JP2019178083A

JP2019178083A - 点眼用水溶液

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Publication number: JP2019178083A
Application number: JP2018067520A
Authority: JP
Inventors: 隆司森本; Takashi Morimoto; 雄介桃川; Yusuke Momokawa; 達也宮崎; Tatsuya Miyazaki
Original assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2018-03-30
Filing date: 2018-03-30
Publication date: 2019-10-17

Abstract

【課題】本発明は、ブリモニジン又はその塩を含有する点眼用水溶液において、不溶物の析出を抑制し、且つ分解物の生成を抑制する処方の提供を目的とする。【解決手段】本発明の点眼用水溶液は、ブリモニジン又はその塩と、水溶性高分子とを含有する、ｐＨ７．４未満の点眼用水溶液である。【選択図】なし

Description

本発明は、ブリモニジン又はその塩と、水溶性高分子とを含有する、ｐＨ７．４未満の点眼用水溶液に関する。

医薬に用いられる点眼液は、薬効を発現する有効成分以外に種々の添加物、例えば安定化剤、緩衝剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、防腐剤、粘稠化剤等を含有する。添加物は、有効成分の水に対する溶解性や水溶液中での安定性等を検討した上で選択されるが、一方で添加物の組合せによっても析出や配合変化（物理化学的変化、化学的変化）を引き起こすことが多く、点眼液の製剤設計には困難を伴う。

現在、ブリモニジン酒石酸塩を有効成分とする点眼液としては、アイファガン（登録商標）点眼液０．１％が緑内障・高眼圧症治療剤として日本で上市されている。

アイファガン（登録商標）点眼液０．１％添付文書

本発明は、ブリモニジン又はその塩を含有する点眼液において、不溶物の析出を抑制し、かつ分解物の生成を抑制する処方を提供することを目的とするものである。

本発明者らは、ブリモニジン又はその塩を含有する点眼液の新たな処方を見出すために鋭意研究を行ったところ、有効成分及び点眼液に配合する添加剤の種類及びその濃度によっては不溶物が析出するが、水溶性高分子を添加し、且つｐＨ７．４未満とすることによって不溶物の析出の抑制効果が生じること、及び分解物の生成を抑制することを見出し、本発明に至った。具体的に、本発明は以下を提供する。
（１）ブリモニジン又はその塩と、水溶性高分子とを含有する、ｐＨ７．４未満の点眼用水溶液。
（２）ブリモニジン又はその塩が、ブリモニジン酒石酸塩である、（１）に記載の点眼用水溶液。
（３）０．１％（ｗ／ｖ）以上の濃度のブリモニジン又はその塩を含有する、（１）または（２）に記載の点眼用水溶液。
（４）０．３％（ｗ／ｖ）以下の濃度のブリモニジン又はその塩を含有する、（１）〜（３）のいずれかに記載の点眼用水溶液。
（５）水溶性高分子が、多糖類、セルロース高分子及び合成高分子からなる群より選ばれた少なくとも１種である、（１）〜（４）のいずれかに記載の点眼用水溶液。
（６）さらに等張化剤を含有する、（１）〜（５）のいずれかに記載の点眼用水溶液。
（７）さらに緩衝剤を含有する、（１）〜（６）のいずれかに記載の点眼用水溶液。

なお、前記（１）から（７）の各構成は、任意に２以上を選択して組み合わせることができる。

本発明は、更に以下にも関する。
（８）防腐剤を含有しない、（１）〜（７）のいずれかに記載の点眼用水溶液。
（９）マルチドーズ型容器に充填される、（１）〜（８）のいずれかに記載の点眼用水溶液。
（１０）単位用量容器に充填される、（１）〜（８）のいずれかに記載の点眼用水溶液。
（１１）ＰＦＭＤ容器に充填される、（１）〜（８）のいずれかに記載の点眼用水溶液。
（１２）点眼用水溶液が充填された点眼用容器であって、前記点眼用水溶液が、ブリモニジン又はその塩と、水溶性高分子とを含有する、ｐＨ７．４未満の点眼用水溶液である、点眼用容器。
（１３）点眼用水溶液が充填された点眼用容器であって、前記点眼用水溶液が、ブリモニジン又はその塩と、水溶性高分子とを含有し、防腐剤を含有せず、ｐＨ７．４未満の点眼用水溶液である、点眼用容器。
（１４）マルチドーズ型容器である、（１２）または（１３）に記載の点眼用水溶液。
（１５）単位用量容器である、（１２）または（１３）に記載の点眼用容器。
（１６）ＰＦＭＤ容器である、（１２）または（１３）に記載の点眼用容器。

