BR112021001044A2 - Compostos de sulfonimidamida como inibidores da atividade de interleucina-1 - Google Patents

Compostos de sulfonimidamida como inibidores da atividade de interleucina-1 Download PDF

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Abstract

compostos de sulfonimidamida como inibidores da atividade de interleucina-1 a presente divulgação refere-se a novos compostos de sulfonimidamida e compostos relacionados e seu uso no tratamento de um distúrbio responsivo à modulação de citocinas, como il-1ß e il-18, modulação de nlrp3 ou inibição da ativação de nlrp3 ou componentes relacionados do processo inflamatório. (i)

Description

“COMPOSTOS DE SULFONIMIDAMIDA COMO INIBIDORES DA ATIVIDADE DE INTERLEUCINA-1”
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório dos EUA de nº 62/701,313, depositado em 20 de julho de 2018, cujos conteúdos estão aqui incorporados por referência em sua totalidade.
CAMPO DE DIVULGAÇÃO
[002] A presente divulgação refere-se a novos compostos de sulfonimidamida e compostos relacionados e seu uso no tratamento de um distúrbio responsivo à modulação de citocinas, como IL-1β e IL-18, modulação de NLRP3 ou inibição da ativação de NLRP3 ou componentes relacionados do processo inflamatório.
ANTECEDENTES
[003] O inflamassoma contendo proteína 3 do domínio de pirina (NLRP3) da família do receptor semelhante a NOD (NLR) é um componente do processo inflamatório e sua ativação aberrante é patogênica em distúrbios hereditários, como síndromes periódicas associadas à criopirina (CAPS) e doenças complexas como esclerose múltipla, diabetes tipo 2, doença de Alzheimer e aterosclerose.
[004] O NLRP3 é uma proteína receptora intracelular que detecta certos sinais inflamatórios. Após a ativação, o NLRP3 se liga à proteína semelhante a uma mancha associada à apoptose contendo um domínio de ativação e recrutamento de caspase (ASC). O complexo NLRP3-ASC então polimeriza para formar um grande agregado conhecido como uma partícula de ASC. O NLRP3-ASC polimerizado, por sua vez, interage com a cisteína protease caspase-1 para formar um complexo denominado inflamassoma. Isso resulta na ativação da caspase-1, que cliva as citocinas pró- inflamatórias IL-1β e IL-18 em suas formas ativas e media um tipo de morte celular inflamatória conhecida como piroptose. A partícula de ASC também pode recrutar e ativar a caspase-8, que pode processar pro-IL-1β e pro-IL-18 e desencadear a morte celular por apoptose.
[005] A caspase-1 cliva pro-IL-1β e pro-IL-18 em suas formas ativas, que são secretadas da célula. A caspase-1 ativa também cliva gasdermina-D para desencadear a piroptose. Através de seu controle da via de morte celular piroptótica, a caspase-1 também media a liberação de moléculas de alarmina, como IL-33 e proteína box 1 de alta mobilidade (HMGB1). A caspase-1 também cliva IL-1R2 intracelular, resultando em sua degradação e permitindo a liberação de IL-1α. Em células humanas, a caspase-1 também pode controlar o processamento e a secreção de IL-37. Vários outros substratos da caspase-1, como componentes do citoesqueleto e da via da glicólise, podem contribuir para a inflamação dependente da caspase-1.
[006] Partículas de ASC dependentes de NLRP3 são liberadas no ambiente extracelular onde podem ativar a caspase-1, induzir o processamento de substratos de caspase-1 e propagar inflamação.
[007] As citocinas ativas derivadas da ativação de inflamassoma NLRP3 são importantes condutores de inflamação e interagem com outras vias de citocinas para moldar a resposta imune à infecção e lesão. Por exemplo, a sinalização de IL-1β induz a secreção das citocinas pró- inflamatórias IL-6 e TNF. IL-1β e IL-18 sinergizam com IL-
23 para induzir a produção de IL-17 por células CD4 Th17 de memória e por células T γδ na ausência de envolvimento de receptor de células T. IL-18 e IL-12 também sinergizam para induzir a produção de IFN-γ a partir de células T de memória e células NK que direcionam uma resposta de Th1.
[008] Outros receptores de reconhecimento de padrão intracelular (PRRs) também têm a capacidade de formar inflamassomas. Esses incluem outros membros da família NLR, como NLRP1 e NLRC4, bem como PRRs não NLR, como os sensores de DNA de fita dupla (dsDNA) ausentes no melanoma 2 (AIM2) e interferon, proteína induzível por gama 16 (IFI16). O processamento de IL-1β dependente de NLRP3 também pode ser ativado por uma via indireta não canônica a jusante da caspase-11.
[009] A doença CAPS hereditária, a síndrome de Muckle-Wells (MWS), a síndrome autoinflamatória familiar ao frio e a doença inflamatória multissistêmica de início neonatal são causadas por mutações de ganho de função em NLRP3, definindo assim NLRP3 como um componente crítico do processo inflamatório. O NLRP3 também foi implicado na patogênese de uma série de doenças complexas, incluindo distúrbios metabólicos, como diabetes tipo 2, aterosclerose, obesidade e gota.
[010] Um papel para NLRP3 em doenças do sistema nervoso central está surgindo, e doenças pulmonares também foram influenciadas por NLRP3. Além disso, o NLRP3 tem um papel no desenvolvimento de doenças hepáticas, renais e no envelhecimento. Muitas dessas associações foram definidas com o uso de camundongos com ativação de NLRP3 constitutiva, mas também houve percepções sobre a ativação específica de NLRP3 nessas doenças. No diabetes tipo 2, a deposição de polipeptídeo amiloide de ilhotas no pâncreas ativa a sinalização de NLRP3 e IL-1β, resultando em morte celular e inflamação.
[011] Existe uma necessidade de fornecer compostos e composições farmacêuticas com propriedades farmacológicas e/ou fisiológicas e/ou físico-químicas melhoradas e/ou aquelas que fornecem uma alternativa útil aos compostos e composições farmacêuticas conhecidas.
SUMÁRIO
[012] A presente divulgação fornece compostos e composições farmacêuticas que são úteis para inibir um inflamassoma, como o inflamassoma NLRP3. Os compostos e composições farmacêuticas também são úteis na modulação de interleucinas. Os compostos divulgados têm pesos moleculares, propriedades físico-químicas e lipofilicidade desejáveis, que são características que ajudam a alcançar a eficácia terapêutica e diminuir riscos indesejados.
[013] A presente divulgação fornece um composto com a estrutura da Fórmula (I), R100
O N O S R2 R1 N N H H (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos, em que os substituintes são conforme descritos neste documento (por exemplo, como descrito em relação às Fórmulas (I-1), (I-2), (I-3), (I-4), (I-5) e (I-6)).
[014] A presente divulgação fornece um composto com a estrutura da Fórmula (I), R100
O N O S R2 R1 N N H H (I) ou um sal, solvato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é (i) ou (ii): (i): R1 é um pirazol monocíclico de fórmula R1w R1w N R1w N N N N
N R1x R1y R1y R1y , R1x ou R1x , em que R1w é selecionado a partir do grupo que consiste em H, D, -CN, -C(O)R5b, - S(O)2R5b, -S(O)R5b, C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4- C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2- C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3- 7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR5a, -C(O)R5b, -P(O)R5bR6b, -S(O)2R5b,-S(O)R5b, -NR5aR6a, -NR5aC(O)R6a, - NR5aC(O)OR6a, -NR5aC(O)NR6a, -NR5aS(O)2R6a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; e cada R1x e R1y é independentemente, H, D, halogênio, -CN, -NO2, -SR7a, -OR7a, -C(O)R7b, -P(O)R7bR8b, - S(O)2R7b, -S(O)R7b, −NR7aR8a, -NR7aC(O)R8a, -NR7aC(O)OR8a, - NR7aC(O)NR8a, -NR7aS(O)2R8a, C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4-
C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2- C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3- 7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR7a, -C(O)R7b, -P(O)R7bR8b, -S(O)2R7b, -S(O)R7b, −NR7aR8a, -NR7aC(O)R8a, - NR7aC(O)OR8a, -NR7aC(O)NR8a, -NR7aS(O)2R8a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; ou (ii): R1 é um pirazol fundido de fórmula R1w R1w N R1w N N N N
N R1x R1y R1y R1y , R1x ou R1x , em que (ii-a): R1w e R1y, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, podem formar uma heterociclila de 3-7 membros ou uma heteroarila de 5-6 membros; em que a heterociclila de 3-7 membros e a heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídas ou substituídas por um ou mais substituintes ou, opcionalmente, dois dos substituintes quando presentes, juntamente com os átomos aos quais elas estão ligadas podem formar um anel; e R1x é H, D, halogênio, -CN, -NO2, -SR7a, -OR7a, - C(O)R7b, -P(O)R7bR8b, -S(O)2R7b, -S(O)R7b, −NR7aR8a, - NR7aC(O)R8a, -NR7aC(O)OR8a, -NR7aC(O)NR8a, -NR7aS(O)2R8a, C1- C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C6alquila, C2- C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR7a, -C(O)R7b, -P(O)R7bR8b, - S(O)2R7b, -S(O)R7b, −NR7aR8a, -NR7aC(O)R8a, -NR7aC(O)OR8a, - NR7aC(O)NR8a, -NR7aS(O)2R8a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; ou (ii-b): R1x e R1y, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, podem formar um C3-C10cicloalquila, heterociclila de 3-7 membros ou uma heteroarila ou arila de 5-6 membros; em que o C3-C10cicloalquila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila ou arila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes ou, opcionalmente, dois dos substituintes quando presentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados podem formar um anel; e R1w é selecionado a partir do grupo que consiste em H, D, -CN, -C(O)R5b, -S(O)2R5b, -S(O)R5b, C1-C6alquila, C2- C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C6alquila, C2- C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR5a, -C(O)R5b, -P(O)R5bR6b, -
S(O)2R5b,-S(O)R5b, -NR5aR6a, -NR5aC(O)R6a, -NR5aC(O)OR6a, - NR5aC(O)NR6a, -NR5aS(O)2R6a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; R100 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, Cl, D, -CN, -NO2, -OR3a,-C(O)R3b, -S(O)2R3b, -S(O)R3b, C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2- C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3- 7 membros e heteroarila de 5-6 membros; em que o C1- C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR3a,-C(O)R3b, -P(O)R3bR4b, - S(O)2R3b,-S(O)R3b, -NR3aR4a, -NR3aC(O)R4a, -NR3aC(O)OR4a, - NR3aC(O)NR4a, -NR3aS(O)2R4a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6alquila, C3-C10cicloalquila, heterociclila de 3-7 membros, heteroarila de 5 membros, heteroarila de 6 membros, C6arila e -NR2gR2h; em que o C1-C6alquila, C3- C10cicloalquila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5 membros, heteroarila de 6 membros, C6arila são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes ou, opcionalmente, dois dos substituintes, quando presentes, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, podem formar um anel; cada R2g e R2h é independentemente H, D, C1-C6alquila, C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros, em que o C1-C6alquila, C3-
C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C2-C6alcenila, oxo, -OR21a, -C(O)R21b, -P(O)R21bR22b, -S(O)2R21b, -S(O)R21b, - NR21aR22a, -NR21aC(O)R22a, -NR21aC(O)OR22a, -NR21aC(O)NR22a, - NR21aS(O)2R22a, -(CH2)1-4C3-C10cicloalquila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; R3a, R4a, R5a, R6a, R7a, R8a, R9a, R10a, R21a e R22a são independentemente, em cada ocorrência, H, D, C1-C8alquila, C2-C8alcenila, C2-C8alcinilo, C3-C10cicloalquila, C4- C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C8alquila, C2- C8alcenila, C2-C8alcinila, C3-C10cicloalquila, C4- C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OH, -O-C1-C6alquila, -NH2, -NH(C1- C6alquila), -N(C1-C6alquila)2, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; e R3b, R4b, R5b, R6b, R7b, R8b, R9b, R10b, R21b e R22b são independentemente, em cada ocorrência, H, D, -OH, -O(C1- C6alquila), -NH2, -NH(C1-C6alquila), -N(C1-C6alquila)2, - NHS(O)2CH3, C1-C8alquila, C2-C8alcenila, C2-C8alcinila, C3- C10cicloalquila, C4-C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-
C8alquila, C2-C8alcenila, C2-C8alcinila, C3-C10cicloalquila, C4-C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OH, -O-C1-C6alquila, -NH2, -NH(C1- C6alquila), -N(C1-C6alquila)2, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros.
[015] A presente divulgação fornece um R100
O N O S R2 R1 N N composto com a estrutura da Fórmula (I-1), H H (I- 1) e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos, em que: R100 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, Cl, D, -CN, -NO2, -OR3a,-C(O)R3b, -S(O)2R3b, -S(O)R3b, C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2- C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3- 7 membros e heteroarila de 5-6 membros; em que o C1- C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR3a,-C(O)R3b, -P(O)R3bR4b, - S(O)2R3b,-S(O)R3b, -NR3aR4a, -NR3aC(O)R4a, -NR3aC(O)OR4a, - NR3aC(O)NR4a, -NR3aS(O)2R4a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste
R1w R1w N R1w N N N N
N R1x R1y R1y R1y em , R1x , R1x , em que R1w é selecionado a partir do grupo que consiste em H, D, -CN, - C(O)R5b, -S(O)2R5b, -S(O)R5b, C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4- C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2- C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3- 7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR5a, -C(O)R5b, -P(O)R5bR6b, -S(O)2R5b,-S(O)R5b, -NR5aR6a, -NR5aC(O)R6a, - NR5aC(O)OR6a, -NR5aC(O)NR6a, -NR5aS(O)2R6a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; cada R1x e R1y é independentemente, H, D, halogênio, -CN, -NO2, -SR7a, -OR7a, -C(O)R7b, -P(O)R7bR8b, - S(O)2R7b, -S(O)R7b, −NR7aR8a, -NR7aC(O)R8a, -NR7aC(O)OR8a, - NR7aC(O)NR8a, -NR7aS(O)2R8a, C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4- C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2- C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3- 7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR7a, -C(O)R7b,
-P(O)R7bR8b, -S(O)2R7b, -S(O)R7b, −NR7aR8a, -NR7aC(O)R8a, - NR7aC(O)OR8a, -NR7aC(O)NR8a, -NR7aS(O)2R8a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; ou em que R1w e R1y, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, podem formar um heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que a heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR9a, -C(O)R9b, -P(O)R9bR10b, -S(O)2R9b, -S(O)R9b, −NR9aR10a, -NR9aC(O)R10a, - NR9aC(O)OR10a, -NR9aC(O)NR10a e -NR9aS(O)2R10a; ou em que R1x e R1y, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, podem formar um C3-C10cicloalquila, heterociclila de 3-7 membros ou uma arila ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C3-C10cicloalquila, heterociclila de 3-7 membros e arila ou heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR9a, -C(O)R9bs, -P(O)R9bR10b, -S(O)2R9b, - S(O)R9b, −NR9aR10a, -NR9aC(O)R10a, -NR9aC(O)OR10a, -NR9aC(O)NR10a e -NR9aS(O)2R10a; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6alquila, C3-C10cicloalquila, heterociclila de 3-7 membros, heteroarila de 5 membros, heteroarila de 6 membros, C6arila e -NR2gR2h; em que o C1-C6alquila, C3- C10cicloalquila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5 membros, heteroarila de 6 membros e C6arila são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, C1- C6haloalquila, C2-C6alcenila, oxo, -OR23a,-C(O)R23b, - 23b 24b 23b 23b 23a 24a 23a 24a P(O)R R , -S(O)2R , -S(O)R , -NR R , -NR C(O)R , - 23a 24a 23a 24a 23a 24a NR C(O)OR , -NR C(O)NR , -NR S(O)2R , -(CH2)1-4C3- C10cicloalquila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; cada R2g e R2h é independentemente H, D, C1- C6alquila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros, em que o C1- C6alquila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C2- C6alcenila, oxo, -OR21a, -C(O)R21b, -P(O)R21bR22b, -S(O)2R21b, - S(O)R21b, -NR21aR22a, -NR21aC(O)R22a, -NR21aC(O)OR22a, - NR21aC(O)NR22a, -NR21aS(O)2R22a, -(CH2)1-4C3-C10cicloalquila, C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; R3a, R4a, R5a, R6a, R7a, R8a, R9a, R10a, R21a, R22a, R23a e R24a são independentemente, em cada ocorrência, H, D, C1- C8alquila, C2-C8alcenila, C2-C8alcinila, C3-C10cicloalquila, C4-C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros, heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C8alquila, C2- C8alcenila, C2-C8alcinila, C3-C10cicloalquila, C4- C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila,-OH, -O-C1-C6alquila, -NH2, -NH(C1-
C6alquila), -N(C1-C6alquila)2, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; R3b, R4b, R 5b , R 6b , R 7b , R 8b , R 9b , R 10b , R 21b , R 22b 23b 24b , R , e R são independentemente, em cada ocorrência, H, D, -OH, -O(C1-C6alquila), -NH2, -NH(C1-C6alquila), -N(C1- C6alquila)2, -NHS(O)2CH3, C1-C8alquila, C2-C8alcenila, C2- C8alcinila, C3-C10cicloalquila, C4-C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C8alquila, C2-C8alcenila, C2-C8alcinila, C3- C10cicloalquila, C4-C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OH, -O-C1- C6alquila, -NH2, -NH(C1-C6alquila), -N(C1-C6alquila)2, C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros.
[016] A presente divulgação fornece um R100
O N O S R2 R1 N N composto com a estrutura da Fórmula (I-2), H H (I- 2) e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos, em que: R100 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, Cl, D, -CN, -NO2, -OR3a,-C(O)R3b, -S(O)2R3b, -S(O)R3b, C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2- C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3- 7 membros e heteroarila de 5-6 membros; em que o C1- C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila,
C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR3a,-C(O)R3b, -P(O)R3bR4b, - S(O)2R3b,-S(O)R3b, -NR3aR4a, -NR3aC(O)R4a, -NR3aC(O)OR4a, - NR3aC(O)NR4a, -NR3aS(O)2R4a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste R1w R1w N R1w N N N N
N R1x R1y R1y R1y em , R1x , R1x , R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6alquila, C3- C10cicloalquila, heterociclila de 3-7 membros, heteroarila X6 X7 R2j R2m de 5 membros, -NR2gR2h, X2 , R2k e R2b R2f X3 X5 X4 ; em que o C1-C6alquila, C3-C10cicloalquila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5 membros são independentemente não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, C1- C6haloalquila, C2-C6alcenila, oxo, -OR23a, -C(O)R23b, - P(O)R23bR24b, -S(O)2R23b, -S(O)R23b, -NR23aR24a, -NR23aC(O)R24a, - NR23aC(O)OR24a, -NR23aC(O)NR24a, -NR23aS(O)2R24a, -(CH2)1-4C3-
C10cicloalquila, C3-C1cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; X2 é N ou CR2a; X3 é N ou CR2c; X4 é N ou CR2d; X5 é N ou CR2e; X6 e X7 são independentemente N ou CR2n, em que pelo menos um de X6 e X7 é N; em que R1w é selecionado a partir do grupo que consiste em H, D, -CN, -C(O)R5b, -S(O)2R5b, -S(O)R5b, C1- C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C 2-C6alcinila,
C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C6alquila, C2- C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR5a, -C(O)R5b, -P(O)R5bR6b, - S(O)2R5b,-S(O)R5b, -NR5aR6a, -NR5aC(O)R6a, -NR5aC(O)OR6a, - NR5aC(O)NR6a, -NR5aS(O)2R6a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; cada R1x e R1y é independentemente, H, D, 7a 7a 7b 7b 8b halogênio, -CN, -NO2, -SR , -OR , -C(O)R , -P(O)R R , - S(O)2R7b, -S(O)R7b, −NR7aR8a, -NR7aC(O)R8a, -NR7aC(O)OR8a, - NR7aC(O)NR8a, -NR7aS(O)2R8a, C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4- C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2- C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-
7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR7a, -C(O)R7b, -P(O)R7bR8b, -S(O)2R7b, -S(O)R7b, −NR7aR8a, -NR7aC(O)R8a, - NR7aC(O)OR8a, -NR7aC(O)NR8a, -NR7aS(O)2R8a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; ou em que R1w e R1y, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, podem formar um heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que a heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR9a, -C(O)R9b, -P(O)R9bR10b, -S(O)2R9b, -S(O)R9b, −NR9aR10a, -NR9aC(O)R10a, - NR9aC(O)OR10a, -NR9aC(O)NR10a e -NR9aS(O)2R10a; ou em que R1x e R1y, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, podem formar um C3-C10cicloalquila, heterociclila de 3-7 membros ou uma arila ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C3-C10cicloalquila, heterociclila de 3-7 membros e arila ou heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR9a, -C(O)R9b, -P(O)R9bR10b, - S(O)2R9b, -S(O)R9b, −NR9aR10a, -NR9aC(O)R10a, -NR9aC(O)OR10a, - NR9aC(O)NR10a e -NR9aS(O)2R10a; R2a é H, D, halogênio, -CN, -OR15a, C1-C6alquila, C3-C10cicloalquila, -C(O)NR15aR16a, -C(O)OR15a; −NR15aR16a, - NR15aC(O)R16a, -NR15aC(O)OR16a, -NR15aC(O)NR16a, ou -
NR15aS(O)2R16a, em que o C1-C6alquila e C3-C10cicloalquila são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, halogênio, -CN, -OR15a, -C(O)R15b, -NR15aR16a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; cada R2b, R2c, R2d, R2e e R2f é independentemente H, D, halogênio, -CN, -NO2, -SR17a, -OR17a, -C(O)R17b, - P(O)R17bR18b, -S(O)2R17b, -S(O)R17b, −NR17aR18a, -NR17aC(O)R18a, - NR17aC(O)R18a, -NR17aC(O)OR18a, -NR17aC(O)NR18a, -NR17aS(O)2R18a, C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2- C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3- 7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1- C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, -OR17a, -C(O)R17b, -P(O)R17bR18b, -S(O)2R17b, - S(O)R17b, -NR17aR18a, -NR17aC(O)R18a, -NR17aC(O)OR18a, - NR17aC(O)NR18a, -NR17aS(O)2R18a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; ou dois R2b, R2c, R2d, R2e e R2f djacentes juntamente com os átomos aos quais os mesmos estão ligados podem formar C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros, heteroarila de 5-6 membros, em que o C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, D, -CN, C1-
C6alquila, -OR19a e NR19aR20a; cada R2j, R2k, R2m e R2n é independentemente H, D, halogênio, -CN, -NO2, -SR17a, -OR17a, -C(O)R17b, -P(O)R17bR18b, -S(O)2R17b, -S(O)R17b, −NR17aR18a, -NR17aC(O)R18a, -NR17aC(O)R18a, -NR17aC(O)OR18a, -NR17aC(O)NR18a, -NR17aS(O)2R18a, C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C6alquila, C2- C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, -OR17a, -C(O)R17b, -P(O)R17bR18b, -S(O)2R17b, - S(O)R17b, -NR17aR18a, -NR17aC(O)R18a, -NR17aC(O)OR18a, - NR17aC(O)NR18a, -NR17aS(O)2R18a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; ou dois R2j, R2k, R2m e R2n adjacentes junto com os átomos aos quais os mesmos estão ligados podem formar C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros, heteroarila de 5-6 membros, em que o C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, D, -CN, C1- C6alquila, -OR19a e NR19aR20a; cada R2g e R2h é independentemente H, D, C1- C6alquila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros, em que o C1- C6alquila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C2- C6alcenila, oxo, -OR21a, -C(O)R21b, -P(O)R21bR22b, -S(O)2R21b, - S(O)R21b, -NR21aR22a, -NR21aC(O)R22a, -NR21aC(O)OR22a, - NR21aC(O)NR22a, -NR21aS(O)2R22a, -(CH2)1-4C3-C10cicloalquila, C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; R3a, R4a, R5a, R6a, R7a, R8a, R9a, R10a, R15a, R16a, R17a, R18a, R19a, R20a, R21a, R22a, R23a e R24a são independentemente, em cada ocorrência, H, D, C1-C8alquila, C2-C8alcenila, C2-C8alcinila, C3-C10cicloalquila, C4- C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C8alquila, C2- C8alcenila, C2-C8alcinilo, C3-C10cicloalquila, C4- C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila,-OH, -O-C1-C6alquila, -NH2, -NH(C1- C6alquila), -N(C1-C6alquila)2, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; R3b, R4b, R5b, R6b, R7b, R8b, R9b, R10b, R15b, R17b, R18b R21b, R22b, R23b e R24b são independentemente, em cada ocorrência, H, D, -OH, -O(C1-C6alquila), -NH2, -NH(C1- C6alquila), -N(C1-C6alquila)2, -NHS(O)2CH3, C1-C8alquila, C2- C8alcenila, C2-C8alcinila, C3-C10cicloalquila, C4- C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C8alquila, C2-
C8alcenila, C2-C8alcinila, C3-C10cicloalquila, C4- C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila,-OH, -O-C1-C6alquila, -NH2, -NH(C1- C6alquila), -N(C1-C6alquila)2, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros.
[017] A presente divulgação fornece um R100
O N O S R2 R1 N N composto com a estrutura da Fórmula (I-3), H H (I-3) e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos, em que: R100 é selecionado do grupo que consiste em H, D, -Cl, -CN, -NO2, -OR3a,-C(O)R3b, -S(O)2R3b, -S(O)R3b, C1- C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C6alquila, C2- C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR3a,-C(O)R3b, -P(O)R3bR4b, - S(O)2R3b,-S(O)R3b, -NR3aR4a, -NR3aC(O)R4a, -NR3aC(O)OR4a, - NR3aC(O)NR4a, -NR3aS(O)2R4a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; R1 é selecionado do grupo que consiste em
R1w R1w N R1w N N N N
N R1x R1y R1y R1y , R1x e R1x , R2 é X2 ou R2b R2f X3 X5 X4 ; X2 é N ou CR2a; X3 é N ou CR2c; X4 é N ou CR2d; X5 é N ou CR2e; em que R1w é selecionado a partir do grupo que consiste em H, D, -CN, -C(O)R5b, -S(O)2R5b, -S(O)R5b, C1- C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C 2-C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C6alquila, C2- C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR5a, -C(O)R5b, -P(O)R5bR6b, - S(O)2R5b,-S(O)R5b, -NR5aR6a, -NR5aC(O)R6a, -NR5aC(O)OR6a, - NR5aC(O)NR6a, -NR5aS(O)2R6a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; cada R1x e R1y é independentemente, H, D, halogênio, -CN, -NO2,-SR7a, -OR7a, -C(O)R7b, -P(O)R7bR8b, - S(O)2R7b, -S(O)R7b, −NR7aR8a, -NR7aC(O)R8a, -NR7aC(O)OR8a, - NR7aC(O)NR8a, -NR7aS(O)2R8a, C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4- C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila,
heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2- C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3- 7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR7a, -C(O)R7b, -P(O)R7bR8b, -S(O)2R7b, -S(O)R7b, −NR7aR8a, -NR7aC(O)R8a, - NR7aC(O)OR8a, -NR7aC(O)NR8a, -NR7aS(O)2R8a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros, e heteroarila de 5-6 membros; ou em que R1w e R1y, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, podem formar um heterociclila de 3-7 membros; em que a heterociclila de 3-7 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR9a, -C(O)R9b, -P(O)R9bR10b, -S(O)2R9b, -S(O)R9b, −NR9aR10a, -NR9aC(O)R10a, - NR9aC(O)OR10a, -NR9aC(O)NR10a e -NR9aS(O)2R10a; ou em que R1x e R1y, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, podem formar um C3-C10cicloalquila, heterociclila de 3-7 membros ou uma arila ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C3-C10cicloalquila, heterociclila de 3-7 membros e arila ou heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR9a, -C(O)R9b, -P(O)R9bR10b, - S(O)2R9b, -S(O)R9b, −NR9aR10a, -NR9aC(O)R10a, -NR9aC(O)OR10a, - NR9aC(O)NR10a e -NR9aS(O)2R10a; R2a é H, D, halogênio, -CN, -OR15a, C1-C6alquila, C3-C10cicloalquila, -C(O)NR15aR16a, -C(O)OR15a; −NR15aR16a, -
NR15aC(O)R16a, -NR15aC(O)OR16a, -NR15aC(O)NR16a, ou - NR15aS(O)2R16a, em que o C1-C6alquila e C3-C10cicloalquila são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, halogênio, -CN, -OR15a, -C(O)R15b, -NR15aR16a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; cada R2b, R2c, R2d, R2e e R2f é independentemente H, D, halogênio, -CN, -NO2, -SR17a, -OR17a, -C(O)R17b, - P(O)R17bR18b, -S(O)2R17b, -S(O)R17b, −NR17aR18a, -NR17aC(O)R18a, - NR17aC(O)R18a, -NR17aC(O)OR18a, -NR17aC(O)NR18a, -NR17aS(O)2R18a, C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2- C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3- 7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1- C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, -OR17a, -C(O)R17b, -P(O)R17bR18b, -S(O)2R17b, - S(O)R17b, -NR17aR18a, -NR17aC(O)R18a, -NR17aC(O)OR18a, - NR17aC(O)NR18a, -NR17aS(O)2R18a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; ou dois R2b, R2c, R2d, R2e e R2f adjacentes junto com os átomos aos quais os mesmos estão ligados podem formar C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros, heteroarila de 5-6 membros, em que C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, D, -CN, C1- C6alquila, -OR19a e NR19aR20a; R3a, R4a, R5a, R6a, R7a, R8a, R9a, R10a, R15a, R16a, R17a, R18a, R19a e R20a são independentemente, em cada ocorrência, H, D, C1-C8alquila, C2-C8alcenila, C2-C8alcinila, C3-C10cicloalquila, C4-C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C8alquila, C2-C8alcenila, C2-C8alcinilo, C3- C10cicloalquila, C4-C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila,-OH, -O-C1- C6alquila, -NH2, -NH(C1-C6alquila), -N(C1-C6alquila)2, C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; R3b, R4b, R5b, R6b, R7b, R8b, R9b, R10b, R15b, R17b e R18b são independentemente, em cada ocorrência, H, D, -OH, - O(C1-C6alquila), -NH2, -NH(C1-C6alquila), -N(C1-C6alquila)2, -NHS(O)2CH3, C1-C8alquila, C2-C8alcenila, C2-C8alcinila, C3- C10cicloalquila, C4-C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; em que o C1- C8alquila, C2-C8alcenila, C2-C8alcinila, C3-C10cicloalquila, C4-C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OH, -O-C1-C6alquila, -NH2, -NH(C1- C6alquila), -N(C1-C6alquila)2, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros.
[018] A presente divulgação fornece um R100
O N O S R2 R1 N N composto com a estrutura da Fórmula (I-4), H H (I- 4) e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos, em que: R100 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, Cl, D, -CN, -NO2, -OR3a,-C(O)R3b, -S(O)2R3b, -S(O)R3b, C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2- C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3- 7 membros e heteroarila de 5-6 membros; em que o C1- C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR3a,-C(O)R3b, -P(O)R3bR4b, - S(O)2R3b,-S(O)R3b, -NR3aR4a, -NR3aC(O)R4a, -NR3aC(O)OR4a, - NR3aC(O)NR4a, -NR3aS(O)2R4a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; R1 é selecionado do grupo que consiste em R1a R1b 1e
R R1f R1a R1b N N R1a R1b R1e R1g N N R1z N N R1c R1f R1h R1z R1z O 1c O R1d O 1dR R1c , R e R1d ; 1z R é H, D, halogênio, -CN, -NO2,-SR , -OR7a, - 7a C(O)R7b, -P(O)R7bR8b, -S(O)2R7b, -S(O)R7b, −NR7aR8a, - NR7aC(O)R8a, -NR7aC(O)OR8a, -NR7aC(O)NR8a, -NR7aS(O)2R8a, C1-
C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C6alquila, C2- C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR7a, -C(O)R7b, -P(O)R7bR8b, - S(O)2R7b, -S(O)R7b, −NR7aR8a, -NR7aC(O)R8a, -NR7aC(O)OR8a, - NR7aC(O)NR8a, -NR7aS(O)2R8a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; cada R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f, R1g e R1h é independentemente selecionado de H, D, halogênio, -CN, - NO2,-SR11a, -OR11a, -C(O)R11b, -P(O)R11bR12b, -S(O)2R11b, - S(O)R11b, −NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, - NR11aC(O)NR12a, -NR11aS(O)2R12a, C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4- C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2- C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3- 7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR11a, - C(O)R11b, -P(O)R11bR12b, -S(O)2R11b, -S(O)R11b, −NR11aR12a, - NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a, -NR11aS(O)2R12a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros, e heteroarila de 5-6 membros; ou dois dos seguintes grupos, R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f, R1g e R1h, quando presentes, junto com os átomos aos quais os mesmos estão ligados podem formar uma C3-C10cicloalquila ou uma heterociclila de 3-7 membros; em que o C3-C10cicloalquila e heterociclila de 3-7 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1- C6alquila, -OR13a, -C(O)R13b, -P(O)R13bR14b, -S(O)2R13b, - S(O)R13b, −NR13aR14a, -NR13aC(O)R14a, -NR13aC(O)OR14a, - NR13aC(O)NR14a, e -NR13aS(O)2R14a; ou dois grupos geminais R1a e R1b; R1c e R1d; R1e e R1f; ou R1g e R1h, quando presentes, podem formar um grupo oxo; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6alquila, C3-C10cicloalquila, heterociclila de 3-7 membros, heteroarila de 5 membros, heteroarila de 6 membros, C6arila e -NR2gR2h; em que o C1-C6alquila, C3- C10cicloalquila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5 membros, heteroarila de 6 membros e C6arila são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, C1- C6haloalquila, C2-C6alcenila, oxo, -OR23a,-C(O)R23b, - P(O)R23bR24b, -S(O)2R23b, -S(O)R23b, -NR23aR24a, -NR23aC(O)R24a, - NR23aC(O)OR24a, -NR23aC(O)NR24a, -NR23aS(O)2R24a, -(CH2)1-4C3- C10cicloalquila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; cada R2g e R2h é independentemente H, D, C1- C6alquila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros, em que o C1- C6alquila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C2- C6alcenila, oxo, -OR21a, -C(O)R21b, -P(O)R21bR22b, -S(O)2R21b, - S(O)R21b, -NR21aR22a, -NR21aC(O)R22a, -NR21aC(O)OR22a, - NR21aC(O)NR22a, -NR21aS(O)2R22a, -(CH2)1-4C3-C10cicloalquila, C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; R3a, R4a, R7a, R8a, R11a, R12a, R13a, R14a, R21a, R22a, R23a e R24a são independentemente, em cada ocorrência, H, D, C1-C8alquila, C2-C8alcenila, C2-C8alcinila, C3- C10cicloalquila, C4-C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1- C8alquila, C2-C8alcenila, C2-C8alcinila, C3-C10cicloalquila, C4-C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila,-OH, -O-C1-C6alquila, -NH2, -NH(C1- C6alquila), -N(C1-C6alquila)2, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; R3b, R4b, R7b, R8b, R11b, R12b, R13b, R14b, R21b, R22b, R23b e R24b são independentemente, em cada ocorrência, H, D, -OH, -O(C1-C6alquila), -NH2, -NH(C1-C6alquila), -N(C1- C6alquila)2, -NHS(O)2CH3, C1-C8alquila, C2-C8alcenila, C2- C8alcinila, C3-C10cicloalquila, C4-C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C8alquila, C2-C8alcenila, C2-C8alcinila, C3- C10cicloalquila, C4-C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OH, -O-C1- C6alquila, -NH2, -NH(C1-C6alquila), -N(C1-C6alquila)2, C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros.
[019] A presente divulgação fornece um R100
O N O S R2 R1 N N composto com a estrutura da Fórmula (I-5), H H (I- 5) e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos, em que: R100 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, Cl, D, -CN, -NO2, -OR3a,-C(O)R3b, -S(O)2R3b, -S(O)R3b, C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2- C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3- 7 membros e heteroarila de 5-6 membros; em que o C1- C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR3a,-C(O)R3b, -P(O)R3bR4b, - S(O)2R3b,-S(O)R3b, -NR3aR4a, -NR3aC(O)R4a, -NR3aC(O)OR4a, - NR3aC(O)NR4a, -NR3aS(O)2R4a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; R1 é selecionado do grupo que consiste em
R1a R1b 1e
R R1f R1a R1b N N R1a R1b R1e R1g N N R1z N N R1c R1f R1h R1z R1z O 1c O R1d O 1dR R1c , R e R1d ; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6alquila, C3-C10cicloalquila, heterociclila de 3-7 membros, heteroarila de 5 membros, -NR2gR2h, X2 , X6 X7 R2b R2f R2j R2m X3 X5 R2k e X4 ; em que o C1-C6alquila, C3- C10cicloalquila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5 membros são independentemente não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1- C6alquila, C1-C6haloalquila, C2-C6alcenila, oxo, -OR23a, - C(O)R23b, -P(O)R23bR24b, -S(O)2R23b, -S(O)R23b, -NR23aR24a, - NR23aC(O)R24a, -NR23aC(O)OR24a, -NR23aC(O)NR24a, -NR23aS(O)2R24a, - (CH2)1-4C3-C10cicloalquila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; X2 é N ou CR2a; X3 é N ou CR2c; X4 é N ou CR2d; X5 é N ou CR2e; X6 e X7 são independentemente N ou CR2n, em que pelo menos um de X6 e X7 é N; R1z é H, D, halogênio, -CN, -NO2,-SR7a, -OR7a, -
C(O)R7b, -P(O)R7bR8b, -S(O)2R7b, -S(O)R7b, −NR7aR8a, - NR7aC(O)R8a, -NR7aC(O)OR8a, -NR7aC(O)NR8a, -NR7aS(O)2R8a, C1- C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C6alquila, C2- C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR7a, -C(O)R7b, -P(O)R7bR8b, - S(O)2R7b, -S(O)R7b, −NR7aR8a, -NR7aC(O)R8a, -NR7aC(O)OR8a, - NR7aC(O)NR8a, -NR7aS(O)2R8a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; cada R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f, R1g e R1h é independentemente selecionado de H, D, halogênio, -CN, - NO2,-SR11a, -OR11a, -C(O)R11b, -P(O)R11bR12b, -S(O)2R11b, - S(O)R11b, −NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, - NR11aC(O)NR12a, -NR11aS(O)2R12a, C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4- C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2- C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3- 7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR11a, - C(O)R11b, -P(O)R11bR12b, -S(O)2R11b, -S(O)R11b, −NR11aR12a, - NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a, -NR11aS(O)2R12a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros, e heteroarila de 5-6 membros; ou dois dos seguintes grupos, R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f, R1g e R1h, quando presentes, junto com os átomos aos quais os mesmos estão ligados podem formar uma C3-C10cicloalquila ou uma heterociclila de 3-7 membros; em que o C3-C10cicloalquila e heterociclila de 3-7 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1- C6alquila, -OR13a, -C(O)R13b, -P(O)R13bR14b, -S(O)2R13b, - S(O)R13b, −NR13aR14a, -NR13aC(O)R14a, -NR13aC(O)OR14a, - NR13aC(O)NR14a, e -NR13aS(O)2R14a; ou dois grupos geminais R1a e R1b; R1c e R1d; R1e e R1f; ou R1g e R1h, quando presentes, podem formar um grupo oxo; R2a é H, D, halogênio, -CN, -OR15a, C1-C6alquila, C3-C10cicloalquila, -C(O)NR15aR16a, -C(O)OR15a; −NR15aR16a, - NR15aC(O)R16a, -NR15aC(O)OR16a, -NR15aC(O)NR16a ou -NR15aS(O)2R16a, em que o C1-C6alquila e C3-C10cicloalquila são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, halogênio, -CN, -OR15a, -C(O)R15b, -NR15aR16a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; cada R2b, R2c, R2d, R2e e R2f é independentemente H, D, halogênio, -CN, -NO2, -SR17a, -OR17a, -C(O)R17b, - P(O)R 17b 18b R , -S(O)2R 17b , -S(O)R 17b , −NR 17a 18a R , -NR 17a C(O)R 18a , - NR17aC(O)R18a, -NR17aC(O)OR18a, -NR17aC(O)NR18a, -NR17aS(O)2R18a, C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2- C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3- 7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1- C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila,
C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, -OR17a, -C(O)R17b, -P(O)R17bR18b, -S(O)2R17b, - S(O)R17b, -NR17aR18a, -NR17aC(O)R18a, -NR17aC(O)OR18a, - NR17aC(O)NR18a, -NR17aS(O)2R18a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; ou dois R2b, R2c, R2d, R2e e R2f adjacentes juntamente com os átomos aos quais estão ligados podem formar C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros, heteroarila de 5-6 membros, em que o C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, D, -CN, C1- C6alquila, -OR19a e NR19aR20a; cada R2j, R2k, R2m e R2n é independentemente H, D, halogênio, -CN, -NO2, -SR17a, -OR17a, -C(O)R17b, -P(O)R17bR18b, -S(O)2R17b, -S(O)R17b, −NR17aR18a, -NR17aC(O)R18a, -NR17aC(O)R18a, -NR17aC(O)OR18a, -NR17aC(O)NR18a, -NR17aS(O)2R18a, C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C6alquila, C2- C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, -OR17a, -C(O)R17b, -P(O)R17bR18b, -S(O)2R17b, -
S(O)R17b, -NR17aR18a, -NR17aC(O)R18a, -NR17aC(O)OR18a, - NR17aC(O)NR18a, -NR17aS(O)2R18a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; ou dois R2j, R2k, R2m e R2n adjacentes junto com os átomos aos quais os mesmos estão ligados podem formar C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros, heteroarila de 5-6 membros, em que o C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, D, -CN, C1- C6alquila, -OR19a e NR19aR20a; cada R2g e R2h é independentemente H, C1-C6alquila, C3-C10cicloalquila, heterociclila de 3-7 membros, C6arila ou heteroarila de 5 membros, em que a heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5 membros são fixadas ao nitrogênio em um carbono na heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5 membros, e em que o C1-C6alquila, C3- C10cicloalquila, heterociclila de 3-7 membros, C6arila, ou heteroarila de 5 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR21a,-C(O)R21b, -P(O)R21bR22b, - 21b 21b 21a 22a 21a 22a 21a 22a S(O)2R ,-S(O)R , -NR R , -NR C(O)R , -NR C(O)OR , - 21a 22a 21a 22a NR C(O)NR , -NR S(O)2R , C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5 membros; R3a, R4a, R7a, R8a, R11a, R12a, R13a, R14a, R15a, R16a, R17a, R18a, R21a, R22a, R23a e R24a são independentemente, em cada ocorrência, H, D, C1-C8alquila, C2-C8alcenila, C2- C8alcinila, C3-C10cicloalquila, C4-C8cicloalcenila, C6arila,
heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C8alquila, C2-C8alcenila, C2-C8alcinilo, C3- C10cicloalquila, C4-C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila,-OH, -O-C1- C6alquila, -NH2, -NH(C1-C6alquila), -N(C1-C6alquila)2, C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; R3b, R4b, R7b, R8b, R11b, R12b, R13b, R14b, R15b, R17b, R18b, R21b, R22b, R23b e R24b são independentemente, em cada ocorrência, H, D, -OH, -O(C1-C6alquila), -NH2, -NH(C1- C6alquila), -N(C1-C6alquila)2, -NHS(O)2CH3, C1-C8alquila, C2- C8alcenila, C2-C8alcinila, C3-C10cicloalquila, C4- C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C8alquila, C2- C8alcenila, C2-C8alcinila, C3-C10cicloalquila, C4- C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila,-OH, -O-C1-C6alquila, -NH2, -NH(C1- C6alquila), -N(C1-C6alquila)2, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros.
[020] A presente divulgação fornece um R100
O N O S R2 R1 N N composto com a estrutura da Fórmula (I-6), H H (I-
6) e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos, em que: R100 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, Cl, D, -CN, -NO2, -OR3a,-C(O)R3b, -S(O)2R3b, -S(O)R3b, C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2- C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3- 7 membros e heteroarila de 5-6 membros; em que o C1- C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR3a,-C(O)R3b, -P(O)R3bR4b, - 3b 3b 3a 4a 3a 4a 3a 4a S(O)2R ,-S(O)R , -NR R , -NR C(O)R , -NR C(O)OR , - NR3aC(O)NR4a, -NR3aS(O)2R4a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; R1 é selecionado do grupo que consiste em R1a R1b 1e
R R1f R1a R1b N N R1a R1b R1e R1g N N R1z N N R1c R1f R1h R1z R1z O 1c O R1d O 1dR R1c , R e R1d ; R2b R2f X3 X5 R 2 é X2 ou X4 ; 2 2a X é N ou CR ; X3 é N ou CR2c; X4 é N ou CR2d; X5 é N ou CR2e; R1z é H, D, halogênio, -CN, -NO2,-SR7a, -OR7a, -
C(O)R7b, -P(O)R7bR8b, -S(O)2R7b, -S(O)R7b, −NR7aR8a, - NR7aC(O)R8a, -NR7aC(O)OR8a, -NR7aC(O)NR8a, -NR7aS(O)2R8a, C1- C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C6alquila, C2- C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR7a, -C(O)R7b, -P(O)R7bR8b, - S(O)2R7b, -S(O)R7b, −NR7aR8a, -NR7aC(O)R8a, -NR7aC(O)OR8a, - NR7aC(O)NR8a, -NR7aS(O)2R8a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; cada R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f, R1g e R1h é independentemente selecionado de H, D, halogênio, -CN, - NO2,-SR11a, -OR11a, -C(O)R11b, -P(O)R11bR12b, -S(O)2R11b, - S(O)R11b, −NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, - NR11aC(O)NR12a, -NR11aS(O)2R12a, C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4- C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2- C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3- 7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR11a, - C(O)R11b, -P(O)R11bR12b, -S(O)2R11b, -S(O)R11b, −NR11aR12a, - NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a, -NR11aS(O)2R12a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros, e heteroarila de 5-6 membros; ou dois dos seguintes grupos, R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f, R1g e R1h, quando presentes, junto com os átomos aos quais os mesmos estão ligados podem formar uma C3-C10cicloalquila ou uma heterociclila de 3-7 membros; em que o C3-C10cicloalquila e heterociclila de 3-7 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1- C6alquila, -OR13a, -C(O)R13b, -P(O)R13bR14b, -S(O)2R13b, - S(O)R13b, −NR13aR14a, -NR13aC(O)R14a, -NR13aC(O)OR14a, - NR13aC(O)NR14a, e -NR13aS(O)2R14a; ou dois grupos geminais R1a e R1b; R1c e R1d; R1e e R1f; ou R1g e R1h, quando presentes, podem formar um grupo oxo; R2a é H, D, halogênio, -CN, -OR15a, C1-C6alquila, C3-C10cicloalquila, -C(O)NR15aR16a, -C(O)OR15a; −NR15aR16a, - NR15aC(O)R16a, -NR15aC(O)OR16a, -NR15aC(O)NR16a ou -NR15aS(O)2R16a, em que o C1-C6alquila e C3-C10cicloalquila são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, halogênio, -CN, -OR15a, -C(O)R15b, -NR15aR16a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; cada R2b, R2c, R2d, R2e e R2f é independentemente H, D, halogênio, -CN, -NO2, -SR17a, -OR17a, -C(O)R17b, - P(O)R 17b 18b R , -S(O)2R 17b , -S(O)R 17b , −NR 17a 18a R , -NR 17a C(O)R 18a , - NR17aC(O)R18a, -NR17aC(O)OR18a, -NR17aC(O)NR18a, -NR17aS(O)2R18a, C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2- C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3- 7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1- C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila,
C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, -OR17a, -C(O)R17b, -P(O)R17bR18b, -S(O)2R17b, - S(O)R17b, -NR17aR18a, -NR17aC(O)R18a, -NR17aC(O)OR18a, - NR17aC(O)NR18a, -NR17aS(O)2R18a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; ou dois R2b, R2c, R2d, R2e e R2f adjacentes juntamente com os átomos aos quais estão ligados podem formar C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros, heteroarila de 5-6 membros, em que o C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, D, -CN, C1- C6alquila, -OR19a e NR19aR20a; R3a, R4a, R7a, R8a, R11a, R12a, R13a, R14a, R15a, R16a, R17a e R18a são independentemente, em cada ocorrência, H, D, C1-C8alquila, C2-C8alcenila, C2-C8alcinila, C3- C10cicloalquila, C4-C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1- C8alquila, C2-C8alcenila, C2-C8alcinila, C3-C10cicloalquila, C4-C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila,-OH, -O-C1-C6alquila, -NH2, -NH(C1- C6alquila), -N(C1-C6alquila)2, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros;
R3b, R4b, R7b, R8b, R11b, R12b, R13b, R14b, R15b, R17b e R18b são independentemente, em cada ocorrência, H, D, -OH, - O(C1-C6alquila), -NH2, -NH(C1-C6alquila), -N(C1-C6alquila)2, -NHS(O)2CH3, C1-C8alquila, C2-C8alcenila, C2-C8alcinila, C3- C10cicloalquila, C4-C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; em que o C1- C8alquila, C2-C8alcenila, C2-C8alcinila, C3-C10cicloalquila, C4-C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila,-OH, -O-C1-C6alquila, -NH2, -NH(C1- C6alquila), -N(C1-C6alquila)2, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros.
[021] A presente divulgação fornece composições farmacêuticas que compreendem um ou mais compostos da presente divulgação, por exemplo, compostos de Fórmula (I), quaisquer variações dos mesmos detalhadas neste documento, um ou mais dos Compostos N° 1-210 na Tabela 1 e sais, solvatos (por exemplo, hidratos), isômeros, pró-fármacos e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[022] A presente divulgação fornece métodos de tratamento de distúrbios, incluindo a etapa de administração de uma quantidade eficaz de um ou mais compostos da presente divulgação, por exemplo, compostos de Fórmula (I), quaisquer variações dos mesmos detalhadas neste documento, um ou mais dos Compostos N° 1- 210 na Tabela 1, e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos
(por exemplo, hidratos), isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos, para assim tratar o distúrbio em um paciente em necessidade do mesmo.
[023] A presente divulgação fornece métodos de tratamento de distúrbios, incluindo a etapa de administração de uma quantidade eficaz de uma ou mais composições farmacêuticas da presente divulgação para assim tratar o distúrbio em um paciente em necessidade do mesmo.
[024] A presente divulgação fornece um ou mais compostos da presente divulgação, por exemplo, compostos de Fórmula (I), quaisquer variações dos mesmos detalhadas neste documento, um ou mais dos Compostos N° 1- 210 na Tabela 1, e sais, solvatos (por exemplo, hidratos), isômeros, pró-fármacos e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, ou uma ou mais composições farmacêuticas da presente divulgação para uso no tratamento de um distúrbio em um paciente em necessidade do mesmo.
[025] A presente divulgação fornece o uso de um ou mais compostos da presente divulgação, por exemplo, compostos de Fórmula (I), quaisquer variações dos mesmos detalhadas neste documento, um ou mais dos Compostos N° 1- 210 na Tabela 1, e sais, solvatos (por exemplo, hidratos), isômeros, pró-fármacos e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos para o tratamento de um distúrbio em um paciente em necessidade do mesmo.
[026] A presente divulgação fornece o uso de uma ou mais composições farmacêuticas da presente divulgação para o tratamento de um distúrbio em um paciente em necessidade do mesmo.
[027] A presente divulgação fornece o uso de um ou mais compostos da presente divulgação, por exemplo, compostos de Fórmula (I), quaisquer variações dos mesmos detalhadas neste documento, um ou mais dos Compostos N° 1- 210 na Tabela 1, e sais, solvatos (por exemplo, hidratos), isômeros, pró-fármacos e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, na fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio.
[028] A presente divulgação fornece o uso de uma ou mais composições farmacêuticas da presente divulgação na fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio.
[029] Em algumas modalidades, o distúrbio é responsivo à inibição de inflamassoma.
[030] Em algumas modalidades, o distúrbio é responsivo à inibição de ativação de inflamassoma NLRP3.
[031] Em algumas modalidades, o distúrbio é um distúrbio do sistema imunológico, do fígado, do pulmão, da pele, do sistema cardiovascular, do sistema renal, do trato gastrointestinal, do sistema respiratório, do sistema endócrino, do sistema nervoso central, ou é um câncer ou outra doença maligna, ou é causado por ou associado a um patógeno.
[032] A presente divulgação fornece métodos de modulação da atividade de um alvo biológico que compreende a etapa de expor o alvo biológico a um ou mais compostos da presente divulgação, por exemplo, compostos de Fórmula (I), quaisquer variações dos mesmos detalhadas neste documento, um ou mais de Compostos N° 1-210 na Tabela 1, e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos (por exemplo, hidratos), isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos.
[033] A presente divulgação fornece métodos de modulação da atividade de um alvo biológico que compreende a etapa de expor o alvo biológico a uma ou mais composições farmacêuticas da presente divulgação.
[034] O alvo biológico pode ser selecionado a partir de um grupo que consiste no inflamassoma de NLRP3, IL-6, ΙL-1β, IL-17, IL-18, IL-1α, IL-37, IL-22, IL-33 e células Th17.
DESCRIÇÃO DETALHADA Definições
[035] Conforme usado ao longo desta divulgação, os seguintes termos, salvo indicação em contrário, devem ser entendidos como tendo os seguintes significados. Se um termo estiver faltando, o termo convencional como conhecido por um versado na técnica controla.
[036] Também deve ser notado que qualquer carbono, bem como qualquer heteroátomo com valências não satisfeitas no texto, esquemas, exemplos e tabelas neste documento, é assumido como tendo o número suficiente de átomo (ou átomos) de hidrogênio para satisfazer as valências.
[037] Conforme descrito neste documento, os compostos da presente divulgação podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, como aqueles ilustrados geralmente neste documento, ou conforme exemplificado por classes, subclasses e espécies particulares da presente divulgação. Em geral, o termo “substituído(a)” se refere à substituição de um átomo de hidrogênio em uma determinada estrutura com um substituinte especificado. As combinações de substituintes previstas pela presente divulgação são tipicamente aquelas que resultam na formação de compostos estáveis ou quimicamente viáveis.
[038] Conforme usado neste documento, os termos “que inclui”, “que contém” e “que compreende” são usados em seu sentido aberto e não limitativo.
[039] Os artigos “um” e “uma”, conforme usados nesta divulgação, podem se referir a um ou mais de um (isto é, a pelo menos um) do objeto gramatical do artigo. A título de exemplo, “um elemento” pode significar um elemento ou mais de um elemento.
[040] O termo “e/ou”, conforme usado nesta divulgação, pode significar “e” ou “ou”, a menos que indicado de outra forma.
[041] Para fornecer uma descrição mais concisa, algumas das expressões quantitativas fornecidas neste documento não são qualificadas com o termo “cerca de”. Entende-se que, quer o termo “cerca de” seja usado explicitamente ou não, cada quantidade aqui indicada se refere ao valor real dado, e também se refere à aproximação de tal valor dado que seria razoavelmente inferido com base na habilidade comum na técnica, incluindo equivalentes e aproximações devido às condições experimentais e/ou de medição para tal valor dado. Sempre que um rendimento é dado como uma porcentagem, tal rendimento se refere a uma massa da entidade para a qual o rendimento é dado em relação ao valor máximo da mesma entidade que poderia ser obtido sob as condições estequiométricas particulares. As concentrações que são dadas como porcentagens se referem a razões de massa, a menos que indicado de forma diferente.
[042] Um “paciente” ou “indivíduo” pode abranger mamíferos e não mamíferos. Exemplos de mamíferos podem incluir, sem limitação, qualquer membro da classe Mammalia: seres humanos; primatas não humanos, como chimpanzés, macacos, babuínos ou macacos rhesus, bem como outras espécies de babuínos e macacos; animais de fazenda, como gado, cavalos, ovelhas, cabras e porcos; animais de companhia, como coelhos, cães e gatos; animais de laboratório, incluindo roedores, como ratos, camundongos e porquinhos-da-índia; e similares. Exemplos de não mamíferos incluem, sem limitação, pássaros, peixes e similares. “Paciente” ou “indivíduo” pode incluir seres humanos e animais. Em algumas modalidades, o paciente ou indivíduo é um ser humano.
[043] O termo “inibidor” pode se referir a uma molécula, como um composto, um fármaco, enzima ou um hormônio que bloqueia ou de outra forma interfere em uma atividade biológica particular.
[044] Os termos “quantidade eficaz” ou “quantidade terapeuticamente eficaz” quando usados em conexão com um ou mais compostos ou composições farmacêuticas podem se referir a uma quantidade suficiente de um ou mais compostos ou composições farmacêuticas para fornecer o resultado biológico desejado. Esse resultado pode ser a redução e/ou o alívio dos sinais, sintomas ou causas de um distúrbio, ou qualquer outra alteração desejada de um sistema biológico. Por exemplo, uma “quantidade eficaz” para uso terapêutico pode ser a quantidade da composição farmacêutica que compreende um ou mais compostos, ou sais, pró-fármacos, solvatos, hidratos, isômeros, pró-drogas e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, conforme divulgado neste documento necessária para fornecer uma diminuição clinicamente significativa em um distúrbio. Uma “quantidade eficaz” apropriada em qualquer caso individual pode ser determinada por um versado na técnica com o uso de experimentação de rotina. Assim, a expressão “quantidade eficaz” pode geralmente se referir à quantidade para a qual a substância ativa tem efeitos terapêuticos. No caso presente, a substância ativa pode ser um inibidor do inflamassoma.
[045] Conforme usado neste documento, os termos “tratar” ou “tratamento” se destinam a indicar um adiamento do desenvolvimento de distúrbios; prevenir o desenvolvimento de doenças; e/ou reduzir a gravidade de tais sintomas que irão ou deverão se desenvolver. Assim, esses termos podem incluir a melhoria dos sintomas de distúrbios existentes; prevenir sintomas adicionais; melhorar ou prevenir as causas subjacentes dos sintomas; inibir o distúrbio, por exemplo, interromper o desenvolvimento do distúrbio; aliviar o distúrbio; causar regressão do distúrbio; aliviar um sintoma causado pelo distúrbio; ou parar ou aliviar os sintomas da doença.
[046] Os termos “farmaceuticamente aceitável” ou “farmacologicamente aceitável” podem se referir a um material que não é biologicamente, ou de outra forma, indesejável - o material pode ser administrado a um indivíduo sem causar quaisquer efeitos biológicos substancialmente indesejáveis ou interagir de forma deletéria com qualquer um dos componentes da composição em que está contido.
[047] O termo “veículo”, conforme usado nesta divulgação, pode abranger veículos, excipientes e diluentes e pode significar um material, composição ou veículo, como um enchimento líquido ou sólido, diluente, excipiente, solvente ou material encapsulante, envolvido na condução ou transporte de um agente farmacêutico, como um ou mais compostos, ou sais, pró-fármacos, solvatos, hidratos, isômeros, pró-fármacos e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, da divulgação, de um órgão, ou porção do corpo, para outro órgão, ou parte do corpo de um indivíduo. Os carreadores devem ser selecionados com base na compatibilidade e nas propriedades do perfil de liberação da forma de dosagem desejada. Os materiais carreadores exemplificadores podem incluir, por exemplo, ligantes, agentes de suspensão, agentes de desintegração, agentes de enchimento, tensoativos, solubilizantes, estabilizantes, lubrificantes, agentes umectantes, diluentes, dispersões secas por pulverização e similares. Consulte, por exemplo, Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa.
1975.
[048] O termo “IC50”, como usado neste documento, pode se referir a concentrações nas quais uma atividade, fenótipo ou resposta mensurável, por exemplo, crescimento ou proliferação de células, como células tumorais, é inibida em 50%. Os valores de IC50 podem ser estimados a partir de uma curva de dose-resposta apropriada, por exemplo, a olho nu ou com o uso de ajuste de curva apropriado ou software estatístico. Mais precisamente, os valores de IC50 podem ser determinados com o uso de análise de regressão não linear.
[049] Os termos “administrado”, “administração” ou “administrando”, como usado nesta divulgação, podem se referir a administração direta de um ou mais compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos (por exemplo, hidratos), isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos, ou composições farmacêuticas da divulgação a um paciente.
[050] Como usado neste documento, “alquila” pode significar uma cadeia linear ou ramificada saturada com 1 a 10 átomos de carbono. Os grupos alquila saturados representativos incluem, sem limitação, metila, etila, n- propila, isopropila, 2-metil-1-propila, 2-metil-2-propila, 2-metil-1-butila, 3-metil-1-butila, 2-metil-3-butila, 2,2- dimetil-1-propila, 2-metil-1-pentila, 3-metil-1-pentila, 4- metil-1-pentila, 2-metil-2-pentila, 3-metil-2-pentila, 4- metil-2-pentila, 2,2-dimetil-1-butila, 3,3-dimetil-1- butila, 2-etil-1-butila, butila, isobutila, t-butila, n- pentila, isopentila, neopentila, n-hexila e similares e grupos alquila mais longos, como heptila e octila e similares. Um grupo alquila pode ser não substituído ou substituído. Os grupos alquila contendo três ou mais átomos de carbono podem ser lineares ou ramificados. Como usado neste documento, “alquila inferior” significa uma alquila que tem de 1 a 6 átomos de carbono.
[051] Como usado neste documento, um “alcenila” pode incluir uma cadeia de hidrocarboneto não ramificada ou ramificada contendo 2-12 átomos de carbono. O grupo “alcenila” contém pelo menos uma ligação dupla. A ligação dupla de um grupo alcenila pode ser não conjugada ou conjugada a um outro grupo insaturado. Exemplos de grupos alcenila podem incluir, sem limitação, etilenila, vinila, allila, butenila, pentenila, hexenila, butadienila, pentadienila, hexadienila, 2-etilhexenila, 2-propil-2- butenila, 4-(2-metil-3-buteno)-pentenila e similares. Um grupo alcenila pode ser não substituído ou substituído. Alcenila, como definido neste documento, também pode ser ramificado ou linear.
[052] Como usado neste documento, um “alcinila” pode incluir uma cadeia de hidrocarboneto insaturada não ramificada ou ramificada contendo 2-12 átomos de carbono. O grupo “alcinila” contém pelo menos uma ligação tripla. A ligação tripla de um grupo alcinila pode ser não conjugada ou conjugada a um outro grupo insaturado. Exemplos de grupos alcinila incluem, sem limitação, etinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila, metilpropinila, 4-metil-1-butinila, 4-propil-2-pentinila, 4-butil-2-hexinila e similares. Um grupo alcinila pode ser não substituído ou substituído.
[053] O termo “halo” ou “halogênio” se refere a flúor, cloro, bromo ou iodo.
[054] O termo “haloalquila” se refere a um radical alquila, conforme definido acima, que é substituído por um ou mais radicais halo, conforme definido acima, por exemplo, trifluorometila, difluorometila, fluorometila, triclorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 1,2-difluoroetila, 3- bromo-2-fluoropropila, 1,2-dibromoetila e similares.
[055] O termo “átomos anulares” usado em conjunto com termos relacionados a sistemas de anel aqui descritos (por exemplo, cicloalquila, cicloalcenila, arila, heterociclila e heteroarila) se refere ao número total de átomos de anel presentes no sistema. “Átomos anulares”, portanto, não inclui os átomos presentes em um substituinte ligado ao anel. Assim, o número de “átomos anulares” inclui todos os átomos presentes em um anel fundido. Por exemplo,
N um anel 2-indolila, H , é considerado uma heteroarila de 5 membros, mas também é uma heteroarila contendo 9 átomos anulares. Em outro exemplo, a piridina é considerada uma heteroarila de 6 membros e é uma heteroarila contendo 6 átomos anulares.
[056] “Cicloalquila” se referee a um único anel de carbono saturado com 3 a 20 átomos de carbono anulares (isto é, C3-C20 cicloalquila), por exemplo de 3 a 15 átomos anulares, por exemplo, de 3 a 12 átomos anulares. Em certas modalidades, o grupo cicloalquila é monocíclico (“cicloalquila monocíclica”) ou contém um sistema de anel fundido, em ponte ou espiro, como um sistema bicíclico (“cicloalquila bicíclica”) e pode ser saturado. “Cicloalquila” inclui sistemas de anel em que o anel cicloalquila, conforme definido acima, é fundido com um ou mais grupos cicloalquila, cicloalcenila, heterociclila, arila ou heteroarila, em que o ponto de ligação está em um anel de cicloalquila e, em tais casos, o número de átomos de carbono recitado continua a designar o número de carbonos no anel cicloalquila contendo o ponto de ligação. Exemplos de grupos cicloalquila incluem ciclohexila,
cicloheptila, 2-adamantila ( ), 2-(2,3-di-hidro-1H- indeno) ( ) e 9-fluorenila ( ). Como observado acima, anéis de cicloalquila podem ser adicionalmente caracterizados pelo número de átomos anulares. Por exemplo, um anel de ciclohexila é um anel de C6cicloalquila com 6 átomos anulares, enquanto 2-(2,3-di- hidro-1H-indeno) é um anel de C5cicloalquila com 9 átomos anulares. Além disso, por exemplo, 9-fluorenila é um anel de C5cicloalquila com 13 átomos anulares e 2-adamantila é uma C6cicloalquila 10 átomos anulares.
[057] Em certas modalidades, uma C3- C10cicloalquila tem 3-14 átomos anulares. Em certas modalidades, uma C3-C10cicloalquila tem 3-10 átomos anulares. Em certas modalidades, uma C3-C10cicloalquila tem 3-12 átomos anulares. Em certas modalidades, uma C3- C7cicloalquila tem 3-7 átomos anulares. Em certas modalidades, uma C3-C9cicloalquila tem 3-14 átomos anulares. Em certas modalidades, uma C3-C9cicloalquila tem 3-10 átomos anulares. Em certas modalidades, uma C3- C9cicloalquila tem 3-9 átomos anulares. Em certas modalidades, uma C3-C8cicloalquila tem 3-8 átomos anulares. Em certas modalidades, uma C3-C8cicloalquila tem 3-14 átomos anulares. Em certas modalidades, uma C3- C7cicloalquila tem 3-14 átomos anulares. Em certas modalidades, uma C3-C7cicloalquila tem 3-10 átomos anulares. Em certas modalidades, uma C3-C7cicloalquila tem
3-7 átomos anulares.
[058] Como usado neste documento, o termo “cicloalcenila” pode se referir a um anel parcialmente saturado, monocíclico, fusionado ou spiro policíclico, em que todo anel de carbono tem de 3 a 18 átomos de carbono por anel e contém pelo menos uma ligação dupla. “Cicloalcenila” inclui sistemas de anel em que o anel de cicloalcenila, conforme definido acima, é fundido com um ou mais grupos cicloalquila, cicloalcenila, heterociclila, arila ou heteroarila, em que o ponto de ligação está em um anel de cicloalcenila e, em tais casos, o número de átomos de carbono recitado continua a designar o número de carbonos no anel de cicloalcenila contendo o ponto de ligação. Anéis de cicloalcenila podem ser adicionalmente caracterizados pelo número de átomos anulares. Exemplos de cicloalcenila incluem 1-ciclohex-1-enila e ciclopent-1- enila.
[059] Em certas modalidades, a cicloalcenila tem 3-14 átomos anulares. Em certas modalidades, a cicloalcenila tem 3-10 átomos anulares. Em certas modalidades, a cicloalcenila tem 3-9 átomos anulares. Em certas modalidades, a cicloalcenila tem 3-7 átomos anulares. Em certas modalidades, uma C3-C10cicloalcenila tem 3-14 átomos anulares. Em certas modalidades, uma C3- C10cicloalcenila tem 3-10 átomos anulares. Em certas modalidades, uma C3-C9cicloalcenila tem 3-9 átomos anulares. Em certas modalidades, uma C3-C8cicloalcenila tem 3-8 átomos anulares. Em certas modalidades, uma C3- C8cicloalcenila tem 3-14 átomos anulares. Em certas modalidades, uma C3-C7cicloalcenila tem 3-14 átomos anulares. Em certas modalidades, uma C3-C7cicloalcenila tem 3-10 átomos anulares. Em certas modalidades, uma C3- C7cicloalcenila tem 3-7 átomos anulares.
[060] O termo “arila”, como usado neste documento, se refere a um único anel aromático todo de carbono ou um sistema de anéis múltiplos de carbono condensado em que pelo menos um dos anéis é aromático. Por exemplo, em certas modalidades, um grupo arila tem 5 a 20 átomos de carbono anulares, 5 a 14 átomos de carbono anulares ou 5 a 12 átomos de carbono anulares. Arila também inclui múltiplos sistemas de anéis condensados (por exemplo, sistemas de anéis que compreendem 2, 3 ou 4 anéis) que têm cerca de 9 a 20 átomos de carbono em que pelo menos um anel é aromático e em que os outros anéis podem ser aromáticos ou não aromáticos (isto é, cicloalquila). “Arila” inclui sistemas de anel em que o anel de arila, conforme definido acima, é fundido com um ou mais grupos cicloalquila, cicloalcenila, heterociclila, arila ou heteroarila, e em que o ponto de ligação está em um anel de arila e, em tais casos, o número de átomos de carbono recitado continua a designar o número de átomos de carbono no anel de arila contendo o ponto de ligação. Exemplos de grupos arila incluem fenila e 5-(2,3-di-hidro-1H-indeno): . Como observado acima, anéis de arila podem ser adicionalmente caracterizados pelo número de átomos anulares. Por exemplo, fenila é uma C6 arila com 6 átomos anulares, enquanto 5-(2,3-di-hidro-1H-indeno) é uma C6 arila com 9 átomos anulares.
[061] Em certas modalidades, o anel de arila é uma C6 arila com 6-14 átomos anulares. Em certas modalidades, o anel de arila é uma C6 arila com 6-10 átomos anulares. Em certas modalidades, o anel de arila é uma C6 arila com 6-12 átomos anulares. Em certas modalidades, o anel de arila é uma C6 arila com 6 átomos anulares.
[062] “Heterociclila”, como usado neste documento, se refere a um único anel não aromático saturado ou parcialmente insaturado ou um sistema de anel múltiplo não aromático que tem pelo menos um heteroátomo no anel (pelo menos um heteroátomo anular selecionado de oxigênio, nitrogênio e enxofre). A menos que especificado de outra forma, um grupo heterociclila tem de 5 a cerca de 20 átomos anulares, por exemplo, de 5 a 15 átomos anulares, por exemplo, de 5 a 10 átomos anulares. Assim, o termo inclui anéis saturados ou parcialmente insaturados (por exemplo, anéis de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros) que têm de cerca de 1 a 6 átomos de carbono anulares e de cerca de 1 a 3 heteroátomos anulares selecionados do grupo que consiste em oxigênio, nitrogênio e enxofre no anel. O termo também inclui anéis saturados ou parcialmente insaturados (por exemplo, anéis de 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros) que têm de cerca de 4 a 9 átomos de carbono anulares e de cerca de 1 a 3 heteroátomos anulares selecionados do grupo que consiste em oxigênio, nitrogênio e enxofre no anel. “Heterociclila” inclui sistemas de anel em que o anel heterociclila, conforme definido acima, é fundido com um ou mais grupos cicloalquila, cicloalcenila, heterociclila, arila ou heteroarila, em que o ponto de ligação está em um anel heterocíclico e, em tais casos, o número de membros do anel recitado continua a designar o número de átomos anulares no anel heterocíclico contendo o ponto de ligação. Anéis heterocíclicos podem ser adicionalmente caracterizados pelo número de átomos anulares. Exemplos de grupos heterocíclicos incluem piperidinila (heterociclo de 6 membros com 6 átomos anulares), azepanila (heterociclo de 7 membros com 7 átomos anulares) e 3-cromanila (heterociclo
O de 6 membros com 10 átomos anulares) .
[063] Em certas modalidades, uma heterociclila de 3-7 membros tem 3-7 átomos anulares. Em certas modalidades, uma heterociclila de 3-6 membros tem 3- 6 átomos anulares. Em certas modalidades, uma heterociclila de 3-5 membros tem 3-5 átomos anulares. Em certas modalidades, uma heterociclila de 3-5 membros tem 3-9 átomos anulares. Em certas modalidades, uma heterociclila de 3-7 membros tem 3-14 átomos anulares. Em certas modalidades, uma heterociclila de 3-7 membros tem 3-12 átomos anulares. Em certas modalidades, uma heterociclila de 3-7 membros tem 3-10 átomos anulares.
[064] O termo “heteroarila”, como usado neste documento, se refere a um único anel aromático que tem pelo menos um átomo diferente de carbono no anel, em que o átomo é selecionado a partir do grupo que consiste em oxigênio, nitrogênio e enxofre; o termo também inclui múltiplos sistemas de anéis condensados que têm pelo menos um desses anéis aromáticos. Assim, o termo inclui anéis de heteroarila únicos de cerca de 1 a 6 átomos de carbono anulares e cerca de 1-4 heteroátomos anulares selecionados do grupo que consiste em oxigênio, nitrogênio e enxofre nos anéis. Os átomos de enxofre e nitrogênio também podem estar presentes em uma forma oxidada, desde que o anel seja aromático. “Heteroarila” inclui sistemas de anel em que o anel de heteroarila, conforme definido acima, é fundido com um ou mais grupos cicloalquila, cicloalcenila, heterociclila, arila ou heteroarila, em que o ponto de ligação está em um anel de heteroarila e, em tais casos, o número de membros do anel continua a designar o número de membros do anel no anel de heteroarila que contém o ponto de ligação. Anéis d heteroarila podem ser adicionalmente caracterizados pelo número de átomos anulares. Por exemplo, piridina é uma heteroarila de 6 membros que tem 6 átomos anulares.
[065] Em certas modalidades, o anel de heteroarila é uma heteroarila de 5-6 membros com 5-15 átomos anulares. Em certas modalidades, o anel de heteroarila é uma heteroarila de 5-6 membros com 5-10 átomos anulares. Em certas modalidades, o anel de heteroarila é uma heteroarila de 5-6 membros com 5-6 átomos anulares. Em certas modalidades, o anel de heteroarila é uma heteroarila de 5-6 membros com 5-12 átomos anulares. Em certas modalidades, o anel de heteroarila é uma heteroarila de 5 membros com 5-15 átomos anulares. Em certas modalidades, a heteroarila de 5 membros tem 5 átomos anulares. Em certas modalidades, a heteroarila de 5 membros tem 5-8 átomos anulares. Em certas modalidades, a heteroarila de 5 membros tem 5-9 átomos anulares. Em certas modalidades, a heteroarila de 5 membros tem 5-10 átomos anulares. Em certas modalidades, a heteroarila de 5 membros tem 5-12 átomos anulares. Em certas modalidades, o anel de heteroarila é uma heteroarila de 6 membros com 6-15 átomos anulares. Em certas modalidades, o anel de heteroarila é uma heteroarila de 6 membros com 6-10 átomos anulares. Em certas modalidades, o anel de heteroarila é uma heteroarila de 6 membros com 6-14 átomos anulares. Em certas modalidades, a heteroarila de 6 membros tem 6-13 átomos anulares. Em certas modalidades, a heteroarila de 6 membros tem 6 átomos anulares. Em certas modalidades, a heteroarila de 6 membros tem 6-9 átomos anulares. Em certas modalidades, a heteroarila de 6 membros tem 6-10 átomos anulares. Em certas modalidades, a heteroarila de 6 membros tem 6-12 átomos anulares.
[066] Intervalos numéricos, como usado neste documento, podem incluir números inteiros sequenciais. Por exemplo, um intervalo expresso como “de 0 a 5” incluiria 0, 1, 2, 3, 4 e 5.
[067] Como usado neste documento, o termo “não substituído” pode significar que o grupo especificado não tem substituintes além da parte recitada (por exemplo, quando a valência é satisfeita por hidrogênio).
[068] O termo “oxo”, conforme usado neste documento, se refere a um grupo “= O”. Também pode ser abreviado aqui como C(O) ou como C=O.
[069] A presente divulgação é direcionada a compostos como descrito neste documento e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos (por exemplo, hidratos), isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos, e composições farmacêuticas que compreendem um ou mais compostos como descrito neste documento, e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos (por exemplo, hidratos), isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos.
[070] A divulgação é direcionada a compostos como descrito neste documento e sais farmaceuticamente aceitáveis, enantiômeros, hidratos, solvatos, pró-drogas, isômeros, pró-fármacos ou tautômeros dos mesmos. O uso dos termos “sal”, “hidrato”, “solvato”, “pró-fármaco”, “éster” e similares, se destina a se aplicar igualmente ao sal, hidrato, solvato, pró-fármaco ou éster de enantiômeros, isômeros, pró-fármacos, rotâmeros, tautômeros, isômeros posicionais ou racematos dos compostos divulgados.
[071] Deve ser entendido que todas as formas isoméricas estão incluídas na presente divulgação, incluindo misturas das mesmas. O termo “isômero” pode se referir a compostos que têm a mesma composição e peso molecular, mas diferem nas propriedades físicas e/ou químicas. A diferença estrutural pode estar na constituição (isômeros geométricos ou posicionais) ou na capacidade de girar o plano da luz polarizada (estereoisômeros). No que diz respeito aos estereoisômeros, os compostos da divulgação podem ter um ou mais átomos de carbono assimétricos e podem ocorrer como racematos, misturas racêmicas e como enantiômeros ou diastereômeros individuais. Os isômeros individuais dos compostos da divulgação podem, por exemplo, estar substancialmente livres de outros isômeros, ou podem ser misturados, por exemplo, como racematos ou com todos os outros, ou outros isômeros selecionados. Se o composto contém uma ligação dupla, o substituinte pode estar na configuração E ou Z ou configuração cis ou trans ou misturas de qualquer um dos anteriores. Os resultados do ensaio divulgados podem refletir os dados coletados para a forma racêmica, a forma enantiomericamente pura ou qualquer outra forma em termos de estereoquímica ou constituição (por exemplo, isômeros geométricos ou posicionais).
[072] Os compostos da divulgação podem conter centros assimétricos ou quirais e, portanto, existem em diferentes formas estereoisoméricas. O termo “estereoisômeros” pode se referir ao conjunto de compostos que têm o mesmo número e tipo de átomos e compartilham a mesma conectividade de ligação entre esses átomos, mas diferem na estrutura tridimensional. O termo “estereoisômero” pode se referir a qualquer membro deste conjunto de compostos. Por exemplo, um estereoisômero pode ser um enantiômero ou um diastereômero. Pretende-se que todas as formas estereoisoméricas dos compostos da divulgação, bem como suas misturas, incluindo misturas racêmicas, façam parte da presente divulgação.
[073] O termo “enantiômeros” pode se referir a um par de estereoisômeros que são imagens de espelho não sobreponíveis um do outro. O termo “enantiômero” pode se referir a um único membro desse par de estereoisômeros. O termo “racêmico” pode se referir a uma mistura 1:1 de um par de enantiômeros. Cada composto divulgado neste documento pode incluir todos os enantiômeros (que podem existir mesmo na ausência de carbonos assimétricos) que se conformam à estrutura geral do composto, a menos que a estereoquímica seja especificamente indicada. Os compostos podem estar em uma forma racêmica ou enantiomericamente pura, ou qualquer outra forma em termos de estereoquímica. Os centros quirais da presente divulgação podem ter a configuração S ou R conforme definido pelas Recomendações
IUPAC 1974. Em alguns exemplos apresentados, a via sintética pode produzir um único enantiômero ou uma mistura de enantiômeros. Em algumas modalidades da divulgação, os compostos da divulgação são enantiômeros. Em algumas modalidades da divulgação, os compostos da divulgação são o (S)-enantiômero. Em algumas modalidades da divulgação, os compostos da divulgação são o (R)-enantiômero. Em algumas modalidades, os compostos da divulgação podem ser (+) ou (- ) enantiômeros.
[074] O termo “diastereômeros” se pode referir ao conjunto de estereoisômeros que não podem ser sobrepostos por rotação ao redor de ligações simples. Por exemplo, ligações duplas cis- e trans-, endo- e exo- substituição em sistemas de anéis bicíclicos e compostos contendo vários centros estereogênicos com diferentes configurações relativas podem ser considerados diastereômeros. O termo “diastereômero” pode se referir a qualquer membro deste conjunto de compostos. Em alguns exemplos apresentados, a via sintética pode produzir um único diastereômero ou uma mistura de diastereômeros. A divulgação pode incluir diastereômeros dos compostos descritos neste documento.
[075] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas da divulgação podem ser enriquecidas para fornecer predominantemente um enantiômero de um composto descrito neste documento. Uma mistura enantiomericamente enriquecida pode compreender, por exemplo, pelo menos 60 mol por cento de um enantiômero, ou mais preferencialmente pelo menos 75, pelo menos 80, pelo menos 85, pelo menos 90, pelo menos 95, pelo menos 96, pelo menos 97, pelo menos 98,
pelo menos 99, pelo menos 99,5 ou mesmo 100 mol por cento. Em algumas modalidades, as composições descritas neste documento enriquecidas em um enantiômero podem ser substancialmente livres do outro enantiômero, em que substancialmente livres pode significar que a substância em questão constitui menos de 10%, ou menos de 5%, ou menos de 4%, ou menos de 3%, ou menos de 2%, ou menos de 1% em comparação com a quantidade do outro enantiômero, por exemplo, na composição farmacêutica ou mistura de compostos. Por exemplo, se uma composição farmacêutica ou mistura de compostos contiver 98 gramas de um primeiro enantiômero e 2 gramas de um segundo enantiômero, seria dito que continha 98 mol por cento do primeiro enantiômero e apenas 2 mol por cento do segundo enantiômero.
[076] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas da divulgação podem ser enriquecidas para fornecer predominantemente um diastereômero de um composto divulgado neste documento. Uma mistura diastomericamente enriquecida pode compreender, por exemplo, pelo menos 60 mol por cento de um diastereômero, ou mais preferencialmente pelo menos 75, pelo menos 80, pelo menos 85, pelo menos 90, pelo menos 95, pelo menos 96, pelo menos 97, pelo menos 98, pelo menos 99, pelo menos 99,5 ou mesmo 100 mol por cento. Em algumas modalidades, as composições descritas neste documento enriquecidas em um diastereômero podem ser substancialmente livres de outros diastereômeros, em que substancialmente livres pode significar que a substância em questão constitui menos de 10%, ou menos de 5%, ou menos de 4%, ou menos de 3%, ou menos de 2%, ou menos de 1% em comparação com a quantidade de outros diastereômeros, por exemplo, na composição farmacêutica ou mistura de compostos.
[077] As misturas diastereoméricas podem ser separadas nos seus diastereômeros individuais com base nas suas diferenças físico-químicas por métodos bem conhecidos dos versados na técnica, como, por exemplo, por cromatografia e/ou cristalização fraccionada. Os enantiômeros podem ser separados por meio da conversão da mistura enantiomérica em uma mistura diastereomérica por reação com um composto opticamente ativo apropriado (por exemplo, auxiliar quiral, como um álcool quiral ou cloreto de ácido de Mosher), da separação dos diastereômeros e da conversão (por exemplo, hidrólise) dos diastereômeros individuais nos enantiômeros puros correspondentes. Os enantiômeros também podem ser separados pelo uso de uma coluna de HPLC quiral. Além disso, alguns dos compostos da divulgação podem ser atropisômeros ou formas rotaméricas e são considerados como parte desta divulgação.
[078] Os compostos da divulgação podem existir em sua forma tautomérica (por exemplo, como uma amida ou imino éter). Todas essas formas tautoméricas são contempladas neste documento como parte da presente divulgação. Além disso, por exemplo, todas as formas ceto- enol e imina-enamina dos compostos estão incluídas na presente divulgação. Além disso, deve-se notar que as sulfonimidamidil ureias descritas neste documento têm formas tautoméricas. As estruturas foram representadas graficamente como uma forma ao longo deste documento, mas é notado que os tautômeros podem existir em equilíbrio. Por
R100 R100
O N O O NH O S R2 S R2 R1 N N R1 N N exemplo, H H e H são tautômeros. Todas as formas tautoméricas para cada composto são abrangidas, embora apenas uma forma tautomérica possa ser representada para cada composto, que pode ser uma forma tautomérica principal ou uma forma tautomérica secundária.
[079] A divulgação pode incluir sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos divulgados neste documento. Um “sal farmaceuticamente aceitável” pode ser aceitável para uso em seres humanos ou animais domésticos e pode se referir aos sais que retêm a eficácia biológica e as propriedades das formas livres, que não são biologicamente ou de outra forma indesejáveis. “Sais farmaceuticamente aceitáveis” representativos podem incluir, por exemplo, sais solúveis em água e insolúveis em água, como os sais acetato, amsonato (4,4-diaminostilbeno- 2,2-dissulfonato), benzenossulfonato, benzonato, bicarbonato, bissulfato, bitartarato, borato, brometo, butirato, cálcio, edetato de cálcio, camsilato, carbonato, cloreto, citrato, clavulariato, dicloridrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fiunarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexafluorofosfato, hexilaresorcinato, hidrabamina, bromidrato, cloridrato, hidroxinaftoato, iodeto, setionato, lactato, lactobionato, laurato, magnésio, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbrometo, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amônio N- metilglucamina, 3-hidróxi-2-naftoato, oleato, oxalato,
palmitato, pamoato, 1,1-meteno-bis-2-hidróxi-3-naftoato, einbonato, pantotenato, fosfato/difosfato, picrato, poligalacturonato, propionato, p-toluenossulfonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, sulfosalicilato, suramato, tanato, tartarato, teoclato, tosilato, trietiodeto e valerato.
[080] Os sais farmaceuticamente aceitáveis também podem incluir sais de adição de ácido e base. “Sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável” pode se referir aos sais que retêm a eficácia biológica e as propriedades das bases livres, que não são biologicamente ou de outra forma indesejáveis, e que podem ser formados com ácidos inorgânicos, como, sem limitação, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e semelhantes, e ácidos orgânicos, como, sem limitação, ácido acético, ácido 2,2- dicloroacético, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2- dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 2- hidroxietanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptônico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido mucico, naftaleno-1, ácido 5- dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido l-hidróxi- 2-naftoico, ácido nicotínico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido propiônico, ácido piroglutâmico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido 4-aminossalicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido p-toluenossulfônico, ácido trifluoroacético, ácido undecilênico e similares.
[081] “Sal de adição de base farmaceuticamente aceitável” pode se referir aos sais que retêm a eficácia biológica e as propriedades dos ácidos livres, que não são biologicamente ou de outra forma indesejáveis. Esses sais podem ser preparados a partir da adição de uma base inorgânica ou de uma base orgânica ao ácido livre. Sais derivados de bases inorgânicas podem incluir, sem limitação, sais de sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio e similares. Por exemplo, os sais inorgânicos podem incluir, sem limitação, sais de amônio, sódio, potássio, cálcio e magnésio. Sais derivados de bases orgânicas podem incluir, sem limitação, sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas básicas de troca iônica, como amônia, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, dietanolamina, etanolamina, deanol, 2- dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, benetamina, benzatina,
etilenodiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, trietanolamina, trometamina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina e similares.
[082] A divulgação pode incluir zwitterions dos compostos divulgados neste documento. Um “zwitterion” pode se referir a uma molécula que tem grupos carregados positivamente e negativamente, mas não tem carga geral, ou seja, as cargas + e - são equilibradas dentro da molécula. Por exemplo, os compostos da divulgação podem incluir grupos amino protonados e grupos sulfato desprotonados.
[083] Os compostos da divulgação podem existir como solvatos. O termo “solvato” pode se referir a um complexo de estequiometria variável formado por um soluto e solvente. Tais solventes para o propósito da divulgação podem não interferir com a atividade biológica do soluto. Exemplos de solventes adequados incluem, sem limitação, água, MeOH, EtOH e AcOH. Os solvatos em que a água é a molécula do solvente são tipicamente referidos como hidratos. Os hidratos podem incluir composições contendo quantidades estequiométricas de água, bem como composições contendo quantidades variáveis de água.
[084] Os compostos descritos neste documento incluem ainda todos os compostos marcados isotopicamente farmaceuticamente aceitáveis. Um composto “isotopicamente” ou “radiomarcado” pode ser um composto onde um ou mais átomos são trocados ou substituídos por um átomo com uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa tipicamente encontrado na natureza (isto é, de ocorrência natural). Por exemplo, em algumas modalidades, nos compostos descritos neste documento, os átomos de hidrogênio são trocados ou substituídos por um ou mais deutério ou trítio.
Certos compostos marcados isotopicamente desta divulgação, por exemplo, aqueles que incorporam um isótopo radioativo, podem ser úteis em estudos de distribuição de fármaco e/ou substrato em 3 tecido.
Os isótopos radioativos trítio, ou seja, H, e 14 carbono14, ou seja, C, podem ser particularmente úteis para este propósito em vista de sua facilidade de incorporação e facilidade de detecção.
A substituição por 2 isótopos mais pesados, como deutério, ou seja, H, pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos e, por conseguinte, podem ser preferenciais em algumas circunstâncias.
Em algumas modalidades, o composto compreende pelo menos um átomo de deutério.
Por exemplo, um ou mais átomos de hidrogênio em um composto da presente divulgação podem ser trocados ou substituídos por deutério.
