶性黏稠化劑及有效成分以外，可添加緩衝劑、防腐劑、界面活化劑、等張劑、穩定劑、抗氧化劑、pH調節劑等。該等可分別單獨使用一種或適當組合兩種以上而使用，且可適量調配。

於向本發明之醫藥組合物中調配緩衝劑之情形時之緩衝劑可適當調配可用作醫藥品之添加劑之緩衝劑，例如可列舉：磷酸或其鹽、硼酸或其鹽、硼砂、碳酸或其鹽或有機酸或其鹽等，亦可為該等之水合物或溶劑合物。

作為磷酸或其鹽，例如可列舉：磷酸、磷酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀等，亦可為該等之水合物。

作為硼酸或其鹽，例如可列舉硼酸、硼酸鈉、硼酸鉀等，亦可為該等之水合物。

作為碳酸或其鹽，例如可列舉碳酸鈉、碳酸氫鈉等，亦可為該等之水合物。

作為有機酸或其鹽，例如可列舉：檸檬酸、乙酸、ε-胺基己酸、葡萄糖酸、反丁烯二酸、乳酸、抗壞血酸、琥珀酸、順丁烯二酸、蘋果酸、胺基酸類或該等之鈉鹽、鉀鹽等，亦可為該等之水合物。

於向本發明之醫藥組合物中調配緩衝劑之情形時，較佳為有機酸或其鹽，更佳為檸檬酸或其鹽，尤佳為檸檬酸鈉。

於向本發明之醫藥組合物中調配緩衝劑之情形時之緩衝劑之含量可根據緩衝劑之種類等而適當調整，較佳為0.001～10%(w/v)，更佳為0.01～5%(w/v)，進而較佳為0.1～5%(w/v)，尤佳為0.1～1%(w/v)。

於向本發明之醫藥組合物中調配防腐劑之情形時之防腐劑可適當調配可用作醫藥品之添加劑之防腐劑，例如可列舉：逆性皂類、對羥基苯甲酸酯類、醇類、及有機酸或其鹽。

於本發明中，作為逆性皂類，例如可列舉：氯化苄烷銨、溴化苄烷銨、苄索氯銨、苄索溴銨。

於本發明中，作為對羥基苯甲酸酯類，例如可列舉：對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯。

於本發明中，作為醇類，例如可列舉氯丁醇。

於本發明中，作為有機酸或其鹽，例如可列舉山梨酸或其鹽、去氫乙酸鈉，其中，作為山梨酸或其鹽，例如可列舉山梨酸鈉、山梨酸鉀。

於向本發明之醫藥組合物中調配防腐劑之情形時之防腐劑之含量可根據防腐劑之種類等而適當調整，只要為不對安全性造成不良影響之程度之量即可，其上限例如為1%(w/v)以下，較佳為0.5%(w/v)以下，更佳為0.1%(w/v)以下，進而較佳為0.05%(w/v)以下，尤佳為0.01%(w/v)以下。又，只要存在可發揮出防腐作用之量即可，其下限較佳為0.0001%(w/v)以上，更佳為0.001%(w/v)以上。作為防腐劑之含量，較佳為0.0001～1%(w/v)，更佳為0.001～0.5%(w/v)，進而較佳為0.001～0.1%(w/v)。

於向本發明之醫藥組合物中調配界面活化劑之情形時之界面活化劑可適當調配能夠用作醫藥品之添加劑之界面活化劑，例如可列舉：陽離子性界面活化劑、陰離子性界面活化劑、非離子性界面活化劑等。

作為陽離子性界面活化劑，例如可列舉：烷基胺鹽、烷基胺聚氧乙烯加成物、脂肪酸三乙醇胺單酯鹽、醯胺基乙基二乙基胺鹽、脂肪酸多胺縮合物、烷基咪唑啉、1-醯胺基乙基-2-烷基咪唑啉、1-羥乙基-2-烷基咪唑啉等。

作為陰離子性界面活化劑，例如可列舉卵磷脂等磷酸脂質等。

作為非離子性界面活化劑，例如可列舉：硬脂酸聚烴氧酯40等聚氧乙烯脂肪酸酯；聚山梨糖醇酯80、聚山梨糖醇酯60、聚山梨糖醇酯40、聚氧乙烯山梨糖醇酐單月桂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐三油酸酯、聚山梨糖醇酯65等聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯；聚氧乙烯硬化蓖麻油10、聚氧乙烯硬化蓖麻油40、聚氧乙烯硬化蓖麻油50、聚氧乙烯硬化蓖麻油60等聚氧乙烯硬化蓖麻油；蓖麻油聚烴氧酯5、蓖麻油聚烴氧酯9、蓖麻油聚烴氧酯15、蓖麻油聚烴氧酯35、蓖麻油聚烴氧酯40等蓖麻油聚烴氧酯；聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇酯、聚氧乙烯(42)聚氧丙烯(67)二醇酯、聚氧乙烯(54)聚氧丙烯(39)二醇酯、聚氧乙烯(196)聚氧丙烯(67)二醇酯、聚氧乙烯(20)聚氧丙烯(20)二醇酯等聚氧乙烯聚氧丙烯二醇酯；蔗糖硬脂酸酯等蔗糖脂肪酸酯；維生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯(維生素E TPGS)等。