本発明により、不溶物の析出が抑制され、且つ分解物の生成が抑制された、ブリモニジン又はその塩を有効成分とする点眼用水溶液を得ることができる。

本発明において、「不溶物の析出の抑制」とは、溶液中に溶解している不溶物の析出を抑制することを意味するだけでなく、溶解されずに析出している不溶物を溶液中に溶解させることも意味する。また、本発明において、「分解物の生成」とは、有効成分および添加物を含む水溶液の保存中に物理化学的変化、化学的変化によって水溶液中に新たに生じる不純物の量の増量を意味し、「分解物の生成の抑制」とは前記「分解物の生成」を抑制することを意味する。

以下に、本発明について詳細に説明する。

本発明において、「ブリモニジン」とは、化学名 5-Bromo-N-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)quinoxaline-6-amine で表される化合物であり、また下記式：

で表される化合物である。

本発明の点眼用水溶液において、含有されるブリモニジンは塩であってもよく、その塩は、医薬として許容される塩であれば特に制限はない。塩としては例えば、無機酸との塩、有機酸との塩等が挙げられる。

無機酸との塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。

有機酸との塩としては、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、アラニン、乳酸、馬尿酸、１，２−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、没食子酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等との塩が挙げられる。

ブリモニジンの塩としては、酒石酸塩が特に好ましい。

本発明の点眼用水溶液において、含有されるブリモニジン又はその塩は、水和物又は溶媒和物の形態をとってもよい。

本発明の点眼用水溶液において、ブリモニジン又はその塩の含有量は、０．０５％（ｗ／ｖ）以上が好ましく、０．１％（ｗ／ｖ）以上がより好ましい。０．１５％（ｗ／ｖ）、０．２％（ｗ／ｖ）以上であってもよい。その上限は眼科製剤として許容される濃度であればよいが、ブリモニジン又はその塩の溶解度を考慮すると、０．３％（ｗ／ｖ）以下が好ましい。ブリモニジン又はその塩の含有量としては、０．０５〜０．３％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．１〜０．３％（ｗ／ｖ）がより好ましい。０．１５〜０．３％（ｗ／ｖ）、０．２〜０．３％（ｗ／ｖ）であっても好ましく、０．１％（ｗ／ｖ）、０．１５％（ｗ／ｖ）、０．２％（ｗ／ｖ）、０．２５％（ｗ／ｖ）、０．３％（ｗ／ｖ）もさらにより好ましい。

なお、本発明において、含有されるブリモニジンが塩である場合、これらの値はブリモニジンの塩の含有量である。本発明においてブリモニジン又はその塩が、水和物又は溶媒和物の形態をとって配合される場合、これらの値はブリモニジン又はその塩の、水和物又は溶媒和物の含有量である。「％（ｗ／ｖ）」は、本発明の水性医薬組成物１００ｍＬ中に含まれる対象成分（ここでは、ブリモニジン又はその塩）の質量（ｇ）を意味する。以下、特に断りがない限り同様とする。

本発明の点眼用水溶液において、含有される水溶性高分子とは、医薬品の添加物として使用可能な水溶性の高分子であればよく、例えば、多糖類、セルロース高分子、合成高分子が挙げられ、さらにそれらの水和物又は溶媒和物であってもよい。

多糖類としては、例えば、アルギン酸、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、キサンタンガム又はこれらの塩、等が挙げられる。

セルロース高分子としては、例えば、ノニオン性セルロース、アニオン性セルロース等が挙げられる。ノニオン性セルロースとしては、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が挙げられ、アニオン性セルロースとしては、例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、等が挙げられる。