Em algumas modalidades, o composto compreende dois ou mais átomos de deutério.
Em algumas modalidades, o composto compreende 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de deutério.
Os isótopos adequados que podem ser incorporados nos compostos descritos neste documento 2 incluem, sem limitação, H (também escrito como D para 3 11 13 deutério), H (também escrito como T para trítio), C, C, 14 13 15 15 17 18 18 35 36 82 75 76 C, N, N, O, O, O, F, S, Cl, Br, Br, Br, 77 123 124 125 131 Br, I, I, I e I.
A substituição por isótopos 11 18 15 13 emissores de pósitrons, como C, F, O e N, pode ser útil em estudos de Topografia de Emissão de Pósitrons
(PET).
[085] Os compostos marcados isotopicamente dos compostos divulgados neste documento podem geralmente ser preparados seguindo procedimentos análogos aos divulgados nos Esquemas e/ou nos Exemplos neste documento, por meio da substituição de um reagente não marcado isotopicamente por um reagente marcado isotopicamente apropriado. Compostos
[086] A presente divulgação fornece um R100
O N O S R2 R1 N N composto com a estrutura da Fórmula (I), H H (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, isômeros, pró- fármacos e tautômeros dos mesmos, em que os substituintes são conforme descritos neste documento (por exemplo, como descrito em relação às Fórmulas (I-1), (I-2), (I-3), (I-4), (I-5) e (I-6)).
[087] Em um aspecto, é fornecido um composto R100
O N O S R2 R1 N N que tem a estrutura da Fórmula (I), H H (I) ou um sal, solvato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é (i) ou (ii): (i): R1 é um pirazol monocíclico de fórmula
R1w R1w N R1w N N N N
N R1x R1y R1y R1y , R1x ou R1x , em que R1w é selecionado a partir do grupo que consiste em H, D, -CN, -C(O)R5b, - S(O)2R5b, -S(O)R5b, C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4- C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2- C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3- 7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR5a, -C(O)R5b, -P(O)R5bR6b, -S(O)2R5b,-S(O)R5b, -NR5aR6a, -NR5aC(O)R6a, - NR5aC(O)OR6a, -NR5aC(O)NR6a, -NR5aS(O)2R6a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; e cada R1x e R1y é independentemente, H, D, halogênio, -CN, -NO2, -SR7a, -OR7a, -C(O)R7b, -P(O)R7bR8b, - S(O)2R7b, -S(O)R7b, −NR7aR8a, -NR7aC(O)R8a, -NR7aC(O)OR8a, - NR7aC(O)NR8a, -NR7aS(O)2R8a, C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4- C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2- C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3- 7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR7a, -C(O)R7b,
-P(O)R7bR8b, -S(O)2R7b, -S(O)R7b, −NR7aR8a, -NR7aC(O)R8a, - NR7aC(O)OR8a, -NR7aC(O)NR8a, -NR7aS(O)2R8a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; ou (ii): R1 é um pirazol fundido de fórmula R1w R1w N R1w N N N N
N R1x R1y R1y R1y , R1x ou R1x , em que (ii-a): R1w e R1y, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, podem formar uma heterociclila de 3-7 membros ou uma heteroarila de 5-6 membros; em que a heterociclila de 3-7 membros e a heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídas ou substituídas por um ou mais substituintes ou, opcionalmente, dois dos substituintes quando presentes, juntamente com os átomos aos quais elas estão ligadas podem formar um anel; e R1x é H, D, halogênio, -CN, -NO2, -SR7a, -OR7a, - C(O)R7b, -P(O)R7bR8b, -S(O)2R7b, -S(O)R7b, −NR7aR8a, - NR7aC(O)R8a, -NR7aC(O)OR8a, -NR7aC(O)NR8a, -NR7aS(O)2R8a, C1- C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C6alquila, C2- C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR7a, -C(O)R7b, -P(O)R7bR8b, - S(O)2R7b, -S(O)R7b, −NR7aR8a, -NR7aC(O)R8a, -NR7aC(O)OR8a, -
NR7aC(O)NR8a, -NR7aS(O)2R8a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; ou (ii-b): R1x e R1y, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, podem formar um C3-C10cicloalquila, heterociclila de 3-7 membros ou uma heteroarila ou arila de 5-6 membros; em que o C3-C10cicloalquila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila ou arila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes ou, opcionalmente, dois dos substituintes quando presentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados podem formar um anel; e R1w é selecionado a partir do grupo que consiste em H, D, -CN, -C(O)R5b, -S(O)2R5b, -S(O)R5b, C1-C6alquila, C2- C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C6alquila, C2- C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR5a, -C(O)R5b, -P(O)R5bR6b, - S(O)2R5b,-S(O)R5b, -NR5aR6a, -NR5aC(O)R6a, -NR5aC(O)OR6a, - 5a 6a 5a 6a NR C(O)NR , -NR S(O)2R , C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; R100 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, Cl, D, -CN, -NO2, -OR3a,-C(O)R3b, -S(O)2R3b, -S(O)R3b, C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2- C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3- 7 membros e heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-
C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR3a,-C(O)R3b, -P(O)R3bR4b, - S(O)2R3b,-S(O)R3b, -NR3aR4a, -NR3aC(O)R4a, -NR3aC(O)OR4a, - NR3aC(O)NR4a, -NR3aS(O)2R4a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6alquila, C3-C10cicloalquila, heterociclila de 3-7 membros, heteroarila de 5 membros, heteroarila de 6 membros, C6arila e -NR2gR2h; em que o C1-C6alquila, C3- C10cicloalquila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5 membros, heteroarila de 6 membros, C6arila são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes ou, opcionalmente, dois dos substituintes, quando presentes, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, podem formar um anel; cada R2g e R2h é independentemente H, D, C1- C6alquila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros, em que o C1- C6alquila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C2- C6alcenila, oxo, -OR21a, -C(O)R21b, -P(O)R21bR22b, -S(O)2R21b, - S(O)R21b, -NR21aR22a, -NR21aC(O)R22a, -NR21aC(O)OR22a, - NR21aC(O)NR22a, -NR21aS(O)2R22a, -(CH2)1-4C3-C10cicloalquila, C3-
C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; R3a, R4a, R5a, R6a, R7a, R8a, R9a, R10a, R21a e R22a são independentemente, em cada ocorrência, H, D, C1-C8alquila, C2-C8alcenila, C2-C8alcinilo, C3-C10cicloalquila, C4- C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C8alquila, C2- C8alcenila, C2-C8alcinila, C3-C10cicloalquila, C4- C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OH, -O-C1-C6alquila, -NH2, -NH(C1- C6alquila), -N(C1-C6alquila)2, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; e R3b, R4b, R5b, R6b, R7b, R8b, R9b, R10b, R21b e R22b são independentemente, em cada ocorrência, H, D, -OH, -O(C1- C6alquila), -NH2, -NH(C1-C6alquila), -N(C1-C6alquila)2, - NHS(O)2CH3, C1-C8alquila, C2-C8alcenila, C2-C8alcinila, C3- C10cicloalquila, C4-C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; em que o C1- C8alquila, C2-C8alcenila, C2-C8alcinila, C3-C10cicloalquila, C4-C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OH, -O-C1-C6alquila, -NH2, -NH(C1- C6alquila), -N(C1-C6alquila)2, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros.
[088] Em algumas modalidades, o composto é diferente de um composto na Tabela 1X e sais, solvatos, isômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
Em algumas modalidades, o composto neste documento, como um composto da Fórmula (I), é diferente de um composto selecionado de um ou mais dos Compostos N° 1x-30x na Tabela 1X e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, isômeros, pró-fármacos e tatutômeros dos mesmos.
Em algumas modalidades, os compostos da divulgação e métodos de uso dos compostos detalhado neste documento, abrangem qualquer um dos compostos da Fórmula (I), incluindo aqueles listados na Tabela 1X e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, isômeros, pró-fármacos e tatutômeros dos mesmos.
Tabela 1X
N° Nome
N-[[[4-fluoro-2,6-bis(1- 1x metiletil)fenil]amino]carbonil]-1,3-dimetil-1H- pirazol-4-sulfonimidamida
[S(S)]-1-isopropil-N-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3- 2x di-hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)-1H-pirazol-3- sulfonimidamida
[S(R)]-1-isopropil-N-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3- 3x di-hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)-1H-pirazol-3- sulfonimidamida
4-cloro-N-[[[7-fluoro-2,3-di-hidro-5-(4-piridinil)- 4x 1H-inden-4-il]amino]carbonil]-1-(1-metiletil)-1H- pirazol-3-sulfonimidamida
N° Nome
N-[[[7-fluoro-2,3-di-hidro-5-(4-piridinil)-1H-inden- 5x 4-il]amino]carbonil]-1-[(2R)-2-hidroxipropil]-1H- pirazol-3-sulfonimidamida
N-[[[7-fluoro-2,3-di-hidro-5-(4-piridinil)-1H-inden- 6x 4-il]amino]carbonil]-1-(1-metiletil)-1H-pirazol-3- sulfonimidamida
5-(azetidin-1-ilmetil)-N-((4-fluoro-2,6- 7x diisopropilfenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3- sulfonimidamida
5-[1-(1-azetidinil)etil]-N-[[(1,2,3,5,6,7-hexahidro- 8x s-indacen-4-il)amino]carbonil]-1-metil-1H-pirazol-3- sulfonimidamida
5-(1-cloroetil)-N-[[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- 9x indacen-4-il)amino]carbonil]-1-metil-1H-pirazol-3- sulfonimidamida
N-[[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- 10x il)amino]carbonil]-5-(1-hidroxietil)-1-metil-1H- pirazol-3-sulfonimidamida
N-((4-fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4- 11x il)fenil)carbamoil)-1-((R)-2-hidroxipropil)-1H- pirazol-3-sulfonimidamida
N-((2-(2-cianopiridin-4-il)-4-fluoro-6- 12x isopropilfenil)carbamoil)-1-((R)-2-hidroxipropil)- 1H-pirazol-3-sulfonimidamida
N° Nome
N-[[[2,3-di-hidro-5-(2-metoxi-4-piridinil)-1H-inden- 13x 4-il]amino]carbonil]-1-[(2R)-2-hidroxipropil]-1H- pirazol-3-sulfonimidamida
N-((4-fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4- 14x il)fenil)carbamoil)-1-isopropil-1H-pirazol-3- sulfonimidamida
N-((2-(2-cianopiridin-4-il)-4-fluoro-6- 15x isopropilfenil)carbamoil)-1-isopropil-1H-pirazol-3- sulfonimidamida
N-[[[2,3-di-hidro-5-(2-metoxi-4-piridinil)-1H-inden- 16x 4-il]amino]carbonil]-1-(1-metiletil)-1H-pirazol-3- sulfonimidamida
4-cloro-N-((4-fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin- 17x 4-il)fenil)carbamoil)-1-isopropil-1H-pirazol-3- sulfonimidamida
4-cloro-N-((2-(2-cianopiridin-4-il)-4-fluoro-6- 18x isopropilfenil)carbamoil)-1-isopropil-1H-pirazol-3- sulfonimidamida
4-cloro-1-isopropil-N-((5-(2-metoxipiridin-4-il)- 19x 2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)-1H-pirazol-3- sulfonimidamida
1-[2-(dimetilamino)etil]-N-[[(1,2,3,5,6,7-hexahidro- 20x s-indacen-4-il)amino]carbonil]-1H-pirazol-3- sulfonimidamida
N° Nome metanossulfonato de 2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro- 21x s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamidimidoil)-1H- pirazol-1-il)etila
N-[[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- 22x il)amino]carbonil]-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-3- sulfonimidamida
N-[[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- 23x il)amino]carbonil]-1-[(2R)-2-hidroxipropil]-1H- pirazol-3-sulfonimidamida
4-cloro-N-[[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- 24x il)amino]carbonil]-1-(1-metiletil)-1H-pirazol-3- sulfonimidamida
[S(S)]-N-[[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- 25x il)amino]carbonil]-5-(1-hidróxi-1-metiletil)-1- fenil-1H-pirazol-3-sulfonimidamida
[S(R)]-N-[[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- 26x il)amino]carbonil]-5-(1-hidróxi-1-metiletil)-1- fenil-1H-pirazol-3-sulfonimidamida
N-[[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- 27x il)amino]carbonil]-5-(1-hidróxi-1-metiletil)-1- fenil-1H-pirazol-3-sulfonimidamida
[S(S)]-N-[[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- 28x il)amino]carbonil]-1-(1-metiletil)-1H-pirazol-3- sulfonimidamida
N° Nome [S(R)]-N-[[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- 29x il)amino]carbonil]-1-(1-metiletil)-1H-pirazol-3- sulfonimidamida N-[[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- 30x il)amino]carbonil]-1-(1-metiletil)-1H-pirazol-3- sulfonimidamida
[089] Em um aspecto, é fornecido um composto da Fórmula (I), ou um sal (por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável), solvato (por exemplo, hidrato), pró-fármaco, metabólito ou derivado dos mesmos, em que R2 é conforme definido neste documento e R1 é um pirazol monocíclico que é opcionalmente substituído como detalhado neste documento. Em uma variação, o composto é diferente de um composto selecionado de um ou mais dos Compostos N° 1x-30x na Tabela 1X e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, isômeros, pró-fármacos e tatutômeros dos mesmos. Em algumas modalidades, R2 é uma 4-pirazolila que é opcionalmente substituída como detalhado neste documento, desde que R1 seja diferente de 1,3- dimetilpirazol-4-ila. Em algumas modalidades, R2 é 4- pirazolila que é opcionalmente substituída como detalhado neste documento, desde que o composto seja diferente do Composto 1x na Tabela 1 e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, isômeros, pró-fármacos e tatutômeros dos mesmos. Em algumas modalidades, R2 é uma 3-pirazolila que é opcionalmente substituída como detalhado neste documento, desde que o composto seja diferente de um composto selecionado de um ou mais dos Compostos N° 2x-30x na Tabela 1X e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, isômeros, pró-fármacos e tatutômeros dos mesmos.
[090] Em algumas modalidades, R100 é H, -CN, - C(O)R3b, ou C1-C6alquila; em que uma C1-C6alquila é não substituído ou substituído com C6arila. Em uma variação, R100 é H.
[091] Em algumas modalidades, R2 é selecionado do grupo que consiste em C1-C6alquila, C3- C10cicloalquila, heterociclila de 3-7 membros, heteroarila de 5 membros, heteroarila de 6 membros, C6arila e -NR2gR2h; em que o C1-C6alquila, C3-C10cicloalquila, heterociclila de 3-7 membros, heteroarila de 5 membros, heteroarila de 6 membros e C6aril são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1- C6alquila, C1-C6haloalquila, C2-C6alcenila, oxo, -OR23a,- C(O)R23b, -P(O)R23bR24b, -S(O)2R23b, -S(O)R23b, -NR23aR24a,- NR23aC(O)R24a, -NR23aC(O)OR24a, -NR23aC(O)NR24a, -NR23aS(O)2R24a, - (CH2)1-4C3-C10cicloalquila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; R23a e R24a são independentemente, em cada ocorrência, H, D, C1-C8alquila, C2-C8alcenila, C2-C8alcinila, C3-C10cicloalquila, C4-C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C8alquila, C2-C8alcenila, C2-C8alcinila, C3- C10cicloalquila, C4-C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OH, -O-C1-
C6alquila, -NH2, -NH(C1-C6alquila), -N(C1-C6alquila)2, C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; e R23b e R24b são independentemente, em cada ocorrência, H, D, -OH, -O(C1-C6alquila), -NH2, -NH(C1- C6alquila), -N(C1-C6alquila)2, -NHS(O)2CH3, C1-C8alquila, C2- C8alcenila, C2-C8alcinila, C3-C10cicloalquila, C4- C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C8alquila, C2- C8alcenila, C2-C8alcinilo, C3-C10cicloalquila, C4- C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OH, -O-C1-C6alquila, -NH2, -NH(C1- C6alquila), -N(C1-C6alquila)2, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros.
[092] Em algumas modalidades, R2 é selecionado do grupo que consiste em C1-C6alquila, C3- C10cicloalquila, heterociclila de 3-7 membros, heteroarila X6 X7 R2j R2m de 5 membros, -NR2gR2h, X2 , R2k e R2b R2f X3 X5 X4 ; em que o C1-C6alquila, C3-C10cicloalquila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, C1- 23a 23b C6haloalquila, C2-C6alcenila, oxo, -OR ,-C(O)R , - 23b 24b 23b 23b 23a 24a 23a 24a P(O)R R , -S(O)2R , -S(O)R , -NR R , -NR C(O)R , - NR23aC(O)OR24a, -NR23aC(O)NR24a, -NR23aS(O)2R24a, -(CH2)1-4C3- C10cicloalquila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; X2 é N ou CR2a; X3 é N ou CR2c; X4 é N ou CR2d; X5 é N ou CR2e; X6 e X7 são independentemente N ou CR2n, em que pelo menos um de X6 e X7 é N; R2a é H, D, halogênio, -CN, -OR15a, C1-C6alquila, C3-C10cicloalquila, -C(O)NR15aR16a, -C(O)OR15a; -P(O)R15bR16b, −NR15aR16a, -NR15aC(O)R16a, -NR15aC(O)OR16a, -NR15aC(O)NR16a, ou - NR15aS(O)2R16a, em que C1-C6alquila e C3-C10cicloalquila são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, halogênio, CN, -OR15a, -C(O)R15b, -P(O)R15bR16b, -NR15aR16a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; cada R2b, R2c, R2d, R2e e R2f é independentemente H, D, halogênio, -CN, -NO2, -SR17a, -OR17a, -C(O)R17b, - P(O)R 17b 18b R , -S(O)2R 17b , -S(O)R , −NR 17b 17a 18a R , -NR 17a C(O)R 18a , - NR17aC(O)R18a, -NR17aC(O)OR18a, -NR17aC(O)NR18a, -NR17aS(O)2R18a, C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2- C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3- 7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1- C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila,
C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, -OR17a, -C(O)R17b, -P(O)R17bR18b, -S(O)2R17b, - S(O)R17b, -NR17aR18a, -NR17aC(O)R18a, -NR17aC(O)OR18a, - NR17aC(O)NR18a, -NR17aS(O)2R18a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; ou dois R2b, R2c, R2d, R2e e R2f adjacentes juntamente com os átomos aos quais estão ligados podem formar C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros, heteroarila de 5-6 membros, em que o C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, D, -CN, C1- C6alquila, -OR19a e NR19aR20a; cada R2j, R2k, R2m e R2n é independentemente H, D, halogênio, -CN, -NO2, -SR17a, -OR17a, -C(O)R17b, -P(O)R17bR18b, -S(O)2R17b, -S(O)R17b, −NR17aR18a, -NR17aC(O)R18a, -NR17aC(O)R18a, -NR17aC(O)OR18a, -NR17aC(O)NR18a, -NR17aS(O)2R18a, C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C6alquila, C2- C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, -OR17a, -C(O)R17b, -P(O)R17bR18b, -S(O)2R17b, -
S(O)R17b, -NR17aR18a, -NR17aC(O)R18a, -NR17aC(O)OR18a, - NR17aC(O)NR18a, -NR17aS(O)2R18a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; ou dois R2j, R2k, R2m e R2n adjacentes juntamente com os átomos aos quais estão ligados podem formar C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros, heteroarila de 5-6 membros, em que o C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, D, -CN, C1- C6alquila, -OR19a e NR19aR20a; R15a, R16a, R17a, R18a, R19a e R20a são independentemente, em cada ocorrência, H, D, C1-C8alquila, C2-C8alcenila, C2-C8alcinila, C3-C10cicloalquila, C4- C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C8alquila, C2- C8alcenila, C2-C8alcinila, C3-C10cicloalquila, C4- C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila,-OH, -O-C1-C6alquila, -NH2, -NH(C1- C6alquila), -N(C1-C6alquila)2, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; e R15b, R16b, R17b e R18b são independentemente, em cada ocorrência, H, D, -OH, -O(C1-C6alquila), -NH2, -NH(C1- C6alquila), -N(C1-C6alquila)2, -NHS(O)2CH3, C1-C8alquila, C2- C8alcenila, C2-C8alcinila, C3-C10cicloalquila, C4-
C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C8alquila, C2- C8alcenila, C2-C8alcinila, C3-C10cicloalquila, C4- C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila,-OH, -O-C1-C6alquila, -NH2, -NH(C1- C6alquila), -N(C1-C6alquila)2, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros.
[093] Em algumas dessas modalidades, R2a é H, D, halogênio, -CN,-OR15a, C1-C6alquila, C3-C10cicloalquila, - C(O)NR15aR16a, -C(O)OR15a; −NR15aR16a, -NR15aC(O)R16a, - 15a 16a 15a 16a 15a 16a NR C(O)OR , -NR C(O)NR ou -NR S(O)2R , em que o C1- C6alquila e C3-C10cicloalquila são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, halogênio, -CN, -OR15a, -C(O)R15b, -NR15aR16a, C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros.
[094] Em algumas dessas modalidades, R2a é H, halogênio, -CN, -OR15a, -C(O)OR15a ou C1-C6alquila; em que o C1-C6alquila é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que 15a 15b consiste em D, halogênio, -CN, -OR , -C(O)R , - P(O)R15bR16b, -NR15aR16a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros.
[095] Em algumas dessas modalidades, R2a é H, halogênio, -CN, -OR15a, -C(O)OR15a, ou C1-C6alquila; em que o C1-C6alquila é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, halogênio, -CN, -OR15a, -C(O)R15b, -NR15aR16a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros. Em uma variação, R2a é H ou F. Em uma outra variação, R2a é H. Em uma outra variação, R2a é F.
[096] Em algumas modalidades, R2 é X2
F , selecionado do grupo que consiste em , , NH2 HO O
N N P H OH , , , , O O N N OH
OH N NH , e .
[097] Em algumas modalidades, R2 é R2b R2f X3 X5 X4 . Em algumas dessas modalidades, X3 é CR2c; X4 é CR2d; e X5 é CR2e Em uma variação, cada R2b, R2c, R2d, R2e e R2f é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, D, halogênio, C1-C6alquila, C3-C10cicloalquila e -CN. Em algumas dessas modalidades, R2 é selecionado do grupo que
N F F
O consiste em e . Em algumas dessas modalidades, X3 é CR2c; X4 é CR2d; e X5 é CR2e, em que: R2b e R2c juntamente com os átomos aos quais estão ligados, podem formar um C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros, heteroarila de 5-6 membros, em que o C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, D, -CN, C1-C6alquila, -OR19a e NR19aR20a; e cada R2d, R2e e R2f é independentemente H, D, halogênio, -CN, -NO2, -SR17a, -OR17a, -C(O)R17b, -P(O)R17bR18b, -S(O)2R17b, -S(O)R17b, −NR17aR18a, -NR17aC(O)R18a, -NR17aC(O)R18a, -NR17aC(O)OR18a, -NR17aC(O)NR18a, -NR17aS(O)2R18a, C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C6alquila, C2- C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, -OR17a, -C(O)R17b, -P(O)R17bR18b, -S(O)2R17b, - S(O)R17b, -NR17aR18a, -NR17aC(O)R18a, -NR17aC(O)OR18a, - NR17aC(O)NR18a, -NR17aS(O)2R18a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros.
[098] Em algumas dessas modalidades, R2 é
N
O selecionado do grupo que consiste em e
O O N .
[099] Em algumas dessas modalidades, X3 é CR2c; X4 é CR2d; e X5 é CR2e, em que: R2b e R2c juntamente com os átomos aos quais estão ligados, podem formar um C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros, heteroarila de 5-6 membros, em que o C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, D, -CN, C1-C6alquila, -OR19a e NR19aR20a; R2e e R2f juntamente com os átomos aos quais estão ligados podem formar C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros, heteroarila de 5-6 membros, em que o C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, D, -CN, C1-C6alquila, -OR19a e NR19aR20a; e R2d é H, D, halogênio, -CN, -NO2, -SR17a, -OR17a, -C(O)R17b, - P(O)R17bR18b, -S(O)2R17b, -S(O)R17b, −NR17aR18a, -NR17aC(O)R18a, - NR17aC(O)R18a, -NR17aC(O)OR18a, -NR17aC(O)NR18a, -NR17aS(O)2R18a, C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-
C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3- 7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1- C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, -OR17a, -C(O)R17b, -P(O)R17bR18b, -S(O)2R17b, - S(O)R17b, -NR17aR18a, -NR17aC(O)R18a, -NR17aC(O)OR18a, - NR17aC(O)NR18a, -NR17aS(O)2R18a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros. Em algumas dessas modalidades, R2 é selecionado
F do grupo que consiste em , e . Em algumas dessas modalidades, R2 é selecionado do grupo que
F F F consiste em , , , , ,. e .
[0100] Em algumas modalidades, R2 é
R2b R2f X3 X5 X4 , X3 é CR2c; X4 é CR2d; X5 é CR2e; e R2 é
F selecionado do grupo que consiste em ,
N F O O N O O N , , , ,
F e .
[0101] Em algumas modalidades, em que R2 é R2b R2f X3 X5 X4 , X3 é N e X4 é CR2d. Em algumas dessas modalidades, X5 é CR2e. Em algumas dessas modalidades, X5 é N. Em algumas dessas modalidades, R2 é selecionado do grupo
O O N N H
N que consiste em , e
O N N .
[0102] Em um aspecto, é fornecido um composto da Fórmula (I), ou um sal (por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável), solvato (por exemplo, hidrato), pró-fármaco, metabólito ou derivado dos mesmos, em que R2 é conforme definido neste documento e R1 é um R1w N R1w N N
N R1x R1y R1y pirazol monocíclico da Fórmula , R1x ou R1w
N N R1y R1x , em que R1w, R1x e R1y são substituintes discretos. Em algumas dessas modalidades, R1w é selecionado do grupo que consiste em H, D, -CN, -C(O)R5b, -S(O)2R5b, - S(O)R5b, C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2- C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3- 7 membros e heteroarila de 5-6 membros; em que o C1- C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR5a, -C(O)R5b, -P(O)R5bR6b, - S(O)2R5b,-S(O)R5b, -NR5aR6a, -NR5aC(O)R6a, -NR5aC(O)OR6a, - NR5aC(O)NR6a, -NR5aS(O)2R6a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros;
e cada R1x e R1y é independentemente, H, D, halogênio, -CN, -NO2, -SR7a, -OR7a, -C(O)R7b, -P(O)R7bR8b, -S(O)2R7b, -S(O)R7b, −NR7aR8a, -NR7aC(O)R8a, -NR7aC(O)OR8a, -NR7aC(O)NR8a, - 7a 8a NR S(O)2R , C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1- C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR7a, -C(O)R7b, -P(O)R7bR8b, - S(O)2R7b, -S(O)R7b, −NR7aR8a, -NR7aC(O)R8a, -NR7aC(O)OR8a, - 7a 8a 7a 8a NR C(O)NR , -NR S(O)2R , C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros.
[0103] Em um aspecto, é fornecido um composto da Fórmula (I), ou um sal (por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável), solvato (por exemplo, hidrato), pró-fármaco, metabólito ou derivado dos mesmos, em que R2 é conforme definido neste documento e R1 é um R1w N R1w N N
N R1x R1y R1y pirazol fundido da Fórmula , R1x ou R1w
N N R1y R1x , em que qualquer R1w e R1y junto com os átomos aos quais os mesmos estão ligados podem formar um anel fundido ou R1x e R1y junto com os átomos aos quais os mesmos estão ligados podem formar um anel fundido.
[0104] Em algumas dessas modalidades, R1w e R1y, junto com os átomos aos quais os mesmos estão ligados podem formar uma heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que a heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes, ou opcionalmente dois dos substituintes quando presentes, junto com os átomos aos quais os mesmos estão ligados podem formar um anel; e R1x é H, D, halogênio, -CN, -NO2, -SR7a, -OR7a, - C(O)R7b, -P(O)R7bR8b, -S(O)2R7b, -S(O)R7b, −NR7aR8a, - NR7aC(O)R8a, -NR7aC(O)OR8a, -NR7aC(O)NR8a, -NR7aS(O)2R8a, C1- C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C6alquila, C2- C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR7a, -C(O)R7b, -P(O)R7bR8b, - S(O)2R7b, -S(O)R7b, −NR7aR8a, -NR7aC(O)R8a, -NR7aC(O)OR8a, - NR7aC(O)NR8a, -NR7aS(O)2R8a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros.
Em algumas modalidades, R1w e R1y, junto com os átomos aos quais os mesmos estão ligados podem formar uma heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que a heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1- C6alquila, -OR9a, -C(O)R9b, -P(O)R9bR10b, -S(O)2R9b, -S(O)R9b, −NR9aR10a, -NR9aC(O)R10a, -NR9aC(O)OR10a, -NR9aC(O)NR10a e - 9a 10a NR S(O)2R .
[0105] Em algumas dessas modalidades, R1x e R1y, junto com os átomos aos quais os mesmos estão ligados podem formar uma C3-C10cicloalquila, heterociclila de 3-7 membros ou uma arila ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C3-C10cicloalquila, heterociclila de 3-7 membros e arila ou heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes, ou opcionalmente dois dos substituintes quando presentes, junto com os átomos aos quais os mesmos estão ligados podem formar um anel; e R1w é selecionado do grupo que consiste em H, D, -CN, -C(O)R5b, -S(O)2R5b, -S(O)R5b, C1-C6alquila, C2- C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C6alquila, C2- C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR5a, -C(O)R5b, -P(O)R5bR6b, - 5b 5b 5a 6a 5a 6a 5a 6a S(O)2R ,-S(O)R , -NR R , -NR C(O)R , -NR C(O)OR , - NR5aC(O)NR6a, -NR5aS(O)2R6a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros. Em algumas modalidades, R1x e R1y, junto com os átomos aos quais os mesmos estão ligados podem formar uma C3- C10cicloalquila, heterociclila de 3-7 membros ou uma arila ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C3-C10cicloalquila, heterociclila de 3-7 membros e arila ou heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1- C6alquila, -OR9a, -C(O)R9b, -P(O)R9bR10b, -S(O)2R9b, -S(O)R9b, −NR9aR10a, -NR9aC(O)R10a, -NR9aC(O)OR10a, -NR9aC(O)NR10a e - NR9aS(O)2R10a.
[0106] Em algumas modalidades, é fornecido um composto da Fórmula (I), ou um sal (por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável), solvato (por exemplo, hidrato), pró-fármaco, metabólito ou derivado dos mesmos, em que R2 é conforme definido neste documento e R1 é R1a R1b N N R1c R1z O R1d selecionado do grupo que consiste em , R1a R1b 1e
R R1a R1b R1f
N N R1e R1g N N R1z R1f R1h R1z O 1c O 1dR R1c R e R1d ; 1z em que R é H, D, halogênio, -CN, -NO2,-SR7a, - OR7a, -C(O)R7b, -P(O)R7bR8b, -S(O)2R7b, -S(O)R7b, −NR7aR8a, - NR7aC(O)R8a, -NR7aC(O)OR8a, -NR7aC(O)NR8a, -NR7aS(O)2R8a, C1- C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C6alquila, C2- C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR7a, -C(O)R7b, -P(O)R7bR8b, - S(O)2R , 7b -S(O)R , 7b −NR R , 7a 8a 7a -NR C(O)R , 8a 7a -NR C(O)OR , 8a - NR7aC(O)NR8a, -NR7aS(O)2R8a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; cada R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f, R1g e R1h é independentemente selecionado de H, D, halogênio, -CN, - NO2,-SR11a, -OR11a, -C(O)R11b, -P(O)R11bR12b, -S(O)2R11b, - S(O)R11b, −NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, - NR11aC(O)NR12a, -NR11aS(O)2R12a, C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4- C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2- C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3- 7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR11a, - C(O)R11b, -P(O)R11bR12b, -S(O)2R11b, -S(O)R11b, −NR11aR12a, - NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a, -NR11aS(O)2R12a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros, e heteroarila de 5-6 membros; ou dois dos seguintes grupos, R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f, R1g e R1h, quando presentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, podem formar um C3-C10cicloalquila ou uma heterociclila de 3-7 membros; em que o C3-C10cicloalquila e a heterociclila de 3- 7 membros são independentemente não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-
C6alquila, -OR13a, -C(O)R13b, -P(O)R13bR14b, -S(O)2R13b, - S(O)R13b, −NR13aR14a, -NR13aC(O)R14a, -NR13aC(O)OR14a, - 13a 14a 13a 14a 1a NR C(O)NR e -NR S(O)2R ; ou dois grupos geminais R e 1b 1c 1d 1e 1f 1g 1h R ; R e R ; R e R ; ou R e R , quando presentes, podem formar um grupo oxo; R7a, R8a, R11a, R12a, R13a e R14a são independentemente, em cada ocorrência, H, D, C1-C8alquila, C2-C8alcenila, C2-C8alcinila, C3-C10cicloalquila, C4- C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C8alquila, C2- C8alcenila, C2-C8alcinila, C3-C10cicloalquila, C4- C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila,-OH, -O-C1-C6alquila, -NH2, -NH(C1- C6alquila), -N(C1-C6alquila)2, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; R7b, R8b, R11b, R12b, R13b e R14b são independentemente, em cada ocorrência, H, D, -OH, -O(C1- C6alquila), -NH2, -NH(C1-C6alquila), -N(C1-C6alquila)2, - NHS(O)2CH3, C1-C8alquila, C2-C8alcenilo, C2-C8alcinilo, C3- C10cicloalquila, C4-C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1- C8alquila, C2-C8alcenila, C2-C8alcinila, C3-C10cicloalquila, C4-C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OH, -O-C1-C6alquila, -NH2, -NH(C1-C6alquila),
-N(C1-C6alquila)2, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros.
[0107] A presente divulgação fornece um R100
O N O S R2 R1 N N composto com a estrutura da Fórmula (I-1), H H (I- 1) e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos, em que: R100 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, Cl, D, -CN, -NO2, -OR3a,-C(O)R3b, -S(O)2R3b, -S(O)R3b, C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2- C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3- 7 membros e heteroarila de 5-6 membros; em que o C1- C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR3a,-C(O)R3b, -P(O)R3bR4b, - S(O)2R3b,-S(O)R3b, -NR3aR4a, -NR3aC(O)R4a, -NR3aC(O)OR4a, - NR3aC(O)NR4a, -NR3aS(O)2R4a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste R1w R1w N R1w N N N N
N R1x R1y R1y R1y em , R1x , R1x , em que R1w é selecionado a partir do grupo que consiste em H, D, -CN, - C(O)R5b, -S(O)2R5b, -S(O)R5b, C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4- C8cicloalcenila, C 2-C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila,
heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2- C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3- 7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR5a, -C(O)R5b, -P(O)R5bR6b, -S(O)2R5b,-S(O)R5b, -NR5aR6a, -NR5aC(O)R6a, - NR5aC(O)OR6a, -NR5aC(O)NR6a, -NR5aS(O)2R6a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; cada R1x e R1y é independentemente, H, D, halogênio, -CN, -NO2, -SR7a, -OR7a, -C(O)R7b, -P(O)R7bR8b, - S(O)2R7b, -S(O)R7b, −NR7aR8a, -NR7aC(O)R8a, -NR7aC(O)OR8a, - NR7aC(O)NR8a, -NR7aS(O)2R8a, C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4- C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2- C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3- 7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR7a, -C(O)R7b, -P(O)R7bR8b, -S(O)2R7b, -S(O)R7b, −NR7aR8a, -NR7aC(O)R8a, - 7a 8a 7a 8a 7a 8a NR C(O)OR , -NR C(O)NR , -NR S(O)2R , C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; ou em que R1w e R1y, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, podem formar um heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que a heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR9a, -C(O)R9b, -P(O)R9bR10b, -S(O)2R9b, -S(O)R9b, −NR9aR10a, -NR9aC(O)R10a, - NR9aC(O)OR10a, -NR9aC(O)NR10a e -NR9aS(O)2R10a; ou em que R1x e R1y, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, podem formar uma C3-C10cicloalquila, heterociclila de 3-7 membros ou uma arila ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C3-C10cicloalquila, heterociclila de 3-7 membros e arila ou heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR9a, -C(O)R9b, -P(O)R9bR10b, -S(O)2R9b, -S(O)R9b, −NR9aR10a, -NR9aC(O)R10a, - NR9aC(O)OR10a, -NR9aC(O)NR10a e -NR9aS(O)2R10a; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6alquila, C3-C10cicloalquila, heterociclila de 3-7 membros, heteroarila de 5 membros, heteroarila de 6 membros, C6arila e -NR2gR2h; em que o C1-C6alquila, C3- C10cicloalquila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5 membros, heteroarila de 6 membros e C6arila são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, C1- C6haloalquila, C2-C6alcenila, oxo, -OR23a,-C(O)R23b, - P(O)R23bR24b, -S(O)2R23b, -S(O)R23b, -NR23aR24a, -NR23aC(O)R24a, - NR23aC(O)OR24a, -NR23aC(O)NR24a, -NR23aS(O)2R24a, -(CH2)1-4C3- C10cicloalquila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros;
cada R2g e R2h é independentemente H, D, C1- C6alquila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros, em que o C1- C6alquila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C2- C6alcenila, oxo, -OR21a, -C(O)R21b, -P(O)R21bR22b, -S(O)2R21b, - S(O)R21b, -NR21aR22a, -NR21aC(O)R22a, -NR21aC(O)OR22a, - NR21aC(O)NR22a, -NR21aS(O)2R22a, -(CH2)1-4C3-C10cicloalquila, C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; R3a, R4a, R5a, R6a, R7a, R8a, R9a, R10a, R21a, R22a, R23a e R24a são independentemente, em cada ocorrência, H, D, C1- C8alquila, C2-C8alcenila, C2-C8alcinila, C3-C10cicloalquila, C4-C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros, heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C8alquila, C2- C8alcenila, C2-C8alcinila, C3-C10cicloalquila, C4- C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OH, -O-C1-C6alquila, -NH2, -NH(C1- C6alquila), -N(C1-C6alquila)2, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; 3b 4b 5b 6b 7b 8b 9b 10b 21b R , R , R , R , R , R , R , R , R , 22b 23b R , R , e R24b são independentemente, em cada ocorrência, H, D, -OH, -O(C1-C6alquila), -NH2, -NH(C1- C6alquila), -N(C1-C6alquila)2, -NHS(O)2CH3, C1-C8alquila, C2-
C8alcenila, C2-C8alcinila, C3-C10cicloalquila, C4- C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C8alquila, C2- C8alcenila, C2-C8alcinila, C3-C10cicloalquila, C4- C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OH, -O-C1-C6alquila, -NH2, -NH(C1- C6alquila), -N(C1-C6alquila)2, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros.
[0108] A presente divulgação fornece um R100
O N O S R2 R1 N N composto com a estrutura da Fórmula (I-2), H H (I- 2) e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos, em que: R100 é selecionado do grupo que consiste em H, Cl, D, -CN, -NO2, -OR3a, -C(O)R3b, -S(O)2R3b, -S(O)R3b, C1- C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C6alquila, C2- C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR3a,-C(O)R3b, -P(O)R3bR4b, - S(O)2R3b,-S(O)R3b, -NR3aR4a, -NR3aC(O)R4a, -NR3aC(O)OR4a, -
NR3aC(O)NR4a, -NR3aS(O)2R4a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste R1w R1w N R1w N N N N
N R1x R1y R1y R1y em , R1x , R1x , R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6alquila, C3- C10cicloalquila, heterociclila de 3-7 membros, heteroarila X6 X7 R2j R2m de 5 membros, -NR2gR2h, X2 , R2k e R2b R2f X3 X5 X4 ; em que o C1-C6alquila, C3-C10cicloalquila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5 membros são independentemente não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, C1- C6haloalquila, C2-C6alcenila, oxo, -OR23a, -C(O)R23b, - P(O)R23bR24b, -S(O)2R23b, -S(O)R23b, -NR23aR24a, -NR23aC(O)R24a, - NR23aC(O)OR24a, -NR23aC(O)NR24a, -NR23aS(O)2R24a, -(CH2)1-4C3- C10cicloalquila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; X2 é N ou CR2a; X3 é N ou CR2c; X4 é N ou CR2d; X5 é N ou CR2e;
X6 e X7 são independentemente N ou CR2n, em que pelo menos um de X6 e X7 é N; em que R1w é selecionado a partir do grupo que consiste em H, D, -CN, -C(O)R5b, -S(O)2R5b, -S(O)R5b, C1- C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C 2-C6alcinila,
C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C6alquila, C2- C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR5a, -C(O)R5b, -P(O)R5bR6b, - 5b 5b 5a 6a 5a 6a 5a 6a S(O)2R ,-S(O)R , -NR R , -NR C(O)R , -NR C(O)OR , - NR5aC(O)NR6a, -NR5aS(O)2R6a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; cada R1x e R1y é independentemente, H, D, halogênio, -CN, -NO2, -SR7a, -OR7a, -C(O)R7b, -P(O)R7bR8b, - S(O)2R7b, -S(O)R7b, −NR7aR8a, -NR7aC(O)R8a, -NR7aC(O)OR8a, - NR7aC(O)NR8a, -NR7aS(O)2R8a, C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4- C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2- C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3- 7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR7a, -C(O)R7b, -P(O)R7bR8b, -S(O)2R7b, -S(O)R7b, −NR7aR8a, -NR7aC(O)R8a, - NR7aC(O)OR8a, -NR7aC(O)NR8a, -NR7aS(O)2R8a, C3-C10cicloalquila,
C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; ou em que R1w e R1y, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, podem formar um heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que a heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR9a, -C(O)R9b, -P(O)R9bR10b, -S(O)2R9b, -S(O)R9b, −NR9aR10a, -NR9aC(O)R10a, - NR9aC(O)OR10a, -NR9aC(O)NR10a e -NR9aS(O)2R10a; ou em que R1x e R1y, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, podem formar um C3-C10cicloalquila, heterociclila de 3-7 membros ou uma arila ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C3-C10cicloalquila, heterociclila de 3-7 membros e arila ou heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR9a, -C(O)R9b, -P(O)R9bR10b, -S(O)2R9b, -S(O)R9b, −NR9aR10a, -NR9aC(O)R10a, - NR9aC(O)OR10a, -NR9aC(O)NR10a e -NR9aS(O)2R10a; R2a é H, D, halogênio, -CN, -OR15a, C1-C6alquila, C3-C10cicloalquila, -C(O)NR15aR16a, -C(O)OR15a; −NR15aR16a, - 15a 16a 15a 16a 15a 16a NR C(O)R , -NR C(O)OR , -NR C(O)NR , ou - 15a 16a NR S(O)2R , em que o C1-C6alquila e C3-C10cicloalquila são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, halogênio, -CN, -OR15a, -C(O)R15b, -NR15aR16a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros;
cada R2b, R2c, R2d, R2e e R2f é independentemente H, D, halogênio, -CN, -NO2, -SR17a, -OR17a, -C(O)R17b, - P(O)R 17b 18b R , -S(O)2R 17b , -S(O)R , −NR 17b 17a 18a R , -NR 17a C(O)R 18a , - 17a 18a 17a 18a 17a 18a 17a NR C(O)R , -NR C(O)OR , -NR C(O)NR , -NR S(O)2R18a, C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2- C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3- 7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1- C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, -OR17a, -C(O)R17b, -P(O)R17bR18b, -S(O)2R17b, - 17b 17a 18a 17a 18a 17a 18a S(O)R , -NR R , -NR C(O)R , -NR C(O)OR , - NR17aC(O)NR18a, -NR17aS(O)2R18a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; ou dois R2b, R2c, R2d, R2e e R2f adjacentes juntamente com os átomos aos quais estão ligados podem formar C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros, heteroarila de 5-6 membros, em que o C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, D, -CN, C1- C6alquila, -OR19a e NR19aR20a; cada R2j, R2k, R2m e R2n é independentemente H, D, halogênio, -CN, -NO2, -SR17a, -OR17a, -C(O)R17b, -P(O)R17bR18b, -S(O)2R17b, -S(O)R17b, −NR17aR18a, -NR17aC(O)R18a, -NR17aC(O)R18a, -NR17aC(O)OR18a, -NR17aC(O)NR18a, -NR17aS(O)2R18a, C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3-
C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C6alquila, C2- C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, -OR17a, -C(O)R17b, -P(O)R17bR18b, -S(O)2R17b, - S(O)R17b, -NR17aR18a, -NR17aC(O)R18a, -NR17aC(O)OR18a, - NR17aC(O)NR18a, -NR17aS(O)2R18a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; ou dois R2j, R2k, R2m e R2n adjacentes junto com os átomos aos quais os mesmos estão ligados podem formar C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros, heteroarila de 5-6 membros, em que o C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, D, -CN, C1- C6alquila, -OR19a e NR19aR20a; cada R2g e R2h é independentemente H, D, C1- C6alquila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros, em que o C1- C6alquila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C2- C6alcenila, oxo, -OR21a, -C(O)R21b, -P(O)R21bR22b, -S(O)2R21b, - S(O)R21b, -NR21aR22a, -NR21aC(O)R22a, -NR21aC(O)OR22a, -
NR21aC(O)NR22a, -NR21aS(O)2R22a, -(CH2)1-4C3-C10cicloalquila, C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; R3a, R4a, R5a, R6a, R7a, R8a, R9a, R10a, R15a, R16a, R17a, R18a, R19a, R20a, R21a, R22a, R23a e R24a são independentemente, em cada ocorrência, H, D, C1-C8alquila, C2-C8alcenila, C2-C8alcinila, C3-C10cicloalquila, C4- C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C8alquila, C2- C8alcenila, C2-C8alcinilo, C3-C10cicloalquila, C4- C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila,-OH, -O-C1-C6alquila, -NH2, -NH(C1- C6alquila), -N(C1-C6alquila)2, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; R3b, R4b, R5b, R6b, R7b, R8b, R9b, R10b, R15b, R17b, R18b R21b, R22b, R23b e R24b são independentemente, em cada ocorrência, H, D, -OH, -O(C1-C6alquila), -NH2, -NH(C1- C6alquila), -N(C1-C6alquila)2, -NHS(O)2CH3, C1-C8alquila, C2- C8alcenila, C2-C8alcinila, C3-C10cicloalquila, C4- C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C8alquila, C2- C8alcenila, C2-C8alcinila, C3-C10cicloalquila, C4- C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila,-OH, -O-C1-C6alquila, -NH2, -NH(C1-
C6alquila), -N(C1-C6alquila)2, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros.
[0109] A presente divulgação fornece um R100
O N O S R2 R1 N N composto com a estrutura da Fórmula (I-3), H H (I-3) e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos, em que: R100 é selecionado do grupo que consiste em H, D, -Cl, -CN, -NO2, -OR3a,-C(O)R3b, -S(O)2R3b, -S(O)R3b, C1- C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C6alquila, C2- C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR3a,-C(O)R3b, -P(O)R3bR4b, - S(O)2R3b,-S(O)R3b, -NR3aR4a, -NR3aC(O)R4a, -NR3aC(O)OR4a, - 3a 4a 3a 4a NR C(O)NR , -NR S(O)2R , C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste R1w R1w N R1w N N N N
N R1x R1y R1y R1y em , R1x , R1x , R2 é X2 ou
R2b R2f
X3 X5 X4 ; X2 é N ou CR2a; X3 é N ou CR2c; X4 é N ou CR2d; X5 é N ou CR2e; em que R1w é selecionado do grupo que consiste em H, D, -CN, C(O)R5b, -S(O)2R5b, -S(O)R5b, C1-C6alquila, C2- C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C 2-C6alcinila, C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C6alquila, C2- C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR5a, -C(O)R5b, -P(O)R5bR6b, - S(O)2R5b,-S(O)R5b, -NR5aR6a, -NR5aC(O)R6a, -NR5aC(O)OR6a, - 5a 6a 5a 6a NR C(O)NR , -NR S(O)2R , C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; cada R1x e R1y é independentemente, H, D, halogênio, -CN, -NO2,-SR7a, -OR7a, -C(O)R7b, -P(O)R7bR8b, - S(O)2R7b, -S(O)R7b, −NR7aR8a, -NR7aC(O)R8a, -NR7aC(O)OR8a, - NR7aC(O)NR8a, -NR7aS(O)2R8a, C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4- C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2- C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-
7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR7a, -C(O)R7b, -P(O)R7bR8b, -S(O)2R7b, -S(O)R7b, −NR7aR8a, -NR7aC(O)R8a, - NR7aC(O)OR8a, -NR7aC(O)NR8a, -NR7aS(O)2R8a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros, e heteroarila de 5-6 membros; ou em que R1w e R1y, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, podem formar um heterociclila de 3-7 membros; em que a heterociclila de 3-7 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR9a, -C(O)R9b, -P(O)R9bR10b, -S(O)2R9b, -S(O)R9b, −NR9aR10a, -NR9aC(O)R10a, - NR9aC(O)OR10a, -NR9aC(O)NR10a e -NR9aS(O)2R10a; ou em que R1x e R1y, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, podem formar um C3-C10cicloalquila, heterociclila de 3-7 membros ou uma arila ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C3-C10cicloalquila, heterociclila de 3-7 membros e arila ou heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR9a, -C(O)R9b, -P(O)R9bR10b, -S(O)2R9b, -S(O)R9b, −NR9aR10a, -NR9aC(O)R10a, - NR9aC(O)OR10a, -NR9aC(O)NR10a e -NR9aS(O)2R10a; R2a é H, D, halogênio, -CN, -OR15a, C1-C6alquila, C3-C10cicloalquila, -C(O)NR15aR16a, -C(O)OR15a; −NR15aR16a, - NR15aC(O)R16a, -NR15aC(O)OR16a, -NR15aC(O)NR16a, ou - NR15aS(O)2R16a, em que o C1-C6alquila e C3-C10cicloalquila são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, halogênio, -CN, -OR15a, -C(O)R15b, -NR15aR16a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; cada R2b, R2c, R2d, R2e e R2f é independentemente H, D, halogênio, -CN, -NO2, -SR17a, -OR17a, -C(O)R17b, - P(O)R17bR18b, -S(O)2R17b, -S(O)R17b, −NR17aR18a, -NR17aC(O)R18a, - NR17aC(O)R18a, -NR17aC(O)OR18a, -NR17aC(O)NR18a, -NR17aS(O)2R18a, C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2- C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3- 7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1- C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, -OR17a, -C(O)R17b, -P(O)R17bR18b, -S(O)2R17b, - S(O)R17b, -NR17aR18a, -NR17aC(O)R18a, -NR17aC(O)OR18a, - NR17aC(O)NR18a, -NR17aS(O)2R18a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; ou dois R2b, R2c, R2d, R2e e R2f adjacentes junto com os átomos aos quais os mesmos estão ligados podem formar C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros, heteroarila de 5-6 membros, em que C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, D, -CN, C1- C6alquila, -OR19a e NR19aR20a;
R3a, R4a, R5a, R6a, R7a, R8a, R9a, R10a, R15a, R16a, R17a, R18a, R19a e R20a são independentemente, em cada ocorrência, H, D, C1-C8alquila, C2-C8alcenila, C2-C8alcinila, C3-C10cicloalquila, C4-C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C8alquila, C2-C8alcenila, C2-C8alcinilo, C3- C10cicloalquila, C4-C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila,-OH, -O-C1- C6alquila, -NH2, -NH(C1-C6alquila), -N(C1-C6alquila)2, C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; R3b, R4b, R5b, R6b, R7b, R8b, R9b, R10b, R15b, R17b e R18b são independentemente, em cada ocorrência, H, D, -OH, - O(C1-C6alquila), -NH2, -NH(C1-C6alquila), -N(C1-C6alquila)2, -NHS(O)2CH3, C1-C8alquila, C2-C8alcenila, C2-C8alcinila, C3- C10cicloalquila, C4-C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; em que o C1- C8alquila, C2-C8alcenila, C2-C8alcinila, C3-C10cicloalquila, C4-C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OH, -O-C1-C6alquila, -NH2, -NH(C1- C6alquila), -N(C1-C6alquila)2, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros.
[0110] A presente divulgação fornece um
R100
O N O S R2 R1 N N composto com a estrutura da Fórmula (I-4), H H (I- 4) e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos, em que: R100 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, Cl, D, -CN, -NO2, -OR3a,-C(O)R3b, -S(O)2R3b, -S(O)R3b, C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2- C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3- 7 membros e heteroarila de 5-6 membros; em que o C1- C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR3a,-C(O)R3b, -P(O)R3bR4b, - S(O)2R3b,-S(O)R3b, -NR3aR4a, -NR3aC(O)R4a, -NR3aC(O)OR4a, - NR3aC(O)NR4a, -NR3aS(O)2R4a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; R1 é selecionado do grupo que consiste em R1a R1b 1e
R R1f R1a R1b N N R1a R1b R1e R1g N N R1z N N R1c R1f R1h R1z R1z O 1c O R1d O 1dR R1c , R e R1d ; R1z é H, D, halogênio, -CN, -NO2,-SR7a, -OR7a, - C(O)R7b, -P(O)R7bR8b, -S(O)2R7b, -S(O)R7b, −NR7aR8a, - 7a 8a 7a 8a 7a 8a 7a 8a NR C(O)R , -NR C(O)OR , -NR C(O)NR , -NR S(O)2R , C1- C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila,
C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C6alquila, C2- C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR7a, -C(O)R7b, -P(O)R7bR8b, - S(O)2R7b, -S(O)R7b, −NR7aR8a, -NR7aC(O)R8a, -NR7aC(O)OR8a, - NR7aC(O)NR8a, -NR7aS(O)2R8a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; cada R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f, R1g e R1h é independentemente selecionado de H, D, halogênio, -CN, - NO2,-SR11a, -OR11a, -C(O)R11b, -P(O)R11bR12b, -S(O)2R11b, - S(O)R11b, −NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, - NR11aC(O)NR12a, -NR11aS(O)2R12a, C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4- C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2- C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3- 7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR11a, - C(O)R 11b , -P(O)R 11b 12b R , -S(O)2R 11b , -S(O)R 11b , −NR 11a 12a R , - NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a, -NR11aS(O)2R12a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros, e heteroarila de 5-6 membros; ou dois dos seguintes grupos, R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f, R1g e R1h, quando presentes, junto com os átomos aos quais os mesmos estão ligados podem formar uma C3-C10cicloalquila ou uma heterociclila de 3-7 membros; em que o C3-C10cicloalquila e heterociclila de 3-7 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1- C6alquila, -OR13a, -C(O)R13b, -P(O)R13bR14b, -S(O)2R13b, - S(O)R13b, −NR13aR14a, -NR13aC(O)R14a, -NR13aC(O)OR14a, - NR13aC(O)NR14a, e -NR13aS(O)2R14a; ou dois grupos geminais R1a e R1b; R1c e R1d; R1e e R1f; ou R1g e R1h, quando presentes, podem formar um grupo oxo; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6alquila, C3-C10cicloalquila, heterociclila de 3-7 membros, heteroarila de 5 membros, heteroarila de 6 2g 2h membros, C6arila e -NR R ; em que o C1-C6alquila, C3- C10cicloalquila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5 membros, heteroarila de 6 membros e C6arila são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, C1- C6haloalquila, C2-C6alcenila, oxo, -OR23a,-C(O)R23b, - P(O)R23bR24b, -S(O)2R23b, -S(O)R23b, -NR23aR24a, -NR23aC(O)R24a, - NR23aC(O)OR24a, -NR23aC(O)NR24a, -NR23aS(O)2R24a, -(CH2)1-4C3- C10cicloalquila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; cada R2g e R2h é independentemente H, D, C1- C6alquila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros, em que o C1- C6alquila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C2- C6alcenila, oxo, -OR21a, -C(O)R21b, -P(O)R21bR22b, -S(O)2R21b, - S(O)R21b, -NR21aR22a, -NR21aC(O)R22a, -NR21aC(O)OR22a, - NR21aC(O)NR22a, -NR21aS(O)2R22a, -(CH2)1-4C3-C10cicloalquila, C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; R3a, R4a, R7a, R8a, R11a, R12a, R13a, R14a, R21a, R22a, R23a e R24a são independentemente, em cada ocorrência, H, D, C1-C8alquila, C2-C8alcenila, C2-C8alcinila, C3- C10cicloalquila, C4-C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1- C8alquila, C2-C8alcenila, C2-C8alcinila, C3-C10cicloalquila, C4-C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila,-OH, -O-C1-C6alquila, -NH2, -NH(C1- C6alquila), -N(C1-C6alquila)2, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; R3b, R4b, R7b, R8b, R11b, R12b, R13b, R14b, R21b, R22b, R23b e R24b são independentemente, em cada ocorrência, H, D, -OH, -O(C1-C6alquila), -NH2, -NH(C1-C6alquila), -N(C1- C6alquila)2, -NHS(O)2CH3, C1-C8alquila, C2-C8alcenila, C2- C8alcinila, C3-C10cicloalquila, C4-C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C8alquila, C2-C8alcenila, C2-C8alcinila, C3- C10cicloalquila, C4-C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OH, -O-C1- C6alquila, -NH2, -NH(C1-C6alquila), -N(C1-C6alquila)2, C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros.
[0111] A presente divulgação fornece um R100
O N O S R2 R1 N N composto com a estrutura da Fórmula (I-5), H H (I- 5) e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos, em que: R100 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, Cl, D, -CN, -NO2, -OR3a,-C(O)R3b, -S(O)2R3b, -S(O)R3b, C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2- C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3- 7 membros e heteroarila de 5-6 membros; em que o C1- C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR3a,-C(O)R3b, -P(O)R3bR4b, - 3b 3b 3a 4a 3a 4a 3a 4a S(O)2R ,-S(O)R , -NR R , -NR C(O)R , -NR C(O)OR , - NR3aC(O)NR4a, -NR3aS(O)2R4a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; R1 é selecionado do grupo que consiste em
R1a R1b 1e
R R1f R1a R1b N N R1a R1b R1e R1g N N R1z N N R1c R1f R1h R1z R1z O 1c O R1d O 1dR R1c , R e R1d ; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6alquila, C3-C10cicloalquila, heterociclila de 3-7 membros, heteroarila de 5 membros, -NR2gR2h, X2 , X6 X7 R2b R2f R2j R2m X3 X5 R2k e X4 ; em que o C1-C6alquila, C3- C10cicloalquila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5 membros são independentemente não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1- C6alquila, C1-C6haloalquila, C2-C6alcenila, oxo, -OR23a, - C(O)R23b, -P(O)R23bR24b, -S(O)2R23b, -S(O)R23b, -NR23aR24a, - NR23aC(O)R24a, -NR23aC(O)OR24a, -NR23aC(O)NR24a, -NR23aS(O)2R24a, - (CH2)1-4C3-C10cicloalquila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; X2 é N ou CR2a; X3 é N ou CR2c; X4 é N ou CR2d; X5 é N ou CR2e; X6 e X7 são independentemente N ou CR2n, em que pelo menos um dentre X6 e X7 é N; R1z é H, D, halogênio, -CN, -NO2,-SR7a, -OR7a, -
C(O)R7b, -P(O)R7bR8b, -S(O)2R7b, -S(O)R7b, −NR7aR8a, - NR7aC(O)R8a, -NR7aC(O)OR8a, -NR7aC(O)NR8a, -NR7aS(O)2R8a, C1- C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C6alquila, C2- C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR7a, -C(O)R7b, -P(O)R7bR8b, - S(O)2R7b, -S(O)R7b, −NR7aR8a, -NR7aC(O)R8a, -NR7aC(O)OR8a, - NR7aC(O)NR8a, -NR7aS(O)2R8a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; cada R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f, R1g e R1h é independentemente selecionado de H, D, halogênio, -CN, - NO2,-SR11a, -OR11a, -C(O)R11b, -P(O)R11bR12b, -S(O)2R11b, - S(O)R11b, −NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, - NR11aC(O)NR12a, -NR11aS(O)2R12a, C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4- C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2- C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3- 7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR11a, - C(O)R11b, -P(O)R11bR12b, -S(O)2R11b, -S(O)R11b, −NR11aR12a, - NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a, -NR11aS(O)2R12a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros, e heteroarila de 5-6 membros; ou dois dos seguintes grupos, R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f, R1g e R1h, quando presentes, junto com os átomos aos quais os mesmos estão ligados podem formar uma C3-C10cicloalquila ou uma heterociclila de 3-7 membros; em que o C3-C10cicloalquila e heterociclila de 3-7 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1- C6alquila, -OR13a, -C(O)R13b, -P(O)R13bR14b, -S(O)2R13b, - S(O)R13b, −NR13aR14a, -NR13aC(O)R14a, -NR13aC(O)OR14a, - NR13aC(O)NR14a, e -NR13aS(O)2R14a; ou dois grupos geminais R1a e R1b; R1c e R1d; R1e e R1f; ou R1g e R1h, quando presentes, podem formar um grupo oxo; R2a é H, D, halogênio, -CN, -OR15a, C1-C6alquila, C3-C10cicloalquila, -C(O)NR15aR16a, -C(O)OR15a; −NR15aR16a, - NR15aC(O)R16a, -NR15aC(O)OR16a, -NR15aC(O)NR16a ou -NR15aS(O)2R16a, em que o C1-C6alquila e C3-C10cicloalquila são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, halogênio, -CN, -OR15a, -C(O)R15b, -NR15aR16a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; cada R2b, R2c, R2d, R2e e R2f é independentemente H, D, halogênio, -CN, -NO2, -SR17a, -OR17a, -C(O)R17b, - P(O)R 17b 18b R , -S(O)2R 17b , -S(O)R 17b , −NR 17a 18a R , -NR 17a C(O)R 18a , - NR17aC(O)R18a, -NR17aC(O)OR18a, -NR17aC(O)NR18a, -NR17aS(O)2R18a, C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2- C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3- 7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1- C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila,
C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, -OR17a, -C(O)R17b, -P(O)R17bR18b, -S(O)2R17b, - S(O)R17b, -NR17aR18a, -NR17aC(O)R18a, -NR17aC(O)OR18a, - NR17aC(O)NR18a, -NR17aS(O)2R18a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; ou dois R2b, R2c, R2d, R2e e R2f adjacentes juntamente com os átomos aos quais estão ligados podem formar C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros, heteroarila de 5-6 membros, em que o C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, D, -CN, C1- C6alquila, -OR19a e NR19aR20a; cada R2j, R2k, R2m e R2n é independentemente H, D, halogênio, -CN, -NO2, -SR17a, -OR17a, -C(O)R17b, -P(O)R17bR18b, -S(O)2R17b, -S(O)R17b, −NR17aR18a, -NR17aC(O)R18a, -NR17aC(O)R18a, -NR17aC(O)OR18a, -NR17aC(O)NR18a, -NR17aS(O)2R18a, C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C6alquila, C2- C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, -OR17a, -C(O)R17b, -P(O)R17bR18b, -S(O)2R17b, -
S(O)R17b, -NR17aR18a, -NR17aC(O)R18a, -NR17aC(O)OR18a, - NR17aC(O)NR18a, -NR17aS(O)2R18a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; ou dois R2j, R2k, R2m e R2n adjacentes junto com os átomos aos quais os mesmos estão ligados podem formar C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros, heteroarila de 5-6 membros, em que o C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, D, -CN, C1- C6alquila, -OR19a e NR19aR20a; cada R2g e R2h é independentemente H, C1-C6alquila, C3-C10cicloalquila, heterociclila de 3-7 membros, C6arila, ou heteroarila de 5 membros, em que a heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5 membros são fixadas ao nitrogênio em um carbono na heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5 membros e em que o C1-C6alquila, C3- C10cicloalquila, heterociclila de 3-7 membros, C6arila, ou heteroarila de 5 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR21a,-C(O)R21b, -P(O)R21bR22b, - 21b 21b 21a 22a 21a 22a 21a 22a S(O)2R ,-S(O)R , -NR R , -NR C(O)R , -NR C(O)OR , - 21a 22a 21a 22a NR C(O)NR , -NR S(O)2R , C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5 membros; R3a, R4a, R7a, R8a, R11a, R12a, R13a, R14a, R15a, R16a, R17a, R18a, R21a, R22a, R23a e R24a são independentemente, em cada ocorrência, H, D, C1-C8alquila, C2-C8alcenila, C2- C8alcinila, C3-C10cicloalquila, C4-C8cicloalcenila, C6arila,
heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C8alquila, C2-C8alcenila, C2-C8alcinilo, C3- C10cicloalquila, C4-C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila,-OH, -O-C1- C6alquila, -NH2, -NH(C1-C6alquila), -N(C1-C6alquila)2, C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; R3b, R4b, R7b, R8b, R11b, R12b, R13b, R14b, R15b, R17b, R18b, R21b, R22b, R23b e R24b são independentemente, em cada ocorrência, H, D, -OH, -O(C1-C6alquila), -NH2, -NH(C1- C6alquila), -N(C1-C6alquila)2, -NHS(O)2CH3, C1-C8alquila, C2- C8alcenila, C2-C8alcinila, C3-C10cicloalquila, C4- C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C8alquila, C2- C8alcenila, C2-C8alcinila, C3-C10cicloalquila, C4- C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila,-OH, -O-C1-C6alquila, -NH2, -NH(C1- C6alquila), -N(C1-C6alquila)2, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros.
[0112] A presente divulgação fornece um R100
O N O S R2 R1 N N composto com a estrutura da Fórmula (I-6), H H (I-
6) e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos, em que: R100 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, Cl, D, -CN, -NO2, -OR3a,-C(O)R3b, -S(O)2R3b, -S(O)R3b, C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2- C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3- 7 membros e heteroarila de 5-6 membros; em que o C1- C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR3a,-C(O)R3b, -P(O)R3bR4b, - 3b 3b 3a 4a 3a 4a 3a 4a S(O)2R ,-S(O)R , -NR R , -NR C(O)R , -NR C(O)OR , - NR3aC(O)NR4a, -NR3aS(O)2R4a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; R1 é selecionado do grupo que consiste em R1a R1b 1e
R R1f R1a R1b N N R1a R1b R1e R1g N N R1z N N R1c R1f R1h R1z R1z O 1c O R1d O 1dR R1c , R e R1d ; R2b R2f X3 X5 R 2 é X2 ou X4 ; 2 2a X é N ou CR ; X3 é N ou CR2c; X4 é N ou CR2d; X5 é N ou CR2e; R1z é H, D, halogênio, -CN, -NO2,-SR7a, -OR7a, -
C(O)R7b, -P(O)R7bR8b, -S(O)2R7b, -S(O)R7b, −NR7aR8a, - NR7aC(O)R8a, -NR7aC(O)OR8a, -NR7aC(O)NR8a, -NR7aS(O)2R8a, C1- C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C6alquila, C2- C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR7a, -C(O)R7b, -P(O)R7bR8b, - S(O)2R7b, -S(O)R7b, −NR7aR8a, -NR7aC(O)R8a, -NR7aC(O)OR8a, - NR7aC(O)NR8a, -NR7aS(O)2R8a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; cada R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f, R1g e R1h é independentemente selecionado de H, D, halogênio, -CN, - NO2,-SR11a, -OR11a, -C(O)R11b, -P(O)R11bR12b, -S(O)2R11b, - S(O)R11b, −NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, - NR11aC(O)NR12a, -NR11aS(O)2R12a, C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4- C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2- C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3- 7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR11a, - C(O)R11b, -P(O)R11bR12b, -S(O)2R11b, -S(O)R11b, −NR11aR12a, - NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a, -NR11aS(O)2R12a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros, e heteroarila de 5-6 membros; ou dois dos seguintes grupos, R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f, R1g e R1h, quando presentes, junto com os átomos aos quais os mesmos estão ligados podem formar uma C3-C10cicloalquila ou uma heterociclila de 3-7 membros; em que o C3-C10cicloalquila e heterociclila de 3-7 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1- C6alquila, -OR13a, -C(O)R13b, -P(O)R13bR14b, -S(O)2R13b, - S(O)R13b, −NR13aR14a, -NR13aC(O)R14a, -NR13aC(O)OR14a, - NR13aC(O)NR14a, e -NR13aS(O)2R14a; ou dois grupos geminais R1a e R1b; R1c e R1d; R1e e R1f; ou R1g e R1h, quando presentes, podem formar um grupo oxo; R2a é H, D, halogênio, -CN, -OR15a, C1-C6alquila, C3-C10cicloalquila, -C(O)NR15aR16a, -C(O)OR15a; −NR15aR16a, - NR15aC(O)R16a, -NR15aC(O)OR16a, -NR15aC(O)NR16a, ou - NR15aS(O)2R16a, em que o C1-C6alquila e C3-C10cicloalquila são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, halogênio, -CN, -OR15a, -C(O)R15b, -NR15aR16a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; cada R2b, R2c, R2d, R2e e R2f é independentemente H, D, halogênio, -CN, -NO2, -SR17a, -OR17a, -C(O)R17b, - P(O)R 17b 18b R , -S(O)2R 17b , -S(O)R 17b , −NR 17a 18a R , -NR 17a C(O)R 18a , - NR17aC(O)R18a, -NR17aC(O)OR18a, -NR17aC(O)NR18a, -NR17aS(O)2R18a, C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2- C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3- 7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1- C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila,
C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, -OR17a, -C(O)R17b, -P(O)R17bR18b, -S(O)2R17b, - S(O)R17b, -NR17aR18a, -NR17aC(O)R18a, -NR17aC(O)OR18a, - NR17aC(O)NR18a, -NR17aS(O)2R18a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; ou dois R2b, R2c, R2d, R2e e R2f adjacentes juntamente com os átomos aos quais estão ligados podem formar C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros, heteroarila de 5-6 membros, em que o C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, D, -CN, C1- C6alquila, -OR19a e NR19aR20a; R3a, R4a, R7a, R8a, R11a, R12a, R13a, R14a, R15a, R16a, R17a e R18a são independentemente, em cada ocorrência, H, D, C1-C8alquila, C2-C8alcenila, C2-C8alcinila, C3- C10cicloalquila, C4-C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1- C8alquila, C2-C8alcenila, C2-C8alcinila, C3-C10cicloalquila, C4-C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila,-OH, -O-C1-C6alquila, -NH2, -NH(C1- C6alquila), -N(C1-C6alquila)2, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros;
R3b, R4b, R7b, R8b, R11b, R12b, R13b, R14b, R15b, R17b e R18b são independentemente, em cada ocorrência, H, D, -OH, - O(C1-C6alquila), -NH2, -NH(C1-C6alquila), -N(C1-C6alquila)2, -NHS(O)2CH3, C1-C8alquila, C2-C8alcenila, C2-C8alcinila, C3- C10cicloalquila, C4-C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; em que o C1- C8alquila, C2-C8alcenila, C2-C8alcinila, C3-C10cicloalquila, C4-C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OH, -O-C1-C6alquila, -NH2, -NH(C1- C6alquila), -N(C1-C6alquila)2, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros.
[0113] Em certas modalidades, R1 é selecionado R1a R1b R1a R1b R1e
N N N N R1c R1z R1f R1z 1c O R1d O 1dR do grupo que consiste em , R e R1a R1b 1e
R R1f
N N R1g R1z R1h
O R1c R1d ; R1z é H, D, halogênio, -CN, -NO2,-SR7a, -OR7a, - C(O)R7b, -P(O)R7bR8b, -S(O)2R7b, -S(O)R7b, −NR7aR8a, - NR7aC(O)R8a, -NR7aC(O)OR8a, -NR7aC(O)NR8a, -NR7aS(O)2R8a, C1- C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C6alquila, C2- C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3-
C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR7a, -C(O)R7b, -P(O)R7bR8b, - S(O)2R7b, -S(O)R7b, −NR7aR8a, -NR7aC(O)R8a, -NR7aC(O)OR8a, - NR7aC(O)NR8a, -NR7aS(O)2R8a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; cada R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f, R1g e R1h é independentemente selecionado de H, D, halogênio, -CN, - NO2,-SR11a, -OR11a, -C(O)R11b, -P(O)R11bR12b, -S(O)2R11b, - S(O)R11b, −NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, - NR11aC(O)NR12a, -NR11aS(O)2R12a, C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4- C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2- C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3- 7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR11a, - C(O)R11b, -P(O)R11bR12b, -S(O)2R11b, -S(O)R11b, −NR11aR12a, - NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a, -NR11aS(O)2R12a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros, e heteroarila de 5-6 membros; ou dois dos seguintes grupos, R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f, R1g e R1h, quando presentes, junto com os átomos aos quais os mesmos estão ligados podem formar uma C3-C10cicloalquila ou uma heterociclila de 3-7 membros; em que o C3-C10cicloalquila e heterociclila de 3-7 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1- C6alquila, -OR13a, -C(O)R13b, -P(O)R13bR14b, -S(O)2R13b, - S(O)R 13b , −NR 13a 14a R , -NR 13a C(O)R 14a , -NR 13a C(O)OR 14a , - NR13aC(O)NR14a, e -NR13aS(O)2R14a; ou dois grupos geminais R1a e R1b; R1c e R1d; R1e e R1f; ou R1g e R1h, quando presentes, podem formar um grupo oxo; R7a, R8a, R11a, R12a, R13a e R14a são independentemente, em cada ocorrência, H, D, C1-C8alquila, C2-C8alcenila, C2-C8alcinila, C3-C10cicloalquila, C4- C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C8alquila, C2- C8alcenila, C2-C8alcinila, C3-C10cicloalquila, C4- C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila,-OH, -O-C1-C6alquila, -NH2, -NH(C1- C6alquila), -N(C1-C6alquila)2, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; R7b, R8b, R11b, R12b, R13b e R14b são independentemente, em cada ocorrência, H, D, -OH, -O(C1- C6alquila), -NH2, -NH(C1-C6alquila), -N(C1-C6alquila)2, - NHS(O)2CH3, C1-C8alquila, C2-C8alcenilo, C2-C8alcinilo, C3- C10cicloalquila, C4-C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1- C8alquila, C2-C8alcenila, C2-C8alcinila, C3-C10cicloalquila, C4-C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OH, -O-C1-C6alquila, -NH2, -NH(C1-C6alquila), -N(C1-C6alquila)2, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros.
[0114] Em certas modalidades, R100 é H. Em certas modalidades, R100 é C1-C6alquila, em que o C1- C6alquila é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros. Em certas modalidades, R100 é C1-C6alquila, em que o C1-C6alquila é não substituído ou substituído com C6aril.
[0115] Conforme descrito acima, R2 é selecionado do grupo que consiste em C1-C6alquila, C3- C10cicloalquila, heterociclila de 3-7 membros, heteroarila de 5 membros, heteroarila de 6 membros, C6arila e -NR2gR2h; em que o C1-C6alquila, C3-C10cicloalquila, heterociclila de 3-7 membros, heteroarila de 5 membros, heteroarila de 6 membros e C6arila são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1- C6alquila, C1-C6haloalquila, C2-C6alcenila, oxo, -OR23a,- C(O)R23b, -P(O)R23bR24b, -S(O)2R23b, -S(O)R23b, -NR23aR24a,- NR23aC(O)R24a, -NR23aC(O)OR24a, -NR23aC(O)NR24a, -NR23aS(O)2R24a, - (CH2)1-4C3-C10cicloalquila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros.
[0116] Em certas modalidades, R2 é heteroarila de 6 membros. Em certas modalidades, a heteroarila de 6 membros tem 6-10 átomos anulares. Em certas modalidades, a heteroarila de 6 membros tem 6-9 átomos anulares. Em certas modalidades, a heteroarila de 6 membros tem 6 átomos anulares.
[0117] Em certas modalidades, R2 é uma heteroarila de 6 membros contendo 1 ou 2 nitrogênios. Em certas modalidades, R2 é uma heteroarila de 6 membros contendo 1 nitrogênio. Em certas modalidades, R2 é uma heteroarila de 6 membros contendo 2 nitrogênios.
[0118] Em certas modalidades, a heteroarila de X6 X7 X3 X5 6 membros é X4 , em que X3 é N ou CR2c; X4 é N ou CR2d; X5 é N ou CR2e; e X6 e X7 são independentemente N ou CR2n.
[0119] Em certas modalidades, R2 é uma heteroarila de 6 membros não substituído ou substituído, em que a heteroarila de 6 membros é selecionada do grupo que
N
N N consiste em N , , N e N . Em certas modalidades, R2 é heteroarila de 6 membros é substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C6arila, -OR23a, C3-C10cicloalquila, C2-C6alcenila, -CN e - NR23aR24a.
[0120] Em certas modalidades, R2 é C6arila. Em certas modalidades, o anel de arila é uma C6 arila com 6-14 átomos anulares. Em certas modalidades, o anel de arila é uma C6 arila com 6-10 átomos anulares. Em certas modalidades, o anel de arila é uma C6 arila com 6-12 átomos anulares. Em certas modalidades, o anel de arila é uma C6 arila com 6 átomos anulares.
[0121] Em certas modalidades, R2 é selecionado do grupo que consiste em C1-C6alquila, C3-C10cicloalquila, heterociclila de 3-7 membros, heteroarila de 5 membros, - X6 X7 R2b R2f R2j R2m X3 X5 2g 2h NR R , X2 , R2k e X4 .
X6 X7 X3 X5
[0122] Em certas modalidades, R 2 é X4 , em que X3 é N ou CR2c; X4 é N ou CR2d; X5 é N ou CR2e; e X6 e X7 são independentemente N ou CR2n.
[0123] Em certas modalidades, R2 é C1- 2 C6alquila. Em certas modalidades, R é C1alquila, C2alquila, C3alquila, C4alquila, C5alquila ou C6alquila. Em certas modalidades, R2 é C1-C6alquila substituído com uma ou mais C6arila.
[0124] Em certas modalidades, R2 é uma C3- C10cicloalquila. Em certas modalidades, a C3-C10cicloalquila tem 3-14 átomos anulares. Em certas modalidades, a C3- C10cicloalquila tem 3-12 átomos anulares. Em certas modalidades, a C3-C10cicloalquila tem 3-10 átomos anulares. Em certas modalidades, R2 é uma C3-C9cicloalquila com 3-9 átomos anulares. Em certas modalidades, R2 é uma C3- C9cicloalquila com 3-14 átomos anulares. Em certas modalidades, R2 é uma C3-C9cicloalquila com 3-10 átomos anulares. Em certas modalidades, R2 é uma C3-C8cicloalquila com 3-8 átomos anulares. Em certas modalidades, R2 é uma C3-C8cicloalquila com 3-14 átomos anulares. Em certas modalidades, R2 é uma C3-C7cicloalquila com 3-14 átomos anulares. Em certas modalidades, R2 é uma C3-C7cicloalquila com 3-10 átomos anulares. Em certas modalidades, R2 é uma C3-C7cicloalquila com 3-7 átomos anulares.
[0125] Em certas modalidades, R2 é C5cicloalquila, C6cicloalquila ou C7cicloalquila.
[0126] Exemplos de grupos cicloalquila incluem ciclohexila, cicloheptila, 2-adamantila ( ), 2-(2,3- di-hidro-1H-indeno) ( ) e 9-fluorenila ( ). Como observado acima, anéis de cicloalquila podem ser adicionalmente caracterizados pelo número de átomos anulares. Por exemplo, um anel de ciclohexila é um anel de C6cicloalquila com 6 átomos anulares, enquanto 2-(2,3-di- hidro-1H-indeno) é um anel de C5cicloalquila com 9 átomos anulares. Além disso, por exemplo, 9-fluorenila é um anel de C5cicloalquila com 13 átomos anulares e 2-adamantila é um anel de C6cicloalquila 10 átomos anulares.
[0127] Em certas modalidades, R2 é uma C3- C10cicloalquila não substituído ou substituído, em que o C3- C10cicloalquila é selecionada do grupo que consiste em
O , , , , ,
e . Em certas modalidades, R2 é C3- C10cicloalquila substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C6alquila e C6arila.
[0128] Em certas modalidades, R2 é uma heterociclila de 3-7 membros. Em certas modalidades, a heterociclila de 3-7 membros tem 3-7 átomos anulares. Em certas modalidades, a heterociclila de 3-7 membros tem 3-14 átomos anulares. Em certas modalidades, a heterociclila de 3-7 membros tem 3-12 átomos anulares. Em certas modalidades, a heterociclila de 3-7 membros tem 3-10 átomos anulares. Em certas modalidades, R2 é uma heterociclila de 3-6 membros. Em certas modalidades, a heterociclila de 3-6 membros tem 3-6 átomos anulares. Em certas modalidades, R2 é uma heterociclila de 3-5 membros. Em certas modalidades, a heterociclila de 3-5 membros tem 3-5 átomos anulares. Em certas modalidades, a heterociclila de 3-5 membros tem 3-9 átomos anulares.
[0129] Em certas modalidades, R2 é uma heterociclila de 3-7 membros não substituído ou substituído, em que a heterociclila de 3-7 membros é
O
N selecionado do grupo que consiste em , ,
N N e . Em certas modalidades, R2 é heterociclila de 3-7 membros substituído com uma ou mais
C1-C6alquila.
[0130] Em certas modalidades, R2 é uma heteroarila de 5 membros. Em certas modalidades, a heteroarila de 5 membros tem 5 átomos anulares. Em certas modalidades, a heteroarila de 5 membros tem 5-8 átomos anulares. Em certas modalidades, a heteroarila de 5 membros tem 5-9 átomos anulares. Em certas modalidades, a heteroarila de 5 membros tem 5-10 átomos anulares. Em certas modalidades, a heteroarila de 5 membros tem 5-12 átomos anulares.
[0131] Em certas modalidades, R2 é uma heteroarila de 5 membros contendo 1 ou 2 nitrogênios. Em certas modalidades, R2 é uma heteroarila de 5 membros 2 contendo 1 nitrogênio. Em certas modalidades, R é uma heteroarila de 5 membros contendo 2 nitrogênios.
[0132] Em certas modalidades, R2 é uma heteroarila de 5 membros não substituído ou substituído, em que a heteroarila de 5 membros é selecionada do grupo que
N N O N N N N N
N consiste em , , , e . Em certas modalidades, R2 é heteroarila de 5 membros substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C6alquila, C6arila, oxo e -(CH2)1-4C3-C10cicloalquila.
[0133] Em certas modalidades, R2 é heteroarila de 5 membros é selecionada do grupo que consiste em
F F
N N N N N N , e .
X6 X7 R2j R2m
[0134] Em certas modalidades, R2 é R2k , X6 e X7 são independentemente N ou CR2n, em que pelo menos um dentre X6 e X7 é N. Em certas modalidades, um dentre X6 e X7 é N. Em certas modalidades, X6 e X7 são N.
[0135] Em certas modalidades, R2 é -NR2gR2h. Conforme descrito acima, cada R2g e R2h é independentemente H, D, C1-C6alquila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros, ou heteroarila de 5-6 membros, em que o C1-C6alquila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros, e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, C1- C6haloalquila, C2-C6alcenila, oxo, -OR21a,-C(O)R21b, - P(O)R21bR22b, -S(O)2R21b, -S(O)R21b, -NR21aR22a, -NR21aC(O)R22a, - NR21aC(O)OR22a, -NR21aC(O)NR22a, -NR21aS(O)2R22a, -(CH2)1-4C3- C10cicloalquila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros. Em certas modalidades, R2g é H e R2h é D, C1-C6alquila, C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros.
[0136] Em certas modalidades, R2 é X2 R2b R2f X3 X5 ou X4 ; em que X2 é N ou CR2a; X3 é N ou CR2c; X4 é N ou CR2d; e X5 é N ou CR2e.
[0137] Em certas modalidades, R2 é X2 .
[0138] Em certas modalidades, X2 é CR2a. Em 2 certas modalidades, X é N.
[0139] Em certas modalidades, R2a é H, halogênio, C1-C6alquila ou -COR3b. Em certos exemplos, R2a é H, flúor, cloro, metila ou -COOH.
[0140] Em certas modalidades, R2 é F .
Em certas modalidades, R2 é .
[0141] Em certas modalidades, R2 é R2b R2f X3 X5 X4 .
[0142] Em certas modalidades, X3 é CR2c; X4 é CR2d; e X5 é CR2d.
[0143] Em certas modalidades, cada R2b, R2c,
R2d, R2e e R2f é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, D, halogênio, C1-C6alquila, C3- C10cicloalquila e -CN. Em certos exemplos, cada R , R2c, 2b R2d, R2e e R2f é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, halogênio e C1-C6alquila. Em certos exemplos, dois dentre R2b, R2c, R2d, R2e e R2f são independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio e C1-C6alquila. Em certos exemplos, três dentre R2b, R2c, R2d, R2e e R2f são independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio e C1-C6alquila.
R2b R2f
[0144] Em certas modalidades, R2 é R2d . Em certos exemplos, R2b e R2f são C1-C6alquila. Em certos exemplos, R2d é halogênio.
[0145] Em certas modalidades, R2 é F .
[0146] Em certas modalidades, X3 é N; X4 é CR2d; e X5 é CR2d. Em certas modalidades, X3 é CR2c; X4 é N; e X5 é CR2d. Em certas modalidades, X3 é CR2c; X4 é CR2d; e X5 é N.
[0147] Conforme descrito acima, R1 é R1w N R1w N N
N R1x R1y R1y selecionado do grupo que consiste em , R1x ,
R1w N N N R1w
N R1x R1y R1y R1x . Em certas modalidades, R1 é . Em R1w
N N R1y certas modalidades, R1 é R1x . Em certas modalidades, R1w
N N R1y R1 é R1x .
[0148] Em certas modalidades, R1w e R1y não se unem aos átomos aos quais os mesmos estão ligados para formar uma heterociclila de 3-7 membros.
[0149] Em certas modalidades, R1x e R1y não se unem aos átomos aos quais os mesmos estão ligados para formar uma C3-C10cicloalquila ou uma heterociclila de 3-7 membros.
[0150] Em certas modalidades, R1y e os átomos aos quais o mesmo está ligado, não se une nem com R1x ou R1w, ou seus átomos fixados, para formar uma C3- C10cicloalquila ou uma heterociclila de 3-7 membros.
[0151] Em certas modalidades, pelo menos um dentre R1w, R1x e R1y é diferente de H. Em certas modalidades um dentre R1w, R1x e R1y é diferente de H. Em certas modalidades, R1w, R1x e R1y são diferentes de H. Em certas modalidades, R1w, R1x e R1y são H.
[0152] Em certas modalidades, R1w é selecionado do grupo que consiste em H, D, -CN, -C(O)R5b, -S(O)2R5b, - S(O)R5b, C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-
C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3- 7 membros e heteroarila de 5-6 membros; em que o C1- C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR5a,-C(O)R5b, -P(O)R5bR6b, - S(O)2R5b,-S(O)R5b, -NR5aR6a, -NR5aC(O)R6a, -NR5aC(O)OR6a, - NR5aC(O)NR6a, -NR5aS(O)2R6a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros.
[0153] Em certas modalidades, cada R1x e R1y é independentemente, H, D, halogênio, -CN, -NO2,-SR7a, -OR7a, -C(O)R7b, -P(O)R7bR8b, -S(O)2R7b, -S(O)R7b, −NR7aR8a, - NR7aC(O)R8a, -NR7aC(O)OR8a, -NR7aC(O)NR8a, -NR7aS(O)2R8a, C1- C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C6alquila, C2- C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR7a, -C(O)R7b, -P(O)R7bR8b, - S(O)2R , 7b -S(O)R , 7b −NR R , 7a 8a 7a -NR C(O)R , 8a 7a -NR C(O)OR , 8a - NR7aC(O)NR8a, -NR7aS(O)2R8a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros.
[0154] Em certas modalidades, R1w é H ou C1- C6alquila. Em certas modalidades, R1x é H ou C1-C6alquila. Em certas modalidades, R1y é H ou C1-C6alquila.
[0155] Em certas modalidades, R1w e R1y, junto com os átomos aos quais os mesmos estão ligados podem formar uma heterociclila de 3-7 membros; em que a heterociclila de 3-7 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR9a, -C(O)R9b, -P(O)R9bR10b, - S(O)2R9b, -S(O)R9b, −NR9aR10a, -NR9aC(O)R10a, -NR9aC(O)OR10a, - NR9aC(O)NR10a e -NR9aS(O)2R10a.
[0156] Em certas modalidades, quando R1w e R1y se unem aos átomos aos quais os mesmos estão ligados para formar uma heterociclila de 3-7 membros, R1w e R1y são adjacentes.
[0157] Em certas modalidades, R1x e R1y, junto com os átomos aos quais os mesmos estão ligados podem formar uma C3-C10cicloalquila ou uma heterociclila de 3-7 membros; em que o C3-C10cicloalquila e heterociclila de 3-7 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1- C6alquila, -OR9a, -C(O)R9b, -P(O)R9bR10b, -S(O)2R9b, -S(O)R9b, −NR9aR10a, -NR9aC(O)R10a, -NR9aC(O)OR10a, -NR9aC(O)NR10a e - NR9aS(O)2R10a.
[0158] Em certas modalidades, quando R1x e R1y se unem aos átomos aos quais os mesmos estão ligados para formar uma C3-C10cicloalquila ou uma heterociclila de 3-7 membros, R1x e R1y são adjacentes.
[0159] Em certas modalidades, quando R1x e R1y se unem aos átomos aos quais os mesmos estão ligados para formar a 5-6 membered arila ou heteroarila, R1x e R1y são adjacentes.
