TWI768464B - 三環吡唑衍生物及其製備 - Google Patents

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Abstract

本發明公開一種式(I)所示的三環吡唑化合物及其立體異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、N-氧化物、前藥及其藥物組合物、製備方法，以及在由***素CB2受體介導的疾病的預防和治療中的用途。

Description

三環吡唑衍生物及其製備
本發明涉及一種三環吡唑類化合物及其立體異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、N-氧化物、前藥及其藥物組合物、製備方法，以及在由***素CB2受體介導的疾病的預防和治療中的用途。
神經病理性疼痛是由於外周或中樞神經通路受到損傷而產生的，這種疼痛導致患者對於疼痛和無害刺激出現持續存在的自發性疼痛以及超敏反應。神經性疼痛的潛在病因差異很大，但通常具有相似的臨床特徵。一些導致神經性疼痛的最常見病理是糖尿病性神經病、截肢、手術以及皰疹後神經痛等。研究表明，高達7-8%的成人患有神經病性疼痛，患病率不斷在上升，且預計在老齡化人群中將進一步增加。除個人痛苦之外，由於失業和社會能力的喪失導致治療成本的增加，同時還常常伴隨出現焦慮和抑鬱等併發症。
克羅恩病的主要症狀包括腹痛、腹瀉和疲勞，體重減輕，發熱，生長發育遲緩，貧血，反復發作的肛瘺或其他腸外表現。藥物治療包括胺基水楊酸製劑、糖皮質激素、免疫抑制劑、抗菌藥物和抗TNF-α單抗等。目前尚無管理克羅恩病相關腹痛的藥物。
疼痛作為一類臨床最常見的病症，是患者尋求醫療服務的主要因素之一，目前市場上廣泛使用的止痛藥會引發有害副作用，治療效果不理想，新型止痛藥的開發刻不容緩。
***萃取物被用於鎮痛已有數個世紀的歷史。除了Delta-9-THC，***二酚(CBD)，還有多種內源性配體物質，以及化學合成的***素(cannabinoid)， 通過結合***素受體發揮鎮痛、產生欣快感等作用。而且***素是在植物和動物中均發現的一類細胞外信號傳導分子。來自這些分子的信號在動物中通過兩種G蛋白偶聯受體即***素受體1(CB1)和***素受體2(CB2)來介導。CB1最大量地表達在CNS的神經員中，但也以較低濃度存在於多種外周組織和細胞中(Matsuda,L.A.et al.(1990)Nature 346：561-564)。相反地，CB2主要但不絕對地表達在非神經組織例如造血細胞、內皮細胞、成骨細胞、破骨細胞、內分泌胰腺及癌性細胞系中(Munro,S.et al.(1993)Nature 365：61-65；和Pache,P.etal.(2006)Pharmacol.Rev.58(3)：389-462)。中樞的CB1分佈在大腦皮質和邊緣系統，負責在受到cannabinoid啟動後發揮鎮痛作用並引起行為學改變。CB1雖然可以介導強效的鎮痛作用，但會引起欣快、共濟失調、眩暈等精神類症狀，同時可能產生成癮和耐受，所以限制了其在鎮痛領域的使用。外周CB2主要分佈在免疫細胞，在疼痛和炎症信號中發揮作用。此外，CB2在外周神經纖維和傷害神經末梢也有分佈。CB2激動後通過抑制中性粒細胞、巨噬細胞等產生毒素和炎性介質來發揮鎮痛作用，也可以阻斷損傷性神經的興奮傳導。CB2在小鼠的腦乾、大腦皮層和小腦中有表達，但表達量非常低，約為脾臟的3.4%。
作用於CB2受體的研究目前有CN10259613、CN101014605、WO2006129178、US20090081123。
外周選擇性CB2激動劑理論上可以避免CB1R相關的中樞精神類副作用，並在多個臨床前模型顯示出良好的鎮痛效果。數個CB2選擇性激動劑因在臨床試驗中鎮痛藥效不足而中止在鎮痛領域的開發，包括JBT-101、LY2828360等。原因可能如下：雖然表現出一定選擇性，但對CB1仍有激動作用，所以可能導致有效劑量發生不良事件，安全劑量下藥效不足；對CB1有激動作用可能導致在動物模型下藥效顯著而轉化後藥效不足的情況。CB2激動劑會具有功能選擇性，CB1/2下游包括腺苷環化酶合成、ERK信號通路啟動、離子流改變、內化作用、β-arrestin等，不同的藥物對下游的啟動有功能偏向性。
本發明的目的是介紹一類結構新穎、有效、安全、選擇性高、藥代動力學特徵好的***素CB2激動劑。
本發明涉及一種式(I)所示的三環吡唑化合物及其立體異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、N-氧化物或前藥：
Figure 109131056-A0305-02-0004-1
其中，R1選自-L1-L2-L3-L4；L1選自C1-6亞烷基、C3-7亞環烯基、C3-7亞環烷基、C3-6不飽和亞環烴基、C3-6亞雜環基、C6-10亞芳基、C5-10亞雜芳基、C4-12橋環、C4-12並環、C5-10螺環或者不存在，所述的亞烷基、亞環烯基、亞環烷基、不飽和亞環烴基、亞雜環基、亞芳基、亞雜芳基、橋環、並環、螺環各自獨立任選被如下取代基取代：鹵素、氰基、羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C2-6炔基-C3-6環烷基、C1-6烷氧基、羥基取代的C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、苯環、-C1-6烷基-O-鹵代烷基、-C(O)O-C1-6烷基或者C3-6環烷基；L2選自C1-6亞烷基、C3-7亞環烷基、C3-6亞雜環基、C5-10亞雜芳基、-C(O)NH-、-C(O)-、-C(O)O-或者不存在，所述的亞烷基、亞環烷基、亞雜環基、亞雜芳基各自獨立任選被如下取代基取代：C1-6烷基或鹵素；L3選自C1-6亞烷基或者不存在；L4選自H、鹵素、羥基、胺基、脲基、氰基、C1-6烷基、C3-7環烷基、C1-6烷氧基、C3-6雜環基、C2-6炔基、C6-10芳基、C5-10雜芳基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)C1-6烷基、-NHC(O)C1-6烷基、-C(O)NHC1-6烷基、-NH-C6-10芳基、-NH-C3-7環烷基、-C(O)-C6-10芳基、-O-C6-10芳基、-O-C6-10雜芳基、-O-C1-6亞烷基-COOH、-C(O)NH2、-COOH、C4-12橋環、C4-12並環或者C5-10螺環，所 述的烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、炔基、橋環、螺環、並環任選被如下取代基取代：鹵素、氰基、羥基、胺基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷基-OH、C6-10芳基或者C1-6烷氧基；X為CR2’R2、NR3或者O；R2、R2’選自H、鹵素、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷氧基或者C1-6烷氧基；或者R2與R4或者R3與R4形成3至6員環且C環不存在，所述的環任選進一步被以下取代基取代：鹵素、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷氧基或者C1-6烷氧基；R3選自H或者C1-6烷基；C環為3至6員環，所述環任選被R7取代；R7各自獨立選自F、Cl、羥基、C1-6烷基、氰基、C1-6烷氧基或者C1-6鹵代烷基；R4、R5、R6、R9各自獨立選自H、F、Cl、胺基、氰基、羥基、C1-6烷基或者C1-6鹵代烷基；或者R5、R6形成3至6員環，且C環不存在；R10選自H或者C1-6烷基；R11選自-(CH2)m-C6-10芳基、-(CH2)m-C5-10雜芳基、-(CH2)m-C3-6雜環基，所述的芳基、雜環基或雜芳基任選被以下取代基取代：F、Cl、羥基、氰基、胺基、C1-6烷基或者C1-6烷氧基，所述的雜芳基包含1-3個選自N、O、S雜原子及其氧化態；m選自0、1、2、3、4或者5；條件是：C環不為取代或未取代雜芳基。
在某些實施方案中，C環為3至6員環，所述環任選被0至3個R7取代。
在某些實施方案中，R1選自C1-6烷基、C3-6環烷基、C4-12橋環、 C4-12並環、C5-10螺環，所述的烷基、環烷基、橋環、並環或者螺環任選被以下取代基取代：F、Cl、C1-6烷基、羥基、羥基取代的C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯環、-C(O)O-C1-6烷基或者C3-6環烷基。在某些實施方案中，R1選自C1-6烷基、C3-6環烷基，所述的烷基、環烷基任選被以下取代基取代：F、Cl、C1-6烷基、羥基、羥基取代的C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯環、-C(O)O-C1-6烷基或者C3-6環烷基。在某些實施方案中，R1選自C1-6烷基、C3-6環烷基，所述的烷基、環烷基任選被以下取代基取代：F、Cl、C1-6烷基、羥基、羥基取代的C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯環、-C(O)O-C1-6烷基或者C3-6環烷基。在某些實施方案中，R1選自C1-6烷基、C3-6環烷基，所述的烷基、環烷基任選被以下取代基取代：C1-6烷基、羥基或者羥基取代的C1-6烷基；其他基團定義與前文一致。
本發明化合物在某些實施方案中，R1選自C1-6烷基、C3-6環烷基、C3-6雜環基、C3-6不飽和環烴基、C6-10芳基、C5-10雜芳基、C4-12橋環、C4-12並環、C5-10螺環，所述的烷基、環烷基、不飽和環烴基、雜環基、芳基、雜芳基、橋環、並環或者螺環任選被以下取代基取代：F、Cl、C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、羥基取代的C1-6烷基、C3-6雜環基、鹵代C1-6烷基、苯環、-C(O)O-C1-6烷基或者C3-6環烷基。在某些實施方案中，R1選自C1-6烷基、C3-6環烷基、C4-12橋環、C4-12並環、C5-10螺環，所述的烷基、環烷基、橋環、並環或者螺環任選被以下取代基取代：F、Cl、C1-6烷基、羥基、羥基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6雜環基、苯環、-C(O)O-C1-6烷基或者C3-6環烷基。在某些實施方案中，R1選自C1-6烷基、C3-6環烷基，所述的烷基、環烷基任選被以下取代基取代：F、Cl、C1-6烷基、羥基、羥基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6雜環基、苯環、-C(O)O-C1-6烷基或者C3-6環烷基。在某些實施方案中，R1選自C1-6烷基、C3-6環烷基，所述的烷基、環烷基任選被以下取代基取代：F、Cl、C1-6烷基、羥基、羥基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6雜環基、苯環、-C(O)O-C1-6烷基或者C3-6環烷基。在某些實施方案中，R1選自C1-6烷基、C3-6環烷基，所述的烷基、環烷基任選被以下取代基 取代：C1-6烷基、C3-6雜環基、羥基或者羥基取代的C1-6烷基；其他基團定義與前文一致。
在某些實施方案中，R1選自C1-6烷基、C3-6環烷基，所述的烷基、環烷基任選被以下取代基取代：F、Cl、羥基、鹵代C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基、苯基；在某些實施方案中，R1選自C1-6烷基、C3-6環烷基，所述的烷基、環烷基任選被以下取代基取代：F、Cl、羥基、鹵代C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基；在某些實施方案中，R1選自C1-6烷基、3員環烷基、4員環烷基、5員環烷基，所述的烷基、環烷基任選被以下取代基取代：F、Cl、羥基、鹵代C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基；在某些實施方案中，R1選自C1-6烷基，所述的烷基任選被以下取代基取代：F、Cl、羥基、鹵代C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基、苯基；在某些實施方案中，R1選自C1-6烷基，所述的烷基任選被以下取代基取代：F、Cl、羥基、鹵代C1-6烷基、C1-6羥基烷基；在某些實施方案中，R1選自C1-6烷基，所述的烷基任選被以下取代基取代：F、Cl、羥基、鹵代C1-4烷基、羥基取代的C1-4烷基；在某些實施方案中，R1選自3員環烷基、4員環烷基、5員環烷基，所述的烷基、環烷基任選被以下取代基取代：F、Cl、羥基、鹵代C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基；在某些實施方案中，R1選自3員環烷基、4員環烷基、5員環烷基，所述的烷基、環烷基任選被以下取代基取代：F、Cl、羥基、鹵代C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基；在某些實施方案中，R1選自3員環烷基、5員環烷基，所述的環烷基任選被以下取代基取代：F、Cl、羥基、鹵代C1-4烷基、羥基取代的C1-4烷基；在某些實施方案中，R1選自3員環烷基、5員環烷基，所述的環烷基任選被以下取代基取代：羥基、鹵代C1-4烷基、羥基取代的C1-4烷基；在某些實施方案中，R1選自3員環烷基，所述的環烷基任選被以下取代基取代：F、Cl、羥基、鹵代C1-4烷基、羥基取代的C1-4烷基；在某些實施方案中，R1選自5員環烷基，所述的環烷基任選被以下取代基取代：F、Cl、羥基、鹵代C1-4烷基、羥基取代的C1-4烷基；其他基團定義與前文一致。
本發明化合物在某些實施方案中，R1選自甲基、乙基、丙基、異 丙基、丁基、環丁基、環戊基、環己基或者金剛烷，這些基團任選被羥甲基、羥基、甲基、叔丁基、氟原子、三氟甲氧基甲基、氟代甲基、環丙基乙炔基、三氟甲基、三氟取代叔丁基取代。在某些實施方案中，R1選自乙基、丙基、異丙基、丁基、環丁基、環戊基、環己基，任選被羥甲基、羥基、甲基、叔丁基取代；其他基團定義與前文一致。
本發明化合物在某些實施方案中，R1選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基或者金剛烷，這些基團任選被羥甲基、羥基、甲基、叔丁基、氟原子、三氟甲氧基甲基、氟代甲基、環丙基乙炔基、三氟甲基、三氟取代叔丁基取代。在某些實施方案中，R1選自乙基、丙基、異丙基、丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基，任選被羥甲基、羥基、三氟甲基、甲基、叔丁基取代；其他基團定義與前文一致。
本發明化合物在某些實施方案中，R1選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基或者金剛烷，這些基團任選被羥甲基、羥基、甲基、叔丁基、氟原子、三氟甲氧基甲基、氟代甲基、環丙基乙炔基、三氟甲基、三氟取代叔丁基、
Figure 109131056-A0305-02-0008-2
取代。在某些實施方案中，R1選自乙基、丙基、異丙基、丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基，任選被羥甲基、羥基、三氟甲基、甲基、叔丁基、
Figure 109131056-A0305-02-0008-3
取代；其他基團定義與前文一致。
在某些實施方案中，R1選自金剛烷，所述金剛烷任選被羥基、氰基、鹵素、羥基甲基取代；其他基團定義與前文一致。
本發明化合物，在某些實施方案中，R1選自
Figure 109131056-A0305-02-0008-4
、
Figure 109131056-A0305-02-0008-5
、
Figure 109131056-A0305-02-0008-6
、吲哚基、吡咯基、吡啶基、呱啶基、苯基、環己基、環戊基、吡嗪、金剛烷基、呱嗪、嗎啉基、
Figure 109131056-A0305-02-0009-7
Figure 109131056-A0305-02-0009-8
、
Figure 109131056-A0305-02-0009-9
、
Figure 109131056-A0305-02-0009-10
、
Figure 109131056-A0305-02-0009-11
、
Figure 109131056-A0305-02-0009-12
、
Figure 109131056-A0305-02-0009-13
或
Figure 109131056-A0305-02-0009-14
。在某些實施方案中，R1選自
Figure 109131056-A0305-02-0009-15
、
Figure 109131056-A0305-02-0009-16
、
Figure 109131056-A0305-02-0009-17
、金剛烷基、
Figure 109131056-A0305-02-0009-18
、
Figure 109131056-A0305-02-0009-19
、
Figure 109131056-A0305-02-0009-20
、
Figure 109131056-A0305-02-0009-21
、
Figure 109131056-A0305-02-0009-22
、
Figure 109131056-A0305-02-0009-23
、
Figure 109131056-A0305-02-0009-24
、
Figure 109131056-A0305-02-0009-25
；在某些實施方案中，R1選自
Figure 109131056-A0305-02-0009-26
、
Figure 109131056-A0305-02-0009-27
、
Figure 109131056-A0305-02-0009-28
、金剛烷基、
Figure 109131056-A0305-02-0009-29
、
Figure 109131056-A0305-02-0009-30
、
Figure 109131056-A0305-02-0009-31
。以上實施方案中，其他基團與前文一致。
本發明化合物，在某些實施方案中，R1選自
Figure 109131056-A0305-02-0009-32
、
Figure 109131056-A0305-02-0009-33
、
Figure 109131056-A0305-02-0009-257
、吲哚基、吡咯基、吡啶基、呱啶基、苯基、環己基、環戊基、吡嗪、金剛烷基、呱嗪、嗎啉基、
Figure 109131056-A0305-02-0009-34
Figure 109131056-A0305-02-0009-35
、
Figure 109131056-A0305-02-0009-36
、
Figure 109131056-A0305-02-0009-37
、
Figure 109131056-A0305-02-0009-38
、
Figure 109131056-A0305-02-0009-39
、
Figure 109131056-A0305-02-0009-40
或者
Figure 109131056-A0305-02-0009-41
。在某些實施方案中，R1選自
Figure 109131056-A0305-02-0009-42
、
Figure 109131056-A0305-02-0009-43
、
Figure 109131056-A0305-02-0009-44
、金剛烷基、
Figure 109131056-A0305-02-0010-45
、
Figure 109131056-A0305-02-0010-46
、
Figure 109131056-A0305-02-0010-47
、
Figure 109131056-A0305-02-0010-48
、
Figure 109131056-A0305-02-0010-49
、
Figure 109131056-A0305-02-0010-50
、
Figure 109131056-A0305-02-0010-51
、
Figure 109131056-A0305-02-0010-52
、
Figure 109131056-A0305-02-0010-53
；在某些實施方案中，R1選自
Figure 109131056-A0305-02-0010-54
、
Figure 109131056-A0305-02-0010-55
、
Figure 109131056-A0305-02-0010-56
、金剛烷基、
Figure 109131056-A0305-02-0010-57
、
Figure 109131056-A0305-02-0010-58
、
Figure 109131056-A0305-02-0010-59
、
Figure 109131056-A0305-02-0010-60
。以上實施方案中，其他基團與前文一致。
本發明化合物在某些實施方案中，R1選自
Figure 109131056-A0305-02-0010-61
、
Figure 109131056-A0305-02-0010-62
、
Figure 109131056-A0305-02-0010-63
Figure 109131056-A0305-02-0010-64
、
Figure 109131056-A0305-02-0010-65
、
Figure 109131056-A0305-02-0010-66
、
Figure 109131056-A0305-02-0010-67
。在某些實施方案中，R1選自
Figure 109131056-A0305-02-0010-68
、
Figure 109131056-A0305-02-0010-69
、
Figure 109131056-A0305-02-0010-70
、
Figure 109131056-A0305-02-0010-71
、
Figure 109131056-A0305-02-0010-72
、
Figure 109131056-A0305-02-0010-73
。在某些實施方案中，R1選自
Figure 109131056-A0305-02-0010-74
、
Figure 109131056-A0305-02-0010-75
、
Figure 109131056-A0305-02-0010-76
、