合成高分子としては、例えば、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、等が挙げられる。

本発明における水溶性高分子として、セルロース高分子、合成高分子が好ましく、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールがより好ましく、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンが特に好ましい。

なお、ポリビニルピロリドンは、その粘性特性値（Ｋ値）によって分類されており、例えば、ポリビニルピロリドンＫ−１０、ポリビニルピロリドンＫ−１５、ポリビニルピロリドンＫ−３０、ポリビニルピロリドンＫ−６０、ポリビニルピロリドンＫ−８５、ポリビニルピロリドンＫ−９０、ポリビニルピロリドンＫ−１２０、等が挙げられる。本発明におけるポリビニルピロリドンとしては、いずれのＫ値であっても好ましく、また異なるＫ値のポリビニルピロリドンを２種以上一緒に用いてもよい。

本発明における点眼用水溶液には、水溶性高分子を１種または２種以上一緒に用いてもよい。

本発明の点眼用水溶液に配合される水溶性高分子の含有量は、水溶性高分子の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１％〜５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１〜２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１〜１％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。

本発明の点眼用水溶液に配合される水溶性高分子は、水溶性高分子の種類などによっては、点眼用水溶液の粘度を調整する増粘剤（粘稠化剤）として用いてもよい。

本発明の点眼用水溶液には、眼科用製剤としての要件を満たすために必要に応じて医薬品の添加剤を用いることができる。具体的には緩衝剤、界面活性化剤、等張化剤、安定化剤、抗酸化剤、防腐剤、ｐＨ調節剤等を加えることができる。これらは、それぞれ単独で用いてもよく、また、２種以上を適宜組み合わせて用いてもよく、適量を配合することができる。

本発明の点眼用水溶液に緩衝剤を配合する場合の緩衝剤は、医薬品の添加剤として使用可能な緩衝剤を適宜配合することができるが、例えば、ホウ酸又はその塩、ホウ砂、リン酸又はその塩、炭酸又はその塩或いは有機酸又はその塩等が挙げられ、これらの水和物又は溶媒和物であってもよい。

ホウ酸又はその塩としては、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム等が挙げられ、これらの水和物であってもよい。

リン酸又はその塩としては、リン酸、リン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム等が挙げられ、これらの水和物であってもよい。

炭酸又はその塩としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、これらの水和物であってもよい。

有機酸又はその塩としては、クエン酸、酢酸、ε−アミノカプロン酸、グルコン酸、フマル酸、乳酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、アミノ酸類又はこれらのナトリウム塩、カリウム塩等が挙げられ、これらの水和物であってもよい。

本発明の点眼用水溶液に緩衝剤を配合する場合の緩衝剤の含有量は、緩衝剤の種類などにより適宜調整することができるが、例えば０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１〜５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１〜２％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。

本発明の点眼用水溶液に緩衝剤を配合する場合には、緩衝剤を１種または２種以上一緒に用いてもよい。

本発明の点眼用水溶液に界面活性化剤を配合する場合の界面活性化剤は、医薬品の添加剤として使用可能な界面活性化剤を適宜配合することができるが、例えば、カチオン性界面活性化剤、アニオン性界面活性化剤、非イオン性界面活性化剤等が挙げられる。

カチオン性界面活性化剤としては、アルキルアミン塩、アルキルアミンポリオキシエチレン付加物、脂肪酸トリエタノールアミンモノエステル塩、アシルアミノエチルジエチルアミン塩、脂肪酸ポリアミン縮合物、アルキルイミダゾリン、１−アシルアミノエチル−２−アルキルイミダゾリン、１−ヒドロキシルエチル−２−アルキルイミダゾリン等が挙げられる。

アニオン性界面活性化剤としては、レシチン等のリン酸脂質等が挙げられる。

非イオン性界面活性化剤としては、ステアリン酸ポリオキシル４０等のポリオキシエチレン脂肪酸エステル；ポリソルベート８０、ポリソルベート６０、ポリソルベート４０、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレート、ポリソルベート６５等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油；ポリオキシル５ヒマシ油、ポリオキシル９ヒマシ油、ポリオキシル１５ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０ヒマシ油等のポリオキシルヒマシ油；ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール等のポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール；ショ糖ステアリン酸エステル等のショ糖脂肪酸エステル；トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸エステル（ビタミンＥＴＰＧＳ）等が挙げられる。