[0160] Em certas modalidades, R1z é H.
[0161] Conforme descrito acima, em certas 1 modalidades, R é selecionado do grupo que consiste em R1a R1b 1e
R R1f R1a R1b N N R1a R1b R1e R1g N N R1z N N R1c R1f R1h R1z R1z O 1c O R1d O 1dR R1c , R e R1d .
[0162] Em certas modalidades, R1 é R1a R1b R1e R1a R1b
N N N N R1z R1f R1c 1c R1z O 1dR O R1d R . Em certas modalidades, R 1 é . R1a R1b 1e
R R1f
N N R1g R1z R1h
O R1c Em certas modalidades, R 1 é R1d .
[0163] Em certas modalidades, R1 é R1a R1b
N N
N N R1z R1z
O O . Em certas modalidades, R1 é . R1e
N N R1f R1z
O Em certas modalidades, R1 é . Em
N
N R1z R1c O R1d certas modalidades, R1 é .
[0164] Em certas modalidades, R1 é selecionado
R1a R1b R1a R1b
N N
N N R1z R1z R1c O O R1d do grupo que consiste em , e R1a R1b N R1e
N R1f R1z
O .
[0165] Em certas modalidades, R1 é selecionado R1a R1b R1e R1e
N N N R1f N R1f R1z R1z
O O do grupo que consiste em , R1e
N N R1f R1z R1c O R1d e .
[0166] Em certas modalidades, R1 é selecionado R1a R1b
N N
N N R1z R1z R1c R1c O R1d O R1d do grupo que consiste em , N R1e N R1f R1z R1c O R1d e .
N N R1z
O
[0167] Em certas modalidades, R1 é . R1a R1b
N N R1z
O Em certas modalidades, R1 é .
N N R1c R1z O R1d 1 Em certas modalidades, R é .
[0168] Em certas modalidades, R1 é R1a R1b
N N N N R1z R1z
O O . Em certas modalidades, R1 é . R1e R1f
N N R1z
O Em certas modalidades, R1 é .
N N R1g R1z R1h 1 O Em certas modalidades, R é . Em
N N R1z
O R1c certas modalidades, R 1 é R1d .
[0169] Em certas modalidades, R1 é selecionado
O HN N N O N O N O N O
N N N N do grupo que consiste em , , , ,
F HN N O N O O N N N N N N
N N , , , e . 1
[0170] Em certas modalidades, R é selecionado
O HN N N O N O N O N O
N N N N do grupo que consiste em , , , ,
F HN N O N O O N N N
N , e .
[0171] Em certas modalidades, R1 é selecionado
N
N N do grupo que consiste em N e . 1
[0172] Em certas modalidades, R é selecionado
O HN N O N O N O N O
N N N N do grupo que consiste em , , e .
[0173] Em certas modalidades, R1 é selecionado
O HN N O N O N O N O
N N N N do grupo que consiste em , , e .
[0174] Em certas modalidades, R1 é selecionado
O HN O N O O N O N N N
N do grupo que consiste em , , ,
HN N O O H 2N
HO N O O N O O N O N O N N N N N N N N H N N , , , , , HO O NH NH NH F O O O N N N N N N , , , O
H H H N H 2N N HN N N N
O O O O N N N N N
N N N , , , , H 2N NH N NH2
N N N O O O N O N N N N N N N , , , , O NH O HO N O O N O N N N
N , e .
[0175] Em certas modalidades, R1 é selecionado
O O N N N
N do grupo que consiste em e .
[0176] Em certas modalidades, R1 é selecionado
H HN N O O O N N N N N
N do grupo que consiste em , , ,
O O O O O O O O N N N N N N
N N N N N N , , , , e .
[0177] Em certas modalidades, R1 é selecionado
O N O O O N N N N N N
N do grupo que consiste em , , ,
O O N N
N N , e .
[0178] Em certas modalidades, R1 é selecionado
NH N N N N
N do grupo que consiste em e .
[0179] Em certas modalidades, R1 é selecionado
F F N N N F N N
N do grupo que consiste em , e .
S N N
[0180] Em certas modalidades, R1 é . 1
[0181] Em certas modalidades, R é selecionado
O HN O N O O N O N N N
N do grupo que consiste em , , ,
O NH2 HN N N
NH F N O N O N O O O N N N N N N N , , , , ,
O NH2 NH
O O N O N O N O O O O N N N N N N N N N , , , , , , HN H N O O O N N N
N N N , e .
[0182] Em certas modalidades, R1 é selecionado
O HN O N O O N O N N N
N do grupo que consiste em , , ,
O NH2 HN N
H N N F N O N O N O O O N N N N N N N , , , , ,
O NH2 NH
O O N O N O N O O O O N N N N N N N N N , , , , , , HN H N O O O N N N
N N N , e .
[0183] Em certas modalidades, R1a e R1b são independentemente H, halogênio, -OR11a, -C(O)R11b, - P(O)R11bR12b, -S(O)2R11b, -S(O)R11b, −NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, - NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a, -NR11aS(O)2R12a, C1-C6alquila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros. Em certas modalidades, pelo menos um dentre R1a e R1b é diferente de H. Em certas 1a 1b modalidades um dentre R e R é diferente de H. Em certas modalidades, tanto R1a como R1b são diferentes de H. Em certas modalidades, R1a e R1b são H.
[0184] Em certas modalidades, R1c e R1d são independentemente H, halogênio, -OR11a, -C(O)R11b, - P(O)R11bR12b, -S(O)2R11b, -S(O)R11b, −NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, - NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a, -NR11aS(O)2R12a, C1-C6alquila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros. Em certas modalidades, pelo menos um dentre R1c e R1d é diferente de H. Em certas 1c 1d modalidades um dentre R e R é diferente de H. Em certas 1c 1d modalidades, tanto R como R são diferentes de H. Em certas modalidades, R1c e R1d são H.
[0185] Em certas modalidades, R1e e R1f são independentemente H, halogênio, -OR11a, -C(O)R11b, - P(O)R11bR12b, -S(O)2R11b, -S(O)R11b, −NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, - NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a, -NR11aS(O)2R12a, C1-C6alquila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros. Em certas modalidades, pelo menos um dentre R1e e R1f é diferente de H. Em certas 1e 1f modalidades um dentre R e R is diferente de H. Em certas 1e modalidades, tanto R como R1f são diferentes de H. Em certas modalidades, R1e e R1f são H.
[0186] Em certas modalidades, R1g e R1h são independentemente H, halogênio, -OR11a, -C(O)R11b, - P(O)R11bR12b, -S(O)2R11b, -S(O)R11b, −NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, - NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a, -NR11aS(O)2R12a, C1-C6alquila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros. Em certas modalidades, pelo menos um dentre R1g e R1h é diferente de H. Em certas modalidades um dentre R1g e R1h é diferente de H. Em certas modalidades, tanto R1g como R1h são diferentes de H. Em certas modalidades, R1g e R1h são H.
[0187] Os compostos da presente divulgação podem conter um grupo amino básico. A incorporação de um grupo amino básico a um composto da presente divulgação, que também pode conter uma fração ácida, seria esperada que existisse como um zwitterion, tendo uma carga líquida zero. Os compostos zwitteriônicos podem ter propriedades físico- químicas diferentes dos ácidos orgânicos fracos. Notavelmente, pode haver aumento dos volumes de distribuição in vivo, bem como diminuição da ligação às proteínas plasmáticas.
[0188] Em certas modalidades, pelo menos um dentre R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f, R1g e R1h é -C(O)R11b, - P(O)R11bR12b, -S(O)2R11b, -S(O)R11b, −NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, - NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a, -NR11aS(O)2R12a, C1-C6alquila, ou heterociclila de 3-7 membros; em que o C1-C6alquila é substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -C(O)R11b, -P(O)R11bR12b, - S(O)2R11b, -S(O)R11b, −NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a e -NR11aS(O)2R12a; e em que a heterociclila de 3-7 membros é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -C(O)R11b, -P(O)R11bR12b, -S(O)2R11b, -S(O)R11b, −NR11aR12a, - NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a e -NR11aS(O)2R12a. Em certas modalidades, a heterociclila de 3-7 membros contém um nitrogênio.
[0189] Em certas modalidades, pelo menos um dentre R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f, R1g e R1h é −NR11aR12a, - NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a, -NR11aS(O)2R12a, C1-C6alquila, ou heterociclila de 3-7 membros; em que o C1- C6alquila é substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -NR11aR12a, - NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a e -NR11aS(O)2R12a; e em que a heterociclila de 3-7 membros é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, - NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a e -NR11aS(O)2R12a. Em certas modalidades, a heterociclila de 3-7 membros contém um nitrogênio.
[0190] Em certas modalidades, R1a e R1b são 11b 11b 12b 11b independentemente H, -C(O)R , -P(O)R R , -S(O)2R , - S(O)R11b, −NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, - NR11aC(O)NR12a, -NR11aS(O)2R12a, C1-C6alquila, ou heterociclila de 3-7 membros; em que o C1-C6alquila é substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -C(O)R11b, -P(O)R11bR12b, -S(O)2R11b, -S(O)R11b,
−NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a e - NR11aS(O)2R12a; e em que a heterociclila de 3-7 membros é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -C(O)R11b, - P(O)R11bR12b, -S(O)2R11b, -S(O)R11b, −NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, - NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a e -NR11aS(O)2R12a. Em certas modalidades, R1a é H e R1b é -C(O)R11b, -P(O)R11bR12b, - S(O)2R11b, -S(O)R11b, −NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a, -NR11aS(O)2R12a, C1-C6alquila, ou heterociclila de 3-7 membros; em que o C1-C6alquila é substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -C(O)R11b, -P(O)R11bR12b, -S(O)2R11b, -S(O)R11b, −NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a e - 11a 12a NR S(O)2R ; e em que a heterociclila de 3-7 membros é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -C(O)R11b, - P(O)R11bR12b, -S(O)2R11b, -S(O)R11b, −NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, - NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a e -NR11aS(O)2R12a. Em certas modalidades, a heterociclila de 3-7 membros contém um nitrogênio. Em certas modalidades, pelo menos um dentre R1a e R1b é diferente de H. Em certas modalidades um dentre R1a e R1b é diferente de H. Em certas modalidades, tanto R1a como R1b são diferentes de H.
[0191] Em certas modalidades, R1a e R1b são independentemente H, −NR 11a 12a R , -NR 11a C(O)R 12a , -NR 11a C(O)OR 12a , -NR11aC(O)NR12a, -NR11aS(O)2R12a, C1-C6alquila, ou heterociclila de 3-7 membros; em que o C1-C6alquila é substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, - NR11aC(O)NR12a e -NR11aS(O)2R12a; e em que a heterociclila de
3-7 membros é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a e - NR11aS(O)2R12a. Em certas modalidades, R1a é H e R1b é −NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a, - NR11aS(O)2R12a, C1-C6alquila, ou heterociclila de 3-7 membros; em que o C1-C6alquila é substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a e - NR11aS(O)2R12a; e em que a heterociclila de 3-7 membros é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -NR11aR12a, - NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a e -NR11aS(O)2R12a. Em certas modalidades, a heterociclila de 3-7 membros contém um nitrogênio. Em certas modalidades, pelo menos um dentre R1a e R1b é diferente de H. Em certas modalidades um dentre R1a e R1b é diferente de H. Em certas modalidades, tanto R1a como R1b são diferentes de H. Em certas modalidades, R1a e R1b são H.
[0192] Em certas modalidades, R1c e R1d são independentemente H, -C(O)R11b, -P(O)R11bR12b, -S(O)2R11b, - S(O)R11b, −NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, - NR11aC(O)NR12a, -NR11aS(O)2R12a, C1-C6alquila, ou heterociclila de 3-7 membros; em que o C1-C6alquila é substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -C(O)R11b, -P(O)R11bR12b, -S(O)2R11b, -S(O)R11b, −NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a e - NR11aS(O)2R12a; e em que a heterociclila de 3-7 membros é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -C(O)R11b, -
P(O)R11bR12b, -S(O)2R11b, -S(O)R11b, −NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, - NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a e -NR11aS(O)2R12a. Em certas 1c 1d 11b 11b 12b modalidades, R é H e R é -C(O)R , -P(O)R R , - S(O)2R 11b , -S(O)R 11b , −NR 11a 12a R , -NR 11a C(O)R 12a , -NR 11a C(O)OR 12a , -NR11aC(O)NR12a, -NR11aS(O)2R12a, C1-C6alquila, ou heterociclila de 3-7 membros; em que o C1-C6alquila é substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -C(O)R11b, -P(O)R11bR12b, -S(O)2R11b, -S(O)R11b, −NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a e - NR11aS(O)2R12a; e em que a heterociclila de 3-7 membros é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -C(O)R11b, - P(O)R11bR12b, -S(O)2R11b, -S(O)R11b, −NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, - NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a e -NR11aS(O)2R12a. Em certas modalidades, a heterociclila de 3-7 membros contém um nitrogênio. Em certas modalidades, pelo menos um dentre R1c e R1d é diferente de H. Em certas modalidades um dentre R1c e R1d é diferente de H. Em certas modalidades, tanto R1c como R1d são diferentes de H.
[0193] Em certas modalidades, R1c e R1d são independentemente H, −NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a, -NR11aS(O)2R12a, C1-C6alquila, ou heterociclila de 3-7 membros; em que o C1-C6alquila é substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, - NR11aC(O)NR12a e -NR11aS(O)2R12a; e em que a heterociclila de 3-7 membros é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a e - NR11aS(O)2R12a. Em certas modalidades, R1c é H e R1d é
−NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a, - NR11aS(O)2R12a, C1-C6alquila, ou heterociclila de 3-7 membros; em que o C1-C6alquila é substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a e - NR11aS(O)2R12a; e em que a heterociclila de 3-7 membros é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -NR11aR12a, - NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a e -NR11aS(O)2R12a. Em certas modalidades, a heterociclila de 3-7 membros contém um nitrogênio. Em certas modalidades, pelo menos um dentre R1c e R1d é diferente de H. Em certas modalidades um dentre R1c e R1d é diferente de H. Em certas modalidades, tanto R1c como R1d são diferentes de H.
[0194] Em certas modalidades, R1e e R1f são independentemente H, -C(O)R11b, -P(O)R11bR12b, -S(O)2R11b, - S(O)R11b, −NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, - NR11aC(O)NR12a, -NR11aS(O)2R12a, C1-C6alquila, ou heterociclila de 3-7 membros; em que o C1-C6alquila é substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -C(O)R11b, -P(O)R11bR12b, -S(O)2R11b, -S(O)R11b, −NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a e - NR11aS(O)2R12a; e em que a heterociclila de 3-7 membros é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -C(O)R11b, - P(O)R11bR12b, -S(O)2R11b, -S(O)R11b, −NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, - NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a e -NR11aS(O)2R12a. Em certas modalidades, R1e é H e R1f é -C(O)R11b, -P(O)R11bR12b, - S(O)2R11b, -S(O)R11b, −NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a, -NR11aS(O)2R12a, C1-C6alquila, ou heterociclila de 3-7 membros; em que o C1-C6alquila é substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -C(O)R11b, -P(O)R11bR12b, -S(O)2R11b, -S(O)R11b, −NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a e - NR11aS(O)2R12a; e em que a heterociclila de 3-7 membros é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -C(O)R11b, - P(O)R11bR12b, -S(O)2R11b, -S(O)R11b, −NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, - NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a e -NR11aS(O)2R12a. Em certas modalidades, a heterociclila de 3-7 membros contém um nitrogênio. Em certas modalidades, pelo menos um dentre R1e e R1f é diferente de H. Em certas modalidades um dentre R1e e R1f é diferente de H. Em certas modalidades, tanto R1e como R1f são diferentes de H.
[0195] Em certas modalidades, R1e e R1f são independentemente H, −NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a, -NR11aS(O)2R12a, C1-C6alquila, ou heterociclila de 3-7 membros; em que o C1-C6alquila é substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, - NR11aC(O)NR12a e -NR11aS(O)2R12a; e em que a heterociclila de 3-7 membros é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a e - NR11aS(O)2R12a. Em certas modalidades, R1e é H e R1f é −NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a, - NR11aS(O)2R12a, C1-C6alquila, ou heterociclila de 3-7 membros; em que o C1-C6alquila é substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a e -
NR11aS(O)2R12a; e em que a heterociclila de 3-7 membros é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -NR11aR12a, - NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a e -NR11aS(O)2R12a. Em certas modalidades, a heterociclila de 3-7 membros contém um nitrogênio. Em certas modalidades, pelo menos um dentre R1e e R1f é diferente de H. Em certas modalidades um dentre R1e e R1f é diferente de H. Em certas modalidades, tanto R1e como R1f são diferentes de H.
[0196] Em certas modalidades, R1g e R1h são independentemente H, -C(O)R11b, -P(O)R11bR12b, -S(O)2R11b, - S(O)R11b, −NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, - NR11aC(O)NR12a, -NR11aS(O)2R12a, C1-C6alquila, ou heterociclila de 3-7 membros; em que o C1-C6alquila é substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -C(O)R11b, -P(O)R11bR12b, -S(O)2R11b, -S(O)R11b, −NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a e - NR11aS(O)2R12a; e em que a heterociclila de 3-7 membros é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -C(O)R11b, - P(O)R11bR12b, -S(O)2R11b, -S(O)R11b, −NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, - NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a e -NR11aS(O)2R12a. Em certas modalidades, R1g é H e R1h é -C(O)R11b, -P(O)R11bR12b, - S(O)2R 11b , -S(O)R 11b , −NR 11a 12a R , -NR 11a C(O)R 12a , -NR 11a C(O)OR 12a , 11a 12a 11a 12a -NR C(O)NR , -NR S(O)2R , C1-C6alquila, ou heterociclila de 3-7 membros; em que o C1-C6alquila é substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -C(O)R11b, -P(O)R11bR12b, -S(O)2R11b, -S(O)R11b, −NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a e - NR11aS(O)2R12a; e em que a heterociclila de 3-7 membros é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -C(O)R11b, - P(O)R11bR12b, -S(O)2R11b, -S(O)R11b, −NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, - NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a e -NR11aS(O)2R12a. Em certas modalidades, a heterociclila de 3-7 membros contém um nitrogênio. Em certas modalidades, pelo menos um dentre R1g e R1h é diferente de H. Em certas modalidades um dentre R1g e R1h é diferente de H. Em certas modalidades, tanto R1g como R1h são diferentes de H.
[0197] Em certas modalidades, R1g e R1h são independentemente H, −NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a, -NR11aS(O)2R12a, C1-C6alquila, ou heterociclila de 3-7 membros; em que o C1-C6alquila é substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, - NR11aC(O)NR12a e -NR11aS(O)2R12a; e em que a heterociclila de 3-7 membros é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a e - NR11aS(O)2R12a. Em certas modalidades, R1g é H e R1h é −NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a, - NR11aS(O)2R12a, C1-C6alquila, ou heterociclila de 3-7 membros; em que o C1-C6alquila é substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a e - NR11aS(O)2R12a; e em que a heterociclila de 3-7 membros é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -NR11aR12a, - NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a e -NR11aS(O)2R12a. Em certas modalidades, a heterociclila de 3-7 membros contém um nitrogênio. Em certas modalidades, pelo menos um dentre R1g e R1h é diferente de H. Em certas modalidades um dentre R1g e R1h é diferente de H. Em certas modalidades, tanto R1g como R1h são diferentes de H.
[0198] A presente divulgação fornece um composto e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos (por exemplo, hidratos), isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos, em que a fórmula é a Fórmula (I) (por exemplo, as Fórmulas (I-1), (I-2), (I-3), (I-4), (I-5) e (I-6)): R100
O N O S R2 R1 N N H H (I).
[0199] A presente divulgação fornece um composto e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos (por exemplo, hidratos), isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos, em que a fórmula é a Fórmula (Ia): R100
O N O S R2 R1 N N H H (Ia).
[0200] A presente divulgação fornece um composto e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos (por exemplo, hidratos), isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos, em que a fórmula é a Fórmula (Ib): R100
O N O S R2 R1 N N H H (Ib).
[0201] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece um composto das Fórmulas (I), (Ia), ou (Ib), que tem um, dois ou três das seguintes características: a) R100 ser H; R1a R1b R1e
N N R1z R1f 1c O 1dR b) R1 é R ; c) R2 é X2 ; e d) X2 é CH ou CF.
[0202] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece um composto das Fórmulas (I), (Ia), ou (Ib), que tem um, dois ou três das seguintes características: a) R100 ser H; R1a R1b R1e
N N R1z R1f 1c O 1dR b) R1 é R ; R2b R2f X3 X5 c) R 2 é X4 ; e d) X3 é CR2c; X4 é CR2d; e X5 é CR2d.
[0203] Os compostos representativos são listados na Tabela 1. Entende-se que enantiômeros e diastereômeros individuais estão incluídos na tabela abaixo por Composto N° e Nome do Composto, e suas estruturas correspondentes podem ser facilmente determinadas a partir deles. Em alguns casos, os enantiômeros ou diastereômeros são identificados por suas respectivas propriedades, por exemplo, tempos de retenção em uma HPLC quiral ou suas atividades biológicas e as estereo configurações absolutas dos centros quirais são arbitrariamente atribuídas. Tabela 1 Ex. Estrutura do Composto Nome N° N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro- O s-indacen-4-il)carbamoil)-
N 1 N O O 6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-
S N N b][1,3]oxazina-3- H2N H sulfonimidamida O N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro- 2 s-indacen-4-il)carbamoil)-6-
O 19 N metoxi-6,7-di-hidro-5H-
N O O 20 S pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-
N N H 2N H 3-sulfonimidamida N’-((4-fluoro-2,6-
F O diisopropilfenil)carbamoil)- H 2N O
S 3 N N N 6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-
H N b][1,3]oxazina-3-
O sulfonimidamida
Ex. Estrutura do Composto Nome N° N’-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7- F hexahidro-s-indacen-4- 4 O O il)carbamoil)-6,7-di-hidro- 21 N O N S N N 5H-pirazol[5,1- 22 H H 2N b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro- O s-indacen-4-il)carbamoil)-1- 5 H 2N N metil-1H-pirazol-4-
N S N H N O sulfonimidamida N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro- 6 s-indacen-4-il)carbamoil)- 80 O 6,6-dimetil-6,7-di-hidro-5H-
O NH
O 81 N S N pirazol[5,1-b][1,3]oxazina- N NH2 3-sulfonimidamida N’-((4-fluoro-2,6-
N O N diisopropilfenil)carbamoil)- 7 O S O 6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-
F 8 H2N N N b][1,3]oxazina-3-
H sulfonimidamida
Ex. Estrutura do Composto Nome N° N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro- O s-indacen-4-il)carbamoil)-N-
NH 9 O metil-6,7-di-hidro-5H-
N
N S HN pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-
N O 3-sulfonimidamida 1-(ciclopropilmetil)-N’- O ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- 10 H 2N N indacen-4-il)carbamoil)-1H-
N S N H
N O pirazol-4-sulfonimidamida N-benzil-N’-((1,2,3,5,6,7- HN hexahidro-s-indacen-4-
NH N 11 S il)carbamoil)-1-metil-1H-
O
O N N pirazol-3-sulfonimidamida N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro- HN s-indacen-4-il)carbamoil)-1- H 2N N 12 S metil-1H-pirazol-3-
O
O N N sulfonimidamida N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro- s-indacen-4-il)carbamoil)- 13 O O O S 6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- 14 N N N H b][1,3]oxazina-3- NH2
N sulfonimidamida
Ex. Estrutura do Composto Nome N°
O N’-((4-fluoro-2,6- 15 diisopropilfenil)carbamoil)-
N O 23 F 6-metoxi-6,7-di-hidro-5H-
N O O 24 S pirazol[5,1-b][1,3]oxazina- H2N N N
H 3-sulfonimidamida NH N’-((4-fluoro-2,6- diisopropilfenil)carbamoil)- 16 N O 6-(metilamino)-6,7-di-hidro- 27 F N O O 5H-pirazol[5,1- 28 S H2N N N H b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-
NH s-indacen-4-il)carbamoil)-6- 17 N O (metilamino)-6,7-di-hidro- 25 N O O 5H-pirazol[5,1- 26 S H 2N N N b][1,3]oxazina-3-
H sulfonimidamida N’-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7-
O hexahidro-s-indacen-4- 18 N O il)carbamoil)-6-metoxi-6,7-
F N O O di-hidro-5H-pirazol[5,1- 32 S H 2N N N b][1,3]oxazina-3-
H sulfonimidamida
Ex. Estrutura do Composto Nome N° N’-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7-
F O hexahidro-s-indacen-4-
N O 29 O il)carbamoil)-2,3-di-
N S N N H hidropirazol[5,1-b]oxazol-7- H 2N sulfonimidamida N’-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7- F hexahidro-s-indacen-4- O il)carbamoil)-5,6,7,8-
N O 30 O N S N N tetrahidropirazol[5,1-
H H 2N b][1,3]oxazepina-3- sulfonimidamida
Ex. Estrutura do Composto Nome N° 6-(dimetilamino)-N’- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6,7- di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida (6S)-6-(dimetilamino)-N’- N ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- 33 O indacen-4-il)carbamoil)-6,7-
N O 34 O di-hidro-5H-pirazol[5,1-
N S N N H b][1,3]oxazina-3- H 2N sulfonimidamida (6R)-6-(dimetilamino)-N’- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6,7- di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida
Ex. Estrutura do Composto Nome N° 6-((2-fluoroetil)amino)-N’- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6,7- di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida (6S)-6-((2- fluoroetil)amino)-N’- NH ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-
F 35 O indacen-4-il)carbamoil)-6,7-
N O
O 36 N S N N di-hidro-5H-pirazol[5,1-
H H 2N b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida (6R)-6-((2- fluoroetil)amino)-N’- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6,7- di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida ácido 8-(3-(amino(6,7-di-
O hidro-5H-pirazol[5,1-
OH O b][1,3]oxazin-3-il)(oxo)-λ6- 37 N O O sulfaneilideno)ureido)-
N S N N
H H 2N 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indaceno-4-carboxílico
Ex. Estrutura do Composto Nome N° N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro- s-indacen-4-il)carbamoil)-6- (3-metoxiazetidin-1-il)-6,7- di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida (6S)-N’-((1,2,3,5,6,7-
O hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6-(3-
N 38 metoxiazetidin-1-il)-6,7-di- 39 O hidro-5H-pirazol[5,1-
N N O O b][1,3]oxazina-3-
S N N sulfonimidamida H 2N H (6R)-N’-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6-(3- metoxiazetidin-1-il)-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida
Ex. Estrutura do Composto Nome N° N’-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6- (metilamino)-6,7-di-hidro- 5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida (6S)-N’-((8-fluoro-
NH 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- 40 F indacen-4-il)carbamoil)-6- 41 O N O (metilamino)-6,7-di-hidro-
O 82 N N S N 5H-pirazol[5,1-
H 83 H 2N b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida (6R)-N’-((8-fluoro- 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6- (metilamino)-6,7-di-hidro- 5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida
Ex. Estrutura do Composto Nome N° N’-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6-(3- metoxiazetidin-1-il)-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida O (6S)-N’-((8-fluoro- 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- N indacen-4-il)carbamoil)-6- 42 (3-metoxiazetidin-1-il)-6,7- 43 O N F di-hidro-5H-pirazol[5,1-
N O O S b][1,3]oxazina-3-
N N H 2N H sulfonimidamida (6R)-N’-((8-fluoro- 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6- (3-metoxiazetidin-1-il)-6,7- di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida
Ex. Estrutura do Composto Nome N° 6-(dimetilamino)-N’-((8- fluoro-1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6,7-di-hidro- 5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida (6S)-6-(dimetilamino)-N’- ((8-fluoro-1,2,3,5,6,7-
N F hexahidro-s-indacen-4- 44 O N O il)carbamoil)-6,7-di-hidro- 45 O N S N N 5H-pirazol[5,1-
H H 2N b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida (6R)-6-(dimetilamino)-N’- ((8-fluoro-1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6,7-di-hidro- 5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida
Ex. Estrutura do Composto Nome N° N’-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6-((2- fluoroetil)amino)-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida (6S)-N’-((8- fluoro-1,2,3,5,6,7-
F NH hexahidro-s-indacen-4-
F 46 O il)carbamoil)-6-((2-
N O 47 O fluoroetil)amino)-6,7-di-
N S N N
H H 2N hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida (6R)-N’-((8-fluoro- 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6- ((2-fluoroetil)amino)-6,7- di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida
Ex. Estrutura do Composto Nome N° N’-((2,4-diisopropil-6- metoxipiridin-3- il)carbamoil)-6-(3- metoxiazetidin-1-il)-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida (6S)-N’-((2,4-diisopropil-6- O metoxipiridin-3-
N il)carbamoil)-6-(3- 48 O
O metoxiazetidin-1-il)-6,7-di- 49 O N N O hidro-5H-pirazol[5,1-
N S N N H b][1,3]oxazina-3- H 2N sulfonimidamida (6R)-N’-((2,4-diisopropil-6- metoxipiridin-3- il)carbamoil)-6-(3- metoxiazetidin-1-il)-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida
Ex. Estrutura do Composto Nome N° N’-((2,4-diisopropil-6- metoxipiridin-3- il)carbamoil)-6- (metilamino)-6,7-di-hidro- 5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida (6S)-N’-((2,4-diisopropil-6-
NH metoxipiridin-3-
O il)carbamoil)-6- 50 O N O N (metilamino)-6,7-di-hidro-
O 51 N N S N 5H-pirazol[5,1-
H H 2N b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida (6R)-N’-((2,4-diisopropil-6- metoxipiridin-3- il)carbamoil)-6- (metilamino)-6,7-di-hidro- 5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida
Ex. Estrutura do Composto Nome N° N’-((2,4-diisopropil-6- metoxipiridin-3- il)carbamoil)-6-metoxi-6,7- di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida O (6S)-N’-((2,4-diisopropil-6- metoxipiridin-3- 52 N O il)carbamoil)-6-metoxi-6,7-
N O O N O 53 di-hidro-5H-pirazol[5,1-
S H 2N N b][1,3]oxazina-3-
N
H sulfonimidamida (6R)-N’-((2,4-diisopropil-6- metoxipiridin-3- il)carbamoil)-6-metoxi-6,7- di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida
Ex. Estrutura do Composto Nome N° N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro- s-indacen-4-il)carbamoil)-6- ((2-metoxietil)amino)-6,7- di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida (6S)-N’-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4- O il)carbamoil)-6-((2-
NH 54 O metoxietil)amino)-6,7-di-
N O 55 O hidro-5H-pirazol[5,1-
N S N N H b][1,3]oxazina-3- H 2N sulfonimidamida (6R)-N’-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6-((2- metoxietil)amino)-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida
Ex. Estrutura do Composto Nome N° N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro- s-indacen-4-il)carbamoil)-6- (2-(metilamino)etoxi)-6,7- di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida (6S)-N’-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4- HN il)carbamoil)-6-(2-
O 56 O (metilamino)etoxi)-6,7-di-
N O 57 O hidro-5H-pirazol[5,1-
N S N N H b][1,3]oxazina-3- H 2N sulfonimidamida (6R)-N’-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6-(2- (metilamino)etoxi)-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida
Ex. Estrutura do Composto Nome N° 6-amino-N’-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6,7-di-hidro- 5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida (6S)-6-amino-N’- H 2N ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- 58 O indacen-4-il)carbamoil)-6,7-
N O
O 59 N N di-hidro-5H-pirazol[5,1-
S N
H H 2N b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida (6R)-6-amino-N’- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6,7- di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro- s-indacen-4-il)carbamoil)-
N 60 N O O 4,5,6,7-
S N N tetrahidropirazol[1,5- H2N H a]piridina-3-sulfonimidamida
Ex. Estrutura do Composto Nome N° N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro- O s-indacen-4-il)carbamoil)- 61 N 7,8-di-hidro-4H,6H-
N O O 62 S pirazol[5,1-
N N H 2N H c][1,4]oxazepina-3- sulfonimidamida N-ciano-N’-((8-fluoro- 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6- (3-metoxiazetidin-1-il)-6,7- di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida
N (6S)-N-ciano-N’-((8-fluoro-
HN F O O 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-
N S N N indacen-4-il)carbamoil)-6-
N H 63 O (3-metoxiazetidin-1-il)-6,7-
N di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3- O sulfonimidamida (6R)-N-ciano-N’-((8-fluoro- 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6- (3-metoxiazetidin-1-il)-6,7- di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida
Ex. Estrutura do Composto Nome N° N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro- s-indacen-4-il)carbamoil)-7- metil-5,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepina-3- sulfonimidamida (7S)-N’-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4- 64 il)carbamoil)-7-metil- 65 O 5,6,7,8-
N
N O O 66 tetrahidropirazol[5,1-
S
N N 67 H 2N H b][1,3]oxazepina-3- sulfonimidamida (7R)-N’-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-7-metil- 5,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepina-3- sulfonimidamida N-ciano-N’-((1,2,3,5,6,7-
N hexahidro-s-indacen-4- 68 HN O O il)carbamoil)-6,7-di-hidro-
N S 69 N N 5H-pirazol[5,1-
N H O b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida
Ex. Estrutura do Composto Nome N° N’-((2,4-diisopropil-6-(2- (metilamino)etoxi)piridin-3-
O
N O 70 O O N il)carbamoil)-6,7-di-hidro-
N
H 71 S N 5H-pirazol[5,1-
N N H2N H b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro- s-indacen-4-il)carbamoil)-
NH 72 N 4,5,6,7-
N O O 73 S tetrahidropirazol[1,5-
N N H 2N H a]pirimidina-3- sulfonimidamida
Ex. Estrutura do Composto Nome N° N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro- s-indacen-4-il)carbamoil)-6- metil-5,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepina-3- sulfonimidamida (6R)-N’-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4- 74 il)carbamoil)-6-metil- 75 O 5,6,7,8-
N 78 N O O tetrahidropirazol[5,1-
S 79 N N b][1,3]oxazepina-3- H 2N H sulfonimidamida (6S)-N’-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6-metil- 5,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepina-3- sulfonimidamida N’-((2,4-diisopropil-6- metoxipiridin-3-
O 76 N il)carbamoil)-6,6-dimetil-
N O O O 77 S 6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-
N N N H 2N b][1,3]oxazina-3-
H sulfonimidamida
Ex. Estrutura do Composto Nome N° N’-((2,4-diisopropil-6- ((metilamino)metil)piridin-
O
N 84 O O N 3-il)carbamoil)-6,7-di-
N
H 85 S N hidro-5H-pirazol[5,1-
N N H2N H b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro- s-indacen-4-il)carbamoil)-6- metoxi-5,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepina-3- sulfonimidamida (6R)-N’-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-
O 86 il)carbamoil)-6-metoxi- 87 O 5,6,7,8-
N 92 N O O tetrahidropirazol[5,1-
S 93 H 2N N N b][1,3]oxazepina-3-
H sulfonimidamida (6S)-N’-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6-metoxi- 5,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepina-3- sulfonimidamida
Ex. Estrutura do Composto Nome N° N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro- s-indacen-4-il)carbamoil)-7- metoxi-5,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepina-3- sulfonimidamida (7S)-N’-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-
O 88 il)carbamoil)-7-metoxi- 89 N O 5,6,7,8- 90 N O O tetrahidropirazol[5,1-
S 91 N N b][1,3]oxazepina-3- H 2N H sulfonimidamida (7R)-N’-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-7-metoxi- 5,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepina-3- sulfonimidamida N-ciano-N’-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-
N O il)carbamoil)-6,6-dimetil- 94 N O
NH N N 6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-
S N
H O b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida
Ex. Estrutura do Composto Nome N° N-(N-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7- O hexahidro-s-indacen-4-
N
F N O O il)carbamoil)-6,7-di-hidro- 95 S HN N N 5H-pirazol[5,1-
H b][1,3]oxazina-3-
O sulfonimidoil)acetamida
F F N’-((1-(2,2-difluoroetil)-
N N 3,5-diisopropil-1H-pirazol- 96 O 4-il)carbamoil)-6,7-di-
NH 97 O hidro-5H-pirazol[5,1- H 2N S N O b][1,3]oxazina-3- N N sulfonimidamida N N N’-((1-etil-3,5-diisopropil- 1H-pirazol-4-il)carbamoil)- 98 O
NH O 6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- 99 H 2N S N b][1,3]oxazina-3-
O sulfonimidamida
N N N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro- S s-indacen-4-il)carbamoil)- 100 N N O O 6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- 101 S N N b][1,3]tiazina-3- H2N H sulfonimidamida
Ex. Estrutura do Composto Nome N° N’-((2,4-diisopropil-6- metoxipiridin-3-
O
N O 102 il)carbamoil)-6,7-di-hidro-
N O O 103 S N 5H-pirazol[5,1-
N N H 2N H b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida
Ex. Estrutura do Composto Nome N° N-ciano-6-(dimetilamino)-N’- ((8-fluoro-1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6,7-di-hidro- 5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida (6S)-N-ciano-6- (dimetilamino)-N’-((8-
N fluoro-1,2,3,5,6,7- O hexahidro-s-indacen-4- 104 N F N O O il)carbamoil)-6,7-di-hidro- 111 S N N 5H-pirazol[5,1-
HN H b][1,3]oxazina-3-
N sulfonimidamida (6R)-N-ciano-6- (dimetilamino)-N’-((8- fluoro-1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6,7-di-hidro- 5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida
Ex. Estrutura do Composto Nome N° N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro- s-indacen-4-il)carbamoil)-7- (metilamino)-5,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepina-3- sulfonimidamida (7S)-N’-((1,2,3,5,6,7-
H hexahidro-s-indacen-4-
N 105 il)carbamoil)-7- 106 O (metilamino)-5,6,7,8-
N 109 N O O tetrahidropirazol[5,1-
S 110 H 2N N N b][1,3]oxazepina-3-
H sulfonimidamida (7R)-N’-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-7- (metilamino)-5,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepina-3- sulfonimidamida N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro- s-indacen-4-il)carbamoil)-4-
N 107 N metil-4,5,6,7-
N O O 108 S tetrahidropirazol[1,5-
N N H2 N H a]pirimidina-3- sulfonimidamida
Ex. Estrutura do Composto Nome N° N-ciano-N’-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-7-metoxi- 5,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepina-3- sulfonimidamida (7R)-N-ciano-N’-
O ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- 112
N O indacen-4-il)carbamoil)-7- 121 N O O metoxi-5,6,7,8- 122 S HN N N tetrahidropirazol[5,1- 123 H b][1,3]oxazepina-3-
N sulfonimidamida (7S)-N-ciano-N’- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-7- metoxi-5,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepina-3- sulfonimidamida
Ex. Estrutura do Composto Nome N° N’-((1-(ciclopropilmetil)- N N 3,5-diisopropil-1H-pirazol- 113 O 4-il)carbamoil)-6,7-di-
NH 114 O hidro-5H-pirazol[5,1- H 2N S N O b][1,3]oxazina-3- N N sulfonimidamida N-(N-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6-metoxi-6,7- di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3- sulfonimidoil)acetamida N-((6S)-N-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-
O 115 O HN O O il)carbamoil)-6-metoxi-6,7-
O
S 116 N N N di-hidro-5H-pirazol[5,1-
H N b][1,3]oxazina-3- sulfonimidoil)acetamida N-((6R)-N-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6-metoxi-6,7- di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3- sulfonimidoil)acetamida
Ex. Estrutura do Composto Nome N° N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-
O s-indacen-4-il)carbamoil)- 117 N 4,5,7,8-
N O O 118 tetrahidropirazol[1,5-
S
N N H 2N H d][1,4]oxazepina-3- sulfonimidamida N’-((4-fluoro-2-isopropil-6-
O
N F (2-metoxipiridin-4-
N O O 119 il)fenil)carbamoil)-6,7-di-
S
N N 120 H 2N H hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3- N O sulfonimidamida N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-
O 124 N s-indacen-4-il)carbamoil)-
N O O 125 S 2,3-di-hidropirazol[5,1-
N N H 2N H b]oxazol-7-sulfonimidamida
Ex. Estrutura do Composto Nome N° N’-((3-metil-1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6,7-di-hidro- 5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida N’-(((S)-3-metil- 126 O 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-
N 127 N O O indacen-4-il)carbamoil)-6,7- 128 S di-hidro-5H-pirazol[5,1-
N N H 2N H 129 b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida N’-(((R)-3-metil- 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6,7- di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida
Ex. Estrutura do Composto Nome N° N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro- s-indacen-4-il)carbamoil)-6- (metilamino)-5,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepina-3- sulfonimidamida (6R)-N’-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-
HN il)carbamoil)-6- 130 O (metilamino)-5,6,7,8- 131 N N O O tetrahidropirazol[5,1- 132 S H 2N N N b][1,3]oxazepina-3-
H sulfonimidamida (6S)-N’-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6- (metilamino)-5,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepina-3- sulfonimidamida 4,4-difluoro-N’- F ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- 133 N F indacen-4-il)carbamoil)-
N O O 134 S 4,5,6,7-
N N H 2N H tetrahidropirazol[1,5- a]piridina-3-sulfonimidamida
Ex. Estrutura do Composto Nome N° 6,6-dimetil-N’-((3-metil- 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6,7- di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida 6,6-dimetil-N’-(((S)-3- 135 metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro-
O 136 N s-indacen-4-il)carbamoil)-
N O O 137 S 6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-
N N 138 H 2N H b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida 6,6-dimetil-N’-(((R)-3- metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro- s-indacen-4-il)carbamoil)- 6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro- O s-indacen-4-il)carbamoil)- 139 N N O O 2,2-dimetil-2,3-di- 140 S hidropirazol[5,1-b]oxazol-7-
N N H 2N H sulfonimidamida
Ex. Estrutura do Composto Nome N° N’-((2,4,5,6-tetrahidro-1H- ciclobuta[f]inden-3-
O 141 N il)carbamoil)-6,7-di-hidro-
N O O 142 S 5H-pirazol[5,1-
N N H 2N H b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida N’-((3-metil-1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-2,3-di- hidropirazol[5,1-b]oxazol-7- sulfonimidamida N’-(((S)-3-metil- 143 O N 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- 144 N O O
S indacen-4-il)carbamoil)-2,3- 145 N N H 2N H di-hidropirazol[5,1- 146 b]oxazol-7-sulfonimidamida N’-(((R)-3-metil- 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-2,3- di-hidropirazol[5,1- b]oxazol-7-sulfonimidamida
Ex. Estrutura do Composto Nome N° 6-metoxi-N’-((3-metil- 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6,7- di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida (6S)-6-metoxi-N’-(((R)-3- metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro- s-indacen-4-il)carbamoil)- 6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida
O (6S)-6-metoxi-N’-(((S)-3- 147 metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro-
O 148 N s-indacen-4-il)carbamoil)-
N O O 149 6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-
S
N N 150 H2N H b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida (6R)-6-metoxi-N’-(((R)-3- metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro- s-indacen-4-il)carbamoil)- 6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida (6R)-6-metoxi-N’-(((S)-3- metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro- s-indacen-4-il)carbamoil)- 6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida
Ex. Estrutura do Composto Nome N° 6-metoxi-N’-((7-(2- metoxipiridin-4-il)-2,3-di- hidro-1H-inden-4- il)carbamoil)-6,7-di-hidro- 5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida (6S)-6-metoxi-N’-((7-(2-
O metoxipiridin-4-il)-2,3-di-
O hidro-1H-inden-4- 151 O N N il)carbamoil)-6,7-di-hidro- 152 N O O S 5H-pirazol[5,1-
N N H 2N H b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida (6R)-6-metoxi-N’-((7-(2- metoxipiridin-4-il)-2,3-di- hidro-1H-inden-4- il)carbamoil)-6,7-di-hidro- 5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida
Ex. Estrutura do Composto Nome N° N’-((2-fluoro-1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6,6-dimetil- 6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida N’-(((S)-2-fluoro- 153 F 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- 154 O indacen-4-il)carbamoil)-6,6-
N
N O O 155 dimetil-6,7-di-hidro-5H-
S
N N 156 H 2N H pirazol[5,1-b][1,3]oxazina- 3-sulfonimidamida N’-(((R)-2-fluoro- 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6,6- dimetil-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina- 3-sulfonimidamida N’-((5-(2-metoxipiridin-4-
O O N il)-2,3-di-hidrobenzofuran-
N O O 157 4-il)carbamoil)-6,7-di-
S
N N 158 H2N H hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3- N O sulfonimidamida
Ex. Estrutura do Composto Nome N° N’-((4,6-diisopropil-2- metoxipyrimidin-5-
O N N O il)carbamoil)-6,7-di-hidro- 159 N O O S N 5H-pirazol[5,1-
N N HN H H b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida ácido 2-((3-(N’- HO O ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- O indacen-4-
O 160 N il)carbamoil)sulfamidimidoil
N O O S )-6,7-di-hidro-5H-
N N HN H H pirazol[5,1-b][1,3]oxazin-6- il)oxi)acético ácido 3-(N’-((1,2,3,5,6,7-
OH
O hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)sulfamidimidoil 161 O
N )-6,7-di-hidro-5H-
N O O S pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-
N N
HN H H 6-carboxílico
HN N 6-((2H-tetrazol-5-
N N il)metoxi)-N’-((1,2,3,5,6,7- O hexahidro-s-indacen-4- 162 il)carbamoil)-6,7-di-hidro-
O N 5H-pirazol[5,1-
N O O S b][1,3]oxazina-3-
N N HN H H sulfonimidamida
Ex. Estrutura do Composto Nome N° N’-((8-((2H-tetrazol-5- il)metil)-1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-
O
N 163 N il)carbamoil)-6,7-di-hidro-
N O O NH
S N N N N 5H-pirazol[5,1-
HN H H b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida ácido 2-(8-(3-(6,7-di-hidro- 5H-pirazol[5,1- O b][1,3]oxazina-3-
N OH 164 N O O S O sulfonimidoil)ureido)-
N N HN H H 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)acético ácido ((8-(3-(6,7-di-hidro- 5H-pirazol[5,1-
O HO N OH b][1,3]oxazina-3- 165 N O O P
S O sulfonimidoil)ureido)-
N N HN H H 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)metil)fosfônico 4-fluoro-N-((1,2,3,5,6,7-
F hexahidro-s-indacen-4-
O 166 O il)carbamoil)-4,5,6,7-
N
S N N N H H tetrahidropirazol[1,5-
NH a]piridina-3-sulfonimidamida
Ex. Estrutura do Composto Nome N° N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-
H N indacen-4-il)carbamoil)- 167 O 4,5,6,7-
O
N S N N tetrahidropirazol[1,5-
N H H
NH a]pirazina-3-sulfonimidamida N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- O indacen-4-il)carbamoil)-6,7-
O 168 O di-hidro-4H-pirazol[5,1-
N
S N N N H H c][1,4]oxazina-3-
NH sulfonimidamida N-(N-((1,2,3,5,6,7-
O hexahidro-s-indacen-4-
N N O O il)carbamoil)-6,7-di-hidro- 169 S 5H-pirazol[5,1-
N N
N H H b][1,3]oxazina-3-
O sulfonimidoil)acetamida N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- O indacen-4-il)carbamoil)-N’-
N 170 N O O nitro-6,7-di-hidro-5H-
S N N pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-
N H H NO2 3-sulfonimidamida
HO ácido 2-(4-(N-((1,2,3,5,6,7-
O hexahidro-s-indacen-4- 171 N N O O il)carbamoil)sulfamidimidoil
S
HN H N N )-1H-pirazol-1-il)acético
H
Ex. Estrutura do Composto Nome N°
H
N N N 1-((2H-tetrazol-5-il)metil)-
N N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- 172 N indacen-4-il)carbamoil)-1H-
N O O S pirazol-4-sulfonimidamida
N N
HN H H HO ácido ((4-(N-((1,2,3,5,6,7-
HO P O hexahidro-s-indacen-4- 173 N il)carbamoil)sulfamidimidoil
N O O S )-1H-pirazol-1-
N N HN H H il)metil)fosfônico O N-(((4-(N-((1,2,3,5,6,7-
HN O S O hexahidro-s-indacen-4- 174 il)carbamoil)sulfamidimidoil
N N O O )-1H-pirazol-1-
S N N il)metil)sulfonil)acetamida
HN H H OH 2-(4-(N-((1,2,3,5,6,7-
HN O hexahidro-s-indacen-4- 175 N il)carbamoil)sulfamidimidoil N O O )-1H-pirazol-1-il)-N-
S N N hidroxiacetamida
HN H H CN N-ciano-2-(4-(N-
HN O ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- 176 N indacen-4- N O O il)carbamoil)sulfamidimidoil
S N N )-1H-pirazol-1-il)acetamida
HN H H
Ex. Estrutura do Composto Nome N° O ácido (4-(N-((1,2,3,5,6,7-
HO S O hexahidro-s-indacen-4- 177 N il)carbamoil)sulfamidimidoil
N O O S )-1H-pirazol-1-
N N HN H H il)metanossulfônico
O S 2-(4-(N-((1,2,3,5,6,7-
HN O hexahidro-s-indacen-4-
O 178 il)carbamoil)sulfamidimidoil
N N O O )-1H-pirazol-1-il)-N-
S N N (metilsulfonil)acetamida
HN H H N N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-
O OH indacen-4-il)carbamoil)-1- 179 N ((3-hidroxiisoxazol-5-
N O O il)metil)-1H-pirazol-4-
S
N N HN H H sulfonimidamida O N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-
N O NH indacen-4-il)carbamoil)-1- 180 N ((5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-
N O O oxadiazol-3-il)metil)-1H-
S
N N HN H H pirazol-4-sulfonimidamida 1-(2,2-difluoroetil)-N-
O ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- 181 F O N indacen-4-il)carbamoil)-1H-
F S N N N H H
NH pirazol-4-sulfonimidamida
Ex. Estrutura do Composto Nome N° N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- O indacen-4-il)carbamoil)-1- 182 O N isopropil-1H-pirazol-4-
S N N
N H H NH sulfonimidamida 1-benzil-N-((1,2,3,5,6,7-
O hexahidro-s-indacen-4- 183 Ph O N il)carbamoil)-1H-pirazol-4-
S N N N H H
NH sulfonimidamida 1-etil-N-((1,2,3,5,6,7- O hexahidro-s-indacen-4- 184 O N il)carbamoil)-1H-pirazol-4-
S N N
N H H NH sulfonimidamida 1-etil-N-((1,2,3,5,6,7-
O hexahidro-s-indacen-4- 185 O S N N il)carbamoil)-1H-pirazol-3-
N N H H NH sulfonimidamida N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-1- isopropil-1H-pirazol-3-
O O sulfonimidamid2-(4-(N- 186 S N N ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-
N N H H
NH indacen-4- il)carbamoil)sulfamidimidoil )-1H-pirazol-1-il)acetamida
Ex. Estrutura do Composto Nome N° 2-(4-(N-((1,2,3,5,6,7-
O hexahidro-s-indacen-4- 187 H 2N
N O O N S N N
H il)carbamoil)sulfamidimidoil
H
NH )-1H-pirazol-1-il)acetamida 2-(4-(N-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-
O 188 N
N O il)carbamoil)sulfamidimidoil
O S N N
N H H NH )-1H-pirazol-1-il)-N,N- dimetilacetamida 2-(4-(N-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-
H
N O 189 O il)carbamoil)sulfamidimidoil
N
O S N N N H H )-1H-pirazol-1-il)-N-
NH metilacetamida H 2N 1-(2-aminoetil)-N- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- 190 N N O O indacen-4-il)carbamoil)-1H-
S
HN H N N pirazol-4-sulfonimidamida
H
NH N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-1- 191 N N O O (2-(metilamino)etil)-1H-
S
HN H N N pirazol-4-sulfonimidamida
H
Ex. Estrutura do Composto Nome N°
N 1-(2-(dimetilamino)etil)-N- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- 192 N N O O indacen-4-il)carbamoil)-1H- S pirazol-4-sulfonimidamida
N N
HN H H 6-((2-
N (dimetilamino)etil)amino)-N- HN ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- 193 indacen-4-il)carbamoil)-6,7-
O N di-hidro-5H-pirazol[5,1-
N O O S b][1,3]oxazina-3-
N N HN H H sulfonimidamida
H N N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6-
HN ((2-(metilamino)etil)amino)- 194 O 6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-
N N O O b][1,3]oxazina-3-
S
HN H N N sulfonimidamida
H NH2 6-((2-aminoetil)amino)-N- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-
HN indacen-4-il)carbamoil)-6,7- 195 O di-hidro-5H-pirazol[5,1-
N N O O b][1,3]oxazina-3-
S N N sulfonimidamida
HN H H
Ex. Estrutura do Composto Nome N° OH N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6-
HN ((2-hidroxietil)amino)-6,7- 196 O di-hidro-5H-pirazol[5,1-
N N O O b][1,3]oxazina-3-
S N N sulfonimidamida
HN H H 6-(3-(dimetilamino)azetidin-
N 1-il)-N-((1,2,3,5,6,7- N hexahidro-s-indacen-4- 197 il)carbamoil)-6,7-di-hidro-
O N 5H-pirazol[5,1-
N O O S b][1,3]oxazina-3-
N N HN H H sulfonimidamida NH N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6-
N (3-(metilamino)azetidin-1- 198
N O il)-6,7-di-hidro-5H- N O O pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-
S N N 3-sulfonimidamida
HN H H H 2N 6-(3-aminoazetidin-1-il)-N- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-
N indacen-4-il)carbamoil)-6,7- 199
N O di-hidro-5H-pirazol[5,1- N O O b][1,3]oxazina-3-
S N N sulfonimidamida
HN H H
Ex. Estrutura do Composto Nome N° N-((8-(aminometil)- 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-
O N indacen-4-il)carbamoil)-6,7- 200 N O O NH2
S di-hidro-5H-pirazol[5,1-
N N HN H H b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida N-((8-((metilamino)metil)- 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-
O N indacen-4-il)carbamoil)-6,7- 201 N O O N H di-hidro-5H-pirazol[5,1-
S
N N HN H H b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida N-((8-((dimetilamino)metil)- 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- O indacen-4-il)carbamoil)-6,7-
N 202 N O O N S di-hidro-5H-pirazol[5,1-
N N HN H H b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida N’-(ciclopropilmetil)-N-
N O ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- N O O indacen-4-il)carbamoil)-6,7- 203 S N N di-hidro-5H-pirazol[5,1-
N H H b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida
Ex. Estrutura do Composto Nome N° N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- O indacen-4-il)carbamoil)-N’-
N N O O (oxetan-3-ilmetil)-6,7-di- 204 S
N N N H H hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3- O sulfonimidamida N’-(azetidin-3-ilmetil)-N- O ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-
N N O O indacen-4-il)carbamoil)-6,7- 205 S
N N N H H di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3- HN sulfonimidamida N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-
O N indacen-4-il)carbamoil)-N’-
N O O S ((1-metilazetidin-3- 206 N H
N N H il)metil)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina- N 3-sulfonimidamida N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- O indacen-4-il)carbamoil)-N’-
N
N O O (piridin-2-ilmetil)-6,7-di- 207 S
N N N H H hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-
N sulfonimidamida
Ex. Estrutura do Composto Nome N° N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-
O N indacen-4-il)carbamoil)-N’-
N O O S (piridin-3-ilmetil)-6,7-di- 208 N N N H H hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-
N sulfonimidamida N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-
O N indacen-4-il)carbamoil)-N’-
N O O S (piridin-4-ilmetil)-6,7-di- 209 N N N H H hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-
N sulfonimidamida N’-benzil-N-((1,2,3,5,6,7- O hexahidro-s-indacen-4-
N
N O O il)carbamoil)-6,7-di-hidro- 210 S
N N N H H 5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida
[0204] Em algumas modalidades, é fornecido um composto selecionado dentre os Compostos N° 1-210 na Tabela 1, ou um sal (por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável), solvato (por exemplo, hidrato), isômero ou tautômero dos mesmos. Em algumas modalidades, é fornecido um composto selecionado dentre os Compostos N° 1-158 na Tabela 1, ou um sal (por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável), solvato (por exemplo, hidrato), isômero ou tautômero dos mesmos. Em algumas modalidades, é fornecido um composto selecionado dentre os Compostos N° 159-158 na Tabela 1, ou um sal (por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável), solvato (por exemplo, hidrato), isômero ou tautômero dos mesmos. Em algumas modalidades, o composto é selecionado dentre os Compostos N° 1-158 na Tabela 1, ou um sal (por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável), solvato (por exemplo, hidrato), isômero ou tautômero dos mesmos. Em algumas modalidades, o composto é selecionado dentre os Compostos N° 1-39 na Tabela 1, ou um sal (por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável), solvato (por exemplo, hidrato), isômero ou tautômero dos mesmos. Em algumas modalidades, o composto é selecionado dentre os Compostos N° 37, 60, 68-69, 72-73, 102-103 e 159-170 na Tabela 1, ou um sal (por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável), solvato (por exemplo, hidrato), isômero ou tautômero dos mesmos. Em algumas modalidades, o composto é selecionado dentre os Compostos N° 171-189 na Tabela 1, ou um sal (por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável), solvato (por exemplo, hidrato), isômero ou tautômero dos mesmos. Em algumas modalidades, o composto é selecionado dentre os Compostos N° 190-202 na Tabela 1, ou um sal (por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável), solvato (por exemplo, hidrato), isômero ou tautômero dos mesmos. Em algumas modalidades, o composto é selecionado dentre os Compostos N° 203-210 na Tabela 1, ou um sal (por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável), solvato (por exemplo, hidrato), isômero ou tautômero dos mesmos.
[0205] Em certas modalidades, a presente divulgação fornece um composto e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos (por exemplo, hidratos), isômeros e tautômeros dos mesmos, que é selecionado do grupo que consiste em
O O O N N F O N O O N N O O O O S N F S N N S N N HN H H N N HN H H HN H H HN HN O O N F O N N F N O O N O O S N N N O O S HN H S HN N N H N N H H HN H H O O O N F O O N N F N O O N O O N O O S N N S S HN H H N N N N HN H H HN H H O NH O NH S S HN HN N N HN O N HN O N O N N O N F O N O O N O S N O O N N N S N O HN H H N N O HN H H S HN N N H H F HN O O N N O O OH O N S N N N O O HN H H S HN N N H H
[0206] Em certas modalidades, a presente divulgação fornece um composto e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos (por exemplo, hidratos), isômeros e tautômeros dos mesmos, que é selecionado do grupo que consiste em
O O O N N N N O O N O O N O O S S S N N HN N N HN N N HN H H H H H H O N F N O O S N N HN H H O O O O O O N N N N O O N O O N O O F F F S S S N N N N N N HN H H HN HN H H H H HN HN HN O O O N N N N FN F F O O O O N O O S S S HN N N HN N N HN N N H H H H H H O O O N F N F N F N O O N O O N O O S S S N N N N HN N N HN H H HN H H H H HN HN HN O O O N N N N O O N O O N O O S S S N N HN N N HN N N HN H H H H H H O O O O O O N N N N O O N O O N O O S S S N N HN N N HN N N HN H H H H H H O O N F O N F N O O N O O S N N S HN H H N N HN H H O NH O NH O S S HN HN N N N N O HN O HN O N F N O O S HN N N H H O N O O N F O N O O N F N N O O S N O O S N N S HN H H HN N N HN N N H H H H O O N N N O N N O O O O N N S N O N O O N N O HN S S H H HN N N HN N N H H H H F F HN HN O O N N O O OH O O N N S N N N O O N O O HN H H S S HN N N HN N N H H H H
[0207] A presente divulgação fornece um composto e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos (por exemplo, hidratos), isômeros e tautômeros dos mesmos, que é selecionado do grupo que consiste em
HO O O O O N O N N O O N O O N O O N S N S N N O O N N N N S HN H H HN H H N N HN H H HN N OH N O N O O OH N O N O O O N N O O O S N N N S N O O HN H H N N HN H H S N N HN H H O O HO N O N N O N OH N O O NH N O O N O O P S N N S O S O N N N N HN H H HN H N N H HN H H F NH O O O O O O N N N S N N S N N S N N N H H N H H N H H NH NH NH H N O O N O O O O N O O N N S S N N S N N N N N H H N H H N H NH NH H CN O N O N N O O N O O S N N S N H H N N
N H H NO2
O
[0208] A presente divulgação fornece um composto e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos (por exemplo, hidratos), isômeros e tautômeros dos mesmos, que é selecionado do grupo que consiste em
H HO N HO N N HO P O O N N N N N O O N O O S N O O S N N S N N HN H H N N HN H H HN H H O OH CN O HN HN HN S O O O N N N N O O N O O N O O S S S N N N N N N HN H H HN H H HN H H O O S N O OH HO S HN O O O N N N O O N N O O S N O O S N N S N N HN H H HN H N N H HN H H O N O NH F O O N O O N N N O O F N S N H N H N S N N NH H H S NH N N HN H H
O O O Ph O O O
N N S N N S N N S N N N H H N H H N N H H NH NH NH
O O H 2N O N O
O O S N N N N S N N S N N N N H H O N H H O N H H NH NH NH H N O O N O S N N N H H NH
[0209] A presente divulgação fornece um composto e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos (por exemplo, hidratos), isômeros e tautômeros dos mesmos, que é selecionado do grupo que consiste em H 2N NH N
N N N N O O N O O N O O S S S N N N N N N
HN H H HN H H HN H H H NH2
N N HN HN HN O O O N N N N O O N O O N O O S S S N N N N N N HN H HN H HN H H H H OH N NH HN N N O O O N N N N O O N O O N O O S S S N N N N N N HN H H HN H HN H H
H H 2N
N O O
N N N O O NH2N O O N
O H N S S N N N N N O O HN H H HN H H S N N HN H H O N N O O N S N N HN H H
[0210] A presente divulgação fornece um composto e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos (por exemplo, hidratos), isômeros e tautômeros dos mesmos, que é selecionado do grupo que consiste em
O O O N N N N O O N O O N O O S S S N N N N N N N H N H H N H H H O HN O O O N N N N O O N O O N O O S S S N N N N N N N H H N H N H H H N N N O O N N N O O N O O S S N N N N N H H N H H
N Métodos de Sintetização dos Compostos
[0211] Os compostos da presente divulgação podem ser produzidos por meio de uma variedade de métodos, incluindo química padrão. Vias sintéticas adequadas são descritas nos esquemas dados neste documento.
[0212] Os compostos divulgados neste documento podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica de síntese orgânica conforme estabelecido em parte pelos seguintes esquemas de síntese. Nos esquemas descritos neste documento, é bem entendido que grupos de proteção para grupos sensíveis ou reativos são empregados quando necessário de acordo com princípios gerais ou química. Os grupos de proteção são manipulados de acordo com métodos padrão de síntese orgânica (T. W. Greene e P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Terceira edição, Wiley, Nova York 1999). Esses grupos são removidos em uma fase conveniente da síntese do composto usando métodos que são facilmente evidentes para os versados na técnica. Os processos de seleção, bem como as condições de reação e a ordem de sua execução, devem ser consistentes com a preparação dos compostos divulgados neste documento.
[0213] Os versados na técnica reconhecerão se existe um estereocentro nos compostos divulgados neste documento. Em algumas modalidades, os compostos da divulgação podem existir como estereoisômeros enantioméricos ou diastereoméricos. Consequentemente, a presente divulgação inclui ambos os estereoisômeros possíveis (a menos que especificado na síntese) e inclui não apenas compostos racêmicos, mas também os enantiômeros e/ou diastereômeros individuais. Quando um composto é desejado como um único enantiômero ou diastereômero, o mesmo pode ser obtido por síntese estereoespecífica ou por resolução do produto final ou qualquer intermediário conveniente. Por exemplo, os compostos enantiomericamente puros da divulgação podem ser preparados com o uso de blocos de construção quirais enantiomericamente puros. Alternativamente, as misturas racêmicas dos compostos finais ou uma mistura racêmica de um intermediário avançado podem ser submetidas a purificação quiral como descrito neste documento para entregar os desejados intermediários enantiomericamente puros ou compostos finais. Nos casos em que um intermediário avançado é purificado em seus enantiômeros individuais, cada enantiômero individual pode ser conduzido separadamente para fornecer os compostos enantiomericamente puros finais da divulgação. A resolução do produto final, um intermediário ou um material de partida pode ser afetada por qualquer método adequado conhecido na técnica. Consulte, por exemplo, “Stereochemistry of Organic Compounds”, por E. L. Eliel, S. H. Wilen e L. N. Mander (Wiley-lnterscience, 1994).
[0214] Os compostos descritos neste documento podem ser produzidos a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis ou sintetizados com o uso de processos orgânicos, inorgânicos e/ou enzimáticos conhecidos. Preparação de Compostos
[0215] A título de exemplo, os compostos da presente divulgação podem ser sintetizados seguindo as etapas descritas nos Esquemas Gerais 1 e 2 que compreendem exemplos de sequência de montagem dos compostos da divulgação. Os materiais de partida estão comercialmente disponíveis ou são produzidos por meio de procedimentos conhecidos na literatura relatada ou conforme ilustrado. Os métodos preferenciais incluem, sem limitação, os métodos descritos neste documento. Esquema Geral 1
[0216] A Fórmula I (Composto F) pode ser preparada de acordo com os procedimentos gerais apresentados no Esquema Geral 1. No Esquema Geral 1, PGG1 é um grupo de proteção. Uma sulfonamida (A) é protegida para render uma sulfonamida protegida (B). A sulfonamida protegida (B) é convertida em uma sulfonimidamida protegida (C) por meio de ativação (isto é, desoxicloração ou catálise) e tratamento com reação com uma fonte de amônia (ou uma amina para rener R100- não mostrado). A sulfonimidamida protegida (C) é reagida com um isocianato (D) para render o composto (E). Então, o Composto (E) é desprotegido para render o Composto (F). Esquema Geral 2 PGG2 N S O R2 NCO PGG2 O (J) R1 O O (H) N S R2 R1 O R1 LG1 O S N N S R2 NH2 N H H N N R1 HN H H (G) PGG2 (I) (K) (L)
[0217] A Fórmula I (Composto L) também pode ser preparada de acordo com os procedimentos gerais apresentados no Esquema Geral 2. No Esquema Geral 2, PGG2 é um grupo de proteção e LG1 é um grupo de saída (geralmente um halogênio que pode ser ativado como espécie reativa, isto é, via troca de lítio-halogênio). A reação do Composto (G) e do Composto (H) seguida de ativação e tratamento com uma fonte de amônia (ilustrada) ou amina primária (para N- R100 substituído, não ilustrado) produz uma sulfonimidamida protegida (I). Então, o Composto (K) é desprotegido para render o Composto (L).
[0218] O Esquema Geral 3 mostra uma síntese representativa de uma parte de R1. Esquema Geral 3
[0219] O Esquema Geral 3 mostra a preparação de um Composto (R), ou um sal ou solvato do mesmo. No Esquema Geral 3, X1 é um halogênio (por exemplo, cloro, bromo, iodo ou fluoro), sulfonato (por exemplo, nosilato, tosilato ou mesilato), nitrato, fosfato ou outro uitable grupo de saída adequado e PGN1 é um grupo aminoprotetor.
[0220] O composto (M) é protegido para render o composto (N). O composto (N) é, então, alquilado para formar o composto (OR), por exemplo, com uma reação de Mitsunobu. O composto (O) sofre uma desproteção e ciclização para formar o composto (P). Em seguida, o composto (P) reage com um reagente de sulfonação para formar o composto (Q). Em seguida, o composto (Q) é ativado
(isto é, via cloração) e, em seguida, reagido com uma fonte de amônia para formar o composto (R). Alternativamente, o composto (P) pode ser bromado para dar materiais de partida, como o composto (G) no Esquema Geral 2. Esquema Geral 4
[0221] A Fórmula I (Composto X) pode ser preparada de acordo com os procedimentos gerais apresentados no Esquema Geral 4. Um cloreto de sulfonila (S) é convertido em éster metílico de ácido sulfínico (T) por meio de redução, seguido pela formação de cloreto de sulfinila e subsequente esterificação. O éster metílico do ácido sulfínico (T) é convertido em sulfinamida (U) por meio da reação com uma fonte de amina (como LiHMDS), seguida por hidrólise. A sulfinamida (U) reage com um isocianato (V) para produzir o composto (W). Em seguida, o Composto (W) é convertido em sulfonimidamida (X) por meio de cloração oxidativa seguida por reação com fonte de amônia ou amina. Composição farmacêutica
[0222] Os compostos divulgados e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos (por exemplo, hidratos), isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos, podem ser usados por si só, mas geralmente serão administrados sob a forma de uma composição farmacêutica na qual um ou mais compostos divulgados e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos (por exemplo, hidratos), isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos
(active ingredient), estão em associação com um veículo ou adjuvante farmaceuticamente aceitável. Os procedimentos convencionais para a seleção e preparação de composições farmacêuticas adequadas são descritos em, por exemplo, “Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs”, M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988, que está aqui incorporado por referência na sua totalidade. Em certas modalidades, o composto, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos, está sob a forma de um hidrato.
[0223] Dependendo do modo de administração, a composição farmacêutica compreenderá de cerca de 0,05 a cerca de 99% em peso (por cento em peso), mais particularmente de cerca de 0,05 a cerca de 80% em peso, ainda mais particularmente de cerca de 0,10 a cerca de 70% em peso, e ainda mais particularmente de cerca de 0,10 a cerca de 50% em peso, de um ou mais compostos divulgados e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos (por exemplo, hidratos), isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos, em que todas as porcentagens em peso são baseadas na composição total.
[0224] A presente divulgação também fornece uma composição farmacêutica que compreende um ou mais compostos divulgados e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos (por exemplo, hidratos), isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos, como definido neste documento anteriormente, em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0225] A presente divulgação fornece ainda um processo para a preparação de uma composição farmacêutica da presente divulgação que compreende a mistura de um ou mais compostos divulgados e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos (por exemplo, hidratos), isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos, como definido neste documento anteriormente com um veículo ou adjuvante farmaceuticamente aceitável. As composições farmacêuticas da divulgação também podem ser preparadas de acordo com métodos convencionais de mistura, granulação ou revestimento.
[0226] As composições farmacêuticas da presente divulgação podem compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos divulgados e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos (por exemplo, hidratos), isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos, formulados juntos com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. Alguns exemplos de materiais que podem servir como veículos farmaceuticamente aceitáveis são açúcares como lactose, glicose e sacarose; amidos, como amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados, como carboximetilcelulose de sódio, etilcelulose e acetato de celulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; excipientes, como manteiga de cacau e ceras para supositórios; óleos tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de cártamo, óleo de sésamo, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de soja; glicóis, como propilenoglicol; ésteres, como oleato de etila e laurato de etila; ágar; agentes tamponantes, como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido algínico; água apirogênica; solução salina isotônica; solução de Ringer; álcool etílico; e soluções de tampão de fosfato, bem como outros lubrificantes não tóxicos compatíveis, como lauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, bem como agentes corantes, agentes de liberação, agentes de revestimento, edulcorantes, aromatizantes e perfumantes, conservantes e antioxidantes também podem estar presentes na composição farmacêutica, de acordo com o julgamento do formulador.
[0227] Dependendo do modo de administração pretendido, as composições farmacêuticas divulgadas podem estar na forma de dosagem sólida, semissólida ou líquida, como, por exemplo, injetáveis, comprimidos, supositórios, pílulas, cápsulas de liberação prolongada, elixires, tinturas, emulsões, xaropes, pós, líquidos, suspensões ou semelhantes, às vezes em dosagens unitárias e consistentes com as práticas farmacêuticas convencionais. Esses modos podem incluir administração sistêmica ou local, como modos de administração oral, nasal, parenteral (como por injeção intravenosa (tanto em bolus como infusão), intramuscular ou subcutânea), transdérmica, vaginal, bucal, retal ou tópica (como em pós, pomadas ou gotas). Esses modos também podem incluir intracisternamente, intraperitonealmente, como uma aspersão oral ou nasal, ou como um aerossol líquido ou composição farmacêutica de pó seco para inalação. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica da divulgação que compreende um ou mais compostos divulgados e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos (por exemplo, hidratos), isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos, é para administração oral. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica da divulgação que compreende um ou mais compostos divulgados e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos (por exemplo, hidratos), isômeros,
pró-fármacos e tautômeros dos mesmos, é para administração intravenosa.
[0228] As formas de dosagem sólidas para administração oral podem incluir cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, um ou mais compostos divulgados e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos (por exemplo, hidratos), isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos, podem ser misturados com pelo menos um excipiente ou carreador inerte farmaceuticamente aceitável, como um diluente, enchimentos ou extensores, aglutinantes, umectantes, agentes desintegrantes, agentes retardadores de solução, aceleradores de absorção, agentes umectantes, absorventes, lubrificantes, um emulsificante ou agente de dispersão e/ou um agente que aumenta a absorção de um ou mais compostos divulgados e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos (por exemplo, hidratos), isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem também pode compreender agentes tamponantes.
[0229] As composições farmacêuticas sólidas de um tipo similar podem também ser empregadas como enchimentos em cápsulas de gelatina mole e dura com o uso de excipientes como lactose ou açúcar do leite, bem como polietileno glicóis de alto peso molecular e similares.
[0230] As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e invólucros, como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. As mesmas podem conter opcionalmente agentes opacificantes e também podem ser de uma composição que liberam o um ou mais compostos divulgados e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos (por exemplo, hidratos), isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos, apenas, ou preferencialmente, em uma determinada parte do trato intestinal, opcionalmente, de forma retardada. Exemplos de composições de incorporação que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras.
[0231] O um ou mais compostos divulgados e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos (por exemplo, hidratos), isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos, também podem estar na forma microencapsulada com um ou mais excipientes, como observado. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e invólucros, como revestimentos entéricos, revestimentos de controle de liberação e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Em tais formas de dosagem sólidas, um ou mais compostos divulgados e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos (por exemplo, hidratos), isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos, podem ser misturados com pelo menos um diluente inerte, como sacarose, lactose ou amido. Tais formas de dosagem também podem compreender, como é prática normal, substâncias adicionais diferentes dos diluentes inertes, por exemplo, lubrificantes para comprimidos e outros auxiliares para comprimidos, como estearato de magnésio e celulose microcristalina. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem também podem compreender agentes tamponantes. As mesmas podem conter opcionalmente agentes opacificantes e também podem ser de uma composição que liberam o um ou mais compostos divulgados e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos (por exemplo, hidratos), isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos, apenas, ou preferencialmente, em uma determinada parte do trato intestinal, opcionalmente, de forma retardada. Exemplos de composições de incorporação que podem ser usadas podem incluir substâncias poliméricas e cearas.
[0232] As formas de dosagem líquidas para administração oral podem incluir emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além de um ou mais compostos divulgados e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos (por exemplo, hidratos), isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica, como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsionantes, como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, dimetilformamida, óleos (em particular, óleos de semente de algodão, amendoim, milho, germe, oliva, mamona e gergelim), glicerol, álcool tetra-hidrofurfurílico, polietileno glicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitano e misturas dos mesmos. Além dos diluentes inertes, as composições farmacêuticas orais também podem incluir adjuvantes, como agentes umectantes, agentes emulsionantes e de suspensão, adoçantes, aromatizantes e agentes perfumantes.
[0233] Composições farmacêuticas injetáveis,
por exemplo, suspensões aquosas ou oleaginosas injetáveis estéreis que compreendem um ou mais compostos divulgados, e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos (por exemplo, hidratos), isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos, podem ser formulados de acordo com a técnica conhecida com o uso de agentes dispersantes ou umectantes adequados e agentes de suspensão. A composição farmacêutica injetável estéril também pode ser uma solução, suspensão ou emulsão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico parentericamente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer, lidocaína a 1%, U.S.P. e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo suave pode ser empregado, incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos, como ácido oleico, são usados na composição de injetáveis.
[0234] As composições farmacêuticas injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção bacteriana ou pela incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições farmacêuticas sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outro meio injetável estéril antes do uso.
[0235] A fim de prolongar o efeito de um ou mais compostos divulgados e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos (por exemplo, hidratos), isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos, pode ser desejável retardar a absorção do um ou mais compostos divulgados e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos (por exemplo, hidratos), isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos, de injeção subcutânea ou intramuscular.
Isso pode ser realizado pelo uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com baixa solubilidade em água.
A taxa de absorção do um ou mais compostos divulgados e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos (por exemplo, hidratos), isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos, então depende de sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e da forma cristalina.
Alternativamente, a absorção retardada de um um ou mais compostos divulgados administrados por via parenteral e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos (por exemplo, hidratos), isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos, pode ser realizada por meio da dissolução suspensão de um ou mais compostos divulgados e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos (por exemplo, hidratos), isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos, em um veículo oleoso.
As formas de depósito injetáveis são feitas através da formação de matrizes microencapsuladas do um ou mais compostos divulgados e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos (por exemplo, hidratos), isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos, em polímeros biodegradáveis como polilactídeo-poliglicolídeo.
Dependendo da proporção entre o um ou mais compostos divulgados e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos (por exemplo, hidratos), isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos, e polímero e da natureza do polímero particular empregado, a taxa de liberação para o um ou mais compostos divulgados e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos (por exemplo, hidratos), isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos, pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). As composições farmacêuticas injetáveis de depósito também podem ser preparadas pelo aprisionamento de um ou mais compostos divulgados e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos (por exemplo, hidratos), isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos, em lipossomas ou microemulsões que são compatíveis com os tecidos corporais.
[0236] As composições farmacêuticas para administração retal ou vaginal podem ser supositórios que podem ser preparados pela mistura de um ou mais compostos divulgados e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos (por exemplo, hidratos), isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos, com excipientes ou veículos não irritantes adequados, como manteiga de cacau, polietileno glicol ou uma cera de supositório que são sólidos à temperatura ambiente, mas líquidos à temperatura corporal e, portanto, derretem no reto ou na cavidade vaginal e liberam um ou mais compostos divulgados, e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos (por exemplo, hidratos), isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos.
[0237] O um ou mais compostos divulgados e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos (por exemplo, hidratos), isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos, também pode ser formulado como um supositório que pode ser preparado a partir de emulsões ou suspensões gordurosas; com o uso de polialquileno glicóis, como propilenoglicol, como o veículo.
[0238] As formas de dosagem para administração tópica ou transdérmica de um ou mais compostos divulgados e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos (por exemplo, hidratos), isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos, incluem pomadas, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, aspersões, inalantes ou adesivos. O um ou mais compostos divulgados e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos (por exemplo, hidratos), isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos, é admisturado em condições estéreis com um veículo farmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantes ou tampões necessários, conforme necessário. Composições farmacêuticas oftálmicas, gotas para os ouvidos e simlares também estão contempladas como estando dentro do escopo desta divulgação.
[0239] As pomadas, pastas, cremes e géis podem conter, além de um ou mais compostos divulgados, e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos (por exemplo, hidratos), isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos, excipientes como gorduras animais e vegetais, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados de celulose, polietileno glicóis, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco e óxido de zinco ou misturas dos mesmos.
[0240] Um ou mais compostos divulgados e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos (por exemplo, hidratos), isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos, também podem ser formulados para uso como pós tópicos e sprays que podem conter, além de um ou mais compostos divulgados, e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos (por exemplo, hidratos), isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos, excipientes, como lactose, talco,
ácido silícico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e pó de poliamida ou misturas dessas substâncias. As aspersões podem conter adicionalmente propulsores usuais, como clorofluorohidrocarbonos.
[0241] Os adesivos transdérmicos têm a vantagem adicional de fornecer administração controlada de um composto ao corpo. Essas formas de dosagem podem ser produzidas por meio da dissolução ou dispensação do composto no meio apropriado. Os intensificadores de absorção também podem ser usados para aumentar o fluxo de um ou mais compostos divulgados e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos (por exemplo, hidratos), isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos, através da pele. A taxa pode ser controlada pelo fornecimento de uma membrana de controle da taxa ou pela dispersão do um ou mais compostos divulgados e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos (por exemplo, hidratos), isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos, em uma matriz de polímero ou gel.
[0242] As composições farmacêuticas da divulgação também podem ser formuladas para entrega como um aerossol líquido ou pó seco inalável. As composições farmacêuticas de aerossol líquidas podem ser nebulizadas predominantemente em tamanhos de partículas que podem ser administradas aos bronquíolos terminais e respiratórios. As composições farmacêuticas de aerossol líquido e de pó seco inalável podem ser administradas através da árvore endobrônquica aos bronquíolos terminais e, eventualmente, ao tecido parenquimatoso.
[0243] As composições farmacêuticas em aerossol da divulgação podem ser distribuídas com o uso de um dispositivo de formação de aerossol, como um jato, placa porosa vibratória ou nebulizador ultrassônico, selecionado para permitir a formação de partículas de aerossol com um diâmetro médio de massa predominantemente entre 1 a 5 µm. Além disso, a composição farmacêutica pode ter força iônica de osmolaridade equilibrada e concentração de cloreto, e o menor volume aerossolizável com capacidade de entregar a dose eficaz de um ou mais compostos divulgados e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos (por exemplo, hidratos), isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos. Além disso, a composição farmacêutica em aerossol pode não prejudicar negativamente a funcionalidade das vias aéreas e não causar efeitos colaterais indesejáveis.
[0244] Dispositivos de aerossolização adequados para administração de composições farmacêuticas de aerossol da divulgação incluem, por exemplo, jato, placa porosa vibrante, nebulizadores ultrassônicos e inaladores de pó seco energizados, que têm capacidade de nebulizar a composição farmacêutica da divulgação em tamanho de partícula de aerossol predominantemente na faixa de tamanho de 1-5 pm. Predominantemente nesta aplicação significa que pelo menos 70%, mas opcionalmente mais de 90% de todas as partículas de aerossol geradas estão na faixa de 1 a 5µm. Um nebulizador a jato funciona pela pressão do ar para quebrar uma solução líquida em gotas de aerossol. Os nebulizadores de placa porosa vibratória funcionam com o uso de um vácuo sônico produzido por uma placa porosa de vibração rápida para extrudar uma gota de solvente através de uma placa porosa. Um nebulizador ultrassônico funciona por meio de um cristal piezoelétrico que corta um líquido em pequenas gotículas de aerossol. Uma variedade de dispositivos adequados estão disponíveis, incluindo, por exemplo, nebulizadores de placa porosa vibratória AeroNeb e AeroDose (AeroGen, Inc., Sunnyvale, Calif., EUA), nebulizadores Sidestream7 (Medic-Aid Ltd., West Sussex, Inglaterra), nebulizadores a jato Pari LC7 e Pari LC Star7 (Pari Respiratory Equipment, Inc., Richmond, Va.) e Aerosonic (DeVilbiss Medizinische Produkte (Deutschland) GmbH, Heiden, Alemanha) e nebulizadores ultrassônicos µLtraAire7 (Omron Healthcare, Inc., Vernon Hills, Ill). Métodos de Uso
[0245] Os compostos divulgados e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos (por exemplo, hidratos), isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos e composições podem ser úteis como produtos farmacêuticos, conforme discutido neste documento.
[0246] A presente divulgação fornece métodos para tratar um distúrbio, incluindo a etapa de administração de uma quantidade eficaz de um ou mais compostos da presente divulgação, e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos (por exemplo, hidratos), isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos, para assim tratar o distúrbio em um paciente em necessidade do mesmo.
[0247] A presente divulgação fornece métodos para tratar um distúrbio incluindo a etapa de administração de uma quantidade eficaz de uma ou mais composições farmacêuticas da presente divulgação para assim tratar o distúrbio em um paciente em necessidade do mesmo.
[0248] A presente divulgação fornece um ou mais compostos da presente divulgação e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos (por exemplo, hidratos), isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos, ou uma ou mais composições farmacêuticas da presente divulgação para uso no tratamento de um distúrbio em um paciente em necessidade do mesmo.
[0249] A presente divulgação fornece o uso de um ou mais compostos da presente divulgação e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos (por exemplo, hidratos), isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos, para o tratamento de um distúrbio em um paciente em necessidade do mesmo. A presente divulgação também fornece o uso de um ou mais compostos da presente divulgação e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos (por exemplo, hidratos), isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos, para o tratamento de um distúrbio em um paciente em necessidade do mesmo, em que o distúrbio é responsivo à inibição de inflamassoma.
[0250] A presente divulgação fornece o uso de um ou mais composições da presente divulgação para o tratamento de um distúrbio em um paciente em necessidade do mesmo. A presente divulgação também fornece o uso de um ou mais composições da presente divulgação para o tratamento de um distúrbio em um paciente em necessidade do mesmo, em que o distúrbio é responsivo à inibição de inflamassoma.
[0251] A presente divulgação fornece o uso de um ou mais compostos da presente divulgação e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos (por exemplo, hidratos), isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos, na fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio. A presente divulgação também fornece o uso de um ou mais compostos da presente divulgação e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos (por exemplo, hidratos), isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos, na fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio que é responsivo à inibição de inflamassoma.
[0252] A presente divulgação fornece o uso de um ou mais composições da presente divulgação na fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio. A presente divulgação também fornece o uso de um ou mais composições da presente divulgação na fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio que é responsivo à inibição de inflamassoma.
[0253] A presente divulgação fornece o uso de um ou mais compostos da presente divulgação e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos (por exemplo, hidratos), isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos, como um medicamento para o tratamento de um distúrbio.
[0254] A presente divulgação fornece o uso de um ou mais composições da presente divulgação como um medicamento para o tratamento de um distúrbio.
[0255] Em algumas modalidades, o distúrbio é um que é responsivo à inibição de ativação de um inflamassoma. Em algumas modalidades, o distúrbio é um que é responsivo à inibição de ativação de inflamassoma NLRP3.
[0256] De acordo com algumas modalidades, um ou mais compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos (por exemplo, hidratos), isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos, ou composições farmacêuticas da presente divulgação é útil como um inibidor específico de NLRP3.
[0257] Em algumas modalidades, o distúrbio é responsivo à modulação de um ou mais dentre IL-6, IL-1β, IL-17, IL-18, IL-1α, IL-37, IL-22, IL-33 e células Th17. Em algumas modalidades, o distúrbio é responsivo à modulação de um ou mais dentre IL-1β e IL-18.
[0258] Em algumas modalidades, a modulação é inibição de um ou mais dentre IL-6, IL-1β, IL-17, IL-18, IL-1α, IL-37, IL-22 e IL-33. Em algumas modalidades, a modulação é inibição de um ou mais dentre IL-1β e IL-18.
[0259] Em algumas modalidades, a modulação de células Th17 é por inibição de produção e/ou secreção de IL-17.
[0260] Em algumas modalidades, o distúrbio é um distúrbio do sistema imunológico, do sistema cardiovascular, do sistema endócrino, do trato gastrointestinal, do sistema renal, do sistema respiratório, do sistema nervoso central, é um câncer ou outra malignidade e/ou é causado por ou associado a um patógeno.
[0261] Será apreciado que modalidades gerais definidas de acordo com amplas categorias de distúrbios não são mutuamente exclusivas. Nesse aspecto, qualquer distúrbio particular pode ser categorizado de acordo com mais de uma das modalidades gerais divulgadas neste documento. Um exemplo não limitativo é o diabetes tipo I, que é uma doença autoimune e uma doença do sistema endócrino.
[0262] Em algumas modalidades, o distúrbio é do sistema imune. Em algumas modalidades, o distúrbio é um distúrbio inflamatório ou um distúrbio autoimune.
[0263] Em algumas modalidades, o distúrbio é do fígado.
[0264] Em algumas modalidades, o distúrbio é do pulmão.
[0265] Em algumas modalidades, o distúrbio é da pele.
[0266] Em algumas modalidades, o distúrbio é do sistema cardiovascular.
[0267] Em algumas modalidades, o distúrbio é um câncer, tumor ou outra malignidade. Como usado neste documento, cânceres, tumores e malignidades se referem a distúrbios ou a células ou tecidos associados aos distúrbios, caracterizados por proliferação, diferenciação e/ou migração celular anormal ou aberrante, muitas vezes acompanhada por um fenótipo molecular aberrante ou anormal que inclui ou mais mutações genéticas ou outras alterações genéticas associadas com oncogênese, expressão de marcadores tumorais, perda de expressão ou atividade do supressor tumoral e/ou expressão de marcador de superfície celular anormal ou aberrante. Em algumas modalidades, os cânceres, tumores e malignidades podem incluir sarcomas, linfomas, leucemias, tumores sólidos, blastomas, gliomas, carcinomas, melanomas e cânceres metastáticos, embora sem limitação aos mesmos. Uma lista mais abrangente de cânceres, tumores e doenças malignas pode ser encontrada na página da Web do National Cancer Institutes http://www.cancer.gov/cancertopics/types/alphalist, que está aqui incorporado por referência em sua totalidade.
[0268] Em algumas modalidades, o distúrbio é do sistema renal.
[0269] Em algumas modalidades, o distúrbio é do trato gastrointestinal.
[0270] Em algumas modalidades, o distúrbio é do sistema respiratório.
[0271] Em algumas modalidades, o distúrbio é do sistema endócrino.