Figure 109131056-A0305-02-0010-78
或者
Figure 109131056-A0305-02-0010-79
。在某些實施方案中，R1選自
Figure 109131056-A0305-02-0010-80
、
Figure 109131056-A0305-02-0010-82
或者
Figure 109131056-A0305-02-0010-83
。在某些實施方案中，R1選自
Figure 109131056-A0305-02-0010-85
或者
Figure 109131056-A0305-02-0010-86
。在某些實施方案中，R1選自
Figure 109131056-A0305-02-0010-87
。在某些實施方案中，R1選自
Figure 109131056-A0305-02-0010-88
。在某些實施方案中，R1選自
Figure 109131056-A0305-02-0010-90
。在某些實施方案中，R1選自
Figure 109131056-A0305-02-0011-91
、
Figure 109131056-A0305-02-0011-92
、
Figure 109131056-A0305-02-0011-93
、
Figure 109131056-A0305-02-0011-94
、
Figure 109131056-A0305-02-0011-96
或者
Figure 109131056-A0305-02-0011-97
。在某些實施方案中，R1選自
Figure 109131056-A0305-02-0011-98
、
Figure 109131056-A0305-02-0011-99
、
Figure 109131056-A0305-02-0011-100
、
Figure 109131056-A0305-02-0011-101
、
Figure 109131056-A0305-02-0011-102
、
Figure 109131056-A0305-02-0011-103
、
Figure 109131056-A0305-02-0011-104
；在某些實施方案中，R1選自
Figure 109131056-A0305-02-0011-106
、
Figure 109131056-A0305-02-0011-107
、
Figure 109131056-A0305-02-0011-108
、
Figure 109131056-A0305-02-0011-109
。在某些實施方案中，R1選自
Figure 109131056-A0305-02-0011-110
、
Figure 109131056-A0305-02-0011-111
或者
Figure 109131056-A0305-02-0011-112
；在某些實施方案中，R1選自
Figure 109131056-A0305-02-0011-113
；在某些實施方案中，R1選自
Figure 109131056-A0305-02-0011-114
。以上實施方案中，其他基團定義與前文一致。
本發明化合物在某些實施方案中，X為CR2’R2或者O；R2、R2’選自H、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷氧基或者C1-6烷氧基。
在某些實施方案中，X為CR2’R2或者O；R2、R2’選自H、鹵素、C1-6烷基或者C1-6鹵代烷基。在某些實施方案中，X為CR2’R2或者O；R2、R2’選自H、F、Cl、甲基、乙基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟代乙基、三氟乙基。
在某些實施方案中，X為CR2’R2；R2、R2’選自H、鹵素、C1-6烷基或者C1-6鹵代烷基。在某些實施方案中，X為CR2’R2；R2、R2’選自H、F、Cl、甲基、乙基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟代乙基、三氟乙基。在某些實施方案中，X為CR2’R2；R2、R2’選自H、F、甲基、氟代甲基。在某些實施方案中，X為CR2’R2；R2選自H、F、甲基、氟代甲基，R2’選自H或者F。在某些實施方案中，X為CR2’R2；R2選自H，R2’選自H。以上實施方案中，其他基團定義與前文一致。
本發明化合物在某些實施方案中，C環為3至6員環烷烴、3至6員環烯烴或者3至6員雜環，所述環烷烴、環烯烴、雜環任選被0至3個R7取 代。其他基團定義與前文一致。
在某些實施方案中，C環為環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環丁烯、2-環戊烯、3-環戊烯、2,4-環戊二烯、4-環戊烯、1-環己烯、2-環己烯、3-環己烯、4-環己烯、5-環己烯、2,4-環二己烯、3,5-環二己烯、環氧乙烷、環氮乙烷、氮雜環定烷、氧雜環丁烷、吡咯烷、吡咯啉、吡唑烷、四氫呋喃、呱啶、四氫吡喃、呱嗪或者嗎啉；在某些實施方案中，C環為環丙烷、環丁烷、環戊烷；在某些實施方案中，C環為環丙烷、環丁烷；在某些實施方案中，C環為環丙烷；在某些實施方案中，C環為環丁烷；以上環任選被0至3個R7取代；R7各自獨立選自F、Cl、羥基、C1-6烷基、氰基、C1-6烷氧基或者C1-6鹵代烷基；在某些實施方案中，R7選自F、Cl、C1-6烷基或者C1-6鹵代烷基；在某些實施方案中，R7選自F、Cl、甲基、乙基、異丙基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟代乙基、二氟乙基或者三氟乙基；在某些實施方案中，R7選自F、Cl、甲基；在某些實施方案中，R7選自F。其他基團定義與前文一致。
本發明化合物在某些實施方案中，C環為環丙烷、環丁烷或者環戊烷，所述環丙烷、環丁烷或者環戊烷任選被0至2個R7取代；R7各自獨立選自F。其他基團定義與前文一致。
本發明化合物在某些實施方案中，R4、R5、R6、R9各自獨立選自H或者C1-6烷基；或者R5、R6形成環丙烷，且C環不存在。其他基團定義與前文一致。
在某些實施方案中，R4、R5、R9各自獨立選自H；R6選自H或者甲基；或者R5、R6形成環丙烷，且C環不存在。其他基團定義與前文一致。
本發明化合物，在某些實施方案中，R11選自C6-10芳基或者C5-10雜芳基，所述的芳基或雜芳基任選被以下取代基取代：F、Cl或者C1-6烷基，所述的雜芳基包含1-3個選自N、O、S雜原子及其氧化態。其他基團定義與前文 一致。
在某些實施方案中，R11選自苯基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、氮氧化吡嗪基(
Figure 109131056-A0305-02-0013-123
)、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑、噻唑、1,2,3-***、1,2,4-***；以上基團任選被以下取代基取代：F、Cl或者甲基，在某些實施方案中，以上基團任選被F取代。其他基團定義與前文一致。
本發明化合物在某些實施方案中，R11選自
Figure 109131056-A0305-02-0013-124
、
Figure 109131056-A0305-02-0013-125
或者
Figure 109131056-A0305-02-0013-126
。在某些實施方案中，R11選自
Figure 109131056-A0305-02-0013-127
或
Figure 109131056-A0305-02-0013-128
。在某些實施方案中，R11選自
Figure 109131056-A0305-02-0013-129
。在某些實施方案中，R11選自
Figure 109131056-A0305-02-0013-130
。在某些實施方案中，R11選自
Figure 109131056-A0305-02-0013-131
。其他基團定義與前文一致。
本發明化合物，在某些實施方案中，R1選自C1-6烷基或者C3-6環烷基，所述的烷基或者環烷基任選被以下取代基取代：F、Cl、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基或者羥基；本發明化合物，在某些實施方案中，R1選自C1-6烷基或者C3-6環烷基，所述的烷基或者環烷基任選被以下取代基取代：F、Cl、甲基、乙基、異丙基、羥甲基、三氟甲基、二氟甲基或者羥基；或者本發明化合物，在某些實施方案中，R1選自C1-6烷基或者C3-6環烷基，所述的烷基或者環烷基任選被以下取代基取代：F、Cl、C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基或者羥基；在某些實施方案中，R1選自C1-6烷基，所述烷基任選被以下取代基取代：F、Cl、C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基或者羥基；在某些實施方案中，R1選自C1-6烷基，所述烷基任選被以下取代基取代：F、Cl、甲基、乙基、異丙基、羥甲基或者羥基；在某些實施方案中，R1選自C3-6環烷基，所述環烷基任選被以下取代基取代：F、Cl、C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基或者羥基；在某些實施方案中，R1選自C3-6環烷基，所述環烷基任選被以下取代基取代：羥基取代的C1- 6烷基或者羥基；在某些實施方案中，R1選自C3-6環烷基，所述環烷基任選被以下取代基取代：羥基取代的C1-6烷基；在某些實施方案中，R1選自C3-6環烷基，所述環烷基任選被以下取代基取代：羥甲基；或者本發明化合物，在某些實施方案中，R1選自C1-6烷基或者C3-6環烷基，所述的烷基或者環烷基任選被以下取代基取代：F、Cl、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基、羥基；本發明化合物，在某些實施方案中，R1選自C1-6烷基或者C3-6環烷基，所述的烷基或者環烷基任選被以下取代基取代：F、Cl、甲基、乙基、異丙基、羥甲基、三氟甲基、二氟甲基、羥基；本發明化合物，在某些實施方案中，R1選自C1-6烷基、3員環烷基、4員環烷基、5員環烷基，所述的烷基或者環烷基任選被以下取代基取代：F、Cl、甲基、乙基、異丙基、羥甲基、三氟甲基、二氟甲基、羥基；本發明化合物，在某些實施方案中，R1選自3員環烷基、4員環烷基、5員環烷基，所述的環烷基任選被以下取代基取代：F、Cl、甲基、乙基、異丙基、羥甲基、三氟甲基、二氟甲基、羥基；在某些實施方案中，R1選自C1-6烷基，所述的烷基任選被以下取代基取代：F、Cl、甲基、乙基、異丙基、羥甲基、三氟甲基、二氟甲基、羥基；X為CR2’R2或者O；在某些實施方案中，X為CR2’R2；R2、R2’選自選自H、F、甲基或者氟代甲基；在某些實施方案中，R2、R2’選自H；C環為環丙烷、環丁烷或者環戊烷；在某些實施方案中，C環為環丙烷；在某些實施方案中，C環為環丁烷；在有些實施方案中，C環為環戊烷；所述環丙烷、環丁烷或者環戊烷任選被R7取代；在有些實施方案中，C環為環丙烷；在有些實施方案中，C環為環戊烷，且任選被R7取代；在有些實施方案中，C環為環丙烷或者環戊烷；R7各自獨立選自F；R4、R5、R9各自獨立選自H；R6選自H或者甲基；或者 R5、R6形成環丙烷，且C環不存在；R10選自H；R11選自
Figure 109131056-A0305-02-0015-132
、
Figure 109131056-A0305-02-0015-133
或者
Figure 109131056-A0305-02-0015-134
，在某些實施方案中，R11選自
Figure 109131056-A0305-02-0015-135
、
Figure 109131056-A0305-02-0015-136
，在某些實施方案中，R11選自
Figure 109131056-A0305-02-0015-138
，在某些實施方案中，R11選自
Figure 109131056-A0305-02-0015-139
，在某些實施方案中，R11選自
Figure 109131056-A0305-02-0015-140
。
本發明的化合物，在某些實施方案中，R1選自
Figure 109131056-A0305-02-0015-141
、
Figure 109131056-A0305-02-0015-142
或者
Figure 109131056-A0305-02-0015-144
；或者R1選自
Figure 109131056-A0305-02-0015-145
；在某些實施方案中，R1選自
Figure 109131056-A0305-02-0015-146
、
Figure 109131056-A0305-02-0015-147
；在某些實施方案中，R1選自R1選自
Figure 109131056-A0305-02-0015-148
、
Figure 109131056-A0305-02-0015-149
；X為CR2’R2；R2、R2’選自H；C環為環丙烷、環丁烷或者環戊烷；在某些實施方案中，C環為環丙烷；在某些實施方案中，C環為環丁烷；在有些實施方案中，C環為環戊烷；所述環丙烷、環丁烷或者環戊烷任選被R7取代；在有些實施方案中，C環為環丙烷、環戊烷；在有些實施方案中，C環為環丙烷；R7各自獨立選自F；R4、R5、R9各自獨立選自H；R6選自H或甲基；在某些實施方案中，R6選自H，在某些實施方案中，R6選自甲基；R10選自H； R11選自
Figure 109131056-A0305-02-0016-150
。
本發明通式(I)所述的三環吡唑化合物及其立體異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、N-氧化物或前藥，其中化合物結構如下：
Figure 109131056-A0305-02-0016-151
Figure 109131056-A0305-02-0017-152
較佳，
Figure 109131056-A0305-02-0017-153
本發明還涉及一種藥物組合物，所述的組合物包括：有效劑量的 任一本發明的化合物及其立體異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、N-氧化物或前藥，或進一步包括一種或多種其他治療劑以及藥學上可接受的載體或賦形劑。
本發明還涉及通式(I)所示的三環吡唑化合物及其立體異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、N-氧化物或前藥或者含本發明化合物的組合物在製備用於治療由CB2受體介導的疾病的藥物中的用途。
本發明涉及通式(I)所示的三環吡唑化合物及其立體異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、N-氧化物或前藥或者含本發明化合物的組合物在製備用於治療疼痛的藥物中的用途。
疼痛可以選自：骨痛、關節痛、肌肉疼痛、牙痛、偏頭痛、頭痛、炎性疼痛、神經病理性疼痛、克羅恩病相關腹痛、由於治療劑的不良作用而引起的疼痛及與選自下述的疾病相關的疼痛：骨關節炎、癌症、多發性硬化、變應性應答、腎炎綜合症、硬皮病、甲狀腺炎、糖尿病性神經病、纖維肌痛、與HIV相關的神經病、坐骨神經痛和自身免疫性疾病。
本發明還涉及通式(I)所示的三環吡唑化合物及其立體異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、N-氧化物或前藥或者含本發明化合物的組合物在製備用於治療神經病理性疼痛藥物中的用途。
本發明還涉及通式(I)所示的三環吡唑化合物及其立體異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、N-氧化物或前藥或者含本發明化合物的組合物在製備用於治療克羅恩病相關腹痛藥物中的用途。
本發明還涉及通式(I)所示的三環吡唑化合物及其立體異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、N-氧化物或前藥或者含本發明化合物的組合物用於治療由CB2受體介導的疾病的方法。
本發明還涉及通式(I)所示的三環吡唑化合物及其立體異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、N-氧化物或前藥或者含本發明化合物的組合物用於治療疼痛的方法。
疼痛可以選自：骨痛、關節痛、肌肉疼痛、牙痛、偏頭痛、頭痛、炎性疼痛、神經病理性疼痛、克羅恩病相關腹痛由於治療劑的不良作用而引起的疼痛及與選自下述的疾病相關的疼痛：骨關節炎、癌症、多發性硬化、變應性應答、腎炎綜合症、硬皮病、甲狀腺炎、糖尿病性神經病、纖維肌痛、與HIV相關的神經病、坐骨神經痛和自身免疫性疾病。
本發明還涉及通式(I)所示的三環吡唑化合物及其立體異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、N-氧化物或前藥或者含本發明化合物的組合物治療神經病理性疼痛的方法。
本發明還涉及通式(I)所示的三環吡唑化合物及其立體異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、N-氧化物或前藥或者含本發明化合物的組合物治療克羅恩病相關腹痛的方法。
除非有相反的陳述，在說明書和請求項中使用的術語具有下述含義。
本發明所述基團和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫、氮或鹵素均包括它們的同位素，及本發明所述基團和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫、氮或鹵素任選進一步被一個或多個它們對應的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氫的同位素包括氕(H)、氘(D，又稱為重氫)、氚(T，又稱為超重氫)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
“烷基”是指直鏈和支鏈的一價飽和烴基，主鏈包括1至10個碳原子，較佳為1至8個碳原子，進一步較佳為1至6個碳原子，更佳為1至4個碳原子的直鏈與支鏈基團，最佳1至2個碳原子，烷基的實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基等；所述的烷基可以進一步被任意取代基取代。
“亞烷基”是指直鏈和支鏈的二價飽和烴基，包括-(CH2)v-(v為1至10的整數)，亞烷基實施例包括但不限於亞甲基、亞乙基、亞丙基和亞丁基等；所述的亞烷基可以任選進一步被任意取代基取代。當亞烷基中的取代基數量大於等於2個時，取代基可以稠合在一起形成環狀結構。
“烷氧基”是指O-烷基的一價基團(-O-烷基)，其中，烷基如本文所定義，烷氧基實施例包括但不限於甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-1-丙氧基、2-丁氧基、2-甲基-2-丙氧基、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、2-甲基-2-丁氧基、3-甲基-2-丁氧基、3-甲基-1-丁氧基和2-甲基-1-丁氧基等。
“烯基”是指直鏈和支鏈的一價不飽和烴基，其具有至少1個，通常有1、2或3個碳碳雙鍵，主鏈包括2至10個碳原子，進一步較佳2至6個碳原子，更佳在主鏈上有2至4個碳原子，烯基實施例包括但不限於乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯和1,4-己二烯等；所述的烯基可以任選進一步被任意基團取代。
“炔基”是指直鏈和支鏈的一價不飽和烴基，其具有至少1個，通常有1、2或3個碳碳三鍵，主鏈包括2至10個碳原子，進一步較佳2至6個碳原子，更佳在主鏈上有2至4個碳原子，炔基實施例包括但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基和4-癸炔基等；所述的炔基可以任選進一步被任意取代基取代。
“環烷基”是指一價飽和的碳環烴基，單環，通常有3至10個碳 原子，非限制性實施例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基等。所述的環烷基可以任選進一步被任意取代基所取代。
“不飽和環烴基”是指含有不飽和鍵(比如雙鍵)的、不具有芳香性的碳環烴基，非限制性實施例包括環丙烯基、環丁烯基、1,4-環己二烯、1,3-環戊二烯等。
“雜環基”是指飽和或不飽和的至少含1個雜原子的環烴基，單環，雜原子為N、O、S、P及其氧化形態，非限制性實施例包括氮雜環丙基、氧雜環丙基、硫雜環丙基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吖丁基(又名氮雜環丁基)、吡咯基、吡咯啉基、3-吡咯啉基、1-吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑烷基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、1,2,4-***基等。所述的雜環基可以任選進一步被任意取代基所取代。
“雜環”是指飽和或不飽和的至少含1個雜原子的環烴，單環，雜原子為N、O、S、P及其氧化形態，非限制性實施例包括氮雜環丙烷、氧雜環丙烷、硫雜環丙烷、氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、硫雜環丁烷、吖丁烷(又名氮雜環丁烷)、吡咯、吡咯啉、3-吡咯啉、1-吡咯啉、吡咯烷、吡唑烷、2-吡唑啉、咪唑、吡唑、四氫呋喃、四氫噻吩、1,2,4-***等。所述的雜環可以任選進一步被任意取代基所取代。
“螺環”是指取代的或未取代的單環之間共用一個原子(比如碳原子，稱螺原子)的5至20員多環基團，其可以包含0至5個雙鍵，且可以含有0至5個選自N、O或S(=O)n的雜原子。較佳為6至14員，進一步較佳為6至12員，更佳6至10員，其非限定性實例包括
Figure 109131056-A0305-02-0021-156
Figure 109131056-A0305-02-0021-157
和
Figure 109131056-A0305-02-0021-158
。螺環可以被任意取代基進一步取代。
“並環”是指系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對 原子(比如碳原子)的多環基團，其中一個或多個環可以含有0個或多個雙鍵，且可以是取代的或未取代，並環體系中的各個環可以含0至5個選自N、S(=O)、S(=O)2、S、或O的雜原子。較佳為5至20員，進一步較佳為5至14員，更佳5至12員，再進一步較佳5至10員。非限定性實例包括