於向本發明之醫藥組合物中調配界面活化劑之情形時，更佳為非離子性界面活化劑，進而較佳為聚乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，尤佳為聚山梨糖醇酯80。

於向本發明之醫藥組合物中調配界面活化劑之情形時之界面活化劑之含量可根據界面活化劑之種類等而適當調整，較佳為0.01～1%(w/v)，更佳為0.05～0.5%(w/v)，進而較佳為0.05%～0.2%(w/v)。

於向本發明之醫藥組合物中調配等張劑之情形時之等張劑可適當調配可用作醫藥品之添加物之等張劑，例如可列舉離子性等張劑或非離子性等張劑等。

作為離子性等張劑，例如可列舉：氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂等。

作為非離子性等張劑，例如可列舉：甘油、丙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、甘露醇、海藻糖、麥芽糖、蔗糖、木糖醇等。

於向本發明之醫藥組合物中調配等張劑之情形時之等張劑之含量可根據等張劑之種類等而適當調整，較佳為0.001～10%(w/v)，更佳為0.01%～5%(w/v)，進而較佳為0.1～3%(w/v)，尤佳為0.5～2%(w/v)。

於向本發明之醫藥組合物中調配穩定劑之情形時之穩定劑可適當調配可用作醫藥品之添加物之穩定劑，例如可列舉乙二胺四乙酸或其鹽等。

作為乙二胺四乙酸或其鹽，例如可列舉：乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸四鈉等。

於向本發明之醫藥組合物中調配穩定劑之情形時之穩定劑之含量可根據穩定劑之種類等而適當調整，較佳為0.001～5%(w/v)，更佳為0.01%～1%(w/v)，進而較佳為0.01～0.1%(w/v)。

於向本發明之醫藥組合物中調配抗氧化劑之情形時之抗氧化劑可適當調配可用作醫藥品之添加物之抗氧化劑，例如可列舉：抗壞血酸、維生素E、二丁基羥基甲苯、亞硫酸鈉等。

於向本發明之醫藥組合物中調配抗氧化劑之情形時之抗氧化劑之含量可根據抗氧化劑之種類等而適當調整，較佳為0.001～5%(w/v)，更佳為0.01%～3%(w/v)，進而較佳為0.1～1%(w/v)。

於向本發明之醫藥組合物中調配pH調節劑之情形時之pH調節劑可適當調配可用作醫藥品之添加物之pH調節劑，例如可列舉酸或鹼，作為酸，例如可列舉：鹽酸、磷酸、檸檬酸、乙酸等，作為鹼，例如可列舉：氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等。

本發明之醫藥組合物之pH值只要處於作為醫藥品所容許之範圍內即可，較佳為4.0～8.5或4.0～8.0之範圍內，更佳為5.0～8.0，進而較佳為5.5～7.5。尤佳之pH值為5.5～7.0，進而更佳亦為5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0。

本發明之醫藥組合物之滲透壓比只要處於作為醫藥品所容許之範圍內即可，例如為0.5～2.0，較佳為0.7～1.6，更佳為0.8～1.4，進而較佳為0.9～1.2。

本發明之醫藥組合物之黏度可藉由通用之方法進行測定，例如可使用毛細管黏度計、旋轉黏度計、落球黏度計等進行測定，尤其可使用奧氏黏度計進行測定。

本發明之醫藥組合物之黏度只要處於作為醫藥品所容許之範圍內即可，於25℃下較佳為2～700(mPa・s)，更佳為50～500(mPa・s)，進而較佳為65～200(mPa・s)。此處，25℃下之黏度係使用奧氏黏度計測定之值(相對黏度)。

於本發明之醫藥組合物中，於水溶性黏稠化劑、有效成分或添加劑為水合物之情形時，其水合水只要為通常可配位之數即可，例如可列舉：1水合物、2水合物、3水合物、4水合物、5水合物、6水合物、7水合物、8水合物、9水合物、10水合物、11水合物、12水合物、1/2水合物、3/2水合物等。

於本發明之醫藥組合物中，其構成成分可全部溶解或一部分懸浮，更佳為構成成分全部溶解之液狀。溶劑或分散介質較佳為水，最佳為水溶液。

於使用本發明之醫藥組合物作為滴眼劑之情形時，可收容於多劑量型容器、1次使用完之單位劑量型容器或PFMD(Preservative Free Multi Dose，無防腐劑多劑量)容器中之任一種。