[0272] Em algumas modalidades, o distúrbio é do sistema nervoso central (CNS).
[0273] Em algumas modalidades, o distúrbio é causado por, ou está associado, um patógeno. O patógeno pode ser um vírus, uma bactéria, um protista, um verme ou um fungo ou qualquer outro organismo com capacidade de infectar um mamífero, embora sem limitação a isso.
[0274] Exemplos não limitativos de vírus incluem vírus influenza, citomegalovírus, vírus Epstein Barr, vírus da imunodeficiência humana (HIV), alfavírus, como Chikungunya e vírus Ross River, flavivírus, como vírus da dengue, vírus Zika e vírus do papiloma, embora sem limitação aos mesmos.
[0275] Exemplos não limitativos de bactérias patogênicas incluem Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori, Bacillus anthracis, Bordatella pertussis, Corynebacterium diptheriae, Clostridium tetani, Clostridium botulinum, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes, Hemophilus influenzae, Pasteureiia multicida, Shigella dysenteriae, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Rickettsia rickettsii, Legionella pneumophila, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa,
Propionibacterium acnes, Treponema pallidum, Chlamydia trachomatis, Vibrio cholerae, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Borrelia burgdorferi e Yersinia pestis, embora sem limitação a isso.
[0276] Exemplos não limitativos de protistas incluem Plasmodium, Babesia, Giardia, Entamoeba, Leishmania e Trypanosomes, embora sem limitação a isso.
[0277] Exemplos não limitativos de vermes incluem helmintos, inclusive esquistossomos, lombrigas, tênias e vermes, embora sem limitação a isso.
[0278] Exemplos não limitativos de fungos incluem as espécies Candida e Aspergillus, embora sem limitação a isso.
[0279] Em algumas modalidades, o distúrbio é selecionado do grupo que consiste em: inflamação constitutiva, incluindo uma síndrome periódica associada à criopirina (CAPS): síndrome de Muckle-Wells (MWS), síndrome familiar inflamatória associada ao frio (FCAS) e doença inflamatória multissistêmica de início neonatal (NOMID); uma doença autoinflamatória: febre familiar do Mediterrâneo (FMF), síndrome periódica associada ao receptor de TNF (TRAPS), deficiência de mevalonato quinase (MKD), hiperimunoglobulinemia D e síndrome da febre periódica (HIDS), deficiência de antagonista do receptor de interleucina 1 (DIRA), síndrome de Majeed, artrite piogênica, pioderma gangrenoso e acne (PAPA), haploinsuficiência de A20 (HA20), artrite granulomatosa pediátrica (PGA), deficiência de anticorpos associados a PLCG2 e desregulação imunológica (PLAID), autoinflamação associada a PLCG2, deficiência de anticorpos e desregulação imunológica (APLAID), anemia sideroblástica com imunodeficiência de células B, febres periódicas e atraso no desenvolvimento (SIFD); síndrome de Sweet; osteomielite não bacteriana crônica (CNO); osteomielite multifocal recorrente crônica (CRMO) e sinovite; acne; pustulose; hiperostose; síndrome de osteíte (SAPHO); uma doença autoimune incluindo esclerose múltipla (MS), diabetes tipo 1, psoríase, artrite reumatoide, doença de Behçet, síndrome de Sjogren e síndrome de Schnitzler; uma doença respiratória incluindo fibrose pulmonar idiopática (FPI), doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), asma resistente a esteroides, asbestose, silicose e fibrose cística; uma doença do sistema nervoso central, incluindo doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença do neurônio motor, doença de Huntington, malária cerebral e lesão cerebral por meningite pneumocócica; uma doença metabólica incluindo diabetes tipo 2, aterosclerose, obesidade, gota e pseudo- gota; uma doença ocular incluindo aquelas do epitélio ocular, degeneração macular relacionada à idade (AMD), infecção da córnea, uveíte e olho seco; uma doença renal incluindo doença renal crônica, nefropatia por oxalato e nefropatia diabética; uma doença hepática, incluindo esteatohepatite não alcoólica e doença hepática alcoólica; uma reação inflamatória na pele incluindo hipersensibilidade de contato e queimaduras solares; uma reação inflamatória nas articulações, incluindo osteoartrite, artrite idiopática juvenil sistêmica, doença de Still de início na idade adulta e policondrite recorrente; uma infecção viral incluindo alfa vírus (Chikungunya, Ross River) e flavivírus (Dengue e Zika
Virus), gripe e HIV; hidradenite supurativa (HS) e outras doenças de pele causadoras de cistos; câncer, incluindo metástase de câncer de pulmão, câncer pancreático, câncer gástrico, síndrome mielodisplásica em leucemia; polimiosite; derrame; infarto do miocárdio; doença do enxerto versus hospedeiro; hipertensão; colite; infecção por helmintos; infecção bacteriana; aneurisma da aorta abdominal; cicatrização de feridas; depressão, estresse psicológico; pericardite incluindo síndrome de Dressler; lesão de isquemia-reperfusão; e qualquer distúrbio em que um indivíduo tenha sido determinado como portador de uma linhagem germinativa ou mutação somática não silenciosa em NLRP3.
[0280] Em algumas modalidades, o distúrbio é uma síndrome periódica associada à criopirina (CAPS).
[0281] Em algumas modalidades, o distúrbio é aterosclerose.
[0282] Em um exemplo não limitativo daqueles descritos, o distúrbio a ser tratado é NASH. A ativação do inflamassoma NLRP3 é central para o recrutamento inflamatório em NASH, e a inibição de NLRP3 pode prevenir e reverter a fibrose hepática. Um ou mais compostos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos, solvatos, hidratos, isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos, ou composições farmacêuticas da presente divulgação, por meio da interrupção da função dos inflamassomas do NLRP3 no tecido hepático, podem causar redução histológica da inflamação hepática, diminuição do recrutamento de macrófagos e neutrófilos e supressão da ativação do NF-κΒ. A inibição do NLRP3 pode reduzir a expressão hepática de pró-IL-1β e os níveis hepáticos e circulantes de IL-1β, IL- 6 e MCP-1 normalizados, auxiliando assim no tratamento do distúrbio.
[0283] Em outro exemplo não limitativo daqueles descritos, o distúrbio a ser tratado é asma resistente a esteroides (SSR) grave. As infecções respiratórias induzem um eixo de sinalização de NLRP3 inflamassoma/caspase-l/IL-Ιβ nos pulmões que promove a asma SSR. O inflamassoma NLRP3 recruta e ativa a pró-caspase-1 para induzir respostas de IL-1β. Respostas IL-β induzidas por inflamassoma de NLRP3 são, portanto, importantes no controle de infecções; no entanto, a ativação excessiva resulta em inflamação aberrante e tem sido associada à patogênese da asma SSR e COPD. A administração de um ou mais compostos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, pró- fármacos, solvatos, hidratos, isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos, ou composições farmacêuticas da presente divulgação que direcionam processos de doença específicos, são terapeuticamente mais atrativos do que respostas inflamatórias não especificamente inibidoras com esteroides ou IL-1β. O direcionamento do eixo de sinalização de NLRP3 inflamassoma/caspase-1/IL-1β com um ou mais compostos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, pró- fármacos, solvatos, hidratos, isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos, ou composições farmacêuticas da presente divulgação podem, portanto, ser úteis no tratamento da asma SSR e outras condições inflamatórias resistentes a esteroides.
[0284] Em um outro exemplo não limitativo daqueles descritos, o distúrbio sendo tratado é a doença de
Parkinson. O mal de Parkinson é o distúrbio de movimento neurodegenerativo mais comum e é caracterizado por uma perda seletiva de neurônios dopaminérgicos, acompanhada pelo acúmulo de a-sinucleína (Syn) mal dobrada em corpos de Lewy que são marcas patológicas da doença. A neuroinflamação microglial crônica é evidente no início da doença e foi proposta para conduzir a patologia.
[0285] Um papel central para o NLRP3 microglial é postulado na progressão de Parkinson. O inflamassoma de NLRP3 é ativado por Syn fibrilar por meio de um mecanismo dependente da Syk quinase e também ocorre na ausência de patologia de Syn nos estágios iniciais da degeneração dopaminérgica e leva à perda neuronal. Um ou mais compostos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, pró- fármacos, solvatos, hidratos, isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos, ou composições farmacêuticas da presente divulgação podem bloquear a ativação do inflamassoma de NLRP3 por Syn fibrilar ou disfunção mitocondrial e, assim, conferir neuroproteção eficaz do nigroestriatal sistema dopaminérgico e auxiliar no tratamento do Parkinson.
[0286] Em algumas modalidades, o método trata um distúrbio, incluindo, sem limitação, uma infecção bacteriana, uma infecção viral, uma infecção fúngica, doença inflamatória do intestino, doença celíaca, colite, hiperplasia intestinal, câncer, síndrome metabólica, obesidade, artrite reumatoide, doença hepática, fibrose hepática, esteatose hepática, doença hepática gordurosa, gota, lúpus, nefrite lúpica, doença de Crohn, IBD (doença inflamatória do intestino), síndrome mielodisplásica (MDS),
neoplasia mieloproliferativa (NPM), doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) e esteatohepatite não alcoólica (NASH).
[0287] Em algumas modalidades, o distúrbio é selecionado do grupo que consiste em: NASH (esteatohepatite não alcoólica); síndrome mielodisplásica (MDS); neoplasia mieloproliferativa (MPN); CAPS (Síndromes Periódicas Associadas à Criopirina); IPF (fibrose pulmonar idiopática); MI (R/I) (infarto do miocárdio e lesão de reperfusão); Gota; I/O (imuno-oncologia); Asma; IBD (doença inflamatória intestinal); Fibrose renal; doença de Still de início na fase adulta; artrite idiopática juvenil sistêmica; síndrome periódica associada ao receptor do fator de necrose tumoral (TRAPS); febre do Mediterrâneo familiar resistente à colchicina (FMF); síndrome de hiper IgD (HIDS)/Deficiência de Mevalonato Quinase (MKD); traumatismo craniano; mal de Parkinson; acne inflamatória moderada a grave; uveíte aguda não anterior não infecciosa (NIU); AD (doença de Alzheimer); DPOC (Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica); Sepse; EM (esclerose múltipla); doença de Behcet; doença de Crohn; RA (artrite reumatoide); osteoartrite erosiva; T1D (diabetes tipo 1); T2D (diabetes tipo 2); Obesidade; osteoporose; fibrose cística; doença hepática alcoólica; envelhecimento; HCC (carcinoma hepatocelular); depressão; endometriose; pioderma gangrenoso (“PG”), uma rara doença ulcerativa da pele; Lúpus, Nefrite Lúpica; Epilepsia; acidente vascular cerebral isquêmico; surdez; anemia falciforme; LES (Lúpus Eritematoso Sistêmico); e Lesão da medula espinal.
[0288] Em algumas modalidades, o distúrbio é selecionado do grupo que consiste em lúpus, nefrite lúpica, síndromes periódicas associadas à criopirina (CAPS), síndromes mielodisplásicas (MDS), gota, neoplasmas mieloproliferativos (MPN), aterosclerose, doença de Crohn e doença inflamatória intestinal (IBD).
[0289] Em algumas modalidades, o distúrbio é gota.
[0290] Em algumas modalidades, o distúrbio é lúpus.
[0291] Em algumas modalidades, o distúrbio é nefrite lúpica.
[0292] Em algumas modalidades, o distúrbio é doença de Crohn.
[0293] Em algumas modalidades, o distúrbio é IBD (doença inflamatória intestinal).
[0294] Em algumas modalidades, o distúrbio é MDS (síndromes mielodisplásicas).
[0295] Em algumas modalidades, o distúrbio é MPN (neoplasmas mieloproliferativos).
[0296] Para os usos terapêuticos mencionados neste documento, a dosagem administrada irá, é claro, variar com o um ou mais compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos (por exemplo, hidratos), isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos, ou composições farmacêuticas empregados, o modo de administração, o tratamento desejado e o distúrbio indicado. Por exemplo, a dosagem diária do um ou mais compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos (por exemplo, hidratos), isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos, da presente divulgação, se inalados, pode se encontrar na faixa de cerca de 0,05 micrograma por quilograma de peso corporal (μg/kg) a cerca de 100 microgramas por quilograma de peso corporal (μg/kg). Alternativamente, se o um ou mais compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos (por exemplo, hidratos), isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos, é administrado por via oral, então a dosagem diária do um ou mais compostos da presente divulgação pode se encontrar na faixa de cerca de 0,01 micrograma por quilograma de peso corporal (μg/kg) a cerca de 100 miligramas por quilograma de peso corporal (mg/kg).
[0297] Será entendido, no entanto, que o uso diário total do um ou mais compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos (por exemplo, hidratos), isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos e composições farmacêuticas da presente divulgação será decidido pelo médico assistente dentro do escopo de um bom julgamento médico. O nível de dose terapeuticamente eficaz específico para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores incluindo o distúrbio a ser tratado e a gravidade do distúrbio; a atividade do composto específico empregado; da composição farmacêutica específica utilizada; da idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; do tempo de administração, via de administração e taxa de excreção do composto específico utilizado; da duração do tratamento; fármacos usados em combinação ou coincidentes com o composto específico utilizado; e fatores similares bem conhecidos nas técnicas médicas. Um médico ou veterinário com habilidade comum na técnica pode determinar prontamente e prescrever a quantidade terapeuticamente eficaz do um ou mais compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos (por exemplo, hidratos), isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos, ou composições farmacêuticas divulgadas neste documento necessária para tratar, combater ou interromper o progresso do distúrbio. Terapia de Combinação
[0298] Em algumas modalidades, um ou mais compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos (por exemplo, hidratos), isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos, ou composições farmacêuticas descritas neste documento podem ser usados sozinhos ou em conjunto ou administrados conjuntamente, ou usados em combinação, com um agente terapêutico ou composição farmacêutica conhecida. A administração conjunta ou usada em combinação pode se referir a qualquer forma de administração de dois ou mais compostos ou composições farmacêuticas diferentes, de modo que o segundo composto ou composição farmacêutica seja administrado enquanto o composto ou composição farmacêutica administrado anteriormente ainda é eficaz no corpo. Por exemplo, os diferentes compostos ou composições farmacêuticas podem ser administrados na mesma formulação ou em uma formulação separada, ou simultânea, sequencialmente ou por dosagem separada dos componentes individuais do tratamento. Em algumas modalidades, os diferentes compostos ou composições farmacêuticas podem ser administrados dentro de uma hora, 12 horas, 24 horas, 36 horas, 48 horas, 72 horas ou uma semana um do outro. Assim, um indivíduo que recebe esse tratamento pode se beneficiar de um efeito combinado de diferentes compostos ou composições farmacêuticas.
[0299] Em algumas modalidades, um ou mais dentre os compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos (por exemplo, hidratos), isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos, ou composições farmacêuticas da divulgação são usados em combinação com um ou mais outros compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos (por exemplo, hidratos), isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos, ou composições farmacêuticas da divulgação nos métodos e utilizações da divulgação. Em certas tais modalidades, a combinação de um ou mais outros compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos (por exemplo, hidratos), isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos, ou composições farmacêuticas da divulgação é utilizada em um método para tratar um ou mais dentre os distúrbios listados neste documento.
[0300] Em algumas modalidades, combinações de um ou mais compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos (por exemplo, hidratos), isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos, ou composições farmacêuticas fornecidas neste documento, ou combinações de outros agentes ou composições farmacêuticas conhecidas e um ou mais compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos (por exemplo, hidratos), isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos, ou composições farmacêuticas fornecidas neste documento, são formuladas em composições farmacêuticas e medicamentos que são úteis nos métodos e utilizações da divulgação. A divulgação também fornece o uso de tais combinações no tratamento de um ou mais dos distúrbios listados neste documento.
[0301] Em algumas modalidades da divulgação,
um ou mais compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos (por exemplo, hidratos), isômeros, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos, ou composições farmacêuticas da divulgação são administrados em uma dose subterapêutica, em que uma dose subterapêutica é uma dose que seria insuficiente para tratar um dentre os distúrbios listados neste documento se administrada isoladamente. Modalidades Exemplares
[0302] Algumas modalidades desta divulgação são Modalidades I, como disposto a seguir:
[0303] Modalidade I-1. Um composto que tem a R100
O N O S R2 R1 N N estrutura de Fórmula (I), H H (I-1) ou um sal, solvato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R100 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, Cl, D, -CN, -NO2, -OR3a,-C(O)R3b, -S(O)2R3b, -S(O)R3b, C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2- C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3- 7 membros e heteroarila de 5-6 membros; em que o C1- C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR3a,-C(O)R3b, -P(O)R3bR4b, - S(O)2R3b,-S(O)R3b, -NR3aR4a, -NR3aC(O)R4a, -NR3aC(O)OR4a, - NR3aC(O)NR4a, -NR3aS(O)2R4a, C3-C10cicloalquila, C6arila,
heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste R1w R1w N R1w N N N N
N R1x R1y R1y R1y em , R1x , R1x , em que R1w é selecionado do grupo que consiste em H, D, -CN, -C(O)R5b, - S(O)2R5b, -S(O)R5b, C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4- C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2- C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3- 7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR5a, -C(O)R5b, -P(O)R5bR6b, -S(O)2R5b,-S(O)R5b, -NR5aR6a, -NR5aC(O)R6a, - NR5aC(O)OR6a, -NR5aC(O)NR6a, -NR5aS(O)2R6a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; cada R1x e R1y é independentemente, H, D, halogênio, -CN, -NO2, -SR7a, -OR7a, -C(O)R7b, -P(O)R7bR8b, - S(O)2R7b, -S(O)R7b, −NR7aR8a, -NR7aC(O)R8a, -NR7aC(O)OR8a, - 7a 8a 7a 8a NR C(O)NR , -NR S(O)2R , C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4- C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2- C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3- 7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR7a, -C(O)R7b, -P(O)R7bR8b, -S(O)2R7b, -S(O)R7b, −NR7aR8a, -NR7aC(O)R8a, - 7a 8a 7a 8a 7a 8a NR C(O)OR , -NR C(O)NR , -NR S(O)2R , C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; ou em que R1w e R1y, junto com os átomos aos quais os mesmos estão ligados podem formar uma heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que a heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR9a, -C(O)R9b, -P(O)R9bR10b, -S(O)2R9b, -S(O)R9b, −NR9aR10a, -NR9aC(O)R10a, - NR9aC(O)OR10a, -NR9aC(O)NR10a e -NR9aS(O)2R10a; ou em que R1x e R1y, junto com os átomos aos quais os mesmos estão ligados podem formar uma C3-C10cicloalquila, heterociclila de 3-7 membros ou uma arila ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C3-C10cicloalquila, heterociclila de 3-7 membros e arila ou heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR9a, -C(O)R9b, -P(O)R9bR10b, -S(O)2R9b, -S(O)R9b, −NR9aR10a, -NR9aC(O)R10a, - NR9aC(O)OR10a, -NR9aC(O)NR10a e -NR9aS(O)2R10a; R2 é selecionado do grupo que consiste em C1- C6alquila, C3-C10cicloalquila, heterociclila de 3-7 membros, heteroarila de 5 membros, heteroarila de 6 membros, C6arila e -NR2gR2h; em que o C1-C6alquila, C3-C10cicloalquila, heterociclila de 3-7 membros, heteroarila de 5 membros,
heteroarila de 6 membros e C6aril são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C2-C6alcenila, oxo, -OR23a,-C(O)R23b, -P(O)R23bR24b, -S(O)2R23b, -S(O)R23b, - NR23aR24a, -NR23aC(O)R24a, -NR23aC(O)OR24a, -NR23aC(O)NR24a, - NR23aS(O)2R24a, -(CH2)1-4C3-C10cicloalquila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; cada R2g e R2h é, independentemente, H, D, C1- C6alquila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros, em que o C1- C6alquila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C2- C6alcenila, oxo, -OR21a,-C(O)R21b, -P(O)R21bR22b, -S(O)2R21b, - S(O)R21b, -NR21aR22a, -NR21aC(O)R22a, -NR21aC(O)OR22a, - NR21aC(O)NR22a, -NR21aS(O)2R22a, -(CH2)1-4C3-C10cicloalquila, C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; R3a, R4a, R5a, R6a, R7a, R8a, R9a, R10a, R21a, R22a, R23a e R24a são independentemente, em cada ocorrência, H, D, C1- C8alquila, C2-C8alcenila, C2-C8alcinila, C3-C10cicloalquila, C4-C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C8alquila, C2- C8alcenila, C2-C8alcinila, C3-C10cicloalquila, C4- C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila,-OH, -O-C1-C6alquila, -NH2, -NH(C1- C6alquila), -N(C1-C6alquila)2, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; R3b, R4b, R5b, R6b, R7b, R8b, R9b, R10b, R21b, R22b, R23b e R24b são independentemente, em cada ocorrência, H, D, -OH, -O(C1-C6alquila), -NH2, -NH(C1-C6alquila), -N(C1-C6alquila)2, -NHS(O)2CH3, C1-C8alquila, C2-C8alcenila, C2-C8alcinila, C3- C10cicloalquila, C4-C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1- C8alquila, C2-C8alcenila, C2-C8alcinila, C3-C10cicloalquila, C4-C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila,-OH, -O-C1-C6alquila, -NH2, -NH(C1- C6alquila), -N(C1-C6alquila)2, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros.
[0304] Modalidade I-2. O composto da Modalidade I-1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, isômero ou tautômero dos mesmos, em que R2 é selecionado do grupo que consiste em C1-C6alquila, C3- C10cicloalquila, heterociclila de 3-7 membros, heteroarila X6 X7 R2j R2m de 5 membros, -NR2gR2h, X2 , R2k e
R2b R2f
X3 X5 X4 ; em que o C1-C6alquila, C3-C10cicloalquila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, C1- C6haloalquila, C2-C6alcenila, oxo, -OR23a,-C(O)R23b, - 23b 24b 23b 23b 23a 24a 23a 24a P(O)R R , -S(O)2R , -S(O)R , -NR R ,-NR C(O)R , - 23a 24a 23a 24a 23a 24a NR C(O)OR , -NR C(O)NR , -NR S(O)2R , -(CH2)1-4C3- C10cicloalquila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; X2 é N ou CR2a; X3 é N ou CR2c; X4 é N ou CR2d; X5 é N ou CR2e; X6 e X7 são independentemente N ou CR2n, em que pelo menos um de X6 e X7 é N; R2a é H, D, halogênio, -CN, -OR15a, C1-C6alquila, C3-C10cicloalquila, -C(O)NR15aR16a, -C(O)OR15a; −NR15aR16a, - NR15aC(O)R16a, -NR15aC(O)OR16a, -NR15aC(O)NR16a, ou - NR15aS(O)2R16a, em que o C1-C6alquila e C3-C10cicloalquila são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, halogênio, -CN, -OR15a, -C(O)R15b, -NR15aR16a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; cada R2b, R2c, R2d, R2e e R2f é independentemente H, D, halogênio, -CN, -NO2, -SR17a, -OR17a, -C(O)R17b, -
P(O)R17bR18b, -S(O)2R17b, -S(O)R17b, −NR17aR18a, -NR17aC(O)R18a, - NR17aC(O)R18a, -NR17aC(O)OR18a, -NR17aC(O)NR18a, -NR17aS(O)2R18a, C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2- C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3- 7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1- C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, -OR17a, -C(O)R17b, -P(O)R17bR18b, -S(O)2R17b, - S(O)R17b, -NR17aR18a, -NR17aC(O)R18a, -NR17aC(O)OR18a, - NR17aC(O)NR18a, -NR17aS(O)2R18a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; ou dois R2b, R2c, R2d, R2e e R2f adjacentes junto com os átomos aos quais os mesmos estão ligados podem formar C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros, heteroarila de 5-6 membros, em que o C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, D, -CN, C1- C6alquila, -OR19a e NR19aR20a; cada R2j, R2k, R2m e R2n é independentemente H, D, halogênio, -CN, -NO2, -SR17a, -OR17a, -C(O)R17b, -P(O)R17bR18b, -S(O)2R17b, -S(O)R17b, −NR17aR18a, -NR17aC(O)R18a, -NR17aC(O)R18a, -NR17aC(O)OR18a, -NR17aC(O)NR18a, -NR17aS(O)2R18a, C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C6alquila, C2-
C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, -OR17a, -C(O)R17b, -P(O)R17bR18b, -S(O)2R17b, - S(O)R17b, -NR17aR18a, -NR17aC(O)R18a, -NR17aC(O)OR18a, - NR17aC(O)NR18a, -NR17aS(O)2R18a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; ou dois R2j, R2k, R2m e R2n adjacentes junto com os átomos aos quais os mesmos estão ligados podem formar C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros, heteroarila de 5-6 membros, em que o C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, D, -CN, C1- C6alquila, -OR19a e NR19aR20a; cada R2g e R2h é, independentemente, H, D, C1- C6alquila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros, em que o C1- C6alquila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C2- C6alcenila, oxo, -OR21a,-C(O)R21b, -P(O)R21bR22b, -S(O)2R21b, - S(O)R21b, -NR21aR22a, -NR21aC(O)R22a, -NR21aC(O)OR22a, - NR21aC(O)NR22a, -NR21aS(O)2R22a, -(CH2)1-4C3-C10cicloalquila, C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; R15a, R16a, R17a, R18a, R19a, R20a e R21a são independentemente, em cada ocorrência, H, D, C1-C8alquila, C2-C8alcenila, C2-C8alcinila, C3-C10cicloalquila, C4- C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C8alquila, C2- C8alcenila, C2-C8alcinila, C3-C10cicloalquila, C4- C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila,-OH, -O-C1-C6alquila, -NH2, -NH(C1- C6alquila), -N(C1-C6alquila)2, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; R15b, R17b, R18b e R21b são independentemente, em cada ocorrência, H, D, -OH, -O(C1-C6alquila), -NH2, -NH(C1- C6alquila), -N(C1-C6alquila)2, -NHS(O)2CH3, C1-C8alquila, C2- C8alcenila, C2-C8alcinila, C3-C10cicloalquila, C4- C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C8alquila, C2- C8alcenila, C2-C8alcinila, C3-C10cicloalquila, C4- C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila,-OH, -O-C1-C6alquila, -NH2, -NH(C1- C6alquila), -N(C1-C6alquila)2, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros.
[0305] Modalidade I-3. O composto de qualquer uma das Modalidades I-1 a I-2, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, isômero ou tautômero dos mesmos, em R2b R2f X3 X5 que: R 2 é X2 ou X4 .
[0306] Modalidade I-4. O composto da Modalidade I-1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, isômero ou tautômero dos mesmos, em que R1 é R1a R1b N N R1c R1z O R1d selecionado do grupo que consiste em , R1a R1b 1e
R R1f R1a R1b N N R1e R1g N N R1z R1f R1h R1z O 1c O 1dR R1c R e R1d ; R1z é H, D, halogênio, -CN, -NO2,-SR7a, -OR7a, - C(O)R7b, -P(O)R7bR8b, -S(O)2R7b, -S(O)R7b, −NR7aR8a, - 7a 8a 7a 8a 7a 8a 7a 8a NR C(O)R , -NR C(O)OR , -NR C(O)NR , -NR S(O)2R , C1- C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C6alquila, C2- C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros, e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR7a, -C(O)R7b, -P(O)R7bR8b, - S(O)2R , 7b -S(O)R , 7b −NR R , 7a 8a 7a -NR C(O)R , 8a 7a -NR C(O)OR , 8a - NR7aC(O)NR8a, -NR7aS(O)2R8a, C3-C10cicloalquila, C6arila,
heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; cada R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f, R1g e R1h é independentemente selecionado de H, D, halogênio, -CN, - NO2,-SR11a, -OR11a, -C(O)R11b, -P(O)R11bR12b, -S(O)2R11b, - S(O)R11b, −NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, - NR11aC(O)NR12a, -NR11aS(O)2R12a, C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4- C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2- C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3- 7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR11-a, - C(O)R11b, -P(O)R11bR12b, -S(O)2R11b, -S(O)R11b, −NR11aR12a, - NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a, -NR11aS(O)2R12a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros, e heteroarila de 5-6 membros; ou dois dos seguintes grupos, R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f, R1g e R1h, quando presentes, junto com os átomos aos quais os mesmos estão ligados podem formar uma C3-C10cicloalquila ou uma heterociclila de 3-7 membros; em que o C3-C10cicloalquila e heterociclila de 3-7 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1- C6alquila, -OR13a, -C(O)R13b, -P(O)R13bR14b, -S(O)2R13b, - S(O)R13b, −NR13aR14a, -NR13aC(O)R14a, -NR13aC(O)OR14a, - NR13aC(O)NR14a, e -NR13aS(O)2R14a; ou dois grupos geminais R1a e R1b; R1c e R1d; R1e e R1f; ou R1g e R1h, quando presentes, podem formar um grupo oxo;
R7a, R8a, R11a, R12a, R13a e R14a são independentemente, em cada ocorrência, H, D, C1-C8alquila, C2-C8alcenila, C2-C8alcinila, C3-C10cicloalquila, C4- C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C8alquila, C2- C8alcenila, C2-C8alcinila, C3-C10cicloalquila, C4- C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila,-OH, -O-C1-C6alquila, -NH2, -NH(C1- C6alquila), -N(C1-C6alquila)2, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; R7b, R8b, R11b, R12b, R13b e R14b são independentemente, em cada ocorrência, H, D, -OH, -O(C1- C6alquila), -NH2, -NH(C1-C6alquila), -N(C1-C6alquila)2, - NHS(O)2CH3, C1-C8alquila, C2-C8alcenila, C2-C8alcinila, C3- C10cicloalquila, C4-C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1- C8alquila, C2-C8alcenila, C2-C8alcinila, C3-C10cicloalquila, C4-C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila,-OH, -O-C1-C6alquila, -NH2, -NH(C1- C6alquila), -N(C1-C6alquila)2, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros.
[0307] Modalidade I-5. O composto da Modalidade I-4, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, isômero ou tautômero dos mesmos, em que R2 é selecionado do grupo que consiste em C1-C6alquila, C3- C10cicloalquila, heterociclila de 3-7 membros, heteroarila
X6 X7
R2j R2m de 5 membros, -NR2gR2h, X2 , R2k e
R2b R2f
X3 X5 X4 ; em que o C1-C6alquila, C3-C10cicloalquila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, C1- C6haloalquila, C2-C6alcenila, oxo, -OR23a,-C(O)R23b, - P(O)R23bR24b, -S(O)2R23b, -S(O)R23b, -NR23aR24a,-NR23aC(O)R24a, - NR23aC(O)OR24a, -NR23aC(O)NR24a, -NR23aS(O)2R24a, -(CH2)1-4C3- C10cicloalquila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; X2 é N ou CR2a; X3 é N ou CR2c; X4 é N ou CR2d; X5 é N ou CR2e; X6 e X7 são independentemente N ou CR2n, em que pelo menos um de X6 e X7 é N; R2a é H, D, halogênio, -CN, -OR15a, C1-C6alquila, C3-C10cicloalquila, -C(O)NR15aR16a, -C(O)OR15a; −NR15aR16a, - NR15aC(O)R16a, -NR15aC(O)OR16a, -NR15aC(O)NR16a, ou - 15a 16a NR S(O)2R , em que o C1-C6alquila e C3-C10cicloalquila são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, halogênio, -CN, -OR15a, -C(O)R15b, -NR15aR16a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; cada R2b, R2c, R2d, R2e e R2f é independentemente H, D, halogênio, -CN, -NO2, -SR17a, -OR17a, -C(O)R17b, - P(O)R17bR18b, -S(O)2R17b, -S(O)R17b, −NR17aR18a, -NR17aC(O)R18a, - NR17aC(O)R18a, -NR17aC(O)OR18a, -NR17aC(O)NR18a, -NR17aS(O)2R18a, C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2- C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3- 7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1- C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, -OR17a, -C(O)R17b, -P(O)R17bR18b, -S(O)2R17b, - S(O)R17b, -NR17aR18a, -NR17aC(O)R18a, -NR17aC(O)OR18a, - NR17aC(O)NR18a, -NR17aS(O)2R18a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; ou dois R2b, R2c, R2d, R2e e R2f adjacentes junto com os átomos aos quais os mesmos estão ligados podem formar C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros, heteroarila de 5-6 membros, em que o C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, D, -CN, C1- C6alquila, -OR19a e NR19aR20a; cada R2j, R2k, R2m e R2n é independentemente H, D,
halogênio, -CN, -NO2, -SR17a, -OR17a, -C(O)R17b, -P(O)R17bR18b, -S(O)2R17b, -S(O)R17b, −NR17aR18a, -NR17aC(O)R18a, -NR17aC(O)R18a, -NR17aC(O)OR18a, -NR17aC(O)NR18a, -NR17aS(O)2R18a, C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C6alquila, C2- C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, -OR17a, -C(O)R17b, -P(O)R17bR18b, -S(O)2R17b, - S(O)R17b, -NR17aR18a, -NR17aC(O)R18a, -NR17aC(O)OR18a, - 17a 18a 17a 18a NR C(O)NR , -NR S(O)2R , C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; ou dois R2j, R2k, R2m e R2n adjacentes junto com os átomos aos quais os mesmos estão ligados podem formar C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros, heteroarila de 5-6 membros, em que o C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, D, -CN, C1- C6alquila, -OR19a e NR19aR20a; cada R2g e R2h é independentemente H, D, C1- C6alquila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros, ou heteroarila de 5-6 membros, em que o C1- C6alquila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C2- C6alcenila, oxo, -OR21a, -C(O)R21b, -P(O)R21bR22b, -S(O)2R21b, - S(O)R21b, -NR21aR22a, -NR21aC(O)R22a, -NR21aC(O)OR22a, - NR21aC(O)NR22a, -NR21aS(O)2R22a, -(CH2)1-4C3-C10cicloalquila, C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; R15a, R16a, R17a, R18a, R19a, R20a e R21a são independentemente, em cada ocorrência, H, D, C1-C8alquila, C2-C8alcenila, C2-C8alcinila, C3-C10cicloalquila, C4- C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C8alquila, C2- C8alcenila, C2-C8alcinila, C3-C10cicloalquila, C4- C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila,-OH, -O-C1-C6alquila, -NH2, -NH(C1- C6alquila), -N(C1-C6alquila)2, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; R15b, R17b, R18b e R21b são independentemente, em cada ocorrência, H, D, -OH, -O(C1-C6alquila), -NH2, -NH(C1- C6alquila), -N(C1-C6alquila)2, -NHS(O)2CH3, C1-C8alquila, C2- C8alcenila, C2-C8alcinila, C3-C10cicloalquila, C4- C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que o C1-C8alquila, C2- C8alcenila, C2-C8alcinila, C3-C10cicloalquila, C4- C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila,-OH, -O-C1-C6alquila, -NH2, -NH(C1- C6alquila), -N(C1-C6alquila)2, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros.
[0308] Modalidade I-6. O composto da Modalidade I-4 ou I-5, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, isômero ou tautômero dos mesmos, em que R2b R2f X3 X5 R 2 é X2 ou X4 .
[0309] Modalidade I-7. O composto de qualquer uma das Modalidades I-1 a I-6, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, isômero ou tautômero dos mesmos, em que R100 é H.
[0310] Modalidade I-8. O composto de qualquer uma das Modalidades I-1 a I-7, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, isômero ou tautômero dos mesmos, em que R2 é X2 .
[0311] Modalidade I-9. O composto de qualquer uma das Modalidades I-1 a I-8, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, isômero ou tautômero dos mesmos, em que X2 é CR2a.
[0312] Modalidade I-10. O composto de qualquer uma das Modalidades I-1 a I-8, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, isômero ou tautômero dos mesmos, em que X2 é N.
[0313] Modalidade I-11. O composto de qualquer uma das Modalidades I-1 a I-9, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, isômero ou tautômero dos mesmos, em que R2a é H, halogênio, C1-C6alquila, ou -C(O)R3b.
[0314] Modalidade I-12. O composto de qualquer uma das Modalidades I-1 a I-9, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, isômero ou tautômero dos mesmos, em que R2a é H, flúor, cloro, metila, ou -COOH.
[0315] Modalidade I-13. O composto de qualquer uma das Modalidades I-1 a I-9 e I-11 a I-12, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, isômero ou tautômero dos mesmos, em que R2 é F .
[0316] Modalidade I-14. O composto de qualquer uma das Modalidades I-1 a I-9 e I-11 a I-12, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, isômero ou tautômero dos mesmos, em que R2 é .
[0317] Modalidade I-15. O composto de qualquer uma das Modalidades I-1 a I-7, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, isômero ou tautômero dos mesmos, em que R2b R2f X3 X5 R 2 é X4 .
[0318] Modalidade I-16. O composto da Modalidade I-15, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, isômero ou tautômero dos mesmos, em que X3 é CR2c;
X4 é CR2d; e X5 é CR2d.
[0319] Modalidade I-17. O composto de qualquer uma das Modalidades I-15 a I-16, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, isômero ou tautômero dos mesmos, em que cada R2b, R2c, R2d, R2e e R2f é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, D, halogênio, C1-C6alquila, C3-C10cicloalquila e -CN.
[0320] Modalidade I-18. O composto de qualquer uma das Modalidades I-15 a I-17, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, isômero ou tautômero R2b R2f dos mesmos, em que R2 é R2d .
[0321] Modalidade I-19. O composto de qualquer uma das Modalidades I-15 a I-18, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, isômero ou tautômero dos mesmos, em que R2 é F .
[0322] Modalidade I-20. O composto da Modalidade I-15, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, isômero ou tautômero dos mesmos, em que X3 é N; X4 é CR2d; e X5 é CR2d.
[0323] Modalidade I-21. O composto da Modalidade I-15, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, isômero ou tautômero dos mesmos, em que X3 é CR2c; X4 é N; e X5 é CR2d.
[0324] Modalidade I-22. O composto da Modalidade I-15, ou um sal farmaceuticamente aceitável,
solvato, isômero ou tautômero dos mesmos, em que X3 é CR2c; X4 é CR2d; e X5 é N.
[0325] Modalidade I-23. O composto de qualquer uma das Modalidades I-1 a I-22, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, isômero ou tautômero dos mesmos, em que R1a R1b R1e
N N R1z R1f 1c O 1dR R1 é R .
[0326] Modalidade I-24. O composto de qualquer uma das Modalidades I-1 a I-22, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, isômero ou tautômero dos mesmos, em que R1a R1b N N R1c R1z O R1d R1 é .
[0327] Modalidade I-25. O composto de qualquer uma das Modalidades I-1 a I-22, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, isômero ou tautômero dos mesmos, em que R1a R1b 1e
R R1f
N N R1g R1z R1h
O R1c R1 é R1d .
[0328] Modalidade I-26. O composto de qualquer uma das Modalidades I-1 a I-23, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, isômero ou tautômero dos mesmos, em que
N
N R1z
O R1 é .
[0329] Modalidade I-27. O composto de qualquer uma das Modalidades I-1 a I-23, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, isômero ou tautômero dos mesmos, em que R1a R1b
N
N R1z
O R1 é .
[0330] Modalidade I-28. O composto de qualquer uma das Modalidades I-1 a I-23, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, isômero ou tautômero dos mesmos, em que R1e
N N R1f R1z
O R1 é .
[0331] Modalidade I-29. O composto de qualquer uma das Modalidades I-1 a I-23, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, isômero ou tautômero dos mesmos, em que
N
N R1z R1c O R1d R1 é .
[0332] Modalidade I-30. O composto de qualquer uma das Modalidades I-1 a I-23, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, isômero ou tautômero dos mesmos, em que R1a R1b
N
N R1z
O R1 é selecionado do grupo que consiste em , R1a R1b R1a R1b N N R1e
N N R1f R1z R1z R1c O R1d O e .
[0333] Modalidade I-31. O composto de qualquer uma das Modalidades I-1 a I-23, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, isômero ou tautômero dos mesmos, em que R1e
N N R1f R1z
O R1 é selecionado do grupo que consiste em , R1a R1b R1e R1e
N N N R1f N R1f R1z R1z R1c O O R1d e .
[0334] Modalidade I-32. O composto de qualquer uma das Modalidades I-1 a I-23, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, isômero ou tautômero dos mesmos, em que
N
N R1z R1c O R1d R1 é selecionado do grupo que consiste em , R1a R1b N R1e N N R1f
N R1z R1z R1c R1c O R1d O R1d e .
[0335] Modalidade I-33. O composto de qualquer uma das Modalidades I-1 a I-32, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, isômero ou tautômero dos mesmos, em que R1z é H.
[0336] Modalidade I-34. O composto de qualquer uma das Modalidades I-1 a I-23, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, isômero ou tautômero dos mesmos, em que
O N O N O
N N R1 é selecionado do grupo que consiste em , ,
F HN N HN N O N O N O N O N N N N N
N N , , , , N , e
O N N .
[0337] Modalidade I-35. O composto de qualquer uma das Modalidades I-1 a I-23, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, isômero ou tautômero dos mesmos, em que
O N O N O
N N R1 é selecionado do grupo que consiste em , ,
HN N O N O
N N e .
[0338] Modalidade I-36. O composto de qualquer uma das Modalidades I-1 a I-23, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, isômero ou tautômero dos mesmos, em que
O N O N O
N N R1 é selecionado do grupo que consiste em , ,
HN N O N O
N N e .
[0339] Modalidade I-37. O composto de qualquer uma das Modalidades I-1 a I-25, I-27 e I-30 a I-33, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, isômero ou tautômero dos mesmos, em que R1a e R1b são independentemente H, halogênio, -OR11a, -C(O)R11b, -P(O)R11bR12b, -S(O)2R11b, - S(O)R11b, −NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, - NR11aC(O)NR12a, -NR11aS(O)2R12a, C1-C6alquila, C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros.
[0340] Modalidade I-38. O composto de qualquer uma das Modalidades I-1 a I-25 e I-29 a I-33, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, isômero ou tautômero dos mesmos, em que R1c e R1d são independentemente H, halogênio, -OR11a, -C(O)R11b, -P(O)R11bR12b, -S(O)2R11b, - S(O)R11b, −NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, - NR11aC(O)NR12a, -NR11aS(O)2R12a, C1-C6alquila, C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros.
[0341] Modalidade I-39. O composto de qualquer uma das Modalidades I-1 a I-23, I-25, I-28 e I-30 a I-33, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, isômero ou tautômero dos mesmos, em que R1e e R1f são independentemente H, halogênio, -OR11a, -C(O)R11b, -P(O)R11bR12b, -S(O)2R11b, - S(O)R11b, −NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, - NR11aC(O)NR12a, -NR11aS(O)2R12a, C1-C6alquila, C3-
C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros.
[0342] Modalidade I-40. O composto de qualquer uma das Modalidades I-1 a I-22, I-25 e I-33, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, isômero ou tautômero dos mesmos, em que R1g e R1h são independentemente H, halogênio, -OR11a, -C(O)R11b, -P(O)R11bR12b, -S(O)2R11b, - S(O)R11b, −NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, - NR11aC(O)NR12a, -NR11aS(O)2R12a, C1-C6alquila, C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros.
[0343] Modalidade I-41. O composto de qualquer uma das Modalidades I-1 a I-25, I-27 e I-30 a I-33, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, isômero ou tautômero dos mesmos, em que R1a e R1b são independentemente H, -C(O)R11b, -P(O)R11bR12b, -S(O)2R11b, -S(O)R11b, −NR11aR12a, - NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a, -NR11aS(O)2R12a, C1-C6alquila, ou heterociclila de 3-7 membros; em que o C1- C6alquila é substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -C(O)R11b, - P(O)R11bR12b, -S(O)2R11b, -S(O)R11b, −NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, - NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a e -NR11aS(O)2R12a; e em que a heterociclila de 3-7 membros é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -C(O)R11b, -P(O)R11bR12b, - S(O)2R11b, -S(O)R11b, −NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a e -NR11aS(O)2R12a.
[0344] Modalidade I-42. O composto de qualquer uma das Modalidades I-1 a I-25, I-27 e I-30 a I-33, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, isômero ou tautômero dos mesmos, em que R1a e R1b são independentemente H, −NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a, - NR11aS(O)2R12a, C1-C6alquila, ou heterociclila de 3-7 membros; em que o C1-C6alquila é substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a e - NR11aS(O)2R12a; e em que a heterociclila de 3-7 membros é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -NR11aR12a, - NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a e -NR11aS(O)2R12a.
[0345] Modalidade I-43. O composto de qualquer uma das Modalidades I-1 a I-25 e I-29 a I-33, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, isômero ou tautômero dos mesmos, em que R1c e R1d são independentemente H, - C(O)R11b, -P(O)R11bR12b, -S(O)2R11b, -S(O)R11b, −NR11aR12a, - NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a, -NR11aS(O)2R12a, C1-C6alquila, ou heterociclila de 3-7 membros; em que o C1- C6alquila é substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em-C(O)R11b, - P(O)R11bR12b, -S(O)2R11b, -S(O)R11b, −NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, - NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a e -NR11aS(O)2R12a; e em que a heterociclila de 3-7 membros é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em-C(O)R11b, -P(O)R11bR12b, - S(O)2R11b, -S(O)R11b, −NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a e -NR11aS(O)2R12a.
[0346] Modalidade I-44. O composto de qualquer uma das Modalidades I-1 a I-25 e I-29 a I-33, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, isômero ou tautômero dos mesmos, em que R1c e R1d são independentemente independentemente H, −NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a, -NR11aS(O)2R12a, C1-C6alquila, ou heterociclila de 3-7 membros; em que o C1-C6alquila é substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, - NR11aC(O)NR12a e -NR11aS(O)2R12a; e em que a heterociclila de 3-7 membros é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a e - NR11aS(O)2R12a.
[0347] Modalidade I-45. O composto de qualquer uma das Modalidades I-1 a I-23, I-25, I-28 e I-30 a I-33, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, isômero ou tautômero dos mesmos, em que R1e e R1f são independentemente H, -C(O)R11b, -P(O)R11bR12b, -S(O)2R11b, -S(O)R11b, −NR11aR12a, - NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a, -NR11aS(O)2R12a, C1-C6alquila, ou heterociclila de 3-7 membros; em que o C1- C6alquila é substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -C(O)R11b, - P(O)R11bR12b, -S(O)2R11b, -S(O)R11b, −NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, - NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a e -NR11aS(O)2R12a; e em que a heterociclila de 3-7 membros é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em-C(O)R11b, -P(O)R11bR12b, - S(O)2R11b, -S(O)R11b, −NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a e -NR11aS(O)2R12a.
[0348] Modalidade I-46. O composto de qualquer uma das Modalidades I-1 a I-23, I-25, I-28 e I-30 a I-33, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, isômero ou tautômero dos mesmos, em que R1e e R1f são independentemente independentemente H, −NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a, -NR11aS(O)2R12a, C1-C6alquila, ou heterociclila de 3-7 membros; em que o C1-C6alquila é substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, - NR11aC(O)NR12a e -NR11aS(O)2R12a; e em que a heterociclila de 3-7 membros é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a e - NR11aS(O)2R12a.
[0349] Modalidade I-47. O composto de qualquer uma das Modalidades I-1 a I-22, I-25 e I-33, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, isômero ou tautômero dos mesmos, em que R1g e R1h são independentemente são independentemente H, -C(O)R11b, -P(O)R11bR12b, -S(O)2R11b, - S(O)R11b, −NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, - NR11aC(O)NR12a, -NR11aS(O)2R12a, C1-C6alquila ou heterociclila de 3-7 membros; em que o C1-C6alquila é substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em-C(O)R11b, -P(O)R11bR12b, -S(O)2R11b, -S(O)R11b, −NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a e - NR11aS(O)2R12a; e em que a heterociclila de 3-7 membros é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em-C(O)R11b, - P(O)R11bR12b, -S(O)2R11b, -S(O)R11b, −NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, - NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a e -NR11aS(O)2R12a.
[0350] Modalidade I-48. O composto de qualquer uma das Modalidades I-1 a I-22, I-25 e I-33, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, isômero ou tautômero dos mesmos, em que R1g e R1h são independentemente independentemente H, −NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a, -NR11aS(O)2R12a, C1-C6alquila, ou a heterociclila de 3-7 membros; em que o C1-C6alquila é substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, - NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a e -NR11aS(O)2R12a; e em que a heterociclila de 3-7 membros é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em-NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, - NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a e -NR11aS(O)2R12a.
[0351] Modalidade I-49. O composto de qualquer uma das Modalidades I-41 a I-48, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, isômero ou tautômero dos mesmos, em que a heterociclila de 3-7 membros contém um nitrogênio.
[0352] Modalidade I-50. O composto de qualquer uma das Modalidades I-1 a I-49, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, isômero ou tautômero dos mesmos, em que o composto é da Fórmula: R100
O N O S R2 R1 N N H H (Ia).
[0353] Modalidade I-51. O composto de qualquer uma das Modalidades I-1 a I-49, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, isômero ou tautômero dos mesmos, em que o composto é da Fórmula:
R100
O N O S R2 R1 N N H H (Ib).
[0354] Modalidade I-52. O composto da Modalidade I-1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, isômero ou tautômero dos mesmos, em que o composto é selecionado do grupo que consiste em
O O O N N F O N O O N O O N S N O O F S N N S N N HN H H N N HN H H HN H H HN HN O O N F O N N F N O O N O O S N N N O O S HN H S HN N N H N N H H HN H H O O O N F O O N N F N O O N O O N O O S N N S S HN H H N N N N HN H H HN H H O NH O NH S S HN HN N N HN O N HN O N O N N O N F O N O O N O S N O O N N N S N O HN H H N N O HN H H S HN N N H H F HN O O N N O O OH O N S N N N O O HN H H S HN N N H H
[0355] Modalidade I-53. O composto da Modalidade I-1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, isômero ou tautômero dos mesmos, em que o composto é selecionado do grupo que consiste em
O O O N N N N O O N O O N O O S S S N N HN N N HN N N HN H H H H H H O N F N O O S N N HN H H O O O O O O N N N N O O N O O N O O F F F S S S N N N N N N HN H H HN HN H H H H HN HN HN O O O N N N N FN F F O O O O N O O S S S HN N N HN N N HN N N H H H H H H O O O N F N F N F N O O N O O N O O S S S N N N N HN N N HN H H HN H H H H HN HN HN O O O N N N N O O N O O N O O S S S N N HN N N HN N N HN H H H H H H O O O O O O N N N N O O N O O N O O S S S N N HN N N HN N N HN H H H H H H O O N F O N F N O O N O O S N N S HN H H N N HN H H O NH O NH O S S HN HN N N N N O HN O HN O N F N O O S HN N N H H O N O O N F O N O O N F N N O O S N O O S N N S HN H H HN N N HN N N H H H H O O N N N O N N O O O O N N S N O N O O N N O HN S S H H HN N N HN N N H H H H F F HN HN O O N N O O OH O O N N S N N N O O N O O HN H H S S HN N N HN N N H H H H
[0356] Modalidade I-54. Uma composição farmacêutica que compreende um composto de qualquer uma das Modalidades I-1 a I-53, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, isômero ou tautômero dos mesmos e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0357] Modalidade I-55. Um método de tratamento de um distúrbio que é responsivo à inibição de inflamassoma, que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das Modalidades I-1 a I-53, para assim tratar o distúrbio em um paciente em necessidade do mesmo.
[0358] Modalidade I-56. O método da Modalidade I-55, em que o distúrbio é um que é responsivo à inibição de ativação de inflamassoma NLRP3.
[0359] Modalidade I-57. O método da Modalidade I-54 ou I-55, em que o distúrbio é responsivo à modulação de um ou mais dentre IL-6, IL-1β, IL-17, IL-18, IL-1α, IL- 37, IL-22, IL-33 e células Th17.
[0360] Modalidade I-58. O método da Modalidade I-54 ou I-55, em que o distúrbio é responsivo à modulação de um ou mais dentre IL-1β e IL-18.
[0361] Modalidade I-59. O método de qualquer uma das Modalidades I-55 a I-58, em que o distúrbio é distúrbio do sistema imunológico.
[0362] Modalidade I-60. O método de qualquer uma das Modalidades I-55 a I-58, em que o distúrbio é um distúrbio inflamatório ou um distúrbio autoimune.
[0363] Modalidade I-61. O método de qualquer uma das Modalidades I-55 a I-58, em que o distúrbio é um distúrbio do fígado.
[0364] Modalidade I-62. O método de qualquer uma das Modalidades I-55 a I-58, em que o distúrbio é um distúrbio do pulmão.
[0365] Modalidade I-63. O método de qualquer uma das Modalidades I-55 a I-58, em que o distúrbio é um distúrbio da pele.
[0366] Modalidade I-64. O método de qualquer uma das Modalidades I-55 a I-58, em que o distúrbio é um distúrbio do sistema cardiovascular.
[0367] Modalidade I-65. O método de qualquer uma das Modalidades I-55 a I-58, em que o distúrbio é um câncer, tumor ou outra malignidade.
[0368] Modalidade I-66. O método de qualquer uma das Modalidades I-55 a I-58, em que o distúrbio é um distúrbio do sistema renal.
[0369] Modalidade I-67. O método de qualquer uma das Modalidades I-55 a I-58, em que o distúrbio é um distúrbio do trato gastrointestinal.
[0370] Modalidade I-68. O método de qualquer uma das Modalidades I-55 a I-58, em que o distúrbio é um distúrbio do sistema respiratório.
[0371] Modalidade I-69. O método de qualquer uma das Modalidades I-55 a I-58, em que o distúrbio é um distúrbio do sistema endócrino.
[0372] Modalidade I-70. O método de qualquer uma das Modalidades I-55 a I-58, em que o distúrbio é um distúrbio do sistema nervoso central (SNC).
[0373] Modalidade I-71. O método de qualquer uma das Modalidades I-55 a I-58, em que o distúrbio é selecionado a partir do grupo que consiste em inflamação constitutiva, síndromes periódicas associadas à criopirina (CAPS), síndrome de Muckle-Wells (MWS), síndrome familiar autoinflamatória associada ao frio (FCAS), doença inflamatória multissistêmica de início neonatal (NOMID), doenças autoinflamatórias, febre familiar do Mediterrâneo (FMF), síndrome periódica associada ao receptor TNF (TRAPS), deficiência de mevalonato quinase (MKD), hiperimunoglobulinemia D, síndrome da febre periódica (HIDS), deficiência de interleucina 1 antagonista do receptor (DIRA), síndrome de Majeed, artrite piogênica, pioderma gangrenoso e acne (PAPA), haploinsuficiência de A20 (HA20), artrite granulomatosa pediátrica (PGA), desregulação imunológica e deficiência de anticorpos associados a PLCG2 (PLAID), desregulação imunológica, deficiência de anticorpos e autoinflamação associada a PLCG2 (APLAID), anemia sideroblástica com imunodeficiência de células B, febres periódicas, atraso no desenvolvimento (SIFD), síndrome de Sweet, osteomielite não bacteriana crônica (CNO), osteomielite multifocal recorrente crônica (CRMO) e sinovite, acne, pustulose, hiperostose, síndrome de osteíte (SAPHO), doenças autoimunes, incluindo esclerose múltipla (EM), diabetes tipo 1, psoríase, artrite reumatoide, doença de Behcet, síndrome de Sjogren, síndrome de Schnitzler, doenças respiratórias, fibrose pulmonar idiopática (IPF), distúrbio pulmonar obstrutivo crônico
(DPOC), asma resistente a esteroides, asbestose, silicose, fibrose cística, doenças do sistema nervoso central, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença do neurônio motor, doença de Huntington, malária cerebral, lesão cerebral por meningite pneumocócica, doenças metabólicas, diabetes tipo 2, aterosclerose, obesidade, gota, pseudo- gota, doença ocular, doença do epitélio ocular, degeneração macular relacionada à idade (DMRI), infecção da córnea, uveíte, olho seco, doença renal, doença renal crônica, nefropatia oxalato, nefropatia diabética, doença hepática, esteatohepatite não alcoólica, doença hepática alcoólica, reações inflamatórias na pele, hipersensibilidade de contato, queimadura solar, reações inflamatórias nas articulações, osteoartrite, artrite idiopática juvenil sistêmica, doença de Still do adulto, policondrite recorrente, infecções virais, infecção por vírus alfa, infecção pelo vírus Chikungunya, Infecção pelo vírus Ross River, infecção por flavivírus, infecção pelo vírus da Dengue, infecção pelo vírus Zika, gripe, infecção pelo HIV, hidradenite supurativa (HS), doenças de pele causadoras de cistos, cânceres, metástases de câncer de pulmão, cânceres de pâncreas, cânceres gástricos, síndrome mielodisplásica, leucemia, polimiosite, acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, doença do enxerto contra hospedeiro, hipertensão, colite, infecção por helmintos, infecção bacteriana, aneurisma da aorta abdominal, cicatrização de feridas, depressão, estresse psicológico, pericardite, síndrome de Dressler, lesão de reperfusão de isquemia e qualquer doença em que um indivíduo tenha sido determinado como portador de uma linhagem germinativa ou mutação somática não silenciosa em NLRP3.
[0374] Modalidade I-72. O método de qualquer uma das Modalidades I-55 a I-58, em que o distúrbio é selecionado do grupo que consiste em uma infecção bacteriana, uma infecção viral, uma infecção fúngica, doença inflamatória intestinal, doença celíaca, colite, hiperplasia intestinal, câncer, síndrome metabólica, obesidade, artrite reumatoide, doença hepática, esteatose hepática, doença hepática gordurosa, fibrose hepática, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) e esteatohepatite não alcoólica (NASH).
[0375] Modalidade I-73. O método da Modalidade I-68, em que o distúrbio é esteatohepatite não alcoólica (NASH).
[0376] Modalidade I-74. O método de qualquer uma das Modalidades I-55 a I-58, em que o distúrbio é selecionado do grupo que consiste em lípus, nefrite lúpica, síndromes periódicas associadas à criopirina (CAPS), síndromes mielodisplásicas (MDS), gota, neoplasmas mieloproliferativos (MPN), aterosclerose, doença de Crohn e doença inflamatória intestinal (IBD).
[0377] Modalidade I-75. Um composto de qualquer uma das Modalidades I-1 a I-53, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, isômero ou tautômero dos mesmos, para uso como um medicamento.
[0378] Modalidade I-76. Um composto de qualquer uma das Modalidades I-1 a I-53, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, isômero ou tautômero dos mesmos, para uso no tratamento de um distúrbio que é responsivo à inibição de inflamassoma.
[0379] Modalidade I-77. Uso de um composto de qualquer uma das Modalidades I-1 a I-53, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, isômero ou tautômero dos mesmos, na fabricação de um medicamento para tratar um distúrbio que é responsivo à inibição de inflamassoma.
[0380] Modalidade I-78. Uma composição farmacêutica da Modalidade I-54 para uso como um medicamento.
[0381] Modalidade I-79. Uma composição farmacêutica da Modalidade I-54 para uso no tratamento de um distúrbio que é responsivo à inibição de inflamassoma.
[0382] Modalidade I-80. Uso da composição farmacêutica da Modalidade I-54 na fabricação de um medicamento para tratar um distúrbio que é responsivo à inibição de inflamassoma.
EXEMPLOS
[0383] Os exemplos a seguir são fornecidos para ilustrar a presente divulgação e não devem ser interpretados como limitantes da mesma. Nesses exemplos, todas as partes e porcentagens são em peso, salvo indicação em contrário. As abreviaturas nos exemplos são indicadas abaixo. Abreviações aq. aquoso EtOAc acetato de etila h hora HMDS hexametildisilazida HPLC cromatografia líquida de alta eficiência LHMDS hexametildisilazida de lítio min minutos ml mililitro mmol milimol MeOH metanol MeSO3H Ácido metanossulfônico RMN ressonância magnética nuclear sat. saturado NaHCO3 sat. NaHCO3 aquoso saturado TEA trietilamina THF Tetra-hidrofurano cromatografia de camada
TLC delgada Métodos Analíticos HPLC Quiral:
[0384] Método A - Coluna: Chiralcel OD-3 50×4,6 mm D.I., 3 µm Fase móvel: A: CO2 B: metanol (DEA a 0,05%) Gradiente: de 5% a 40% de B em 2 min e manter 40% por 1,2 min, então 5% de B por 0,8 min Taxa de fluxo: 4 ml/min Temp. de coluna:35 °C ABPR: 10,3 MPa (1500 psi)
[0385] Método B - Coluna: Chiralpak AD-3 150×4,6 mm D.I., 3 µm
Fase móvel: A: CO2 B: etanol (DEA a 0,05%) Isocrático: 40% de B Taxa de fluxo: 2,5 ml/min Temp. de coluna: 40 °C ABPR: 10 MPa (100 bar)
[0386] Método C - Coluna: Chiralpak AS-3 100×4,6 mm D.I., 3 µm Fase móvel: A: CO2 B: etanol (DEA a 0,05%) Gradiente: de 5% a 40% de B em 4 min e manter 40% por 2,5 min, então 5% de B por 1,5 min Taxa de fluxo: 2,8 ml/min Temp. de coluna: 35 °C ABPR: 10,3 MPa (1500 psi)
[0387] Método D - Coluna: Chiralpak IC-3 150×4,6 mm D.I., 3 µm Fase móvel: A: CO2 B: etanol (DEA a 0,05%) Gradiente: de 5% a 40% de B em 5 min e manter 40% por 2,5 min, então 5% de B por 2,5 min Taxa de fluxo: 2,5 ml/min Temp. de coluna: 35 °C ABPR: 10,3 MPa (1500 psi)
[0388] Método E - Coluna: Chiralpak AD-3 50×4,6 mm D.I., 3 µm Fase móvel: A: CO2 B: etanol (DEA a 0,05%) Gradiente: de 5% a 40% de B em 2 min e manter 40% por 1,2 min, então 5% de B por 0,8 min Taxa de fluxo: 4 ml/min Temp. de coluna: 35 °C ABPR: 10,3 MPa (1500 psi)
[0389] Método F -
Coluna: Chiralpak IC-3 150×4,6 mm D.I., 3 µm Fase móvel: A: CO2 B: etanol (DEA a 0,05%) Isocrático: 40% de B Taxa de fluxo: 2,5 ml/min Temp. de coluna: 40 °C ABPR: 10 MPa (100 bar)
[0390] Método G - Coluna: Cellulose 2 150×4,6 mm D.I., 5µm Fase móvel: A: CO2 B: Metanol (DEA a 0,05%) Isocrático: 40% de B Taxa de fluxo: 2,5 ml/min Temp. de coluna: 35 °C ABPR: 10,3 MPa (1500 psi)
[0391] Método H - Coluna: Chiralpak AD-3 150×4,6 mm D.I., 3 µm Fase móvel: 40% de metanol (DEA a 0,05%) em CO2 Taxa de fluxo: 2,5 ml/min Temp. de coluna: 35 °C ABPR: 10,3 MPa (1500 psi)
[0392] Método I - Coluna: Chiralpak AD-3 150×4,6 mm D.I., 3 µm Fase móvel: 40% de etanol (DEA a 0,05%) em CO2 Taxa de fluxo: 2,5 ml/min Temp. de coluna: 35 °C ABPR: 10,3 MPa (1500 psi)
[0393] Método J - Coluna: Chiralcel OJ-3 150×4,6 mm D.I., 3 µm Fase móvel: A: CO2 B: etanol (DEA a 0,05%) Gradiente: de 5% a 40% de B em 5 min e de 40% a 5% de B em 0,5 min, manter 5% de B por 1,5 min
Taxa de fluxo: 2,5 ml/min Temp. de coluna: 35 °C ABPR: 10,3 MPa (1500 psi)
[0394] Método K - Coluna: Chiralcel OD-3 150×4,6 mm D.I., 3 µm Fase móvel: A: CO2 B: metanol (DEA a 0,05%) Gradiente: de 5% a 40% de B em 5 min e manter 40% por 2,5 min, então 5% de B por 2,5min Taxa de fluxo: 2,5 ml/min Temp. de coluna: 35 °C ABPR: 10,3 MPa (1500 psi)
[0395] Método L - Coluna: Chiralpak IC-3 150×4,6 mm D.I., 3 µm Fase móvel: 40% de etanol (DEA a 0,05%) em CO2 Taxa de fluxo: 2,5 ml/min Temp. de coluna: 35 °C ABPR: 10,3 MPa (1500 psi)
[0396] Método M - Coluna: ChiralCel OD-3 150×4,6 mm D.I., 3 µm Fase móvel: A: CO2 B: Metanol (DEA a 0,05%) Gradiente: de 5% a 40% de B em 5,5 min e manter 40% por 3 min, então 5% de B por 1,5 min Taxa de fluxo: 2,5 ml/min Temp. de coluna: 40 °C ABPR: 10 MPa (100 bar)
[0397] Método N - Coluna: Chiralpak AD-3 150×4,6 mm D.I., 3 µm Fase móvel: A: CO2 B: etanol (DEA a 0,05%) Gradiente: de 5% a 40% de B em 5 min e manter 40% por 2,5 min, então 5% de B por 2,5 min
Taxa de fluxo: 2,5 ml/min Temp. de coluna: 35 °C ABPR: 10,3 MPa (1500 psi)
[0398] Método O - Coluna: ChiralPak AD-3 150×4,6 mm D.I., 3 µm Fase móvel: A: CO2 B: Metanol (DEA a 0,05%) Gradiente: de 5% a 40% de B em 5,5 min e manter 40% por 3 min, então 5% de B por 1,5 min Taxa de fluxo: 2,5 ml/min Temp. de coluna: 40 °C Contrapressão: 10 MPa (100 bar)
[0399] Método P - Coluna: Cellulose 2 150×4,6 mm D.I., 5µm Fase móvel: A: CO2 B: etanol (DEA a 0,05%) Isocrático: 40% de B Taxa de fluxo: 2,5 ml/min Temp. de coluna: 35 °C ABPR: 10,3 MPa (1500 psi)
[0400] Método Q - Coluna: Chiralcel OD-3 150×4,6 mm D.I., 3 µm Fase móvel: A: CO2 B: metanol (DEA a 0,05%) Gradiente: de 5% a 40% de B em 5 min e de 40% a 5% de B em 0,5 min, manter 5% de B por 1,5 min Taxa de fluxo: 2,5 ml/min Temp. de coluna: 35 °C ABPR: 10,3 MPa (1500 psi)
[0401] Método R - Coluna: Chiralcel OJ-H 150×4,6 mm D.I., 5µm Fase móvel: A: CO2 B: IPA (DEA a 0,05%) Isocrático: 40% de B
Taxa de fluxo: 2,5 ml/min Temp. de coluna:40 °C ABPR: 10 MPa (100 bar)
[0402] Método S - Coluna: Chiralpak AD-3 150×4,6 mm D.I., 3 µm Fase móvel: A: CO2 B: etanol (DEA a 0,05%) Gradiente: de 5% a 40% de B em 5,5 min e manter 40% por 3 min, então 5% de B por 1,5 min Taxa de fluxo: 2,5 ml/min Temp. de coluna: 40 °C ABPR: 10 MPa (100 bar)
[0403] Método T - Coluna: Chiracel OX, 50x4,6 mm, D.I. 3 µm Fase móvel: A: CO2 B: metanol (NH4OH a 0,1%) Gradiente: Isocrático a 30% de B Taxa de fluxo: 4 ml/min Temp. de coluna: 40 °C ABPR: 12 MPa (120 bar)
[0404] Método U - Coluna: Chiralpak IA, 50x4,6 mm, D.I. 3 µm Fase móvel: A: CO2 B: metanol (NH4OH a 0,1%) Gradiente: Isocrático a 35% de B Taxa de fluxo: 4 ml/min Temp. de coluna: 40 °C ABPR: 12 MPa (120 bar)
[0405] Método V - Coluna: Chiracel OX, 50x4,6 mm, D.I. 3 µm Fase móvel: A: CO2 B: metanol (NH4OH a 0,1%) Gradiente: Isocrático a 40% de B Taxa de fluxo: 4 ml/min
Temp. de coluna: 40 °C ABPR: 12 MPa (120 bar)
[0406] Método W - Coluna: WhelkO-1(s,s), 100x4,6 mm, D.I. 3 µm Fase móvel: A: CO2 B: etanol (NH4OH a 0,1%) Gradiente: Isocrático a 30% de B Taxa de fluxo: 4 ml/min Temp. de coluna: 40 °C ABPR: 125 bar Exemplos Sintéticos Exemplo A Síntese de uma pirazol[5,1-b][1,3]oxazina bromada: (S)-3- bromo-6-metoxi-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina piridina 95C, 1h THF, ta MeCn, ta Etapa 1 - Síntese de 1-acetil-1,2-di-hidro-pirazol-3-ona:
[0407] Uma solução de 1,2-di-hidro-pirazol-3- ona (50,0 g, 600 mmoles) em piridina (300 ml) foi aquecida a 95 °C. À solução, uma solução de anidrido acético (61,2 g, 600 mmoles) em piridina (100 ml) foi adicionada lentamente durante 0,5 hora. A reação foi aquecida por mais
1 hora a 95 °C. A mistura de reação foi concentrada em vácuo resultando em um óleo vermelho escuro que foi triturado com MeOH (150 ml) e filtrado para dar 1-acetil- 1,2-di-hidro-pirazol-3-ona (54,0 g, rendimento: 71%) como um sólido branco. RMN a H (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10,92 1 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 2,45 (sobreposição, 3H). Etapa 2 - Síntese de (S)-1-(3-(oxiran-2-ilmetoxi)-1H- pirazol-1-il)etan-1-ona:
[0408] Uma mistura de 1-acetil-1,2-di-hidro- pirazol-3-ona (34,7 g, 280 mmoles) e PPh3 (24,9 g, 420 mmoles) em THF (400 ml) foi resfriada a 0 °C sob uma atmosfera de N2. À mistura foi adicionado DIAD (84,8 g, 420 mmoles) lentamente. A reação foi agitada durante 1 hora a 0 °C, então (R)-oxiran-2-ilmetanol (25,2 g, 340 mmoles) foi adicionado lentamente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante à noite. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por coluna de gel de sílica (PE/EtOAc = 10/1) para dar (S)-1- (3-(oxiran-2-ilmetoxi)-1H-pirazol-1-il)etan-1-ona (34,8 g, 1 rendimento: 68%) como um sólido branco. H RMN a (400 MHz, CDCl3): δ = 8,06 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,55 (dd, J = 12,0, 3,2 Hz, 1H), 4,20 (dd, J = 12,0, 3,2 Hz, 1H), 3,39 (q, J = 3,2 Hz, 1H), 2,92 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 2,76 (dd, J = 4,4, 2,4 Hz, 1H), 2,57 (s, 3H). Etapa 3 - Síntese de (R)-1-(3-(3-cloro-2-hidroxipropoxi)-
1H-pirazol-1-il)etan-1-ona:
[0409] A uma solução de (S)-1-(3-(oxiran-2- ilmetoxi)-1H-pirazol-1-il)etan-1-ona (34,8 g, 190 mmoles) em AcOH (34,2 g, 570 mmoles) e THF (200 ml), foi adicionado LiCl (13,1 g, 310 mmoles) à temperatura ambiente. A reação foi, então, agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi particionada entre EtOAc (200 ml) e água (200 ml). A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado (100 ml), salmoura (100 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo para dar (R)-1-(3-(3-cloro-2- hidroxipropoxi)-1H-pirazol-1-il)etan-1-ona crua como um óleo incolor que foi usado na próxima etapa diretamente sem nenhuma purificação. RMN a 1 H (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8,25 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 5,59 (brs, 1H), 4,24-4,19 (m, 2H), 4,07-4,04 (m, 1H), 3,75-3,62 (m, 2H), 2,50 (sobreposição, 3H). MS: m/z 219,4 (M+H+). Etapa 4 - Síntese de (S)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazin-6-ol:
[0410] Uma mistura de (R)-1-(3-(3-cloro-2- hidroxipropoxi)-1H-pirazol-1-il)etan-1-ona (cru, 190 mmoles) e K2CO3 (78,7 g, 570 mmoles) em DMF (400 ml) foi agitada a 135 °C de um dia para o outro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por coluna de gel de sílica (EtOAc) para dar (S)-6,7-di-hidro- 5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazin-6-ol (12,8 g, rendimento: 48%) como um sólido branco. RMN a 1 H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,21 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,51 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 5,44 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,24-4,13 (m, 4H), 3,92 (d, J = 12,4 Hz, 1H). Etapa 5 - Síntese de (S)-3-bromo-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazin-6-ol:
[0411] A uma solução de (S)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazin-6-ol (12,8 g, 91,4 mmoles) em MeCN (200 ml) foi adicionado NBS (17,9 g, 100,6 mmoles) a 0 °C sob uma atmosfera de N2 em duas porções. A reação foi amornada à temperatura ambiente e permitiu-se agitação durante 1 hora. A reação foi particionada entre EtOAc (200 ml) e água (200 ml). A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado (100 ml), salmoura (100 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo. O resíduo cru foi triturado com EtOAc (50 ml) e filtrado para dar (S)-3- bromo-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazin-6-ol (11,3 g, rendimento: 57%) como um sólido branco. MS: m/z 219,3 (M+H+). Etapa 6 - Síntese de (S)-3-bromo-6-metoxi-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina:
[0412] A uma solução de (S)-3-bromo-6,7-di-
hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazin-6-ol (12,2 g, 55,7 mmoles) em DMF (60 ml) foi adicionado NaH (60% em óleo mineral, 2,7 g, 66,8 mmoles) sob uma atmosfera de N2 à temperatura ambiente. Após 1 hora, MeI (9,5 g, 66,8 mmoles) foi adicionado. Foi permitido que a reação fosse agitada durante mais 2 horas à temperatura ambiente. Em seguida, a reação foi vertida em água (200 ml) e extraída com EtOAc (100 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com água (100 ml), salmoura (100 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo cru foi triturado com MeOH/H2O (2/1, 100 ml) e filtrado para dar (S)-3-bromo-6-metoxi-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina (9,5 g, rendimento: 73%) como um sólido branco. MS: m/z 233,3 (M+H+).
Exemplo 1 N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7- di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida
NCO
NTBS SO2NH2 SO2NHTBS O S NH2 O - O O 1) n BuLi, THF 1)Ph3PCl2, TEA, CHCl3 N N 2) TBSOTf N N 2) NH3 gas N N 1) MeONa, MeOH 2) gás NH3 MeCN, ta 2) MeCN, 2) rt
O O N HCl/dioxane HCl/dioxano N
N O O N O O DCM S S N N N N TBSN H HN H H
H Etapa 1 - Síntese de N-(terc-butildimetilsilil)-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonamida:
[0413] A uma solução de 6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonamida (1,0 g, 4,9 mmoles) em THF seco (20 ml) foi adicionado n-BuLi (2,5 M em hexano, 2,4 ml, 5,9 mmoles) lentamente a -78 °C sob N2. Após agitação com resfriamento durante 2 horas, TBSOTf (1,6 g, 5,9 mmoles) foi adicionado lentamente. O banho de resfriamento foi removido e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com NH4Cl aquoso sat. (10 ml) e a solução resultante foi diretamente purificada por coluna de fase reversa (MeCN/H2O) para dar N-(terc- butildimetilsilil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonamida (610 mg, rendimento: 38%) como um sólido branco. RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,42 (s, 1 1H), 7,36 (s, 1H), 4,40 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 4,11 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,20-2,15 (m, 2H), 0,87 (s, 9H), 0,11 (s, 6H). MS: m/z 318,3 (M+H+). Etapa 2 - Síntese de N’-(terc-butildimetilsilil)-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida:
[0414] A uma suspensão agitada de Ph3PCl2 (363 mg, 1,1 mmol) em CHCl3 seco (3,0 ml) sob uma atmosfera de N2, foi adicionada trietilamina (125 mg, 1,5 mmol). A mistura foi agitada durante 10 minutos à temperatura ambiente e uma suspensão amarela imediatamente se formou. A mistura de reação foi resfriada a 0 °C e uma solução de N- (terc-butildimetilsilil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonamida (316 mg, 1,0 mmol) em CHCl3 seco (3 ml) foi adicionada. Após ser agitado durante 20 minutos a 0 °C, gás NH3 foi borbulhado através de uma mistura durante 10 minutos a 0 °C. Após, a solução resultante foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente ponto no qual foi concentrada até secura. O resíduo foi purificado por coluna de fase reversa (MeCN/H2O) para dar N’-(terc-butildimetilsilil)-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (misturada com Ph3P=O) que foi usada diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. MS: m/z 317,3 (M+H+). Etapa 3 - Síntese de N’-(terc-butildimetilsilil)-N- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida:
[0415] Uma suspensão de N’-(terc- butildimetilsilil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (~1,0 mmol) em MeOH (10 ml) foi agitada a 80 °C resultando em uma solução límpida. MeONa (54 mg, 1,0 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 5 minutos. A solução foi concentrada até secura e o resíduo foi co-evaporado com MeCN (5 ml). O sólido residual foi suspenso em MeCN (5 ml) e 4-isocianato- 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (199 mg, 1,0 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente. Após 16 horas, a reação foi filtrada. O sólido foi seco para dar N’-(terc- butildimetilsilil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida como um sólido branco, que foi usada na próxima etapa sem purificação adicional. Etapa 4 - Síntese de N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen- 4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina- 3-sulfonimidamida (Exemplo 1)
[0416] A uma solução de N’-(terc- butildimetilsilil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida (40 mg, 0,08 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado HCl/dioxano (2 M, 2 ml) à temperatura ambiente. Após 2 horas, a reação foi primeiro purificada por coluna de fase reversa (MeCN/H2O) para dar produto cru. Em seguida, o produto cru foi purificado por prep-HPLC (NH3.H2O) para dar N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida (4,6 mg, rendimento: 15%, mistura de 1 enantiômeros) como um sólido branco. RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,18 (brs, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,23 (brs, 2H), 6,85 (s, 1H), 4,39 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,12 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,79 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,70 (t, J = 7,2 Hz,
4H), 2,20-2,15 (m, 2H), 1,96-1,89 (m, 4H). MS: m/z 402,1 (M+H+). Exemplo 2 (6S)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)- 6-metoxi-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida
NCO
NTBS SO2NH2 SO2NHTBS O S O O 1) Ph3PCl2, TEA, NH2 TBSOTf , Et3N CHCl3 O
O N N THF, 50oC O
N N 2) NH3 gas N N MeONa, THF 2) gás NH3 O
O O
O O N HCl/dioxano HCl/dioxane N
N O O N O O S S N N N N
TBSN H H HN H H Etapa 1 - Síntese de (S)-N-(terc-butildimetilsilil)-6- metoxi-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonamida:
[0417] A uma suspensão de (S)-6-metoxi-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonamida (2,0 g, 8,6 mmoles) em THF (20 ml) foi adicionado Et3N (2,1 g, 21,5 mmoles) e TBSOTf (3,0 g, 11,2 mmoles) à temperatura ambiente. Após ser agitada a 50 °C durante 16 horas, a mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, concentrada e purificada por coluna de fase reversa (5% ~ 95% de MeCN em H2O) para dar (S)-N-(terc- butildimetilsilil)-6-metoxi-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-
b][1,3]oxazina-3-sulfonamida (2,6 g, rendimento: 87%) como um sólido amarelo. MS: m/z 348,3 (M+H+). Etapa 2 - Síntese de (6S)-N’-(terc-butildimetilsilil)-6- metoxi-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida:
[0418] A uma suspensão de Ph3PCl2 (1,8 g, 5,5 mmoles) em CHCl3 (15 ml) foi adicionado Et3N (860 mg, 8,6 mmoles) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 hora, então (S)-N-(terc- butildimetilsilil)-6-metoxi-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonamida (1,6 g, 4,6 mmoles) em CHCl3 (5 ml) foi adicionada a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante mais 2 horas, então NH3 (gás) foi borbulhado através da mistura durante 5 minutos. A solução resultante foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente e concentrada até secura. O resíduo foi purificado por coluna de gel de sílica (DCM/MeOH = 20/1) para dar (6S)-N’-(terc- butildimetilsilil)-6-metoxi-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (920 mg, misturado com Ph3PO) como um sólido amarelo. MS: m/z 347,3 (M+H+). Etapa 3 - Síntese de (6S)-N’-(terc-butildimetilsilil)-N- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6-metoxi- 6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida:
[0419] A uma suspensão de (6S)-N’-(terc- butildimetilsilil)-6-metoxi-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (110 mg, misturado com Ph3PO) em THF (2 ml) foi adicionado MeONa (19 mg, 0,35 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. Em seguida, 4-isocianato-1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indaceno (75 mg, 0,4 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Água (0,5 ml) foi, então, adicionada à suspensão acima. O precipitado foi coletado por filtração e purificado por coluna de fase reversa (MeCN/H2O) para dar (6S)-N’-(terc-butildimetilsilil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro- s-indacen-4-il)carbamoil)-6-metoxi-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (45 mg, pureza: 62%) como um sólido branco. MS: m/z 546,4 (M+H+). Etapa 4 - Síntese de (6S)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6-metoxi-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (Exemplo 2):
[0420] A uma suspensão de (6S)-N’-(terc- butildimetilsilil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-
il)carbamoil)-6-metoxi-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (45 mg, pureza: 62%) em MeOH (0,5 ml) foi adicionado HCl/dioxano (2 M, 2 ml) à temperatura ambiente. Após ser agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, a mistura de reação foi concentrada e purificada por coluna de fase reversa (5-95% de MeCN em H2O) para dar (6S)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6-metoxi-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (7 mg, rendimento: 21%, mistura de estereoisômeros) como um sólido branco. RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,22 (brs, 1H), 1 7,56 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,31 (brs, 2H), 6,89 (s, 1H), 4,63 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,37-4,19 (m, 3H), 4,07 (s, 1H), 3,38 (sobreposição, 3H), 2,86-2,67 (m, 8H), 2,02-1,91 (m, 4H). MS: m/z 432,2 (M+H+).
Exemplo 3 N’-((4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)carbamoil)-6,7-di-hidro- 5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida
[0421] O composto do título foi preparado com o uso do procedimento geral de N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida para render uma mistura de estereoisômeros. Especificamente, N’-((4-fluoro-2,6- diisopropilfenil)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-
b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida foi preparada como um mistura de enantiômeros com o uso do procedimento geral descrito para a preparação de N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (Exemplo 1), por meio da substituição de 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indaceno com 5-fluoro-2-isocianato-1,3-diisopropilbenzeno na Etapa 3. RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,01 (s, 1H), 1 7,49 (s, 1H), 7,23 (s, 2H), 6,87 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,40-4,35 (m, 2H), 4,10 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,14-3,08 (m, 2H), 2,18-2,15 (m, 2H), 1,16-1,07 (m, 12H). MS: m/z 424,2 (M+H+).
Exemplo 4 N’-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida
[0422] O composto do título foi preparado com o uso do procedimento geral de N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida. N’-((8-fluoro- 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida foi preparada como um mistura de enantiômeros com o uso do procedimento geral descrito para a preparação de N’- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-
hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (Exemplo 1), por meio da substituição de 4-isocianato- 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno com 4-fluoro-8-isocianato- 1 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno na Etapa 3. RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,22 (brs, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,23 (s, 2H), 4,40-4,35 (m, 2H), 4,10 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,70 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,20-2,17 (m, 2H), 2,01-1,96(m, 4H). MS: m/z 420,1 (M+H+).
Exemplo 5 N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1- metil-1H-pirazol-4-sulfonimidamida
[0423] N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-4-sulfonimidamida foi preparada como um mistura de enantiômeros com o uso do procedimento geral descrito para a preparação de N’- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,6- dimetil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida (Exemplo 6), por meio da substituição de 6,6-dimetil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonamida com 1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida na Etapa 1 para render o composto do título como um mistura de estereoisômeros. MS: m/z 360 (M+H+).
Exemplo 6 N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,6-
dimetil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida THF, 0 °C à ta NaH, DMF, 0 °C à ta Etapa 1 - Síntese de N-(terc-butildimetilsilil)-6,6- dimetil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonamida:
[0424] Uma solução de 6,6-dimetil-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonamida (1,5 g, 6,5 mmoles) em THF (28 ml) agitada sob nitrogênio a 0 °C foi tratada com hidreto de sódio (60%, 0,31 g, 7,8 mmoles). Após 20 minutos, trifluorometanossulfonato de terc- butildimetilsilila (2,3 g, 8,4 mmoles) foi adicionado por gotejamento durante 5 minutos. O banho de resfriamento foi, então, removido e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 13 horas. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida por meio da adição de solução de NH4Cl saturado (10 ml). A mistura aquosa foi extraída com EtOAc (3 X 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas para proporcionar um resíduo semissólido incolor. O resíduo resultante foi purificado por coluna de gel de sílica (0 a 30% de EtOAc em DCM). As frações limpas foram combinadas para proporcionar N-(terc- butildimetilsilil)-6,6-dimetil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonamida (1,15 g, 51%) como um sólido branco. MS: m/z 346 (M+H+). Etapa 2 - Síntese de N’-(terc-butildimetilsilil)-6,6- dimetil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida:
[0425] Uma suspensão de dicloreto de trifenilfosfina (1,16 g, 3,5 mmoles), agitada em CHCl3 (12 ml) a 0 °C sob nitrogênio, foi tratada com Et3N (0,52 ml, 3,8 mmoles) durante 5 minutos. O banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada durante 15 minutos (uma suspensão branca se formou). Após a mistura ser resfriada a 0 °C, uma solução de N-(terc-butildimetilsilil)-6,6-dimetil-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonamida (1 g, 2,9 mmoles) em CHCl3 (12 ml) foi adicionada. Após a mistura ser agitada durante 20 minutos, o banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada durante 20 minutos. A mistura foi resfriada a 0 °C e foi tratada com a solução 0,5M de amônia (20 ml, 11,6 mmoles) em 1,4 dioxano. Após a mistura ser agitada durante 30 minutos, o banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada durante mais 1 hora. Após a mistura ser tratada com água (50 ml), a mistura foi concentrada até que restasse apenas água; a mistura aquosa resultante foi extraída com EtOAc (3 x 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas. O sólido resultante foi purificado por coluna de gel de sílica (0 a 100% de EtOAc em DCM). As frações contendo o produto desejado foram contaminadas com óxido de trifenilfosfina. As frações foram combinadas e concentradas para proporcionar um sólido branco. O sólido foi tratado com uma solução de 20% de EtOAc em hexanos (20 ml), sonicado e deixado repousar por 20 minutos antes que se formasse um precipitado. A suspensão foi filtrada (foi determinado que o sólido era óxido de trifenilfosfina) e o filtrado foi concentrado até secura para proporcionar N’-(terc-butildimetilsilil)-6,6- dimetil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida (850 mg) contaminada com óxido de trifenilfosfina. O material foi levado adiante sem nenhuma purificação adicional. MS: m/z 345 (M+H+). Etapa 3 - Síntese de N’-(terc-butildimetilsilil)-N- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,6- dimetil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida:
[0426] Uma solução de N’-(terc- butildimetilsilil)-6,6-dimetil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (400,0 mg, 0,35 mmol, 30%
em peso) agitada em DMF (4 ml) a 0 °C sob nitrogênio foi tratada com NaH (60%, 18 mg, 0,45 mmol). Após 15 minutos, a mistura foi tratada com 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro- s-indaceno (76 mg, 0,38 mmol). O banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada durante mais 2 horas. A mistura foi tratada com solução de NH4Cl saturado e foi extraída com EtOAc (3 X 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi diluído com MeOH, sonicado e foi deixado repousar por 2 horas. Após a suspensão ser filtrada, a torta de filtro foi lavada com MeOH adicional. O filtrado foi evaporado até secura para proporcionar N’-(terc-butildimetilsilil)-N-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,6-dimetil-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (180 mg) contaminada com óxido de trifenilfosfina. O material foi levado adiante sem nenhuma purificação adicional. MS: m/z 544 (M+H+). Etapa 4 - Síntese de N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen- 4-il)carbamoil)-6,6-dimetil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (Exemplo 6):
[0427] Uma solução de N’-(terc- butildimetilsilil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6,6-dimetil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (180 mg, 0,07 mmol)
agitada em 1,4 dioxano (2 ml) foi tratada com uma solução de HCl 4N (2 ml, 6,6 mmoles) em 1,4 dioxano. O banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada durante 15 minutos antes de ser concentrada. O sólido resultante foi diluído com MeOH (30 ml), sonicado e deixado repousar por 30 minutos antes de ser filtrado. Após o filtrado ser concentrado até secura, o sólido resultante foi suspenso em éter etílico (20 ml), sonicado e filtrado. (a torta de filtro branca foi óxido de trifenilfosfina; filtrado continha o produto desejado junto com óxido de trifenilfosfina restante e outros subprodutos). Após o filtrado ser concentrado, a trituração de éter etílico foi repetida mais duas vezes. O filtrado da última trituração foi concentrado. O sólido resultante foi diluído em MeOH (5 ml) resultando em uma suspensão leve. A suspensão foi filtrada através de um filtro de seringa de 0,45 A; o filtrado foi purificado por Prep-LCMS (05-95% de ACN, 0,1% de NH4Cl). As frações foram coletadas e concentradas para proporcionar N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6,6-dimetil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida como um sólido branco (6 mg, mistura de estereoisômeros). MS: m/z 430 (M+H+).