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Figure 109131056-A0305-02-0022-259
和
Figure 109131056-A0305-02-0022-162
。並環可以進一步被任意取代基取代。
“橋環”是指任意兩個環共用不直接連接的原子(比如碳原子)的多環基團，可以含有0個或多個雙鍵，且可以是取代的或未取代的，並環體系中的任意環可以含0至5個選自N、S(=O)n或O雜原子或基團(其中n為1、1、2)。環原子包含5至20個原子，較佳為5至14個原子，進一步較佳5至12個，在進一步較佳5至10個。非限定性實例包括
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Figure 109131056-A0305-02-0022-262
、
Figure 109131056-A0305-02-0022-263
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Figure 109131056-A0305-02-0022-264
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、
Figure 109131056-A0305-02-0022-267
和金剛烷。橋環可以進一步被任意取代基取代。
“芳基”是指取代的或未取代的6至14員環狀芳香基團，包括單環芳香基和稠環芳香基。較佳6至14員芳香環，進一步較佳6至10員芳香環，其非限制性實例包括苯基、萘基、蒽基和菲基等。所述芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，非限制性實施例包含苯基、
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Figure 109131056-A0305-02-0022-166
、
Figure 109131056-A0305-02-0022-167
、
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和
Figure 109131056-A0305-02-0022-169
。芳基可以進一步被任意取代基取代。
“雜芳基”是指取代或未取代的5至14員芳香環，且含有1至5個選自N、O或S(=O)n雜原子或基團，較佳5至10員雜芳香環，進一步較佳5至6員。雜芳基的非限制性實施例包括但不限於吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、呱啶基、嗎啉、硫代嗎啉、1,3-二噻烷、苯並咪唑、苯並吡啶、吡咯並吡啶等。所述雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，非限制性實施例包含
Figure 109131056-A0305-02-0023-170
、
Figure 109131056-A0305-02-0023-171
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、
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和
Figure 109131056-A0305-02-0023-177
。雜芳基可以進一步被任意取代基取代。
“藥學上可接受的鹽”指的是保持游離酸或游離鹼的生物有效性和特性，且所述的游離酸通過與無毒的無機鹼或有機鹼，或所述的游離鹼通過與無毒的無機酸或有機酸反應獲得的那些鹽。
“載體”指的是不會對生物體產生明顯刺激且不會消除所給予化合物的生物活性和特性的載體或稀釋劑。
“賦形劑”指的是加入到藥物組合物中以進一步依賴於化合物給藥的惰性物質。賦形劑的實例包括但不限於碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖和不同類型的澱粉、纖維素衍生物(包括微晶纖維素)、明膠、植物油、聚乙二醇類、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。
“前藥”是指可以在生理條件下或通過溶劑解轉化為具有生物活性的本發明化合物的化合物。本發明的前藥通過修飾在該化合物中的酚基團來製備，該修飾可以按常規的操作或在體內被除去，而得到母體化合物。當本發明的前體藥物被施予哺乳動物個體時，前體藥物被割裂而分別形成游離的羥基。前藥的例子包括，但不限於本發明化合物的酚羥基和磷酸成鈉鹽衍生物。
“有效劑量”指引起組織、系統或受試者生理或醫學反應的化合物的量，此量是所尋求的，包括在受治療者身上施用時足以預防受治療的疾患或病症的一種或幾種症狀發生或使其減輕至某種程度的化合物的量。
“溶劑化物”指本發明化合物或其鹽，它們還包括以分子間非共價力結合的化學計量或非化學計量的溶劑。當溶劑為水時，則為水合物。
“任選”或“任選地”是指隨後所描述的事件或環境可以但不必須發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。如：“任選被F取代的烷基”指烷基可以但不必須被F取代，說明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
“任選被R取代”表示可以被R取代或不被取代，當取代時，R的個數不限定，滿足化學鍵原則即可。當被2個及以上R取代時，R可以獨立自由選擇，可以相同，可以不相同，互相獨立。
以下結合實施例詳細說明本發明的技術方案，但本發明的保護範圍包括但是不限於此。
化合物的結構是通過核磁共振(NMR)和/或質譜(MS)來確定的。
NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。
NMR的測定是用(Bruker ADVANCE III 400)核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)，1HNMR資訊以下列格式來清單：化學位移(多重峰(s，單峰；d，雙重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰)，質子數)。
MS的測定用(Agilent 6120B(ESI))。
HPLC的測定使用安捷倫1260DAD高壓液相色譜儀(Zorba x SB-C18 100 x 4.6mm)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.20mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。
柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。
簡寫說明：HATU：2-(7-氧化苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽；DMF：N,N-二甲基甲醯胺；TEA：三乙胺；PE：石油醚；EA：乙酸乙酯；DCM：二氯甲烷；mCPBA：間氯過苯甲酸；IBX：鄰碘醯苯甲酸；LHMDS：雙(三甲基矽基)胺基鋰。
中間體Int-1
2-胺基-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁-1-醇(中間體Int-1)
2-amino-4,4,4-trifluoro-3,3-dimethylbutan-1-ol
Figure 109131056-A0305-02-0025-178
第一步：3,3,3-三氟-N-甲氧-N,2,2-三甲基丙醯胺(Int-1-b)
3,3,3-trifluoro-N-methoxy-N,2,2-trimethylpropanamide
氮氣保護，室溫下，向3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸(25g,0.16mol)， 中依次加入DMF(50mL)，TEA(32mg,0.25mmol)，HATU(77mg,0.2mmol)，N-甲基-N-甲氧基胺鹽酸鹽(17.2g,0.176mol)，室溫下攪拌過夜。向反應中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)淬滅反應，300ml乙酸乙酯萃取，靜置分層，水相再用二氯甲烷(200mL×3)mL)萃取三次，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後得到殘留物，即粗品，粗品經柱層析(沖提劑PE：EA=10：1)得到Int-1-b(22g，收率69%)，淡黃色油狀。
LC-MS(ESI)：m/z=200.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.70(s,3H),3.21(s,3H),1.5(s,6H)。
第二步：3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙醛(Int-1-c)
3,3,3-trifluoro-2,2-dimethylpropanal
氮氣保護，室溫下，250mL單口瓶中加入THF(50mL)，0℃下加入LiAlH4(3.43g，90mmol)，緩慢滴入化合物Int-1-b(15g，75.3mmol)，室溫下攪拌2h。在0℃下，向反應中依次加入水(3.5mL)、NaOH(15%，3.5mL)、水(3.5mL)淬滅反應，攪拌30min，再加入***200mL劇烈攪拌30min，經矽藻土過濾，減壓濃縮後得到粗品Int-1-c(14g)，無色油狀化合物，無需純化，直接用於下一步反應。
LC-MS(ESI)：m/z=141.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.69(s,1H),1.30(s,6H)。
第三步：2-胺基-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁腈(Int-1-d)
2-amino-4,4,4-trifluoro-3,3-dimethylbutanenitrile
氮氣保護，室溫下，向單口瓶中依次加入Int-1-c(4.5g)，NH3/MeOH(10mL,70mmol)，NH4Cl(1.62g,30mmol)，室溫下攪拌30min，再加入KCN(1.95g,30mmol)，繼續攪拌反應過夜。將反應液減壓濃縮得到粗品。粗品溶於***10mL，0℃下緩慢加入2N HCl 1,4-二氧六環溶於攪拌析出白色固體Int-1-d(1.65g，收率34.78%)。
LC-MS(ESI)：m/z=167.1[M+H]+。
第四步：2-胺基-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酸(Int-1-e)
2-amino-4,4,4-trifluoro-3,3-dimethylbutanoic acid
氮氣保護，室溫下，向單口瓶中依次加入Int-1-d(2.05g，10.14mmol)，6N HCl(20mL)，回流下攪拌36h。冷卻至室溫，向反應中加入氫氧化鈉水溶液調節pH至8，水相用二氯甲烷(20mL)洗滌回收原料0.4g，水相再調pH至7，減壓濃縮至固體，得到粗品白色固體Int-1-e(1.3g)。
LC-MS(ESI)：m/z=186.2[M+H]+。
第五步：2-胺基-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁-1-醇(Int-1)
2-amino-4,4,4-trifluoro-3,3-dimethylbutan-1-ol
氮氣保護，室溫下，50mL單口瓶中加入THF(20mL)，0℃下加入LiAlH4(270mg，8.43mmol)，緩慢滴入化合物Int-1-e(1.3g，7mmol)，回流下攪拌3h反應完全。在0℃下，向反應中依次加入水(0.27mL)、NaOH(15%，0.27mL)、水(0.27mL)淬滅反應，攪拌30min，再加入THF(50mL)劇烈攪拌30min，NaSO4乾燥，經矽藻土過濾，減壓濃縮後得到Int-1(0.82g，68.23%)，淡黃色油狀化合物，無需純化，直接用於下一步反應。
LC-MS(ESI)：m/z=172.2[M+H]+。
實施例1
3-((5aR,6aS)-3-(((S)-1-羥基-3,3-二甲基丁烷-2-基)胺甲醯)-5,5a,6,6a-四氫環丙烷[g]吲唑-1(4H)-基)吡嗪1-氧化物
3-((5aR,6aS)-3-(((S)-1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)carbamoyl)-5,5a,6,6a-tetrahydrocyclopropa[g]indazol-1(4H)-yl)pyrazine 1-oxide
3-((5aS,6aR)-3-(((S)-1-羥基-3,3-二甲基丁烷-2-基)胺甲醯)-5,5a,6,6a-四氫環丙烷[g]吲唑-1(4H)-基)吡嗪1-氧化物
3-((5aS,6aR)-3-(((S)-1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)carbamoyl)-5,5a,6,6a-tetrahydrocyclopropa[g]indazol-1(4H)-yl)pyrazine 1-oxide
Figure 109131056-A0305-02-0028-179
第一步：[4.1.0]庚烷-2-酮(1b)
bicyclo[4.1.0]heptan-2-one
500mL三口瓶中加入250mL的二甲基亞碸溶液，冰浴條件下緩慢加入鈉氫(14.2g,0.35mol)，攪拌10分鐘後加入三甲基碘化亞碸(78.3g,0.35mol)，然後攪拌半小時後緩慢滴入溶解於50mL的二甲基亞碸溶液中的環己-2-烯酮(30ml)溶液，反應液恢復至室溫繼續攪拌半小時後升溫至50℃反應2小時，TLC檢測反應完全以後，然後冷卻反應液至室溫，將反應液倒入300g的冰水中，攪拌半小時，過濾以後，得到的濾液加入500ml水，然後用(600mL×3)的乙酸乙酯溶液萃取合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，35℃的水浴旋乾得到所需的化合物32g(1b)直接進行下一步反應。收率93.2%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.33-2.23(m,1H),2.11-1.85(m,3H),1.79-1.55(m,4H),1.25-1.15(m,1H),1.12-1.04(m,1H)。
第二步：乙基1-(吡嗪-2-基)-1,4,5,5a,6,6a-六氫環丙烷[g]吲唑-3-羧酸鹽(1c)
ethyl1-(pyrazin-2-yl)-1,4,5,5a,6,6a-hexahydrocyclopropa[g]indazole-3-carboxylate
將化合物1b(20g,0.18mol)溶解於400ml的乙醇溶液中，然後攪 拌下加入草酸二乙酯(26g,0.18mol)以及叔丁醇鉀(20g,0.18mol)，然後升溫至40℃攪拌反應2小時，然後緩慢加入6M的鹽酸溶液(100ml)，攪拌5分鐘以後加入吡嗪肼(20g,0.18mol)，然後將反應液升至50℃繼續反應2小時，TLC檢測反應完全以後，冷卻至室溫以後，加入飽和碳酸氫鈉溶液調節pH至9左右，加入500ml的水中，用乙酸乙酯(500mL×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，旋乾以後，柱層析(沖提劑PE/EA=5/1)純化得到黃色油狀物27g(1c)，收率53%。
LC-MS(ESI)：m/z=285.3[M+H]+。
第三步：1-(吡嗪-2-基)-1,4,5,5a,6,6a-六氫環丙烷[g]吲唑-3-羧酸(1d)
1-(pyrazin-2-yl)-1,4,5,5a,6,6a-hexahydrocyclopropa[g]indazole-3-carboxylic acid
將化合物1c(18g,0.06mol)，溶解於200ml甲醇與200ml的四氫呋喃的混合溶劑中，然後緩慢加入氫氧化鈉(3g,0.08mol)的水溶液20ml，滴加完畢以後室溫攪拌過夜，加入2M的稀鹽酸調節反應液的pH至3左右，然後加入500ml的水，再用二氯甲烷(800mL×3)萃取以後，無水硫酸鈉乾燥旋乾，得到黃色粉末固體15g(1d)，收率92.5%。
LC-MS(ESI)：m/z=257.3[M+H]+。
第四步：N-((S)-1-羥基-3,3-二甲基丁-2-基)-1-(吡嗪-2-基)-1,4,5,5a,6,6a-六氫-環丙烷[g]吲唑-3-甲醯胺(1e)
N-((S)-1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)-1-(pyrazin-2-yl)-1,4,5,5a,6,6a-hexahydrocyclopropa[g]indazole-3-carboxamide
將化合物1d(0.3g,1.2mmol)溶解於25ml的DMF溶液中，然後加入S-叔亮胺醇(0.17g,1.44mmol)以及HATU(0.55g,1.44mmol)，三乙胺(0.36g,3.6mmol)，常溫攪拌過夜，加入100ml的水至反應液中，然後用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥旋乾，柱層析(沖提劑MeOH/DCM=1/10)純化，得到淡黃色固體230mg(1e)，收率55.3%。
LC-MS(ESI)：m/z=356.4[M+H]+。
第五步：3-((5aR,6aS)-3-(((S)-1-羥基-3,3-二甲基丁烷-2-基)胺甲醯)-5,5a,6,6a-四氫環丙烷[g]吲唑-1(4H)-基)吡嗪1-氧化物
3-((5aR,6aS)-3-(((S)-1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)carbamoyl)-5,5a,6,6a-tetrahydrocyclopropa[g]indazol-1(4H)-yl)pyrazine 1-oxide
3-((5aS,6aR)-3-(((S)-1-羥基-3,3-二甲基丁烷-2-基)胺甲醯)-5,5a,6,6a-四氫環丙烷[g]吲唑-1(4H)-基)吡嗪1-氧化物
3-((5aS,6aR)-3-(((S)-1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)carbamoyl)-5,5a,6,6a-tetrahydrocyclopropa[g]indazol-1(4H)-yl)pyrazine 1-oxide
將化合物1e(0.13g,0.37mmol)溶解於5ml的甲酸溶液中，然後加入30%的雙氧水溶液(0.5ml)，升溫至64℃攪拌反應3小時以後，加入50ml的水，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，旋乾以後將得到的棕色油狀物溶解於3ml的甲醇與3ml的四氫呋喃的混合溶劑中，然後緩慢滴加氫氧化鈉的水溶液2ml(0.015g,0.4mmol)，常溫攪拌反應15分鐘以後，TLC檢測，反應完全，加入50ml的水，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合併有機相並用無水硫酸鈉乾燥，然後旋乾，矽膠柱層析(沖提劑MeOH/DCM=1/10)以後得到終產物白色粉末10mg(化合物1-a)，HPLC出峰時間(t=3.948)；收率7.35%，以及白色粉末8mg(化合物1-b)，HPLC出峰時間(t=4.272)，收率5.88%。
化合物1-a：
LC-MS(ESI)：m/z=372.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.66-9.79(m,3H),8.03(s,1H),3.50-3.52(m,3H),2.75-2.85(m,2H),1.46-1.71(m,3H),0.96(s,9H),0.31-0.61(m,3H)。
化合物1-b：
LC-MS(ESI)：m/z=372.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.62-9.79(m,2H),9.59-9.61(s,1H),8.03(s,1H),3.25-3.65(m,3H),2.75-2.95(m,2H),1.56-1.82(m,3H),0.94(s,9H),0.34-0.59(m,3H)。
實施例2
1-(2,4-二氟苯基)-N-((S)-1-羥基-3,3-二甲基丁烷-2-基)-1,4,5,5a,6,6a-六氫環丙烷[g]吲唑-3-甲醯胺(化合物2)
1-(2,4-difluorophenyl)-N-((S)-1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)-1,4,5,5a,6,6a-hexahydrocyclopropa[g]indazole-3-carboxamide
Figure 109131056-A0305-02-0031-180
第一步：乙基1-(2,4-二氟苯基)-1,4,5,5a,6,6a-六氫環丙基[g]吲唑-3-羧酸鹽(2a)
ethyl 1-(2,4-difluorophenyl)-1,4,5,5a,6,6a-hexahydrocyclopropa[g]indazole-3-carboxylate
將化合物1b(0.1g,0.9mmol)溶解於2ml的乙醇溶液中，然後攪拌下加入草酸二乙酯(0.13g,0.9mmol)以及叔丁醇鉀(0.1g,0.9mmol)，然後升溫至40℃攪拌反應2小時，然後緩慢加入6M的鹽酸溶液(0.5ml)，攪拌5分鐘以後加入2,4-二氟苯肼(0.13g,0.9mol)，然後將反應液升至50℃繼續反應2小時，TLC檢測反應完全以後，反應液冷卻至室溫以後，加入飽和碳酸氫鈉溶液調節反應液pH至9左右，加入50ml的水中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取無水硫酸鈉乾燥，旋乾以後，柱層析(沖提劑PE/EA=3/1)純化得到黃色油狀物0.1g(2a)，收率34.6%。.