本発明の点眼用水溶液に界面活性化剤を配合する場合の界面活性化剤の含有量は、界面活性化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．０１〜１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０５〜０．５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０５％〜０．２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましい。

本発明の点眼用水溶液に界面活性化剤を配合する場合には、界面活性化剤を１種または２種以上一緒に用いてもよい。

本発明の点眼用水溶液に等張化剤を配合する場合の等張化剤は、医薬品の添加剤として使用可能な等張化剤を適宜配合することができるが、例えば、イオン性等張化剤や非イオン性等張化剤等が挙げられ、これらの水和物又は溶媒和物であってもよい。

イオン性等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等が挙げられる。

非イオン性等張化剤としては、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、マンニトール、トレハロース、マルトース、スクロース、キシリトール等が挙げられる。

本発明の点眼用水溶液に等張化剤を配合する場合の等張化剤の含有量は、等張化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００５％〜５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１〜２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましい。

本発明の点眼用水溶液に等張化剤を配合する場合には、等張化剤を１種または２種以上一緒に用いてもよい。

本発明の点眼用水溶液に安定化剤を配合する場合の安定化剤は、医薬品の添加剤として使用可能な安定化剤を適宜配合することができるが、例えば、エデト酸又はその塩等が挙げられる。

エデト酸又はその塩としては、エデト酸、エデト酸二ナトリウム、エデト酸四ナトリウム等が挙げられる。

本発明の点眼用水溶液に安定化剤を配合する場合の安定化剤の含有量は、安定化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１％〜３％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１〜２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましい。

本発明の点眼用水溶液に安定化剤を配合する場合には、安定化剤を１種または２種以上一緒に用いてもよい。

本発明の点眼用水溶液に抗酸化剤を配合する場合の抗酸化剤は、医薬品の添加剤として使用可能な抗酸化剤を適宜配合することができるが、例えば、アスコルビン酸、トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、亜硫酸ナトリウム等が挙げられる。

本発明の点眼用水溶液に抗酸化剤を配合する場合の抗酸化剤の含有量は、抗酸化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１％〜３％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１〜２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましい。

本発明の点眼用水溶液に抗酸化剤を配合する場合には、抗酸化剤を１種または２種以上一緒に用いてもよい。

本発明の点眼用水溶液にｐＨ調節剤を配合する場合のｐＨ調節剤は、医薬品の添加剤として使用可能なｐＨ調節剤を適宜配合することができるが、例えば、酸又は塩基であり、酸としては例えば、塩酸、リン酸、クエン酸、酢酸等、塩基としては例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。

本発明の点眼用水溶液にｐＨ調節剤を配合する場合には、ｐＨ調節剤を１種または２種以上一緒に用いてもよい。

本発明の点眼用水溶液のｐＨは、医薬品として許容される範囲内にあればよいが、不溶物の析出を抑制するためには７．４未満が好ましく、４．０以上７．４未満、６．０以上７．４未満がより好ましく、６．５以上７．４未満がさらに好ましく、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３もさらにより好ましい。

本発明の点眼用水溶液の浸透圧比は、医薬品として許容される範囲内にあればよく、例えば０．５〜２．０であり、０．７〜１．６が好ましく、０．８〜１．４がより好ましく、０．９〜１．２がさらに好ましい。

本発明の点眼用水溶液に防腐剤を配合する場合の防腐剤は、医薬品の添加剤として使用可能な防腐剤を適宜配合してもよく、例えば、塩化ベンザルコニウム、臭化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロルヘキシジン又はその塩、ソルビン酸又はその塩、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール、亜塩素酸ナトリウム等が挙げられる。

本発明の点眼用水溶液に防腐剤を配合する場合の防腐剤の含有量は、防腐剤の種類などにより適宜調整することができるが、安全性に悪影響を及ぼさない程度の量であればよく、その上限は例えば１％（ｗ／ｖ）以下であり、０．５％（ｗ／ｖ）以下が好ましく、０．１％（ｗ／ｖ）以下がより好ましく、０．０１％（ｗ／ｖ）以下がさらに好ましいが、防腐剤を一切含有しないことが特に好ましい。