Exemplo 7 e Exemplo 8 (S)-N’-((4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)carbamoil)-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (R)-N’-((4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)carbamoil)-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida
HCl/dioxano
1. trifosgênio, Et3N
2. MeONa, MeOH
3. MeCN, ta separação quiral Etapas 1 e 2. Essas duas etapas foram similares ao procedimento geral de N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen- 4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina- 3-sulfonimidamida.
e
[0428] (S)-N’-((4-fluoro-2,6- diisopropilfenil)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (R)-N’-((4-fluoro-2,6- diisopropilfenil)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida: N’-((4-fluoro-2,6- diisopropilfenil)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (80 mg, 0,2 mmol) foi separada por prep-HPLC quiral para dar dois isômeros de estereoquímica absoluta desconhecida como sólidos brancos.
[0429] Pico 1, 21,4 mg, rendimento: 27% RMN a 1 H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,99 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,23
(brs, 2H), 6,86 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,40-4,35 (m, 2H), 4,10 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,14-3,08 (m, 2H), 2,18-2,15 (m, 2H), 1,16-1,07 (m, 12H). MS: m/z 424,2 (M+H+).
[0430] Pico 2, 18,1 mg, rendimento: 23% RMN a 1 H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,99 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,24 (brs, 2H), 6,87 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,40-4,35 (m, 2H), 4,10 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,14-3,08 (m, 2H), 2,18-2,15 (m, 2H), 1,16-1,07 (m, 12H). MS: m/z 424,2 (M+H+).
Exemplo 9 N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-N- metil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida HCl/dioxano NaH, DMF, 0 °C à ta Etapa 1 - Síntese de N’-(terc-butildimetilsilil)-N-metil- 6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida:
[0431] A uma suspensão agitada de dicloreto de trifenilfosfina (1,2 g, 3,5 mmoles) em CHCl3 seco (4,5 ml) sob uma atmosfera de N2, foi adicionada trietilamina (0,42 g, 4,2 mmoles). A mistura de reação foi agitada durante 10 min à temperatura ambiente (uma suspensão branca se formou). A mistura de reação foi, então, resfriada a 0 °C e uma solução de N-(terc-butildimetilsilil)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonamida (0,44 g, 1,4 mmol)
em CHCl3 seco (3,5 ml) foi adicionada por gotejamento. A mistura de reação foi amornada à 10 °C durante 1 hora, então resfriada de volta à 0 °C e uma solução 2M de metanamina (3 ml, 6,9 mmoles) em THF foi adicionada por gotejamento. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 20 minutos, então amornada à temperatura ambiente durante 2 horas. Em seguida, a mistura de reação foi concentrada até secura e o resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (30 a 100% de EtOAc em Hexano, então 0 a 10% de MeOH em DCM) para proporcionar N’-(terc-butildimetilsilil)- N-metil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida (0,25 g, ~85% em peso) que tem impureza de óxido de trifenilfosfina. O material foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS: m/z 331 (M+H+). Etapa 2 - Síntese de N’-metil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida:
[0432] A uma solução de N’-(terc- butildimetilsilil)-N-metil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (0,25 g, ~0,64 mmol, ~85% em peso) em CH3CN (3 ml) resfriada a 10 °C foi adicionada uma solução de HCl 4N (0,9 ml, 3,8 mmoles) em 1,4-dioxano. A mistura de reação foi amornada à temperatura ambiente durante 2 horas. Em seguida, a mistura de reação foi concentrada até secura e o resíduo foi purificado por prep- HPLC (CH3CN/H2O/NH3 aquoso 10 mM) para proporcionar N’- metil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida (78 mg, rendimento: 48%) como um óleo incolor. RMN a H (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7,44 (s, 1H), 1 6,32 (br,s, 1H), 4,41-4,35 (m, 2H), 4,11 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,71 (br,s, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,22-2,17 (m, 2H). MS: m/z 217 (M+H+). Etapa 3 - Síntese de N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen- 4-il)carbamoil)-N-metil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (Exemplo 9):
[0433] A uma solução de N’-metil-6,7-di-hidro- 5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (44 mg, 0,20 mmol) em DMF (1 ml) resfriada à 0 °C foi adicionado hidreto de sódio (60%, 8,1 mg, 0,20 mmol) sob uma atmosfera de N2, a mistura de reação foi agitada durante 10 min. Em seguida, 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (41 mg, 0,20 mmol) foi adicionado em uma porção, o banho de água gelada foi removido. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 62 horas. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com MeOH, filtrada e purificada por prep-HPLC (CH3CN/H2O/NH3aq. 10 mM) para proporcionar N- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-N’-metil- 6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida (9,2 mg, rendimento: 11 %, mistura de 1 estereoisômeros) como um sólido branco. RMN a H (500 MHz, DMSO-d6): δ = 8,26 (br,s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,11 (br,s, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,45-4,36 (m, 2H), 4,13 (t, J = 6,1 Hz,
2H), 2,79 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,71 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,49 (s, 3H), 2,25-2,17 (m, 2H), 1,98-1,92 (m, 4H). MS: m/z 416 (M+H+).
Exemplo 10 1-(ciclopropilmetil)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen- 4-il)carbamoil)-1H-pirazol-4-sulfonimidamida
[0434] 1-(ciclopropilmetil)-N’-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1H-pirazol-4- sulfonimidamida foi preparada como um mistura de enantiômeros com o uso do procedimento geral descrito para a preparação de N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6,6-dimetil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (Exemplo 6), por meio da substituição de 6,6-dimetil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonamida com 1-(ciclopropilmetil)-1H- pirazol-4-sulfonamida na Etapa 1 para render o composto do título como um mistura de estereoisômeros. MS: m/z 400 (M+H+).
Exemplo 11 e Exemplo 12 N’-benzil-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonimidamida e N- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-metil- 1H-pirazol-3-sulfonimidamida
Etapa 1 - Síntese de 1-metil-1H-pirazol-3-sulfinato de metila:
[0435] Uma solução de sulfito de sódio (1,4 g, 2 Eq. 11 mmoles) e bicarbonato de sódio (0,93 g, 2 Eq. 11 mmoles) em água (6 ml) foi aquecida a 80 °C e uma solução de cloreto de 1-metil-1H-pirazol-3-sulfonila (1,0 g, 1 Eq. 5,5 mmoles) em 1,4-dioxano (6 ml) foi adicionada lentamente. A mistura de reação foi agitada à mesma temperatura durante 1 hora antes de ser concentrada sob pressão reduzida. Etanol (100 ml) foi adicionado e a mistura foi refluxada por 1 hora antes de o sobrenadante ser separado enquanto a mistura de reação estava quente. Etanol adicional (100 ml) foi adicionado ao resíduo e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos antes de ser filtrada. Os filtrados foram combinados e etanol foi removido sob pressão reduzida para proporcionar um sólido branco.
[0436] O sólido obtido foi suspenso em clorofórmio (10 ml) e cloreto de tionila (0,86 g, 0,53 ml,
1,3 Eq. 7,2 mmoles) foi adicionado por gotejamento a 0 °C sob N2. Mediante a conclusão da adição, a mistura de reação foi amornada até a temperatura ambiente e agitada durante 1 hora (solução A). Em um frasco separado, TEA (1,7 g, 2,3 ml, 3 Eq. 16 mmoles), metanol (0,89 g, 1,1 ml, 5 Eq. 28 mmoles) em THF (10 ml) foi resfriado a -78 °C, a solução A foi adicionada lentamente sob N2. A mistura de reação foi, então, amornada até 0 °C e agitada durante 1 hora. TLC (10% de MeOH/DCM) indicou a conclusão da reação. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com água, salmoura, seca sobre Na2SO4, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia de gel de sílica (0 a 100% de EtOAc/Hex) para proporcionar 1-metil-1H-pirazol-3-sulfinato de metila (503 mg, 56%, mistura de estereoisômeros) como sólidos brancos. RMN a 1 H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,93 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,52 (s, 3H). LCMS: m/z = 161 [M+H]+. Etapas 2 e 3 - Síntese de N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfinamida:
[0437] A uma solução de 1-metil-1H-pirazol-3- sulfinato de metila (400 mg, 1 Eq. 2,5 mmoles) em THF anidro (3 ml) foi adicionado LHMDS (627 mg, 3,7 mmoles, 1,5 Eq. 3,75 mmoles, 1 M em THF) sob N2. A reação foi amornada à temperatura ambiente e agitada durante 2 horas antes de 1 ml de solução de NH4Cl saturado ser adicionado e a mistura foi agitada durante mais 1 hora. EtOAc (50 ml) foi, então, adicionado e a solução resultante foi seca sobre Na2SO4. A mistura foi filtrada e solvente foi removido para proporcionar 1-metil-1H-pirazol-3-sulfinamida crua (363 mg, 100%) como sólidos brancos. O produto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[0438] 1-metil-1H-pirazol-3-sulfinamida (363 mg, 1 Eq. 2,5 mmoles) obtido conforme descrito acima foi dissolvida em DMF anidro (3 ml). A essa solução foi adicionado 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (495 mg, 1 Eq. 2,5 mmoles) seguido por NaH (0,2 g, 2 Eq. 5,00 mmoles, 60% em peso) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 1 hora antes de ser bruscamente arrefecida com 1 ml de MeOH. A mistura foi purificada por prep-HPLC para proporcionar N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfinamida 1 (190 mg, 22%) como sólidos brancos. RMN a H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,76 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,80 (t, 4H), 2,73 (t, 4H), 1,95 (t, 4H). LCMS: m/z = 367 [M+Na]+. Síntese de N’-benzil-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonimidamida Etapa 4 - Síntese de N-benzil-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3- sulfonimidamida A uma solução de N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfinamida (50,0 mg, 1
Eq. 145 mmoles) em acetonitrila anidra (1 ml) foi adicionado NCS (29,1 mg, 1,5 Eq. 218 mmoles) a 0 °C.
A reação foi amornada até temperatura ambiente e agitada durante 1 hora antes de benziamina (31,1 mg, 32 ml, 2 Eq. 290 mmoles) ser adicionada por gotejamento sob N2. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora antes da água (10 ml) ser adicionada.
A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 10 ml), extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura e secos sobre Na2SO4 e concentrados, purificados por cromatografia de gel de sílica (EtOAc/Hex 0 a 100% seguido por MeOH/DCM 0 a 10%) para proporcionar N’-benzil-N- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-metil- 1H-pirazol-3-sulfonimidamida (35 mg, 54%, mistura de estereoisômeros) como sólidos brancos.
LCMS: m/z = 450 [M+H]+. Etapa 5 - Síntese de N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen- 4-il)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonimidamida
A uma solução de N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfinamida (50,0 mg, 1 Eq. 145 mmoles) em acetonitrila anidra (1 ml) foi adicionado NCS (29,1 mg, 1,5 Eq. 218 mmoles) a 0 °C.
A mistura de reação foi amornada até temperatura ambiente e agitada durante 1 hora antes de HMDS (46,9 mg, 61 ml, 2 Eq. 290 mmoles) ser adicionado por gotejamento sob N2. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e a mistura crua foi purificada por prep-HPLC para proporcionar N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1- metil-1H-pirazol-3-sulfonimidamida (4 mg, 8%, mistura de estereoisômeros) como sólidos brancos. LCMS: m/z = 360 [M+H]+.
Exemplo 13 e Exemplo 14 (R)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)- 6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida e (S)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen- 4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina- 3-sulfonimidamida
NCO 1) n-BuLi, THF NTrt Br O S O 2) TrtNSOTHF 1) n-BuLi, em N O NH 2 separação quiral
THF 2) TrtNSO in THF O N O O chiral separation
N N S 3) t-BuOCl N N MeONa, THF N N TrtN H H NH3NH 4) gás 4) gas 3
O O
N N N O O MeSO3H, DCM N O O
S S TrtN N N HN N N
H H H H O O
N N N O O MeSO3H, DCM N O O
S S TrtN N N HN N N
H H H H Etapa 1 - Síntese de N’-tritil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida:
[0439] A uma solução de 3-bromo-6,7-di-hidro- 5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina (1,1 g, 5,4 mmoles) em THF (20 ml) foi adicionado n-BuLi (2,4 ml, 5,9 mmoles, 2,5 M em hexano) por gotejamento a -78 °C e a mistura foi agitada a essa temperatura durante 1 hora. Uma solução de TrtNSO (1,8 g, 5,9 mmoles) em THF (10 ml) foi adicionada por gotejamento e a mistura foi agitada a -78 °C durante 20 minutos antes de ser colocada em um banho de gelo. Após agitação por mais 10 minutos, hipoclorito de terc-butila (650 mg, 5,9 mmoles) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 20 minutos. Gás NH3 foi, então, borbulhado através da mistura por 5 minutos e a solução resultante foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada até secura e o resíduo foi purificado por coluna de fase reversa (MeCN/H2O) para dar N’-tritil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida (716 mg, rendimento: 30%) como um sólido branco. RMN a 1 H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,43-7,41 (m, 6H), 7,20-7,15 (m, 6H), 7,11-7,07 (m, 3H), 6,99 (s, 1H), 6,20 (brs, 2H), 4,20-4,19 (m, 2H), 3,97-3,89 (m, 2H), 2,10-2,07 (m, 2H). Etapa 2 - Síntese de N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-N’-tritil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida:
[0440] A uma solução de N’-tritil-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (716 mg, 1,6 mmoles) em THF (10 ml) foi adicionado MeONa (96 mg, 1,8 mmol) e a mistura foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. Em seguida, 4-isocianato-1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indaceno (375 mg, 1,7 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 16 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada até secura e purificada por coluna de fase reversa (MeCN/H2O) para dar N- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-N’- tritil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida (370 mg, rendimento: 36%) como um sólido branco. MS: m/z 644,3 (M+H+). Etapa 3 - (R)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-N’-tritil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (S)-N-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-N’-tritil-6,7-di-hidro- 5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida: e
[0441] N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-N’-tritil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (350 mg, 0,5 mmol) foi separada por prep-HPLC quiral para dar dois isômeros, (R)- N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-N’- tritil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida e (S)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen- 4-il)carbamoil)-N’-tritil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida, de estereoquímica absoluta desconhecida como sólidos brancos (pico 1, 80 mg,
rendimento: 23%; pico 2, 150 mg, rendimento: 43%). Etapa 4 - Síntese de (R)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (S)-N’-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (Exemplo 13 e Exemplo 14): e A uma solução do material coletado do pico 1 (80 mg, 0,1 mmol) em DCM (5 ml) foram adicionadas duas gotas de ácido metanossulfônico. Após ser agitada à temperatura ambiente durante 0,5 hora, a solução de reação foi ajustada para pH = 8 por NaHCO3 sat., concentrada até secura e purificada por coluna de fase reversa (MeCN/H2O) para dar produto cru. O produto cru foi adicionalmente purificado por prep-HPLC (NH3.H2O) para dar (R)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (2,2 mg, rendimento: 5%) como um sólido branco. A estereoquímica foi arbitrariamente 1 atribuída a cada estereoisômero. RMN a H (400 MHz, DMSO- d6): δ = 8,01 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,71 (brs, 1H), 4,35 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,08 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,67 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,17-2,15 (m, 2H), 1,96-1,89 (m, 4H). MS: m/z 402,1 (M+H+).
[0442] A uma solução do material coletado do pico 2 (80 mg, 0,1 mmol) em DCM (4 ml) foram adicionadas duas gotas de ácido metanossulfônico. Após ser agitada à temperatura ambiente durante 0,5 hora, a reação foi ajustada para pH = 8 com a adição de NaHCO3 saturado. O precipitado foi coletado por filtração e seco para dar (S)- N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7- di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (10 mg, rendimento: 23%) como um sólido branco. A estereoquímica foi arbitrariamente atribuída a cada estereoisômero. RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,17 (s, 1 1H), 7,50 (s, 1H), 7,21 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 4,41 (t, J = 3,2 Hz, 2H), 4,10 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,67 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,19-2,15 (m, 2H), 1,96-1,89 (m, 4H). MS: m/z 402,1 (M+H+).
Exemplo 15 (6S)-N’-((4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)carbamoil)-6- metoxi-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida NH2
O o NTrt Br 1) n-BuLi, THF, -78 C O S O O TrtNSO, THF, -78 o C NH2 N 2) O F
N O O o triphosgene, Et3N F N N 3) t-BuOCl, 0 C N N 1)1)trifosgênio, Et3N S O MeONa, THF N N NH3NH 4) gás 4) , gas O 2) 2) MeONa, THF TrtN H 3 H
O
O MeSO3H, THF N
N O O F S N N
HN H H Etapa 1 - Síntese de (6S)-6-metoxi-N’-tritil-6,7-di-hidro- 5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida:
[0443] A uma solução de (S)-3-bromo-6-metoxi- 6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina (1,0 g, 4,3 mmoles) em THF (10 ml) foi adicionado n-BuLi (1,8 ml, 4,3 mmoles, 2,5 M em hexano) por gotejamento a -78 °C e a mistura foi agitada a essa temperatura durante 0,5 hora. Uma solução de TrtNSO (1,3 g, 4,3 mmoles) em THF (5 ml) foi adicionada por gotejamento e a mistura foi agitada a -78 °C durante 30 minutos antes de ser colocada em um banho de gelo. Após agitação por mais 10 minutos, hipoclorito de terc-butila (480 mg, 4,5 mmoles) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 20 minutos. Gás NH3 foi borbulhado através da mistura por 10 minutos e a solução resultante foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada até secura e purificada por coluna de fase reversa (MeCN/H2O) para dar (6S)-6- metoxi-N’-tritil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (400 mg, rendimento: 20%) como um sólido amarelo. Etapa 2 - Síntese de (6S)-N-((4-fluoro-2,6- diisopropilfenil)carbamoil)-6-metoxi-N’-tritil-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida:
[0444] A uma solução de (6S)-6-metoxi-N’- tritil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-
sulfonimidamida (100 mg, 0,2 mmol) em THF (2 ml) foi adicionado MeONa (13 mg, 0,2 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos para dar uma suspensão de sal de sódio.
[0445] Em um outro frasco, a uma solução de 4- fluoro-2,6-diisopropilanilina (49 mg, 0,3 mmol) em THF (3 ml) foi adicionada trietilamina (75 mg, 0,8 mmol) e trifosgênio (29 mg, 0,1 mmol) em uma porção a 0 °C. Após ser agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos sob N2, a mistura de reação foi filtrada. O filtrado foi adicionado à suspensão de sal de sódio acima. A nova mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, então concentrada e purificada por coluna de fase reversa (MeCN/H2O) para dar (6S)-N-((4-fluoro-2,6- diisopropilfenil)carbamoil)-6-metoxi-N’-tritil-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (49 mg, 33%) como um sólido amarelo. MS: m/z 696,4 (M+H+). Etapa 3 - Síntese de (6S)-N’-((4-fluoro-2,6- diisopropilfenil)carbamoil)-6-metoxi-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (Exemplo 15):
[0446] A uma solução de (6S)-N-((4-fluoro-2,6- diisopropilfenil)carbamoil)-6-metoxi-N’-tritil-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (80 mg, 0,1 mmol) em THF (1,5 ml) foi adicionado MeSO3H (6 gotas) a 0 °C. Após ser agitada a essa temperatura durante
0,5 hora, a mistura de reação foi concentrada e purificada por coluna de fase reversa (MeCN/H2O) para dar (6S)-N-((4- fluoro-2,6-diisopropilfenil)carbamoil)-6-metoxi-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (32 mg, 59%, mistura de diastereômeros) como um sólido branco. RMN a 1 H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,99 (s, 1H), 7,52-7,49 (m, 1H), 7,13 (brs, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,64- 4,50 (m, 1H), 4,31-4,14 (m, 3H), 4,04 (s, 1H), 3,37 (sobreposição, 3H), 3,20-3,06 (m, 2H), 1,15-1,02 (m, 12H). MS: m/z 454,1 (M+H+).
Exemplo 16 (6S)-N’-((4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)carbamoil)-6- (metilamino)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida:
[0447] O composto do título foi preparado com o uso do procedimento geral de (6S)-N-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6-(metilamino)-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida para render uma mistura de estereoisômeros. (6S)-N’-((4-fluoro- 2,6-diisopropilfenil)carbamoil)-6-(metilamino)-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida foi preparada como um mistura de diastereômeros com o uso do procedimento geral descrito para a preparação de (6S)-N’- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6-
(metilamino)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida (Exemplo 17), por meio da substituição de 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno com 5-fluoro- 1 2-isocianato-1,3-diisopropilbenzeno na Etapa 2. RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,03 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,23 (brs, 2H), 6,86 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,40-4,19 (m, 3H), 3,92-3,90 (m, 1H), 3,15-3,10 (m, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,07(s, 12H). MS: m/z 453,2 (M+H+).
Exemplo 17 (6S)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)- 6-(metilamino)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina- 3-sulfonimidamida: NCO BocN NTrt Br O S 1) n-BuLi, 1) THF n-BuLi,THF NH2
O 2) TrtNSO TrtNSOeminTHF
THF O O 2) N
N N N 3) t-BuOCl N N MeONa, THF N O O Boc N S NH3NH 4) gás 4) gas Boc N N 3 TrtN H H
HN MeSO3H, DCM O
N N O O S N N
HN H H Etapa 1 - Síntese de metil((6S)-3-(N’- tritilsulfamidimidoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazin-6-il)carbamato de terc-butila:
[0448] A uma solução de (3-bromo-6,7-di-hidro-
5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazin-6-il)(metil)carbamato de (S)- terc-butila (570 mg, 1,7 mmol) em THF (15 ml) foi adicionado n-BuLi (0,8 ml, 1,9 mmol, 2,5 M em hexanos) por gotejamento a -78 °C e a mistura foi agitada a essa temperatura durante 1 hora. Uma solução de TrNSO (573 mg, 1,9 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada por gotejamento e a mistura foi agitada a -78 °C durante 20 minutos antes de ser colocada em um banho de gelo. Após agitação por mais 10 minutos, hipoclorito de terc-butila (206 mg, 1,9 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 20 minutos. Gás NH3 foi borbulhado através da mistura por 5 minutos e a solução resultante foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada até secura e purificada por coluna de fase reversa (MeCN/H2O) para dar metil((6S)-3-(N’-tritilsulfamimidoil)- 6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazin-6-il)carbamato de terc-butila (420 mg, rendimento: 43%) como um sólido amarelo. MS: m/z 574,5 (M+H+). Etapa 2 - Síntese de ((6S)-3-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-N’-tritilsulfamidimidoil)-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazin-6-il)(metil)carbamato de terc-butila:
[0449] A uma solução de metil((6S)-3-(N’- tritilsulfamimidoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazin-6-il)carbamato de terc-butila (200 mg, 0,3 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado MeONa (21 mg, 0,4 mmol)
e a mistura foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. Em seguida, 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indaceno (375 mg, 1,7 mmol) foi adicionado. Após ser agitada durante 16 horas à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada até secura e purificada por coluna de fase reversa (MeCN/H2O) para dar ((6S)-3-(N-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-N’- tritilsulfamimidoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazin-6-il)(metil)carbamato de terc-butila (110 mg, rendimento: 42%) como um sólido branco. Etapa 3 - Síntese de (6S)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6-(metilamino)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (Exemplo 17):
[0450] A uma solução de (((6S)-3-(N- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-N’- tritilsulfamimidoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazin-6-il)(metil)carbamato (110 mg, 0,1 mmol) em DCM (5 ml) foram adicionadas duas gotas de ácido metanossulfônico. Após ser agitada durante 0,5 hora à temperatura ambiente, a solução de reação foi ajustada para pH = 8 por NaHCO4saturado. A mistura foi concentrada até secura e purificada por coluna de fase reversa (MeCN/H2O) para dar o produto cru. O produto cru foi adicionalmente purificado por prep-HPLC (NH4HCO3) para dar ((6S)-N- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6-
(metilamino)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida (3,8 mg, rendimento: 6%, mistura de 1 diatereoisômeros) como um sólido branco. RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,18 (brs, 1H), 7,51 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,24 (brs, 2H), 6,86 (s, 1H), 4,30-4,20 (m, 3H), 3,94 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,15-3,14 (m, 1H), 2,79 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,70 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,33 (d, J = 2,0 Hz, 3H) 1,96-1,83 (m, 4H). MS: m/z 431,2 (M+H+). Exemplo 18 Exemplo 18 (6S)-N’-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6-metoxi-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida NH2
O O NTrt
O S NH 2 O O O N MeSO3H, DCM N F
F F triphosgene, 1)trifosgênio, Et N N O O N O O N N 1) Et3N 3 S O MeONa,THF 2)MeONa, 2) THF S N N
N N HN H TrtN H H H Etapa 1 - Síntese de (6S)-N-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6-metoxi-N’-tritil-6,7- di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida:
[0451] A uma solução de (6S)-6-metoxi-N’- tritil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida (83 mg, 0,2 mmol) em THF (3 ml) foi adicionado MeONa (28 mg, 0,5 mmol). A mistura de reação foi agitada a 45 °C por 20 minutos para dar uma suspensão de sal de sódio.
[0452] Em um outro frasco, a uma solução de 8- fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-amina (191 mg, 1,0 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado Et3N (0,2 ml, 1,1 mmol) e trifosgênio (100 mg, 0,4 mmol) em uma porção com banho de ° gelo. A mistura de reação foi agitada a 70 C por 1 hora sob N2. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi adicionado à suspensão de sal de sódio acima. A nova mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas e concentrada para dar (6S)-N’-(terc- butildimetilsilil)-N-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6-metoxi-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (crua) que foi usada diretamente para a seguinte etapa. MS: m/z 692,4 (M+H+). Etapa 2 - Síntese de (6S)-N’-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6-metoxi-6,7-di-hidro- 5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (Exemplo 18):
[0453] A uma solução de (6S)-N’-(terc- butildimetilsilil)-N-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6-metoxi-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (crua) em DCM (2 ml) foi adicionado MeSO3H (0,05 ml, 0,88 mmol) a 0 °C. Após ser agitada a essa temperatura durante 5 minutos, a solução de reação foi ajustada para pH = 8 com NaHCO3 saturado. A mistura resultante foi concentrada, diluída com MeCN (3 ml) e filtrada. O filtrado foi purificado por prep- HPLC para dar (6S)-N-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6-metoxi-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (3 mg, rendimento: 2%, mistura de diastereoisômeros) como um sólido branco. RMN a 1 H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,23 (brs, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,23 (brs, 1H), 4,59 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,31-4,17 (m, 3H), 4,03 (s, 1H), 3,36 (sobreposição, 3H), 2,80 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 2,72 (t, J = 6,0 Hz, 4H), 2,02-1,97 (m, 4H); MS: m/z 450,1 (M+H+).
Exemplo 19 e Exemplo 20 (S,6S)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6-metoxi-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (R,6S)-N’-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6-metoxi-6,7-di-hidro- 5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida
NCO
O O NTrt
O S NH 2 O separação quiral chiral separation O
O N N MeONa, THF N O O N O O
N N S
O S N N TrtN N N TrtN H H H H
O O O N N O O
S O TrtN N N
N H H MeSO3H, DCM N O O
S HN N N H H O
O MeSO3H, DCM N
N O O S HN N N
H H Etapa 1 - Síntese de (6S)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6-metoxi-N’-tritil-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida:
[0454] A uma solução de (6S)-6-metoxi-N’- tritil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida (200 mg, 0,4 mmol) em THF (3 ml) foi adicionado MeONa (25 mg, 0,5 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 20 minutos. Em seguida, 4- isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (75 mg, 0,4 mmol foi adicionado. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, concentrada e purificada por coluna de fase reversa (MeCN/H2O) para dar (6S)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6- metoxi-N’-tritil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (240 mg, rendimento: 85%) como um sólido amarelo. MS: m/z 674,5 (M+H+). Etapa 2 - (S,6S)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6-metoxi-N’-tritil-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (R,6S)-N- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6-metoxi- N’-tritil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida e
[0455] (S,6S)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6-metoxi-N’-tritil-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (R,6S)-N- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6-metoxi- N’-tritil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida: (6S)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen- 4-il)carbamoil)-6-metoxi-N’-tritil-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (460 mg, 0,7 mmol) foi separada por prep-HPLC quiral para dar dois isômeros (pico 1, 200 mg; pico 2, 227 mg), com estereoquímica absoluta desconhecida, como sólidos amarelos. MS: m/z 674,4 (M+H+).
Etapa 3 - Síntese de (S,6S)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6-metoxi-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (R,6S)-N’- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6-metoxi- 6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida (Exemplo 19 e Exemplo 20): e
[0456] A uma solução do material do pico 1 acima (100 mg, 0,2 mmol) em THF (2 ml) foi adicionado MeSO3H a 0 °C. Após ser agitada a essa temperatura durante 0,5 hora, a mistura de reação foi ajustada para pH = 8 por NaHCO3 saturado. O precipitado foi coletado por filtração, lavado por água (2 ml), THF (2 ml) e seco para dar (S,6S)- N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6- metoxi-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida (27 mg, rendimento: 42%) como um sólido branco. A estereoquímica foi arbitrariamente atribuída a cada estereoisômero. RMN a 1 H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,19 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,29 (s, 2H), 6,86 (s, 1H), 4,59 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,35-4,15 (m, 3H), 4,03 (s, 1H), 3,40 (s, 3H), 2,77 (t, J = 6,8 Hz, 4H), 2,69 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 2,01-1,88 (m, 4H). MS: m/z 432,2 (M+H+).
[0457] O material do pico 2 foi desprotegido e isolado da mesma maneira para render um sólido branco. (R,6S)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6-metoxi-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-
b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida. A estereoquímica foi 1 arbitrariamente atribuída a cada estereoisômero. RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,16 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,18 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 4,59 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,31-4,15 (m, 3H), 4,03 (s, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,77 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,69 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 1,98-1,88 (m, 4H). MS: m/z 432,2 (M+H+).
Exemplo 21 e Exemplo 22 (S)-N’-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida e (R)-N’-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro- s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e
[0458] Os compostos do título foram preparados com o uso do procedimento geral de (S)-N-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida para render uma mistura de estereoisômeros. (S)-N’-((8-fluoro- 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (R)-N’-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida foram preparados com o uso do procedimento geral descrito para a preparação de (S)-N’-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-
pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (R)-N’- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (Exemplo 13 e Exemplo 14) por meio da substituição de 4- isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno com 4-fluoro-8- isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno na Etapa 2. Dois isômeros com estereoquímica absoluta desconhecida foram isolados após purificação por prep-HPLC quiral.
[0459] Pico 1: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1 8,03 (brs, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,86 (brs, 2H), 4,36 (t, J = 3,6 Hz, 2H), 4,10 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,72 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,20-2,15 (m, 2H), 2,01-1,96 (m, 4H). MS: m/z 420,1 (M+H+). Composto 22
[0460] Pico 2: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1 8,20 (brs, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,23 (s, 2H), 4,40-4,35 (m, 2H), 4,10 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,72 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,21-2,17 (m, 2H), 2,01-1,96(m, 4H). MS: m/z 420,1 (M+H+). Composto 21 Exemplo 23 e Exemplo 24 (S,6S)-N’-((4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)carbamoil)-6- metoxi-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida e (R,6S)-N’-((4-fluoro-2,6- diisopropilfenil)carbamoil)-6-metoxi-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida
O O O
O O O N separação quiral chiral separation N MeSO3H, THF N
N O O N O O N O O F F S F
S S N N TrtN N N HN N N TrtN H H H H H
H
O O O MeSO3H, THF O
N N N O O N O O F S F
S TrtN N N HN N N
H H H H Etapa 1 - (S,6S)-N-((4-fluoro-2,6- diisopropilfenil)carbamoil)-6-metoxi-N’-tritil-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (R,6S)-N-((4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)carbamoil)-6- metoxi-N’-tritil-6, 7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida: e
[0461] .(6S)-N-((4-fluoro-2,6- diisopropilfenil)carbamoil)-6-metoxi-N’-tritil-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (280 mg, 0,4 mmol) foi separada por prep-HPLC quiral para dar dois isômeros (pico 1, 135 mg; pico 2, 80 mg), de estereoquímica absoluta desconhecida, como sólidos amarelos; (S,6S)-N-((4-fluoro-2,6- diisopropilfenil)carbamoil)-6-metoxi-N’-tritil-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (R,6S)-N-((4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)carbamoil)-6- metoxi-N’-tritil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-
b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida. Etapa 2 - Síntese de (S,6S)-N’-((4-fluoro-2,6- diisopropilfenil)carbamoil)-6-metoxi-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (R,6S)-N’- ((4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)carbamoil)-6-metoxi-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (Exemplo 23 e Exemplo 24): e
[0462] A uma solução do material coletado do pico 1 acima, (135 mg, 0,2 mmol) em THF (2 ml) foi adicionado MeSO3H (6 gotas) a 0 °C. Após ser agitada a essa temperatura durante 0,5 hora, a mistura de reação foi concentrada e purificada por coluna de fase reversa (MeCN/H2O) para dar (S,6S)-N’-((4-fluoro-2,6- diisopropilfenil)carbamoil)-6-metoxi-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (40 mg, rendimento: 46%) como um sólido branco. A estereoquímica foi arbitrariamente atribuída a cada estereoisômero. RMN a 1 H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,01 (s, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,33 (s, 2H), 6,86 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,60-4,56 (m, 1H), 4,33-4,18 (m, 3H), 4,04 (s, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,20-3,06 (m, 2H), 1,17-1,02 (m, 12H). MS: m/z 454,2 (M+H+).
[0463] O mesmo foi realizado para o pico 2 para render um sólido branco. O material do pico 2 foi desprotegido e isolado da mesma maneira para entregar
(R,6S)-N’-((4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)carbamoil)-6- metoxi-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida como um sólido branco. A estereoquímica foi 1 arbitrariamente atribuída a cada estereoisômero. RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,02 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,28 (s, 2H), 6,87 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,60-4,56 (m, 1H), 4,33-4,18 (m, 3H), 4,04 (s, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,20-3,06 (m, 2H), 1,17-1,02 (m, 12H). MS: m/z 454,2 (M+H+).
Exemplo 25 e Exemplo 26 (R,6S)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6-(metilamino)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (S,6S)-N’-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6-(metilamino)-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida BocN BocN HN O separação quiral chiral separation O MeSO3H, DCM O
N N N N O O N O O N O O
S S S N N TrtN N N HN N N TrtN H H H H
H H BocN HN
O O N MeSO3H, DCM N
N O O N O O S S
N N HN N N TrtN H H
H H Etapa 1 - ((S)-3-((R)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen- 4-il)carbamoil)-N’-tritilsulfamidimidoil)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazin-6-il)(metil)carbamato de terc- butila e ((S)-3-((S)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-N’-tritilsulfamidimidoil)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazin-6-il)(metil)carbamato de terc- butila:
e
[0464] ((S)-3-((R)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro- s-indacen-4-il)carbamoil)-N’-tritilsulfamidimidoil)-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazin-6-il)(metil)carbamato de terc-butila e ((S)-3-((S)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-N’-tritilsulfamidimidoil)-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazin-6-il)(metil)carbamato de terc-butila: ((6S)-3-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen- 4-il)carbamoil)-N’-tritilsulfamidimidoil)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazin-6-il)(metil)carbamato de terc- butila (1,0 g, 1,3 mmol) foi separado por prep-HPLC quiral para dar dois isômeros de estereoquímica absoluta desconhecida como sólidos brancos (pico 1, 410 mg, rendimento: 41%; pico 2, 450 mg, rendimento: 45%). Etapa 2 - Síntese de (R,6S)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6-(metilamino)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (S,6S)-N’- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6- (metilamino)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida (Exemplo 25 e Exemplo 26): e
[0465] Ácido metanossulfônico (3 gotas) foi adicionado. A uma solução do material do pico 1 acima (200 mg, 0,3 mmol) em DCM (3 ml) foram adicionadas três gotas de ácido metanossulfônico. Após ser agitada durante 0,5 hora à temperatura ambiente, a solução de reação foi ajustada para pH = 8 por NaHCO3saturado. O precipitado foi coletado por filtração e seco para dar (R,6S)-N’-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6-(metilamino)-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (17,0 mg, rendimento: 15%) como um sólido branco. A estereoquímica foi arbitrariamente atribuída a cada estereoisômero. RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,21 (brs, 1 1H), 7,51 (s, 1H), 7,26 (brs, 2H), 6,86 (s, 1H), 4,36-4,20 (m, 3H), 3,95-3,91 (m, 1H), 3,16-3,15 (m, 1H), 2,77 (t, J = 6,8 Hz, 4H), 2,68 (t, J = 6,8 Hz, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,15 (brs, 1H), 1,96-1,89 (m, 4H). MS: m/z 431,1 (M+H+).
[0466] O material do pico 2 acima foi desprotegido e isolado da mesma maneira para render um sólido branco. (S,6S)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen- 4-il)carbamoil)-6-(metilamino)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida. A estereoquímica foi 1 arbitrariamente atribuída a cada estereoisômero. RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,16 (brs, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,23 (brs, 2H), 6,86 (s, 1H), 4,36-4,20 (m, 3H), 3,95-3,91 (m, 1H), 3,16-3,14 (m, 1H), 2,77 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,69 (t, J = 6,8 Hz, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,07 (brs, 1H), 1,98-1,89 (m, 4H). MS: m/z 431,1 (M+H+).
Exemplo 27 e Exemplo 28 (R,6S)-N’-((4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)carbamoil)-6- (metilamino)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-
sulfonimidamida e (S,6S)-N’-((4-fluoro-2,6- diisopropilfenil)carbamoil)-6-(metilamino)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida: e
[0467] (R,6S)-N’-((4-fluoro-2,6- diisopropilfenil)carbamoil)-6-(metilamino)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (S,6S)-N’- ((4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)carbamoil)-6-(metilamino)- 6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida foram preparados com o uso do procedimento geral descrito para a preparação de (R,6S)-N’- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6- (metilamino)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida e (S,6S)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6-(metilamino)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (Exemplo 25 e Exemplo 26). Após prep-HPLC quiral, dois isômeros de estereoquímica absoluta desconhecida foram isolados como sólidos brancos.
[0468] Pico 1: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1 7,99 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,23 (brs, 2H), 6,86 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,33-4,19 (m, 3H), 3,92-3,89 (m, 1H), 3,15- 3,10 (m, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,06 (brs, 1H), 1,07(s, 12H). MS: m/z 453,2 (M+H+).
[0469] Pico 2: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1
8,03 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,23 (s, 2H), 6,86 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,36-4,19 (m, 3H), 3,93-3,86 (m, 1H), 3,11- 3,08 (m, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,32 (s, 1H), 0,99 (s, 12H). MS: m/z 453,2 (M+H+).
Exemplo 29 N’-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-2,3-di-hidropirazol[5,1-b]oxazol-7- sulfonimidamida NH2 1) n-BuLi, - u ,THF NTrt O Br 2)1) n B Li THF TrtNSO em O S N O NH2 F NBS, MeCN O 2) TrtNSO in THF
THF O F N O O
N N 0oC to rt N N - u 3) t B OCl MeONa, THF S
N N 0 °C à ta N N TrtN H H 4) NH as 4) gás3 gNH 3
O
N F MeSO3H N O O DCM, rt S
N N DCM, ta HN H H Etapa 1 - Síntese de 7-bromo-2,3-di-hidropirazol[5,1- b]oxazol:
[0470] NBS (3,9 g, 21,8 mmoles) foi adicionado em porções a uma solução de 2,3-di-hidropirazol[5,1- b]oxazol (2,0 g, 18,2 mmoles) em MeCN (40 ml) a 0 °C e a mistura de reação foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e o filtrado foi purificado por coluna de fase reversa (MeCN/H2O) para dar 3 7-bromo-2,3-di-hidropirazol[5,1-b]oxazol (2,4 g, rendimento: 71%) como um sólido branco.
[0471] RMN a H (400 MHz, CDCl3): δ = 7,30 (s, 1 1H), 5,12 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 4,35 (t, J = 8,0 Hz, 2H). Etapas 2 ~ 4 - Síntese de N’-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2,3-di- hidropirazol[5,1-b]oxazol-7-sulfonimidamida (Exemplo 29):
[0472] Essas três etapas foram similares ao procedimento geral de (6S)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6-(metilamino)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida para render o composto do título como um sólido branco.
[0473] N’-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-2,3-di-hidropirazol[5,1-b]oxazol-7- sulfonimidamida foi preparada como um mistura de enantiômeros com o uso do procedimento geral descrito para a preparação de (6S)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen- 4-il)carbamoil)-6-(metilamino)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (Exemplo 17) por meio da substituição de (3-bromo-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazin-6-il)(metil)carbamato de (S)-terc-butila com 7-bromo-2,3-di-hidropirazol[5,1-b]oxazol na Etapa 1. RMN a 1 H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,06 (brs, H), 7,50 (s, 1H), 7,01 (brs, 2H), 5,17 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 4,31 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,72 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 1,96-1,89 (m, 4H). MS: m/z 406,1 (M+H+).
Exemplo 30
N’-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida: NH 2 NTrt Br 1) n-BuLi, THF O S O O 2) TrtNSOTHF 1) n-BuLi, em NH 2 N F
THF 2) TrtNSO in THF O MeSO3 H
F N O O N N 1) triphosgene, TEA S THF, rt 3) t-BuOCl N N 1) trifosgênio, Et3N N N THF, ta 4) gás NH3 NH gas3 2) MeONa, THF TrtN H H 4) 2) MeONa, THF
O N F N O O S N N HN H H
[0474] O composto do título foi preparado com o uso de procedimento geral de (R,6S)-N-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6-metoxi-6,7-di-hidro- 5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida para render uma mistura de estereoisômeros. N’-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-5,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida foi preparada como um mistura de enantiômeros com o uso do procedimento geral descrito para a preparação de (6S)-N’- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6- (metilamino)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida (Exemplo 17) por meio da substituição de (3-bromo-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazin-6- il)(metil)carbamato de (S)-terc-butila com 3-bromo-5,6,7,8- 1 tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepina na Etapa 1. RMN a H
(400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,08 (brs, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,91 (brs, 2H), 4,15 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 4,10 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,71(t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,03-1,93 (m, 6H), 1,78-1,71 (m, 2H). MS: m/z 434,1 (M+H+).
Exemplo 31 e Exemplo 32 (R,6S)-N’-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6-metoxi-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (S,6S)-N’-((8-fluoro- 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6-metoxi- 6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida
NCO
O O NTrt
O S NH O separação chiral quiral separation O 2 F
O N N
F F MeONa, THF N O O N O O
N N S
O S N N TrtN N N TrtN H H H H
O O O N F N O O
S O TrtN N N
N H H MeSO3H, DCM F
N O O S HN N N H H O
O MeSO3H, DCM N
F N O O S HN N N
H H Etapa 1 - Síntese de (6S)-N-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6-metoxi-N’-tritil-6,7- di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida:
[0475] A uma solução de (6S)-6-metoxi-N’- tritil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida (720 mg, 1,5 mmol) em THF (15 ml) foi adicionado MeONa (81 mg, 1,5 mmol). A mistura de reação foi agitada a 45 °C por 20 minutos para dar uma suspensão de sal de sódio.
[0476] Em seguida, uma solução de 4-fluoro-8- isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (cru, ~1,5 mmol) em THF (15 ml) foi adicionada à suspensão de sal de sódio acima. A nova mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas e concentrada para dar (6S)-N’-(terc-butildimetilsilil)-N-((8-fluoro- 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6-metoxi- 6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida (crua) que foi usada para a seguinte etapa diretamente. Etapa 2 - (R,6S)-N-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6-metoxi-N’-tritil-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (S,6S)-N- ((8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)- 6-metoxi-N’-tritil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida:
e
[0477] (S,6S)-N-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6-metoxi-N’-tritil-6,7- di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e R,6S)-N-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6-metoxi-N’-tritil-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida:
[0478] (6S)-N-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6-metoxi-N’-tritil-6,7- di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (210 mg, 0,3 mmol) foi separada por prep-HPLC quiral para dar dois isômeros de estereoquímica absoluta desconhecida como sólidos amarelos (pico 1, 60 mg; pico 2, 120 mg). Etapa 3 - Síntese de (R,6S)-N’-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6-metoxi-6,7-di-hidro- 5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (S,6S)- N’-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6-metoxi-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (Exemplo 31 e Exemplo 32): e
[0479] (S,6S)-N-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7-
hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6-metoxi-6,7-di-hidro- 5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (R,6S)-N- ((8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)- 6-metoxi-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida:
[0480] A uma solução do material do Pico 1 acima (60 mg, 0,09 mmol) em DCM (4 ml) foi adicionado MeSO3H (3 gotas) a 0 °C. Após ser agitada a essa temperatura durante 0,5 hora, a mistura de reação foi ajustada para pH = 8 com NaHCO3 saturado. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com água (2 ml), DCM (2 ml) e seco para dar um sólido branco (16 mg, rendimento: 42%). RMN a 1 H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,19 (brs, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,26 (s, 2H), 4,59 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,31-4,17 (m, 3H), 4,03 (s, 1H), 3,34 (sobreposição, 3H), 2,80 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 2,73 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 2,01-1,97 (m, 4H). MS: m/z 450,1 (M+H+). O material do Pico 2 acima foi desprotegido e isolado da mesma maneira para render um sólido branco. RMN a 1 H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,25 (brs, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,26 (s, 2H), 4,59 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,31-4,17 (m, 3H), 4,03 (s, 1H), 3,34 (sobreposição, 3H), 2,80 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 2,68 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 2,01-1,97 (m, 4H). MS: m/z 450,1 (M+H+).
Exemplo 33 e Exemplo 34 (R,6S)-6-(dimetilamino)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (S,6S)-6-(dimetilamino)- N’-((1,2,3,5, 6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-
di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida: Tf2O, piridina 1) n-BuLi, THF 2) TrtNSO em THF separação quiral MeONa, THF, ta 4) 4)NH NH33gás gás DCM, ta DCM, ta Etapa 1 e Etapa 2 - Síntese de (S)-N,N-dimetil-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazin-6-amina:
[0481] A uma solução de (R)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazin-6-ol (5,0 g, 35,7 mmoles) e DMAP (44 mg, 0,4 mmol) em piridina (40 ml) foi adicionado Tf2O (20,2 g, 71,4 mmoles) a -10 °C lentamente sob atmosfera de N2. A mistura foi agitada durante 2 horas a -10 °C. Em seguida, uma solução de dimetilamina (20 ml, 33% em água) em MeOH (20 ml) foi adicionada à mistura e a mistura resultante de reação foi agitada durante mais 2 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada e purificada por coluna de fase reversa (MeCN/H2O) para dar (S)-N,N-dimetil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazin- 6-amina (850 mg, rendimento: 14%) como um sólido amarelo. Etapa 3 - Síntese de (6S)-6-(dimetilamino)-N’-tritil-6,7- di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida:
[0482] NBS (1,1 g, 6,1 mmoles) foi adicionado em porções a uma solução de (S)-N,N-dimetil-6,7-di-hidro- 5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazin-6-amina (850 mg, 5,1 mmoles) em MeCN (40 ml) a 0 °C e a mistura de reação foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e purificada por coluna de fase reversa (MeCN/H2O) para dar (S)-3-bromo-N,N-dimetil-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazin-6-amina (770 mg, rendimento: 59%) como sólido amarelo. Etapa 4 - Síntese de (6S)-6-(dimetilamino)-N’-tritil-6,7- di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida:
[0483] A uma solução de (S)-3-bromo-N,N- dimetil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazin-6-amina (570 mg, 2,3 mmoles) em THF (15 ml) foi adicionado n-BuLi (2,5 M em hexano, 1,0 ml, 2,5 mmoles) por gotejamento a -78 °C e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 1 hora. Uma solução de TrtNSO (780 mg, 2,6 mmoles) em THF (15 ml) foi adicionada por gotejamento e a mistura foi agitada a -78 °C durante 20 minutos antes de ser colocada em um banho de gelo a 0 °C. Após agitação por mais 10 minutos, hipoclorito de terc-butila (278 mg, 2,6 mmoles) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 20 minutos. A mistura foi borbulhada com gás NH3 por 5 minutos e a mistura resultante foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada até secura e purificada por coluna de fase reversa (MeCN/H2O) para dar (6S)-6-(dimetilamino)-N’-tritil-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (330 mg, rendimento: 30%) como um sólido amarelo. MS: m/z 488,5 (M+H+). Etapas 5~7 - Síntese de (R,6S)-6-(dimetilamino)-N’- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (S,6S)-6-(dimetilamino)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (Exemplo 33 e Exemplo 34): e
[0484] (S,6S)-6-(dimetilamino)-N- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (R,6S)-6-(dimetilamino)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-
b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida: Essas três etapas foram similares ao procedimento geral de (S,6S)-N-((8-fluoro- 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6-metoxi- 6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida.
[0485] (R,6S)-6-(dimetilamino)-N’- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (S,6S)-6-(dimetilamino)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida foram preparadas com o uso do procedimento geral descrito para a preparação de (R,6S)- N’-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6-metoxi-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (S,6S)-N’-((8-fluoro- 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6-metoxi- 6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida (Exemplo 31 e Exemplo 32) por meio da substituição de (6S)-6-metoxi-N’-tritil-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida com (6S)-6- (dimetilamino)-N’-tritil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e 4-fluoro-8-isocianato- 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno com 4-isocianato- 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno na Etapa 1. Após prep- HPLC, dois isômeros de estereoquímica absoluta desconhecida foram isolados como sólidos brancos.
[0486] Pico 1: RMN a 1 H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,19 (brs, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,28 (s, 2H), 6,86 (s, 1H), 4,45-4,41(m, 2H), 4,23-4,13 (m, 2H), 2,91-2,87 (m, 1H), 2,77 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,70-2,67 (m, 4H), 2,26(s, 6H),
1,98-1,87 (m, 4H). MS: m/z 445,2 (M+H+).
[0487] Pico 2: RMN a 1 H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,19 (brs, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,25 (s, 2H), 6,86 (s, 1H), 4,45-4,40(m, 2H), 4,23-4,13 (m, 2H), 2,91-2,87 (m, 1H), 2,77 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,68 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,27(s, 6H), 1,93-1,89 (m, 4H). MS: m/z 445,1 (M+H+).
Exemplo 35 e Exemplo 36 (R,6S)-6-((2-fluoroetil)amino)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro- s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (S,6S)-6-((2- fluoroetil)amino)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida NH2 Br o O S
O F
O O 1) n-BuLi, THF, -78 C NTrt o Br NBS, MeCN 2) TrtNSO, THF, -78 C O Boc N N F N N N NaH, DMF N rt, 1.5 h F N N o N 3) t-BuOCl, 0 C F N N H NaH, 0oC toDMF rt Boc ta, 1,5h N Boc 4) NH 4) gás3 gas
NH 0 °C à ta 3 Boc
F F F
NCO separação Boc N Boc N HN quiral chiral separation MeSO3H MeONa, THF, rt O O DCM, rt O MeONa, THF, ta N N DCM, ta N
N O O N O O N O O
S S S N N TrtN N N HN N N TrtN H H H H H H +
F F Boc N HN MeSO3H O DCM, rt O N DCM, ta N
N O O N O O
S S TrtN N N HN N N
H H H H Etapa 1 - Síntese de (S)-(6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazin-6-il)(2-fluoroetil)carbamato de terc-butila:
[0488] A uma solução de (6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazin-6-il)carbamato de (S)-terc-butila (5,0 g, 20,9 mmoles) em DMF (30 ml) foi adicionado NaH (60% em óleo mineral, 1,0 g, 25,1 mmoles) em porções a 0 °C sob uma atmosfera de N2. A mistura foi agitada a 0 °C por 30 minutos.
Em seguida, 1-bromo-2-fluoroetano (3,2 g, 25,1 mmoles) foi adicionado por gotejamento a 0 °C.
Após ser agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, a mistura de reação foi vertida em água (120 ml) e extraída com EtOAc (100 ml x3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 ml x3), seca sobre Na2SO4 e concentrada.
O resíduo foi purificado por coluna flash de sílica (PE/ EtOAc) para dar (6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazin- 6-il)(2-fluoroetil)carbamato de (S)-terc-butila (4,0 g, rendimento: 66%) como um sólido branco.
Etapas 2 ~ 6 - Síntese de (R,6S)-6-((2-fluoroetil)amino)- N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7- di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (S,6S)-6-((2-fluoroetil)amino)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro- s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (Exemplo 35 e Exemplo 36):
e
[0489] (R,6S)-6-((2-fluoroetil)amino)-N- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (S,6S)-6-((2-fluoroetil)amino)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida: Essas cinco etapas foram similares ao procedimento geral de (S,6S)-N-((8-fluoro- 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6-metoxi- 6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida.
[0490] (R,6S)-6-((2-fluoroetil)amino)-N’- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (S,6S)-6-((2-fluoroetil)amino)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro- s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida foram preparados com o uso do procedimento geral descrito para a preparação de (R,6S)- 6-(dimetilamino)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida e (S,6S)-6-(dimetilamino)-N’-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (Exemplo 33 e Exemplo 34) por meio da substituição de (S)-N,N-dimetil- 6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazin-6-amina com (S)- (6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazin-6-il)(2- fluoroetil)carbamato de terc-butila na Etapa 2. Após prep-
HPLC, dois isômeros de estereoquímica absoluta desconhecida foram isolados.
[0491] Pico 1: RMN a 1 H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,16 (brs, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,26 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 4,52 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,40-4,37 (m, 2H), 4,27-4,20 (m, 2H), 3,94 (dd, J =12,0, 5,2 Hz, 1H), 3,34 (sobreposição, 1H), 2,97-2,93 (m, 1H), 2,90-2,86 (m, 1H), 2,79 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,70 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,29-2,26 (m, 1H), 1,97- 1,89 (m, 4H). MS: m/z 463,1 (M+H+).
[0492] Pico 2: RMN a 1 H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,16 (brs, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,24 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 4,52 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,41-4,367 (m, 2H), 4,27-4,23 (m, 2H), 3,94 (dd, J = 12,0, 5,2 Hz, 1H), 3,34 (sobreposição, 1H), 2,95 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 2,89 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 2,77 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,70 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,33- 2,31 (m, 1H), 1,97-1,89 (m, 4H). MS: m/z 463,1 (M+H+).
Exemplo 37 ácido 8-(3-(6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidoil)ureido)-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno-4- carboxílico NTrt
O S NH2 NH2 NH2 O NH2 O O CO, Pd(dppf)Cl2, N N N NBS, DCM O
N O O 00oC °Ctoà rt ta TEA, TEA, MeOH, reflux MeOH, refluxo 1)1)trifosgênio, Et3NEt3N triphosgene, S 2) NaOMe, 2) MeONa, THF THF N N Br TrtN H H
O O
O O O O t-BuOK N MeSO3H, DCM N
N O O OH N O O OH DMSO, rt, 16h
S S
N N N N TrtN H H HN H H Etapa 1 - Síntese de 8-bromo-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-amina:
[0493] A uma solução de 1,2,3,5,6,7-hexahidro- s-indacen-4-amina (500 mg, 2,9 mmoles) em DCM (15 ml) foi adicionado NBS (530 mg, 3,0 mmoles) em porções a 0 °C. Após ser agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, a mistura de reação foi diluída com DCM (50 ml), lavada com H2O (40 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash de sílica (0% ~ 20% de EtOAc em PE) para dar 8-bromo-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- amina (570 mg, rendimento: 78%) como um sólido vermelho. RMN a 1 H (400 MHz, CDCl3): δ = 3,44 (brs, 2H), 2,90 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,79 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,17-2,09 (m, 4H). Etapa 2 - Síntese de 8-amino-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indaceno-4-carboxilato de metila:
[0494] Uma mistura de 8-bromo-1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-amina (570 mg, 2,3 mmoles), TEA (460 mg, 4,5 mmoles) e Pd(dppf)Cl2 (160 mg, 0,2 mmol) em MeOH (25 ml) foi agitada durante 16 horas a 75 °C sob atmosfera de CO (balão). A mistura de reação foi concentrada e purificada por coluna flash de sílica (0% ~ 20% de EtOAc em PE) para dar 8-amino-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno-4- carboxilato de metila (410 mg, rendimento: 78%) como um sólido vermelho. RMN a H (400 MHz, CDCl3): δ = 3,82 (s, 1
5H), 3,22 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,67 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,16-2,07 (m, 4H). Etapa 3 - Síntese de 8-(3-(N-tritil-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidoil)ureido)- 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno-4-carboxilato de metila:
[0495] A uma solução de N’-tritil-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (300 mg, 0,7 mmol) em THF (15 ml) foi adicionado MeONa (41 mg, 0,8 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos para dar uma suspensão de sal de sódio.
[0496] Em um outro frasco, a uma solução de 8- amino-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno-4-carboxilato de metila (157 mg, 0,7 mmol) em THF (15 ml) foi adicionada trietilamina (137 mg, 1,4 mmol) e trifosgênio (62 mg, 0,2 mmol) em uma porção a 0 °C. Após ser agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos sob N2, a mistura de reação foi filtrada. O filtrado foi adicionado à suspensão de sal de sódio acima. A nova mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, então concentrada e purificada por coluna de fase reversa (MeCN/H2O) para dar 8-(3-(N-tritil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina- 3-sulfonimidoil)ureido)-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno-4- carboxilato de metila (310 mg, rendimento: 65%) como um sólido branco.
Etapa 4 - Síntese de ácido 8-(3-(N-tritil-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidoil)ureido)- 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno-4-carboxílico:
[0497] A uma solução de 8-(3-(N-tritil-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidoil)ureido)-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno-4- carboxilato de metila (200 mg, 0,3 mmol) em DMSO (5 ml) foi adicionado t-BuOK (160 mg, 1,4 mmol). Após ser agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, a mistura de reação foi vertida em H2O (20 ml), acidificada para pH = 6 com HCl aq. 2M e extraída com EtOAc (15 ml x2). O EtOAc combinado foi lavado com salmoura (20 ml), seco sobre Na2SO4 e concentrado para dar ácido 8-(3-(N-tritil-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidoil)ureido)- 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno-4-carboxílico (190 mg, cru) como um sólido branco. MS: m/z 688,6 (M+H+). Etapa 5 - Síntese de ácido 8-(3-(amino(6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazin-3-il)(oxo)-λ6- sulfaneilideno)ureido)-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno-4- carboxílico (Exemplo 37):
[0498] A uma solução de ácido 8-(3-(N-tritil- 6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidoil)ureido)-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno-4- carboxílico (190 mg, cru) em DCM (5 ml) foram adicionadas duas gotas de MeSO3H à temperatura ambiente. Após ser agitada a essa temperatura durante 5 minutos, a solução de reação foi vertida em H2O (15 ml) e basificada para pH = 8 com NaHCO3 saturado. A solução resultante foi lavada por DCM (10 ml x2) e a fase aquosa foi acidificada para pH = 6 com HCl aq. 2M. Os precipitados foram coletados por filtração e, então, purificados por prep-HPLC (TFA) para dar ácido 8-(3-(6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina- 3-sulfonimidoil)ureido)-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno-4- carboxílico (26 mg, rendimento: 20%, mistura de 1 estereoisômeros) como um sólido branco. RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12,46 (brs, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,25 (s, 2H), 4,44-4,39 (m, 2H), 4,11 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,05 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,71 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,20- 2,15 (m, 2H), 1,96-1,89 (m, 4H). MS: m/z 446,1 (M+H+).
Exemplo 38 e Exemplo 39 (R,6S)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6-(3-metoxiazetidin-1-il)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (S,6S)-N’- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6-(3- metoxiazetidin-1-il)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida
NCO NTrt Br O S
O O 1)1) n-BuLi, n-BuLi, THF
THF NH 2) TrtNSO em THF 2 NBS, DCM 2) TrtNSO in THF O
N N N N N 3) t-BuOCl MeONa, THF
N N N 4)4) NH 3 gas
N O gás NH3
O O O O O
N N N separação chiral quiral separation MeSO3H, DCM
O O O N N N N O O N O O N O O
S S S N N TrtN N N HN N N TrtN H H H H H H +
O O
N N MeSO3H, DCM
O O N N N O O N O O
S S TrtN N N HN N N
H H H H Etapa 1 - Síntese de (S)-6-(3-metoxiazetidin-1-il)-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina:
[0499] (S)-6-(3-metoxiazetidin-1-il)-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina foi preparada da mesma maneira que (S)-N,N-dimetil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazin-6-amina, substituindo 3-metoxiazetidina por dimetilamina. Etapa 2 - Síntese de (S)-3-bromo-6-(3-metoxiazetidin-1-il)- 6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina:
[0500] A uma solução de (S)-6-(3- metoxiazetidin-1-il)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina (335 mg, 1,6 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado NBS (300 mg, 1,7 mmol) em porções e a mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com DCM (15 ml) e lavada com NaHCO3 saturado (15 ml). A camada orgânica foi seca por Na2SO4 e concentrada até secura para obter (S)-3-bromo-6- (3-metoxiazetidin-1-il)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina (440 mg, rendimento: 95%) como sólido + amarelo. MS: m/z 290,3 (M+H ). Etapa 3 - Síntese de (6S)-6-(3-metoxiazetidin-1-il)-N’- tritil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida:
[0501] A uma solução de (S)-3-bromo-6-(3- metoxiazetidin-1-il)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina (440 mg, 1,5 mmoles) em THF (5 ml) foi adicionado n-BuLi (0,6 ml, 1,5 mmol, 2,5 M em hexano) por gotejamento a -78 °C e a mistura foi agitada a essa temperatura durante 30 minutos. Uma solução de TrtNSO (466 mg, 1,5 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada por gotejamento e a mistura foi agitada a -78 °C durante 20 minutos antes de ser colocada em um banho de gelo. Após agitação por mais 10 minutos, hipoclorito de terc- butila (181 mg, 1,7 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 20 minutos. Gás NH3 foi borbulhado através da mistura por 5 minutos e a solução resultante foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida por H2O (1 ml) e concentrada até secura. O resíduo foi purificado por coluna de fase reversa (MeCN/H2O) para dar (6S)-6-(3-metoxiazetidin-1-il)-N’- tritil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida (336 mg, rendimento: 35%) como um sólido branco. MS: m/z 530,5 (M+H+). Etapa 4 - Síntese de (6S)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6-(3-metoxiazetidin-1-il)-N’- tritil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida:
[0502] A uma solução de (6S)-6-(3- metoxiazetidin-1-il)-N’-tritil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (276 mg, 0,5 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado MeONa (42 mg, 0,8 mmol) e a mistura foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. Em seguida, 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (104 mg, 0,5 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada até secura e purificada por coluna de fase reversa (MeCN/H2O) para dar (6S)-N-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6-(3-metoxiazetidin-1- il)-N’-tritil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida (283 mg, rendimento: 60%) como um sólido branco. MS: m/z 729,6 (M+H+). Etapa 5 - (S,6S)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6-(3-metoxiazetidin-1-il)-N’-tritil-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (R,6S)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)- 6-(3-metoxiazetidin-1-il)-N’-tritil-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida: e
[0503] (6S)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6-(3-metoxiazetidin-1-il)-N’- tritil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida (330 mg) foi separada por prep-HPLC quiral para dar dois isômeros de estereoquímica absoluta desconhecida como sólidos brancos (pico 1, 132 mg, rendimento: 40%; pico 2, 171 mg, rendimento: 51%). Etapa 6 - Síntese de (R,6S)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6-(3-metoxiazetidin-1-il)-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e
(S,6S)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6-(3-metoxiazetidin-1-il)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (Exemplo 38 e Exemplo 39): e
[0504] A uma solução do material do Pico 1 acima (132 mg, 0,2 mmol) em DCM (3 ml) foram adicionadas duas gotas de ácido metanossulfônico. Após ser agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos, a solução de reação foi ajustada para pH = 8 com NaHCO3 saturado. A mistura resultante foi concentrada até secura e purificada por coluna de fase reversa (MeCN/H2O) para dar (72 mg, rendimento: 83%) como um sólido branco (estereoisômero único desconhecido). RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,16 1 (brs, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,28 (s, 2H), 6,86 (s, 1H), 4,35- 4,22 (m, 2H), 4,14 (dd, J = 13,2, 4,4 Hz, 1H), 3,94-3,90 (m, 1H), 3,85 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,53 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,02-2,95(m, 3H), 2,77 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,69 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 1,97-1,89 (m, 4H). MS: m/z 487,2 (M+H+).
[0505] O material do Pico 2 acima foi desprotegido e isolado da mesma maneira para render um sólido branco (estereoisômero único desconhecido) (72 mg, rendimento: 63%). RMN a 1 H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,17
(brs, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,24 (s, 2H), 6,86 (s, 1H), 4,30- 4,20 (m, 2H), 4,14 (dd, J = 12,8, 4,0 Hz, 1H), 3,96-3,90 (m, 1H), 3,85 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,57-3,52 (m, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,02-2,95(m, 3H), 2,77 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,69 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 1,97-1,90 (m, 4H). MS: m/z 487,2 (M+H+). Exemplo 40 e Exemplo 41 (R,6S)-N’-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6-(metilamino)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (S,6S)-N’-((8-fluoro- 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6- (metilamino)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida: e
[0506] (R,6S)-N’-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6-(metilamino)-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (S,6S)-N’-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6-(metilamino)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida foram preparados com o uso do procedimento geral descrito para a preparação de (R,6S)- N’-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6-metoxi-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (S,6S)-N’-((8-fluoro- 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6-metoxi- 6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-
sulfonimidamida (Exemplo 31 e Exemplo 32) por meio da substituição de (6S)-6-metoxi-N’-tritil-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida com metil((6S)-3-(N’-tritilsulfamidimidoil)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazin-6-il)carbamato de terc-butila na Etapa 1. Após prep-HPLC, dois isômeros de estereoquímica absoluta desconhecida foram isolados como sólidos brancos.
[0507] Pico 1: RMN a 1 H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,20 (brs, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,24 (s, 2H), 4,35-4,20 (m, 3H), 3,95-3,91 (m, 1H), 3,15-3,14 (m, 1H), 2,81 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,71 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,33 (s, 3H) 2,03-1,96 (m, 4H). MS: m/z 449,1 (M+H+).
[0508] Pico 2: RMN a 1 H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,18 (brs, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,24 (s, 2H), 4,36-4,20 (m, 3H), 3,93 (dd, J = 12,4, 4,0Hz, 1H), 3,16-3,15 (m, 1H), 2,81 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 2,71 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,33 (s, 3H) 2,03-1,96 (m, 4H). MS: m/z 449,1 (M+H+).
Exemplo 42 e Exemplo 43 (S,6S)-N’-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6-(3-metoxiazetidin-1-il)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (R,6S)-N’- ((8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)- 6-(3-metoxiazetidin-1-il)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida:
e
[0509] (S,6S)-N’-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6-(3-metoxiazetidin-1- il)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida e (R,6S)-N’-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6-(3-metoxiazetidin-1- il)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida foram preparadas com o uso do procedimento geral descrito para a preparação de (R,6S)-N’-((8-fluoro- 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6-metoxi- 6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida e (S,6S)-N’-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6-metoxi-6,7-di-hidro- 5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (Exemplo 31 e Exemplo 32) por meio da substituição de (6S)-6-metoxi-N’- tritil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida com (6S)-6-(3-metoxiazetidin-1-il)-N’- tritil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida na Etapa 1. Após prep-HPLC, dois isômeros de estereoquímica absoluta desconhecida foram isolados.
[0510] Pico 1: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1 8,20 (brs, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,28 (s, 2H), 4,27-4,17(m, 2H), 4,15-4,12 (m, 1H), 3,93-3,83 (m, 2H), 3,54-3,51 (m, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,02-2,96 (m, 3H), 2,80 (t, J = 7,6 Hz,
4H), 2,75-2,50 (m, 4H), 2,03-1,96 (m, 4H). MS: m/z 505,1 (M+H+). Composto 43
[0511] Pico 2: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1 8,12 (brs, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,12 (s, 2H), 4,27-4,19(m, 3H), 3,94-3,83 (m, 2H), 3,56-3,51 (m, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,02-2,96 (m, 3H), 2,80 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,74 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,03-1,96 (m, 4H). MS: m/z 505,2 (M+H+). Composto 42 Exemplo 44 e Exemplo 45 (R,6S)-6-(dimetilamino)-N’-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (S,6S)-6- (dimetilamino)-N’-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida: e Etapa 1 - Síntese de (R)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazin-6-il trifluorometanossulfonato:
[0512] Tf2O (40,4 g, 142,8 mmoles) foi adicionado por gotejamento a uma solução de (R)-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazin-6-ol (10,0 g, 71,4 mmoles) e DMAP (88 mg, 0,7 mmol) em piridina/DCM (20 ml/80 ml) a -10 °C sob uma atmosfera de N2. Após 2 horas, a mistura foi purificada por coluna de sílica (PE/EtOAc = 3/1) para dar trifluorometanossulfonato de (R)-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazin-6-ila (12,1 g, rendimento: 62%) como um óleo amarelo. Etapa 2 - Síntese de (S)-N,N-dimetil-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazin-6-amina:
[0513] Uma solução de trifluorometanossulfonato de (R)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazin-6-ila (12,1 g, 44,5 mmoles) e dimetilamina (33% em água, 20 ml) em MeOH (20 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo cru foi purificado por coluna de fase reversa (0 ~ 60% de MeCN em H2O) para dar (S)-N,N-dimetil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazin-6-amina (1,1 g, rendimento: 15%) como um sólido amarelo. Etapa 3 - Síntese de (S)-3-bromo-N,N-dimetil-6,7-di-hidro- 5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazin-6-amina:
[0514] NBS (1,7 g, 11,2 mmoles) foi adicionado em porções a uma solução de (S)-N,N-dimetil-6,7-di-hidro- 5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazin-6-amina (1,7 g, 10,2 mmoles) em MeCN (40 ml) a 0 °C à temperatura ambiente. Após 2 horas, a reação foi filtrada e o filtrado foi purificado por coluna de fase reversa (5% ~ 95% de MeCN em H2O) para dar (S)-3-bromo-N,N-dimetil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazin-6-amina (1,9 g, rendimento: 76%) como um sólido amarelo. Etapa 4 - Síntese de (6S)-6-(dimetilamino)-N’-tritil-6,7- di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida:
[0515] n-BuLi (2,5 M em hexano, 3,0 ml, 7,4 mmoles) foi adicionado por gotejamento a uma solução de (S)-3-bromo-N,N-dimetil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazin-6-amina (1,4 g, 5,7 mmoles) em THF (15 ml) a -78 °C. Após 1 hora, uma solução de TrtNSO (2,3 g, 7,4 mmoles) em THF (10 ml) foi adicionada por gotejamento. Foi permitido que a reação fosse agitada durante 20 minutos e, então, foi colocada em um banho de gelo a 0 °C. Após agitação por mais 10 minutos, hipoclorito de terc- butila (807 mg, 7,4 mmoles) foi adicionado. A reação agitada durante 20 minutos, então gás NH3 foi borbulhado através da mistura por 5 minutos. A solução resultante foi deixada amornar à temperatura ambiente e agitada durante mais 16 horas. A reação foi concentrada até secura e o resíduo cru foi purificado por coluna de fase reversa (5% ~ 95% de MeCN em H2O) para dar (6S)-6-(dimetilamino)-N’-tritil-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (1,1 g, rendimento: 39%) como um sólido amarelo. MS: m/z 488,6 (M+H+). Etapa 5 - Síntese de (6S)-6-(dimetilamino)-N-((8-fluoro- 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-N’-tritil-
6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida:
[0516] MeONa (73 mg, 1,4 mmol) foi adicionado a uma solução de (6S)-6-(dimetilamino)-N’-tritil-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (600 mg, 1,2 mmol) em THF (10 ml) à temperatura ambiente. Após 5 minutos, a reação foi aquecida a 45 °C durante 20 minutos para dar uma suspensão de sal de sódio. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e uma solução de 4-fluoro- 8-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (cru, ~1,4 mmol) em THF (15 ml) foi adicionada. Após 16 horas, a reação foi concentrada e o resíduo cru foi purificado por coluna de fase reversa (5% ~ 95% de MeCN em H2O) para dar (6S)-6-(dimetilamino)-N-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-N’-tritil-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (450 mg, rendimento: 52%) como um sólido amarelo. MS: m/z 705,7 (M+H+). Etapa 6 - (S,6S)-6-(dimetilamino)-N-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-N’-tritil-6,7-di-hidro- 5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (R,6S)-6- (dimetilamino)-N-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-N’-tritil-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida:
e
[0517] (6S)-6-(dimetilamino)-N-((8-fluoro- 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-N’-tritil- 6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida (450 mg, 0,6 mmol) foi separada por prep- HPLC quiral para dar dois isômeros de estereoquímica absoluta desconhecida como sólidos brancos (pico 1, 160 mg; pico 2, 210 mg). Etapa 7 - Síntese de (R,6S)-6-(dimetilamino)-N’-((8-fluoro- 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (S,6S)-6-(dimetilamino)-N’-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (Exemplo 44 e exemplo 45): e
[0518] Ácido metanossulfônico (3 gotas) foi adicionado a uma solução do material do Pico 1 (160 mg, 0,2 mmol) em DCM (4 ml) a 0 °C. Após 30 minutos, a reação foi ajustada para pH = 8 com a adição de NaHCO3 aquoso saturado. O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com água (2 ml), DCM (2 ml) e seco para entregar (R,6S)-6-(dimetilamino)-N’-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (68 mg, rendimento: 64%) como um sólido branco. A estereoquímica foi arbitrariamente atribuída a cada estereoisômero. RMN a 1 H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,17 (brs, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,27 (s, 2H), 4,45-4,41(m, 2H), 4,24-4,13 (m, 2H), 2,91- 2,87 (m, 1H), 2,80 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 2,70-2,66 (m, 4H), 2,26 (s, 6H), 2,03-1,95 (m, 4H). MS: m/z 463,1 (M+H+).
[0519] O material do pico 2 foi desprotegido e isolado da mesma maneira para entregar (S,6S)-6- (dimetilamino)-N’-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida. A estereoquímica foi 1 arbitrariamente atribuída a cada estereoisômero. RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,12 (brs, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,15 (s, 2H), 4,44-4,42(m, 2H), 4,25-4,13 (m, 2H), 2,90-2,88 (m, 1H), 2,80 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 2,73 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 2,29 (s, 6H), 2,03-1,96 (m, 4H). MS: m/z 463,1 (M+H+).
Exemplo 46 e Exemplo 47 (R,6S)-N’-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6-((2-fluoroetil)amino)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (S,6S)-N’- ((8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)- 6-((2-fluoroetil)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida:
e
[0520] (R,6S)-N’-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6-((2- fluoroetil)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (S,6S)-N’-((8-fluoro- 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6-((2- fluoroetil)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida foram preparadas com o uso do procedimento geral descrito para a preparação de (R,6S)- 6-(dimetilamino)-N’-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (S,6S)-6-(dimetilamino)- N’-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida (Exemplo 44 e exemplo 45) por meio da substituição de (S)-N,N-dimetil-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazin-6-amina com (S)-(6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazin-6-il)(2-fluoroetil)carbamato de terc-butila na Etapa 3. Após prep-HPLC, dois isômeros de estereoquímica absoluta desconhecida foram isolados.
[0521] Pico 1: RMN a 1 H (400 MHz, DMSO-d6): δ =
8,21(brs, 1H), 7,57(s, 1H), 7,23(s, 2H), 4,70-4,21 (m, 7H), 2,83-2,62 (m, 10H), 2,04-1,97 (m, 5H). MS: m/z 481,1 (M+H+).
[0522] Pico 2: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1 8,22 (brs, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,32 (s, 2H), 4,72-4,45 (m, 5H), 4,28-4,22 (m, 1H), 3,95-3,92 (m, 1H), 2,83-2,67 (m, 10H), 2,08-1,97 (m, 5H). MS: m/z 481,1 (M+H+).
Exemplo 48 e Exemplo 49 (R,6S)-N’-((2,4-diisopropil-6-metoxipiridin-3- il)carbamoil)-6-(3-metoxiazetidin-1-il)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (S,6S)-N’- ((2,4-diisopropil-6-metoxipiridin-3-il)carbamoil)-6-(3- metoxiazetidin-1-il)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida: e
[0523] (R,6S)-N’-((2,4-diisopropil-6- metoxipiridin-3-il)carbamoil)-6-(3-metoxiazetidin-1-il)- 6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida e (S,6S)-N’-((2,4-diisopropil-6- metoxipiridin-3-il)carbamoil)-6-(3-metoxiazetidin-1-il)- 6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida foram preparadas com o uso do procedimento geral descrito para a preparação de (R,6S)-N’- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6-(3-
metoxiazetidin-1-il)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (S,6S)-N’-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6-(3-metoxiazetidin-1- il)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida (Exemplo 38 e Exemplo 39) por meio da substituição de 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indaceno com 3-isocianato-2,4-diisopropil-6-metoxipiridina na Etapa 4. Após prep-HPLC, dois isômeros de estereoquímica absoluta desconhecida foram isolados.
[0524] Pico 1: RMN a 1 H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,02 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,33 (s, 2H), 6,45 (s, 1H), 4,26-4,20 (m, 2H), 4,13 (dd, J = 12,8, 4,0 Hz, 1H), 3,96- 3,91 (m, 1H), 3,88-3,83 (m, 1H), 3,81(s, 3H), 3,57-3,51 (m, 2H), 3,20-3,18 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 3,03-2,97 (m, 4H), 1,18-1,06 (m, 12H). MS: m/z 522,2 (M+H+).
[0525] Pico 2: RMN a 1 H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,00 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,26 (s, 2H), 6,45 (s, 1H), 4,30-4,28 (m, 1H), 4,20-4,10 (m, 2H), 3,96-3,91 (m, 1H), 3,88-3,85 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,58-3,52 (m, 2H), 3,20- 3,18 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 3,03-2,97 (m, 4H), 1,18-1,06 (m, 12H). MS: m/z 522,2 (M+H+).
Exemplo 50 e Exemplo 51 (R,6S)-N’-((2,4-diisopropil-6-metoxipiridin-3- il)carbamoil)-6-(metilamino)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (S,6S)-N’-((2,4- diisopropil-6-metoxipiridin-3-il)carbamoil)-6-(metilamino)- 6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida:
e Etapa 1 - Síntese de ((6S)-3-(N-((2,4-diisopropil-6- metoxipiridin-3-il)carbamoil)-N’-tritilsulfamidimidoil)- 6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazin-6- il)(metil)carbamato de terc-butila:
[0526] MeONa (81 mg, 1,5 mmol) foi adicionado a uma solução de metil((6S)-3-(N’-tritilsulfamidimidoil)- 6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazin-6-il)carbamato de terc-butila (573 mg, 1,0 mmol) em THF (10 ml) à temperatura ambiente. Após 30 minutos, 4-isocianato-1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indaceno (234 mg, 1,0 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante mais 16 horas. A reação foi concentrada e o resíduo cru foi purificado por coluna de fase reversa (5 ~ 95% de MeCN em H2O) para dar ((6S)-3-(N- ((2,4-diisopropil-6-metoxipiridin-3-il)carbamoil)-N’- tritilsulfamidimidoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazin-6-il)(metil)carbamato de terc-butila (500 mg, rendimento: 62%) como um sólido amarelo. Etapa 2 - ((S)-3-((S)-N-((2,4-diisopropil-6-metoxipiridin- 3-il)carbamoil)-N’-tritilsulfamidimidoil)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazin-6-il)(metil)carbamato de terc-
butila e ((S)-3-((R)-N-((2,4-diisopropil-6-metoxipiridin-3- il)carbamoil)-N’-tritilsulfamidimidoil)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazin-6-il)(metil)carbamato de terc- butila: e
[0527] ((6S)-3-(N-((2,4-diisopropil-6- metoxipiridin-3-il)carbamoil)-N’-tritilsulfamidimidoil)- 6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazin-6- il)(metil)carbamato de terc-butila (500 mg, 0,6 mmol) foi separado por prep-HPLC quiral para dar dois isômeros de estereoquímica absoluta desconhecida como sólidos brancos (pico 1, 201 mg, rendimento: 40%; pico 2, 200 mg, rendimento: 44%). Etapa 3 - Síntese de (R,6S)-N’-((2,4-diisopropil-6- metoxipiridin-3-il)carbamoil)-6-(metilamino)-6,7-di-hidro- 5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (S,6S)- N’-((2,4-diisopropil-6-metoxipiridin-3-il)carbamoil)-6- (metilamino)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida (Exemplo 50 e Exemplo 51): e
[0528] Ácido metanossulfônico (5 gotas) foi adicionado a uma solução do material do pico 1 (200 mg,
0,25 mmol) em DCM (5 ml) à temperatura ambiente. Após 30 minutos, a reação foi ajustada para pH = 8 com a adição de NaHCO3 aquoso saturado. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo cru foi purificado por coluna de fase reversa (0 ~ 95% de MeCN em H2O) para dar produto cru. O material cru foi adicionalmente purificado por prep-HPLC (NH4HCO3) para entregar (R,6S)-N’-((2,4-diisopropil-6-metoxipiridin- 3-il)carbamoil)-6-(metilamino)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (60 mg, rendimento: 52%) como um sólido branco. A estereoquímica foi arbitrariamente 1 atribuída a cada estereoisômero. RMN a H (400 MHz, DMSO- d6): δ = 7,99 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,25 (s, 2H), 6,45 (s, 1H), 4,32-4,20 (m, 3H), 3,93 (dd, J = 12,4, 4,4 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,21-3,16 (m, 2H), 3,05-2,98 (m, 1H), 2,35(s, 3H), 1,10-1,06 (m, 12H). MS: m/z 466,1 (M+H+).
[0529] Ácido metanossulfônico (2 gotas) foi adicionado a uma solução do material do pico 2 (171 mg, 0,24 mmol) em DCM (4 ml) à temperatura ambiente. Após 10 minutos, a reação foi ajustada para pH = 8 com a adição de NaHCO3 aquoso saturado. O precipitado foi coletado por filtração e seco para entregar (S,6S)-N’-((2,4-diisopropil- 6-metoxipiridin-3-il)carbamoil)-6-(metilamino)-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (86 mg, rendimento: 67%) como um sólido branco. A estereoquímica foi arbitrariamente atribuída a cada estereoisômero. RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,02 (s, 1 1H), 7,51 (s, 1H), 7,27 (s, 2H), 6,45 (s, 1H), 4,37-4,20 (m, 3H), 3,93 (dd, J = 12,4, 4,8 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,21-3,16 (m, 2H), 3,05-2,97 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,10- 1,06 (m, 12H). MS: m/z 466,2 (M+H+).
Exemplo 52 e Exemplo 53 (R,6S)-N’-((2,4-diisopropil-6-metoxipiridin-3- il)carbamoil)-6-metoxi-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (S,6S)-N’-((2,4- diisopropil-6-metoxipiridin-3-il)carbamoil)-6-metoxi-6,7- di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida: e Etapa 1 - Síntese de (6S)-6-metoxi-N’-tritil-6,7-di-hidro- 5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida:
[0530] n-BuLi (2,5 M em hexano, 1,5 ml, 3,8 mmoles) foi adicionado por gotejamento a uma solução de (S)-3-bromo-6-metoxi-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina (900 mg, 3,8 mmoles) em THF (18 ml) a -78 °C. Após 30 minutos, uma solução de TrtNSO (1,2 g, 3,8 mmoles) em THF (5 ml) foi adicionada por gotejamento. Foi permitido que a reação fosse agitada durante 30 minutos e, então, foi colocada em um banho de gelo a 0 °C. Após agitação por mais 10 minutos, hipoclorito de terc- butila (453 mg, 4,2 mmoles) foi adicionado. A reação agitada durante 20 minutos, então gás NH3 foi borbulhado através da mistura por 5 minutos. A solução resultante foi deixada amornar à temperatura ambiente e agitada durante mais 16 horas. A mistura de reação foi concentrada até secura e o resíduo cru foi purificado por coluna de fase reversa (0 ~ 95% de MeCN em H2O) para dar (6S)-6-metoxi-N’-tritil-6,7- di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (800 mg, rendimento: 44%) como um sólido amarelo. MS: m/z 475,5 (M+H+). Etapa 2 - Síntese de (6S)-N-((2,4-diisopropil-6- metoxipiridin-3-il)carbamoil)-6-metoxi-N’-tritil-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida:
[0531] MeONa (43 mg, 0,8 mmoles) foi adicionado a uma solução de (6S)-6-metoxi-N’-tritil-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (250 mg, 0,5 mmol) em THF (10 ml) à temperatura ambiente. Após agitação por 20 minutos, uma suspensão de sal de sódio se formou.
[0532] Em um frasco separado, trifosgênio (98 mg, 0,3 mmol) foi adicionado em uma porção a uma solução de 2,4-diisopropil-6-metoxipiridin-3-amina (208 mg, 1,0 mmol) e trietilamina (152 mg, 1,5 mmol) em THF (10 ml) a 0 °C sob uma atmosfera de N2. Após 5 minutos, a reação foi amornada à temperatura ambiente e agitada durante 10 minutos. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi adicionado à suspensão de sal de sódio. Após 16 horas, a reação foi concentrada e o resíduo cru foi purificado por coluna de fase reversa (5 ~ 95% de MeCN em H2O) para dar (6S)-N- ((2,4-diisopropil-6-metoxipiridin-3-il)carbamoil)-6-metoxi- N’-tritil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida (244 mg, rendimento: 65%) como um sólido amarelo. MS: m/z 709,7 (M+H+). Etapa 3 - (S,6S)-N-((2,4-diisopropil-6-metoxipiridin-3- il)carbamoil)-6-metoxi-N’-tritil-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (R,6S)-N- ((2,4-diisopropil-6-metoxipiridin-3-il)carbamoil)-6-metoxi- N’-tritil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida: e
[0533] (6S)-N-((2,4-diisopropil-6- metoxipiridin-3-il)carbamoil)-6-metoxi-N’-tritil-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (244 mg, 0,3 mmol) foi separada por prep-HPLC quiral para dar dois isômeros de estereoquímica absoluta desconhecida como sólidos amarelos (pico 1, 140 mg; pico 2, 120 mg). Etapa 4 - Síntese de (R,6S)-N’-((2,4-diisopropil-6- metoxipiridin-3-il)carbamoil)-6-metoxi-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (S,6S)-N’- ((2,4-diisopropil-6-metoxipiridin-3-il)carbamoil)-6-metoxi- 6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida (Exemplo 52 e Exemplo 53):
e
[0534] Ácido metanossulfônico (6 gotas) foi adicionado a uma solução do material do Pico 1 (140 mg, 0,2 mmol) em THF (2 ml) a 0 °C. Após 30 minutos, a reação foi ajustada para pH = 8 com a adição de NaHCO3 aquoso saturado. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo cru foi purificado por coluna de fase reversa (0 ~ 95% de MeCN em H2O) para entregar (R,6S)-N’-((2,4-diisopropil-6- metoxipiridin-3-il)carbamoil)-6-metoxi-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (63 mg, rendimento: 68%) como um sólido branco. A estereoquímica foi arbitrariamente atribuída a cada estereoisômero. RMN a 1 H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,06 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,35 (s, 2H), 6,48 (s, 1H), 4,64-4,60 (m, 1H), 4,33-4,22 (m, 3H), 4,07 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,24-3,19 (m, 1H), 3,06-3,01 (m, 1H), 1,22-1,09 (m, 12H). MS: m/z 467,1 (M+H+).
[0535] O material do pico 2 foi desprotegido e isolado da mesma maneira para entregar (S,6S)-N’-((2,4- diisopropil-6-metoxipiridin-3-il)carbamoil)-6-metoxi-6,7- di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida. A estereoquímica foi arbitrariamente atribuída a cada estereoisômero. RMN a 1 H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,06 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,32 (s, 2H), 6,48 (s, 1H), 4,66-4,62 (m, 1H), 4,30-4,21 (m, 3H), 4,08-4,05 (m, 1H), 3,84 (s,
3H), 3,40 (s, 3H), 3,27-3,18 (m, 1H), 3,09-3,02 (m, 1H), 1,17-1,09 (m, 12H). MS: m/z 467,1 (M+H+).
Exemplo 54 e Exemplo 55 (R,6S)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6-((2-metoxietil)amino)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (S,6S)-N’- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6-((2- metoxietil)amino)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida: e
[0536] (R,6S)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6-((2-metoxietil)amino)-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (S,6S)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6-((2-metoxietil)amino)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida foram preparadas com o uso do procedimento geral descrito para a preparação de (R,6S)-6-((2-fluoroetil)amino)-N’- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e
(S,6S)-6-((2-fluoroetil)amino)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro- s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (Exemplo 35 e Exemplo 36) por meio da substituição de 1-bromo-2-fluoroetano com 1- bromo-2-metoxietano na Etapa 1. Após prep-HPLC, dois isômeros de estereoquímica absoluta desconhecida foram isolados.