LC-MS(ESI)：m/z=317.3[M+H]+。
第二步：1-(2,4-二氟苯基)-1,4,5,5a,6,6a-六氫環丙基[g]吲唑-3-羧酸(2b)
1-(2,4-difluorophenyl)-1,4,5,5a,6,6a-hexahydrocyclopropa[g]indazole-3-carboxylic acid
將化合物2a(0.3g,1mmol)，溶解於3ml甲醇與3ml的四氫呋喃的混合溶劑中，然後緩慢加入氫氧化鈉(0.048g,1.2mmol)的水溶液，滴加完畢以後室溫攪拌過夜，加入2M的稀鹽酸調節反應液的pH至3左右，然後加入25ml 水，再用二氯甲烷(30mL×3)萃取以後，有機相用無水硫酸鈉乾燥，然後旋乾，得到黃色固體250mg(2b)，收率91.6%。
LC-MS(ESI)：m/z=291.2[M+H]+。
第三步：乙基1-(2,4-二氟苯基)-1,4,5,5a,6,6a-六氫環丙基[g]吲唑-3-羧酸鹽(化合物2)
ethyl 1-(2,4-difluorophenyl)-1,4,5,5a,6,6a-hexahydrocyclopropa[g]indazole-3-carboxylate
將原料2b(0.1g,0.34mmol)溶解於3ml的DMF溶液中，然後加入S-叔亮胺醇(0.056g,0.48mmol)以及HATU(0.18g,0.47mmol)，三乙胺(0.12g,1.09mmol)，常溫攪拌過夜，加入50ml的水至反應液中，然後用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥並旋乾，柱層析(沖提劑MeOH/DCM=1/10)純化，得到淡黃色固體230mg(化合物2)，收率55.3%。
LC-MS(ESI)：m/z=390.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.58-7.68(m,1H),7.01-7.14(m,1H),6.86-6.90(m,1H),3.65-3.68(m,1H),3.25-3.50(m,2H),2.75-2.85(m,2H),1.46-1.71(m,3H),0.94-1.11(m,9H),0.34-0.59(m,3H)。
實施例3
3-(3-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)胺基甲醯基)-5,5a,6,6a-四氫環丙基[g]吲唑-1(4H)-基)吡嗪1-氧化物(化合物3)
3-(3-((1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)carbamoyl)-5,5a,6,6a-tetrahydrocyclopropa[g]indazol-1(4H)-yl)pyrazine 1-oxide
Figure 109131056-A0305-02-0032-181
第一步：N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1-(吡嗪-2-基)-1,4,5,5a,6,6a-六 氫環丙烷[g]吲唑-3-甲醯胺(3a)
(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1-(pyrazin-2-yl)-1,4,5,5a,6,6a-hexahydrocyclopropa[g]indazole-3-carboxamide
將原料1d(0.3g,1.2mmol)溶解於10ml的DMF溶液中，然後加入2-胺基-2-甲基丙-1-醇(0.12g,1.44mmol)以及HATU(0.53g,1.44mmol)，三乙胺(0.36g,3.6mmol)，常溫攪拌過夜，加入100ml的水至反應液中，然後用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥旋乾，柱層析(沖提劑MeOH/DCM=1/10)純化，得到淡黃色固體200mg(3a)，收率52.2%。
LC-MS(ESI)：m/z=328.3[M+H]+。
第二步：3-(3-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)胺基甲醯基)-5,5a,6,6a-四氫環丙基[g]吲唑-1(4H)-基)吡嗪1-氧化物(化合物3)
3-(3-((1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)carbamoyl)-5,5a,6,6a-tetrahydrocyclopropa[g]indazol-1(4H)-yl)pyrazine 1-oxide
將原料3a(0.2g,0.61mmol)溶解於25ml的甲酸溶液中，然後加入30%的雙氧水溶液(0.5ml)，升溫至64℃攪拌反應3小時以後，加入50ml的水，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，旋乾以後將得到的棕色油狀物溶解於3ml的甲醇與3ml的四氫呋喃的混合溶劑中，然後緩慢滴加氫氧化鈉的水溶液2ml(0.03g,0.8mmol)，常溫攪拌反應15分鐘以後，TLC檢測，反應完全，加入50ml的水，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相無水硫酸鈉乾燥旋乾，柱層析(沖提劑MeOH/DCM=1/5)分離純化以後得到終產物白色粉末17mg(化合物3)，收率7.7%。
LC-MS(ESI)：m/z=344.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.66-9.79(m,3H),8.03(s,1H),3.50-3.52(m,2H),2.75-2.85(m,2H),1.46-1.71(m,3H),1.38-1.40(m,6H),0.34-0.64(m,4H)。
實施例4
3-(3-((1-(羥甲基)環戊基)胺基甲醯基)-5,5a,6,6a-四氫環丙基[g]吲唑-1(4H)-基)吡嗪1-氧化物(化合物4)
3-(3-((1-(hydroxymethyl)cyclopentyl)carbamoyl)-5,5a,6,6a-tetrahydrocyclopropa[g]indazol-1(4H)-yl)pyrazine 1-oxide
Figure 109131056-A0305-02-0034-182
第一步：3-(3-羧基-5,5a,6,6a-四氫氯丙烷[g]吲唑-1(4H)-基)吡嗪1-氧化物(4a)
3-(3-carboxy-5,5a,6,6a-tetrahydrocyclopropa[g]indazol-1(4H)-yl)pyrazine 1-oxide
將原料1d(2g,7.8mmol)溶解於25ml的甲酸溶液中，然後加入30%的雙氧水溶液(5ml)，升溫至64℃攪拌反應3小時以後，加入250ml的水，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，旋乾以後將得到的棕色油狀物4a直接進行下一步反應。
LC-MS(ESI)：m/z=273.2[M+H]+。
第二步：3-(3-((1-(羥甲基)環戊基)胺基甲醯基)-5,5a,6,6a-四氫環丙基[g]吲唑-1(4H)-基)吡嗪1-氧化物(化合物4)
3-(3-((1-(hydroxymethyl)cyclopentyl)carbamoyl)-5,5a,6,6a-tetrahydrocyclopropa[g]indazol-1(4H)-yl)pyrazine 1-oxide
將原料4a(0.7g,2.57mmol)溶解於25ml的DMF溶液中，然後加入(1-胺基環戊基)甲醇(0.35g,3.08mmol)以及HATU(1.17g,3.08mmol)，三乙胺(1.1g,10.9mmol)，常溫攪拌過夜，加入200ml的水至反應液中，然後用乙酸乙酯(70mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥後旋乾，矽膠柱層析純化(沖提劑MeOH/DCM=1/10)，得到淡黃色固體350mg(化合物4)，收率36.9%。
LC-MS(ESI)：m/z=370.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.83-8.84(m,1H),8.27-8.28(m,1H),7.99-8.01(m,1H)7.06(s,1H),3.72-3.78(m,2H),3.21-3.26(m,1H),3.03-3.09(m,1H), 1.71-1.98(m,12H),1.13-1.18(m,1H),0.83-0.87(m,1H)。
實施例5
3-((5aR,6aS)-3-(((S)-1-羥基-3,3-二甲基丁-2-基)胺基甲醯基)-5a甲基代-5,5a,6,6a-四氫環丙烷[g]吲唑-1(4H)-基)吡嗪1-氧化物
3-((5aR,6aS)-3-(((S)-1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)carbamoyl)-5a-methyl-5,5a,6,6a-tetrahydrocyclopropa[g]indazol-1(4H)-yl)pyrazine 1-oxide
3-((5aS,6aR)-3-(((S)-1-羥基-3,3-二甲基丁-2-基)胺基甲醯基)-5a甲基代-5,5a,6,6a-四氫環丙烷[g]吲唑-1(4H)-基)吡嗪1-氧化物
3-((5aS,6aR)-3-(((S)-1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)carbamoyl)-5a-methyl-5,5a,6,6a-tetrahydrocyclopropa[g]indazol-1(4H)-yl)pyrazine 1-oxide
Figure 109131056-A0305-02-0035-183
第一步：6-甲基雙環[4.1.0]庚烷-2-酮(5b)
6-methylbicyclo[4.1.0]heptan-2-one
250mL三口瓶中加入100mL的二甲基亞碸溶液，冰浴條件下緩慢加入鈉氫(4.73g,0.20mol)，攪拌10分鐘後加入三甲基碘化亞碸(26.1g,0.12mol)，然後攪拌半小時以後緩慢滴入溶解於20mL的二甲基亞碸溶液中的3-甲基環己-2-烯酮(10ml)，繼續攪拌十分鐘，然後反應液恢復至室溫繼續攪拌半小時，再升溫至50℃反應2小時，TLC檢測反應完全以後，冷卻反應液至室溫，將反應液倒入100g的冰水中，攪拌半小時，然後過濾，得到的濾液加入150ml水，用乙 酸乙酯(200mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，35℃的水浴旋乾得到所需的化合物10g(5b)，直接進行下一步反應。收率89.3%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.17-2.27(m,2H),1.60-1.85(m,4H),1.06-1.17(m,1H),0.99(s,3H)),0.26-0.54(m,2H)。
第二步：5a-甲基-1-(吡嗪-2-基)-1,4,5,5a,6,6a-六氫環丙基[g]吲唑-3-羧酸乙酯(5c)
ethyl 5a-methyl-1-(pyrazin-2-yl)-1,4,5,5a,6,6a-hexahydrocyclopropa[g]indazole-3-carboxylate
將化合物5b(1g,8mmol)溶解於20ml的乙醇溶液中，然後攪拌下加入草酸二乙酯(1.17g,8mmol)以及叔丁醇鉀(0.9g,8mmol)，然後升溫至40℃攪拌反應2小時，然後緩慢加入6M的鹽酸溶液(5ml)，攪拌5分鐘以後加入吡嗪肼(0.88g,0.18mol)，然後將反應液升至50℃繼續反應2小時，TLC檢測反應完全以後，冷卻至室溫以後，加入飽和碳酸氫鈉溶液調節pH至9左右，將反應液加入100ml的水中，然後用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋乾以後，柱層析(沖提劑EA/PE=1/5)純化得到黃色油狀物0.18g(5c)，收率7.5%。
LC-MS(ESI)：m/z=299.3[M+H]+。
第三步：5a-甲基-1-(吡嗪-2-基)-1,4,5,5a,6,6a-六氫環丙基[g]吲唑-3-羧酸(5d)
5a-methyl-1-(pyrazin-2-yl)-1,4,5,5a,6,6a-hexahydrocyclopropa[g]indazole-3-carboxylic acid
將化合物5c(0.18g,0.6mmol)，溶解於5ml甲醇與5ml的四氫呋喃的混合溶劑中，然後緩慢加入氫氧化鈉(0.029g,0.72mmol)的水溶液，滴加完畢以後室溫攪拌過夜，加入2M的稀鹽酸調節反應液的pH至3左右，然後加入30ml的水，用二氯甲烷(50mL×3)萃取以後，有機相用無水硫酸鈉乾燥並旋乾，得到黃色油狀物0.14g(5d)，收率85.9%。
LC-MS(ESI)：m/z=271.3[M+H]+。
第四步：N-((S)-1-羥基-3,3-二甲基丁-2-基)-5a甲基-1-(吡嗪-2-基)- 1,4,5,5a,6,6a-六氫環丙烷[g]吲唑-3-甲醯胺(5e)
N-((S)-1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)-5a-methyl-1-(pyrazin-2-yl)-1,4,5,5a,6,6a-hexahydrocyclopropa[g]indazole-3-carboxamide
將原料5d(0.14g,0.52mmol)溶解於5ml的DMF溶液中，然後加入S-叔亮胺醇(0.073g,0.62mmol)以及HATU(0.24g,0.62mmol)，三乙胺(0.16g,1.6mmol)，常溫攪拌過夜，TLC監測反應完全，然後加入20ml的水至反應液中，然後用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥並旋乾，柱層析(沖提劑MeOH/DCM=1/10)純化，得到淡黃色固體130mg(5e)，收率68.4%。
LC-MS(ESI)：m/z=370.4[M+H]+。
第五步：3-((5aR,6aS)-3-(((S)-1-羥基-3,3-二甲基丁-2-基)胺基甲醯基)-5a甲基代-5,5a,6,6a-四氫環丙烷[g]吲唑-1(4H)-基)吡嗪1-氧化物
3-((5aR,6aS)-3-(((S)-1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)carbamoyl)-5a-methyl-5,5a,6,6a-tetrahydrocyclopropa[g]indazol-1(4H)-yl)pyrazine 1-oxide
3-((5aS,6aR)-3-(((S)-1-羥基-3,3-二甲基丁-2-基)胺基甲醯基)-5a甲基代-5,5a,6,6a-四氫環丙烷[g]吲唑-1(4H)-基)吡嗪1-氧化物
3-((5aS,6aR)-3-(((S)-1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)carbamoyl)-5a-methyl-5,5a,6,6a-tetrahydrocyclopropa[g]indazol-1(4H)-yl)pyrazine 1-oxide
將原料5e(0.13g,0.35mmol)溶解於5ml的甲酸溶液中，然後加入30%的雙氧水溶液(0.7ml)，升溫至64℃攪拌反應3小時以後，加入50ml的水，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，旋乾以後將得到的棕色油狀物溶解於3ml的甲醇與3ml的四氫呋喃的混合溶劑中，然後緩慢滴加氫氧化鈉的水溶液2ml(0.015g,0.4mmol)，常溫攪拌反應15分鐘以後，TLC檢測，反應完全，加入50ml的水，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥並旋乾，矽膠柱層析(沖提劑MeOH/DCM=1/10)純化分離以後得到終產物白色粉末10mg(化合物5-a)，HPLC(保留時間t=3.885)，收率7.4%，以及白色粉末8mg(化合物5-b)，HPLC(保留時間t=4.042)，收率5.9%。
化合物5-a：
LC-MS(ESI)：m/z=386.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.66-9.89(m,2H),9.66(s,1H),8.03(s,1H),3.25-3.65(m,4H),2.75-2.85(m,4H),1.42-1.67(m,3H),0.94-0.99(m,10H),0.30-0.55(m,2H)。
化合物5-b：
LC-MS(ESI)：m/z=386.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.62-9.91(m,2H),9.63(s,1H),3.85-3.75(m,4H),2.77-2.95(m,4H),1.43-1.72(m,3H),0.91-0.97(m,10H),0.31-0.52(m,2H)。
實施例6
3-(3-(((S)-1-羥基-3,3-二甲基丁-2-基)胺基甲醯基)-4,5,5a,6,7,7a-六氫-1氫-環丁並[g]吲唑1-氧基)吡嗪1-氧化物(化合物6)
3-(3-(((S)-1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)carbamoyl)-4,5,5a,6,7,7a-hexahydro-1H-cyclobuta[g]indazol-1-yl)pyrazine 1-oxide
Figure 109131056-A0305-02-0038-184
第一步：8,8-二氯雙環[4.2.0]辛-2-烯-7-酮(6b)
8,8-dichlorobicyclo[4.2.0]oct-2-en-7-one
將化合物6a(3.5g,24.5mmol)溶解在四氫呋喃(50mL)中，向其中加入鋅粉(1.6g,24.5mmol)，室溫反應過夜。過濾除去鋅粉，旋乾溶劑加矽膠拌樣，柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=10：1~5：1)分離得到化合物6b(3.0g,66%)。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)：δ 1.61(1H,m),1.95(1H,m),2.00(1H,m),2.07(1H,m),3.41(1H,m),4.07(1H,m),5.84(1H,m),6.05(1H,m)。
第二步：雙環[4.2.0]辛-2-烯-7-酮(6c)
bicyclo[4.2.0]oct-2-en-7-one
將化合物6b(1.0g,5.3mmol)溶於乙酸(40mL)中。加入鋅粉(3.44g,53mmol)，使反應混合物回流3小時。冷卻至室溫後，加入30mL水淬滅反應，二氯甲烷(50mL×3)萃取併合並有機相，並將合併的有機萃取液用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並真空濃縮。柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=10：1~5：1)得到化合物6c(0.5g，80%)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 1.49(1H,m),1.94(3H,m),2.53(1H,t),2.85(1H,m),3.20(1H,t),3.49(1H,m),5.78(1H,m),5.87(1H,m)。