本発明の点眼用水溶液に防腐剤を配合する場合には、防腐剤を１種または２種以上一緒に用いてもよいが、防腐剤を一切用いないことが好ましい。

本発明の点眼用水溶液は、ブリモニジン又はその塩を有効成分として含有することから、特に緑内障・高眼圧治療剤として有用である。また、本発明の点眼用水溶液は、特に断りのない限り、ブリモニジン又はその塩以外の点眼剤に用いられる有効成分を含んでいてもよい。

本発明の点眼用水溶液を眼に投与する場合、所望の薬効を奏するのに十分であれば用法用量に特に制限はないが、１回１〜２滴、好ましくは１回１滴を、１日１〜４回、好ましくは１日２回、１日３回に分けて点眼することができる。

本発明の点眼用水溶液は、ハードコンタクトレンズ装用時においても、ソフトコンタクトレンズ装用時においても使用することができる。ソフトコンタクトレンズとしては、例えば、ヒドロキシエチルメタクリレートを主成分とするコンタクトレンズ又はシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ等が挙げられる。なお、本発明の適用対象となるソフトコンタクトレンズの種類については特に限定されるものではなく、イオン性または非イオン性、含水性または非含水性の別を問わない。例えば、繰り返し使用されるレンズの他、１日使い捨て用レンズ、１週間使い捨て用レンズ、２週間使い捨て用レンズなどの市販されるすべてのソフトコンタクトレンズに適用可能である。

本発明の点眼用水溶液は、マルチドーズ型容器、１回使い切りのユニットドーズ型容器（単位容量容器）またはＰＦＭＤ（ＰｒｅｓｅｒｖａｔｉｖｅＦｒｅｅＭｕｌｔｉＤｏｓｅ）容器のいずれに収容（充填）されていてもよいが、ユニットドーズ型容器またはＰＦＭＤ容器がより好ましく、ＰＦＭＤ容器がさらに好ましい。また本発明の点眼用水溶液が、ユニットドーズ型容器またはＰＦＭＤ容器に収容される場合には、防腐剤を一切用いなくてもよい。なお、容器の素材に特に制限はなく、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリプロピレン−ポリエチレンコポリマー、ポリ塩化ビニル、アクリル樹脂、ポリスチレン、ポリ環状オレフィンコポリマー等が挙げられる。さらにポリエチレンは、その密度によって分類され、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、中密度ポリエチレン（ＭＤＰＥ）、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）等が挙げられる。また本発明の点眼用水溶液は、設定される一定の使用期限内においては、不溶物の析出や分解物の生成が起こりにくく、従ってその点眼容器は透明であってもよいが、目視で中の点眼液の状態が確認しにくい半透明または着色された容器であってもよい。

本発明の一態様は、点眼用水溶液が充填された点眼用容器であって、前記点眼用水溶液が、ブリモニジン又はその塩と、水溶性高分子とを含有する、ｐＨ７．４未満の点眼用水溶液である、点眼用容器である。

本発明の一態様は、点眼用水溶液が充填された点眼用容器であって、前記点眼用水溶液が、ブリモニジン又はその塩と、水溶性高分子とを含有し、防腐剤を含有せず、ｐＨ７．４未満の点眼用水溶液である、点眼用容器である。

本発明の一態様は、上記本発明の点眼用水溶液が充填された点眼用容器である。ここで、点眼用容器は、例えば、マルチドーズ型容器、ユニットドーズ型容器（単位容量容器）またはＰＦＭＤ容器である。

本発明の点眼用水溶液は、当該技術分野における通常の方法に従って製造することができる。

以下に、製剤例および溶解性試験の結果を示すが、これらは本発明をより良く理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。