[0537] Pico 1: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1 8,17 (brs, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,24 (s, 2H), 6,86 (s, 1H), 4,39 (dd, J = 11,6, 2,8 Hz, 1H), 4,24 (dd, J = 12,0, 5,2 Hz, 2H), 3,95 (dd, J = 12,4, 5,2 Hz, 1H), 3,37 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,31 (sobreposição, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,77 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 2,70 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,09-2,01 (m, 1H), 2,00-1,89 (m, 4H). MS: m/z 475,1 (M+H+).
[0538] Pico 2: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1 8,16 (brs, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,24 (s, 2H), 6,86 (s, 1H), 4,39 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1H), 4,25-4,19 (m, 2H), 3,94 (dd, J = 12,0, 4,8 Hz, 1H), 3,37 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,31 (sobreposição, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,77 (t, J = 5,6 Hz, 6H), 2,70 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,10-2,00 (m, 1H), 1,97-1,89 (m, 4H). MS: m/z 475,1 (M+H+).
Exemplo 56 e Exemplo 57 (R,6S)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6-(2-(metilamino)etoxi)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (S,6S)-N’- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6-(2- (metilamino)etoxi)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida:
e Etapa 1 - Síntese de (S)-(2-((6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazin-6-il)oxi)etil)(metil)carbamato de terc- butila:
[0539] A uma solução de (S)-2-((6,7-di-hidro- 5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazin-6-il)oxi)-N-metiletanamina (900 mg, 4,6 mmoles) em dioxano (8 ml) foi adicionada uma solução de NaOH (910 mg, 22,8 mmoles) em H2O (8 ml) e Boc2O (1,1 g, 5,0 mmoles) a 0 °C. Após 5 minutos, a reação foi amornada à temperatura ambiente e agitada durante mais 3 horas. A reação foi diluída com H2O (30 ml) e extraída com EtOAc (30 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, concentrada e o resíduo cru foi purificado por coluna de gel de sílica (PE/EtOAc = 1/2 a 100% de EtOAc) para entregar (S)-(2-((6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazin-6-il)oxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila (1,0 g, rendimento: 79%) como um óleo incolor. MS: m/z 298,4 (M+H+).
Etapa 2~6 - (R,6S)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6-(2-(metilamino)etoxi)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (S,6S)-N’- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6-(2- (metilamino)etoxi)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (Exemplo 56 e Exemplo 57): e
[0540] (R,6S)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6-(2-(metilamino)etoxi)-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (S,6S)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6-(2-(metilamino)etoxi)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida foram preparadas com o uso do procedimento geral descrito para a preparação de (R,6S)-6-(dimetilamino)-N’-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (S,6S)-6- (dimetilamino)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida (Exemplo 33 e Exemplo 34) por meio da substituição de (S)-N,N-dimetil-6,7-di-hidro-5H-
pirazol[5,1-b][1,3]oxazin-6-amina com (S)-(2-((6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazin-6- il)oxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila na Etapa 2. Após prep-HPLC, dois isômeros de estereoquímica absoluta desconhecida foram isolados.
[0541] Pico 1: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1 8,17 (brs, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,58-4,54 (m, 1H), 4,32-4,24 (m, 2H), 4,19-4,15 (m, 2H), 3,65-3,59 (m, 2H), 2,78 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,69 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,60-2,58 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,97-1,90 (m, 4H). MS: m/z 475,1 (M+H+).
[0542] Pico 2: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1 8,15 (brs, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,58-4,54 (m, 1H), 4,29-4,25 (m, 2H), 4,19-4,15 (m, 2H), 3,62-3,59 (m, 2H), 2,78 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,70 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,58 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,97-1,90 (m, 4H). MS: m/z 475,1 (M+H+).
Exemplo 58 e Exemplo 59 (R,6S)-6-amino-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida e (S,6S)-6-amino-N’-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida: e
[0543] (R,6S)-6-amino-N’-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-
pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (S,6S)-6- amino-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)- 6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida foram preparadas com o uso do procedimento geral descrito para a preparação de (R,6S)-6-((2- fluoroetil)amino)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida e (S,6S)-6-((2-fluoroetil)amino)-N’- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (Exemplo 35 e Exemplo 36) por meio da substituição de 1- bromo-2-fluoroetano com bromo(metoxi)metano na Etapa 1. Após prep-HPLC, dois isômeros de estereoquímica absoluta desconhecida foram isolados.
[0544] Pico 1: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1 8,19 (brs, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,25 (brs, 2H), 6,86 (s, 1H), 4,32 (dd, J = 10,8, 2,4 Hz, 1H), 4,21 (dd, J = 12,8, 4,8 Hz, 1H), 4,04-4,00 (m, 1H), 3,79-3,74 (m, 1H), 3,45-3,40 (m, 1H), 2,79 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,70 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,32-1,89 (m, 4H). MS: m/z 417,1 (M+H+).
[0545] Pico 2: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1 8,16 (brs, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,24 (brs, 2H), 6,86 (s, 1H), 4,30 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,21 (dd, J = 12,0, 4,4 Hz, 1H), 4,04-4,00 (m, 1H), 3,77 (dd, J = 12,0, 6,0 Hz, 1H), 3,47- 3,40 (m, 1H), 2,77 (t, J = 6,8 Hz, 4H), 2,70 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,07-1,91 (m, 4H). MS: m/z 417,1 (M+H+).
Exemplo 60 N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)- 4,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5-a]piridina-3-sulfonimidamida:
Etapa 1 - Síntese de N-tritil-4,5,6,7- tetrahidropirazol[1,5-a]piridina-3-sulfinamida:
[0546] n-BuLi (2,5 M em hexano, 0,72 ml, 1,79 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução de 3- bromo-4,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5-a]piridina (300 mg, 1,49 mmol) em THF anidro (2 ml) a -78 °C. Após 1 hora, uma solução de TrtNSO (547 mg, 1,79 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada por gotejamento. Foi permitido que a reação fosse agitada durante 25 minutos e, então, foi colocada em um banho de gelo a 0 °C. Após 20 minutos, água (20 ml) foi adicionada. A mistura foi extraída com EtOAc (3x20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas sobre Na2SO4, concentradas e o resíduo cru foi purificado por cromatografia em sílica (EtOAc/Hex de 0 a 100%) para proporcionar N-tritil-4,5,6,7- tetrahidropirazol[1,5-a]piridina-3-sulfinamida (130 mg, 20,4%) como um sólido branco. LCMS: m/z 428 (M+H+). Etapa 2 - Síntese de N’-tritil-4,5,6,7- tetrahidropirazol[1,5-a]piridina-3-sulfonimidamida:
[0547] Hidroperóxido de terc-butila (38 µl, 0,395 mmol) foi adicionado a uma solução de N-tritil- 4,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5-a]piridina-3-sulfinamida (130 mg, 0,304 mmol) em THF (1 ml) a 0 °C. Após 1 hora, amônia (1M em THF, 1,3 ml) foi adicionada. A reação foi amornada à temperatura ambiente e permitiu-se agitação durante mais 3 horas. Água (20 ml) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x15 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar N’- tritil-4,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5-a]piridina-3- sulfonimidamida (135 mg, 100 %) como um sólido branco, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. Etapa 3-4 - Síntese de N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5- a]piridina-3-sulfonimidamida (Exemplo 60):
[0548] NaH (60% em óleo mineral, 18 mg, 0,458 mmol) foi adicionado a uma solução de N’-tritil-4,5,6,7- tetrahidropirazol[1,5-a]piridina-3-sulfonimidamida (135 mg, 0,305 mmol) e 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (60,8 mg, 0,305 mmol) em THF (2 ml) a 0 °C. Após 5 minutos, a reação foi amornada à temperatura ambiente e agitada por mais 1 hora. MeOH (5 ml) foi adicionado e o solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar N- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-N’- tritil-4,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5-a]piridina-3-
sulfonimidamida que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[0549] O material cru foi dissolvido em DCM anidro (2 ml) e ácido metanossulfônico (58,6 mg, 39,6 µl, 0,610 mmol) foi adicionado por gotejamento a 0 °C. Após 30 minutos, tolueno (10 ml) foi adicionado e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo cru foi dissolvido em MeOH e purificado por prep-HPLC para proporcionar N’- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-4,5,6,7- tetrahidropirazol[1,5-a]piridina-3-sulfonimidamida (16 mg, rendimento: 13% - como uma mistura de enantiômeros) como sólidos brancos. LCMS: m/z 400 (M+H+).
Exemplo 61 e Exemplo 62 (S)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)- 7,8-di-hidro-4H,6H-pirazol[5,1-c][1,4]oxazepina-3- sulfonimidamida e (R)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen- 4-il)carbamoil)-7,8-di-hidro-4H,6H-pirazol[5,1- c][1,4]oxazepina-3-sulfonimidamida:
O O N N N O O N O O
S S H2N N N N H H2N N H e Etapa 1 - Síntese de 1-(3-hidroxipropil)-1H-pirazol-5- carboxilato de etila:
HO O N O N
[0550] A uma solução de 1H-pirazol-5-
carboxilato de etila (5,0 g, 35,7 mmoles) em DMF (35 ml) foi adicionado 3-bromo-1-propanol (9,9 g, 71,3 mmoles) e K2CO3 (14,8 g, 107 mmoles). A mistura foi agitada a 60 °C por 16 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (0-35% de EtOAc em éter de petróleo) para dar 1-(3-hidroxipropil)-1H- pirazol-5-carboxilato de etila (4 g, rendimento: 56%) como um óleo incolor. O regio-isômero foi descartado durante a purificação. RMN a 1 H (400 MHz, CDCl3) δ = 7,49 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,71 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,34 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,55-3,49 (m, 2H), 2,11-2,04 (m, 2H), 1,42-1,31 (m, 1H), 1,37 (t, J = 6,8 Hz, 3H). MS: m/z 198,9 (M+H+). Etapa 2 - Síntese de 3-(5-(hidroximetil)-1H-pirazol-1- il)propan-1-ol:
HO HO N N
[0551] A uma solução de LiAlH4 (1,2 g, 30,3 mmoles) em THF (80 ml) foi adicionado 1-(3-hidroxipropil)- 1H-pirazol-5-carboxilato de etila (4,0 g, 20,2 mmoles) a 0 °C sob atmosfera de nitrogênio. Após 1 hora, a reação foi bruscamente arrefecida com Na2SO4•10H2O. A reação foi amornada à temperatura ambiente e permitiu-se agitação durante 10 minutos antes de os sólidos serem removidos por filtração. O filtrado foi concentrado para dar 3-(5- (hidroximetil)-1H-pirazol-1-il)propan-1-ol (3 g, rendimento: 95%) como um óleo incolor, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS: m/z 156,8
(M+H+). Etapa 3 - Síntese de 4,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1- c][1,4]oxazepina:
O N N
[0552] Uma solução de 3-(5-(hidroximetil)-1H- pirazol-1-il)propan-1-ol (1,7 g, 10,9 mmoles) em ácido fosfórico (30 ml, 54,4 mmoles) foi agitada a 130 °C por 20 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, a reação foi bruscamente arrefecida com água (40 ml). A mistura resultante foi ajustada para pH = 8 com NaHCO3 aquoso saturado e, então, extraída com DCM (30 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml x 2), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para dar 4,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1-c][1,4]oxazepina (400 mg cru) como um óleo incolor, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS: m/z 139,0 (M+H+). Etapa 4 - Síntese de 3-bromo-4,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1- c][1,4]oxazepina:
O N
N Br
[0553] A uma solução de 4,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1-c][1,4]oxazepina (650 mg, 4,7 mmoles) em MeCN (10 ml) foi adicionado NBS (921 mg, 5,2 mmoles) a 0 °C. Após agitação à temperatura ambiente durante 16 horas, a reação foi bruscamente arrefecida com água (20 ml) e extraída com DCM (2 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml x 2), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo cru foi purificado por coluna de gel de sílica (0-50% de EtOAc em éter de petróleo) para dar 3-bromo-4,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1-c][1,4]oxazepina (900 mg, rendimento: 88%) como um sólido branco. RMN a 1 H (400 MHz, CDCl3) δ = 7,33 (s, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,46 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 4,05 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,05-1,96 (m, 2H). MS: m/z 216,9 (M+H+). Etapa 5 - Síntese de N’-tritil-4,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1-c][1,4]oxazepina-3-sulfonimidamida:
O N
N O S Trt
N H2N
[0554] A uma solução de 3-bromo-4,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1-c][1,4]oxazepina (200 mg, 0,9 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado n-BuLi (2,5 M em hexano, 0,4 ml, 1,0 mmol) por gotejamento a -78 °C sob atmosfera de nitrogênio. Após agitação a -78 °C por 0,5 hora, uma solução de TrtNSO (310 mg, 1,0 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada por gotejamento. A mistura foi agitada a -78 °C por 30 minutos antes de ser colocada em um banho de gelo. A reação foi bruscamente arrefecida com água (5 ml). A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo cru foi purificado por Prep-TLC (sílica, 5% de metanol em DCM) para dar N-tritil-4,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1- c][1,4]oxazepina-3-sulfinamida (180 mg, rendimento: 44%) como um sólido branco. MS: m/z 466,1 (M+Na+).
[0555] A uma solução de N-tritil-4,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1-c][1,4]oxazepina-3-sulfinamida (180 mg, 0,4 mmol) em THF (4 ml) foi adicionado hipoclorito de terc-butila (49 mg, 0,4 mmol) por gotejamento a 0 °C sob atmosfera de nitrogênio. Após agitação a 0 °C por 30 minutos, gás NH3 foi borbulhado através da mistura durante 10 minutos e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por coluna de gel de sílica (0-50% de EtOAc em éter de petróleo) para dar N’-tritil-4,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1-c][1,4]oxazepina-3-sulfonimidamida (160 mg, rendimento: 86%) como um sólido branco. MS: m/z 481,1 (M+Na+). Etapa 6 - Síntese de N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-N’-tritil-4,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1- c][1,4]oxazepina-3-sulfonimidamida:
O N N O O S N N N
H H r Tt
[0556] A uma solução de N’-tritil-4,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1-c][1,4]oxazepina-3-sulfonimidamida (160 mg, 0,3 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado MeONa (23 mg, 0,4 mmol) a 0 °C. Após agitação por 15 minutos, 4- isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (84 mg, 0,4 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A reação foi bruscamente arrefecida com MeOH (1 ml) e a mistura foi concentrada. O resíduo cru foi purificado por coluna de gel de sílica (0-
5% de metanol em DCM) para dar N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-N’-tritil-4,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1-c][1,4]oxazepina-3-sulfonimidamida 1 (160 mg, rendimento: 70%) como um sólido branco. RMN a H (400 MHz, CDCl3) δ = 10,72 (s, 1H), 7,48-7,39 (m, 6H), 7,24-7,16 (m, 10H), 7,02 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,79 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 4,42-4,18 (m, 3H), 4,06-3,81 (m, 2H), 2,91 (d, J = 5,6 Hz, 8H), 2,14-2,07 (m, 4H), 2,00-1,90 (m, 2H). Etapa 7 - (S)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-N’-tritil-4,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1- c][1,4]oxazepina-3-sulfonimidamida e (R)-N-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-N’-tritil-4,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1-c][1,4]oxazepina-3-sulfonimidamida:
O O N N N O O N O O S S N H N N N N N
H H H Trt e Trt
[0557] N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-N’-tritil-4,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1- c][1,4]oxazepina-3-sulfonimidamida (160 mg, 0,2 mmoles) foi purificada por meio do uso de SFC quiral (Chiralpak OD (250 mm * 30 mm, 10 um), CO2 supercrítico / MeOH + 0,1% de NH4OH = 55/45; 50 ml/min) para dar (R)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro- s-indacen-4-il)carbamoil)-N’-tritil-4,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1-c][1,4]oxazepina-3-sulfonimidamida (pico 1, 80 mg, rendimento: 50%) e (S)-N-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-N’-tritil-4,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1-c][1,4]oxazepina-3-sulfonimidamida (pico 2, 65 mg, rendimento: 40%) ambos como sólidos amarelo claro. A estereoquímica foi arbitrariamente atribuída a cada estereoisômero. MS: m/z 680,1 (M+Na+). Etapa 8 - Síntese de (S)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-7,8-di-hidro-4H,6H-pirazol[5,1- c][1,4]oxazepina-3-sulfonimidamida e (R)-N’-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-7,8-di-hidro-4H,6H- pirazol[5,1-c][1,4]oxazepina-3-sulfonimidamida (Exemplo 61 e Exemplo 62):
O O N N N O O N O O
S S H2N N N N H H2N N H e
[0558] A uma solução do material do pico 1 (80 mg, 0,1 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado MeSO3H (59 mg, 0,6 mmol) à temperatura ambiente. Após 20 minutos, a mistura de reação foi ajustada para pH = 8 com NaHCO3 aquoso saturado e concentrada. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de fase reversa (MeCN 35-65%/(0,04% de NH4OH + 0,1% de NH4HCO3) em água) para dar (S)-N’- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-7,8-di- hidro-4H,6H-pirazol[5,1-c][1,4]oxazepina-3-sulfonimidamida (Método A, 1,55 min, 5,1 mg, 10% de rendimento) como um sólido branco. A estereoquímica foi arbitrariamente 1 atribuída a cada estereoisômero. RMN a H (400 MHz, DMSO- d6): δ = 8,21 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,30 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 4,99 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 4,46 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 4,04-3,89 (m, 2H), 2,76 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,69-2,61 (m, 4H), 1,95-1,85 (m, 6H). MS: m/z 416,0 (M+H+).
[0559] O material do Pico 2 acima foi desprotegido e isolado da mesma maneira para dar (R)-N’- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-7,8-di- hidro-4H,6H-pirazol[5,1-c][1,4]oxazepina-3-sulfonimidamida (Método A, 1,69 min, 14,4 mg, rendimento: 35%) como um sólido branco. A estereoquímica foi arbitrariamente 1 atribuída a cada estereoisômero. RMN a H (400 MHz, DMSO- d6): δ = 8,21 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,30 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 4,99 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 4,46 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 4,04-3,89 (m, 2H), 2,76 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,69-2,61 (m, 4H), 1,95-1,85 (m, 6H). MS: m/z 416,1 (M+H+).
Exemplo 63 (R,6S)-N-ciano-N’-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6-(3-metoxiazetidin-1-il)-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida, amônia: Etapa 1 - Síntese de (R,6S)-N-ciano-N’-((8-fluoro- 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6-(3- metoxiazetidin-1-il)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida, amônia (Exemplo 63):
[0560] (S,6S)-N’-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6-(3-metoxiazetidin-1- il)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida (10 mg, 0,02 mmol) foi dissolvida de DMF (0,5 ml) e carregada com trietilamina (1M em DMF, 60 µl) e brometo de cianogênio (1M em CH2Cl2, 30 µl) à temperatura ambiente.
Após 30 minutos, 50 ml de NaHCO3 aquoso saturado foi adicionado.
A mistura foi diretamente purificada por HPLC de fase reversa (5% - 50% de ACN em 0,1% de NH4OH aquoso) para proporcionar o composto desejado (4,5 mg, 45% de rendimento). RMN a 1 H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,78 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,07 (t, J = 72 Hz,3H), 4,40 - 4,20 (m, 4H), 4,10 - 3,90 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,78 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,72 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,05 - 1,95 (m, 4H). MS: m/z 530,2 (M+H+). Exemplo 64, Exemplo 65, Exemplo 66 e Exemplo 67 (S,7S)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida, (R,7S)-N’- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-7-metil- 5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepina-3- sulfonimidamida, (R,7R)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-7-metil-5,6,7,8-
tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida e (S,7R)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida:
O O N N N O O N O O S S
N N N N H2N H H2N H
O N N O O S
N N H2N H e
O N N O O S
N N H2N H Etapa 1 - Síntese de 2-metilbutano-1,4-diol:
OH HO
[0561] Uma solução de ácido 2-metilsuccínico (10 g, 75,7 mmoles) em THF (200 ml) foi adicionada por gotejamento a uma suspensão de LiAlH4 (8,9 g, 234,6 mmoles) em THF (200 ml) e a mistura de reação foi agitada a 70 °C por 24 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, uma solução aquosa saturada de Na2SO4 foi adicionada lentamente para arrefecer bruscamente a reação. A mistura foi filtrada e a fase orgânica foi concentrada para dar um produto cru, que foi purificado por cromatografia de gel de sílica (0-
100% de EtOAc em éter de petróleo) para dar 2-metilbutano- 1,4-diol (6,5 g, rendimento: 82%) como um óleo incolor. RMN a H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 4,43 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,36 1 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,50 - 3,38 (m, 2H), 3,29-3,22 (m, 1H), 3,21-3,13 (m, 1H), 1,63 - 1,47 (m, 2H), 1,22-1,10 (m, 1H), 0,82 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Etapa 2 - Síntese de dimetanossulfonato de 2-metilbutano- 1,4-diila:
O O S O O S O O
[0562] A uma solução de 2-metilbutano-1,4-diol (6 g, 57,6 mmoles) e trietilamina (40 ml, 288 mmoles) em DCM (120 ml) foi adicionado MsCl (11,5 ml, 148 mmoles) por gotejamento a 0 °C. A reação foi amornada à temperatura ambiente. Após 16 horas, a reação foi diluída com DCM (150 ml). A camada orgânica foi lavada com Mescle água (50 ml x 2), salmoura (100 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar dimetanossulfonato de 2-metilbutano- 1,4-diila (14,6 g, rendimento: 97%) como um óleo incolor. RMN a 1 H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4,33-4,20 (m, 2H), 4,14- 4,02 (m, 2H), 3,19 (s, 6H), 2,03-1,93 (m, 1H), 1,88-1,75 (m, 1H), 1,62-1,47 (m, 1H), 0,96 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Etapa 3 - Síntese de 7-metil-5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepina e 6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepina:
O O N N
N N e
[0563] A uma solução agitada de 1H-pirazol-5-
ol (1,3 g, 15,6 mmoles) em DMF (52 ml) foi adicionado K2CO3 ° (7,5 g, 54,1 mmoles). A mistura foi agitada a 100 C por 1 h sob atmosfera de nitrogênio. Em seguida, dimetanossulfonato de 2-metilbutano-1,4-diila (4,8 g, 18,5 mmoles) foi adicionado e a mistura continuou a agitar a 100 °C por mais 12 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (30% de EtOAc em éter de petróleo) para dar 7-metil-5,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepina (300 mg, rendimento: 13%) e 6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepina (190 mg, rendimento: 8%) ambos como óleo incolor. RMN a 1 H (400 MHz, CDCl3): δ = 7,24 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,31-4,22 (m, 2H), 3,91- 3,81 (m, 2H), 2,04-1,96 (m, 2H), 1,90-1,79 (m, 1H), 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 3H). RMN a H (400 MHz, CDCl3): δ = 7,24 1 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,37-4,20 (m, 1H), 4,22-4,16 (m, 1H), 4,14-4,03 (m, 1H), 3,49-3,44 (m, 1H), 2,26-2,12 (m, 1H), 2,01-1,93 (m, 1H), 1,57-1,43 (m, 1H), 0,99 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Etapa 4 - Síntese de 3-bromo-7-metil-5,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepina:
O N
N Br
[0564] A uma solução de 7-metil-5,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepina (1,2 g, 7,9 mmoles) em MeCN (26 ml) foi adicionado NBS (1,4 g, 7,9 mmoles). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. O solvente foi removido e a mistura foi purificada por cromatografia flash (sílica, 0-30% de EtOAc em éter de petróleo) para proporcionar 3-bromo-7-metil-5,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepina (1,6 g, rendimento: 88%) como um sólido branco. MS: m/z 230,9 (M+H+). Etapa 5 - Síntese de 7-metil-N’-tritil-5,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida:
O N N O
S NTrt H2N
[0565] A uma solução de 3-bromo-7-metil- 5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepina (200 mg, 0,87 mmol) em THF (3 ml) foi adicionado n-BuLi (2,5M em hexano, 0,4 ml, 0,95 mmol) por gotejamento a -78 °C. A mistura foi agitada a essa temperatura durante 30 minutos. Uma solução de TrtNSO (291 mg, 0,95 mmol) em THF (1 ml) foi adicionada por gotejamento e a mistura foi agitada a -78 °C por 30 minutos antes de ser colocada em um banho de gelo de 0 °C. Em seguida, hipoclorito de terc-butila (0,11 ml, 0,95 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 0 °C por 0,5 hora. Gás NH3 foi borbulhado através da mistura por 10 minutos a 0 °C e a solução resultante foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada e o resíduo cru foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (gradiente de solvente: 0-80% de EtOAc em éter de petróleo) para dar 7-metil-N’-tritil-5,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida 1 (250 mg, rendimento: 61%) como um sólido branco. RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,48-7,41 (m, 6H), 7,21-7,17 (m, 6H), 7,14-7,08 (m, 3H), 7,04 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,20 (d,
J = 12,8 Hz, 2H), 4,32-4,18 (m, 1H), 4,11-4,04 (m, 1H), 3,94-3,75 (m, 2H), 2,06-1,99 (m, 1H), 1,91-1,86 (m, 1H), 1,84-1,69 (m, 1H), 0,94 (d, J = 6,4 Hz, 3H). Etapa 6 - Síntese de N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-7-metil-N’-tritil-5,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida:
O N N O O S N N
N H H Trt
[0566] A uma solução agitada de 7-metil-N’- tritil-5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepina-3- sulfonimidamida (150 mg, 0,32 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado MeONa (34 mg, 0,63 mmoles) a 0 °C. Após 15 minutos, 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (76 mg, 0,38 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi amornada à temperatura ambiente e continuado a agitar por 16 horas. A reação foi bruscamente arrefecida com MeOH (1 ml). A mistura foi concentrada e o resíduo cru foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0- 5% de MeOH em DCM) para dar N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-7-metil-N’-tritil-5,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida (200 mg, rendimento: 94%) como um sólido branco. Etapa 7 - Síntese de N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen- 4-il)carbamoil)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida:
O N N O O S
N N H2N H
[0567] A uma solução de N-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-7-metil-N’-tritil- 5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepina-3- sulfonimidamida (200 mg, 0,30 mmol) em DCM (15 ml) foi adicionado MeSO3H (10 gotas) à temperatura ambiente. Após 0,5 hora, a mistura de reação foi ajustada para pH = 8 com NaHCO3 aquoso saturado. A reação foi concentrada até secura e o resíduo cru foi purificado por cromatografia flash (sílica, 0-1% de MeOH em DCM) para dar N’-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-7-metil-5,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida (100 mg, rendimento: 78%) como um sólido branco. MS: m/z 430,1 (M+H+). Etapa 7 - (S,7S)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida, (R,7S)-N’- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-7-metil- 5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepina-3- sulfonimidamida, (R,7R)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-7-metil-5,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida e (S,7R)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida (Exemplo 64, Exemplo 65, Exemplo 66 e exemplo 67):
O O N N N O O N O O S S
N N N N H2N H H2N H
O N N O O S
N N H2N H e
O N N O O S
N N H2N H
[0568] N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida (160 mg, 0,37 mmol) foi separada por SFC (Chiralpak ad (250 mm*50 mm, 10 um)); CO2/EtOH supercrítico (0,1% de NH4OH) = 40/40, 80 ml/min)) para proporcionar pico 1 (Método B, 3,04 min, 17 mg, rendimento: 11%), pico 2 (Método B, 3,45 min, 16,1 mg, rendimento: 10%) e uma mistura de 50 mg de pico 3 e pico 4 que foi separada por SFC (Cellulose-2 (250 mm * 30 mm, 10 um); CO2/EtOH supercrítico (0,1% de NH4OH) = 40/40, 70 ml/min) para dar pico 3 (Método B, 4,63 min, 22,3 mg, rendimento: 14%) e pico 4 (Método B, 4,66 min, 23,8 mg, rendimento: 15%). A estereoquímica foi arbitrariamente atribuída a cada estereoisômero.
[0569] Pico 1: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6):: δ 1 = 8,23 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,30 (s, 2H), 6,85 (s, 1H),
4,34-4,30 (m, 1H), 4,21-4,17 (m, 1H), 4,01-3,87 (m, 2H), 2,77 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,68-2,64 (m, 4H), 2,08-1,99 (m, 1H), 1,97-1,87 (m, 5H), 1,85-1,75 (m, 1H), 0,94 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS: m/z 430,1 (M+H+). Composto 64
[0570] Pico 2: RMN a 1 H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,20 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,31 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 4,32-4,27 (s, 1H), 4,20-4,17 (m, 1H), 4,05-3,87 (m, 2H), 2,77 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,75-2,66 (m, 4H), 2,05-2,01 (m, 1H), 1,98-1,86 (m, 5H), 1,86-1,73 (m, 1H), 0,94 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Composto 66
[0571] Pico 3: RMN a 1 H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,20 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,25 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 4,32-4,27 (s, 1H), 4,20-4,17 (m, 1H), 3,97-3,87 (m, 2H), 2,77 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,70-2,60 (m, 4H), 2,05-2,01 (m, 1H), 1,98-1,86 (m, 5H), 1,86-1,73 (m, 1H), 0,94 (d, J = 7,2 Hz, 3H). MS: m/z 430,1 (M+H+). Composto 65
[0572] Pico 4: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6):: δ 1 = 8,16 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,19 (s, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,31-4,27 (m, 1H), 4,19-4,16 (m, 1H), 4,023,88 (m, 2H), 2,76 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,70-2,60 (m, 4H), 2,04-1,99 (m, 1H), 1,98-1,86 (m, 5H), 1,85-1,72 (m, 1H), 0,94 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS: m/z 430,1 (M+H+). Composto 67 Exemplo 68 (R)-N-ciano-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida, amônia:
[0573] (R)-N-ciano-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro- s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida, amônia foi preparada com o uso do procedimento geral descrito para a preparação de (R,6S)-N-ciano-N’-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6-(3-metoxiazetidin-1-il)-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (Exemplo 63), por meio da substituição de (S,6S)-N’-((8- fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6- (3-metoxiazetidin-1-il)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida com (S)-N’-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida na Etapa 1. RMN a 1 H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,78 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,07 (t, J = 72 Hz, 3H), 6,82 (s, 1H), 4,43 - 4,25 (m, 2H), 4,08 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,72 - 2,60 (m, 4H), 2,17 (h, J = 6,1 Hz, 2H), 1,92 (p, J = 7,4 Hz, 4H). MS: m/z 427,2 (M+H+). Exemplo 69 (S)-N-ciano-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida, amônia
[0574] (S)-N-ciano-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro- s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida foi preparada com o uso do procedimento geral descrito para a preparação de (R,6S)-N- ciano-N’-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6-(3-metoxiazetidin-1-il)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (Exemplo 63), por meio da substituição de (S,6S)-N’-((8-fluoro- 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6-(3- metoxiazetidin-1-il)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida com (R)-N’-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida na Etapa 1. RMN a 1 H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,72 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,42 - 4,21 (m, 2H), 4,07 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,70 - 2,60 (m, 4H), 2,20 - 2,10 (m, 2H), 2,00 - 1,79 (m, 4H). MS: m/z 427,2 (M+H+). Exemplo 70 e Exemplo 71 (S)-N’-((2,4-diisopropil-6-(2-(metilamino)etoxi)piridin-3- il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida e (R)-N’-((2,4-diisopropil-6-(2- (metilamino)etoxi)piridin-3-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida:
O N O N O O N H S N
N N H2N H e
O N O N O O N H S N
N N H2N H Etapa 1 - Síntese de 2-((4,6-diisopropil-5- nitropiridin-2-il)oxi)-N-metiletanamina:
O N H
N O2N
[0575] A uma mistura de NaH (60% em óleo mineral, 660 mg, 16,48 mmoles) em THF (20 ml) foi adicionado (2-hidroxietil)(metil)carbamato de terc-butila (1,59 g, 9,06 mmoles) em THF (10 ml) por gotejamento à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a 70 °C por 0,5 hora. Após resfriamento à temperatura ambiente, 6-cloro-2,4-diisopropil-3- nitropiridina (2 g, 8,24 mmoles) em THF (10 ml) foi adicionada por gotejamento. A mistura resultante foi agitada a 70 °C por 16 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, a reação foi bruscamente arrefecida com água (50 ml) e extraída com EtOAc (50 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo cru foi purificado por coluna de gel de sílica (0-
10% de MeOH em DCM) para dar 2-((4,6-diisopropil-5- nitropiridin-2-il)oxi)-N-metiletanamina (380 mg, rendimento: 17%) como um óleo incolor. MS: m/z 282,1 + (M+H ). Etapa 2 - Síntese de (2-((4,6-diisopropil-5-nitropiridin-2- il)oxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila:
O
N N Boc O2N
[0576] A uma solução de 2-((4,6-diisopropil-5- nitropiridin-2-il)oxi)-N-metiletanamina (380 mg, 1,35 mmol) e trietilamina (273 mg, 2,7 mmoles) em DCM (5,4 ml) foi adicionado carbonato de di-terc-butila (354 mg, 1,62 mmol) à temperatura ambiente. Após 16 horas, a reação foi concentrada. O resíduo cru foi purificado por TLC (sílica, 20% de EtOAc em éter de petróleo) para dar (2-((4,6- diisopropil-5-nitropiridin-2-il)oxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila (385 mg, rendimento: 75%) como óleo incolor. RMN a 1 H (400 MHz,CDCl3) δ = 6,59 (s, 1H), 4,52 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,05 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,98-2,92 (m, 1H), 2,87- 2,80 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 1,30-1,10 (m, 21H) Etapa 3 - Síntese de (2-((5-amino-4,6-diisopropilpiridin-2- il)oxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila:
O
N N Boc H2N
[0577] A uma solução de (2-((4,6-diisopropil- 5-nitropiridin-2-il)oxi)etil)(metil)carbamato de terc- butila (385 mg, 1,01 mmol) em EtOH (16 ml) foi adicionado
Pd a 10% (118 mg, 1,11 mmol) em carbono. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas sob atmosfera de hidrogênio (0,10 MPa (15 psi)). A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para dar (2-((5- amino-4,6-diisopropilpiridin-2-il)oxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila (335 mg, rendimento: 94%) como líquido incolor. RMN a 1 H (400 MHz,CDCl3) δ = 6,40 (s, 1H), 4,44- 4,34 (m, 2H), 3,62-3,56 (m, 2H), 3,32 (s, 2H), 3,06-3,01 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,94-2,86 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,27-1,22 (m, 12H) Etapa 4 - Síntese de (2-((5-isocianato-4,6- diisopropilpiridin-2-il)oxi)etil)(metil)carbamato de terc- butila:
O
N N Boc
OCN
[0578] A uma solução de (2-((5-amino-4,6- diisopropilpiridin-2-il)oxi)etil)(metil)carbamato de terc- butila (260 mg, 0,74 mmol) e trietilamina (0,15 ml, 1,11 mmol) em THF anidro (3,7 ml) foi adicionado trifosgênio (110 mg, 0,37 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 70 °C por 1 hora. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e o filtrado concentrado para dar (2-((5-isocianato-4,6-diisopropilpiridin-2- il)oxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila (279 mg, rendimento: 99%) como um sólido branco. Etapa 5 - Síntese de (2-((4,6-diisopropil-5-(3-(N-tritil- 6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidoil)ureido)piridin-2-il)oxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila:
O N O
N O O N S N Boc
N N TrtN H H
[0579] A uma solução de N’-tritil-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (219 mg, 0,49 mmoles) em THF (13 ml) foi adicionado MeONa (40 mg, 0,74 mmol) a 0 °C sob atmosfera de nitrogênio. Após agitação por 20 minutos, uma solução de (2-((5-isocianato- 4,6-diisopropilpiridin-2-il)oxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila (279 mg, 0,74 mmol) em THF (8 ml) foi adicionada por gotejamento a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por prep-TLC (sílica, 5% de metanol em DCM) para dar (2-((4,6- diisopropil-5-(3-(N-tritil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidoil)ureido)piridin-2- il)oxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila (226 mg, rendimento: 56%) como um sólido branco. MS: m/z 844,3 (M+Na+) Etapa 6 - Síntese de N’-((2,4-diisopropil-6-(2- (metilamino)etoxi)piridin-3-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida:
O N O N O O N H S N
N N H2N H
[0580] A uma solução de (2-((4,6-diisopropil-
5-(3-(N-tritil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina- 3-sulfonimidoil)ureido)piridin-2- il)oxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila (226 mg, 0,27 mmol) em DCM (13 ml) foi adicionado MeSO3H (10 gotas) à temperatura ambiente. Após 1 hora, a solução de reação foi ajustada para pH = 8 com NaHCO3 aquoso saturado. A reação foi filtrada e concentrada. O resíduo cru foi purificado por TLC (sílica, 10% de MeOH em DCM) para dar N’-((2,4- diisopropil-6-(2-(metilamino)etoxi)piridin-3-il)carbamoil)- 6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida (104 mg, rendimento: 79%) como um sólido branco. MS: m/z 480,1 (M+H+). Etapa 7 - (S)-N’-((2,4-diisopropil-6-(2- (metilamino)etoxi)piridin-3-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (R)-N’- ((2,4-diisopropil-6-(2-(metilamino)etoxi)piridin-3- il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida (Exemplo 70 e Exemplo 71):
O N O N O O N H S N
N N H2N H e
O N O N O O N H S N
N N H2N H
[0581] N’-((2,4-diisopropil-6-(2- (metilamino)etoxi)piridin-3-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (104 mg, 0,22 mmol) foi separada com o uso de SFC quiral (Chiralpak AD, (250 mm * 30 mm, 10 um), CO2 / EtOH supercrítico + 0,1% de NH4OH = 65/35; 80 ml/min) para dar (S)-N’-((2,4- diisopropil-6-(2-(metilamino)etoxi)piridin-3-il)carbamoil)- 6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida (Método S, 5,92 min, pico 1, 28,8 mg, rendimento: 27%) e (R)-N’-((2,4-diisopropil-6-(2- (metilamino)etoxi)piridin-3-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (Método S, 6,51 min, pico 2, 27,4 mg, rendimento: 26%) ambos como sólidos brancos. A estereoquímica foi arbitrariamente atribuída a cada estereoisômero.
[0582] Pico 1: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1 7,97 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,41-4,32 (m, 2H), 4,26 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,08 (m, J = 6,0 Hz, 2H), 3,24-3,11 (m, 1H), 3,07-2,93 (m, 1H), 2,78 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,20-2,12 (m, 2H), 1,12-1,00 (m, 12H). MS: m/z 480,2 (M+H+).
[0583] Pico 2: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1 7,98 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,42-4,33 (m, 2H), 4,26 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,10 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,25-3,10 (m, 1H), 3,06-2,91 (m, 1H), 2,79 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,21-2,14 (m, 2H), 1,12-1,00 (m, 12H). MS: m/z 480,2 (M+H+).
Exemplo 72 e Exemplo 73 (S)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)- 4,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidina-3- sulfonimidamida e (R)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen- 4-il)carbamoil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidina-
3-sulfonimidamida:
NH NH N N N O O N O O S S
N N N N H2N H H2N H e Etapa 1 - Síntese de 3-(N’-tritilsulfamimidoil)-6,7-di- hidropirazol[1,5-a]pirimidina-4(5H)-carboxilato de terc- butila: N Boc
N N O
S NH2 TrtN
[0584] A uma solução de 3-bromo-6,7-di-hidro- 5H-pirazol[1,5-a]pirimidina-4-carboxilato de terc-butila (2,0 g, 6,62 mmoles) em THF (32 ml) foi adicionado n-BuLi (2,5 M em hexano, 2,91 ml, 7,28 mmoles) por gotejamento a - 78 °C sob atmosfera de nitrogênio. Após agitação a -78 °C por 0,5 hora, uma solução de TrtNSO (2,22 g, 7,28 mmol) em THF (14 ml) foi adicionada por gotejamento. A mistura foi agitada a -78 °C por 20 minutos e, então, agitada a 0 °C durante 10 minutos. Em seguida, hipoclorito de terc-butila (0,8 ml, 7,07 mmoles) foi adicionado por gotejamento a 0 °C e a mistura foi agitada a 0 °C por 0,5 hora. Gás NH3 foi borbulhado através da mistura por 10 minutos a 0 °C e a mistura resultante foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada e DCM/MeOH (20/1, 15 ml) foi adicionado. A mistura resultante foi filtrada e o sólido foi dissolvido em água (20 ml), extraído com DCM/MeOH (9/1, 100 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro,
filtradas e concentradas para dar 3-(N’- tritilsulfamimidoil)-6,7-di-hidropirazol[1,5-a]pirimidina- 4(5H)-carboxilato de terc-butila (1,9 g, rendimento: 54%) como sólido branco. MS: m/z 566,1 (M+Na+). Etapa 2 - Síntese de 3-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-N’-tritilsulfamimidoil)-6,7-di- hidropirazol[1,5-a]pirimidina-4(5H)-carboxilato de terc- butila: N Boc
N N O O S
N N TrtN H H
[0585] A uma solução de 3-(N’- tritilsulfamimidoil)-6,7-di-hidropirazol[1,5-a]pirimidina- 4(5H)-carboxilato de terc-butila (120 mg, 0,22 mmoles) em THF (5 ml) foi adicionado CH3ONa (18 mg, 0,33 mmoles) a 0 °C sob atmosfera de nitrogênio. Após agitação a 0 °C durante 20 minutos, uma solução de 4-isocianato- 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (88 mg, 0,44 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. MeOH (5 ml) foi adicionado e a mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-1,5% de metanol em DCM) para dar 3-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-N’- tritilsulfamimidoil)-6,7-di-hidropirazol[1,5-a]pirimidina- 4(5H)-carboxilato de terc-butila (120 mg, rendimento: 73%) como um sólido branco. MS: m/z 743,4 (M+H+). Etapa 3 - Síntese de N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen- 4-il)carbamoil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidina-
3-sulfonimidamida:
NH N N O O S
N N H2N H
[0586] A uma solução de 3-(N-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-N’- tritilsulfamimidoil)-6,7-di-hidropirazol[1,5-a]pirimidina- 4(5H)-carboxilato de terc-butila (120 mg, 0,16 mmol) em DCM (9 ml) foi adicionado MeSO3H (78 mg, 0,81 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A solução de reação foi ajustada para pH = 8 com NaHCO3 aquoso saturado, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por prep-TLC (sílica, 10% de metanol em DCM) para dar N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5- a]pirimidina-3-sulfonimidamida (65 mg, rendimento: 91%) como sólido branco. MS: m/z 401,2 (M+H+). Etapa 4 - (S)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidina-3- sulfonimidamida e (R)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen- 4-il)carbamoil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidina- 3-sulfonimidamida (Exemplo 72 e exemplo 73)
NH NH N N N O O N O O S S
N N N N H2N H H2N H e
[0587] N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidina-3- sulfonimidamida (65 mg, 0,16 mmol) foi separada por meio do uso de SFC quiral (Chiralpak AS (250 mm * 30 mm, 10 um), CO2/EtOH supercrítico + 0,1% de NH4OH = 75/25; 60 ml/min) para dar (S)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidina-3- sulfonimidamida (Método C, 3,65 min, pico 1, 29,1 mg, rendimento: 44%) e (R)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5- a]pirimidina-3-sulfonimidamida (Método C, 4,47 min, pico 2, 31,4 mg, rendimento: 47%) ambos como sólidos brancos. A estereoquímica foi arbitrariamente atribuída a cada estereoisômero.
[0588] Pico 1: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1 8,24 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,09 (s, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,96 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,29-3,10 (m, 2H), 2,79 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,71 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,04- 1,86 (m, 6H). MS: m/z 401,2 (M+H+).
[0589] Pico 2: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1 8,23 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,09 (s, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 3,96 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,25-3,15 (m, 2H), 2,79 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,71 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,03- 1,89 (m, 6H). MS: m/z 401,2 (M+H+). Exemplo 74, Exemplo 75, Exemplo 78 e Exemplo 79 (S,6R)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida, (R,6R)-N’- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6-metil- 5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepina-3- sulfonimidamida, (R,6S)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6-metil-5,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida e
(S,6S)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida:
O O N N N O O N O O S S
N N N N H2N H H2N H
O O N N N O O N O O S S
N N N N H2N H H2N H e Etapa 1~4 - Síntese de N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6-metil-5,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida:
O N N O O S
N N H2N H
[0590] N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida foi preparada com o uso do procedimento geral descrito para a preparação de N’- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-7-metil- 5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepina-3- sulfonimidamida (Exemplo 64, Exemplo 65, Exemplo 66 e Exemplo 67) por meio da substituição de 7-metil-5,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepina com 6-metil-5,6,7,8-
tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepina na Etapa 4. Etapa 5 - (S,6R)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida, (R,6R)-N’- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6-metil- 5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepina-3- sulfonimidamida, (R,6S)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6-metil-5,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida e (S,6S)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida. (Exemplo 74, Exemplo 75, Exemplo 78 e exemplo 79)
O O N N N O O N O O S S
N N N N H2N H H2N H
O O N N N O O N O O S S
N N N N H2N H H2N H e
[0591] N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida (150 mg, 0,35 mmol) foi separada por SFC (daicel chiralpak AD (250 mm * 30 mm, 10 um); CO2/MeOH supercrítico (0,1% de NH3H2O) = 50/50 a 70 ml/min) para dar pico 3 (Método B, 5,32 min, 21,1 mg, rendimento: 14%), pico 4 (Método B, 7,55 min, 22,5 mg,
rendimento: 15%) e 50 mg de mistura de pico 1 e pico 2 que foi separada por SFC (regis (s,s) whelk-o1 (250 mm * 30 mm, 5 um); CO2/IPA supercrítico (0,1% de NH3H2O) = 40/40 a 70 ml/min) para dar pico 1 (Método B, 3,32 min, 20,2 mg, rendimento: 13%) e pico 2 (Método B, 3,49 min, 18,7 mg, rendimento: 12%).
[0592] Pico 1: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1 8,22 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,28 (s, 2H), 6,86 (s, 1H), 4,36-4,19 (m, 2H), 4,14-4,00 (m, 1H), 3,60-3,55 (m, 1H), 2,77 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 2,70-2,66 (m, 4H), 2,23-2,13 (m, 1H), 1,97-1,90 (m, 5H), 1,43-1,35 (m, 1H), 0,92 (d, J = 6,8 Hz, 3H). m/z 430,1 (M+H+). Composto 75
[0593] Pico 2: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1 8,21 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,31 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 4,34-4,17 (m, 2H), 4,13-4,02 (m, 1H), 3,66-3,61 (m, 1H), 2,77 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,68-2,66 (m, 4H), 2,20-2,13 (m, 1H), 1,96-1,89 (m, 5H), 1,44-1,35 (m, 1H), 0,93 (d, J = 6,8 Hz, 3H). m/z 430,1 (M+H+). Composto 74
[0594] Pico 3: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1 8,21 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,31 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 4,33-4,20 (m, 2H), 4,11-4,00 (m, 1H), 3,66-3,61 (m, 1H), 2,77 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,70-2,66 (m, 4H), 2,21-2,13 (m, 1H), 1,98-1,89 (m, 5H), 1,44-1,35 (m, 1H), 0,93 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS: m/z 430,1 (M+H+). Composto 78
[0595] Pico 4: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1 8,19 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,22 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 4,34-4,20 (m, 2H), 4,13-4,02 (m, 1H), 3,60-3,55 (m, 1H), 2,77 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,70-2,64 (m, 4H), 2,23-2,14 (m, 1H), 1,96-1,89 (m, 5H), 1,45-1,34 (m, 1H), 0,93 (d, J = 6,8 Hz, 3H). m/z 430,1 (M+H+). Composto 79
Exemplo 76 e Exemplo 77 (R)-N’-((2,4-diisopropil-6-metoxipiridin-3-il)carbamoil)- 6,6-dimetil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida e (S)-N’-((2,4-diisopropil-6-metoxipiridin- 3-il)carbamoil)-6,6-dimetil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida:
O O N O N O N O O N O O S N S N
N N N N H2N H2N
H H e Etapa 1 - Síntese de 3-bromo-6,6-dimetil-5,7-di- hidropirazol[5,1-b][1,3]oxazina:
O N
N Br A uma solução de 6,6-dimetil-5,7-di- hidropirazol[5,1-b][1,3]oxazina (1,27 g, 8,34 mmoles) em MeCN (25 ml) foi adicionado NBS (1,49 g, 8,34 mmoles) em porções a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e, então, concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-50% de EtOAc em éter de petróleo) para dar 3-bromo-6,6- dimetil-5,7-di-hidropirazol[5,1-b][1,3]oxazina (1,63 g, 1 rendimento: 85%) como um sólido amarelo claro. RMN a H (400 MHz, CDCl3): δ = 7,33 (s, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,84 (s, 2H), 1,15 (s, 6H). Etapa 2 - Síntese de 6,6-dimetil-N’-tritil-6,7-di-hidro-5H-
pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida:
O N N O
S TrtN NH2
[0596] A uma solução de 3-bromo-6,6-dimetil- 5,7-di-hidropirazol[5,1-b][1,3]oxazina (1,0 g, 4,33 mmoles) em THF (15 ml) foi adicionado n-BuLi (2,5 M em hexano, 1,9 ml, 4,76 mmoles) por gotejamento a -78 °C sob uma atmosfera de nitrogênio. Após 1 hora, uma solução de TrtNSO (1,45 g, 4,76 mmoles) em THF (15 ml) foi adicionada por gotejamento. A mistura foi agitada a -78 °C durante 30 minutos antes de ser colocada em um banho de gelo de 0 °C. Hipoclorito de terc-butila (0,54 ml, 4,76 mmoles) foi adicionado. Após 30 minutos, gás NH3 foi borbulhado através da mistura durante 10 minutos a 0 °C. A mistura resultante amornada à temperatura ambiente e agitada durante 16 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo cru foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-100% de EtOAc em éter de petróleo) para dar 6,6-dimetil-N’-tritil-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (960 1 mg, rendimento: 47%) como um sólido branco. RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 6H), 7,20-7,14 (m, 6H), 7,12-7,06 (m, 3H), 6,98 (s, 1H), 6,25 (s, 2H), 3,98- 3,87 (m, 2H), 3,74-3,63 (m, 2H), 1,01 (s, 3H), 0,99 (s, 3H). Etapa 3 - Síntese de N-((2,4-diisopropil-6-metoxipiridin-3- il)carbamoil)-6,6-dimetil-N’-tritil-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida:
O N O N O O S N
N N TrtN H H
[0597] A uma mistura agitada de 2,4- diisopropil-6-metoxi-piridin-3-amina (400 mg, 1,92 mmol) e trietilamina (0,4 ml, 2,88 mmoles) em THF (8 ml) foi adicionado trifosgênio (170 mg, 0,57 mmol). A mistura de reação foi agitada a 70 °C por 1 hora. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado para dar 3-isocianato-2,4- diisopropil-6-metoxi-piridina (400 mg, rendimento: 89%) como um óleo amarelo.
[0598] A uma solução de 6,6-dimetil-N’-tritil- 6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida (400 mg, 0,85 mmol) em THF (16 ml) foi adicionado MeONa (69 mg, 1,27 mmol) a 0 °C sob atmosfera de nitrogênio. Após 15 minutos, 3-isocianato-2,4-diisopropil- 6-metoxi-piridina (397 mg, 1,69 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por Prep-TLC (sílica, 50% de acetato de etila em éter de petróleo) para dar N-((2,4-diisopropil-6-metoxipiridin-3- il)carbamoil)-6,6-dimetil-N’-tritil-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (430 mg, 1 rendimento: 72%) como um sólido branco. RMN a H (400 MHz, MeOD): δ = 7,46-7,37 (m, 6H), 7,25-7,19 (m, 9H), 6,86 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,91-3,85 (m, 3H), 3,73- 3,62 (m, 2H), 3,42-3,34 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 1,30-1,18
(m, 1H), 1,30-1,18 (m, 10H), 1,12-1,03 (m, 7H). Etapa 4 - Síntese de N’-((2,4-diisopropil-6-metoxipiridin- 3-il)carbamoil)-6,6-dimetil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida:
O N O N O O S N
N N H2N H
[0599] A uma solução de N-((2,4-diisopropil-6- metoxipiridin-3-il)carbamoil)-6,6-dimetil-N’-tritil-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (380 mg, 0,54 mmol) em THF (30 ml) foi adicionado MeSO3H (0,17 ml, 2,69 mmoles) a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A solução de reação foi ajustada para pH = 8 com NaHCO3 aquoso saturado e concentrada. O resíduo foi purificado por Prep-TLC para dar N’-((2,4-diisopropil-6-metoxipiridin-3-il)carbamoil)-6,6- dimetil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida (300 mg cru, pureza: 80%) como um sólido branco. MS: m/z 465,1 (M+H+). Etapa 5 - (R)-N’-((2,4-diisopropil-6-metoxipiridin-3- il)carbamoil)-6,6-dimetil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (S)-N’-((2,4- diisopropil-6-metoxipiridin-3-il)carbamoil)-6,6-dimetil- 6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida (Exemplo 76 e Exemplo 77):
O O N O N O N O O N O O S N S N
N N N N H2N H2N
H H e
[0600] N’-((2,4-diisopropil-6-metoxipiridin-3- il)carbamoil)-6,6-dimetil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (240 mg, 0,52 mmoles) foi separada por com o uso de SFC quiral (Chiralpak IC (250 mm * 30 mm, 5 um), CO2/EtOH supercrítico + 0,1% de NH4OH = 30/70; 65 ml/min) para dar (R)-N’-((2,4-diisopropil-6- metoxipiridin-3-il)carbamoil)-6,6-dimetil-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (Método D, 4,07 min, pico 1, 36,4 mg, rendimento: 15%) e (S)-N’-((2,4- diisopropil-6-metoxipiridin-3-il)carbamoil)-6,6-dimetil- 6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida (Método D, 4,46 min, pico 2, 39,2 mg, rendimento: 16%) ambos como sólidos brancos. A estereoquímica foi arbitrariamente atribuída a cada estereoisômero.
[0601] Pico 1: RMN a 1 H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,98 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,26 (s, 2H), 6,44 (s, 1H), 4,11-3,98 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,21-3,12 (m, 1H), 3,05-2,94 (m, 1H), 1,15-0,96 (m, 18H). MS: m/z 465,1 (M+H+). Composto 76
[0602] Pico 2: RMN a 1 H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,98 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,26 (s, 2H), 6,44 (s, 1H), 4,09-3,98 (m, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,20-3,13 (m, 1H), 3,03-2,93 (m, 1H), 1,15-0,94 (m, 18H). MS: m/z 465,1 (M+H+). Composto 77
Exemplo 80 e Exemplo 81 (S)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)- 6,6-dimetil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida e (R)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen- 4-il)carbamoil)-6,6-dimetil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida
[0603] (S)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6,6-dimetil-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (R)-N’- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,6- dimetil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida foram preparadas por meio da separação de uma mistura racêmica de N’-(terc-butildimetilsilil)-N- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,6- dimetil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida por prep-HPLC quiral (desproteção de grupo de proteção TBS ocorre durante o processo de purificação) para entregar os dois isômeros desejados Pico 1 (Método U, 0,60 min) e Pico 2 (Método U, 1,17 min), como sólidos brancos. A estereoquímica foi arbitrariamente atribuída a cada estereoisômero.
[0604] Pico 1: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1 8,13 (bs, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,24 (bs, 2H), 6,85 (s, 1H), 4,11 - 4,02 (m, 2H), 3,86 (s, 2H), 2,77 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,68 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 1,99 - 1,86 (m, 4H), 1,04
(s, 3H), 1,03 (s, 3H). MS: m/z 430,2 (M+H+).
[0605] Pico 2: RMN a 1 H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,08 (bs, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,11 (bs, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,08 - 4,02 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 2,77 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,68 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 1,98 - 1,86 (m, 4H), 1,04 (s, 3H), 1,03 (s, 3H). MS: m/z 430,2 (M+H+).
Exemplo 82 e Exemplo 83 (S,6S)-N’-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6-(metilamino)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (R,6S)-N’-((8-fluoro- 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6- (metilamino)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida:
HN HN O O N F N F N O O N O O S S
N N N N H2N H H2N H e Etapa 1 - Síntese de ((6S)-3-(N-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-N’- tritilsulfamimidoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazin-6-il)(metil)carbamato de terc-butila: Boc N
O N F N O O S
N N TrtN H H
[0606] A uma solução agitada de metil((6S)-3-
(N’-tritilsulfamimidoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazin-6-il)carbamato de terc-butila (1,2 g, 2,09 mmoles) em THF (30 ml) foi adicionado MeONa (226 mg, 4,18 mmoles) em um banho de gelo de 0 °C. Após 15 minutos, uma solução de 4-fluoro-8-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indaceno (1,02 g, 4,70 mmoles) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A reação foi bruscamente arrefecida com MeOH (5 ml) e concentrada. O resíduo cru foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0 - 9% de metanol em diclorometano) para dar ((6S)-3-(N-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-N’- tritilsulfamimidoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazin-6-il)(metil)carbamato de terc-butila (610 mg, 1 rendimento: 53%) como um sólido branco. RMN a H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,29-8,13 (m, 1H), 7,58-7,57 (m, 1H), 7,29- 7,28 (m, 2H), 4,55-4,25 (m, 5H), 2,82-2,79 (m, 4H), 2,76- 2,65 (m, 7H), 2,13-1,88 (m, 4H), 1,42 (s, 9H). MS: m/z 571,1 (M+H+). Etapa 2 - Síntese de (6S)-N’-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6-(metilamino)-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida:
HN O N F N O O S
N N H2N H
[0607] A uma solução agitada de ((6S)-3-(N- ((8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)- N’-tritilsulfamimidoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-
b][1,3]oxazin-6-il)(metil)carbamato de terc-butila (150 mg, 0,27 mmol) em DCM (6,4 ml) foi adicionado MeSO3H (0,06 ml, 0,94 mmol) a 0 °C. Após 30 minutos, NaHCO3 (sólido) e H2O (0,1 ml) foram adicionados até que solução de reação se tornasse básica. A mistura foi concentrada e o resíduo cru foi purificado por prep-TLC (sílica, 10% de MeOH em DCM, 1% de NH3·H2O) para dar (6S)-N’-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6-(metilamino)-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (44 mg, rendimento: 36%) como um sólido branco.
[0608] MS: m/z 449,0 (M+H+). Etapa 3 - (S,6S)-N’-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6-(metilamino)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (R,6S)-N’- ((8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)- 6-(metilamino)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina- 3-sulfonimidamida (Exemplo 82 e exemplo 83):
HN HN O O N F N F N O O N O O S S
N N N N H2N H H2N H e
[0609] (6S)-N’-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6-(metilamino)-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (110 mg, 0,25 mmol) foi separada por SFC quiral (Chiralpak AD (250 mm*30 mm,10 um), CO2/EtOH supercrítico + 0,1% de NH4OH = 40/60; 60 ml/min) para dar (S,6S)-N’-((8-fluoro- 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6- (metilamino)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-
sulfonimidamida (Método E, 2,16 min, pico 1, 37,8 mg, rendimento: 32%) e (R,6S)-N’-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6-(metilamino)-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (Método E, 2,32 min, pico 2, 30,9 mg, rendimento: 26%) ambos como sólido branco. A estereoquímica foi arbitrariamente atribuída a cada estereoisômero.
[0610] Pico 1: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1 8,16 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,21 (s, 2H), 4,33-4,30 (m, 1H), 4,24-4,16 (m, 2H), 3,91-3,87 (m, 1H), 3,20-3,13 (m, 1H), 2,77 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,69 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,01-1,92 (m, 4H). MS: m/z 449,1 (M+H+).
[0611] Pico 2: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1 8,20 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,24 (s, 2H), 4,36-4,20 (m, 3H), 3,96-3,92 (m, 1H), 3,20-3,13 (m, 1H), 2,81 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,74 (t, J = 6,8 Hz, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,04-1,97 (m, 4H), MS: m/z 449,1 (M+H+).
Exemplo 84 e Exemplo 85 (S)-N’-((2,4-diisopropil-6-((metilamino)metil)piridin-3- il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida e (R)-N’-((2,4-diisopropil-6- ((metilamino)metil)piridin-3-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida:
O O N N N O O N N O O N H H S N S N
N N N N H2N H H2N H e Etapa 1 - Síntese de ((4,6-diisopropil-5-nitropiridin-2-
il)metil)(metil)carbamato de terc-butila:
N N Boc O2N
[0612] A uma solução de 6-cloro-2,4- diisopropil-3-nitro-piridina (500 mg, 2,06 mmoles), metil((4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)metil)carbamato de terc-butila (726 mg, 2,68 mmoles), K3PO4 (1,3 g, 6,18 mmoles) em 1,4-dioxano (5 ml) e água (0,5 ml) foi adicionado CataCXium A Pd G2 (138 mg, 0,21 mmol) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a 80 °C por 16 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com água (50 ml) e extraída com EtOAc (50 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml x 2), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-10% de EtOAc em éter de petróleo) para dar ((4,6- diisopropil-5-nitropiridin-2-il)metil)(metil)carbamato de terc-butila (440 mg, rendimento: 61%) como um sólido amarelo. RMN a 1 H (400 MHz, CDCl3) δ = 7,08-7,00 (m, 1H), 4,55-4,45 (m, 2H), 3,07-2,94 (m, 4H), 2,91-2,81 (m, 1H), 1,46-1,41 (m, 9H), 1,29-1,23 (m, 12H). Etapa 2 - Síntese de ((5-amino-4,6-diisopropilpiridin-2- il)metil)(metil)carbamato de terc-butila:
N N Boc H2N
[0613] A uma solução de ((4,6-diisopropil-5-
nitropiridin-2-il)metil)(metil)carbamato de terc-butila (440 mg, 1,25 mmol) em EtOH (10 ml) foi adicionado paládio a 10% (133 mg, 0,13 mmol) em carbono. A mistura foi agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio (0,10 MPa (15 psi)). Após 2 horas, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para dar ((5-amino-4,6- diisopropilpiridin-2-il)metil)(metil)carbamato de terc- butila (300 mg, rendimento: 75%) como óleo amarelo. RMN a 1 H (400 MHz, CDCl3) δ = 6,88-6,80 (m, 1H), 4,45-4,34 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,07-3,02 (m, 1H), 2,96-2,83 (m, 4H), 1,57-1,46 (m, 9H), 1,29-1,20 (m, 12H). Etapa 3 - Síntese de ((5-isocianato-4,6-diisopropilpiridin- 2-il)metil)(metil)carbamato de terc-butila:
N
O C N Boc
N
[0614] A uma solução de ((5-amino-4,6- diisopropilpiridin-2-il)metil)(metil)carbamato de terc- butila (300 mg, 0,93 mmol) e trietilamina (0,26 ml, 1,87 mmol) em THF (6 ml) foi adicionado trifosgênio (70 mg, 0,24 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 50 °C por 1 hora. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e o filtrado concentrado para dar ((5- isocianato-4,6-diisopropilpiridin-2- il)metil)(metil)carbamato de terc-butila (300 mg, rendimento: 93%) como um óleo amarelo. Etapa 4 - Síntese de ((4,6-diisopropil-5-(3-(N-tritil-6,7- di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidoil)ureido)piridin-2-il)metil)(metil)carbamato de terc-butila:
O N
N O O N S N Boc
N N TrtN H H
[0615] A uma solução agitada de N’-tritil-6,7- di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (300 mg, 0,67 mmol) em THF (12 ml) foi adicionado MeONa (73 mg, 1,35 mmol) a 0 °C sob atmosfera de nitrogênio. Após 15 minutos, ((5-isocianato-4,6-diisopropilpiridin-2- il)metil)(metil)carbamato de terc-butila (281 mg, 0,81 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A reação foi bruscamente arrefecida com MeOH (1 ml) e a mistura resultante foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-5% de metanol em DCM) para dar ((4,6- diisopropil-5-(3-(N-tritil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidoil)ureido)piridin-2- il)metil)(metil)carbamato de terc-butila (260 mg, rendimento: 49%) como um sólido amarelo claro. MS: m/z 792,3 (M+H+). Etapa 5 - Síntese de N’-((2,4-diisopropil-6- ((metilamino)metil)piridin-3-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida:
O N N O O N H S N
N N H2N H
[0616] A uma solução de ((4,6-diisopropil-5-
(3-(N-tritil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidoil)ureido)piridin-2-il)metil)(metil)carbamato de terc-butila (200 mg, 0,25 mmol) em DCM (12 ml) foi adicionado MeSO3H (121 mg, 1,26 mmol) à temperatura ambiente. Após 2 horas, a reação foi ajustada para pH = 8 com NaHCO3 aquoso saturado e concentrada. O resíduo cru foi purificado por prep-TLC (sílica, 10% de metanol em DCM) para dar N’-((2,4-diisopropil-6-((metilamino)metil)piridin- 3-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina- 3-sulfonimidamida (90 mg, rendimento: 79%) como um sólido amarelo claro. MS: m/z 450,2 (M+H+). Etapa 6 - (S)-N’-((2,4-diisopropil-6- ((metilamino)metil)piridin-3-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (R)-N’- ((2,4-diisopropil-6-((metilamino)metil)piridin-3- il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida (Exemplo 84 e exemplo 85):
O O N N N O O N N O O N H H S N S N
N N N N H2N H H2N H e
[0617] N’-((2,4-diisopropil-6- ((metilamino)metil)piridin-3-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (105 mg, 0,23 mmol) foi purificada por meio do uso de SFC quiral (Chiralpak IC (250 mm * 30 mm, 10 um), CO2/EtOH supercrítico + 0,1% de NH4OH = 50/50; 70 ml/min) rendeu (S)-N’-((2,4-diisopropil-6-((metilamino)metil)piridin-3- il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-
sulfonimidamida (Método F, 5,43 min, pico 1, 19 mg, rendimento: 17%) e (R)-N’-((2,4-diisopropil-6- ((metilamino)metil)piridin-3-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (Método F, 7,26 min, pico 2, 17,3 mg, rendimento: 15%) ambos como sólidos amarelo claro. A estereoquímica foi arbitrariamente atribuída a cada estereoisômero.
[0618] Pico 1: RMN a 1 H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,10 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,37-4,25 (m, 2H), 4,10-4,01 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,22-3,15(m, 1H), 3,08-2,99 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,20-2,10 (m, 2H), 1,10- 1,00 (m, 12H). MS: m/z 450,3 (M+H+).
[0619] Pico 2: RMN a 1 H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,11 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 4,46-4,30 (m, 2H), 4,10 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,25-3,15 (m, 1H), 3,13-3,01 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,20-2,10 (m, 2H), 1,12-1,00 (m, 12H). MS: m/z 450,3 (M+H+). Exemplo 88, Exemplo 89, Exemplo 90 e Exemplo 91 (S,7S)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-7-metoxi-5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida, (R,7S)-N’- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-7-metoxi- 5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepina-3- sulfonimidamida, (S,7R)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-7-metoxi-5,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida e (R,7R)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-7-metoxi-5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida:
O O O O N N N O O N O O S S
N N N N H2N H H2N H
O O O O N N N O O N O O S S
N N N N H2N H H2N H e Etapa 1 - Síntese de 2-(benziloxi)succinato de dietila: O OBn
O O O
[0620] A uma mistura de malato de dietila (35 g, 184 mmoles) e Ag2O (85,3 g, 368,1 mmoles) em EtOAc (460 ml) foi adicionado BnBr (31,5 g, 184,0 mmoles) por gotejamento a 0 °C. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas em um ambiente escuro. A mistura de reação foi filtrada em uma curta almofada de celite. O filtrado foi concentrado para dar 2-(benziloxi)succinato de dietila (50 g, rendimento: 97%) como um óleo incolor. RMN a 1 H (400 MHz, CDCl3) δ = 7,39-7,28 (m, 5H), 4,83-4,49 (m, 2H), 4,41-4,38 (m, 1H), 4,29-4,09 (m, 4H), 2,88-2,71 (m, 2H), 1,33-1,22 (m, 6H). Etapa 2 - Síntese de 2-benziloxibutano-1,4-diol: OBn
OH HO
[0621] A uma mistura de LiAlH4 (10,2 g, 267,6 mmoles) em THF (381 ml) foi adicionada uma solução de 2- (benziloxi)succinato de dietila (30 g, 107,0 mmoles) em THF
(96 ml) a 0 °C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi amornada à temperatura ambiente e agitada durante 12 horas. A mistura foi resfriada a 0 °C e, de maneira sucessiva, bruscamente arrefecida com água (12 ml), 15% de NaOH aquoso (12 ml) e finalmente água adicional (36 ml). A mistura foi filtrada e concentrada para dar 2- benziloxibutano-1,4-diol (15 g, rendimento: 71%) como um óleo incolor. RMN a 1 H (400 MHz, CDCl3) δ = 7,40-7,28 (m, 5H), 4,61 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 3,81-3,68 (m, 4H), 3,65-3,58 (m, 1H), 2,63 (s, 2H), 1,94-1,77 (m, 2H) Etapa 3 - Síntese de dimetanossulfonato de 2- (benziloxi)butano-1,4-diila: OBn OMs MsO
[0622] A uma solução de 2-benziloxibutano-1,4- diol (10 g, 50,9 mmoles) e trietilamina (24 ml, 173,1 mmoles) em DCM (108 ml) foi adicionado MsCl (9,6 ml, 124,0 mmoles) por gotejamento a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi bruscamente arrefecida com água (80 ml). A camada aquosa foi extraída com DCM (50 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para dar dimetanossulfonato de 2- (benziloxi)butano-1,4-diila (17,5 g, rendimento: 97%) como um óleo marrom. RMN a 1 H (400 MHz, CDCl3) δ = 7,41-7,29 (m, 5H), 4,75-4,54 (m, 2H), 4,44-4,31 (m, 3H), 4,24-4,20 (m, 1H), 3,92-3,85 (m, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,10- 1,97 (m, 2H). Etapa 4 - Síntese de 7-benziloxi-5,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepina e 6-benziloxi-
5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepina: n Bn O O B
O N O N N N
[0623] A uma solução agitada de 1H-pirazol-5- ol (55 g, 65,4 mmoles) em DMF (200 ml) foi adicionado K2CO3 (31,6 g, 229 mmoles) e a mistura foi agitada a 130 °C durante 30 minutos. Em seguida, uma solução de dimetanossulfonato de 2-(benziloxi)butano-1,4-diila (27,7 g, 78,5 mmoles) em DMF (50 ml) foi adicionada e a mistura foi permitida agitar a 130 °C durante mais 16 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e concentrada. O resíduo cru foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (10% de EtOAc em éter de petróleo) para dar 7-benziloxi-5,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepina (5,7 g, rendimento: 36%) e 6-benziloxi-5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepina (720 mg, rendimento: 5%) ambos como óleo incolor.
[0624] 7-benziloxi-5,6,7,8- 1 tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepina: RMN a H (400 MHz, CDCl3) δ = 7,37-7,29 (m, 6H), 5,71 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,55-4,52 (m, 2H), 4,29-4,19 (m, 2H), 4,13-4,05 (m, 1H), 3,82-3,78 (m, 1H), 2,23-2,18 (m, 2H).
[0625] 6-benziloxi-5,6,7,8- 1 tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepina: RMN a H (400 MHz, CDCl3) δ = 7,41-7,29 (m, 5H), 7,24 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,71 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,53-4,44 (m, 1H),
4,16-4,07 (m, 2H), 4,07-4,02 (m, 1H), 3,86-3,80 (m, 1H), 2,11-2,04 (m, 2H). Etapa 5 - Síntese de 5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepin-7-ol:
HO O N N
[0626] A uma solução agitada de 7-benziloxi- 5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepina (3 g, 12,3 mmoles) em EtOH (30 ml) foi adicionado paládio úmido a 10% (1,5 g, 1,4 mmol) em carbono e a mistura foi agitada a 50 °C sob uma atmosfera de H2 (0,31 MPa (45 psi)). Após 12 horas, a reação foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada em uma curta almofada de Celite. O filtrado foi concentrado e o resíduo cru foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (50% de EtOAc em éter de petróleo) para dar 5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepin-7-ol (1,4 g, rendimento: 75%) como um sólido branco. MS: m/z 154,8 (M+H+). Etapa 6 - Síntese de 7-metoxi-5,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepina:
O O N N
[0627] A uma solução de 5,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepin-7-ol (1,5 g, 9,7 mmoles) em MeCN (30 ml) foi adicionado MeI (1,8 ml, 28,9 mmoles) e Ag2O (4,5 g, 19,5 mmoles) à temperatura ambiente. Após 16 horas, a mistura de reação foi filtrada em uma curta almofada de Celite. A almofada de celite foi lavada com EtOH (2 ml x 3). O filtrado foi concentrado e o resíduo cru foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (40% de EtOAc em éter de petróleo) para dar 7- metoxi-5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepina (1,25 1 g, rendimento: 76%) como um óleo amarelo. RMN a H (400 MHz, CDCl3) δ = 7,30-7,26 (m, 1H), 5,69 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,50-4,45 (m, 1H), 4,25-4,07 (m, 3H), 3,64-3,58 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 2,22-2,16 (m, 2H). Etapa 7 - Síntese de 3-bromo-7-metoxi-5,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepina:
O O N
N Br
[0628] A uma solução de 7-metoxi-5,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepina (1,13 g, 6,7 mmoles) em MeCN (24 ml) foi adicionado NBS (1,2 g, 6,7 mmoles). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo cru foi purificado por cromatografia em coluna flash (sílica, 30% de EtOAc em éter de petróleo) para dar 3-bromo-7-metoxi-5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepina (1,38 g, rendimento: 83%) como um sólido amarelo. RMN a 1 H (400 MHz, CDCl3) δ = 7,28 (s, 1H), 4,53- 4,48 (m, 1H), 4,24-4,17 (m, 3H), 3,65-3,61 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 2,24-2,20 (m, 2H). Etapa 8 - Síntese de 7-metoxi-N’-tritil-5,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida:
O O N N O
S NTrt H2N
[0629] A uma solução de 3-bromo-7-metoxi- 5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepina (600 mg, 2,4 mmoles) em THF (20 ml) foi adicionado n-BuLi (2,5 M em hexano, 1,2 ml, 3,0 mmoles) por gotejamento a -78 °C. Após 1 hora, uma solução de TrtNSO (890 mg, 2,9 mmoles) em THF (2 ml) foi adicionada por gotejamento. A reação foi deixada agitar a -78 °C por 20 minutos ponto no qual foi colocada em um banho de gelo de 0 °C onde foi agitada durante mais 10 minutos. t-BuOCl (0,3 ml, 2,9 mmoles) foi adicionado por gotejamento a 0 °C. Após 20 minutos, gás NH3 foi borbulhado através da mistura durante 10 minutos. A reação foi amornada à temperatura ambiente e agitada durante mais 16 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo cru foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (50% de EtOAc em éter de petróleo) para dar 7-metoxi-N’- tritil-5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepina-3- sulfonimidamida (200 mg, rendimento 33%) como um sólido branco. MS: m/z 511,1 (M+H+). Etapa 9 - Síntese de N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-7-metoxi-N’-tritil-5,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida:
O O N N O O S
N N TrtN H H
[0630] A uma solução agitada de 7-metoxi-N’- tritil-5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepina-3- sulfonimidamida (657 mg, 1,3 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado MeONa (109 mg, 2,0 mmoles) a 0 °C sob uma atmosfera de nitrogênio. Após 20 minutos, uma solução de 4- isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (536 mg, 2,7 mmoles) em THF (2 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi deixada agitar à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo cru foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, 50% de EtOAc em éter de petróleo) para dar N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-7- metoxi-N’-tritil-5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida (605 mg, rendimento: 65%) como sólido branco. MS: m/z 710,1 (M+H+). Etapa 10 - Síntese de N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen- 4-il)carbamoil)-7-metoxi-5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida:
O O N N O O S
N N H2N H
[0631] A uma solução agitada de N- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-7-metoxi- N’-tritil-5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepina-3- sulfonimidamida (605 mg, 0,9 mmol) em DCM (46 ml) foi adicionado MeSO3H (0,06 ml, 0,9 mmol) à temperatura ambiente. Após 1 hora, água (1 ml) foi adicionada e a reação foi basificada com NaHCO3 (sólido) para pH = 8. A mistura foi filtrada e lavada com MeOH (20 ml). O filtrado foi concentrado e o resíduo cru foi purificado por prep-TLC (sílica, 5% de MeOH em DCM) para dar N’-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-7-metoxi-5,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida (191 mg, rendimento: 49%) como um sólido branco. MS: m/z 446,0 (M+H+). Etapa 11 - (S,7S)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-7-metoxi-5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida， (R,7S)-N’- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-7-metoxi- 5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepina-3- sulfonimidamida, (S,7R)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-7-metoxi-5,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida e (R,7R)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-7-metoxi-5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida (Exemplo 88, Exemplo 89, Exemplo 90 e Exemplo 91):
O O O O N N N O O N O O S S
N N N N H2N H H2N H
O O O O N N N O O N O O S S
N N N N H2N H H2N H e
[0632] N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-
il)carbamoil)-7-metoxi-5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida (212 mg, 0,48 mmol) foi separada por meio do uso de SFC quiral (Chiralpak AD (250 mm * 30 mm, 10 um, CO2/MeOH supercrítico + 0,1% de NH4OH = 60/40; 80 ml/min) para dar pico 3 (Método G, 4,71 min, 331,5 mg, rendimento: 15%), pico 4 ((Método G, 7,64 min, 34,8 mg, rendimento: 16%) e 84 mg mistura de pico 1 e pico 2, que foi separado com o uso de SFC quiral (Cellulose-2 (250 mm * 30 mm, 10 um, CO2/MeOH supercrítico + 0,1% de NH4OH = 45/55; 80 ml/min) para dar pico 1 (Método H, 3,68 min, 35 mg, rendimento: 17%) e pico 2 (Método H, 4,78 min, 30,4 mg, rendimento: 14%) todos como sólidos brancos. A estereoquímica foi arbitrariamente atribuída a cada estereoisômero.
[0633] Pico 1: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1 8,19 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,33 (s, 2H), 6,86 (s, 1H), 4,52-4,48 (m, 1H), 4,28-4,20 (m, 2H), 4,12-4,05 (m, 1H), 3,70-3,67(m, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,77 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,67 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,20-2,12 (m, 2H), 1,96-1,89 (m, 4H). MS: m/z 446,1 (M+H+). Composto 90
[0634] Pico 2: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1 8,23 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,31 (s, 2H), 6,86 (s, 1H), 4,52-4,48 (m, 1H), 4,28-4,21 (m, 2H), 4,07-4,02 (m, 1H), 3,69-3,66 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,78 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,69-2,62 (m, 4H), 2,19-2,13 (m, 2H), 1,97-1,89 (m, 4H). MS: m/z 446,1 (M+H+). Composto 91
[0635] Pico 3: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1 8,22 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,30 (s, 2H), 6,86 (s, 1H), 4,52-4,47 (m, 1H), 4,28-4,20 (m, 2H), 4,07-4,02 (m, 1H), 3,70-3,66 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,77 (t, J = 7,2 Hz, 4H),
2,70-2,60 (m, 4H), 2,20-2,11 (m, 2H), 1,96-1,89 (m, 4H), MS: m/z 446,1 (M+H+). Composto 88
[0636] Pico 4: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1 8,18 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,32 (s, 2H), 6,86 (s, 1H), 4,53-4,48 (m, 1H), 4,27-4,20 (m, 2H), 4,11-4,06 (m, 1H), 3,70-3,66 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,77 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,67-2,61 (m, 4H), 2,20-2,12 (m, 2H), 1,96-1,91 (m, 4H), MS: m/z 446,1 (M+H+). Composto 89 Exemplo 86, Exemplo 87, Exemplo 92 e Exemplo 93 (S,6R)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6-metoxi-5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida, (R,6R)-N’- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6-metoxi- 5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepina-3- sulfonimidamida, (S,6S)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6-metoxi-5,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida e (R,6S)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6-metoxi-5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida:
O O O O N N N O O N O O S S
N N N N H2N H H2N H
O O O O N N N O O N O O S S
N N N N H2N H H2N H e Etapa 1~6 - Síntese de N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6-metoxi-5,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida:
O O N N O O S
N N H2N H
[0637] N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6-metoxi-5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida foi preparada com o uso do procedimento geral descrito para a preparação de N’- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-7-metoxi- 5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepina-3- sulfonimidamida (Exemplo 86, Exemplo 87, Exemplo 92 e Exemplo 93) por meio da substituição de 7-(benziloxi)- 5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepina com 6- (benziloxi)-5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepina na Etapa 5. Etapa 7 - (S,6R)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6-metoxi-5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida, (R,6R)-N’- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6-metoxi- 5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepina-3-
sulfonimidamida, (S,6S)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6-metoxi-5,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida e (R,6S)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6-metoxi-5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida (Exemplo 86, Exemplo 87, Exemplo 92 e Exemplo 93):
O O O O N N N O O N O O S S
N N N N H2N H H2N H
O O O O N N N O O N O O S S
N N N N H2N H H2N H e
[0638] N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6-metoxi-5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida (103 mg, 0,23 mmol) foi separada por meio do uso de SFC quiral (Chiralpak AD (250 mm * 30 mm, 10 um), CO2/EtOH supercrítico + 0,1% de NH4OH = 50/50; 70 ml/min) para dar pico 1 (Método I, 2,95 min, 14,9 mg, rendimento: 14%), pico 2 (Método I, 3,69 min, 14 mg, rendimento: 13%), pico 3 (Método I, 4,59 min, 15,9 mg, rendimento: 14%) e pico 4 (Método I, 8,46 min, 18 mg, rendimento: 17%) todos como sólido branco. A estereoquímica foi arbitrariamente atribuída a cada estereoisômero.
[0639] Pico 1: RMN a 1 H (400 MHz, DMSO-d6) δ =
8,22 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,29 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 4,27-4,22 (m, 2H), 4,12-4,04 (m, 2H), 3,73-3,67 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,76 (t, J = 6,8 Hz, 4H), 2,71-2,66 (m, 4H), 1,96-1,90 (m, 6H). MS: m/z 446,1 (M+H+). Composto 86
[0640] Pico 2: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1 8,14 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,27 (s, 2H), 6,82 (s, 1H), 4,23-4,18 (m, 2H), 4,07-4,04 (m, 2H), 3,67-3,66 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,73 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,62-2,52 (m, 4H), 1,92-1,84 (m, 6H). MS: m/z 446,1 (M+H+). Composto 87
[0641] Pico 3: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1 8,13 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,22 (s, 2H), 6,81 (s, 1H), 4,24-4,18 (m, 2H), 4,15-4,05 (m, 2H), 3,69-3,66 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,73 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,60 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 1,92-1,80 (m, 6H). MS: m/z 446,1 (M+H+). Composto 92
[0642] Pico 4: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1 8,19 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,27-4,21 (m, 2H), 4,13-4,02 (m, 4H), 3,72-3,68 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 2,76 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,69-2,60 (m, 4H), 1,96-1,88 (m, 6H). MS: m/z 446,1 (M+H+). Composto 93 Exemplo 94 N-ciano-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6,6-dimetil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida
[0643] (N-ciano-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-
indacen-4-il)carbamoil)-6,6-dimetil-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida foi preparada com o uso do procedimento geral descrito para a preparação de (R,6S)-N-ciano-6-(dimetilamino)-N’-((8-fluoro- 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (Exemplo 104), por meio da substituição de (S,6S)-6- (dimetilamino)-N’-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida com (N’-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,6-dimetil-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida na 1 Etapa 1 (mistura de enantiômeros). RMN a H (400 MHz, DMSO- d6) δ 7,71 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 4,05 - 3,94 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 2,79 - 2,61 (m, 8H), 1,90 (p, J = 7,3 Hz, 4H), 1,03 (s, 3H), 1,02 (s, 3H). MS: m/z 455,2 (M+H+). Exemplo 95 (S)-N-(N-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidoil)acetamida:
Etapa 1 - Síntese de (S)-N-(N-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidoil)acetamida (Exemplo 95):
[0644] Cloreto de acetila (2,1 mg, 1,9 µl, 26 µmoles) foi adicionado por gotejamento a uma solução de (R)-N’-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida (10 mg, 24 µmoles) em piridina (1,0 ml) a 0 °C. Após 1 hora, tolueno (10 ml) foi adicionado e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo cru foi dissolvido em MeOH (1 ml) e purificado por prep-HPLC para proporcionar (S)-N-(N-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidoil)acetamida (2,0 mg, rendimento: 18% - como um estereoisômero desconhecido) como um sólido branco. MS: m/z 462 (M+H+).
Exemplo 96 e Exemplo 97 (R)-N’-((1-(2,2-difluoroetil)-3,5-diisopropil-1H-pirazol-4- il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida e (S)-N’-((1-(2,2-difluoroetil)-3,5- diisopropil-1H-pirazol-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida
[0645] (R)-N’-((1-(2,2-difluoroetil)-3,5- diisopropil-1H-pirazol-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (S)-N’-((1- (2,2-difluoroetil)-3,5-diisopropil-1H-pirazol-4- il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida foram preparadas com o uso do procedimento geral descrito para a preparação de (S)-N’-((1-etil-3,5- diisopropil-1H-pirazol-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (R)-N’-((1- etil-3,5-diisopropil-1H-pirazol-4-il)carbamoil)-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (Exemplo 98 e Exemplo 99), por meio da substituição de iodoetano com 1,1-difluoro-2-iodoetano na Etapa 3. Após prep-HPLC e prep-SFC quiral (Etapa 6), dois isômeros de estereoquímica absoluta desconhecida foram isolados Pico 1 (Método T, 0,49 min) e Pico 2 (Método T, 0,78 min).
[0646] Pico 1: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1 7,61 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,21 (s, 2H), 6,52 - 5,98 (m, 1H), 4,56 - 4,21 (m, 4H), 4,09 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,96 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 2,79 - 2,65 (m, 1H), 2,17 (q, J = 4,8 Hz, 2H), 1,27 - 0,96 (m, 12H). MS: m/z 460,2 (M+H+).
[0647] Pico 2: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1 7,61 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,24 (d, J = 19,3 Hz, 2H), 6,46
- 6,03 (m, 1H), 4,56 - 4,21 (m, 4H), 4,09 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,97 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 2,73 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 2,25 - 2,07 (m, 2H), 1,32 - 0,88 (m, 12H). MS: m/z 460,2 (M+H+). Exemplo 98 e Exemplo 99 (S)-N’-((1-etil-3,5-diisopropil-1H-pirazol-4-il)carbamoil)- 6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida e (R)-N’-((1-etil-3,5-diisopropil-1H- pirazol-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida: Etapa 1: Síntese de 3,5-diisopropil-1H-pirazol:
[0648] Hidrazina (330 mg, 10 mmoles) foi adicionada a uma solução de 2,6-dimetilheptano-3,5-diona (1,6 g, 10 mmoles) em etanol (40 ml) à temperatura ambiente. Após 2 horas, a reação foi concentrada em vácuo para proporcionar 3,5-diisopropil-1H-pirazol (1,5 g, 10 mmoles, rendimento: 100%) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS: m/z 153,1 (M+H+). Etapa 2: Síntese de 3,5-diisopropil-4-nitro-1H-pirazol:
[0649] 3,5-Diisopropil-1H-pirazol (1,5 g, 10,0 mmoles) foi dissolvido em ácido nítrico concentrado (3,2 ml) e ácido sulfúrico concentrado (2,4 ml) e a solução foi aquecida a 100 °C. Após 10 horas, a reação foi diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada água (2x), salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada em vácuo para proporcionar 3,5-diisopropil-4- nitro-1H-pirazol (1,6 g, 8,4 mmoles, rendimento: 84%) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS: m/z 198,1 (M+H+). Etapa 3: Síntese de 1-etil-3,5-diisopropil-4-nitro-1H- pirazol:
[0650] Iodoetano (1,1 g, 6,8 mmoles) foi adicionado à mistura de 3,5-diisopropil-4-nitro-1H-pirazol (1,2 g, 6,2 mmoles) e K2CO3 (940 mg, 6,8 mmoles) em DMF (30 ml) e a reação foi aquecida a 50 °C. Após 4 horas, a reação foi diluída com acetato de etila. O orgânico foi lavado com água (3x), seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e concentrado em vácuo para proporcionar 1-etil-3,5- diisopropil-4-nitro-1H-pirazol (1,5 g, 6,0 mmoles, rendimento: 96%) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS: m/z 226,1 (M+H+). Etapa 4: Síntese de 1-etil-3,5-diisopropil-1H-pirazol-4-
amina:
[0651] HCl concentrado (1,5 ml) foi adicionado à mistura de 1-etil-3,5-diisopropil-4-nitro-1H-pirazol (1,5 g, 6,0 mmoles) e zinco (1,2 g, 18,0 mmoles) em ácido acético (80 ml) à temperatura ambiente. Após 15 minutos, a reação foi diluída com acetato de etila. O orgânico foi lavado com bicarbonato de sódio aquoso saturado e concentrado em vácuo. O resíduo cru foi purificado por cromatografia em coluna flash (sílica, 1 - 10% de MeOH em DCM) para proporcionar 1-etil-3,5-diisopropil-1H-pirazol-4- amina (1,1 g, 5,0 mmoles, rendimento: 83%). MS: m/z 1961,2 (M+H+). Etapa 5: Síntese de 1-etil-4-isocianato-3,5-diisopropil-1H- pirazol:
[0652] Trifosgênio (177 mg, 0,6 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-etil-3,5-diisopropil-1H- pirazol-4-amina (361 mg, 1,7 mmol) e trietilamina (201 mg, ° 2,0 mmoles) em THF (8 ml) e a mistura foi aquecida a 80 C. Após 1 hora, a reação foi filtrada e concentrada em vácuo para proporcionar 1-etil-4-isocianato-3,5-diisopropil-1H- pirazol (375 mg, 1,7 mmol, 100% de rendimento) que foi usado imediatamente na próxima etapa sem purificação adicional. MS: m/z 222,1 (M+H+). Etapa 6: Síntese de (S)-N’-((1-etil-3,5-diisopropil-1H- pirazol-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (R)-N’-((1-etil-3,5- diisopropil-1H-pirazol-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (Exemplo 98 e Exemplo 99):
[0653] NaH (60% em óleo mineral, 46 mg, 1,8 mmol) foi adicionado a uma solução de N’-(terc- butildimetilsilil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (397 mg, 0,9 mmol) e 1- etil-4-isocianato-3,5-diisopropil-1H-pirazol (200 mg, 0,9 mmol) em THF (3 ml) à temperatura ambiente. Após 10 minutos, a reação foi resfriada a 0 °C. Água (0,5 ml) foi adicionada e a reação foi concentrada em vácuo. HCl (4M em dioxano, 2 ml) foi adicionado ao resíduo cru e a reação foi deixada agitar à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo cru foi co- evaporado com dioxano (2x), então purificado por HPLC de fase reversa (0,1% de NH4OH:ACN) e SFC quiral (Chiralcel OX (150 x 21 mm, 5 um), metanol c/ 0,1% de NH4OH) para dar pico 1 ((Método V, 0,45 min, 20 mg, rendimento: 5,2%) e pico 2 (Método V, 0,67 min, 20 mg, rendimento: 5,2%). A estereoquímica foi arbitrariamente atribuída a cada estereoisômero.