第三步：螺[二環[4.2.0]辛烷7,2'-[1,3]二氧戊環]-2-烯(6d)
spiro[bicyclo[4.2.0]octane-7,2'-[1,3]dioxolan]-2-ene
將化合物6c(450mg,3.68mmol)溶解在甲苯(1.5mL)中，向其中加入乙二醇(1.5mL)和對甲苯磺酸(633mg,3.68mmol)，升溫至攝氏120度回流分水四個小時。待反應液冷卻至室溫，旋蒸除去甲苯，柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=10：1~5：1)分離得到化合物6d(0.65g,80%)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 5.98-5.75(m,2H),3.93-3.69(m,4H),3.47-3.30(m,1H),2.72(t,1H),2.46-2.35(m,2H),2.23-1.85(m,4H)。
第四步：3'-氧雜螺[[1,3]二氧戊環2,8'-三環[5.2.0.02,4]壬烷](6e)
將mCPBA(85%,136mg,0.67mmol)加入到化合物6d(100mg,0.56mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，室溫下攪拌反應5小時。加5ml水淬滅反應，二氯甲烷(20mL×3)萃取併合並有機相，將合併後的有機相使用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，旋乾溶劑，柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=10：1~5：1)分離得到化合物6e(86mg，78.6%)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ1.2-2.82(m,8H),3.10(t,2H),3.23(t,3H),3.26-3.30(m,1H),3.7-3.95(m,4H)。
第五步：螺[二環[4.2.0]辛烷7,2'-[1,3]二氧戊環]-2-醇(6f)
將化合物6e(450mg,3.68mmol)溶解在四氫呋喃(1.5mL)中，降溫 至攝氏零度向其中加入四氫鋁鋰(450mg,3.68mmol)，升溫至攝氏65度反應兩個小時。向反應液中分別緩慢滴加水(1.5mL)，氫氧化鈉溶液(15%,1.5mL)以及水(1.5mL)。過濾除去不溶物，再向其中加入20ml飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應，二氯甲烷(50mL×3)萃取併合並有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=8：1~3：1)分離得到化合物6f(420mg,77%)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 4.06-3.83(m,4H),3.63(tt,1H),2.58(d,1H),2.38(dd,1H),2.19(dd,1H),2.01 t,1H),1.80(p,1H),1.75-1.67(m,1H),1.66-1.48(m,5H)。
第六步：2-經基雙環[4.2.0]辛-7-酮(6g)
2-hydroxybicyclo[4.2.0]octan-7-one
將化合物6f(120mg,2.36mmol)溶解在濃鹽酸的甲醇溶液(1M,1.5mL)中，室溫反應兩個小時。加入15ml水，二氯甲烷(50mL×3)萃取併合並有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=8：1~3：1)分離得到化合物6g(89mg,79%)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 4.15(tt,1H),2.82(dt,1H),2.75(dd,1H),2.67(dd,1H),2.59(d,1H),2.28(t,1H),1.91-1.81(m,1H),1.81-1.74(m,2H),1.74-1.66(m,1H),1.55(t,1H),1.50-1.40(m,1H)。
第七步：雙環[4.2.0]辛-2-醇(6h)
bicyclo[4.2.0]octan-2-ol
將化合物6g(320mg,3.56mmol)溶解在乙二醇(1M,1.5mL)中，依次向其中加入水合肼，氫氧化鉀(140mg,4.5mmol)，升溫至160℃反應一個小時。旋蒸除去過量的水合肼以及水。隨後升溫至攝氏200度反應兩個小時。向反應體系中加入大量水，二氯甲烷萃取併合並有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，柱層析分離得到化合物6h(270mg，69%)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 3.70(t,1H),2.49(d,1H),2.00-1.90(m,1H),1.85-1.76(m,3H),1.74-1.65(m,3H),1.61-1.50(m,3H),1.49-1.36(m,2H)。
第八步：雙環[4.2.0]辛-2-醇(6i)
bicyclo[4.2.0]octan-2-ol
將化合物6g(150mg,1.35mmol)溶解在乙酸乙酯(15mL)中，向其中加入IBX(250mg,2.7mmol)，升溫至攝氏80度反應一個小時。過濾除去不溶物向濾液中加入矽膠拌樣，柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=8：1~3：1)分離得到化合物6i(79mg，77%)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 2.92(t,1H),2.43(t,1H),2.39-2.25(m,2H),2.05(t,1H),1.89-1.67(m,5H),1.66-1.45(m,2H)。
第九步：2-氧代-2-(2-氧代雙環[4.2.0]辛-3-基)乙酸乙酯(6j)
ethyl 2-oxo-2-(2-oxobicyclo[4.2.0]octan-3-yl)acetate
將化合物6i(3.0g,21.4mmol)溶解在四氫呋喃(30mL)中，降溫至攝氏零下78度，向其中加入LHMDS(1M,23.5mL)，半個小時後再向其中加入草酸二乙酯(3.4g,23.5mmol)，升溫至室溫反應過夜。使用稀鹽酸(1M，30mL)淬滅反應，乙酸乙酯(50mL×3)萃取併合並有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，加入矽膠拌樣柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=5：1~2：1)分離，得到化合物6j(1.9g,37.0%)。
LC-MS(ESI)：m/z=225.2[M+H]+。
第十步：1-(吡嗪-2-基)-4,5,5a,6,7,7a-六氫-1氫-環丁基[g]吲唑-3-羧酸乙酯(6k)
ethyl 1-(pyrazin-2-yl)-4,5,5a,6,7,7a-hexahydro-1H-cyclobuta[g]indazole-3-carboxylate
將化合物6j(2.1g,8.8mmol)溶解在硫酸乙醇溶液中(1：100(v/v),21mL)中，室溫下向其中加入吡嗪-2-肼(1.45g,13.2mmol)，升溫回流反應半個小時。將反應液旋乾，加入矽膠拌樣柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=5：1~2：1)分離，得到化合物6k(1.85g,73.4%)。
LC-MS(ESI)：m/z=299.4[M+H]+。
第十一步：1-(吡嗪-2-基)-4,5,5a,6,7,7a-六氫-1氫-環丁基[g]吲唑- 3-羧酸乙酯(6l)
1-(pyrazin-2-yl)-4,5,5a,6,7,7a-hexahydro-1H-cyclobuta[g]indazole-3-carboxylic acid
將化合物6k(0.15g,0.54mmol)溶解在四氫呋喃(10mL)和甲醇(10mL)混合溶劑中，室溫下向其中加入氫氧化鈉溶液(2M,10mL)。室溫下反應兩個小時。調節反應液pH=6，二氯化甲烷(50mL×3)萃取併合並有機相，有機相旋乾得到化合物6l，無需純化，備用。
LC-MS(ESI)：m/z=271.2[M+H]+
第十二步：3-(3-羧基-4,5,5a,6,7,7a-六氫-1氫-環丁[g]吲唑-1-基)吡嗪1-氧化物(6m)
3-(3-carboxy-4,5,5a,6,7,7a-hexahydro-1H-cyclobuta[g]indazol-1-yl)pyrazine 1-oxide
將化合物6l(0.18g,0.66mmol)溶解在甲酸(10mL)中，室溫下向其中加入雙氧水(35%,1mL)。室溫下反應兩個小時。加入15ml水，二氯甲烷(50mL×3)萃取併合並有機相，旋乾得到化合物6m，無需純化，備用。
LC-MS(ESI)：m/z=287.2[M+H]+。
第十三步：3-(3-((((S)-1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)carbamoyl))-4,5,5a,6,7,7a-六氫-1H-環丁[g]吲唑-1-基)吡嗪1-氧化物(化合物6)
3-(3-(((S)-1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)carbamoyl)-4,5,5a,6,7,7a-hexahydro-1H-cyclobuta[g]indazol-1-yl)pyrazine 1-oxide
將化合物6m(0.14g,0.53mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，室溫下向其中加入S-叔亮胺醇(68mg，0.58mmol)，HATU(262mg,0.69mmol)，DIPEA(137mg,1.06mmol)。室溫下反應兩個小時。加入30ml水淬滅反應，二氯甲烷(50mL×3)萃取併合並有機相，有機相濃縮後的粗品用高效液相製備分離得到化合物6(60mg,41.6%)。
製備方法：1.儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)。2.樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。 3.製備色譜條件：a.流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水；b.梯度沖提，流動相A含量從20%至75%；c.流量12ml/min；d.沖提時間20min。出峰時間：11.3min。
LC-MS(ESI)：m/z=386.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.20(dd,1H),8.40(d,1H),8.24(dd,1H),7.81(dd,1H),4.49(t,2H),3.99-3.78(m,2H),3.74-3.62(m,1H),3.52(t,1H),2.95-2.69(m,4H),1.97(s,1H),1.90-1.49(m,2H),0.94(d,9H)。
實施例7
3-(((5aS,6aR)-3-((1-(羥甲基)環戊基)胺基甲醯基)-5,5a,6,6a-四氫環丙烷[g]吲唑-1(4H)-基)吡嗪1-氧化物
3-((5aS,6aR)-3-((1-(hydroxymethyl)cyclopentyl)carbamoyl)-5,5a,6,6a-tetrahydrocyclopropa[g]indazol-1(4H)-yl)pyrazine 1-oxide
3-(((5aR,6aS)-3-((1-(羥甲基)環戊基)胺基甲醯基)-5,5a,6,6a-四氫環丙烷[g]吲唑-1(4H)-基)吡嗪1-氧化物
3-((5aR,6aS)-3-((1-(hydroxymethyl)cyclopentyl)carbamoyl)-5,5a,6,6a-tetrahydrocyclopropa[g]indazol-1(4H)-yl)pyrazine 1-oxide
Figure 109131056-A0305-02-0043-185
將化合物4(8g,21.7mmol)採用手性製備分離得到化合物7a(出峰時間約為4.31min,3.49g,43.6%)和化合物7b(出峰時間約為4.84min,3.49g,43.6%)。
製備色譜條件：色譜柱ChiralCel OJ,300×50mm I.D.,10μm，流動相體系：二氧化碳/甲醇=70/30(v)，流量200mL/min。得到化合物7a(3.49g)，化合物7b(3.49g)。
化合物7a
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.83-8.84(m,1H),8.27-8.28(m,1H),7.99-8.01(m,1H)7.06(s,1H),3.72-3.78(m,2H),3.21-3.26(m,1H),3.03-3.09(m,1H),1.71-1.98(m,12H),1.13-1.18(m,1H),0.83-0.87(m,1H)。
化合物7b
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.83-8.84(m,1H),8.37-8.38(m,1H),7.92-8.03(m,1H)7.06(s,1H),3.72-3.78(m,2H),3.24-3.28(m,1H),3.03-3.12(m,1H),1.70-1.96(m,12H),1.14-1.20(m,1H),0.84-0.89(m,1H)。
實施例8
3-(((5aR,6aS)-3-((1-(三氟甲基)環丙基)胺基甲醯基)-5,5a,6,6a-四氫環丙烷[g]吲唑-1(4H)-基)吡嗪1-氧化物(化合物8)
3-((5aR,6aS)-3-((1-(trifluoromethyl)cyclopropyl)carbamoyl)-5,5a,6,6a-tetrahydrocyclopropa[g]indazol-1(4H)-yl)pyrazine 1-oxide
Figure 109131056-A0305-02-0044-186
第一步：(5aR,6aS)-乙基-1-(吡嗪-2-基)-1,4,5,5a,6,6a-六氫環丙烷[g]吲唑-3-羧酸酯(8b)
(5aR,6aS)-ethyl-1-(pyrazin-2-yl)-1,4,5,5a,6,6a-hexahydrocyclopropa[g]indazole-3-carboxylate
將化合物8a(10g,0.09mol)溶解於200ml的乙醇溶液中，然後攪拌下加入草酸二乙酯(13g,0.09mol)以及叔丁醇鉀(10g,0.09mol)，然後升溫至40℃攪拌反應2小時，然後緩慢加入6M的鹽酸溶液(50ml)，攪拌5分鐘以後加入吡嗪肼(10g,0.09mol)，然後將反應液升至50℃繼續反應2小時，TLC檢測反應完全以後，反應液冷卻至室溫以後，加入飽和碳酸氫鈉溶液調節pH至9左右，將反應液加入500ml的水中，用乙酸乙酯(500mL×3)萃取三次，有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋乾以後，柱層析純化(沖提劑PE/EA=1/1)得到黃色油狀物13g(8b)， 收率50.4%。
LC-MS(ESI)：m/z=285.31[M+H]+。
第二步：(5aR,6aS)-1-(吡嗪-2-基)-1,4,5,5a,6,6a-六氫環丙烷[g]吲唑-3-羧酸(8c)(5aR,6aS)-1-(pyrazin-2-yl)-1,4,5,5a,6,6a-hexahydrocyclopropa[g]indazole-3-carboxylic acid
將化合物8b(13g,0.05mol)，溶解於100ml甲醇與100ml的四氫呋喃的混合溶劑中，然後緩慢加入氫氧化鈉(1.5g,0.04mol)的水溶液，滴加完畢以後室溫攪拌過夜，加入2M的稀鹽酸調節反應液的pH至3左右，然後加入300ml的水，用二氯甲烷(500mL×3)萃取三次以後，有機相用無水硫酸鈉乾燥並旋乾，得到黃色粉末固體10g(8c)，收率85.5%。
LC-MS(ESI)：m/z=257.3[M+H]+。
第三步：3-(((5aR,6aS)-3-羧基-5,5a,6,6a-四氫環丙烷[g]吲唑-1(4H)-基)吡嗪1-氧化物(8d)
((5aR,6aS)-3-carboxy-5,5a,6,6a-tetrahydrocyclopropa[g]indazol-1(4H)-yl)pyrazine 1-oxide
將原料8c(10g,0.04mol)溶解於100ml的甲酸溶液中，然後加入30%的雙氧水溶液(10ml)，升溫至64℃攪拌反應3小時以後，加入550ml的水，用乙酸乙酯(500mL×3)萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，旋乾以後將得到的棕色油狀物直接進行下一步反應。
LC-MS(ESI)：m/z=273.3[M+H]+。
第四步：3-(((5aR,6aS)-3-((1-(三氟甲基)環丙基)胺基甲醯基)-5,5a,6,6a-四氫環丙烷[g]吲唑-1(4H)-基)吡嗪1-氧化物(化合物8)
3-((5aR,6aS)-3-((1-(trifluoromethyl)cyclopropyl)carbamoyl)-5,5a,6,6a-tetrahydrocyclopropa[g]indazol-1(4H)-yl)pyrazine 1-oxide
將原料8d(300mg,1.1mmol)溶解於10ml的DMF溶液中，然後加入1-(三氟甲基)環丙胺(0.14g,1.1mmol)以及HATU(0.42g,1.1mmol)，三乙胺(0.36g,3.3mmol)，常溫攪拌過夜，TLC監測反應完全，然後加入100ml的水至 反應液中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥並旋乾，柱層析純化(流動相MeOH/DCM=1/10)，得到類白色固體80mg(化合物8)，收率19.1%。
LC-MS(ESI)：m/z=380.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.85(s,1H),8.27(d,1H),7.02(d,1H),7.31(d,1H),3.21-3.27(m,1H),3.03-3.07(m,1H),2.14-2.29(m,2H),1.62-1.78(m,2H),1.40-1.56(m,2H),1.24-1.56(m,2H),1.14-1.17(m,1H),0.82-0.88(m,1H)。
實施例9：
3((5aR,6aS)-3-((S)-2-羥基-1-苯基乙基)胺基甲醯基)-5,5a,6,6a--四氫環丙基[g]吲唑-1(4H)-基吡嗪1-氧化物(化合物9)