本發明之醫藥組合物例如可為眼疾病之治療及/或預防用之醫藥組合物，作為成為治療及/或預防之對象之眼疾病，例如可列舉：青光眼、感染性眼疾病、炎症性眼疾病、乾眼症、角膜疾病、過敏性眼疾病、白內障、眼睛疲勞等，較佳為青光眼。

於本發明中，所謂醫藥組合物之黏度降低之抑制係指抑制醫藥組合物之黏度之經時性降低，此處，黏度之經時性降低例如可藉由將醫藥組合物之剛製備後(或剛填充後)之黏度與經過一定期間後之黏度進行比較而表示。又，本發明中之黏度降低之抑制程度例如可藉由與收容於經電子束殺菌處理之容器中之情形時之黏度降低之比較而表示，於該情形時，本發明中之所謂黏度降低之抑制亦可謂黏度降低之改善。再者，黏度係藉由特定之黏度測定方法進行測定。

上述本發明之醫藥組合物之詳細說明亦適用於抑制本發明之醫藥組合物之黏度降低之方法、提高醫藥組合物之穩定性之方法。

抑制本發明之醫藥組合物之黏度降低之方法包括將含有水溶性黏稠化劑之醫藥組合物收容於環氧乙烷氣體殺菌容器中。

提高本發明之醫藥組合物之穩定性之方法包括將含有水溶性黏稠化劑之醫藥組合物收容於環氧乙烷氣體殺菌容器中。

於本發明中，所謂醫藥組合物之穩定性之提高係指抑制醫藥組合物之經時性變化，例如包括抑制醫藥組合物之經時性黏度降低。

上述本發明之醫藥組合物之詳細說明亦適用於本發明之如下所示之態樣。

本發明之一態樣係一種用以治療及/或預防眼疾病之醫藥組合物，其含有水溶性黏稠化劑，且收容於環氧乙烷氣體殺菌容器中。

本發明之一態樣係一種醫藥組合物，其係用於眼疾病之治療及/或預防，含有水溶性黏稠化劑，且收容於環氧乙烷氣體殺菌容器中。

本發明之一態樣係一種醫藥組合物之用途，其係用於製造用以治療及/或預防眼疾病之醫藥，並且上述醫藥組合物含有水溶性黏稠化劑，且收容於環氧乙烷氣體殺菌容器中。

本發明之一態樣係一種治療及/或預防眼疾病之方法，其包括將含有水溶性黏稠化劑且收容於環氧乙烷氣體殺菌容器中之醫藥組合物向需要其之對象投予有效量。

本發明之一態樣係一種醫藥用製品之製造方法，其包括於環氧乙烷氣體殺菌容器中收容含有水溶性黏稠化劑之醫藥組合物。 [實施例]

以下表示製劑例及黏度經時變化測定試驗之結果，但該等係為了更佳地理解本發明者，並非限定本發明之範圍。

[製劑例] 以下表示本發明之代表性製劑例。再者，於下述製劑例中各成分之調配量為製劑1 mL中之含量。

製劑例1 多佐胺鹽酸鹽 10 mg 滴目樂順丁烯二酸鹽 5 mg 羥乙基纖維素 5 mg 檸檬酸鈉水合物 5 mg 稀鹽酸 適量 氫氧化鈉 適量 純化水 適量 pH值 6.5 製劑例2 多佐胺鹽酸鹽 10 mg 羥丙基甲基纖維素 5 mg 檸檬酸鈉水合物 5 mg 稀鹽酸 適量 氫氧化鈉 適量 純化水 適量 pH值 6.5 製劑例3 多佐胺鹽酸鹽 20 mg 聚乙烯吡咯啶酮 20 mg 檸檬酸鈉水合物 10 mg 稀鹽酸 適量 氫氧化鈉 適量 純化水 適量 pH值 6.5 製劑例4 滴目樂順丁烯二酸鹽 5 mg 羥乙基纖維素 5 mg 檸檬酸鈉水合物 5 mg 稀鹽酸 適量 氫氧化鈉 適量 純化水 適量 pH值 6.5 製劑例5 多佐胺鹽酸鹽 10 mg 羥乙基纖維素 10 mg 硼酸 5 mg 稀鹽酸 適量 氫氧化鈉 適量 純化水 適量 pH值 6.5