[0654] Pico 1: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1 7,53 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,21 (s, 2H), 4,44 - 4,29 (m, 2H), 4,09 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,93 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,93 (p, J = 7,0 Hz, 2H), 2,73 (h, J = 7,1 Hz, 2H), 2,17 (q, J = 4,6 Hz, 2H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,17 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,09 (dd, J = 6,9, 2,1 Hz, 6H). MS: m/z 424,2 (M+H+).
[0655] Pico 2: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1 7,53 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,21 (s, 2H), 4,44 - 4,29 (m, 2H), 4,09 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,93 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,92 (h, J = 7,1 Hz, 1H), 2,73 (h, J = 7,1 Hz, 1H), 2,17 (q, J = 4,6 Hz, 2H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,17 (d, J = 7,1 Hz, 5H), 1,08 (dd, J = 7,0, 2,1 Hz, 6H). MS: m/z 424,2 (M+H+). Exemplo 100 e Exemplo 101 (S)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)- 6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]tiazina-3- sulfonimidamida e (R)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen- 4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]tiazina- 3-sulfonimidamida:
S S N N N O O N O O S S
N N N N H2N H H2N H e Etapa 1 - Síntese de 3-bromo-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]tiazina:
S N
N Br
[0656] A uma solução de 6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]tiazina (190 mg, 1,36 mmol) em MeCN (6 ml) foi adicionado NBS (241 mg, 1,36 mmol) a 0 °C. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi concentrada até secura e o resíduo cru foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0- 9% de EtOAc em PE) para dar 3-bromo-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]tiazina (260 mg, rendimento: 87%) como um sólido branco. RMN a 1 H (400 MHz, CDCl3): δ = 7,45 (s, 1H), 4,23 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,12 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,45-2,35 (m, 2H). MS: m/z 219,0 (M+H+). Etapa 2 - Síntese de N’-tritil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]tiazina-3-sulfonimidamida:
S N N O
S NTrt H2N
[0657] A uma solução de 3-bromo-6,7-di-hidro- 5H-pirazol[5,1-b][1,3]tiazina (260 mg, 1,19 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado n-BuLi (2,5 M em hexano, 0,5 ml, 1,31 mmol) por gotejamento a -78 °C sob uma atmosfera de N2 . Após 30 minutos, uma solução de TrtNSO (400 mg, 1,31 mmol) em THF (1 ml) foi adicionada por gotejamento. A reação foi deixada agitar a -78 °C por 30 minutos ponto no qual foi colocada em um banho de gelo de 0 °C onde foi agitada durante mais 10 minutos. Hipoclorito de terc-butila (0,15 ml, 1,31 mmol) foi adicionado por gotejamento a 0 °C. Após
30 minutos, gás NH3 foi borbulhado através da mistura durante 10 minutos. A reação foi amornada à temperatura ambiente e agitada durante mais 16 horas. A reação foi concentrada até secura e o resíduo cru foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-80% de EtOAc em PE) para dar N’-tritil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]tiazina-3-sulfonimidamida (300 mg, rendimento: 54%) como um sólido branco. RMN a 1 H (400MHz, DMSO-d6) δ 7,47- 7,40 (m, 7H), 7,20-7,11 (m, 6H), 7,10-7,05 (m, 3H), 6,32 (s, 2H), 4,11-3,95 (m, 2H), 2,99 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,24- 2,11 (m, 2H). Etapa 3 - Síntese de N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-N’-tritil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]tiazina-3-sulfonimidamida:
S N N O O S
N N TrtN H H
[0658] A uma solução agitada de N’-tritil-6,7- di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]tiazina-3-sulfonimidamida (200 mg, 0,43 mmol) em THF (6 ml) foi adicionado MeONa (26 mg, 0,48 mmol) a 0 °C. Após 15 minutos, 4-isocianato- 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (104 mg, 0,52 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A reação foi bruscamente arrefecida com MeOH (1 ml), concentrada até secura e o resíduo cru foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0- 5% de MeOH em DCM) para proporcionar N-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-N’-tritil-6,7-di-hidro- 5H-pirazol[5,1-b][1,3]tiazina-3-sulfonimidamida (220 mg,
rendimento: 77%) como um sólido branco. Etapa 4 - Síntese de N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen- 4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]tiazina- 3-sulfonimidamida:
S N N O O S
N N H2N H
[0659] A uma solução de N-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-N’-tritil-6,7-di-hidro- 5H-pirazol[5,1-b][1,3]tiazina-3-sulfonimidamida (220 mg, 0,33 mmoles) em DCM (12 ml) foi adicionado MeSO3H (6 gotas) a 0 °C. A reação foi amornada à temperatura ambiente. Após 1 hora, a reação foi basificada com NaHCO3 aquoso saturado, concentrada até secura e o resíduo cru foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-1% de MeOH em DCM) para dar N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]tiazina-3- sulfonimidamida (80 mg, rendimento: 40%) como um sólido branco. MS: m/z 418,2 (M+H+). Etapa 5 - Síntese de (S)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]tiazina-3-sulfonimidamida e (R)-N’-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]tiazina-3-sulfonimidamida (Exemplo 100 e Exemplo 101):
S S N N N O O N O O S S
N N N N H2N H H2N H e
[0660] N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]tiazina-3- sulfonimidamida (80 mg, 0,19 mmol) foi separada por SFC quiral (Chiralpak AS (250 mm*30 mm, 10 um); CO2/EtOH supercrítico + 0,1% de NH4OH = 65/35; 70 ml/min) para dar (S)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)- 6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]tiazina-3- sulfonimidamida (pico 1,25 mg, 70% pureza) como um sólido branco e (R)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]tiazina-3- sulfonimidamida (Método C, 4,21 min, pico 2, 17,2 mg, rendimento: 22%). O pico 1 foi adicionalmente purificado por SFC quiral (Chiralpak AD (250 mm*30 mm, 10 um); CO2/EtOH supercrítico + 0,1% de NH4OH = 40/40; 80 ml/min) para dar (S)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]tiazina-3- sulfonimidamida (Método C, 3,97 min, pico 1, 14,4 mg, rendimento: 18%) como um sólido branco. A estereoquímica foi arbitrariamente atribuída a cada estereoisômero.
[0661] Pico 1: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1 8,17 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,33 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 4,19 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,12 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,70-2,65 (m, 4H), 2,28-2,21 (m, 2H), 1,96-1,85 (m, 4H). MS: m/z 418,0 (M+H+).
[0662] Pico 2: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1 8,18 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,36 (s, 2H), 6,86 (s, 1H),
4,20 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,12 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 2,73-2,65 (m, 4H), 2,28-2,21 (m, 2H), 1,96-1,85 (m, 4H). MS: m/z 418,0 (M+H+).
Exemplo 102 e Exemplo 103 (S)-N’-((2,4-diisopropil-6-metoxipiridin-3-il)carbamoil)- 6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida e (R)-N’-((2,4-diisopropil-6-metoxipiridin- 3-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina- 3-sulfonimidamida:
O O N O N O N O O N O O S N S N
N N N N H2N H H2N H e Etapa 1 - Síntese de N-((2,4-diisopropil-6-metoxipiridin-3- il)carbamoil)-N’-tritil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida:
O N O N O O S N
N N TrtN H H
[0663] A uma solução de N’-tritil-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (200 mg, 0,45 mmol) em THF (12 ml) foi adicionado MeONa (37 mg, 0,67 mmol) a 0 °C sob uma atmosfera de nitrogênio. Após 20 minutos, uma solução de 3-isocianato-2,4-diisopropil-6- metoxipiridina (159 mg, 0,68 mmol) em THF (8 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A reação foi bruscamente arrefecida com MeOH (5 ml), filtrada e concentrada até secura. O resíduo cru foi purificado por Prep-TLC (EtOAc) para dar N- ((2,4-diisopropil-6-metoxipiridin-3-il)carbamoil)-N’- tritil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida (99 mg, rendimento: 32%) como um sólido branco. MS: m/z 679,3 (M+H+). Etapa 2 - Síntese de N’-((2,4-diisopropil-6-metoxipiridin- 3-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina- 3-sulfonimidamida:
O N O N O O S N
N N H2N H
[0664] A uma solução agitada de N’-((2,4- diisopropil-6-metoxipiridin-3-il)carbamoil)-N-tritil-6,7- di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (99 mg, 0,15 mmol) em DCM (8 ml) foi adicionada MeSO3H (0,01 ml, 0,15 mmol) a 0 °C. Após 1 hora, a mistura de reação foi basificada com NaHCO3 aquoso saturado e DCM diluído (10 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo cru foi purificado por prep-TLC (5% de MeOH em diclorometano) para dar N’-((2,4- diisopropil-6-metoxipiridin-3-il)carbamoil)-6,7-di-hidro- 5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (60 mg, rendimento: 94%) como um sólido branco. MS: m/z 437,1 (M+H+). Etapa 3 - Síntese de (S)-N’-((2,4-diisopropil-6- metoxipiridin-3-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (R)-N’-((2,4- diisopropil-6-metoxipiridin-3-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-
5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (Exemplo 102 e Exemplo 103):
O O N O N O N O O N O O S N S N
N N N N H2N H H2N H e
[0665] N’-((2,4-diisopropil-6-metoxipiridin-3- il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida (60 mg, 0,14 mmol) foi separada por SFC quiral (Chiralpak OJ (250 mm * 30 mm, 5 um), CO2/EtOH supercrítico + 0,1% de NH4OH = 40/60; 60 ml/min) para dar (S)-N’-((2,4-diisopropil-6-metoxipiridin-3-il)carbamoil)- 6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida (Método J, 2,57 min, pico 1, 9 mg, rendimento: 15%) e (R)-N’-((2,4-diisopropil-6- metoxipiridin-3-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (Método J, 2,74 min, pico 2, 15,7 mg, rendimento: 26%) ambos como sólidos brancos. A estereoquímica foi arbitrariamente atribuída a cada estereoisômero.
[0666] Pico 1: RMN a 1 H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,00 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,24 (s, 2H), 6,45 (s, 1H), 4,42-4,34 (m, 2H), 4,09 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,21-3,15 (m, 1H), 3,04-2,97(m, 1H), 2,19-2,11 (m, 2H), 1,10-1,00 (m, 12H). MS: m/z 437,1 (M+H+).
[0667] Pico 2: RMN a 1 H (400 MHz, DMSO- d6) δ = 8,00 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,24 (s, 2H), 6,45 (s, 1H), 4,42-4,33 (m, 2H), 4,10 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,21-3,15 (m, 1H), 3,00-2,95 (m, 1H), 2,19-2,11 (m, 2H), 1,10-1,00 (m, 12H). MS: m/z 437,1 (M+H+).
Exemplo 104: (R,6S)-N-ciano-6-(dimetilamino)-N’-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida, amônia:
Etapa 1 - Síntese de (R,6S)-N-ciano-6-(dimetilamino)-N’- ((8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)- 6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida, amônia (Exemplo 104):
Brometo de cianogênio (1 M em diclorometano, 30 µl, 30 µmoles) foi adicionado a uma solução de (S,6S)-6- (dimetilamino)-N’-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (10 mg, 0,02 mmol) em DMF (0,5 ml) à temperatura ambiente.
Após 30 minutos, bicarbonato de sódio aquoso saturado (50 ml) foi adicionado e a solução resultante foi diretamente purificada por HPLC de fase reversa (5 - 50% de ACN em 0,1% de NH4OH (aq)) para dar (R,6S)-N-ciano-6-(dimetilamino)-N’-((8-fluoro- 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida, 1 amônia (4,5 mg, rendimento: 45%). RMN a H (400 MHz, DMSO- d6) δ = 7,87 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,72 - 4,08 (m, 4H), 2,74 (ddd, J = 30,2, 15,2, 7,9 Hz, 8H), 2,10 - 1,84 (m, 4H). MS: m/z 488,2 (M+H+).
Exemplo 105, Exemplo 106, Exemplo 109 e Exemplo 110 (S,7S)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-7-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida, (R,7S)-N’- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-7- (metilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida, (S,7R)-N’- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-7- (metilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida e (R,7R)-N’- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-7- (metilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida:
H H N N O O N N N O O N O O S S
N N N N H2N H H2N H
H H N N O O N N N O O N O O S S
N N N N H2N H H2N H e Etapa 1 - Síntese de 5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepin-7-ol:
HO O N N
[0668] A uma solução de 7-(benziloxi)-5,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepina (7,2 g, 29,47 mmoles) em EtOH (72 ml) foi adicionado um Pd a 10% (3,6 g, 3,38 mmoles) em carbono. A mistura foi agitada a 50 °C sob uma atmosfera de hidrogênio (0,31 MPa (45 psi)) por 96 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado para dar 5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepin-7-ol (4,11 g, rendimento: 91%) como um sólido branco, que foi 1 usado na etapa seguinte sem purificação adicional. RMN a H (400 MHz, CDCl3) δ = 7,27 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,73 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,43-4,30 (m, 1H), 4,28-4,12 (m, 4H), 2,25-2,07 (m, 2H). MS: m/z 154,8 (M+H+). Etapa 2 - Síntese de metanossulfonato de 5,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepin-7-ila: MsO
O N N
[0669] A uma solução de 5,6,7,8-
tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepin-7-ol (3,81 g, 24,71 mmoles) em piridina (38 ml) foi adicionado MsCl (3,94 g, 34,4 mmoles) à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. Após 4 horas, a reação foi concentrada e água (50 ml) foi adicionada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (100 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml x 2), secas sobre Na2SO4 e concentradas para dar metanossulfonato de 5,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepin-7-ila (5,7 g, rendimento: 99%) como um sólido branco, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS: m/z 232,9 (M+H+). Etapa 3 - Síntese de (5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepin-7-il)carbamato de terc-butila:
H Boc N
O N N
[0670] Uma mistura de metanossulfonato de 5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepin-7-ila (2,36 g, 10,16 mmoles) e NaN3 (1,88 g, 28,89 mmoles) em DMF (25 ml) foi agitada a 120 °C sob atmosfera de nitrogênio por 2 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi usada na próxima etapa diretamente. MS: m/z 179,9 (M+H+).
[0671] A uma mistura de reação foi adicionado Pd a 10% (1,39 g, 13,04 mmoles) em carbono, Boc2O (3,33 g, 15,24 mmoles) e MeOH (25 ml) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi deixada agitar sob atmosfera de hidrogênio (0,34 MPa (50 psi)) por 16 horas. A reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado. Água (10 ml) foi adicionada ao resíduo cru. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (100 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml x 2), secas sobre Na2SO4, concentradas e o resíduo cru foi purificado por coluna de gel de sílica (0-50% de EtOAc em éter de petróleo) para dar (5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepin-7- il)carbamato de terc-butila (2,45 g, rendimento: 95%) como um sólido branco. MS: m/z 197,9 (M-56+H+). Etapa 4 - Síntese de (3-bromo-5,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepin-7-il)carbamato de terc-butila:
H Boc N
O N
N Br
[0672] A uma solução de (5,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepin-7-il)carbamato de terc-butila (2,45 g, 9,67 mmoles) em MeCN (50 ml) foi adicionado NBS (2,07 g, 11,61 mmoles) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi concentrada até secura e o resíduo foi purificado por coluna de gel de sílica (0-50% de EtOAc em éter de petróleo) para dar (3-bromo-5,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepin-7-il)carbamato de terc-butila (2,78 g, rendimento: 86%) como um sólido amarelo. MS: m/z 276,8 (M-56+H+). Etapa 5 - Síntese de (3-bromo-5,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepin-7-il)(metil)carbamato de terc-butila:
Boc N
O N
N Br
[0673] A uma solução de (3-bromo-5,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepin-7-il)carbamato de terc-butila (2,78 g, 8,35 mmoles) em DMF (25 ml) foi adicionado NaH (60% em óleo mineral, 0,67 g, 16,71 mmoles) a 0 °C sob atmosfera de nitrogênio. Após 1 hora, MeI (2,6 ml, 41,77 mmoles) foi adicionado por gotejamento. A mistura resultante foi amornada à temperatura ambiente e deixada agitar durante mais 16 horas. A reação foi vertida em água (100 ml). A camada aquosa foi extraída uma vez com acetato de etila (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml x 3), secas sobre Na2SO4 e concentradas até secura. O resíduo cru foi purificado por coluna de gel de sílica (0-33% de EtOAc em éter de petróleo) para dar (3-bromo-5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepin-7-il)(metil)carbamato de terc-butila (2,25 g, rendimento: 78%) como um sólido branco. MS: m/z 289,8 (M+H+). Etapa 6 - Síntese de metil(3-(N’-tritilsulfamimidoil)- 5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepin-7- il)carbamato de terc-butila: Boc
N O N N O
S NTrt H2N
[0674] A uma solução de (3-bromo-5,6,7,8-
tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepin-7-il)(metil)carbamato de terc-butila (740 mg, 2,14 mmoles) em THF (10 ml) foi adicionado n-BuLi (2,5 M em hexano, 1,06 ml, 2,64 mmoles) por gotejamento a -78 °C sob uma atmosfera de nitrogênio. Após 1 hora, uma solução de TrtNSO (783 mg, 2,56 mmoles) em THF (1,84 ml) foi adicionada por gotejamento. A reação foi deixada agitar a -78 °C por 20 minutos ponto no qual foi colocada em um banho de gelo de 0 °C onde foi agitada durante mais 10 minutos. Hipoclorito de terc-butila (0,29 ml, 2,57 mmoles) foi adicionado por gotejamento a 0 °C. Após 20 minutos, gás NH3 foi borbulhado através da mistura durante 10 minutos. A reação foi amornada à temperatura ambiente e agitada durante mais 16 horas. A mistura de reação foi concentrada até secura e o resíduo foi purificado por coluna de gel de sílica (0-70% de EtOAc em éter de petróleo) para dar metil(3-(N’- tritilsulfamimidoil)-5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepin-7-il)carbamato de terc-butila (430 mg, rendimento: 35%) como um sólido amarelo. MS: m/z 610,1 (M+Na+). Etapa 7 - Síntese de (3-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-N’-tritilsulfamimidoil)-5,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepin-7-il)(metil)carbamato de terc-butila: Boc
N O N N O O S
N N TrtN H H
[0675] A uma solução de metil(3-(N’- tritilsulfamimidoil)-5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepin-7-il)carbamato de terc-butila (330 mg, 0,56 mmoles) em DMF (3 ml) e THF (15 ml) foi adicionado MeONa (46 mg, 0,84 mmol) a 0 °C sob uma atmosfera de nitrogênio. Após 20 minutos, uma solução de 4-isocianato-1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indaceno (224 mg, 1,12 mmol) em THF (9 ml) foi adicionada por gotejamento. A mistura de reação foi amornada à temperatura ambiente. Após 16 horas, a reação foi concentrada até secura e o resíduo cru foi purificado por prep-TLC (50% de EtOAc em éter de petróleo) para dar(3- (N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-N’- tritilsulfamimidoil)-5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepin-7-il)(metil)carbamato de terc-butila (316 mg, rendimento: 72%) como um sólido branco. MS: m/z 809,3 (M+Na+). Etapa 8 - Síntese de N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen- 4-il)carbamoil)-7-(metilamino)-5,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida:
H N O N N O O S
N N H2N H
[0676] A uma solução de (3-(N-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-N’- tritilsulfamimidoil)-5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepin-7-il)(metil)carbamato de terc-butila (320 mg, 0,41 mmol) em DCM (20 ml) foi adicionado MeSO3H (16 gotas) a 0 °C. A reação foi amornada à temperatura ambiente. Após 1 hora, a mistura de reação foi ajustada para pH = 8 com a adição de NaHCO3 aquoso saturado. A reação foi concentrada até secura e o resíduo cru foi purificado por prep-TLC (10% de MeOH em DCM) para dar N’- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-7- (metilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida (117 mg, rendimento: 65%) como um sólido amarelo. MS: m/z 445,1 (M+H+). Etapa 9 - Síntese de (S,7S)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-7-(metilamino)-5,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida, (R,7S)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-7-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida, (S,7R)-N’- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-7- (metilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida e (R,7R)-N’- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-7- (metilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida (Exemplo 105, Exemplo 106, Exemplo 109 e exemplo 110):
H H N N O O N N N O O N O O S S
N N N N H2N H H2N H
H H N N O O N N N O O N O O S S
N N N N H2N H H2N H e
[0677] N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-7-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida (154 mg, 0,35 mmol) foi separada por SFC quiral (Chiralpak AD (250 mm * 30mm, 10 um); CO2/0,1% de EtOH supercrítico + NH4OH = 55/45; 80 ml/min) para dar (S,7S)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-7-(metilamino)-5,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida (Método I, 2,96 min, pico 1, 22,4 mg, rendimento: 14%) como um sólido branco, (R,7S)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-7-(metilamino)-5,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida (Método I, 4,76 min, pico 4, 15,9 mg, rendimento: 10%) como um sólido branco e (7R)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-7-(metilamino)-5,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida (uma mistura dos picos 2 e 3, 76 mg, rendimento: 50%) como um sólido branco. (7R)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-7-(metilamino)-5,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida (mistura dos picos 2 e 3, 76 mg, 0,17 mmol) foi separada por SFC quiral (Chiralpak OD (250 mm * 30 mm, 5 um); CO2/0,1% de MeOH supercrítico + NH4OH = 70/30; 50 ml/min) para dar (S,7R)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-7-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1-
b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida (Método K, 4,75 min, pico 2, 15,6 mg, rendimento: 21%) e (R,7R)-N’- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-7- (metilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida (Método K, 4,91 min, pico 3, 11 mg, rendimento: 14%) ambos como sólido branco. A estereoquímica foi arbitrariamente atribuída a cada estereoisômero.
[0678] Pico 1: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1 8,19 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,27 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 4,38-4,02 (m, 4H), 2,77 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,67 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,20 -2,09 (m, 1H), 2,02-1,75 (m, 6H). MS: m/z 445,1 (M+H+). Composto 105
[0679] Pico 2: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1 8,20 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,43-4,05 (m, 4H), 2,77 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,67 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,20-2,10 (m, 1H), 1,99-1,89 (m, 6H). MS: m/z 445,1 (M+H+). Composto 109
[0680] Pico 3: RMN a 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,22 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,33 (s, 2H), 6,86 (s, 1H), 4,40-4,30 (m, 2H), 4,26-4,04 (m, 2H), 2,77 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,67 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,39 (s, 3H), 2,22-2,14 (m, 1H), 2,13-1,87 (m, 6H). MS: m/z 445,1 (M+H+). Composto 110
[0681] Pico 4: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1 8,18 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,21 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 4,30-4,03 (m, 4H), 2,77 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,67 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,19-2,08 (m, 1H), 1,99-1,72 (m, 6H). MS: m/z 445,1 (M+H+). Composto 106
Exemplo 107 e Exemplo 108 (S)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-4- metil-4,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidina-3- sulfonimidamida e (R)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen- 4-il)carbamoil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5- a]pirimidina-3-sulfonimidamida:
N N N N N O O N O O S S
N N N N H2N H H2N H e Etapa 1 - Síntese de 3-bromo-4,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5- a]pirimidina:
NH N
N Br
[0682] A uma solução agitada de 3-bromo-6,7- di-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-4(5H)-carboxilato de terc- butila (3,0 g, 9,93 mmoles) em DCM (33 ml) foi adicionado TFA (6,6 ml, 88,56 mmoles) à temperatura ambiente. Após 1 hora, a mistura de reação foi concentrada até secura. NaHCO3 aquoso saturado (20 ml) foi adicionado ao resíduo cru. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 ml), salmoura (30 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para dar 3-bromo-4,5,6,7- tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidina (1,67 g, rendimento: 83%) como um óleo amarelo, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. RMN a 1 H (400 MHz, CDCl3) δ = 7,24 (s, 1H), 4,11 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,03 (s, 1H), 3,38
(t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,20-2,13 (m, 2H). Etapa 2 - Síntese de 3-bromo-4-metil-4,5,6,7- tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidina:
N N
N Br
[0683] A uma solução de NaH (60% em óleo mineral, 554 mg, 13,86 mmoles) em DMF (21 ml) foi adicionado 3-bromo-4,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5- a]pirimidina (1,4 g, 6,93 mmoles) a 0 °C sob atmosfera de nitrogênio. Após 30 minutos, MeI (0,86 ml, 13,86 mmoles) foi adicionado por gotejamento. A reação foi amornada à temperatura ambiente. Após 16 horas, NH4Cl aquoso saturado (50ml) e EtOAc (100 ml) foram adicionados. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 ml), salmoura (50 ml), secas sobre Na2SO4 filtradas e concentradas para dar 3-bromo-4- metil-4,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidina (1,3 g, 1 rendimento: 87%) como um sólido amarelo. RMN a H (400 MHz, CDCl3): δ = 7,22 (s, 1H), 4,07 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,15- 3,10 (m, 5H), 2,19-2,09 (m, 2H). Etapa 3 - Síntese de 4-metil-N’-tritil-4,5,6,7- tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-sulfonimidamida:
N N N O
S NH2 TrtN
[0684] A uma solução de 3-bromo-4-metil- 4,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidina (1,1 g, 5,09 mmoles) em THF (24 ml) foi adicionado n-BuLi (2,5 M em hexano, 2,5 ml, 6,29 mmoles) por gotejamento a -78 °C sob uma atmosfera de nitrogênio. Após 1 hora, uma solução de TrtNSO (1,86 g, 6,11 mmoles) em THF (4 ml) foi adicionada por gotejamento. A reação foi deixada agitar a -78 °C por 20 minutos ponto no qual foi colocada em um banho de gelo de 0 °C onde foi agitada durante mais 10 minutos. Hipoclorito de terc-butila (0,7 ml, 6,19 mmoles) foi adicionado por gotejamento a 0 °C. Após 20 minutos, gás NH3 foi borbulhado através da mistura durante 10 minutos. A reação foi amornada à temperatura ambiente e agitada durante mais 16 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo cru foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (50% de EtOAc em éter de petróleo) para dar 4-metil-N’-tritil-4,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5- a]pirimidina-3-sulfonimidamida (480 mg, rendimento: 21%) como um sólido branco. RMN a 1 H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,46-7,41 (m, 6H), 7,16-7,10 (m, 6H), 7,07-7,02 (m, 3H), 6,73 (s, 1H), 6,41 (s, 2H), 3,80-3,70 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,02-2,99 (m, 2H), 1,94-1,85 (m, 2H). Etapa 4~5 - Síntese de N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-4-metil-4,5,6,7- tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-sulfonimidamida:
N N N O O S
N N H2N H
[0685] N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5- a]pirimidina-3-sulfonimidamida foi preparada com o uso do procedimento geral descrito para a preparação de (S)-N’-
((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]tiazina-3-sulfonimidamida e (R)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-4- metil-4,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidina-3- sulfonimidamida (Exemplo 100 e Exemplo 101) por meio da substituição de N’-tritil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]tiazina-3-sulfonimidamida com 4-metil-N’-tritil- 4,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidina-3- sulfonimidamida na etapa 3. Etapa 6 - Síntese de (S)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-4-metil-4,5,6,7- tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-sulfonimidamida e (R)- N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-4- metil-4,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidina-3- sulfonimidamida (Exemplo 107 e Exemplo 108):
N N N N N O O N O O S S
N N N N H2N H H2N H e
[0686] N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5- a]pirimidina-3-sulfonimidamida (100 mg, 0,24 mmol) foi separada por SFC quiral (Chiralpak AS (250 mm * 50 mm, 10 um), CO2/MeOH supercrítico + 0,1% de NH4OH = 70/30; 70 ml/min) para dar (S)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen- 4-il)carbamoil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5- a]pirimidina-3-sulfonimidamida (Método C, 3,20 min, pico 1, 27,2 mg, rendimento: 27%) e (R)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro- s-indacen-4-il)carbamoil)-4-metil-4,5,6,7- tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-sulfonimidamida
(Método C, 3,37 min, pico 2, 30,4 mg, rendimento: 30%) ambos como sólidos brancos. A estereoquímica foi arbitrariamente atribuída a cada estereoisômero.
[0687] Pico 1: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1 8,23 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,27 (s, 2H), 6,86 (s, 1H), 3,96 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,27-3,21 (m, 5H), 2,78 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,68 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 2,04-1,99 (m, 2H), 1,97-1,88 (m, 4H). MS: m/z 415,1 (M+H+).
[0688] Pico 2: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1 8,23 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,27 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 3,95 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,27-3,20 (m, 5H), 2,77 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,67 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 2,04-1,98 (m, 2H), 1,96-1,87 (m, 4H). MS: m/z 415,1 (M+H+).
Exemplo 111 (S,6S)-N-ciano-6-(dimetilamino)-N’-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida, amônia:
[0689] (S,6S)-N-ciano-6-(dimetilamino)-N’-((8- fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7- di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida, amônia foi preparada com o uso do procedimento geral descrito para a preparação de (R,6S)-N-ciano-6- (dimetilamino)-N’-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-
indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (Exemplo 104), por meio da substituição de (S,6S)-6-(dimetilamino)-N’-((8-fluoro- 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida com (R,6S)-6-(dimetilamino)-N’-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida na Etapa 1 1 (estereoisômero único desconhecido). RMN a H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,76 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,72 - 4,08 (m, 4H), 2,74 (ddd, J = 30,2, 15,2, 7,9 Hz, 8H), 2,10 - 1,84 (m, 4H). MS: m/z 488,2 (M+H+).
Exemplo 112 (R,7S)-N-ciano-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-7-metoxi-5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida, amônia:
[0690] (R,7S)-N-ciano-N’-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-7-metoxi-5,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida, amônia foi preparada com o uso do procedimento geral descrito para a preparação de (R,6S)-N-ciano-6- (dimetilamino)-N’-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-
indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (Exemplo 104), por meio da substituição de (S,6S)-6-(dimetilamino)-N’-((8-fluoro- 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida com (S,7S)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-7-metoxi-5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida na Etapa 1. 1 Estereisômero único desconhecido. RMN a H (400 MHz, DMSO- d6) δ 7,85 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,43 (ddd, J = 14,5, 5,5, 1,4 Hz, 1H), 4,31 - 4,11 (m, 2H), 4,01 (ddd, J = 12,4, 10,2, 2,4 Hz, 1H), 3,64 (m, 1H), 2,86 - 2,59 (m, 8H), 2,16 (m, 2H), 1,91 (p, J = 7,5 Hz, 4H). MS: m/z 471,2 (M+H+).
Exemplo 113 e Exemplo 114 (S)-N’-((1-(ciclopropilmetil)-3,5-diisopropil-1H-pirazol-4- il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida e (R)-N’-((1-(ciclopropilmetil)-3,5- diisopropil-1H-pirazol-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida:
[0691] (S)-N’-((1-(ciclopropilmetil)-3,5- diisopropil-1H-pirazol-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-
pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (R)-N’-((1- (ciclopropilmetil)-3,5-diisopropil-1H-pirazol-4- il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida foram preparadas com o uso do procedimento geral descrito para a preparação de (R)-N’-((1-(2,2- difluoroetil)-3,5-diisopropil-1H-pirazol-4-il)carbamoil)- 6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida e (S)-N’-((1-(2,2-difluoroetil)-3,5- diisopropil-1H-pirazol-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (Exemplo 96 e Exemplo 97), por meio da substituição de iodoetano com (bromometil)ciclopropano na Etapa 3. Após prep-HPLC e prep- SFC (Etapa 6), dois isômeros de estereoquímica absoluta desconhecida foram isolados Pico 1 (Método T, 1,02 min) e Pico 2 (Método T, 1,74 min).
[0692] Pico 1: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1 7,52 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,22 (s, 2H), 4,50 - 4,21 (m, 2H), 4,09 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,79 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 2,82 - 2,64 (m, 2H), 2,28 - 2,08 (m, 2H), 1,17 (d, J = 7,1 Hz, 6H), 1,09 (dt, J = 6,9, 3,1 Hz, 7H), 0,56 - 0,38 (m, 2H), 0,38 - 0,22 (m, 2H). MS: m/z 450,3 (M+H+).
[0693] Pico 2: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1 7,52 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,21 (s, 2H), 4,45 - 4,29 (m, 2H), 4,09 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,79 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 2,80 - 2,63 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 1,18 (m, 6H), 1,16 - 0,99 (m, 7H), 0,54 - 0,38 (m, 2H), 0,30 (dt, J = 4,9, 2,9 Hz, 2H). MS: m/z 450,2 (M+H+).
Exemplo 115 e Exemplo 116 N-((S,6S)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-
il)carbamoil)-6-metoxi-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidoil)acetamida e N-((R,6S)-N- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6-metoxi- 6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidoil)acetamida: e Etapa 1 - Síntese de N-((S,6S)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6-metoxi-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidoil)acetamida e N- ((R,6S)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6-metoxi-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidoil)acetamida (Exemplo 115 e Exemplo 116): e
[0694] A uma solução de (6S)-N’-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6-metoxi-6,7-di-hidro- 5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (180 mg, 0,4171 mmol) em diclorometano (8 ml) foi adicionada trietilamina (1,16 ml, 8,343 mmoles) e anidrido acético (0,39 ml, 4,171 mmoles) a 0 °C. Após a adição, a reação foi deixada amornar lentamente à temperatura ambiente. Após 1,5 hora, trimetilamina adicional (1,16 ml, 8,343 mmoles) e anidrido acético (0,39 ml, 4,171 mmoles) foram adicionados. Após agitação mais 1,5 hora, a mistura de reação foi diretamente submetida à cromatografia em coluna flash (sílica, 100% de diclorometano em seguida, um gradiente de DCM/MeOH/H2O/NH4OH (90/10/0,6/0,6)) para entregar o produto desejado. O material foi adicionalmente purificado por coluna SFC quiral (2,1 x 25,0 cm (S,S) Whelk0-1 da Regis Technologies (Morton Grove, IL) e um método isocrático que consistem em CO2 e 45% de etanol com 0,25% de hidróxido de amônio a 10 MPa (10 MPa (100 bar)) e 25 °C) para dar N- ((R,6S)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6-metoxi-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidoil)acetamida (pico 1, Método W, 1,3 min, 32 mg, rendimento: 16%) e N-((S,6S)-N- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6-metoxi- 6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidoil)acetamida (pico 2, Método W, 2,2 min, 13 mg, rendimento: 7%). A estereoquímica foi arbitrariamente atribuída a cada estereoisômero.
[0695] Pico 1: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1 8,12 (s, 1H), 7,57 - 7,51 (m, 1H), 7,46 (dd, J = 6,7, 4,0 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,54 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,23 (dd, J = 13,2, 3,7 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,01 (s, 1H), 3,35 (d, J = 1,4 Hz, 4H), 2,77 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,69 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 1,99 - 1,89 (m, 4H), 1,86 (d, J = 2,9 Hz, 3H). MS: m/z 474,2 (M+H+). Composto 116 Pico 2: RMN a 1 H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,70 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,79 - 7,51 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,61 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 13,3, 3,5 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 4,05 (s, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,79 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,69 (d, J =
7,9 Hz, 4H), 2,03 - 1,88 (m, 7H). MS: m/z 474,2 (M+H+). Composto 115 Exemplo 117 e Exemplo 118 (S)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)- 4,5,7,8-tetrahidropirazol[1,5-d][1,4]oxazepina-3- sulfonimidamida e (R)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen- 4-il)carbamoil)-4,5,7,8-tetrahidropirazol[1,5- d][1,4]oxazepina-3-sulfonimidamida:
O O N N N O O N O O S S
N N N N H2N H H2N H e Etapa 1 - Síntese de 2-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H- pirazol-5-il)acetato de etila e 2-(1-(tetrahidro-2H-piran- 2-il)-1H-pirazol-3-il)acetato de 4] oxazepina etila:
O O O O THP N N
N THP N e
[0696] A uma solução de 2-(1H-pirazol-5- il)acetato de etila (10,0 g, 64,86 mmoles) em DCM (300 ml) foi adicionado 3,4-di-hidro-2H-piran (11 g, 129,73 mmoles) e TsOH (3,21 g, 16,86 mmoles) à temperatura ambiente. Após 16 horas, a mistura de reação foi concentrada e o resíduo cru foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-50% de EtOAc em éter de petróleo) para dar uma mistura de 2-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5- il)acetato de etila e 2-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-
pirazol-3-il)acetato de etila (12 g, rendimento: 77,6%) como um óleo incolor. MS: m/z 239,2 (M+H+). Etapa 2 - Síntese de 2-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H- pirazol-5-il)etanol e 2-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H- pirazol-3-il)etanol:
HO HO THP N N
N THP N e
[0697] A uma suspensão de LiAlH4 (5,2 g, 151,08 mmoles) em THF (100 ml) foi adicionada uma solução de 2-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)acetato de etila e 2-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-3- il)acetato de etila (12 g, 50,36 mmoles) em THF (100 ml) por gotejamento a 0 °C. Após a adição, a mistura de reação foi amornada à temperatura ambiente. Após 3 horas, a reação foi resfriada a 0 °C e Na2SO4 aquoso saturado foi adicionado lentamente para bruscamente arrefecer a reação. A mistura foi seca sobre Na2SO4. Os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado até secura para dar uma mistura de 2-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H- pirazol-5-il)etanol e 2-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H- pirazol-3-il)etanol (7 g, cru) que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS: m/z 197,0 (M+H+). Etapa 3 - Síntese de 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2-(2- ((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)etoxi)etil)-1H-pirazol e 1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-3-(2-(2-((tetrahidro-2H-piran-2- il)oxi)etoxi)etil)-1H-pirazol:
THPO THPO O O THP N N
N THP N e
[0698] A uma solução de 2-(1-(tetrahidro-2H- piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)etanol e 2-(1-(tetrahidro-2H- piran-2-il)-1H-pirazol-3-il)etanol (7 g, 35,67 mmol) em DMF (150 ml) foi adicionado NaH (60% em óleo mineral, 2,1 g, 53,5 mmoles) a 0 °C. Após 30 minutos, 2-(2- bromoetoxi)tetrahidropirano (22,3 g, 107,01 mmoles) foi adicionado. A reação foi amornada à temperatura ambiente. Após 32 horas, a reação foi bruscamente arrefecida com NH4Cl aquoso saturado (50 ml). A camada aquosa foi extraída com DCM (3 x 300 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 filtradas e concentradas até à secura. O resíduo cru foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-30% de EtOAc em éter de petróleo) para dar uma mistura de 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2-(2- ((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)etoxi)etil)-1H-pirazol e 1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-3-(2-(2-((tetrahidro-2H-piran-2- il)oxi)etoxi)etil)-1H-pirazol (4,8 g, rendimento: 41%) como um óleo incolor. MS: m/z 325,1 (M+H+). Etapa 4 - Síntese de 2-(2-(1H-pirazol-5-il)etoxi)etanol:
HO O HN N
[0699] A uma solução de 1-(tetrahidro-2H-
piran-2-il)-5-(2-(2-((tetrahidro-2H-piran-2- il)oxi)etoxi)etil)-1H-pirazol e 1-(tetrahidro-2H-piran-2- il)-3-(2-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)etoxi)etil)-1H- pirazol (4,8 g, 7,4 mmoles) em EtOH (80 ml) foi adicionado HCl concentrado (7,0 ml, 84 mmoles) a 0 °C. Após a adição, a reação foi amornada a 30 °C. Após 16 horas, a reação foi concentrada até secura. NaHCO3 aquoso saturado foi adicionado ao resíduo cru para ajustar a solução para pH =
8. A mistura resultante foi extraída com DCM (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 filtradas e concentradas até à secura. O resíduo cru foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (MeOH/ DCM= 1: 10) para dar 2-(2-(1H-pirazol-5- il)etoxi)etanol (2 g, rendimento: 86%) como um óleo incolor. RMN a 1 H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12,45 (s, 1H), 7,50 - 7,20 (m, 1H), 6,07 (s, 1H), 4,62 (s, 1H), 3,61 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,52-3,46 (m, 2H), 3,44-3,40 (m, 2H), 2,83- 2,74 (m, 2H). Etapa 5 - Síntese de metanossulfonato de 2-(2-(1H-pirazol- 5-il)etoxi)etila: MsO
O HN N
[0700] A uma solução agitada de 2-(2-(1H- pirazol-5-il)etoxi)etanol (2,0 g, 12,81 mmoles) e trietilamina (5,3 ml, 38,42 mmoles) em DCM (60 ml) foi adicionado MsCl (1,0 ml, 12,81 mmoles) a 0 °C. Após 1 hora, água (2 ml) foi adicionada. A camada aquosa foi extraída com DCM (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 filtradas e concentradas até à secura. O resíduo cru foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-5% de MeOH em DCM) para dar metanossulfonato de 2-(2-(1H-pirazol-5-il)etoxi)etila (1,1 g, rendimento: 26%) como um óleo incolor. MS: m/z 234,9 (M+H+). Etapa 6 - Síntese de 4,5,7,8-tetrahidropirazol[1,5- d][1,4]oxazepina:
O N N
[0701] A uma solução de metanossulfonato de 2- (2-(1H-pirazol-5-il)etoxi)etila (1,1 g, 4,7 mmoles) em DMF (18 ml) foi adicionado NaH (60% em óleo mineral, 226 mg, 5,63 mmoles) a 0 °C. A mistura de reação foi amornada à temperatura ambiente. Após 12 horas, a reação foi resfriada a 0 °C e NH4Cl aquoso saturado (3 ml) foi adicionado. A mistura de reação foi concentrada até secura e o resíduo cru foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-20% de EtOAc em éter de petróleo) para dar 4,5,7,8-tetrahidropirazol[1,5-d][1,4]oxazepina (480 mg, 1 rendimento: 70%) como um óleo incolor. RMN a H (400 MHz, CDCl3): δ = 7,33 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,05 (d, J = 1,6Hz, 1H), 4,45-4,42 (m, 2H), 3,90-3,87 (m, 2H), 3,86-3,83 (m, 2H), 3,01-2,98 (m, 2H). Etapa 7 - Síntese de 3-bromo-4,5,7,8-tetrahidropirazol[1,5- d][1,4]oxazepina:
O N
N Br
[0702] A uma solução de 4,5,7,8- tetrahidropirazol[1,5-d][1,4]oxazepina (480 mg, 3,47 mmoles) em MeCN (15 ml) foi adicionado NBS (618 mg, 3,47 mmoles) a 0 °C. A reação foi amornada à temperatura ambiente. Após 1 hora, a mistura de reação foi concentrada e o resíduo cru foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-30% de EtOAc em éter de petróleo) para dar 3-bromo-4,5,7,8-tetrahidropirazol[1,5-d][1,4]oxazepina 1 (420 mg, rendimento: 56%) como um sólido branco. RMN a H (400 MHz, CDCl3): δ = 7,35 (s, 1H), 4,43 (t, J = 4,0Hz, 2H), 3,90-3,84 (m, 4H), 2,99 (t, J = 4,8 Hz, 2H). Etapa 8 - Síntese de N’-tritil-4,5,7,8- tetrahidropirazol[1,5-d][1,4]oxazepina-3-sulfonimidamida:
O N N O
S NTrt H2N
[0703] A uma solução de 3-bromo-4,5,7,8- tetrahidropirazol[1,5-d][1,4]oxazepina (200 mg, 0,92 mmol) em THF (4 ml) foi adicionado n-BuLi (2,5 M em hexano, 0,41 ml, 1,01 mmol) por gotejamento a -78 °C sob uma atmosfera de nitrogênio. Após 1 hora, uma solução de TrtNSO (310 mg, 1,01 mmol) em THF (1 ml) foi adicionada por gotejamento. A reação foi deixada agitar a -78 °C por 30 minutos ponto no qual foi colocada em um banho de gelo de 0 °C onde foi agitada durante mais 10 minutos. Hipoclorito de terc-butila
(0,11 ml, 0,99 mmol) foi adicionado por gotejamento a 0 °C. Após 30 minutos, gás NH3 foi borbulhado através da mistura durante 10 minutos. A reação foi amornada à temperatura ambiente e agitada durante mais 16 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo cru foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-80% de EtOAc em éter de petróleo) para dar N’-tritil-4,5,7,8- tetrahidropirazol[1,5-d][1,4]oxazepina-3-sulfonimidamida 1 (200 mg, rendimento: 34%) como um sólido branco. RMN a H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,42-7,30 (m, 6H), 7,18-7,12 (m, 6H), 7,10-7,07 (m, 4H), 6,5 (s, 2H), 4,25-4,19(m, 2H), 3,71-3,59 (m, 4H), 3,08-3,03 (m, 2H). Etapa 9 - Síntese de N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-N’-tritil-4,5,7,8-tetrahidropirazol[1,5- d][1,4]oxazepina-3-sulfonimidamida:
O N N O O S
N N TrtN H H
[0704] A uma solução agitada de N’-tritil- 4,5,7,8-tetrahidropirazol[1,5-d][1,4]oxazepina-3- sulfonimidamida (100 mg, 0,22 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado MeONa (24 mg, 0,44 mmol) a 0 °C. Após 15 minutos, 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (52 mg, 0,26 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi amornada à temperatura ambiente. Após 16 horas, MeOH (1 ml) foi adicionado e a reação foi concentrada. O resíduo cru foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-5% de MeOH em DCM) para dar N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-
indacen-4-il)carbamoil)-N’-tritil-4,5,7,8- tetrahidropirazol[1,5-d][1,4]oxazepina-3-sulfonimidamida (100 mg, rendimento: 70%) como um sólido branco. Etapa 10 - Síntese de N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen- 4-il)carbamoil)-4,5,7,8-tetrahidropirazol[1,5- d][1,4]oxazepina-3-sulfonimidamida:
O N N O O S
N N H2N H
[0705] A uma solução de N-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-N’-tritil-4,5,7,8- tetrahidropirazol[1,5-d][1,4]oxazepina-3-sulfonimidamida (200 mg, 0,3 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado MeSO3H (6 gotas) a 0 °C. Após a adição, a reação foi amornada à temperatura ambiente. Após 1 hora, a reação foi ajustada para pH = 8 com a adição de NaHCO3 aquoso saturado. A reação foi concentrada até secura e o resíduo cru foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0- 2% de MeOH em DCM) para dar N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-4,5,7,8-tetrahidropirazol[1,5- d][1,4]oxazepina-3-sulfonimidamida (100 mg, rendimento: 79%) como um sólido branco. MS: m/z 416,1 (M+H+). Etapa 11 - Síntese de (S)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-4,5,7,8-tetrahidropirazol[1,5- d][1,4]oxazepina-3-sulfonimidamida e (R)-N’-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-4,5,7,8- tetrahidropirazol[1,5-d][1,4]oxazepina-3-sulfonimidamida (Exemplo 117 e Exemplo 118):
O O N N N O O N O O S S
N N N N H2N H H2N H e
[0706] N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-4,5,7,8-tetrahidropirazol[1,5- d][1,4]oxazepina-3-sulfonimidamida (100 mg, 0,24 mmol) foi separada por SFC quiral (Chiralpak AD (250 mm * 50 mm,10 um); CO2/EtOH supercrítico + 0,1% de NH4OH = 45/55; 80 ml/min) para dar (S)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen- 4-il)carbamoil)-4,5,7,8-tetrahidropirazol[1,5- d][1,4]oxazepina-3-sulfonimidamida (Método E, 2,30 min, pico 1, 12,9 mg, rendimento: 12%) como um branco e (R)-N’- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-4,5,7,8- tetrahidropirazol[1,5-d][1,4]oxazepina-3-sulfonimidamida (Método E, 2,92 min, pico 2, 11,8 mg, rendimento: 11%) ambos como sólidos brancos. A estereoquímica foi arbitrariamente atribuída a cada estereoisômero.
[0707] Pico 1: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1 8,17 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,32 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 4,47-4,38 (m, 2H), 3,78-3,66 (m, 4H), 3,21-3,16 (m, 2H), 2,76 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,64 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 1,96- 1,88 (m, 4H). MS: m/z 416,1 (M+H+).
[0708] Pico 2: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1 8,20 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,38 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 4,43 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 3,80-3,64 (m, 4H), 3,29-3,28 (m, 1H), 3,23-3,14 (m, 1H), 2,76 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,64 (t, J = 6,8 Hz, 4H), 1,99-1,86 (m, 4H). MS: m/z 416,1 (M+H+).
Exemplo 119 e Exemplo 120 (S)-N’-((4-fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4- il)fenil)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (R)-N’-((4-fluoro-2- isopropil-6-(2-metoxipiridin-4-il)fenil)carbamoil)-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida:
O O N F N F N O O N O O
S S H2N N N H H2N N N
H N O e N O Etapa 1 - Síntese de 4-(5-fluoro-2-isocianato-3- isopropilfenil)-2-metoxipiridina:
F OCN N O
[0709] A uma solução de 4-fluoro-2-isopropil- 6-(2-metoxipiridin-4-il) anilina (sintetizada como relatado no documento WO2019008025, 240 mg, 0,92 mmol) e trietilamina (0,35 ml, 2,49 mmoles) em THF (12 ml) foi adicionado trifosgênio (109 mg, 0,37 mmol) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi aquecida a 70 °C. Após 1 hora, a reação foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada através de uma almofada de gel de sílica. A almofada de gel de sílica foi lavada com THF (5 ml x 3). O filtrado, contendo 4-(5-fluoro-2- isocianato-3-isopropilfenil)-2-metoxipiridina, foi usado diretamente como um THF solução na próxima etapa. Etapa 2 - Síntese de N’-((4-fluoro-2-isopropil-6-(2- metoxipiridin-4-il)fenil)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida:
O N F N O O S
N N H2N H
N O
[0710] N’-((4-fluoro-2-isopropil-6-(2- metoxipiridin-4-il)fenil)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida foi foram preparadas com o uso do procedimento geral descrito para a preparação de (S)-N’-((2,4-diisopropil-6-metoxipiridin-3- il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida e (R)-N’-((2,4-diisopropil-6-metoxipiridin- 3-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina- 3-sulfonimidamida (Exemplo 102 e Exemplo 103), por meio da substituição de 3-isocianato-2,4-diisopropil-6- metoxipiridina com 4-(5-fluoro-2-isocianato-3- isopropilfenil)-2-metoxipiridina na Etapa 1. Etapa 3 - Síntese de (S)-N’-((4-fluoro-2-isopropil-6-(2- metoxipiridin-4-il)fenil)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (R)-N’-((4- fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4- il)fenil)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (Exemplo 119 e Exemplo 120):
O O N F N F N O O N O O
S S H2N N N H H2N N N
H N O e N O
[0711] N’-((4-fluoro-2-isopropil-6-(2- metoxipiridin-4-il)fenil)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (107 mg, 0,22 mmol) foi separada por SFC quiral (Chiralpak IC (250 mm * 30 mm, 10 um), CO2/EtOH + 0,1% de NH4OH = 40/60; 80 ml/min) para dar (S)-N’-((4-fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin- 4-il)fenil)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (Método L, 3,63 min, pico 1, 32 mg, rendimento: 29%) e (R)-N’-((4-fluoro-2-isopropil- 6-(2-metoxipiridin-4-il)fenil)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (Método L, 6,88 min, pico 2, 38 mg, rendimento: 34%) ambos como sólidos brancos. A estereoquímica foi arbitrariamente atribuída a cada estereoisômero.
[0712] Pico 1: RMN a 1 H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,18-8,10 (m, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,18-7,12 (m, 3H), 7,00- 6,90 (m, 2H), 6,79 (s, 1H), 4,36-4,30 (m, 2H), 4,09 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,15-3,08 (m, 1H), 2,20-2,12 (m, 2H), 1,11-1,05 (m, 6H). MS: m/z 489,1 (M+H+).
[0713] Pico 2: RMN a 1 H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,16-8,08 (m, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,20-7,10 (m, 3H), 7,00- 6,90 (m, 2H), 6,79 (s, 1H), 4,38-4,31 (m, 2H), 4,10 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,15-3,06 (m, 1H), 2,20-2,12 (m, 2H), 1,13-1,06 (m, 6H). MS: m/z 489,1 (M+H+).
Exemplo 121 (S,7R)-N-ciano-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-7-metoxi-5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida, amônia:
[0714] (S,7R)-N-ciano-N’-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-7-metoxi-5,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida, amônia foi preparada com o uso do procedimento geral descrito para a preparação de (R,6S)-N-ciano-6- (dimetilamino)-N’-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (Exemplo 104), por meio da substituição de (S,6S)-6-(dimetilamino)-N’-((8-fluoro- 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida com (R,7R)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-7-metoxi-5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida na Etapa 1 1 (estereoisômero único desconhecido). RMN a H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,86 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,44 (ddd, J = 14,5, 5,5, 1,4 Hz, 1H), 4,27 - 4,13 (m, 2H), 4,02 (ddd, J = 12,4, 10,2, 2,4 Hz, 1H), 3,65 (q, J = 4,3, 3,1 Hz, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,87 - 2,61 (m, 8H), 2,15 (ddd, J = 16,7, 7,9, 3,7 Hz,
2H), 2,03 - 1,81 (m, 4H). MS: m/z 471,2 (M+H+). Exemplo 122 (R,7R)-N-ciano-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-7-metoxi-5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida, amônia:
[0715] (R,7R)-N-ciano-N’-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-7-metoxi-5,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida, amônia foi preparada com o uso do procedimento geral descrito para a preparação de (R,6S)-N-ciano-6- (dimetilamino)-N’-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (Exemplo 104), por meio da substituição de (S,6S)-6-(dimetilamino)-N’-((8-fluoro- 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida com (S,7R)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-7-metoxi-5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida na Etapa 1 1 (estereoisômero único desconhecido). RMN a H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,83 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,51 - 4,37 (m, 1H), 4,28 - 4,15 (m, 2H), 4,10 (ddd, J = 12,3, 8,4, 4,0 Hz, 1H), 3,65 (q, J = 4,5 Hz, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,76 (m, 4H), 2,72
- 2,57 (m, 4H), 2,14 (dt, J = 8,3, 3,8 Hz, 2H), 2,01 - 1,84 (m, 4H). MS: m/z 471,2 (M+H+). Exemplo 123 (S,7S)-N-ciano-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-7-metoxi-5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida, amônia:
[0716] (S,7S)-N-ciano-N’-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-7-metoxi-5,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida, amônia foi preparada com o uso do procedimento geral descrito para a preparação de (R,6S)-N-ciano-6- (dimetilamino)-N’-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (Exemplo 104), por meio da substituição de (S,6S)-6-(dimetilamino)-N’-((8-fluoro- 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida com (R,7S)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-7-metoxi-5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida na Etapa 1 1 (estereoisômero único desconhecido). RMN a H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,80 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,44 - 4,37 (m, 1H), 4,26 - 4,15 (m, 2H), 4,09 (ddd, J = 12,3, 8,6, 3,9 Hz, 1H),
3,27 (s, 3H), 2,76 (m, 4H), 2,68 (m, 4H), 2,14 (dt, J = 8,9, 4,1 Hz, 2H), 2,02 - 1,80 (m, 4H). MS: m/z 471,2 (M+H+). Exemplo 124 e Exemplo 125 (R)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)- 2,3-di-hidropirazol[5,1-b]oxazol-7-sulfonimidamida e (S)- N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2,3- di-hidropirazol[5,1-b]oxazol-7-sulfonimidamida:
O O N N N O O N O O S S
N N N N H2N H H2N H e Etapa 1 - Síntese de N’-tritil-2,3-di-hidropirazol[5,1- b]oxazol-7-sulfonimidamida:
O N N O
S TrtN NH2
[0717] A uma solução agitada de 7-bromo-2,3- di-hidropirazol[5,1-b]oxazol (200 mg, 1,06 mmol) em THF (6 ml) foi adicionado n-BuLi (2,5 M em hexano, 0,51 ml, 1,27 mmol) por gotejamento a -78 °C sob uma atmosfera de N2. Após 1 hora, uma solução de TrtNSO (388 mg, 1,27 mmol) em THF (1 ml) foi adicionada por gotejamento. A reação foi deixada agitar a -78 °C por 20 minutos ponto no qual foi colocada em um banho de gelo de 0 °C onde foi agitada durante mais 10 minutos. Hipoclorito de terc-butila (0,15 ml, 1,33 mmol) foi adicionado por gotejamento a 0 °C. Após 20 minutos, gás NH3 foi borbulhado através da mistura durante 10 minutos. A reação foi amornada à temperatura ambiente e agitada durante mais 16 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo cru foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-2% de MeOH em DCM) para dar N’-tritil-2,3-di-hidropirazol[5,1-b]oxazol-7- sulfonimidamida (140 mg, rendimento: 31%) como um sólido amarelo. RMN a 1 H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 6H), 7,22-7,13 (m, 6H), 7,13-7,06 (m, 3H), 7,04 (s, 1H), 6,38 (s, 2H), 5,03 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 4,18-4,07 (m, 2H). Etapa 2~3 - Síntese de N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-2,3-di-hidropirazol[5,1-b]oxazol-7- sulfonimidamida:
O N N O O S
N N H2N H
[0718] N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-2,3-di-hidropirazol[5,1-b]oxazol-7- sulfonimidamida foi preparada com o uso do procedimento geral descrito para a preparação de (S)-N’-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]tiazina-3-sulfonimidamida e (R)-N’- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]tiazina-3-sulfonimidamida (Exemplo 100 e Exemplo 101), por meio da substituição de N’-tritil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]tiazina-3- sulfonimidamida com N’-tritil-2,3-di-hidropirazol[5,1- b]oxazol-7-sulfonimidamida na Etapa 3. Etapa 4 - Síntese de (R)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-2,3-di-hidropirazol[5,1-b]oxazol-7-
sulfonimidamida e (S)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen- 4-il)carbamoil)-2,3-di-hidropirazol[5,1-b]oxazol-7- sulfonimidamida (Exemplo 124 e Exemplo 125):
O O N N N O O N O O S S
N N N N H2N H H2N H e
[0719] N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-2,3-di-hidropirazol[5,1-b]oxazol-7- sulfonimidamida (53 mg, 0,14 mmol) foi separada por SFC quiral (Chiralcel OD (250 mm * 30 mm, 5 um); CO2/MeOH supercrítico + 0,1% de NH4OH = 40/60; 50 ml/min) para dar (R)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)- 2,3-di-hidropirazol[5,1-b]oxazol-7-sulfonimidamida (Método M, 5,71 min, pico 1, 4,8 mg, rendimento: 9%) e (S)-N’- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2,3-di- hidropirazol[5,1-b]oxazol-7-sulfonimidamida (Método M, 6,07 min, pico 2, 6,3 mg, rendimento: 11%) ambos como sólidos brancos. A estereoquímica foi arbitrariamente atribuída a cada estereoisômero.
[0720] Pico 1: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1 8,21 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,33 (s, 2H), 6,86 (s, 1H), 5,23-5,16 (m, 2H), 4,34 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,78 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,72-2,66 (m, 4H), 1,99-1,89 (m, 4H). MS: m/z 388,1 (M+H+).
[0721] Pico 2: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1 8,20 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,33 (s, 2H), 6,86 (s, 1H), 5,23-5,16 (m, 2H), 4,33 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,70-2,64 (m, 4H), 1,99-1,89 (m, 4H). MS: m/z 388,0 (M+H+).
Exemplo 126, Exemplo 127, Exemplo 128 e Exemplo 129 (S)-N’-(((R)-3-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida, (S)-N’-(((S)-3-metil-1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida, (R)-N’-(((R)- 3-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)- 6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida e (R)-N’-(((S)-3-metil-1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida:
O O N N N O O N O O S S
N N N N H2N H H2N H
O O N N N O O N O O S S
N N N N H2N H H2N H e Etapa 1 - Síntese de metileno-8-nitro-1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indaceno: O2N
[0722] A uma solução de brometo de metiltrifenilfosfônio (18,5 g, 51,8 mmoles) em THF (180 ml) foi adicionada uma solução de t-BuOK (1,0 M em THF, 41,4 ml, 41,48 mmoles) por gotejamento a 0 °C sob uma atmosfera de nitrogênio. Após 2 horas, uma solução de 8-nitro- 3,5,6,7-tetrahidro-2H-s-indacen-1-ona (4,5 g, 20,7 mmoles) em THF (27 ml) foi adicionada por gotejamento. Após a adição, a reação foi amornada à temperatura ambiente. Após 16 horas, a reação foi bruscamente arrefecida com água (80 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (100 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (80 ml x 2), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo cru foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (2% de EtOAc em éter de petróleo) para dar metileno-8-nitro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (2,1 g, 1 47% de rendimento) como um sólido amarelo. RMN a H (400 MHz, CDCl3): δ = 7,23 (s, 1H), 5,24 (s, 1H), 5,20 (s, 1H), 2,97-2,91 (m, 6H), 2,89-2,83 (m, 2H), 2,21-2,10 (m, 2H).
Etapa 2 - Síntese de 3-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-amina: H2N
[0723] Uma mistura de metileno-8-nitro- 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (2,1 g, 9,76 mmoles) e Pd/C 10% em carbono (1,04 g, 0,98 mmol) em EtOH (147 ml) foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio (0,10 MPa (15 psi)). Após 16 horas, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite. O filtrado foi concentrado e o resíduo cru foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-10% de EtOAc em éter de petróleo) para dar 3-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-
indacen-4-amina (800 mg, 44% de rendimento) como um sólido amarelo. RMN a 1 H (400 MHz, CDCl3): δ = 6,61 (s, 1H), 3,53 (s, 2H), 3,24-3,14 (m, 1H), 3,06-2,93 (m, 1H), 2,91-2,83 (m, 2H), 2,80-2,62 (m, 3H), 2,35-2,23 (m, 1H), 2,17-2,06 (m, 2H), 1,83-1,73 (m, 1H), 1,21 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Etapa 3 - Síntese de 8-isocianato-1-metil-1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indaceno:
OCN
[0724] A uma solução de 3-metil-1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-amina (306 mg, 1,63 mmol) e trietilamina (0,61 ml, 4,41 mmoles) em THF (20 ml) foi adicionado trifosgênio (194 mg, 0,65 mmol) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi aquecida a 70 °C por 1 hora. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de gel de sílica. A almofada de gel de sílica foi lavada com THF (5 ml x 3). O filtrado, contendo 8-isocianato-1-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indaceno, foi usado diretamente como uma solução de THF na próxima etapa. Etapa 4~5 - Síntese de N’-((3-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro- s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida:
O N N O O S
N N H2N H
[0725] N’-((3-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida foi preparada com o uso do procedimento geral descrito para a preparação de (S)-N’- ((2,4-diisopropil-6-metoxipiridin-3-il)carbamoil)-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (R)-N’-((2,4-diisopropil-6-metoxipiridin-3-il)carbamoil)- 6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida (Exemplo 102 e Exemplo 103), por meio da substituição de 3-isocianato-2,4-diisopropil-6- metoxipiridina com 8-isocianato-1-metil-1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indaceno na Etapa 1. Etapa 6 - Síntese de (S)-N’-(((R)-3-metil-1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida, (S)-N’-(((S)- 3-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)- 6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida, (R)-N’-(((R)-3-metil-1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (R)-N’- (((S)-3-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida (Exemplo 126, Exemplo 127, Exemplo 128 e Exemplo 129):
O O N N N O O N O O S S
N N N N H2N H H2N H
O O N N N O O N O O S S
N N N N H2N H H2N H e
[0726] N’-((3-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (116 mg, 0,28 mmol) foi separada por SFC quiral (Chiralpak AD (250 mm * 50 mm, 10 um), CO2/EtOH supercrítico + 0,1% de NH4OH = 65/35; 70 ml/min) para dar (S)-N’-(((R)-3-metil-1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (Método I, 2,58 min, pico 1, 7 mg, rendimento: 6%), (S)-N’-(((S)-3- metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7- di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (Método I, 3,30 min, pico 2, 7 mg, rendimento: 6%), (R)-N’- (((R)-3-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida (Método I, 3,86 min, pico 3, 9 mg, rendimento: 7%) e (R)-N’-(((S)-3-metil-1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (Método I, 4,32 min, pico 4, 8 mg, rendimento: 6%) todos como sólidos brancos. A estereoquímica foi arbitrariamente atribuída a cada estereoisômero.
[0727] Pico 1: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1 8,08 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,19 (s, 2H), 6,83 (s, 1H), 4,40-4,33 (m, 2H), 4,09 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,88-2,60 (m, 7H), 2,18-2,05 (m, 3H), 1,97-1,85 (m, 2H), 1,60-1,52 (m,
1H), 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS: m/z 416,1 (M+H+).
[0728] Pico 2: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1 8,10 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,18 (s, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,40-4,35 (m, 2H), 4,10 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,85-2,60 (m, 7H), 2,19-2,06 (m, 3H), 1,95-1,85 (m, 2H), 1,58-1,52 (m, 1H), 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS: m/z 416,2 (M+H+).
[0729] Pico 3: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1 8,09 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,18 (s, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,40-4,33 (m, 2H), 4,10 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,85-2,60 (m, 7H), 2,19-2,09 (m, 3H), 1,95-1,85 (m, 2H), 1,60-1,52 (m, 1H), 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS: m/z 416,1 (M+H+).
[0730] Pico 4: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1 8,09 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,22 (s, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,40-4,34 (m, 2H), 4,09 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,86-2,60 (m, 7H), 2,16-2,07 (m, 3H), 1,97-1,89 (m, 2H), 1,58-1,52 (m, 1H), 1. 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS: m/z 416,1 (M+H+).
Exemplo 130, Exemplo 131 e Exemplo 132 (S,6R)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida, (R,6R)-N’- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6- (metilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida e (6S)-N’-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6-(metilamino)-5,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida:
HN HN O O N N N O O N O O S S
N N N N H2N H H2N H e
HN O N N O O S
N N H2N H Etapa 1~8 - Síntese de N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6-(metilamino)-5,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida:
HN O N N O O S
N N H2N H
[0731] N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida foi preparada com o uso do procedimento geral descrito para a preparação de (S,7S)- N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-7- (metilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida, (R,7S)-N’- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-7- (metilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida, (S,7R)-N’- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-7-
(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida e (R,7R)-N’- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-7- (metilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida (Exemplo 105, Exemplo 106, Exemplo 109 e Exemplo 110) por meio da substituição de 7-(benziloxi)-5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepina com 6-(benziloxi)-5,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepina na Etapa 1. Etapa 9 - Síntese de (S,6R)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6-(metilamino)-5,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida, (R,6R)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida e (6S)-N’-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6-(metilamino)-5,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida (Exemplo 130, Exemplo 131 e Exemplo 132):
HN HN O O N N N O O N O O S S
N N N N H2N H H2N H e
HN O N N O O S
N N H2N H
[0732] N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-
il)carbamoil)-6-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida (72 mg, 0,16 mmoles) foi separada por SFC quiral (Chiralpak AD (250 mm*30 mm, 5 um), CO2/EtOH supercrítico + 0,1% de NH4OH = 40/60; 60 ml/min) para dar (S,6R)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida (Método N, 6,56 min, pico 1, 11,2 mg, rendimento: 16%), (R,6R)-N’-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6-(metilamino)-5,6,7,8- tetrahidropirazol[5,1-b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida (Método N, 7,11 min, pico 2, 29 mg, rendimento 4%) e (6S)- N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6- (metilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirazol[5,1- b][1,3]oxazepina-3-sulfonimidamida (Método N, 7,37 min, pico 3, 4,3 mg, rendimento: 6%) todos como sólidos brancos. A estereoquímica foi arbitrariamente atribuída a cada estereoisômero.
[0733] Pico 1: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1 8,23 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,31 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 4,39-4,29 (m, 1H), 4,20-4,14 (m, 1H), 4,11-4,01 (m, 1H), 3,94-3,82 (m, 1H), 2,92-1,86 (s, 1H), 2,77 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,68-2,65 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 1,97-1,85 (m, 5H), 1,74-1,60 (m, 1H). MS: m/z 445,1 (M+H+).
[0734] Pico 2: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1 8,24 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,32 (s, 2H), 6,86 (s, 1H), 4,41-4,32 (m, 1H), 4,26-4,19 (m, 1H), 4,14-4,03 (m, 1H), 3,97-3,85 (m, 1H), 2,95-2,90 (m, 1H), 2,78 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,69-2,66 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 1,98-1,88 (m, 5H), 1,77-1,64 (m, 1H). MS: m/z 445,3 (M+H+).
[0735] Pico 3: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1
8,25 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,31 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 4,41-4,30 (m, 1H), 4,23-4,13 (m, 1H), 4,10-4,00 (m, 1H), 3,91-3,77 (m, 1H), 2,92-1,86 (s, 1H), 2,78 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,68-2,64 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 1,99-1,87 (m, 5H), 1,76-1,62 (m, 1H). MS: m/z 445,2 (M+H+). Exemplo 133 e Exemplo 134 (S)-4,4-difluoro-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5-a]piridina-3- sulfonimidamida e (R)-4,4-difluoro-N’-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-4,5,6,7- tetrahidropirazol[1,5-a]piridina-3-sulfonimidamida:
F F N F N F N O O N O O S S
N N N N H2N H H2N H e Etapa 1 - Síntese de 6’,7’-di-hidro-5’H- spiro[[1,3]ditiolano-2,4’-pirazol[1,5-a]piridina]:
S N S N
[0736] A uma solução de 6,7-di-hidro-5H- pirazol[1,5-a]piridin-4-ona (4,0 g, 29,4 mmoles) em DCM (168 ml) foi adicionado 1,2-etanoditiol (3,7 ml, 44,0 mmoles) e complexo trifluoreto de boro-ácido acético (6,1 ml, 43,8 mmoles) à temperatura ambiente. Após 48 horas, a reação foi bruscamente arrefecida com água (200 ml). A camada aquosa foi extraída com DCM (200 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (200 ml), salmoura (200 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo cru foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-20% de EtOAc em éter de petróleo) para dar 6’,7’-di-hidro-5’H- spiro[[1,3]ditiolano-2,4’-pirazol[1,5-a]piridina] (4,2 g, 1 rendimento: 67%) como um óleo amarelo claro. RMN a H (400 MHz, CDCl3) δ = 7,43 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,18 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,58-3,53 (m, 2H), 3,48- 3,34 (m, 2H), 2,42 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,28-2,22 (m, 2H). MS: m/z 212,9 (M+H+). Etapa 2 - Síntese de 3-bromo-4,4-difluoro-4,5,6,7- tetrahidropirazol[1,5-a]piridina:
F N F
N Br
[0737] A uma solução de 1,3-dibromo-5,5- dimetil-2,4-imidazolidinedione (23,0 g, 80,4 mmoles) em DCM (46 ml) foi adicionado HF•piridina (38 ml, 421,8 mmoles) por gotejamento a -78 °C, seguido por 6’,7’-di-hidro-5’H- spiro[[1,3]ditiolano-2,4’-pirazol[1,5-a]piridina] (4,2 g, 19,8 mmoles). Após 4 horas, a reação foi amornada a 0 °C e foi deixada agitar por mais 1 hora. A reação foi bruscamente arrefecida com água (100 ml). A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 ml), salmoura (100 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo cru foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-20% de EtOAc em éter de petróleo) para dar 3-bromo-4,4-difluoro-4,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5- a]piridina (3,13 g, rendimento: 67%) como um óleo amarelo. RMN a 1 H (400 MHz, CDCl3) δ = 7,48 (s, 1H), 4,20 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,43-2,34 (m, 2H), 2,27-2,21 (m, 2H). MS: m/z
236,9 (M+H+). Etapa 3 - Síntese de 4,4-difluoro-N’-tritil-4,5,6,7- tetrahidropirazol[1,5-a]piridina-3-sulfonimidamida:
F N F N O
S NH2 TrtN
[0738] A uma solução de 3-bromo-4,4-difluoro- 4,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5-a]piridinina (400 mg, 1,69 mmol) em THF (8 ml) foi adicionado n-BuLi (2,5 M em hexano, 0,84 ml, 2,1 mmoles) por gotejamento a -78 °C sob piridina a uma atmosfera de nitrogênio. Após 1 hora, uma solução de TrtNSO (618 mg, 2,02 mmoles) em THF (8 ml) foi adicionada por gotejamento. A reação foi deixada agitar a -78 °C por 20 minutos ponto no qual foi colocada em um banho de gelo de 0 °C onde foi agitada durante mais 10 minutos. Hipoclorito de terc-butila (0,24 ml, 2,12 mmoles) foi adicionado a 0 °C. Após 20 minutos, gás NH3 foi borbulhado através da mistura durante 10 minutos. A solução resultante foi deixada amornar à temperatura ambiente e agitada durante mais 16 horas. A reação foi concentrada e o resíduo cru foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-70% de EtOAc em éter de petróleo) para dar 4,4- difluoro-N’-tritil-4,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5- a]piridina-3-sulfonimidamida (315 mg, rendimento: 39%) como um sólido amarelo. RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,43- 1 7,39 (m, 6H), 7,18-7,15 (m, 6H), 7,14-7,08 (m, 3H), 6,33 (s, 2H), 4,16-4,09 (m, 2H), 2,40-2,32 (m, 2H), 2,10-2,04 (m, 2H). MS: m/z 501,1 (M+Na+). Etapa 4~5 - Síntese de 4,4-difluoro-N’-((1,2,3,5,6,7-
hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-4,5,6,7- tetrahidropirazol[1,5-a]piridina-3-sulfonimidamida:
F N F N O O S
N N H2N H
[0739] 4,4-Difluoro-N’-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-4,5,6,7- tetrahidropirazol[1,5-a]piridina-3-sulfonimidamida foi preparada com o uso do procedimento geral descrito para a preparação de (S)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]tiazina-3- sulfonimidamida e (R)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen- 4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]tiazina- 3-sulfonimidamida (Exemplo 100 e Exemplo 101), por meio da substituição de N’-tritil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]tiazina-3-sulfonimidamida com 4,4-difluoro-N’- tritil-4,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5-a]piridina-3- sulfonimidamida na Etapa 3. Etapa 6 - Síntese de (S)-4,4-difluoro-N’-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-4,5,6,7- tetrahidropirazol[1,5-a]piridina-3-sulfonimidamida e (R)- 4,4-difluoro-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5-a]piridina-3- sulfonimidamida (Exemplo 133 e Exemplo 134):
F F N F N F N O O N O O S S
N N N N H2N H H2N H e
[0740] 4,4-Difluoro-N’-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-4,5,6,7- tetrahidropirazol[1,5-a]piridina-3-sulfonimidamida (78 mg, 0,18 mmol) foi separada por SFC quiral (Chiralpak AS (250 mm * 30 mm, 10 um), CO2/EtOH supercrítico + 0,1% de NH4OH = 65/35; 70 ml/min) para dar (S)-4,4-difluoro-N’- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-4,5,6,7- tetrahidropirazol[1,5-a]piridina-3-sulfonimidamida (Método C, 3,31 min, pico 1, 11,1 mg, rendimento: 14%) e (R)-4,4- difluoro-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5-a]piridina-3- sulfonimidamida (Método C, 3,55 min, pico 2, 14,5 mg, rendimento: 18%) ambos como sólidos brancos. A estereoquímica foi arbitrariamente atribuída a cada estereoisômero.
[0741] Pico 1: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1 8,21 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,41 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 4,26 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,67 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,48-2,40 (m, 2H), 2,17-2,10 (m, 2H), 1,95-1,88 (m, 4H). MS: m/z 436,1 (M+H+).
[0742] Pico 2: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1 8,21 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,41 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 4,26 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,67 (t, J = 6,8 Hz, 4H), 2,48-2,40 (m, 2H), 2,17-2,10 (m, 2H), 1,96-1,86 (m, 4H). MS: m/z 436,1 (M+H+). Exemplo 135, Exemplo 136, Exemplo 137 e Exemplo 138 (S)-6,6-dimetil-N’-(((R)-3-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida, (S)-6,6-dimetil-N’-(((S)- 3-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-
6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida, (R)-6,6-dimetil-N’-(((S)-3-metil- 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (R)-6,6-dimetil-N’-(((R)-3-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida:
O O N N N O O N O O S S
N N N N H2N H H2N H
O O N N N O O N O O S S
N N N N H2N H H2N H e Etapa 1~2 - Síntese de 6,6-dimetil-N’-((3-metil- 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida:
O N N O O S
N N H2N H
[0743] 6,6-Dimetil-N’-((3-metil-1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida foi preparada com o uso do procedimento geral descrito para a preparação de (R)-N’-((2,4-diisopropil-6-metoxipiridin-3- il)carbamoil)-6,6-dimetil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (S)-N’-((2,4- diisopropil-6-metoxipiridin-3-il)carbamoil)-6,6-dimetil- 6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida (Exemplo 76 e Exemplo 77), por meio da substituição de 3-isocianato-2,4-diisopropil-6-metoxi- piridina com 8-isocianato-1-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indaceno na Etapa 3. Etapa 3 -Síntese de (S)-6,6-dimetil-N’-(((R)-3-metil- 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida, (S)- 6,6-dimetil-N’-(((S)-3-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida, (R)-6,6-dimetil-N’-(((S)- 3-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)- 6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida e (R)-6,6-dimetil-N’-(((R)-3-metil- 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (Exemplo 135, Exemplo 136, Exemplo 137 e Exemplo 138):
O O N N N O O N O O S S
N N N N H2N H H2N H
O O N N N O O N O O S S
N N N N H2N H H2N H e
[0744] 6,6-Dimetil-N’-((3-metil-1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (95 mg, 0,21 mmol) foi separada por SFC quiral (Chiralpak AD (250 mm*30 mm, 10 um), CO2/MeOH supercrítico + 0,1% de NH4OH = 40/60; 70 ml/min) para dar (S)-6,6-dimetil-N’-(((R)-3-metil- 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (Método O, 5,58 min, Pico 1, 17,8 mg, rendimento: 19%), (S)-6,6-dimetil-N’-(((S)-3-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (Método O, 6,28 min, Pico 2, 12,9 mg, rendimento: 13%), (R)-6,6-dimetil-N’-(((S)-3- metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7- di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (Método O, 7,67 min, Pico 3, 18,4 mg, rendimento: 19%) e (R)-6,6-dimetil-N’-(((R)-3-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (Método O, 8,39 min, Pico 4, 12,7 mg, rendimento: 13%) todos como sólidos brancos. A estereoquímica foi arbitrariamente atribuída a cada estereoisômero.
[0745] Pico 1: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1 8,04 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,24 (s, 2H), 6,83 (s, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,85 (s, 2H), 2,89-2,73 (m, 4H), 2,70-2,55
(m, 3H), 2,17-2,05 (m, 1H), 1,98-1,85 (m, 2H), 1,60-1,49 (m, 1H), 1,05-1,01 (m, 9H). MS: m/z 444,1 (M+H+).
[0746] Pico 2: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1 8,06 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,26 (s, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,06 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 2,89-2,73 (m, 4H), 2,70-2,55 (m, 3H), 2,17-2,05 (m, 1H), 1,98-1,85 (m, 2H), 1,60-1,49 (m, 1H), 1,06-1,01 (m, 9H). MS: m/z 444,1 (M+H+).
[0747] Pico 3: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1 8,06 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,25 (s, 2H), 6,83 (s, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,83 (s, 2H), 2,89-2,73 (m, 4H), 2,70-2,55 (m, 3H), 2,17-2,07 (m, 1H), 1,99-1,84 (m, 2H), 1,60-1,50 (m, 1H), 1,06-1,00(m, 9H). MS: m/z 444,1 (M+H+).
[0748] Pico 4: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1 8,07 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,25 (s, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,28-3,25 (m, 1H), 2,87-2,72 (m, 4H), 2,70-2,51 (m, 2H), 2,15-2,07 (m, 1H), 1,99-1,85 (m, 2H), 1,61-1,53 (m, 1H), 1,06-1,01 (m, 9H). MS: m/z 444,1 (M+H+). Exemplo 139 e Exemplo 140 (S)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)- 2,2-dimetil-2,3-di-hidropirazol[5,1-b]oxazol-7- sulfonimidamida e (R)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen- 4-il)carbamoil)-2,2-dimetil-2,3-di-hidropirazol[5,1- b]oxazol-7-sulfonimidamida:
O O N N N O O N O O S S
N N N N H2N H H2N H e Etapa 1 - Síntese de 3-hidróxi-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butila:
OH
N Boc N
[0749] A uma solução de 1H-pirazol-3(2H)-ona (20,0 g, 238 mmoles) em DCM (300 ml) foi adicionada trietilamina (37 ml, 267 mmoles) a 0 °C. Após 10 minutos, Boc2O (57,11 g, 262 mmoles) em DCM (100 ml) foi adicionado por gotejamento. Após a adição, a reação foi amornada à temperatura ambiente e permitiu-se agitação durante 16 horas. A reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo cru foi dissolvido em água (100 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (200 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 filtradas e concentradas. O resíduo cru foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-5% de MeOH em DCM) para dar 3-hidróxi-1H-pirazol-1-carboxilato de terc- butila (2,8 g, rendimento: 6%) como um sólido amarelo. RMN a 1 H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10,92 (s, 1H), 7,97 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 1,53 (s, 9H). Etapa 2 - Síntese de 3-((1-etoxi-2-metil-1-oxopropan-2- il)oxi)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butila:
O O O
N Boc N
[0750] A uma solução de 3-hidróxi-1H-pirazol- 1-carboxilato de terc-butila (2,8 g, 15,2 mmoles) em MeCN (56 ml) foi adicionado K2CO3 (4,2 g, 30,4 mmoles) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi aquecida a 80 °C. Após 1 hora, 2-bromo-2- metilpropanoato de etila (3,0 g, 15,2 mmoles) foi adicionado e a mistura foi deixada agitar a 80 °C durante mais 16 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada e concentrada. O resíduo cru foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (20% de EtOAc em éter de petróleo) para dar 3-((1-etoxi-2- metil-1-oxopropan-2-il)oxi)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butila (3,1 g, rendimento: 68%) como um óleo amarelo. RMN a 1 H (400 MHz, CDCl3): δ = 7,84 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,87 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,22 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 1,70 (s, 6H), 1,59 (s, 9H), 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa 3 - Síntese de 2-((1H-pirazol-5-il)oxi)-2- metilpropan-1-ol:
HO H O N N
[0751] A uma suspensão de LiAlH4 (1,2 g, 31,17 mmoles) em THF (90 ml) foi adicionada uma solução de 3-((1- etoxi-2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi)-1H-pirazol-1- carboxilato de terc-butila (3,1 g, 10,39 mmoles) em THF (20 ml) por gotejamento a 0 °C sob uma atmosfera de nitrogênio. Após a adição, a mistura de reação foi amornada à temperatura ambiente e agitada durante mais 30 minutos. A reação foi bruscamente arrefecida por meio da adição de Na2SO4 aquoso saturado. A mistura resultante foi seca sobre Na2SO4. Os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado para dar 2-((1H-pirazol-5-il)oxi)- 2-metilpropan-1-ol (1,5 g, rendimento: 92%), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. RMN a H (400 MHz, CDCl3): δ = 9,45 (s, 1H), 7,39 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,80 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,85 (s, 1H), 3,63 (s, 2H), 1,37 (s, 6H). Etapa 4 - Síntese de metanossulfonato de 2-((1H-pirazol-5- il)oxi)-2-metilpropila: MsO
O N HN
[0752] A uma solução agitada de 2-((1H- pirazol-5-il)oxi)-2-metilpropan-1-ol (1,1 g, 7,04 mmoles) e trietilamina (2,93 ml, 21,13 mmoles) em DCM (33 ml) foi adicionado MsCl (0,5 ml, 7,04 mmoles) a 0 °C sob uma atmosfera de nitrogênio. Após 1 hora, água (10 ml) foi adicionada. A camada aquosa foi extraída com DCM (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 filtradas e concentradas. O resíduo cru foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0- 5% de MeOH em DCM) para dar metanossulfonato de 2-((1H- pirazol-5-il)oxi)-2-metilpropila (600 mg, rendimento: 14%) como um óleo amarelo. MS: m/z 234,9 (M+H+). Etapa 5 - Síntese de 2,2-dimetil-2,3-di-hidropirazol[5,1- b]oxazol:
O N N
[0753] A uma solução de metanossulfonato de 2- ((1H-pirazol-5-il)oxi)-2-metilpropila (500 mg, 0,79 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionado NaH (60% em óleo mineral, 38 mg, 0,95 mmol) a 0 °C sob uma atmosfera de nitrogênio. Após a adição, a reação foi amornada à temperatura ambiente e agitada durante mais 12 horas. A reação foi resfriada a 0 °C e NH4Cl aquoso saturado (3 ml) foi adicionado. A mistura de reação foi concentrada o resíduo cru foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-20% de EtOAc em éter de petróleo) para dar 2,2-dimetil-2,3-di- hidropirazol[5,1-b]oxazol (180 mg, rendimento: 50%) como um óleo incolor. RMN a H (400 MHz, CDCl3): δ = 7,36 (d, J = 1 2,0 Hz, 1H), 5,30 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,03 (s, 2H), 1,63 (s, 6H). Etapa 6 - Síntese de 7-bromo-2,2-dimetil-2,3-di- hidropirazol[5,1-b]oxazol:
O N
N Br
[0754] A uma solução de 2,2-dimetil-2,3-di- hidropirazol[5,1-b]oxazol (150 mg, 1,09 mmol) em MeCN (5 ml) foi adicionado NBS (193 mg, 1,09 mmol) a 0 °C. Após a adição, a reação foi amornada à temperatura ambiente. Após 1 hora, a mistura de reação foi concentrada e o resíduo cru foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-30% de EtOAc em éter de petróleo) para dar 7-bromo-2,2- dimetil-2,3-di-hidropirazol[5,1-b]oxazol (120 mg, 1 rendimento: 51%) como um sólido branco. RMN a H (400 MHz, CDCl3): δ = 7,32 (s, 1H), 4,07 (s, 2H), 1,67 (s, 6H). Etapa 7 - Síntese de 2,2-dimetil-N’-tritil-2,3-di- hidropirazol[5,1-b]oxazol-7-sulfonimidamida:
O N N O
S NH2 TrtN
[0755] A uma solução de 7-bromo-2,2-dimetil- 2,3-di-hidropirazol[5,1-b]oxazol (120 mg, 0,55 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado n-BuLi (2,5 M em hexano, 0,3 ml, 0,61 mmol) por gotejamento a -78 °C sob uma atmosfera de nitrogênio. Após 30 minutos, uma solução de TrtNSO (186 mg, 0,61 mmol) em THF (1 ml) foi adicionada por gotejamento. A reação foi deixada agitar a -78 °C por 30 minutos ponto no qual foi colocada em um banho de gelo de 0 °C onde foi agitada durante mais 10 minutos. Hipoclorito de terc-butila (0,1 ml, 0,6 mmol) foi adicionado a 0 °C. Após 30 minutos, gás NH3 foi borbulhado através da mistura durante 10 minutos. A solução resultante foi deixada amornar à temperatura ambiente e agitada durante mais 16 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo cru foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-80% de EtOAc em éter de petróleo) para dar 2,2-dimetil-N’-tritil-2,3-di- hidropirazol[5,1-b]oxazol-7-sulfonimidamida (120 mg, rendimento: 50%) como um sólido branco. MS: m/z 481,1 (M+Na+). Etapa 8~9 - Síntese de N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-2,2-dimetil-2,3-di- hidropirazol[5,1-b]oxazol-7-sulfonimidamida:
O N N O O S
N N H2N H
[0756] N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-2,2-dimetil-2,3-di-hidropirazol[5,1-b]oxazol- 7-sulfonimidamida foi preparada com o uso do procedimento geral descrito para a preparação de (S)-N’-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]tiazina-3-sulfonimidamida e (R)-N’- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]tiazina-3-sulfonimidamida (Exemplo 100 e Exemplo 101), por meio da substituição de N’-tritil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]tiazina-3- sulfonimidamida com 2,2-dimetil-N’-tritil-2,3-di- hidropirazol[5,1-b]oxazol-7-sulfonimidamida na Etapa 3. Etapa 10 - Síntese de (S)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-2,2-dimetil-2,3-di- hidropirazol[5,1-b]oxazol-7-sulfonimidamida e (R)-N’- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2,2- dimetil-2,3-di-hidropirazol[5,1-b]oxazol-7-sulfonimidamida (Exemplo 139 e exemplo 140):
O O N N N O O N O O S S
N N N N H2N H H2N H e
[0757] N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-2,2-dimetil-2,3-di-hidropirazol[5,1-b]oxazol- 7-sulfonimidamida (60 mg, 0,14 mmol) foi separado por SFC quiral (Phenomenex Cellulose 2 (250 mm*30 mm, 10 um), CO2/EtOH supercrítico + 0,1% de NH4OH = 60/40; 70 ml/min) para dar (S)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-2,2-dimetil-2,3-di-hidropirazol[5,1-b]oxazol- 7-sulfonimidamida (Método P, 4,31 min, pico 1, 21,5 mg, rendimento: 36%) e (R)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-2,2-dimetil-2,3-di- hidropirazol[5,1-b]oxazol-7-sulfonimidamida (Método P, 4,91 min, pico 2, 17,5 mg, rendimento: 29%) ambos como sólidos brancos. A estereoquímica foi arbitrariamente atribuída a cada estereoisômero.