3-((5aR,6aS)-3-(((S)-2-hydroxy-1-phenylethyl)carbamoyl)-5,5a,6,6a-tetrahydrocyclopropa[g]indazol-1(4H)-yl)pyrazine 1-oxide
Figure 109131056-A0305-02-0046-187
第一步：3((5aR,6aS)-3-((S)-2-羥基-1-苯基乙基)胺基甲醯基)-5,5a,6,6a--四氫環丙基[g]吲唑-1(4H)-基吡嗪1-氧化物(化合物9)
((5aR,6aS)-3-(((S)-2-hydroxy-1-phenylethyl)carbamoyl)-5,5a,6,6a-tetrahydrocyclopropa[g]indazol-1(4H)-yl)pyrazine 1-oxide
將原料8d(0.27g,1mmol)溶解於10ml的DMF溶液中，然後加入(S)-2-胺基-2-苯乙醇(0.14g,1mmol)以及HATU(0.57g,1.5mmol)，三乙胺(0.3g,3mmol)，常溫攪拌過夜，加入50ml的水至反應液中，然後用乙酸乙酯(50mL×3)萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥並旋乾，柱層析(沖提劑MeOH/DCM=1/10)分離純化，得到白色固體137mg(化合物9)，收率35.03%。
LC-MS(ESI)：m/z=392.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.82-8.83(m,1H),8.25-8.26(s,1H),8.03- 8.05(m,1H),7.52-7.54(m,1H),7.47-7.49(m,4H),7.35-7.37(m,1H),5.25-5.35(m,1H),4.01-4.04(m,2H),3.25-3.27(m,1H),3.05-3.07(m,1H),2.10-2.28(m,2H),1.55-1.77(m,2H),1.12-1.15(m,1H),0.81-0.85(m,1H)。
實施例10：
3-((5aR,6aS)-3-((2-苯基丙烷-2-基)胺甲醯)-5,5a,6,6a-四氫環丙烷[g]吲唑-1(4H)-基)吡嗪1-氧化物(化合物10)
3-((5aR,6aS)-3-((2-phenylpropan-2-yl)carbamoyl)-5,5a,6,6a-tetrahydrocyclopropa[g]indazol-1(4H)-yl)pyrazine 1-oxide
Figure 109131056-A0305-02-0047-188
第一步：3-((5aR，6aS)-3-((2-苯基丙烷-2-基)胺甲醯)-5,5a,6,6a-四氫環丙烷[g]吲唑-1(4H)-基)吡嗪1-氧化物(化合物10)
3-((5aR,6aS)-3-((2-phenylpropan-2-yl)carbamoyl)-5,5a,6,6a-tetrahydrocyclopropa[g]indazol-1(4H)-yl)pyrazine 1-oxide
將原料8d(0.27g,1mmol)溶解於10ml的DMF溶液中，然後加入2-苯丙-2-胺(0.14g,1mmol)以及HATU(0.57g,1.5mmol)，三乙胺(0.3g,3mmol)，常溫攪拌過夜，加入50ml的水至反應液中，然後用乙酸乙酯(50mL×3)萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥旋乾，柱層析(沖提劑MeOH/DCM=1/10)分離純化，得到白色固體65mg(化合物10)，收率16.8%。
LC-MS(ESI)：m/z=390.45[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.79-8.84(m,1H),8.25-8.27(s,1H),8.05-8.07(m,1H),7.45-7.48(m,1H),7.42-7.43(m,4H),7.36-7.39(m,1H),5.26-5.37(m,1H),4.02-4.11(m,2H),3.27-3.28(m,1H),3.05-3.11(m,2H),1.47-1.49(m,6H),1.11-1.19(m,1H),0.82-0.89(m,1H)。
實施例11：
3-((5aR,6aS)-3-((2-甲基-1-嗎啉代丙烷-2-基)胺基甲醯基)-5,5a,6,6a-四氫環丙烷[g]吲唑-1(4H)-基)吡嗪1-氧化物(化合物11)
3-((5aR,6aS)-3-((2-methyl-1-morpholinopropan-2-yl)carbamoyl)-5,5a,6,6a-tetrahydrocyclopropa[g]indazol-1(4H)-yl)pyrazine 1-oxide
Figure 109131056-A0305-02-0048-189
將化合物8d(220mg,0.81mmol)溶解在DMF(10mL)中，室溫下向其中加入HATU(400mg，1.1mmol)，DIPEA(2.0mL)，2-甲基-1-嗎啉代丙烷-2-胺(256mg,1.62mmol)。室溫下反應兩個小時。稀鹽酸調節至中性，二氯甲烷(50mL×3)萃取併合並有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑，柱層析(沖提劑MeOH/DCM=1/10)分離純化。得到化合物11(60mg,14.6%)。
LC-MS(ESI)：m/z=413.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 8.84(s,1H),8.25(dd,1H),7.98(dd,1H),3.75(s,4H),3.23(dd,1H),3.06(t,1H),2.67(s,6H),2.26(dd,1H),2.16(dd,1H),1.83-1.70(m,1H),1.66(d,2H),1.50(s,6H),1.13(t,1H),0.84(t,1H)。
中間體合成8d和4a-1：
中間體化合物8d 3-(((5aR,6aS)-3-羧基-5,5a,6,6a-四氫環丙烷[g]吲唑-1(4H)-基)吡嗪1-氧化物
((5aR,6aS)-3-carboxy-5,5a,6,6a-tetrahydrocyclopropa[g]indazol-1(4H)-yl)pyrazine 1-oxide
中間體化合物4a-1 3-(((5aS,6aR)-3-羧基-5,5a,6,6a-四氫環丙烷[g]吲唑-1(4H)-基)吡嗪1-氧化物
3-((5aS,6aR)-3-carboxy-5,5a,6,6a-tetrahydrocyclopropa[g]indazol-1(4H)-yl)pyrazine 1-oxide
Figure 109131056-A0305-02-0049-190
化合物4a(2g,7.35mmol)，手型製備分離得到化合物8d(0.56g,28%)，化合物4a-1(0.62g,31%)，製備色譜條件：色譜柱ChiralPak AD,250×30mm I.D.,10μm，流動相體系：二氧化碳/乙醇=45/55(v)，流量80mL/min，得到化合物8d(出峰時間約為2.746min)，化合物4a-1(出峰時間約為3.790min)。
化合物8d
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.63-8.64(m,1H),8.32-8.41(m,1H),8.21-8.31(m,1H),2.95-3.03(m,2H),2.10-2.21(m,2H),1.664-1.68(m,2H),1.10-1.13(m,1H),0.83-0.87(m,1H)。
化合物4a-1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.73-8.62(m,1H),8.33-8.42(m,1H),8.23-8.32(m,1H),2.96-3.01(m,2H),2.11-2.23(m,2H),1.64-1.69(m,2H),1.11-1.12(m,1H),0.84-0.89(m,1H)。
實施例12：
3-((5aR,6aS)-3-((1-甲氧基-2-甲基-1-氧丙烷-2-基)胺甲醯)-5,5a,6,6a-四氫環丙烷[g]吲唑-1(4H)-基)吡嗪1-氧化物(化合物12)
3-((5aR,6aS)-3-((1-methoxy-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)carbamoyl)-5,5a,6,6a-tetrahydrocyclopropa[g]indazol-1(4H)-yl)pyrazine 1-oxide
Figure 109131056-A0305-02-0049-191
第一步：3-((5aR,6aS)-3-((1-甲氧基-2-甲基-1-氧丙烷-2-基)胺甲 醯)-5,5a,6,6a-四氫環丙烷[g]吲唑-1(4H)-基)吡嗪1-氧化物
3-((5aR,6aS)-3-((1-methoxy-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)carbamoyl)-5,5a,6,6a-tetrahydrocyclopropa[g]indazol-1(4H)-yl)pyrazine 1-oxide
將原料8d(0.27g，1mmol)溶解於10ml的DMF溶液中，然後加入2-胺基-2-甲基丙酸甲酯(0.17g,1mmol)以及HATU(0.57g,1.5mmol)，三乙胺(0.3g,3mmol)，常溫攪拌過夜，加入50ml的水至反應液中，然後用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑，柱層析(沖提劑MeOH/DCM=1/10)分離純化，得到白色固體62mg(化合物12)，收率16.7%。
LC-MS(ESI)：m/z=372.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.24-9.26(m,1H),8.41-8.44(m,2H),8.32-8.35(m,1H),3.6(s,3H),3.02-3.05(m,2H),2.05-2.16(m,2H),1.64-1.81(m,2H),1.48-1.63(m,6H),1.11-1.12(m,1H),0.883-0.86(m,1H)。
實施例13：
3-((5aR,6aS)-3-((2-氰基丙烷-2-基)胺甲醯)-5,5a,6,6a-四氫環丙烷[g]吲唑-1(4H)-基)吡嗪1-氧化物(化合物13)
3-((5aR,6aS)-3-((2-cyanopropan-2-yl)carbamoyl)-5,5a,6,6a-tetrahydrocyclopropa[g]indazol-1(4H)-yl)pyrazine 1-oxide
Figure 109131056-A0305-02-0050-192
第一步：3-((5aR，6aS)-3-((2-氰基丙烷-2-基)胺甲醯)-5,5a,6,6a-四氫環丙烷[g]吲唑-1(4H)-基)吡嗪1-氧化物
3-((5aR,6aS)-3-((2-cyanopropan-2-yl)carbamoyl)-5,5a,6,6a-tetrahydrocyclopropa[g]indazol-1(4H)-yl)pyrazine 1-oxide
將原料8d(0.27g，1mmol)溶解於10ml的DMF溶液中，然後加 入2-胺基-2-甲基丙腈(0.084g,1mmol)以及HATU(0.57g,1.5mmol)，三乙胺(0.3g,3mmol)，常溫攪拌過夜，加入50ml的水至反應液中，然後用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑，柱層析(沖提劑MeOH/DCM=1/10)分離純化，得到白色固體65mg(化合物13)，收率19.2%。
LC-MS(ESI)：m/z=339.36[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.21-9.23(m,1H),8.42-8.45(m,1H),8.32-8.36(m,1H),8.30-8.31(m,1H),3.04-3.09(m,2H),2.50-2.51(m,2H),1.65-1.72(m,7H),1.10-1.13(m,1H),0.84-0.87(m,1H)。
實施例14：
((5aR,6aS)-3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺甲醯)-5,5a,6,6a-四氫環丙烷[g]吲唑-1(4H)-基)吡嗪1-氧化物(化合物14)
3-((5aR,6aS)-3-(((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)carbamoyl)-5,5a,6,6a-tetrahydrocyclopropa[g]indazol-1(4H)-yl)pyrazine 1-oxide
Figure 109131056-A0305-02-0051-193
第一步：3-((5aR,6aS)-3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺甲醯)-5,5a,6,6a-四氫環丙烷[g]吲唑-1(4H)-基)吡嗪1-氧化物
3-((5aR,6aS)-3-(((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)carbamoyl)-5,5a,6,6a-tetrahydrocyclopropa[g]indazol-1(4H)-yl)pyrazine 1-oxide
將原料8d(0.27g,1mmol)溶解於10ml的DMF溶液中，然後加入(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醯胺(0.115g,1mmol)以及HATU(0.57g,1.5mmol)，三乙胺(0.3g,3mmol)，常溫攪拌過夜，加入50ml的水至反應液中，然後用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑，柱層析(沖提劑MeOH/DCM=1/10)分離純化，得到白色固體75mg(化合物14)，收率20.3%。
LC-MS(ESI)：m/z=370.42[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.18-9.19(m,1H),8.47-8.62(m,2H),7.28-8.29(m,2H),3.75-3.81(m,2H),3.13-3.28(m,5H),2.06-2.17(m,2H),1.62-1.65(m,5H),1.08-1.11(m,3H),0.69-0.83(m,1H)
實施例15：
3-((5aR,6aS)-3-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基甲醯基)-5,5a,6,6a-四氫環丙烷[g]吲唑-1(4H)-基)吡嗪1-氧化物(化合物15)
3-((5aR,6aS)-3-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)carbamoyl)-5,5a,6,6a-tetrahydrocyclopropa[g]indazol-1(4H)-yl)pyrazine 1-oxide
Figure 109131056-A0305-02-0052-194
第一步：3-((5aR,6aS)-3-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基甲醯基)-5,5a,6,6a-四氫環丙烷[g]吲唑-1(4H)-基)吡嗪1-氧化物
3-((5aR,6aS)-3-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)carbamoyl)-5,5a,6,6a-tetrahydrocyclopropa[g]indazol-1(4H)-yl)pyrazine 1-oxide
將原料8d(0.27g,1mmol)溶解於10ml的DMF溶液中，然後加入四氫吡喃-4-胺(0.10g,1mmol)以及HATU(0.57g,1.5mmol)，三乙胺(0.3g,3mmol)，常溫攪拌過夜，加入50ml的水至反應液中，然後用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑，柱層析(沖提劑MeOH/DCM=1/10)分離純化，得到白色固體62mg(化合物15)，收率17.5%。
LC-MS(ESI)：m/z=356.39[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.12-9.19(m,1H),8.47-8.62(m,2H),7.28-8.29(m,2H),3.75-3.81(m,2H),3.13-3.28(m,5H),2.06-2.17(m,2H),1.62-1.67(m,5H),1.08-1.11(m,1H),0.69-0.83(m,1H)。
實施例16：
3-((5aR,6aS)-3-((1-(羥甲基)環丙基)胺甲醯)-5,5a,6,6a-四氫環丙基[g]吲唑-1(4H)-基)吡嗪1-氧化物(化合物16)
3-((5aR,6aS)-3-((1-(hydroxymethyl)cyclopropyl)carbamoyl)-5,5a,6,6a-tetrahydrocyclopropa[g]indazol-1(4H)-yl)pyrazine 1-oxide
Figure 109131056-A0305-02-0053-195
第一步：3-((5aR,6aS)-3-((1-(羥甲基)環丙基)胺甲醯)-5,5a,6,6a-四氫環丙基[g]吲唑-1(4H)-基)吡嗪1-氧化物
3-((5aR,6aS)-3-((1-(hydroxymethyl)cyclopropyl)carbamoyl)-5,5a,6,6a-tetrahydrocyclopropa[g]indazol-1(4H)-yl)pyrazine 1-oxide
將原料8d(0.27g,1mmol)溶解於10ml的DMF溶液中，然後加入(1-胺基環丙基)甲醇(0.087g,1mmol)以及HATU(0.57g,1.5mmol)，三乙胺(0.3g,3mmol)，常溫攪拌過夜，加入50ml的水至反應液中，然後用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑，柱層析(沖提劑MeOH/DCM=1/10)分離純化，得到白色固體73mg(化合物16)，收率19.7%。
LC-MS(ESI)：m/z=342.46[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.18-9.19(m,1H),8.47-8.62(m,1H),8.28-8.29(m,1H),8.23-8.25(m,1H),4.67-4.70(m,1H),3.5-3.51(m,1H),3.03-3.08(m,2H),2.06-2.17(m,2H),1.62-1.65(m,2H),1.08-1.11(m,2H),0.69-0.83(m,5H)。
實施例17：
3-((5aR,6aS)-3-((2-(羥甲基)氧雜環丁-2-基)胺基甲醯基)-5,5a,6,6a-四氫環丙烷[g]吲唑-1(4H)-基)吡嗪1-氧化物(化合物17)