［製剤例］
以下に本発明の代表的な製剤例を示す。なお、下記製剤例において各成分の配合量は製剤１００ｍＬ中の含量である。

１．溶解性試験
（１）被験製剤の調製
（実施例１）
ブリモニジン酒石酸塩（０．３０ｇ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（０．５０ｇ）、ホウ酸（０．２０ｇ）、ホウ砂（０．１４ｇ）、塩化ナトリウム（０．５８ｇ）、塩化カリウム（０．１４ｇ）、塩化マグネシウム６水和物（０．００６ｇ）、塩化カルシウム２水和物（０．０２ｇ）及び２５％亜塩素酸ナトリウム水溶液（０．０２ｇ）を精製水に溶解し、ｐＨ調節剤（塩酸および／または水酸化ナトリウム）を適量加えてｐＨを７．２とした後、精製水を適量加えて全量を１００ｍＬとすることで、実施例１の被験製剤を調製した。

（実施例２）
ブリモニジン酒石酸塩（０．３０ｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（０．１５ｇ）、ホウ酸（０．２０ｇ）、ホウ砂（０．１４ｇ）、塩化ナトリウム（０．５８ｇ）、塩化カリウム（０．１４ｇ）、塩化マグネシウム６水和物（０．００６ｇ）、塩化カルシウム２水和物（０．０２ｇ）及び２５％亜塩素酸ナトリウム水溶液（０．０２ｇ）を精製水に溶解し、ｐＨ調節剤（塩酸および／または水酸化ナトリウム）を適量加えてｐＨを７．２とした後、精製水を適量加えて全量を１００ｍＬとすることで、実施例２の被験製剤を調製した。

（実施例３）
ブリモニジン酒石酸塩（０．３０ｇ）、ポリビニルピロリドン（Ｋ９０）（０．７８ｇ）、ホウ酸（０．２０ｇ）、ホウ砂（０．１４ｇ）、塩化ナトリウム（０．５８ｇ）、塩化カリウム（０．１４ｇ）、塩化マグネシウム６水和物（０．００６ｇ）、塩化カルシウム２水和物（０．０２ｇ）及び２５％亜塩素酸ナトリウム水溶液（０．０２ｇ）を精製水に溶解し、ｐＨ調節剤（塩酸および／または水酸化ナトリウム）を適量加えてｐＨを７．２とした後、精製水を適量加えて全量を１００ｍＬとすることで、実施例３の被験製剤を調製した。

（比較例１）
ブリモニジン酒石酸塩（０．３０ｇ）、ホウ酸（０．２０ｇ）、ホウ砂（０．１４ｇ）、塩化ナトリウム（０．５８ｇ）、塩化カリウム（０．１４ｇ）、塩化マグネシウム６水和物（０．００６ｇ）、塩化カルシウム２水和物（０．０２ｇ）及び２５％亜塩素酸ナトリウム水溶液（０．０２ｇ）を精製水に溶解し、ｐＨ調節剤（塩酸および／または水酸化ナトリウム）を適量加えてｐＨを７．２とした後、精製水を適量加えて全量を１００ｍＬとすることで、比較例１の被験製剤を調製した。

（比較例２）
ブリモニジン酒石酸塩（０．３０ｇ）、ホウ酸（０．２０ｇ）、ホウ砂（０．１４ｇ）、塩化ナトリウム（０．５８ｇ）、塩化カリウム（０．１４ｇ）、塩化マグネシウム６水和物（０．００６ｇ）、塩化カルシウム２水和物（０．０２ｇ）及び２５％亜塩素酸ナトリウム水溶液（０．０２ｇ）を精製水に溶解し、ｐＨ調節剤（塩酸および／または水酸化ナトリウム）を適量加えてｐＨを７．４とした後、精製水を適量加えて全量を１００ｍＬとすることで、比較例２の被験製剤を調製した。

（比較例３）
ブリモニジン酒石酸塩（０．３０ｇ）、ポリビニルピロリドン（Ｋ９０）（０．７８ｇ）、ホウ酸（０．２０ｇ）、ホウ砂（０．１４ｇ）、塩化ナトリウム（０．５８ｇ）、塩化カリウム（０．１４ｇ）、塩化マグネシウム６水和物（０．００６ｇ）、塩化カルシウム２水和物（０．０２ｇ）及び２５％亜塩素酸ナトリウム水溶液（０．０２ｇ）を精製水に溶解し、ｐＨ調節剤（塩酸および／または水酸化ナトリウム）を適量加えてｐＨを７．４とした後、精製水を適量加えて全量を１００ｍＬとすることで、比較例３の被験製剤を調製した。