[黏度經時變化測定試驗] ＜被試驗製劑1＞ (1)被試驗製劑之製備 將多佐胺鹽酸鹽(19.759 g)、滴目樂順丁烯二酸鹽(12.127 g)、檸檬酸鈉水合物(5.219 g)、乙二胺四乙酸二鈉(0.178 g)、聚山梨糖醇酯80(1.78 g)溶解於純化水中，並以總量成為710 g之方式添加純化水。取出該水溶液之一部分(412.8 g)而與0.8%羥乙基纖維素溶液(612.75 g)混合，利用pH調節劑(鹽酸及/或氫氧化鈉)將pH值調整為5.60～5.70。以總量成為1042 g之方式添加純化水，製成被試驗製劑1。

(2)試驗方法 向實施了環氧乙烷氣體(EOG)殺菌處理(環氧乙烷濃度：480 mg/L、溫度：40℃、相對濕度：45%、處理時間：3小時)之聚乙烯製容器中填充(1)中所製備之被試驗製劑1。將收容於該環氧乙烷氣體殺菌容器中之被試驗製劑1(實施例1)於溫度40℃或60℃下最長保存3個月。於剛填充後及保存開始後經時地測定被試驗製劑1之黏度。再者，黏度之測定係使用微型奧氏黏度計(SI Analytics GmbH公司製造、型號No.51623)，測定25℃±0.1℃下之被試驗製劑之黏度。

又，向實施了電子束殺菌處理(50 kGy)代替EOG殺菌處理之聚乙烯製容器中填充(1)中所製備之被試驗製劑1(比較例1)。針對該被試驗製劑1，以與實施例1同樣之方式進行試驗，並測定黏度。

(3)試驗結果及考察 將與被試驗製劑1相關之試驗結果示於表1。 [表1]

如表1所示，與向利用電子束殺菌進行了處理之容器中填充被試驗製劑1之比較例1相比，向利用環氧乙烷氣體殺菌進行了處理之容器中填充被試驗製劑1之實施例1顯示出抑制被試驗製劑1之黏度降低之效果。

＜被試驗製劑2～5＞ (1)被試驗製劑之製備 關於表2所示之被試驗製劑2～5，使用與被試驗製劑1同樣之方法進行製備。 [表2]

(2)試驗方法 與實施例1同樣地，向實施了環氧乙烷氣體(EOG)殺菌處理(環氧乙烷濃度：480 mg/L、溫度：40℃、相對濕度：45%、處理時間：3小時)之聚乙烯製容器中分別填充(1)中所製備之被試驗製劑2～5。將收容於該環氧乙烷氣體殺菌容器中之被試驗製劑(實施例2～5)於溫度50℃下最長保存8週。於剛填充後及保存開始後經時地利用與實施例1同樣之方法對被試驗製劑2～5之黏度進行測定。

又，向實施了電子束殺菌處理(50 kGy)代替EOG殺菌處理之聚乙烯製容器中分別填充(1)中所製備之被試驗製劑2～5(比較例2～5)。針對該被試驗製劑2～5，以與實施例2～5同樣之方式進行試驗，並測定黏度。

(3)試驗結果及考察 將與被試驗製劑2～5相關之試驗結果以黏度降低率之形式示於表3。再者，黏度降低率係藉由以下之式算出。 [黏度降低率(%)]＝100×([剛填充後之黏度值]－[各測定點之黏度值])/[剛填充後之黏度值] [表3]

如表3所示，關於被試驗製劑2～5中之任一者，與填充至利用電子束殺菌進行了處理之容器中之情形相比，於將被試驗製劑填充至利用環氧乙烷氣體殺菌進行了處理之容器中之情形時，均顯示出抑制被試驗製劑之黏度降低之效果。 [產業上之可利用性]

本發明提供一種含有水溶性黏稠化劑且收容於環氧乙烷氣體殺菌容器中之醫藥組合物。

Claims (8)

1. 一種醫藥組合物，其係含有纖維素系高分子作為水溶性黏稠化劑者，且收容於環氧乙烷氣體殺菌樹脂製容器中。
2. 如請求項1之醫藥組合物，其中纖維素系高分子為選自由羥乙基纖維素、羥甲基纖維素及羥丙基甲基纖維素所組成之群中之一種或複數種纖維素系高分子。
3. 如請求項1或2之醫藥組合物，其中水溶性黏稠化劑之含量為0.001~10%(w/v)。
4. 如請求項1之醫藥組合物，其中樹脂製容器為聚乙烯製、聚丙烯製、或聚對苯二甲酸乙二酯製。
5. 如請求項1之醫藥組合物，其為水性滴眼劑。
6. 如請求項1或5之醫藥組合物，其為青光眼治療劑。
7. 如請求項1或5之醫藥組合物，其含有多佐胺或其鹽作為有效成分。
8. 一種醫藥組合物，其係含有作為有效成分之多佐胺或其鹽及滴目樂或其鹽、以及作為水溶性黏稠化劑之羥乙基纖維素者，且收容於環氧乙烷氣體殺菌樹脂製容器中。