3-((5aR,6aS)-3-((2-(hydroxymethyl)oxetan-2-yl)carbamoyl)-5,5a,6,6a-tetrahydrocyclopropa[g]indazol-1(4H)-yl)pyrazine 1-oxide
Figure 109131056-A0305-02-0054-196
第一步：3-((5aR,6aS)-3-((2-(羥甲基)氧雜環丁-2-基)胺基甲醯基)-5,5a,6,6a-四氫環丙烷[g]吲唑-1(4H)-基)吡嗪1-氧化物
3-((5aR,6aS)-3-((2-(hydroxymethyl)oxetan-2-yl)carbamoyl)-5,5a,6,6a-tetrahydrocyclopropa[g]indazol-1(4H)-yl)pyrazine 1-oxide
將原料8d(0.27g，1mmol)溶解於10ml的DMF溶液中，然後加入(2-胺基氧雜環丁-2-基)甲醇(0.10g,1mmol)以及HATU(0.57g,1.5mmol)，三乙胺(0.3g,3mmol)，常溫攪拌過夜，加入50ml的水至反應液中，然後用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑，柱層析(沖提劑MeOH/DCM=1/10)分離純化，得到白色固體61mg(化合物17)，收率17.1%。
LC-MS(ESI)：m/z=358.36[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.85-0.87(m,1H),8.03-8.26(m,1H),8.00-8.02(m,1H),7.26-7.45(m,1H),4.68-4.84(m,2H),4.17(s,1H),3.04-3.27(m,2H),2.09-2.27(m,2H),1.68-1.76(m,5H),1.12-1.25(m,1H),0.85-0.86(m,1H)。
實施例18：
3-((5aR,6aS)-3-((1-苯基環丙基)胺甲醯)-5,5a,6,6a-四氫環丙烷[g]吲唑-1(4H)-基)吡嗪1-氧化物(化合物18)
3-((5aR,6aS)-3-((1-phenylcyclopropyl)carbamoyl)-5,5a,6,6a-tetrahydrocyclopropa[g]indazol-1(4H)-yl)pyrazine 1-oxide
Figure 109131056-A0305-02-0054-197
第一步：3-((5aR,6aS)-3-((1-苯基環丙基)胺甲醯)-5,5a,6,6a-四氫環丙烷[g]吲唑-1(4H)-基)吡嗪1-氧化物
3-((5aR,6aS)-3-((1-phenylcyclopropyl)carbamoyl)-5,5a,6,6a-tetrahydrocyclopropa[g]indazol-1(4H)-yl)pyrazine 1-oxide
將原料8d(0.27g,1mmol)溶解於10ml的DMF溶液中，然後加入1-苯基環丙烷胺(0.13g,1mmol)以及HATU(0.57g,1.5mmol)，三乙胺(0.3g,3mmol)，常溫攪拌過夜，加入50ml的水至反應液中，然後用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑，柱層析(沖提劑MeOH/DCM=1/10)分離純化，得到白色固體66mg(化合物18)，收率17.0%。
LC-MS(ESI)：m/z=388.43[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.79-8.84(m,1H),8.25-8.27(m,1H),8.05-8.07(m,1H),8.56(s,1H),7.17-7.36(m,5H),3.22-3.28(m,1H),3.02-3.07(m,1H),2.00-2.28(m,2H),1.58-1.66(m,3H),1.36-1.38(m,3H),1.12-1.18(m,1H),0.82-0.89(m,1H)。
實施例19：
3-((5aR,6aS)-3-((S)-2,3-二羥基丙基)胺甲醯)-5,5a,6,6a-四氫環丙烷[g]吲唑-1(4H)-基)吡嗪1-氧化物(化合物19)
3-((5aR,6aS)-3-(((S)-2,3-dihydroxypropyl)carbamoyl)-5,5a,6,6a-tetrahydrocyclopropa[g]indazol-1(4H)-yl)pyrazine 1-oxide
Figure 109131056-A0305-02-0055-198
第一步：3-((5aR,6aS)-3-((S)-2,3-二羥基丙基)胺甲醯)-5,5a,6,6a-四氫環丙烷[g]吲唑-1(4H)-基)吡嗪1-氧化物
3-((5aR,6aS)-3-(((S)-2,3-dihydroxypropyl)carbamoyl)-5,5a,6,6a-tetrahydrocyclopropa[g]indazol-1(4H)-yl)pyrazine 1-oxide
將原料8d(0.27g,1mmol)溶解於10ml的DMF溶液中，然後加入(S)-3-胺基丙烷-1,2-二醇(0.09g,1mmol)以及HATU(0.57g,1.5mmol)，三乙胺(0.3g,3mmol)，常溫攪拌過夜，加入50ml的水至反應液中，然後用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑，柱層析(沖提劑MeOH/DCM=1/10)分離純化，得到白色固體105mg(化合物19)，收率30.4%。
LC-MS(ESI)：m/z=346.35[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.94(s,1H),8.21-8.22(m,1H),8.002-8.03(m,1H),7.45-7.48(m,1H),3.87-3.91(m,1H),3.64-3.64(m,4H),3.004-3.23(m,2H),2.16-2.43(m,2H),1.67-1.76(m,2H),1.15-1.16(m,2H),0.82-0.89(m,1H)。
實施例：20
3-((5aR,6aS)-3-((R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺甲醯)-5,5a,6,6a-四氫環丙烷[g]吲唑-1(4H)-基)吡嗪-1-氧化物(化合物20)
3-((5aR,6aS)-3-(((R)-1-hydroxy-4-methylpentan-2-yl)carbamoyl)-5,5a,6,6a-tetrahydrocyclopropa[g]indazol-1(4H)-yl)pyrazine 1-oxide
Figure 109131056-A0305-02-0056-199
第一步：3-((5aR,6aS)-3-((R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺甲醯)-5,5a,6,6a-四氫環丙烷[g]吲唑-1(4H)-基)吡嗪-1-氧化物
3-((5aR,6aS)-3-(((R)-1-hydroxy-4-methylpentan-2-yl)carbamoyl)-5,5a,6,6a-tetrahydrocyclopropa[g]indazol-1(4H)-yl)pyrazine 1-oxide
將原料8d(0.27g,1mmol)溶解於10ml的DMF溶液中，然後加入(R)-2-胺基-4-甲基戊-1-醇(0.12g,1mmol)以及HATU(0.57g,1.5mmol)，三乙胺(0.3g,3mmol)，常溫攪拌過夜，加入50ml的水至反應液中，然後用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑，柱層析(沖提劑MeOH/DCM=1/10)分離純化，得到白色固體84mg(化合物20)，收率22.6%。
LC-MS(ESI)：m/z=372.43[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.81-8.84(m,1H),8.25-8.27(m,1H),8.05-8.07(m,1H),6.91-7.03(m,1H),4.18-4.20(m,2H),3.65-3.80(m,1H),3.05-3.29(m,2H),1.98-2.29(m,5H),1.46-1.98(m,2H),0.82-1.15(m,8H)。
實施例21：
3-((5aS,6aR)-3-((1-(羥甲基)環丙基)胺甲醯)-5,5a,6,6a-四氫環丙基[g]吲唑-1(4H)-基)吡嗪1-氧化物(化合物21)
3-((5aS,6aR)-3-((1-(hydroxymethyl)cyclopropyl)carbamoyl)-5,5a,6,6a-tetrahydrocyclopropa[g]indazol-1(4H)-yl)pyrazine 1-oxide
Figure 109131056-A0305-02-0057-200
第一步：3-((5aR,6aS)-3-((1-(羥甲基)環丙基)胺甲醯)-5,5a,6,6a-四氫環丙基[g]吲唑-1(4H)-基)吡嗪1-氧化物
3-((5aR,6aS)-3-((1-(hydroxymethyl)cyclopropyl)carbamoyl)-5,5a,6,6a-tetrahydrocyclopropa[g]indazol-1(4H)-yl)pyrazine 1-oxide
將原料4a-1(0.27g,1mmol)溶解於10ml的DMF溶液中，然後加入21a(0.087g,1mmol)以及HATU(0.57g,1.5mmol)，三乙胺(0.3g,3mmol)，常溫攪拌過夜，加入50ml的水至反應液中，然後用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥並旋乾，柱層析(沖提劑MeOH/DCM=1/10)分離純化，得到白色固體70mg(化合物21)，收率20.5%。
LC-MS(ESI)：m/z=342.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.18-9.19(m,1H),8.62(s,1H),8.28-8.29(m,1H),8.23-8.25(m,1H),4.67-4.70(m,1H),3.5-3.51(m,1H),3.03-3.08(m,2H),2.06-2.17(m,2H),1.62-1.65(m,2H),1.08-1.11(m,2H),0.69-0.83(m,5H)。
實施例22：
3-(((5aS,6aR)-3-((1-(三氟甲基)環丙基)胺基甲醯基)-5,5a,6,6a-四氫環丙烷[g]吲唑-1(4H)-基)吡嗪1-氧化物(化合物22a)
((5aS,6aR)-3-((1-(trifluoromethyl)cyclopropyl)carbamoyl)-5,5a,6,6a-tetrahydrocyclopropa[g]indazol-1(4H)-yl)pyrazine 1-oxide
3-(((5aR,6aS)-3-((1-(三氟甲基)環丙基)胺基甲醯基)-5,5a,6,6a-四氫環丙烷[g]吲唑-1(4H)-基)吡嗪1-氧化物(化合物22b)
3-((5aR,6aS)-3-((1-(trifluoromethyl)cyclopropyl)carbamoyl)-5,5a,6,6a-tetrahydrocyclopropa[g]indazol-1(4H)-yl)pyrazine 1-oxide
Figure 109131056-A0305-02-0058-201
第一步：3-(3-((1-(三氟甲基)環丙基)胺基甲醯基)-5,5a,6,6a-四氫環丙烷[g]吲唑-1(4H)-基)吡嗪1-氧化物(化合物22)
3-(3-((1-(trifluoromethyl)cyclopropyl)carbamoyl)-5,5a,6,6a-tetrahydrocyclopropa[g]indazol-1(4H)-yl)pyrazine 1-oxide
將原料4a(400g,1.47mol)溶解於5L的DMF溶液中，然後加入1-三氟甲基環丙胺鹽酸鹽(183.8g,1.47mmol)以及HATU(670.3g,1.76mol)，三乙胺(445.41g,4.4mmol)，常溫攪拌2小時，將反應液加入10L的冰水中，攪拌半小時，然後抽濾，得到的固體用水洗滌三次，烘乾以後得到白色固體372g(化合物22)，收率66.8%。
LC-MS(ESI)：m/z=380.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.83-8.91(m,1H),8.24-8.27(m,1H),8.01-8.03(m,1H),7.40(s,1H),3.22-3.27(m,1H),3.03-3.08(m,1H),1.67-1.76(m,2H),1.57-1.65(m,2H),1.42-1.47(m,2H),1.24-1.28(m,2H),1.23-1.26(m,1H),0.82-0.86(m,1H)。
第二步：3-(((5aS,6aR)-3-((1-(三氟甲基)環丙基)胺基甲醯基)-5,5a,6,6a-四氫環丙烷[g]吲唑-1(4H)-基)吡嗪1-氧化物(化合物22a)
((5aS,6aR)-3-((1-(trifluoromethyl)cyclopropyl)carbamoyl)-5,5a,6,6a-tetrahydrocyclopropa[g]indazol-1(4H)-yl)pyrazine 1-oxide
3-(((5aR,6aS)-3-((1-(三氟甲基)環丙基)胺基甲醯基)-5,5a,6,6a-四氫環丙烷[g]吲唑-1(4H)-基)吡嗪1-氧化物(化合物22b)
3-((5aR,6aS)-3-((1-(trifluoromethyl)cyclopropyl)carbamoyl)-5,5a,6,6a-tetrahydrocyclopropa[g]indazol-1(4H)-yl)pyrazine 1-oxide
化合物22(372g,0.98mol)，手型製備分離得到化合物22a(145g,39.4%)，化合物22b(150g,40.4%)，製備色譜條件：色譜柱ChiralCel OJ,300×50mm I.D.,10μm，流動相體系：二氧化碳/乙醇=65/35(v)，流量200mL/min，得到化合物22a(出峰時間約為2.746min)，化合物22b(出峰時間約為3.790min，與化合物8相同)。
化合物22a
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.90-8.92(m,1H),8.223-8.24(m,1H),8.01-8.03(m,1H),7.40(s,1H),3.22-3.27(m,1H),3.03-3.07(m,1H),1.67-1.76(m,2H),1.57-1.62(m,2H),1.42-1.43(m,2H),1.24-1.26(m,2H),1.23-1.24(m,1H),0.82-0.86(m,1H)。
化合物22b
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.90-8.91(m,1H),8.223-8.24(m,1H),8.01-8.03(m,1H)7.40(s,1H),3.22-3.27(m,1H),3.04-3.08(m,1H),1.67-1.77(m,2H),1.57-1.62(m,2H),1.42-1.43(m,2H),1.24-1.28(m,2H),1.23-1.25(m,1H),0.82-0.86(m,1H)。
實施例23
3-((5aR,6aS)-3-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基甲醯基)-5,5a,6,6a-四氫環丙烷[g]吲唑-1(4H)-基)吡嗪-1-氧化物(化合物23a)
((5aR,6aS)-3-((1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)carbamoyl)-5,5a,6,6a- tetrahydrocyclopropa[g]indazol-1(4H)-yl)pyrazine-1-oxide
Figure 109131056-A0305-02-0060-202
將原料8d(1g,3.7mmol)溶解於10ml的DMF溶液中，然後加入2-胺基-2-甲基丙烷-1-醇(0.33g,3.7mmol)以及HATU(1.7g,4.4mmol)，三乙胺(1.1g,11.1mmol)，常溫攪拌過夜，加入100ml的水至反應液中，然後用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥並旋乾，柱層析純化(沖提劑MeOH/DCM=1/10)，得到淡黃色固體320mg(23a)，收率34.8%。
LC-MS(ESI)：m/z=344.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.66-9.79(m,3H),8.03(s,1H),3.50-3.52(m,2H),2.75-2.85(m,2H),1.46-1.71(m,3H),1.38-1.40(m,6H),0.34-0.59(m,4H)。
3-((5aS,6aR)-3-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基甲醯基)-5,5a,6,6a-四氫環丙烷[g]吲唑-1(4H)-基)吡嗪-1-氧化物(化合物23b)
((5aS,6aR)-3-((1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)carbamoyl)-5,5a,6,6a-tetrahydrocyclopropa[g]indazol-1(4H)-yl)pyrazine-1-oxide
Figure 109131056-A0305-02-0060-203
將原料4a-1(1g,3.7mmol)溶解於10ml的DMF溶液中，然後加入2-胺基-2-甲基丙烷-1-醇(0.33g,3.7mmol)以及HATU(1.7g,4.4mmol)，三乙胺(1.1g,11.1mmol)，常溫攪拌過夜，加入100ml的水至反應液中，然後用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥並旋乾，柱層析純化(沖提劑MeOH/DCM=1/10)，得到淡黃色固體370mg(23b)，收率40.2%。
LC-MS(ESI)：m/z=344.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.46-9.72(m,3H),8.07(s,1H),3.40-3.62(m,2H),2.65-2.75(m,2H),1.52-1.77(m,3H),1.39-1.42(m,6H),0.42-0.61(m,4H)。
實施例24：
3-((5aR,6aS)-3-(((R)-4,4,4-三氟-1-羥基-3,3-二甲基丁烷-2-基)胺基甲醯基)-5,5a,6,6a-四氫環丙烷[g]吲唑-1(4H)-基)吡嗪-1-氧化物