（２）試験方法
各被験製剤に撹拌子を入れて、マグネティックスターラーを用いて室温下で１週間撹拌した。撹拌を止めて渦が収まるまで各被験製剤を静置し、その後目視で各被験製剤の性状を評価した。

（３）試験結果及び考察
試験結果を表１０に示す。

表１０に示されるように、ブリモニジンまたはその塩を含有する水溶液において、水溶性高分子を添加し、水溶液をｐＨ７．４未満に調整することにより、不溶物の析出を抑制できることが確認された。

２．保存安定性試験
（１）被験製剤の調製
（実施例４）
ブリモニジン酒石酸塩（０．１５ｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（０．１８ｇ）、ホウ酸（０．２４ｇ）、ホウ砂（０．１０ｇ）、塩化ナトリウム（０．６３ｇ）、塩化カリウム（０．１４ｇ）、塩化マグネシウム６水和物（０．０１ｇ）及び塩化カルシウム２水和物（０．０２ｇ）を精製水に溶解し、ｐＨ調節剤（塩酸および／または水酸化ナトリウム）を適量加えてｐＨを７．２とした後、精製水を適量加えて全量を１００ｍＬに調製した。この水溶液をＰＦＭＤ容器に充填することで、実施例４の被験製剤とした。

（実施例５）
ブリモニジン酒石酸塩（０．１５ｇ）、ポリビニルピロリドンＫ−９０（０．８０ｇ）、ホウ酸（０．２４ｇ）、ホウ砂（０．１０ｇ）、塩化ナトリウム（０．６３ｇ）、塩化カリウム（０．１４ｇ）、塩化マグネシウム６水和物（０．０１ｇ）及び塩化カルシウム２水和物（０．０２ｇ）を精製水に溶解し、ｐＨ調節剤（塩酸および／または水酸化ナトリウム）を適量加えてｐＨを７．２とした後、精製水を適量加えて全量を１００ｍＬに調製した。この水溶液をＰＦＭＤ容器に充填することで、実施例５の被験製剤とした。

（比較例４）
上市されているアイファガン（登録商標）点眼液０．１％を比較例４の被験製剤とした。

（２）試験方法
実施例４、実施例５及び比較例４の被験製剤を４０℃で６週間保存した。保存中、保存開始１週間後、３週間後及び６週間後にそれぞれ少量を抜き取り、そのサンプルをＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー、Ｗａｔｅｒｓ社製）を用いて分析を行い、その面積百分率から不純物の総量（％）を算出した。さらに、保存開始直前に同様の分析によって得られた不純物の総量を初期値として、各測定ポイントでの不純物の総量から初期値を差し引いた値を、分解物の生成量（％）とした。

（３）試験結果及び考察
試験結果を表１１に示す。

表１１に示されるように、本発明の点眼用水溶液は、比較例４と比較して、分解物の生成を抑制できることが確認された。

本発明により、不溶物の析出が抑制され、且つ分解物の生成が抑制された、ブリモニジン又はその塩を有効成分とする点眼用水溶液を提供できる。

Claims

ブリモニジン又はその塩と、水溶性高分子とを含有する、ｐＨ７．４未満の点眼用水溶液。
ブリモニジン又はその塩が、ブリモニジン酒石酸塩である、請求項１に記載の点眼用水溶液。
０．１％（ｗ／ｖ）以上の濃度のブリモニジン又はその塩を含有する、請求項１または２に記載の点眼用水溶液。
０．３％（ｗ／ｖ）以下の濃度のブリモニジン又はその塩を含有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の点眼用水溶液。
水溶性高分子が、多糖類、セルロース高分子及び合成高分子からなる群より選ばれた少なくとも１種である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の点眼用水溶液。
さらに等張化剤を含有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の点眼用水溶液。
さらに緩衝剤を含有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の点眼用水溶液。