3-((5aR,6aS)-3-(((R)-4,4,4-trifluoro-1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)carbamoyl)-5,5a,6,6a-tetrahydrocyclopropa[g]indazol-1(4H)-yl)pyrazine 1-oxide
3-((5aR,6aS)-3-(((S)-4,4,4-三氟-1-羥基-3,3-二甲基丁烷-2-基)胺基甲醯基)-5,5a,6,6a-四氫環丙烷[g]吲唑-1(4H)-基)吡嗪-1-氧化物
3-((5aR,6aS)-3-(((S)-4,4,4-trifluoro-1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)carbamoyl)-5,5a,6,6a-tetrahydrocyclopropa[g]indazol-1(4H)-yl)pyrazine 1-oxide(化合物24a和24b)
Figure 109131056-A0305-02-0061-204
第一步：3-((5aR,6aS)-3-(((R)-4,4,4-三氟-1-羥基-3,3-二甲基丁烷-2-基)胺基甲醯基-5,5a,6,6a-四氫環丙烷[g]吲唑-1(4H)-基)吡嗪-1-氧化物
3-((5aR,6aS)-3-(((R)-4,4,4-trifluoro-1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl)carbamoyl)-5,5a,6,6a-tetrahydrocyclopropa[g]indazol-1(4H)-yl)pyrazine 1-oxide
3-((5aR,6aS)-3-(((S)-4,4,4-三氟-1-羥基-3,3-二甲基丁烷-2-基)胺基甲醯基)-5,5a,6,6a-四氫環丙烷[g]吲唑-1(4H)-基)吡嗪-1-氧化物
3-((5aR,6aS)-3-(((S)-4,4,4-trifluoro-1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2- yl)carbamoyl)-5,5a,6,6a-tetrahydrocyclopropa[g]indazol-1(4H)-yl)pyrazine 1-oxide(化合物24a和24b)
氮氣保護，室溫下，向化合物8d(0.15g,0.55mmol)中依次加入DMF(3mL)，DIPEA(78mg,1.1mmol)，HATU(228mg,0.6mmol)，2-胺基-4,4,4-三氟-3,3-二甲丁烷-1-醇(int-1)(187mg,1.1mmol)，室溫下攪拌3h。向反應中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)淬滅反應，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，靜置分層，水相再用二氯甲烷(20mL)萃取，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後得到殘留物，即粗品，粗品經高效液相製備分離得到化合物24a，淡黃色固體(33mg，收率11.18%)和化合物24b，淡黃色固體(34mg，收率14.51%)。
製備條件：
儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire C18 5μm,19x250mm。樣品用水溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含1%TFA)。梯度沖提，流動相A含量從5%-50%。流量12ml/min。沖提時間15min。化合物24a：Rt=8.46min，構型不確定；化合物24b：Rt=9.05min，構型不確定。
化合物24a：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.87(s,1H),8.30-8.29(m,1H),8.03-8.02(m,1H),7.24-7.21(m,1H),4.36-4.33(m,1H),4.02-3.98(m,1H),3.83-3.78(m,1H),3.26-3.20(m,1H),3.10-3.05(m,1H),2.33-2.15(m,3H),1.80-1.68(m,2H),1.30(s,3H),1.27(s,3H),1.18-1.13(m,1H),0.89-0.83(m,1H)。
LC-MS(ESI)：m/z=426.2[M+H]+。
化合物24b：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.95(s,1H),8.33-8.32(m,1H),8.06-8.04(m,1H),7.27-7.25(m,1H),4.36-4.33(m,1H),4.03-3.99(m,1H),3.83-3.79(m,1H),3.26-3.21(m,1H),3.10-3.05(m,1H),2.31-2.15(m,3H),1.80-1.68(m,2H),1.30(s,3H),1.27(s,3H),1.18-1.13(m,1H),0.89-0.83(m,1H)。
LC-MS(ESI)：m/z=426.2[M+H]+。
生物測試
1、CB2激動劑活性檢測
實驗物件：本發明實施例化合物。
實驗方法：
高表達人CB2的CHO細胞懸於HBSS緩衝液(含20mM HEPES，pH=7.4)中，以每孔7.5×103個細胞(細胞密度為1.5×106個/mL)接種於已加入樣品(HBSS，陽性對照WIN 55212-2或不同濃度實施例化合物)的384孔白板中。向上述384孔板中加入終濃度為3μM腺苷酸環化酶活化劑NKH 477。於37℃孵育10分鐘後，裂解細胞，加入D2-labeled cAMP與europium cryptate標記的cAMP抗體。室溫孵育1小時後，用酶標儀(Envison,Perkin Elmer)進行HTRF檢測(λex=337nm，λem=620與665nm)。計算信號比值Ratio(Signal 665/Signal 620*104)，結果表示為相對於100nM WIN 55212-2的百分比值，採用DoseResp函數擬合EC50值。結果見表1。
Figure 109131056-A0305-02-0063-206
Figure 109131056-A0305-02-0064-207
註：ND表示未測。
APD-371為專利文獻WO2011025541化合物699。
結論：本發明化合物對於CB2受體顯示了較高的激動活性，部分化合物特別是化合物3、4、8、22a對CB2/CB1受體顯示了較高的選擇性。
2、大鼠藥代動力學測試
實驗目的：通過單劑量靜脈和灌胃給予受試物於SD大鼠，測定大鼠血漿中受試物的濃度，評價受試物在大鼠體內藥代特徵和生物利用度。
實驗物件：APD-371及本發明實施例化合物。
試驗動物：雄性SD大鼠，220g左右，6~8周齡，6隻/化合物。購於成都達碩實驗動物有限公司。
試驗方法：試驗當天，6隻SD大鼠按體重隨機分組。給藥前1天禁食不禁水12~14h，給藥後4h給食。按照表2給藥。
Figure 109131056-A0305-02-0064-208
*劑量以游離鹼計。
取樣
於給藥前及給藥後異氟烷麻醉經眼眶取血0.1ml，置於EDTAK2離心管中。5000rpm，4℃離心10min，收集血漿。
G1組採集血漿時間點：0,2,5,15,30min,1,2,4,6,8,24h。
G2組採集血漿時間點：0,5,15,30min,1,2,4,6,8,24h。
分析檢測前，所有樣品存於-80℃。
樣品前處理
取30μL血漿樣品、標曲和質控樣品，加入200μL的含內標乙腈溶液，渦旋混勻之後，4℃，12000rpm離心10min。取170μL上清於96孔板中，LC-MS/MS分析，進樣量為5μL。
主要藥代動力學參數用WinNonlin 8.0軟體非房室模型分析。實驗結果如表3所示。
Figure 109131056-A0305-02-0065-209
Figure 109131056-A0305-02-0066-210
APD-371為專利文獻WO2011025541化合物699。
結論：化合物4、7a、7b、8、22a、23a、23b，特別是化合物8、22a、23a，具有較好的生物利用度，具有良好的藥代動力學特徵。
Figure 109131056-A0101-11-0001-2

Claims (21)

  1. 一種式(I)所示的三環吡唑化合物及其立體異構體、藥學上可接受的鹽、水合物或N-氧化物：
    Figure 109131056-A0305-02-0067-211
     其中，R1選自-L1-L2-L3-L4；L1選自C1-6亞烷基、C3-7亞環烯基、C3-7亞環烷基、C3-6亞雜環基或C6-10亞芳基，所述的亞烷基、亞環烯基、亞環烷基、亞雜環基、亞芳基各自獨立任選被如下取代基取代：鹵素、氰基、羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C2-6炔基-C3-6環烷基、C1-6烷氧基、羥基取代的C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、苯環、-C1-6烷基-O-鹵代烷基、-C(O)O-C1-6烷基或者C3-6環烷基；L2選自C1-6亞烷基、C3-6亞雜環基或者不存在，所述的亞烷基、亞環烷基各自獨立任選被如下取代基取代：C1-6烷基或鹵素；L3選自C1-6亞烷基或者不存在；L4選自H或鹵素X為CR2’R2；R2、R2’選自H、鹵素、氰基、羥基或C1-6烷基；C環為3至6員環烷烴，所述環烷烴任選被0至3個R7取代；R7各自獨立選自F、Cl、羥基、C1-6烷基、氰基、C1-6烷氧基或者C1-6鹵代烷基；R4、R5、R6、R9各自獨立選自H、F、Cl、胺基、氰基、羥基、C1-6烷基或者C1-6鹵代烷基；R10選自H或者C1-6烷基；R11選自-(CH2)m-C6-10芳基或-(CH2)m-C5-10雜芳基，所述的芳基或雜芳基任選 被以下取代基取代：F、Cl、羥基、氰基、胺基、C1-6烷基或者C1-6烷氧基，所述的雜芳基包含1-3個選自N、O、S雜原子及其氧化態；m選自0、1、2、3、4或者5。
  2. 根據請求項1所述的三環吡唑化合物及其立體異構體、藥學上可接受的鹽、水合物或N-氧化物，其中：R1選自C1-6烷基、C3-6環烷基、C3-6雜環基或C6-10芳基，所述的烷基、環烷基雜環基或芳基任選被以下取代基取代：F、Cl、羥基、C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6雜環基、苯環、-C(O)O-C1-6烷基或者C3-6環烷基；或者R1選自C1-6烷基或C3-6環烷基，所述的烷基、環烷基任選被以下取代基取代：F、Cl、羥基、鹵代C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基、苯基。
  3. 根據請求項2所述的三環吡唑化合物及其立體異構體、藥學上可接受的鹽、水合物或N-氧化物，其中：R1選自
    Figure 109131056-A0305-02-0068-212
    、
    Figure 109131056-A0305-02-0068-213
    、
    Figure 109131056-A0305-02-0068-214
    、吡咯基、吡啶基、苯基、環己基、環戊基、吡嗪、嗎啉基、
    Figure 109131056-A0305-02-0068-215
    、
    Figure 109131056-A0305-02-0068-216
    、
    Figure 109131056-A0305-02-0068-217
    、
    Figure 109131056-A0305-02-0068-218
    、
    Figure 109131056-A0305-02-0068-219
    、
    Figure 109131056-A0305-02-0068-220
    、
    Figure 109131056-A0305-02-0068-221
    、
    Figure 109131056-A0305-02-0068-222
    、
    Figure 109131056-A0305-02-0068-223
    、
    Figure 109131056-A0305-02-0068-224
    或
    Figure 109131056-A0305-02-0068-225
    ；或者R1選自
    Figure 109131056-A0305-02-0068-226
    、
    Figure 109131056-A0305-02-0068-227
    、
    Figure 109131056-A0305-02-0068-228
    、
    Figure 109131056-A0305-02-0068-229
    、
    Figure 109131056-A0305-02-0068-230
    、
    Figure 109131056-A0305-02-0068-231
    、
    Figure 109131056-A0305-02-0068-232
    ；或者R1選自
    Figure 109131056-A0305-02-0068-233
    、
    Figure 109131056-A0305-02-0068-234
    、
    Figure 109131056-A0305-02-0068-235
    、
    Figure 109131056-A0305-02-0068-236
    。
  4. 根據請求項1所述的三環吡唑化合物及其立體異構體、藥學上可接受的鹽、水合物或N-氧化物，其中：X為CR2’R2；R2、R2’選自H、鹵素或C1-6烷基。
  5. 根據請求項4所述的三環吡唑化合物及其立體異構體、藥學上可接受的鹽、水合物或N-氧化物，其中：X為CR2’R2；R2、R2’選自H、F、甲基、氟代甲基。
  6. 根據請求項5所述的三環吡唑化合物及其立體異構體、藥學上可接受的鹽、水合物或N-氧化物，其中，R2、R2’為H。
  7. 根據請求項1所述的三環吡唑化合物及其立體異構體、藥學上可接受的鹽、水合物或N-氧化物，其中：C環為環丙烷、環丁烷或者環戊烷，所述環丙烷、環丁烷或者環戊烷任選被0至2個R7取代；R7各自獨立選自F。
  8. 根據請求項7所述的三環吡唑化合物及其立體異構體、藥學上可接受的鹽、水合物或N-氧化物，其中，C環為環丙基或環丁基。
  9. 根據請求項1所述的三環吡唑化合物及其立體異構體、藥學上可接受的鹽、水合物或N-氧化物，其中：R4、R5、R6、R9各自獨立選自H或者C1-6烷基。
  10. 根據請求項1所述的三環吡唑化合物及其立體異構體、藥學上可接受的鹽、水合物或N-氧化物，其中：R11選自C6-10芳基或者C5-10雜芳基，所述的芳基或雜芳基任選被以下取代基取代：F、Cl或者C1-6烷基，所述的雜芳基包含1-3個選自N、O、S雜原子及其 氧化態。
  11. 根據請求項10所述的三環吡唑化合物及其立體異構體、藥學上可接受的鹽、水合物或N-氧化物，其中：R11選自
    Figure 109131056-A0305-02-0070-238
    、
    Figure 109131056-A0305-02-0070-239
    或者
    Figure 109131056-A0305-02-0070-241
    。
  12. 根據請求項11所述的三環吡唑化合物及其立體異構體、藥學上可接受的鹽、水合物或N-氧化物，其中R11選自
    Figure 109131056-A0305-02-0070-242
    或
    Figure 109131056-A0305-02-0070-243
    。
  13. 根據請求項1所述的三環吡唑化合物及其立體異構體、藥學上可接受的鹽、，水合物或N-氧化物，其中：R1選自C1-6烷基或者C3-6環烷基，所述的烷基或者環烷基任選被以下取代基取代：F、Cl、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基或者羥基；X為CR2’R2；R2、R2’選自H、F、甲基或者氟代甲基；C環為環丙烷、環丁烷或者環戊烷，所述環丙烷、環丁烷或者環戊烷任選被0至2個R7取代；R7各自獨立選自F；R4、R5、R9各自獨立選自H；R6選自H或者甲基；R10選自H；R11選自
    Figure 109131056-A0305-02-0070-245
    、
    Figure 109131056-A0305-02-0070-246
    或者
    Figure 109131056-A0305-02-0070-247
    。
  14. 根據請求項1所述的三環吡唑化合物及其立體異構體、藥學上可接受的鹽、水合物或N-氧化物，其中： R1選自
    Figure 109131056-A0305-02-0071-248
    、
    Figure 109131056-A0305-02-0071-249
    、
    Figure 109131056-A0305-02-0071-250
    或者
    Figure 109131056-A0305-02-0071-251
    ；X為CR2’R2；R2、R2’選自H；C環為環丙烷、環丁烷或者環戊烷，所述環丙烷、環丁烷或者環戊烷任選被0至2個R7取代；R7各自獨立選自F；R4、R5、R9各自獨立選自H；R6選自H或甲基；R10選自H；R11選自
    Figure 109131056-A0305-02-0071-253
    。
  15. 根據請求項1所述的三環吡唑化合物及其立體異構體、藥學上可接受的鹽、水合物或N-氧化物，其中化合物結構如下：
    Figure 109131056-A0305-02-0071-254
    Figure 109131056-A0305-02-0072-255
  16. 根據請求項15所述的三環吡唑化合物及其立體異構體、藥學 上可接受的鹽、水合物或N-氧化物，其中化合物結構如下：
    Figure 109131056-A0305-02-0073-256
  17. 一種藥物組合物，所述的組合物包括：有效劑量的根據請求項1至16中任一項所述的三環吡唑化合物及其立體異構體、藥學上可接受的鹽、水合物或N-氧化物，或進一步包括一種或多種其他治療劑以及藥學上可接受的載體或賦形劑。
  18. 一種根據請求項1至16中任一項所述的三環吡唑化合物及其立體異構體、藥學上可接受的鹽、水合物或N-氧化物或者請求項17所述的組合物在製備用於治療由CB2受體介導的疾病的藥物中的用途。
  19. 根據請求項18所述的用途，由CB2受體介導的疾病為疼痛。
  20. 根據請求項19所述的用途，其中疼痛選自：骨痛、關節痛、肌肉疼痛、牙痛、偏頭痛、頭痛、炎性疼痛、神經病理性疼痛、克羅恩病相關腹痛、由於治療劑的不良作用而引起的疼痛及與選自下述的疾病相關的疼痛：骨關 節炎、癌症、多發性硬化、變應性應答、腎炎綜合症、硬皮病、甲狀腺炎、糖尿病性神經病、纖維肌痛、與HIV相關的神經病、坐骨神經痛和自身免疫性疾病。
  21. 根據請求項20所述的用途，其中疼痛選自神經病理性疼痛、克羅恩病相關腹痛。
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