[0758] Pico 1: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1 8,17 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,31 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 4,15 (s, 2H), 2,77 (t, J = 6,8 Hz, 4H), 2,68 (t, J = 6,8 Hz, 4H), 1,96-1,86 (m, 4H), 1,60 (d, J = 5,6 Hz, 6H). MS: m/z 416,1 (M+H+).
[0759] Pico 2: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1 8,17 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,29 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 4,15 (s, 2H), 2,77 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,68 (t, J = 6,8 Hz, 4H), 1,96-1,88 (m, 4H), 1,60 (d, J = 5,6 Hz, 6H). MS: m/z 416,1 (M+H+). Exemplo 141 e Exemplo 142 (R)-N’-((2,4,5,6-tetrahidro-1H-ciclobuta[f]inden-3- il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida e (S)-N’-((2,4,5,6-tetrahidro-1H- ciclobuta[f]inden-3-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida:
O O N N N O O N O O S S
N N N N H2N H H2N H e Etapa 1 - Síntese de 3-isocianato-2,4,5,6-tetrahidro-1H- ciclobuta[f]indeno:
OCN
[0760] A uma solução de 2,4,5,6-tetrahidro-1H- ciclobuta[f]inden-3-amina (síntese relatada no documento WO2019023147, 20 mg, 0,13 mmol) e trietilamina (0,03 ml, 0,19 mmol) em THF (0,5 ml) foi adicionado trifosgênio (19 mg, 0,06 mmol) à temperatura ambiente. Após 1 hora, a mistura de reação foi filtrada em uma curta almofada de Celite. A almofada de Celite foi lavada com THF (2 ml). O filtrado foi concentrado para dar 3-isocianato-2,4,5,6- tetrahidro-1H-ciclobuta[f]indeno (20 mg, rendimento: 86%) como um óleo amarelo claro. Etapa 2~3 - Síntese de N’-((2,4,5,6-tetrahidro-1H- ciclobuta[f]inden-3-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida:
O N N O O S
N N H2N H
[0761] N’-((2,4,5,6-tetrahidro-1H- ciclobuta[f]inden-3-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida foi preparada com o uso do procedimento geral descrito para a preparação de (S)-N’-((2,4-diisopropil-6-metoxipiridin-3- il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida e (R)-N’-((2,4-diisopropil-6-metoxipiridin- 3-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina- 3-sulfonimidamida (Exemplo 102 e Exemplo 103), por meio da substituição de 3-isocianato-2,4-diisopropil-6- metoxipiridina com 3-isocianato-2,4,5,6-tetrahidro-1H- ciclobuta[f]indeno na Etapa 1. MS: m/z 388,0 (M+H+). Etapa 4 - Síntese de (R)-N’-((2,4,5,6-tetrahidro-1H- ciclobuta[f]inden-3-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (S)-N’- ((2,4,5,6-tetrahidro-1H-ciclobuta[f]inden-3-il)carbamoil)- 6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida (Exemplo 141 e Exemplo 142):
O O N N N O O N O O S S
N N N N H2N H H2N H e
[0762] N’-((2,4,5,6-tetrahidro-1H- ciclobuta[f]inden-3-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida foi purificada por SFC quiral (Chiralpak AS (250 mm * 30mm, 10 um); CO2/EtOH supercrítico + 0,1% de NH4OH = 65/35; 70 ml/min) para dar (R)-N’-((2,4,5,6-tetrahidro-1H-ciclobuta[f]inden- 3-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina- 3-sulfonimidamida (Método C, 3,65 min, pico 1, 1 mg, rendimento: 9%) e (S)-N’-((2,4,5,6-tetrahidro-1H- ciclobuta[f]inden-3-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (Método C, 3,87 min, pico 2, 1,1 mg, rendimento: 10%) ambos como sólidos brancos. A estereoquímica foi arbitrariamente atribuída a cada estereoisômero.
[0763] Pico 1: RMN a H (400 MHz, CDCl3): δ = 1 7,68 (s, 1H), 6,72 (s, 2H), 4,48-4,44 (m, 2H), 4,18-4,14 (m, 2H), 3,25-3,20 (m, 2H), 2,98-2,95 (m, 2H), 2,91-2,87 (m, 2H), 2,75-2,70 (m, 2H), 2,33-2,28 (m, 2H), 2,06-2,00 (m, 2H). MS: m/z 388,0 (M+H+).
[0764] Pico 2: RMN a H (400 MHz, CDCl3): δ = 1 7,68 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,48-4,44 (m, 2H), 4,20-4,15 (m, 2H), 3,25-3,20 (m, 2H), 3,00-2,95 (m, 2H), 2,90 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,35-2,29 (m, 2H), 2,08-2,02 (m, 2H). MS: m/z 388,0 (M+H+). Exemplo 143, Exemplo 144, Exemplo 145 e Exemplo 146 (S)-N’-(((R)-3-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-2,3-di-hidropirazol[5,1-b]oxazol-7- sulfonimidamida, (S)-N’-(((S)-3-metil-1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2,3-di- hidropirazol[5,1-b]oxazol-7-sulfonimidamida, (R)-N’-(((R)- 3-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)- 2,3-di-hidropirazol[5,1-b]oxazol-7-sulfonimidamida e (R)- N’-(((S)-3-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-2,3-di-hidropirazol[5,1-b]oxazol-7- sulfonimidamida:
O O N N N O O N O O S S
N N N N H2N H H2N H
O O N N N O O N O O S S
N N N N H2N H H2N H e Etapa 1~2 - Síntese de N’-((3-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro- s-indacen-4-il)carbamoil)-2,3-di-hidropirazol[5,1-b]oxazol- 7-sulfonimidamida:
O N N O O S
N N H2N H
[0765] N’-((3-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-2,3-di-hidropirazol[5,1-b]oxazol-7- sulfonimidamida foi preparada com o uso do procedimento geral descrito para a preparação de (R)-N’-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2,3-di- hidropirazol[5,1-b]oxazol-7-sulfonimidamida e (S)-N’- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2,3-di- hidropirazol[5,1-b]oxazol-7-sulfonimidamida (Exemplo 124 e Exemplo 125), por meio da substituição de 4-isocianato- 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno com 8-isocianato-1-metil- 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno na Etapa 2. Etapa 3 - Síntese de (S)-N’-(((R)-3-metil-1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2,3-di- hidropirazol[5,1-b]oxazol-7-sulfonimidamida, (S)-N’-(((S)- 3-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)- 2,3-di-hidropirazol[5,1-b]oxazol-7-sulfonimidamida, (R)-N’- (((R)-3-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-2,3-di-hidropirazol[5,1-b]oxazol-7-
sulfonimidamida e (R)-N’-(((S)-3-metil-1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2,3-di- hidropirazol[5,1-b]oxazol-7-sulfonimidamida (Exemplo 143, Exemplo 144, Exemplo 145 e Exemplo 146):
O O N N N O O N O O S S
N N N N H2N H H2N H
O O N N N O O N O O S S
N N N N H2N H H2N H e
[0766] N’-((3-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-2,3-di-hidropirazol[5,1-b]oxazol-7- sulfonimidamida (200 mg, 0,50 mmoles) foi separada por SFC quiral (Chiralcel AD (250 mm*30 mm, 5 um), CO2/MeOH supercrítico + 0,1% de NH4OH = 65/35; 50 ml/min) para dar (S)-N’-(((R)-3-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-2,3-di-hidropirazol[5,1-b]oxazol-7- sulfonimidamida (Método Q, 5,25 min, pico 1, 4 mg, rendimento: 2%), (S)-N’-(((S)-3-metil-1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2,3-di- hidropirazol[5,1-b]oxazol-7-sulfonimidamida (Método Q, 5,38 min, pico 2, 5 mg, rendimento: 2,5%), ((R)-N’-(((R)-3- metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2,3- di-hidropirazol[5,1-b]oxazol-7-sulfonimidamida (Método Q, 5,53 min, pico 3, 3 mg, rendimento: 1,5%), (R)-N’-(((S)-3- metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2,3- di-hidropirazol[5,1-b]oxazol-7-sulfonimidamida (Método Q, 5,67 min, pico 4, 5 mg, rendimento: 2,5%) todos como sólidos brancos. A estereoquímica foi arbitrariamente atribuída a cada estereoisômero.
[0767] Pico 1: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1 8,12 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,32 (s, 2H), 6,84 (s, 1H), 5,22-5,12 (m, 2H), 4,33 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,89-2,72 (m, 5H), 2,70-2,55 (m, 2H), 2,16-2,06 (m, 1H), 1,98-1,88 (m, 2H), 1,62-1,54 (m, 1H), 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS: m/z 402,2 (M+H+).
[0768] Pico 2: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1 8,10 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,32 (s, 2H), 6,84 (s, 1H), 5,21-5,15 (m, 2H), 4,32 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,86-2,72 (m, 5H), 2,70-2,55 (m, 2H), 2,14-2,05 (m, 1H), 1,98-1,89 (m, 2H), 1,62-1,55 (m, 1H), 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 3H) MS: m/z 402,2 (M+H+).
[0769] Pico 3: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1 8,11 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,32 (s, 2H), 6,84 (s, 1H), 5,21-5,15 (m, 2H), 4,32 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,87-2,74 (m, 5H), 2,70-2,60 (m, 2H), 2,14-2,05 (m, 1H), 1,98-1,86 (m, 2H), 1,62-1,53 (m, 1H), 1,03 (d, J = 6,4 Hz, 3H). MS: m/z 402,1 (M+H+).
[0770] Pico 4: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1 8,12 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,32 (s, 2H), 6,84 (s, 1H), 5,23-5,16 (m, 2H), 4,33 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,89-2,73 (m, 5H), 2,70-2,55 (m, 2H), 2,14-2,06 (m, 1H), 1,98-1,88 (m, 2H), 1,62-1,54 (m, 1H), 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS: m/z 402,2 (M+H+). Exemplo 147, Exemplo 148, Exemplo 149 e Exemplo 150 (S,6S)-6-metoxi-N’-(((R)-3-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida, (S,6S)-6-metoxi-N’-(((S)-
3-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)- 6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida, (R,6S)-6-metoxi-N’-(((R)-3-metil- 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (R,6S)-6-metoxi-N’-(((S)-3-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida
O O O O N N N O O N O O S S
N N N N H2N H H2N H
O O O O N N N O O N O O S S
N N N N H2N H H2N H e Etapa 1~2 - Síntese de (6S)-6-metoxi-N’-((3-metil- 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida:
O O N N O O S
N N H2N H
[0771] (6S)-6-metoxi-N’-((3-metil-1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida foi preparada com o uso do procedimento geral descrito para a preparação de (S)-N’-(((R)-3-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida, (S)-N’-(((S)-3-metil-1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida, (R)-N’-(((R)- 3-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)- 6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida e (R)-N’-(((S)-3-metil-1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (Exemplo 126, Exemplo 127, Exemplo 128 e Exemplo 129), por meio da substituição de N’-tritil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida com (6S)-6-metoxi-N’- tritil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida na Etapa 4. Etapa 3 - Síntese de (S,6S)-6-metoxi-N’-(((R)-3-metil- 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida, (S,6S)-6-metoxi-N’-(((S)-3-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida, (R,6S)-6-metoxi-N’-(((R)- 3-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)- 6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida e (R,6S)-6-metoxi-N’-(((S)-3-metil- 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (Exemplo 147, Exemplo 148, Exemplo 149 e Exemplo 150):
O O O O N N N O O N O O S S
N N N N H2N H H2N H
O O O O N N N O O N O O S S
N N N N H2N H H2N H e
[0772] (6S)-6-metoxi-N’-((3-metil-1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (80 mg, 0,18 mmol) foi separada por SFC quiral (Chiralpak AD (250 mm * 30 mm, 10 um), CO2/EtOH supercrítico + 0,1% de NH4OH = 55/45; 70 ml/min) para dar (S,6S)-6-metoxi-N’-(((R)-3- metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7- di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (Método I, 3,06 min, pico 1, 13,7 mg, rendimento: 17%), (S,6S)-6-metoxi-N’-(((S)-3-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (Método I, 4,19 min, pico 2, 6,5 mg, rendimento: 8%), (R,6S)-6-metoxi-N’-(((R)-3- metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7- di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (Método I, 4,90 min, pico 3, 5,5 mg, rendimento: 7%) e (R,6S)-6-metoxi-N’-(((S)-3-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (Método I, 6,08 min, pico 4, 14 mg, rendimento: 18%) todos como sólidos brancos. A estereoquímica foi arbitrariamente atribuída a cada estereoisômero.
[0773] Pico 1: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1 8,11 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,29 (s, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,60-4,56 (m, 1H), 4,30-4,15 (m, 3H), 4,04-4,01 (m, 1H), 3,28-3,24 (s, 3H), 2,86-2,75 (m, 4H), 2,71-2,66 (m, 1H), 2,64-2,55 (m, 2H), 2,18-2,06 (m, 1H), 1,96-1,87 (m, 2H), 1,59-1,54 (m, 1H), 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS: m/z 446,1 (M+H+).
[0774] Pico 2: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1 8,12 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,29 (s, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,60-4,56 (m, 1H), 4,31-4,16 (m, 3H), 4,04-4,01 (m, 1H), 3,28-3,24 (m, 3H), 2,90-2,74 (m, 4H), 2,71-2,65 (m, 1H), 2,64-2,53 (m, 2H), 2,15-2,06 (m, 1H), 1,99-1,85 (m, 2H), 1,59-1,54 (m, 1H), 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS: m/z 446,2 (M+H+).
[0775] Pico 3: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1 8,12 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,27 (s, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,60-4,56 (m, 1H), 4,31-4,15 (m, 3H), 4,04-4,01 (m, 1H), 3,28-3,24 (m, 3H), 2,89-2,74 (m, 4H), 2,71-2,64 (m, 1H), 2,61-2,52 (m, 2H), 2,16-2,07 (m, 1H), 2,00-1,84 (m, 2H), 1,61-1,53 (m, 1H), 1,05 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS: m/z 446,2 (M+H+).
[0776] Pico 4: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1 8,11 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,24 (s, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,60-4,56 (m, 1H), 4,26-4,16 (m, 3H), 4,04-4,01 (m, 1H),, 3,32-3,31 (m, 3H), 2,86-2,75 (m, 4H), 2,73-2,67 (m, 1H), 2,63-2,55 (m, 2H), 2,18-2,06 (m, 1H), 1,98-1,87 (m, 2H), 1,60-1,54 (m, 1H), 1,05 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS: m/z 446,2 (M+H+).
Exemplo 151 e Exemplo 152 (S,6S)-6-metoxi-N’-((7-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro- 1H-inden-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (R,6S)-6-metoxi-N’-((7- (2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida
O O O O N N O O N N N O O N O O S S
N N N N H2N H H2N H e Etapa 1 - Síntese de N-(2,3-di-hidro-1H-inden-4- il)pivalamida:
HN O
[0777] A uma solução de 2,3-di-hidro-1H-inden- 4-amina (3 g, 22,5 mmoles) e trietilamina (4,7 ml, 33,8 mmoles) em DCM (30 ml) foi adicionado cloreto de pivaloila (3,1 ml, 24,8 mmoles) por gotejamento à temperatura ambiente. Após 1 hora, água (50 ml) foi adicionada. A camada aquosa foi extraída com DCM (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para dar N-(2,3-di-hidro-1H-inden-4- il)pivalamida (4,8 g, rendimento: 98%) como um sólido branco, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. RMN a 1 H (400 MHz, CDCl3): δ 7,82 (d, J = 8,0
Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,16 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 2,96 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,26-2,05 (m, 2H), 1,33 (s, 9H). MS: m/z 218,2 (M+H+). Etapa 2 - Síntese de N-(7-bromo-2,3-di-hidro-1H-inden-4- il)pivalamida:
HN O Br
[0778] A uma solução de N-(2,3-di-hidro-1H- inden-4-il)pivalamida (4,8 g, 22,1 mmoles) em MeCN (40 ml) foi adicionado NBS (4,7 g, 26,5 mmoles) à temperatura ambiente. Após 15 horas, a reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo cru foi dissolvido em DCM (50 ml). A camada orgânica foi lavada com Na2CO3 aquoso saturado (50ml x 3), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar N-(7-bromo-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)pivalamida (6,5 g, rendimento: 99%) como um sólido branco, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS: m/z 296,1 (M+H+). Etapa 3 - Síntese de 7-bromo-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina: NH2 Br
[0779] N-(7-bromo-2,3-di-hidro-1H-inden-4- il)pivalamida (6,5 g, 21,9 mmoles) foi dissolvida em HCl concentrado (100 ml) e foi aquecida a 100 °C durante 36 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, água (50 ml) foi adicionada e a mistura foi filtrada. Os sólidos foram lavados com EtOAc (20 ml x 3) para dar 7-bromo-2,3- di-hidro-1H-inden-4-amina (3,44 g, rendimento: 74%) como um sólido marrom, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. RMN a 1 H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,06 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,90 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,13-1,99 (m, 2H). MS: m/z 212,0 (M+H+). Etapa 4 - Síntese de 7-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro- 1H-inden-4-amina:
O
N H2N
[0780] A uma solução de 7-bromo-2,3-di-hidro- 1H-inden-4-amina (2,7 g, 12,7 mmoles) em H2O (5 ml) e 1,4- dioxano (40 ml) foi adicionado ácido (2-metoxipiridin-4- il)borônico (2,3 g, 15,3 mmoles), K2CO3 (5,3 g, 38,2 mmoles) e Pd(dppf)Cl2 (0,9 g, 1,3 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a 80 °C por 2 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, a reação foi diluída com H2O (50 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml x 2), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo cru foi purificado por coluna de gel de sílica (0-30% de EtOAc em éter de petróleo) para dar 7-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro- 1 1H-inden-4-amina como um sólido amarelo. RMN a H (400 MHz, CDCl3): δ 8,15 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz,
1H), 6,95 (d, J = 2,0, 5,2 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,74 (s, 2H), 3,03 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,78 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,17-2,04 (m, 2H). MS: m/z 241,0 (M+H+). Etapa 5 - Síntese de 4-(7-isocianato-2,3-di-hidro-1H-inden- 4-il)-2-metoxipiridina:
O N OCN
[0781] A uma solução de 7-(2-metoxipiridin-4- il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina (150 mg, 0,6 mmol) e trietilamina (0,1 ml, 0,7 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado trifosgênio (67 mg, 0,2 mmol) à temperatura ambiente. Após 1 hora, a mistura foi filtrada através de um tampão de gel de sílica para remover o cloridrato de trietilamina. O filtrado foi concentrado para dar 4-(7- isocianato-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)-2-metoxipiridina (135 mg, 81%) como um sólido amarelo, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. Etapa 6~7 - Síntese de (6S)-6-metoxi-N’-((7-(2- metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)- 6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida:
O O O N N N O O S
N N H2N H
[0782] (6S)-6-metoxi-N’-((7-(2-metoxipiridin-
4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro- 5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida foi preparada com o uso do procedimento geral descrito para a preparação de (S)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]tiazina-3- sulfonimidamida e (R)-N’-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen- 4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]tiazina- 3-sulfonimidamida (Exemplo 100 e Exemplo 101), por meio da substituição de N’-tritil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]tiazina-3-sulfonimidamida e 4-isocianato- 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno com (6S)-6-metoxi-N’- tritil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida e 4-(7-isocianato-2,3-di-hidro-1H-inden-4- il)-2-metoxipiridina na Etapa 3. Etapa 8 - Síntese de (S,6S)-6-metoxi-N’-((7-(2- metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)- 6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida e (R,6S)-6-metoxi-N’-((7-(2-metoxipiridin- 4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro- 5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (Exemplo 151 e Exemplo 152):
O O O O N N O O N N N O O N O O S S
N N N N H2N H H2N H e
[0783] (6S)-6-metoxi-N’-((7-(2-metoxipiridin- 4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro- 5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (60 mg, 0,12 mmol) foi separada por SFC quiral (Chiralcel OJ (250 mm * 30 mm, 5 um), CO2/IPA supercrítico + 0,1% de NH4OH = 60/40; 60 ml/min), para dar (S,6S)-6-metoxi-N’-((7-(2- metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)- 6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida (Método R, 1,84 min, pico 1, 4 mg, rendimento: 5%) e (R,6S)-6-metoxi-N’-((7-(2-metoxipiridin- 4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro- 5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (Método R, 2,25 min, pico 2, 5 mg, rendimento: 5%) ambos como sólidos brancos. A estereoquímica foi arbitrariamente atribuída a cada estereoisômero.
[0784] Pico 1: RMN a 1 H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,24 (s, 1H), 8,17 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,64-7,60 (m, 2H), 7,36 (s, 2H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,62-4,58 (m, 1H), 4,32-4,18 (m, 3H), 4,05-4,01 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,41-3,37 (m, 3H), 2,94 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,85-2,80 (m, 2H), 1,99-1,91 (m, 2H). MS: m/z 499,1 (M+H+).
[0785] Pico 2: RMN a 1 H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,25 (s, 1H), 8,16 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,65-7,60 (m, 2H), 7,40 (s, 2H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,62-4,58 (m, 1H), 4,34-4,18 (m, 3H), 4,05-4,01 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,37-3,36 (m, 3H), 2,94 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,85-2,80 (m, 2H), 1,99-1,90 (m, 2H). MS: m/z 499,1 (M+H+). Exemplo 153, Exemplo 154, Exemplo 155 e Exemplo 156 (S)-N’-(((S)-2-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6,6-dimetil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida, (R)-N’-(((S)-2-fluoro- 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,6-
dimetil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida, (S)-N’-(((R)-2-fluoro-1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,6-dimetil-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (R)-N’-(((R)-2-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6,6-dimetil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida
F F O O N N N O O N O O
S S N N H2N N N H2N H H
F F O O N N N O O N O O
S S H2N N N H H2N N N
H e Etapa 1 - Síntese de 8-nitro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-1-ol:
HO O2N
[0786] A uma solução de 8-nitro-3,5,6,7- tetrahidro-2H-s-indacen-1-ona (7,9 g, 36,37 mmoles) em MeOH (100 ml) foi adicionado NaBH4 (6,9 g, 181,84 mmoles) a 0 °C sob uma atmosfera de nitrogênio. Após a adição, a reação foi amornada à temperatura ambiente. Após 1 hora, o solvente foi removido em vácuo e H2O (10 ml) foi adicionada ao resíduo cru. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (20 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (40 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo cru foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (15% de EtOAc em éter de petróleo) para dar 8-nitro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-1-ol (7,5 g, rendimento: 94%) como um óleo amarelo claro. Etapa 2 - Síntese de 8-nitro-1,2,3,5-tetrahidro-s-indaceno: O2N
[0787] TsOH (3,3 g, 17 mmoles) foi adicionado a um frasco, equipado com uma armadilha Dean-Stark, contendo uma solução de 8-nitro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-1-ol (7,5 g, 34,21 mmoles) em tolueno (100 ml). A reação foi aquecida a 110 °C por 2 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi diluída em EtOAc (50 ml). A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado (100 ml x 2), salmoura (100 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo cru foi triturado com hexano para dar 8-nitro-1,2,3,5-tetrahidro-s-indaceno (5,9 g, rendimento: 86%) como um sólido amarelo claro. RMN a 1 H (400 MHz, CDCl3) δ = 7,53 (s, 1H), 7,49 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,79-6,77 (m, 1H), 3,45 (s, 2H), 3,35 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,02 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,21-2,16 (m, 2H). Etapa 3 - Síntese de 2-nitro-1a,3,4,5,7,7a-hexahidro-s- indaceno[1,2-b]oxireno:
O O2N
[0788] A uma solução de 8-nitro-1,2,3,5- tetrahidro-s-indaceno (5,9 g, 29,32 mmoles) em DCM (80 ml) foi adicionado m-CPBA a 85% (9,7 g, 38,12 mmoles) a 0 °C sob uma atmosfera de nitrogênio. Após a adição, a reação foi deixada amornar à temperatura ambiente. Após 12 horas, a mistura de reação foi lavada com uma solução de NaHCO3 aquoso saturado (80 ml) e Na2S2O3 (80 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo cru foi purificado por coluna de gel de sílica (10% de EtOAc em éter de petróleo) para dar 2-nitro- 1a,3,4,5,7,7a-hexahidro-s-indaceno[1,2-b]oxireno (4,2 g, rendimento: 66%) como um sólido branco. Etapa 4 - Síntese de 4-nitro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-2-ol:
HO O2N
[0789] A uma solução de 2-nitro-1a,3,4,5,7,7a- hexahidro-s-indaceno[1,2-b]oxireno (4,0 g, 18,41 mmoles) em DCE (60 ml) foi adicionado ZnI2 (8,8 g, 27,62 mmoles) e NaBH3CN (9,3 g, 147,32 mmoles) à temperatura ambiente. A reação foi aquecida a 80 °C por 4 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi vertida em HCl 6 N aquoso (10 ml). A camada aquosa foi extraída com DCM (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por coluna de gel de sílica (20% de EtOAc em éter de petróleo) para dar 4-nitro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen- 2-ol (3,4 g, 84% de rendimento) como um sólido branco. RMN a 1 H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,43 (s, 1H), 4,94 (s, 1H), 4,51 (s, 1H), 3,29 - 3,25 (m, 1H), 3,18 - 3,05 (m, 4H), 2,89 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,83 - 2,75 (m, 1H), 2,10 - 2,04 (m, 2H). Etapa 5 - Síntese de 2-fluoro-4-nitro-1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indaceno:
F O2N
[0790] A uma solução de 4-nitro-1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-2-ol (800 mg, 3,65 mmoles) em DCM (20 ml) foi adicionado DAST (1,50 ml, 10,95 mmoles) por gotejamento a 0 °C sob uma atmosfera de nitrogênio. Após 1 hora, Na2CO3 aquoso saturado (5 ml) foi adicionado cuidadosamente. A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna de gel de sílica (15% de EtOAc em éter de petróleo) para dar 2-fluoro-4-nitro- 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (370 mg, rendimento: 46%) como óleo amarelo. RMN a H (400 MHz, CDCl3) δ = 7,39 (s, 1 1H), 5,63-5,45 (m, 1H), 3,70-3,63 (m, 2H), 3,58-3,25 (m, 4H), 3,21-2,98 (m, 2H), 2,18-2,13 (m, 2H). Etapa 6 - Síntese de 2-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-amina:
F H2N
[0791] Uma mistura de 2-fluoro-4-nitro-
1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (370 mg, 1,67 mmol) e Pd a 10% em carbono (178 mg, 1,67 mmol) em EtOH (8 ml) foi agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio (15 PSI). Após 2 horas, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar 2-fluoro- 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-amina (350 mg, cru) como um óleo amarelo, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. RMN a 1 H (400 MHz, CDCl3) δ = 6,65 (s, 1 H), 5,60 - 5,44 (m, 1 H), 3,52 (s, 2H), 3,23 - 3,13 (m, 2 H), 3,07 - 2,95 (m, 2H), 2,88 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,15 - 2,05 (m, 2H). MS: m/z 192,1 (M+H+). Etapa 7 - Síntese de 2-fluoro-4-isocianato-1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indaceno:
F OCN
[0792] A uma solução de 2-fluoro-1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-amina (150 mg, 0,78 mmol) e trietilamina (0,11 ml, 0,78 mmol) em THF anidro (9 ml) foi adicionado trifosgênio (93 mg, 0,31 mmol) à temperatura ambiente. A reação foi aquecida a 70 °C por 2 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de um tampão de gel de sílica para remover o cloridrato de trietilamina. O filtrado foi usado na próxima etapa diretamente. Etapa 8~9 - Síntese de N’-((2-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro- s-indacen-4-il)carbamoil)-6,6-dimetil-6,7-di-hidro-5H-
pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida:
F O N N O O S
N N H2N H
[0793] N’-((2-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6,6-dimetil-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida foi preparada com o uso do procedimento geral descrito para a preparação de (R)-N’-((2,4-diisopropil-6-metoxipiridin-3- il)carbamoil)-6,6-dimetil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (S)-N’-((2,4- diisopropil-6-metoxipiridin-3-il)carbamoil)-6,6-dimetil- 6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida (Exemplo 76 e Exemplo 77), por meio da substituição de 3-isocianato-2,4-diisopropil-6-metoxi- piridina com 2-fluoro-4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indaceno na Etapa 3. Etapa 10 - Síntese de (S)-N’-(((S)-2-fluoro-1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,6-dimetil-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida, (R)- N’-(((S)-2-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6,6-dimetil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida, (S)-N’-(((R)-2-fluoro- 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,6- dimetil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida e (R)-N’-(((R)-2-fluoro-1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,6-dimetil-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida
(Exemplo 153, Exemplo 154, Exemplo 155 e Exemplo 156):
F F O O N N N O O N O O S S
N N N N H2N H H2N H
F F O O N N N O O N O O S S
N N H2N H H2N N N
H e
[0794] N’-((2-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-6,6-dimetil-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (180 mg, 0,40 mmol) foi purificada por SFC quiral (Chiralpak AD (250 mm * 30 mm,10 um); CO2/EtOH supercrítico + 0,1% de NH4OH = 55/45; 60 ml/min) para dar (S)-N’-(((S)-2-fluoro- 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,6- dimetil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida (Método G, 4,97 min, pico 3, pico 3, 21,3 mg, rendimento: 12%), (R)-N’-(((S)-2-fluoro-1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,6-dimetil-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (Método G, 5,27 min, pico 4, 10,8 mg, rendimento: 6%) e N’- (((R)-2-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-6,6-dimetil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1- b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (uma mistura do pico 1 e do pico 2, 44 mg, rendimento: 24%) todos como sólidos brancos. N’-(((R)-2-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen- 4-il)carbamoil)-6,6-dimetil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-
b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (mistura do pico 1 e do pico 2, 44 mg) foi purificada por SFC quiral (Chiralcel OJ (250 mm * 30 mm, 5 um); CO2/IPA supercrítico + 0,1% de NH4OH = 75/25, 60 ml/min) para dar (S)-N’-(((R)-2-fluoro- 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,6- dimetil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida (Método G, 4,14 min, pico 1, 11,2 mg, rendimento: 25%) e (R)-N’-(((R)-2-fluoro-1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,6-dimetil-6,7-di- hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (Método G, 4,73 min, pico 2, 14 mg, 32% de rendimento) ambos como sólidos brancos. A estereoquímica foi arbitrariamente atribuída a cada estereoisômero.
[0795] Pico 1: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1 8,30 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,26 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 5,53-5,33 (m, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,23-2,84 (m, 4H), 2,84-2,63 (m, 4H), 1,99-1,88 (m, 2H), 1,04 (s, 6H). MS: m/z 448,1 (M+H+). Composto 155
[0796] Pico 2: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1 8,28 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,27 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 5,55-5,33 (m, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,25-2,85 (m, 4H), 2,84-2,60 (m, 4H), 2,01-1,87 (m, 2H), 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 6H). MS: m/z 448,1 (M+H+). Composto 156
[0797] Pico 3: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1 8,27 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,27 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 5,55-5,30 (m, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,24-2,83 (m, 4H), 2,81-2,65 (m, 4H), 2,00-1,87 (m, 2H), 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 6H). MS: m/z 448,1 (M+H+). Composto 153
[0798] Pico 4: RMN a H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1 = 8,29 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,26 (s, 2H), 6,91 (s, 1H),
5,55-5,30 (m, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,23-2,85 (m, 4H), 2,84-2,60 (m, 4H), 1,99-1,90 (m, 2H), 1,04 (s, 6H). MS: m/z 448,1 (M+H+). Composto 154 Exemplo 157 e Exemplo 158 (S)-N’-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida e (R)-N’-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida
O O O O N N N O O N O O
S S H2N N N H H2N N N
H N O e N O Etapa 1 - Síntese de N-(2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)acetamida:
O O N H
[0799] Uma mistura de 2,3-di-hidrobenzofuran- 4-amina (4,0 g, 29,6 mmoles) em anidrido acético (40 ml, 59,2 mmoles) foi agitada à temperatura ambiente. Após 16 horas, a mistura de reação foi concentrada para dar N-(2,3- di-hidrobenzofuran-4-il)acetamida (3,4 g, rendimento: 65%) como um sólido branco, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS: m/z 178,0 (M+H+). Etapa 2 - Síntese de N-(5-bromo-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)acetamida:
O O N
H Br
[0800] A uma solução de N-(2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)acetamida (3,4 g, 19,2 mmoles) em DCM (70 ml) foi adicionado NBS (3,76 g, 21,1 mmoles) em porções a 0 °C sob uma atmosfera de nitrogênio. Após a adição, a reação foi amornada à temperatura ambiente. Após 16 horas, a mistura de reação foi concentrada e o resíduo cru foi purificado por coluna de gel de sílica (1% de MeOH em DCM) para dar N-(5-bromo-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)acetamida 1 (3,3 g, rendimento: 67%) como um sólido branco. RMN a H (400 MHz, CDCl3) δ 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,61 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,22 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H). Etapa 3 - Síntese de 5-bromo-2,3-di-hidrobenzofuran-4- amina:
O H2N Br
[0801] Uma mistura de N-(5-bromo-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)acetamida (3,3 g, 12,9 mmoles) e NaOH (5,15 g, 128,9 mmoles) em água (500 ml) e EtOH (100 ml) foi aquecida a 90 °C sob uma atmosfera de nitrogênio. Após 80 horas, a mistura de reação foi concentrada para remover EtOH. O resíduo foi filtrado e o sólido branco foi dissolvido em acetato de etila (60 ml) e água (10 ml). O pH foi ajustado para 2,0 com a adição de HCl concentrado. O sólido resultante foi filtrado para dar 5-bromo-2,3-di-
hidrobenzofuran-4-amina (1,7 g, rendimento: 62%) como um sólido branco, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. RMN a 1 H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,00 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,50 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 3,01 (t, J = 8,8 Hz, 2 H). Etapa 4 - Síntese de 5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di- hidrobenzofuran-4-amina:
O H2N
N O
[0802] A uma solução de 5-bromo-2,3-di- hidrobenzofuran-4-amina (1,7 g, 7,94 mmoles) em 1,4-dioxano (95 ml) e água (15 ml) foi adicionado ácido 2- metoxipiridina-4-borônico (1,46 g, 9,53 mmoles), Pd(dppf)Cl2 (581 mg, 0,79 mmol) e Na2CO3 (2,52 g, 23,8 mmoles) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi aquecida a 80 °C por 3 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo cru foi purificado por coluna de gel de sílica (10-20% de EtOAc em éter de petróleo) para dar 5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di- hidrobenzofuran-4-amina (1,8 g, rendimento: 94%) como um sólido branco. RMN a 1 H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,15 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,00 - 6,98 (m, 1H), 6,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,53 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,00 (t, J = 8,8 Hz, 2H). Etapa 5 - Síntese de 4-(4-isocianato-2,3-di-
hidrobenzofuran-5-il)-2-metoxipiridina:
O OCN N O
[0803] A uma solução de 5-(2-metoxipiridin-4- il)-2,3-di-hidrobenzofuran-4-amina (150 mg, 0,62 mmol) e trietilamina (0,26 ml, 1,86 mmol) em THF (30 ml) foi adicionado trifosgênio (74 mg, 0,25 mmol) em uma porção a 0 °C sob uma atmosfera de nitrogênio. Após 1 hora, a mistura de reação foi filtrada através de um tampão de gel de sílica para remover o cloridrato de trietilamina. O filtrado, contendo 4-(4-isocianato-2,3-di-hidrobenzofuran- 5-il)-2-metoxipiridina, foi usado na próxima etapa diretamente. Etapa 6-7 - Síntese de N’-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3- di-hidrobenzofuran-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida:
O O N N O O
S H2N N N
H N O
[0804] N’-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida foi preparada com o uso do procedimento geral descrito para a preparação de (S)-N’-((2,4-diisopropil-6-metoxipiridin-3-
il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida e (R)-N’-((2,4-diisopropil-6-metoxipiridin- 3-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina- 3-sulfonimidamida (Exemplo 102 e Exemplo 103), por meio da substituição de 3-isocianato-2,4-diisopropil-6- metoxipiridina com 4-(4-isocianato-2,3-di-hidrobenzofuran- 5-il)-2-metoxipiridina na Etapa 1. MS: m/z 471,2 (M+H+). Etapa 8 - Síntese de (S)-N’-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3- di-hidrobenzofuran-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida e (R)-N’-((5- (2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida (Exemplo 157 e Exemplo 158):
O O O O N N N O O N O O
S S H2N N N H H2N N N
H N O e N O
[0805] N’-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (95 mg, 0,20 mmol) foi separada por SFC quiral (Phenomenex Cellulose-2 (250 mm * 30 mm, 10 um); CO2/MeOH supercrítico + 0,1% de NH4OH = 45/55; 70 ml/min) para dar (S)-N’-((5-(2- metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)carbamoil)- 6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonimidamida (Método G, 8,12 min, pico 1, 25,4 mg, rendimento: 26%) e (R)-N’-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3- di-hidrobenzofuran-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-
pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonimidamida (Método G, 10,22 min, pico 2, 30,8 mg, rendimento: 31%) ambos como sólidos brancos. A estereoquímica foi arbitrariamente atribuída a cada estereoisômero.
[0806] Pico 1: RMN a 1 H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,19 (s, 1H), 8,09 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,23 (s, 2H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,56 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,37 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,11 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,11-3,06 (m, 2H), 2,22-2,13 (m, 2H). MS: m/z 471,1 (M+H+).
[0807] Pico 2: RMN a 1 H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,18 (s, 1H), 8,09 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,22 (s, 2H), 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,56 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,37 (t, J = 4,4 Hz,, 2H), 4,11 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,11-3,06 (m, 2H), 2,24-2,11 (m, 2H). MS: m/z 471,1 (M+H+).
Métodos de Testagem Biológica Abreviações PBMCs: células mononucleares de sangue periférico KCs: células de Kupffer FBS: soro fetal bovino LPS: lipopolissacarídeos Ativação de NLRP3 e ensaios inibitórios
[0808] Alguns dos seguintes ensaios foram usados para determinar a atividade inibitória dos compostos no inflamassoma de NLRP3 com o uso de um estímulo de ativação do inflamassoma comum - a nigericina. Exemplo B1: Cultura Celular
[0809] Células mononucleares de sangue periférico humano (PBMCs), que consistem em linfócitos (células T, B e NK), monócitos e células dendríticas, foram isoladas de fresco de sangue periférico humano de doadores saudáveis. As células foram obtidas por meio de um programa de doadores aprovado pelo IRB pela iXCells Biotechnologies, em que todos os doadores foram testados para infecções bacterianas e virais. As células foram purificadas a partir do sangue periférico com o uso de centrifugação em gradiente de Ficoll.
[0810] Células de Kupffer humanas (KCs), macrófagos hepáticos especializados que residem no espaço de Disse, foram obtidas por isolamento gradiente de espécimes de fígado colhidos post-mortem por Samsara Sciences. As células foram obtidas através de um programa de doadores aprovado por IRB por Samsara Sciences e todos os doadores tiveram resultados negativos para infecções bacterianas e virais.
Exemplos Biológicos B2: Ensaios de ativação de inflamassoma NLRP3
[0811] PMBCs frescas ou criopreservadas foram semeadas em placa de 96 poços com fundo em V a 0,5-1x105 células por poço e incubados durante a noite a 37 °C com 5% de CO2 em meio RPMI 1640 com suplemento de GlutaMAX, 4,5 g/l de D-glicose, 10% de Soro Fetal Bovino (FBS), piruvato de sódio 100 mM, penicilina/estreptomicina a 1%, HEPES 10 mM e β-mercaptoetanol 0,05 mM. Células KCs recentemente isoladas ou criopreservadas foram semeadas em placas de 96 poços de fundo plano a 0,6-1,5x105 células/poço e incubadas durante a noite a 37 °C, 5% de CO2 em meio RPMI 1640 com suplemento de GlutaMAX, FBS, 1% de penicilina/estreptomicina e HEPES 10 mM. No dia seguinte, as células foram submetidas a priming com 100 ng/ml de lipopolissacarídeos (LPS; Sigma Aldrich) em RPMI 1640 sem FBS por 3 horas. Após a etapa de priming, o meio foi removido e PBMCs foram pré-incubadas com concentrações em série de compostos de teste (0,00017 a 10 uM) ou veículo (DMSO) por 30 minutos em meio sem FBS antes da adição do ativador NLRP3. As células foram então estimuladas com Nigericina 10 uM (Sigma Aldrich; InvivoGen) durante 1,5 hora. As placas foram centrifugadas a 1.500 rpm por 3 minutos para sedimentar células e o sobrenadante foi transferido para novas placas para experimentos subsequentes. Medição de Citocinas/Avaliação da Atividade de Inflamassoma NLRP3
[0812] Para os ensaios de ELISA, as células foram semeadas em placas de 96 poços. Após o estudo, os sobrenadantes foram removidos e os níveis de IL-1β, IL18 e TNFα maduros (Quantikine ELISA, R&D systems) foram medidos em meio condicionado de células por ELISA de acordo com as instruções do fabricante. Exemplo B3: Ensaio de CTG (CellTitre-Glo)
[0813] A viabilidade das células tratadas com o composto foi medida com o uso do ensaio CellTiter-Glo® (Promega, Madison, WI) que mede o conteúdo de ATP das células que é proporcional ao número de células vivas dentro de um poço. Esse é uma contra-varredura para estabelecer que a redução dos níveis de IL-1β em células estimuladas com LPS e nigericina e tratadas com composto não se deve à citotoxicidade, mas sim através da inibição da via do inflamassoma. Os compostos que inibem a ativação do inflamassoma de NRLP3, em última análise, aumentam a viabilidade de células estimuladas por LPS e nigericina ao bloquear a piroptose mediada por NLRP3 que, de outra forma, levaria à lise celular. Exemplo B4: TNF-α
[0814] Os níveis de TNFα de células estimuladas por LPS e nigericina foram medidos por ensaio HTRF (Cisbio, Bedford, MA). Os compostos seletivos da via do inflamassoma não inibem a produção de TNFα que é exclusivamente dependente da estimulação de LPS e prossegue através da via TLR4/NFkB. A medição da produção de TNFalfa também serve como uma contra-varredura técnica para eliminar compostos que interferem nos reagentes HTRF. Assim, os compostos que inibem os níveis de IL-1β e TNFα são varridos para serem não seletivos para inflamassoma ou interferir na leitura de HTRF.
Resultados de Ensaio
[0815] Os resultados de certos compostos são mostrados abaixo. Para a Tabela abaixo, A: <100 nM; B: 100 nM - 1 μM; C: 1 - 10 μM; D: >10 μM.
Composto estereoi PBMC PBMC PBMC Kupffer Kupffer Kupffer sômero IL-1 CTG TNF α IL- β B CTG TNF α único β IC50 IC50 IC50 IC50 IC50 IC50
N A B B B N A A N B B N A A N B B N A A
Composto estereoi PBMC PBMC PBMC Kupffer Kupffer Kupffer sômero IL-1 CTG TNF α IL- β B CTG TNF α único β IC50 IC50 IC50 IC50 IC50 IC50
Y B A Y B A N D D N B B N D N C A D
Composto estereoi PBMC PBMC PBMC Kupffer Kupffer Kupffer sômero IL-1 CTG TNF α IL- β B CTG TNF α único β IC50 IC50 IC50 IC50 IC50 IC50
Y A A D Y C A D N B A D N B B D N A A D N A A D
Composto estereoi PBMC PBMC PBMC Kupffer Kupffer Kupffer sômero IL-1 CTG TNF α IL- β B CTG TNF α único β IC50 IC50 IC50 IC50 IC50 IC50
Y B B D Y A A D A A D Y A A D Y C B D Y C A D Y B B D
Composto estereoi PBMC PBMC PBMC Kupffer Kupffer Kupffer sômero IL-1 CTG TNF α IL- β B CTG TNF α único β IC50 IC50 IC50 IC50 IC50 IC50
Y B Y A A D A A D Y B D D Y D D N A C D N A D D
Composto estereoi PBMC PBMC PBMC Kupffer Kupffer Kupffer sômero IL-1 CTG TNF α IL- β B CTG TNF α único β IC50 IC50 IC50 IC50 IC50 IC50
Y B A D Y A A D Y B A D Y A A D Y A B D N D D D
Exemplo B5: Ensaio PMBC IL-1β HTRF Ensaio de Ativação de Inflamassoma NLRP3 e Cultura Celular:
[0816] PBMCs congeladas humanas foram adquiridas junto a StemCells Technologies. As células foram descongeladas rapidamente em banho-maria a 37 °C e ressuspensas em meio de ensaio fresco consistindo em Meio RPMI 1640 contendo piruvato de sódio a 1%, HEPES 10 mM, glicose 2,5 g/l e 2-Mercaptoetanol 55µM. A densidade celular foi ajustada para 8,1x105 células/ml. As células foram submetidas a priming por meio da adição de lipopolissacarídeo (lipopolissacarídeo Invivogen Ultrapure de E. coli, tlrl-3pelps) a uma concentração final de 100 ng/ml em suspensão celular. 37 µl de suspensão de células com LPS foram semeados por poço de uma placa de 384 poços e incubados por 3 horas a 37 °C e 5% de CO2. Após a iniciação, PBMCs foram pré-incubadas com compostos de teste diluídos em série com concentração inicial de 40 µM seguido por diluição de 2 vezes para uma curva de 20 pontos ou veículo (DMSO) por 30 minutos em meio de ensaio a 37 °C e 5% de CO2. As células foram então estimuladas com nigericina 10 µM (Invivogen, tlrl-nig-5) por 90 minutos a 37 °C e 5% de CO2 para ativar a via do inflamassoma dependente de NLRP3 e liberação de IL-1β no sobrenadante da cultura celular. As células foram centrifugadas a 1200 RPM por 1 min e 40 µl do sobrenadante foram transferidos para placas frescas e armazenadas a -80 °C até a análise de IL- 1β. Ensaio IL-1β HTRF:
[0817] 16 µl de sobrenadante foram adicionados a placas de HTRF brancas de 384 poços, seguido pela adição de 4 µl de coquetel de HTRF em cada poço. As placas foram centrifugadas rapidamente, vedadas e incubadas de um dia para o outro à temperatura ambiente. No dia seguinte, o sinal de HTRF foi lido em um Pherastar e a razão de 665/620 foi calculada com base no protocolo do fabricante para obter a concentração de IL-1β no sobrenadante da cultura celular. Exemplo B6: Ensaio de Partícula de THP-1 ASC-GFP Cultura Celular:
[0818] A linha de células THP-1 ASC-GFP foi adquirida junto à Invivogen, San Diego, EUA, para ensaio de ativação de inflamassoma. As células THP-1 ASC-GFP expressam de forma estável uma proteína de fusão ASC::GFP de 37,6 kDa que permite o monitoramento da formação de partículas por microscopia após a ativação da via do inflamassoma dependente de NLRP3. As células foram mantidas a uma densidade de 600.000 células/ml em meio de crescimento consistindo em RPMI 1640, L-glutamina 2 mM, HEPES 25 mM e soro fetal bovino a 10% inativado por calor a 37 °C e 5% de CO2. As células foram passadas a cada 3-4 dias e usadas para ensaios em até 20 passagens. Ensaio de Ativação de Inflamassoma NLRP3:
[0819] As células THP-1 ASC-GFP foram coletadas por centrifugação das células a 800 RPM por 5 minutos. O sobrenadante da cultura celular foi removido e as células foram ressuspensas em meio fresco a uma densidade de 1x106 células/ml em meio de ensaio consistindo em RPMI 1640, L-glutamina 2 mM, HEPES 25 mM e soro fetal bovino a 10% inativado por calor. Phorbol 12-miristato 13-
acetato (PMA) (Invivogen, tlrl-pma) foi adicionado à suspensão de células a uma concentração final de 500 ng/ml e bem misturado. 40.000 células foram adicionadas por poço de uma placa de 384 poços e diferenciadas em macrófagos durante a noite a 37 °C e 5% de CO2. As células foram submetidas a priming com 1 µg/ml de lipopolissacarídeo (lipopolissacarídeo Invivogen Ultrapure de E. coli, tlrl- 3pelps) em meio de ensaio por 3 horas a 37 °C e 5% de CO2. Após priming, o meio foi removido e as células THP-1 ASC- GFP foram pré-incubadas com compostos de teste diluídos em série com concentração inicial de 40 µM seguido por diluição de 2 vezes para uma curva de 20 pontos ou veículo (DMSO) por 30 minutos em meio de ensaio a 37 °C e 5% de CO2. As células foram então estimuladas com nigericina 10 µM (Invivogen, tlrl-nig-5) por 90 min a 37 °C e 5% de CO2 para ativar a via do inflamassoma dependente de NLRP3 e formação de partículas.
Após a estimulação, as células foram fixadas com paraformaldeído 4,8% (Electron Microscopy Sciences n#15710-S) e incubadas à temperatura ambiente por 15 minutos.
As células foram então lavadas 3 vezes com 100 µl de solução salina tamponada com fosfato e permeabilizadas na presença de tampão de permeabilização/bloqueio por 20 minutos à temperatura ambiente.
As células foram então lavadas 3 vezes com 100 µl de solução salina tamponada com fosfato e incubadas durante 1 hora à temperatura ambiente na presença de Hoechst.
Após manchamento com Hoechst, as células foram lavadas 3 vezes com 100 µl de solução salina tamponada com fosfato e fotografadas para formação de especificações ASC.
Imageamento de Partículas de ASC-GFP:
[0820] As células THP-1 ASC-GFP foram fotografadas em canais 488 e Hoechst. O canal Hoechst foi usado para contagem de células e o canal 488 foi usado para identificar o número de partículas de GFP ASC em campos imageados. A porcentagem de células com uma partícula foi calculada por meio da divisão do número de pontos positivos de GFP pelo número total de células.
[0821] Os resultados do ensaio adicionais são fornecidos nas Tabelas B1-a, B1-b e B1-c.
Tabela B1-a PBMC IL-1β IC50 PBMC CTG IC50 PBMC TNFα IC50 Ex. N° (µM) (µM) (µM) 1 0,082 0,30 2 0,024 0,100 3 0,41 0,176 4 0,050 0,035 5 1,02 0,648 6 0,014 0,003 7 0,29 0,003 8 1,00 0,002 9 >10 >10 10 0,35 0,36 11 >10 12 1,39 0,006 >10
PBMC IL-1β IC50 PBMC CTG IC50 PBMC TNFα IC50 Ex.
N° (µM) (µM) (µM)
13 0,035 0,008 >10
14 1,91 0,001 >10
15 0,30 0,095 >10
16 0,27 0,131 >10
17 0,019 0,008 >10
18 0,016 0,0001 >10
19 1,12 0,86 >10
20 0,004 0,019 >10
21 4,72 1,05 >10
22 0,095 0,066
23 8,82 0,039 >10
24 0,24 0,127 >10
25 0,30 0,008
26 0,0076 0,002 >10
27 0,12 >10 >10
28 >10 >10
29 0,094 3,75 >10
30 0,067 >10 >10
31 0,15 0,020 >10
32 0,013 0,005 >10
33 0,89 0,002 >10
PBMC IL-1β IC50 PBMC CTG IC50 PBMC TNFα IC50 Ex.
N° (µM) (µM) (µM)
34 0,006 0,004 >10
35 0,18 0,25
36 0,050 0,17
37 >10 >10
38 2,03 1,16
39 0,019 0,15
40 0,0049 0,003
41 6,8 1,31
42 0,005
43 0,43
44 0,086
45 0,0007
46 0,007
47 0,33
48 >10
49 0,49
50 0,20
51 >10
52 15,1
53 0,47
54 0,33
PBMC IL-1β IC50 PBMC CTG IC50 PBMC TNFα IC50 Ex.
N° (µM) (µM) (µM)
55 >10
56 >10
57 1,67
58 >10
59 0,095
60 3,64
64 >20
66 >20
67 0,22
68 0,38
95 2,23
Tabela B1-b
Kupffer IL-1 β Kupffer CTG Kupffer TNFα Ex.
N° IC50 (µM) IC50 (µM) IC50 (µM)
1 0,123 0,103
20 <0,1 <0,1 >10
26 0,020 0,021 >10
Tabela B1-c
Partícula de THP1 Ex.
N° ASC IC50 (µM)
Partícula de THP1 Ex.
N° ASC IC50 (µM)
8 9,4
13 0,075
14 1,2
19 0,64
22 0,15
26 0,0097
27 0,20
28 4,40
29 0,14
30 0,36
31 0,62
32 0,045
33 1,60
36 0,066
37 >20
38 1,5
40 0,0088
41 0,43
42 0,018
43 1,90
44 0,45
Partícula de THP1 Ex.
N° ASC IC50 (µM)
45 0,011
46 0,081
47 1,7
49 0,4
50 0,43
51 17
52 >20
53 1,2
54 0,36
55 7,2
56 >20
58 5,5
59 0,26
61 >20
62 0,92
63 0,14
64 >20
65 0,34
66 >20
67 1,4
68 0,33
Partícula de THP1 Ex.
N° ASC IC50 (µM)
69 0,03
70 >20
71 >20
72 2,5
73 >20
74 >20
75 15
76 2,6
77 >20
78 0,093
79 1,0
80 4,5
81 0,02
82 0,27
83 0,008
84 >20
85 >20
86 >20
87 2,9
88 7,7
89 >20
Partícula de THP1 Ex.
N° ASC IC50 (µM)
90 0,32
91 0,49
92 8,2
93 0,36
94 0,36
96 >20
97 1,3
98 >20
99 1,7
100 2,7
101 >20
102 5,1
103 >20
104 0,32
105 9,9
106 0,15
107 9,0
108 >20
109 5,7
110 0,12
111 0,1
Partícula de THP1 Ex.
N° ASC IC50 (µM)
112 0,61
113 >20
114 4,4
115 2,5
116 2,1
117 4,3
118 >20
119 0,058
120 1,2
121 2,7
122 0,8
123 0,12
124 0,054
125 1,7
126 >20
127 3,3
128 1,7
129 0,019
130 14
131 0,92
132 1,2
Partícula de THP1 Ex.
N° ASC IC50 (µM)
133 2,8
134 >20
135 >20
136 3,8
137 0,028
138 0,79
139 0,0043
140 0,56
141 1,6
142 0,084
143 1,2
144 0,056
145 3,8
146 2,6
147 >20
148 0,71
149 0,65
150 0,024
151 >20
152 4,1
153 1,4
Partícula de THP1 Ex. N° ASC IC50 (µM) 154 1,8 155 0,008 156 0,013 157 0,71 158 0,025
EQUIVALENTES
[0822] Embora a presente divulgação tenha sido descrita em conjunto com as modalidades específicas estabelecidas neste documento, muitas alternativas, modificações e outras variações das mesmas serão evidentes para aqueles versados na técnica. Todas essas alternativas, modificações e variações se destinam a cair dentro do espírito e escopo da presente divulgação.

Claims (49)

REIVINDICAÇÕES
1. COMPOSTO, caracterizado por ter a estrutura de Fórmula (I), (I) ou um sal, solvato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste, em que: R1 é (i) ou (ii): (i): R1 é um pirazol monocíclico de fórmula , ou , em que R1w é selecionado a partir do grupo que consiste em H, D, -CN, -C(O)R5b, - S(O)2R5b, -S(O)R5b, C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4- C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; em que a C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2- C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3- 7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídas ou substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR5a, -C(O)R5b, -P(O)R5bR6b, -S(O)2R5b,-S(O)R5b, -NR5aR6a, -NR5aC(O)R6a, - NR5aC(O)OR6a, -NR5aC(O)NR6a, -NR5aS(O)2R6a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; e cada R1x e R1y é independentemente, H, D, halogênio,
-CN, -NO2, -SR7a, -OR7a, -C(O)R7b, -P(O)R7bR8b, -S(O)2R7b, -
S(O)R7b, −NR7aR8a, -NR7aC(O)R8a, -NR7aC(O)OR8a, -NR7aC(O)NR8a, -
NR7aS(O)2R8a, C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila,
C2-C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de
3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que a C1-
C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila,
C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídas ou substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN,
halogênio, C1-C6alquila, -OR7a, -C(O)R7b, -P(O)R7bR8b, -
S(O)2R7b, -S(O)R7b, −NR7aR8a, -NR7aC(O)R8a, -NR7aC(O)OR8a, -
NR7aC(O)NR8a, -NR7aS(O)2R8a, C3-C10cicloalquila, C6arila,
heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros;
ou
(ii): R1 é um pirazol fundido de fórmula
, ou , em que (ii-a): R1w e
R1y, juntamente com os átomos aos quais estão ligados,
podem formar uma heterociclila de 3-7 membros ou uma heteroarila de 5-6 membros; em que a heterociclila de 3-7 membros e a heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídas ou substituídas por um ou mais substituintes ou, opcionalmente, dois dos substituintes, quando presentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, podem formar um anel; e R1x é H, D, halogênio, -CN, -NO2, -SR7a, -OR7a, -
C(O)R7b, -P(O)R7bR8b, -S(O)2R7b, -S(O)R7b, −NR7aR8a, -
NR7aC(O)R8a, -NR7aC(O)OR8a, -NR7aC(O)NR8a, -NR7aS(O)2R8a, C1-
C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila,
C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que a C1-C6alquila, C2-
C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3-
C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídas ou substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN,
halogênio, C1-C6alquila, -OR7a, -C(O)R7b, -P(O)R7bR8b, -
S(O)2R7b, -S(O)R7b, −NR7aR8a, -NR7aC(O)R8a, -NR7aC(O)OR8a, -
NR7aC(O)NR8a, -NR7aS(O)2R8a, C3-C10cicloalquila, C6arila,
heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros;
ou (ii-b): R1x e R1y, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, podem formar uma C3-C10cicloalquila,
heterociclila de 3-7 membros ou uma heteroarila ou arila de
5-6 membros; em que a C3-C10cicloalquila, heterociclila de
3-7 membros e heteroarila ou arila de 5-6 membros são independentemente não substituídas ou substituídas por um ou mais substituintes ou, opcionalmente, dois dos substituintes, quando presentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, podem formar um anel; e
R1w é selecionado a partir do grupo que consiste em
H, D, -CN, -C(O)R5b, -S(O)2R5b, -S(O)R5b, C1-C6alquila, C2-
C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3-
C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; em que a C1-C6alquila, C2-
C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3-
C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídas ou substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN,
halogênio, C1-C6alquila, -OR5a, -C(O)R5b, -P(O)R5bR6b, -
S(O)2R5b, -S(O)R5b, -NR5aR6a, -NR5aC(O)R6a, -NR5aC(O)OR6a, -
NR5aC(O)NR6a, -NR5aS(O)2R6a, C3-C10cicloalquila, C6arila,
heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros;
R100 é selecionado a partir do grupo que consiste em
H, Cl, D, -CN, -NO2, -OR3a, -C(O)R3b, -S(O)2R3b, -S(O)R3b, C1-
C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila,
C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; em que a C1-C6alquila, C2-
C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3-
C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídas ou substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN,
halogênio, C1-C6alquila, -OR3a, -C(O)R3b, -P(O)R3bR4b, -
S(O)2R3b, -S(O)R3b, -NR3aR4a, -NR3aC(O)R4a, -NR3aC(O)OR4a, -
NR3aC(O)NR4a, -NR3aS(O)2R4a, C3-C10cicloalquila, C6arila,
heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros;
R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em
C1-C6alquila, C3-C10cicloalquila, heterociclila de 3-7 membros, heteroarila de 5 membros, heteroarila de 6 membros, C6arila e -NR2gR2h; em que a C1-C6alquila, C3-
C10cicloalquila, heterociclila de 3-7 membros, heteroarila de 5 membros, heteroarila de 6 membros e C6arila são independentemente não substituídas ou substituídas por um ou mais substituintes ou, opcionalmente, dois dos substituintes, quando presentes, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, podem formar um anel;
cada R2g e R2h é independentemente H, D, C1-
C6alquila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros, em que a C1-
C6alquila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídas ou substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C2-
C6alcenila, oxo, -OR21a, -C(O)R21b, -P(O)R21bR22b, -S(O)2R21b, -
S(O)R21b, -NR21aR22a, -NR21aC(O)R22a, -NR21aC(O)OR22a, -
NR21aC(O)NR22a, -NR21aS(O)2R22a, -(CH2)1-4C3-C10cicloalquila, C3-
C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros;
R3a, R4a, R5a, R6a, R7a, R8a, R9a, R10a, R21a e R22a são independentemente, em cada ocorrência, H, D, C1-C8alquila,
C2-C8alcenila, C2-C8alcinila, C3-C10cicloalquila, C4-
C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que a C1-C8alquila, C2-
C8alcenila, C2-C8alcinila, C3-C10cicloalquila, C4-
C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídas ou substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN,
halogênio, C1-C6alquila, -OH, -O-C1-C6alquila, -NH2, -NH(C1-
C6alquila), -N(C1-C6alquila)2, C3-C10cicloalquila, C6arila,
heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros;
e
R3b, R4b, R5b, R6b, R7b, R8b, R9b, R10b, R21b e R22b são independentemente, em cada ocorrência, H, D, -OH, -O(C1-
C6alquila), -NH2, -NH(C1-C6alquila), -N(C1-C6alquila)2, -
NHS(O)2CH3, C1-C8alquila, C2-C8alcenila, C2-C8alcinila, C3-
C10cicloalquila, C4-C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que a C1-
C8alquila, C2-C8alcenila, C2-C8alcinila, C3-C10cicloalquila,
C4-C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídas ou substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OH, -O-C1-C6alquila, -NH2, -NH(C1- C6alquila), -N(C1-C6alquila)2, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; com a condição de que o composto seja diferente de um composto na Tabela 1X e sais, solvatos, isômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis deste.
2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, solvato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado por R100 ser H, -CN, -C(O)R3b ou C1-C6alquila; em que a C1-C6alquila é não substituída ou substituída por C6arila.
3. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, solvato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado por R100 ser H.
4. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal, solvato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado por: R2 ser selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6alquila, C3-C10cicloalquila, heterociclila de 3-7 membros, heteroarila de 5 membros, heteroarila de 6 membros, C6arila e -NR2gR2h; em que a C1-C6alquila, C3-
C10cicloalquila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5 membros, heteroarila de 6 membros e C6arila são independentemente não substituídas ou substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, C1-
C6haloalquila, C2-C6alcenila, oxo, -OR23a, -C(O)R23b, -
P(O)R23bR24b, -S(O)2R23b, -S(O)R23b, -NR23aR24a,-NR23aC(O)R24a, -
NR23aC(O)OR24a, -NR23aC(O)NR24a, -NR23aS(O)2R24a, -(CH2)1-4C3-
C10cicloalquila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros;
R23a e R24a serem independentemente, em cada ocorrência, H, D, C1-C8alquila, C2-C8alcenila, C2-C8alcinila,
C3-C10cicloalquila, C4-C8cicloalcenila, C6arila,
heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros;
em que a C1-C8alquila, C2-C8alcenila, C2-C8alcinila, C3-
C10cicloalquila, C4-C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídas ou substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OH, -O-C1-
C6alquila, -NH2, -NH(C1-C6alquila), -N(C1-C6alquila)2, C3-
C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; e
R23b e R24b serem independentemente, em cada ocorrência, H, D, -OH, -O(C1-C6alquila), -NH2, -NH(C1- C6alquila), -N(C1-C6alquila)2, -NHS(O)2CH3, C1-C8alquila, C2- C8alcenila, C2-C8alcinila, C3-C10cicloalquila, C4- C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que a C1-C8alquila, C2- C8alcenila, C2-C8alcinila, C3-C10cicloalquila, C4- C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídas ou substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OH, -O-C1-C6alquila, -NH2, -NH(C1- C6alquila), -N(C1-C6alquila)2, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros.
5. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal, solvato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado por: R2 ser selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6alquila, C3-C10cicloalquila, heterociclila de 3-7 membros, heteroarila de 5 membros, -NR2gR2h, , e ; em que a C1-C6alquila, C3-
C10cicloalquila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5 membros são independentemente não substituídas ou substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-
C6alquila, C1-C6haloalquila, C2-C6alcenila, oxo, -OR23a, -
C(O)R23b, -P(O)R23bR24b, -S(O)2R23b, -S(O)R23b, -NR23aR24a, -
NR23aC(O)R24a, -NR23aC(O)OR24a, -NR23aC(O)NR24a, -NR23aS(O)2R24a, -
(CH2)1-4C3-C10cicloalquila, C3-C10cicloalquila, C6arila,
heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; X2 ser N ou CR2a;
X3 ser N ou CR2c;
X4 ser N ou CR2d;
X5 ser N ou CR2e;
X6 e X7 serem, independentemente, N ou CR2n, em que pelo menos um de X6 e X7 é N;
R2a ser H, D, halogênio, -CN, -OR15a, C1-C6alquila,
C3-C10cicloalquila, -C(O)NR15aR16a, -C(O)OR15a; -P(O)R15bR16b,
−NR15aR16a, -NR15aC(O)R16a, -NR15aC(O)OR16a, -NR15aC(O)NR16a, ou -
NR15aS(O)2R16a, em que C1-C6alquila e C3-C10cicloalquila são independentemente não substituídas ou substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, halogênio, CN, -OR15a, -C(O)R15b, -P(O)R15bR16b,
-NR15aR16a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros;
cada R2b, R2c, R2d, R2e e R2f ser independentemente H,
D, halogênio, -CN, -NO2, -SR17a, -OR17a, -C(O)R17b, -
P(O)R17bR18b, -S(O)2R17b, -S(O)R17b, −NR17aR18a, -NR17aC(O)R18a, -
NR17aC(O)R18a, -NR17aC(O)OR18a, -NR17aC(O)NR18a, -NR17aS(O)2R18a,
C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-
C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-
7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que a C1-
C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila,
C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídas ou substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN,
halogênio, -OR17a, -C(O)R17b, -P(O)R17bR18b, -S(O)2R17b, -
S(O)R17b, -NR17aR18a, -NR17aC(O)R18a, -NR17aC(O)OR18a, -
NR17aC(O)NR18a, -NR17aS(O)2R18a, C3-C10cicloalquila, C6arila,
heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros;
ou dois R2b, R2c, R2d, R2e e R2f adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, podem formar C3-
C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros,
heteroarila de 5-6 membros, em que a C3-C10cicloalquila,
C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídas ou substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, D, -CN, C1-
C6alquila, -OR19a e NR19aR20a;
cada R2j, R2k, R2m e R2n ser independentemente H, D,
halogênio, -CN, -NO2, -SR17a, -OR17a, -C(O)R17b, -P(O)R17bR18b,
-S(O)2R17b, -S(O)R17b, −NR17aR18a, -NR17aC(O)R18a, -NR17aC(O)R18a,
-NR17aC(O)OR18a, -NR17aC(O)NR18a, -NR17aS(O)2R18a, C1-C6alquila,
C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3-
C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que a C1-C6alquila, C2-
C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3-
C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídas ou substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN,
halogênio, -OR17a, -C(O)R17b, -P(O)R17bR18b, -S(O)2R17b, -
S(O)R17b, -NR17aR18a, -NR17aC(O)R18a, -NR17aC(O)OR18a, -
NR17aC(O)NR18a, -NR17aS(O)2R18a, C3-C10cicloalquila, C6arila,
heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros;
ou dois R2j, R2k, R2m e R2n adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, podem formar C3-
C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros,
heteroarila de 5-6 membros, em que a C3-C10cicloalquila,
C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídas ou substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, D, -CN, C1-
C6alquila, -OR19a e NR19aR20a;
R15a, R16a, R17a, R18a, R19a e R20a serem independentemente, em cada ocorrência, H, D, C1-C8alquila,
C2-C8alcenila, C2-C8alcinila, C3-C10cicloalquila, C4-
C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que a C1-C8alquila, C2-
C8alcenila, C2-C8alcinila, C3-C10cicloalquila, C4-
C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídas ou substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN,
halogênio, C1-C6alquila, -OH, -O-C1-C6alquila, -NH2, -NH(C1-
C6alquila), -N(C1-C6alquila)2, C3-C10cicloalquila, C6arila,
heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros;
e
R15b, R16b, R17b e R18b serem independentemente, em cada ocorrência, H, D, -OH, -O(C1-C6alquila), -NH2, -NH(C1-
C6alquila), -N(C1-C6alquila)2, -NHS(O)2CH3, C1-C8alquila, C2-
C8alcenila, C2-C8alcinila, C3-C10cicloalquila, C4-
C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que a C1-C8alquila, C2-
C8alcenila, C2-C8alcinila, C3-C10cicloalquila, C4-
C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídas ou substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OH, -O-C1-C6alquila, -NH2, -NH(C1- C6alquila), -N(C1-C6alquila)2, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros.
6. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 5, ou um sal, solvato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado por R2 ser ou .
7. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 ou 6, ou um sal, solvato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado por R2 ser .
8. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 7, ou um sal, solvato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado por X2 ser CR2a e R2a ser H, halogênio, -CN, -OR15a, - C(O)OR15a ou C1-C6alquila; em que a C1-C6alquila é não substituída ou substituída por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, halogênio, -CN, -OR15a, -C(O)R15b, -P(O)R15bR16b, -NR15aR16a, C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros.
9. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 8, ou um sal, solvato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado por R2a ser H ou F.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 8, ou um sal, solvato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado por R2 ser selecionado a partir do grupo que consiste em , , , , , , , e .
11. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 ou 6, ou um sal, solvato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado por R2 ser .
12. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5, 6 ou 11, ou um sal, solvato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado por X3 ser CR2c; X4 ser CR2d; e X5 ser CR2e.
13. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 12, ou um sal, solvato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado por cada R2b, R2c, R2d, R2e e R2f ser independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, D, halogênio, C1-C6alquila, C3- C10cicloalquila e -CN.
14. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 13, ou um sal, solvato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado por: R2b e R2c juntamente com os átomos aos quais estão ligados, poderem formar C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros, heteroarila de 5-6 membros, em que a C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídas ou substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, D, -CN, C1-C6alquila, -OR19a e NR19aR20a; e cada R2d, R2e e R2f ser independentemente H, D, halogênio, -CN, -NO2, -SR17a, -OR17a, -C(O)R17b, -P(O)R17bR18b, -S(O)2R17b, -S(O)R17b, −NR17aR18a, -NR17aC(O)R18a, -NR17aC(O)R18a, -NR17aC(O)OR18a, -NR17aC(O)NR18a, -NR17aS(O)2R18a, C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3-
C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que a C1-C6alquila, C2- C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídas ou substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, -OR17a, -C(O)R17b, -P(O)R17bR18b, -S(O)2R17b, - S(O)R17b, -NR17aR18a, -NR17aC(O)R18a, -NR17aC(O)OR18a, - NR17aC(O)NR18a, -NR17aS(O)2R18a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros.
15. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 12, ou um sal, solvato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado por: R2b e R2c juntamente com os átomos aos quais estão ligados, poderem formar um C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros, heteroarila de 5-6 membros, em que o C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídas ou substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, D, -CN, C1-C6alquila, -OR19a e NR19aR20a; R2e e R2f juntamente com os átomos aos quais estão ligados poderem formar C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros, heteroarila de 5-6 membros,
em que a C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídas ou substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, D, -CN, C1-C6alquila, -OR19a e NR19aR20a; e R2d ser H, D, halogênio, -CN, -NO2, -SR17a, -OR17a, - C(O)R17b, -P(O)R17bR18b, -S(O)2R17b, -S(O)R17b, −NR17aR18a, - NR17aC(O)R18a, -NR17aC(O)R18a, -NR17aC(O)OR18a, -NR17aC(O)NR18a, - NR17aS(O)2R18a, C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4- C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que a C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2- C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3- 7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídas ou substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, -OR17a, -C(O)R17b, - P(O)R17bR18b, -S(O)2R17b, -S(O)R17b, -NR17aR18a, -NR17aC(O)R18a, - NR17aC(O)OR18a, -NR17aC(O)NR18a, -NR17aS(O)2R18a, C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros.
16. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 12, ou um sal, solvato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado por R2 ser selecionado a partir do grupo que consiste em , , , , , e .
17. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 15, ou um sal, solvato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado por R2 ser selecionado a partir do grupo que consiste em , , , , ,. e .
18. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5, 6 ou 11, ou um sal, solvato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado por X3 ser N e X4 ser CR2d.
19. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 18, ou um sal, solvato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado por X5 ser CR2e.
20. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 18, ou um sal, solvato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado por R2 ser selecionado a partir do grupo que consiste em , , e .
21. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, ou um sal, solvato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado por R1 ser (i): um pirazol monocíclico de fórmula , ou , em que R1w é selecionado a partir do grupo que consiste em H, D, -CN, -C(O)R5b, -S(O)2R5b, - S(O)R5b, C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-
C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-
7 membros e heteroarila de 5-6 membros; em que a C1-
C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila,
C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídas ou substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN,
halogênio, C1-C6alquila, -OR5a, -C(O)R5b, -P(O)R5bR6b, -
S(O)2R5b, -S(O)R5b, -NR5aR6a, -NR5aC(O)R6a, -NR5aC(O)OR6a, -
NR5aC(O)NR6a, -NR5aS(O)2R6a, C3-C10cicloalquila, C6arila,
heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros;
e cada R1x e R1y é independentemente, H, D, halogênio,
-CN, -NO2, -SR7a, -OR7a, -C(O)R7b, -P(O)R7bR8b, -S(O)2R7b, -
S(O)R7b, −NR7aR8a, -NR7aC(O)R8a, -NR7aC(O)OR8a, -NR7aC(O)NR8a, -
NR7aS(O)2R8a, C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila,
C2-C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de
3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que a C1-
C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila,
C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídas ou substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN,
halogênio, C1-C6alquila, -OR7a, -C(O)R7b, -P(O)R7bR8b, -
S(O)2R7b, -S(O)R7b, −NR7aR8a, -NR7aC(O)R8a, -NR7aC(O)OR8a, -
NR7aC(O)NR8a, -NR7aS(O)2R8a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros.
22. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 21, ou um sal, solvato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado por R1 ser ou .
23. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 22, ou um sal, solvato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado por R1 ser selecionado a partir do grupo que consiste em , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
, , , , e .
24. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, ou um sal, solvato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado por R1 ser (ii): um pirazol fundido de fórmula ou , em que R1w e R1y, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, podem formar uma heterociclila de 3-7 membros ou uma heteroarila com 5-6 membros; em que a heterociclila de 3-7 membros e a heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídas ou substituídas por um ou mais substituintes ou, opcionalmente, dois dos substituintes quando presentes, juntamente com os átomos aos quais elas estão ligadas, podem formar um anel; e R1x é H, D, halogênio, -CN, -NO2, -SR7a, -OR7a, - C(O)R7b, -P(O)R7bR8b, -S(O)2R7b, -S(O)R7b, −NR7aR8a, - NR7aC(O)R8a, -NR7aC(O)OR8a, -NR7aC(O)NR8a, -NR7aS(O)2R8a, C1-
C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que a C1-C6alquila, C2- C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídas ou substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR7a, -C(O)R7b, -P(O)R7bR8b, - S(O)2R7b, -S(O)R7b, −NR7aR8a, -NR7aC(O)R8a, -NR7aC(O)OR8a, - NR7aC(O)NR8a, -NR7aS(O)2R8a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros.
25. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, ou um sal, solvato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado por R1 ser (ii): um pirazol fundido de fórmula ou , em que R1x e R1y, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, podem formar uma C3-C10cicloalquila, heterociclila de 3-7 membros ou uma heteroarila ou arila de 5-6 membros; em que a C3-C10cicloalquila, heterociclila de
3-7 membros e heteroarila ou arila de 5-6 membros são independentemente não substituídas ou substituídas por um ou mais substituintes ou, opcionalmente, dois dos substituintes, quando presentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, podem formar um anel; e R1w é selecionado a partir do grupo que consiste em H, D, -CN, -C(O)R5b, -S(O)2R5b, -S(O)R5b, C1-C6alquila, C2- C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros; em que a C1-C6alquila, C2- C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3- C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídas ou substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR5a, -C(O)R5b, -P(O)R5bR6b, - S(O)2R5b,-S(O)R5b, -NR5aR6a, -NR5aC(O)R6a, -NR5aC(O)OR6a, - NR5aC(O)NR6a, -NR5aS(O)2R6a, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros.
26. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 24, ou um sal, solvato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado por R1 ser selecionado a partir do grupo que consiste em ,
e ; em que R1z é H, D, halogênio, -CN, -NO2,-SR7a, -OR7a,
-C(O)R7b, -P(O)R7bR8b, -S(O)2R7b, -S(O)R7b, −NR7aR8a, -
NR7aC(O)R8a, -NR7aC(O)OR8a, -NR7aC(O)NR8a, -NR7aS(O)2R8a, C1-
C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila,
C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que a C1-C6alquila, C2-
C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3-
C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídas ou substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN,
halogênio, C1-C6alquila, -OR7a, -C(O)R7b, -P(O)R7bR8b, -
S(O)2R7b, -S(O)R7b, −NR7aR8a, -NR7aC(O)R8a, -NR7aC(O)OR8a, - NR7aC(O)NR8a, -NR7aS(O)2R8a, C3-C10cicloalquila, C6arila,
heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros;
cada R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f, R1g e R1h é independentemente selecionado a partir de H, D, halogênio,
-CN, -NO2,-SR11a, -OR11a, -C(O)R11b, -P(O)R11bR12b, -S(O)2R11b, -
S(O)R11b, −NR11aR12a, -NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, -
NR11aC(O)NR12a, -NR11aS(O)2R12a, C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4-
C8cicloalcenila, C2-C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila,
heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros;
em que a C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C4-C8cicloalcenila, C2-
C6alcinila, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-
7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídas ou substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR11a, -
C(O)R11b, -P(O)R11bR12b, -S(O)2R11b, -S(O)R11b, −NR11aR12a, -
NR11aC(O)R12a, -NR11aC(O)OR12a, -NR11aC(O)NR12a, -NR11aS(O)2R12a,
C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros, e heteroarila de 5-6 membros; ou dois dos seguintes grupos, R1a, R1b, R1c, R1d, R1e,
R1f, R1g e R1h, quando presentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, podem formar uma C3-C10cicloalquila ou uma heterociclila de 3-7 membros; em que a C3-
C10cicloalquila e a heterociclila de 3-7 membros são independentemente não substituídas ou substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila, -OR13a, -
C(O)R13b, -P(O)R13bR14b, -S(O)2R13b, -S(O)R13b, −NR13aR14a, -
NR13aC(O)R14a, -NR13aC(O)OR14a, -NR13aC(O)NR14a e -NR13aS(O)2R14a;
ou dois grupos geminais R1a e R1b; R1c e R1d; R1e e R1f;
ou R1g e R1h, quando presentes, podem formar um grupo oxo;
R7a, R8a, R11a, R12a, R13a e R14a são independentemente,
em cada ocorrência, H, D, C1-C8alquila, C2-C8alcenila, C2-
C8alcinila, C3-C10cicloalquila, C4-C8cicloalcenila, C6arila,
heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros;
em que a C1-C8alquila, C2-C8alcenila, C2-C8alcinila, C3-
C10cicloalquila, C4-C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídas ou substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em D, -CN, halogênio, C1-C6alquila,-OH, -O-C1-
C6alquila, -NH2, -NH(C1-C6alquila), -N(C1-C6alquila)2, C3-
C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros;
R7b, R8b, R11b, R12b, R13b e R14b são independentemente,
em cada ocorrência, H, D, -OH, -O(C1-C6alquila), -NH2, -
NH(C1-C6alquila), -N(C1-C6alquila)2, -NHS(O)2CH3, C1-
C8alquila, C2-C8alcenila, C2-C8alcinila, C3-C10cicloalquila,
C4-C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros; em que a C1-C8alquila, C2-
C8alcenila, C2-C8alcinila, C3-C10cicloalquila, C4-
C8cicloalcenila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros são independentemente não substituídas ou substituídas por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em D, -CN, halogênio,
C1-C6alquila, -OH, -O-C1-C6alquila, -NH2, -NH(C1-C6alquila),
-N(C1-C6alquila)2, C3-C10cicloalquila, C6arila, heterociclila de 3-7 membros e heteroarila de 5-6 membros.
27. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 26, ou um sal, solvato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado por R1 ser .
28. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 26, ou um sal, solvato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado por R1 ser .
29. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 26, ou um sal, solvato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado por R1 ser .
30. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 27, ou um sal, solvato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado por R1 ser selecionado a partir do grupo que consiste em , , e .
31. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 27,
ou um sal, solvato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado por R1 ser selecionado a partir do grupo que consiste em , e .
32. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 26 a 31, ou um sal, solvato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado por R1z ser H.
33. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 27, ou um sal, solvato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado por R1 ser selecionado a partir do grupo que consiste em , , , , , ,
, , , ,
, , ,
, , , ,
, , , , ,
, , , , , ,
, , , , , ,
, , , , e .
34. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 27, ou um sal, solvato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado por R1 ser selecionado a partir do grupo que consiste em , , , , , , , , , , , , , , , e .
35. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 25, ou um sal, solvato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado por R1 ser selecionado a partir do grupo que consiste em , , , , , , , , , , , , , , , e .
36. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 35, ou um sal, solvato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo composto possuir a fórmula: (Ia).
37. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 35, ou um sal, solvato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo composto possuir a fórmula: (Ib).
38. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, solvato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo composto ser selecionado a partir do grupo que consiste nos Compostos Nº 1-210 na Tabela 1.
39. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, solvato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo composto ser selecionado a partir do grupo que consiste nos Compostos Nº 1-39 na Tabela 1.
40. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 39, ou um sal, solvato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
41. MÉTODO PARA TRATAR UM DISTÚRBIO QUE RESPONDE À INIBIÇÃO DO INFLAMASSOMA, caracterizado por compreender administrar uma quantidade eficaz de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 39, ou um sal, solvato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste, ou uma composição farmacêutica, conforme definida na reivindicação 40, para assim tratar o distúrbio em um paciente em necessidade deste.
42. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo distúrbio ser um oq ual responde à inibição da ativação do inflamassoma de NLRP3.
43. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 41 ou 42, caracterizado pelo distúrbio ser responsivo à modulação de um ou mais dentre as células IL- 6, IL-1β, IL-17, IL-18, IL-1α, IL-37, IL-22, IL-33 e Th17.
44. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 41 a 43, caracterizado pelo distúrbio ser um distúrbio do sistema imunológico, um distúrbio do fígado, um distúrbio do pulmão, um distúrbio da pele, um distúrbio do sistema cardiovascular, um distúrbio é de um sistema renal, um distúrbio do trato gastrointestinal, um distúrbio do sistema respiratório, um distúrbio do sistema endócrino, um distúrbio do sistema nervoso central (SNC), um distúrbio inflamatório, um distúrbio autoimune ou um câncer, tumor ou outra malignidade.
45. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 41 a 43, caracterizado pelo distúrbio ser selecionado a partir do grupo que consiste em inflamação constitutiva, síndromes periódicas associadas à criopirina
(CAPS), síndrome de Muckle-Wells (MWS), síndrome familiar autoinflamatória associada ao frio (FCAS), doença inflamatória multissistêmica de início neonatal (NOMID),
doenças autoinflamatórias, febre familiar do Mediterrâneo
(FMF), síndrome periódica associada ao receptor TNF
(TRAPS), deficiência de mevalonato quinase (MKD),
hiperimunoglobulinemia D, síndrome da febre periódica
(HIDS), deficiência de antagonista de receptor de interleucina 1 (DIRA), síndrome de Majeed, artrite piogênica, pioderma gangrenoso e acne (PAPA),
haploinsuficiência de A20 (HA20), artrite granulomatosa pediátrica (PGA), desregulação imunológica e deficiência de anticorpos associados a PLCG2 (PLAID), desregulação imunológica, deficiência de anticorpos e autoinflamação associada a PLCG2 (APLAID), anemia sideroblástica com imunodeficiência de células B, febres periódicas, atraso no desenvolvimento (SIFD), síndrome de Sweet, osteomielite não bacteriana crônica (CNO), osteomielite multifocal recorrente crônica (CRMO) e sinovite, acne, pustulose,
hiperostose, síndrome de osteíte (SAPHO), doenças autoimunes, incluindo esclerose múltipla (EM), diabetes tipo 1, psoríase, artrite reumatoide, doença de Behcet,
síndrome de Sjogren, síndrome de Schnitzler, doenças respiratórias, fibrose pulmonar idiopática (IPF), distúrbio pulmonar obstrutivo crônico (COPD), asma resistente a esteroides, asbestose, silicose, fibrose cística, doenças do sistema nervoso central, doença de Parkinson, doença de
Alzheimer, doença do neurônio motor, doença de Huntington,
malária cerebral, lesão cerebral por meningite pneumocócica, doenças metabólicas, diabetes tipo 2,
aterosclerose, obesidade, gota, pseudo-gota, doença ocular,
doença do epitélio ocular, degeneração macular relacionada à idade (AMD), infecção da córnea, uveíte, olho seco,
doença renal, doença renal crônica, nefropatia oxalato,
nefropatia diabética, doença hepática, esteatohepatite não alcoólica, doença hepática alcoólica, reações inflamatórias na pele, hipersensibilidade de contato, queimadura solar,
reações inflamatórias nas articulações, osteoartrite,
artrite idiopática juvenil sistêmica, doença de Still do adulto, policondrite recorrente, infecções virais, infecção por vírus alfa, infecção pelo vírus Chikungunya, Infecção pelo vírus Ross River, infecção por flavivírus, infecção pelo vírus da Dengue, infecção pelo vírus Zika, gripe,
infecção pelo HIV, hidradenite supurativa (HS), doenças de pele causadoras de cistos, cânceres, metástases de câncer de pulmão, cânceres de pâncreas, cânceres gástricos,
síndrome mielodisplásica, leucemia, polimiosite, acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, doença do enxerto contra hospedeiro, hipertensão, colite, infecção por helmintos, infecção bacteriana, aneurisma da aorta abdominal, cicatrização de feridas, depressão, estresse psicológico, pericardite, síndrome de Dressler, lesão de reperfusão de isquemia e qualquer doença em que um indivíduo tenha sido determinado como portador de uma linhagem germinativa ou mutação somática não silenciosa em NLRP3.
46. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 41 a 43, caracterizado pelo distúrbio ser uma infecção bacteriana, uma infecção viral, uma infecção fúngica, doença inflamatória do intestino, doença celíaca, colite, hiperplasia intestinal, câncer, síndrome metabólica, obesidade, artrite reumatoide, doença do fígado, esteatose hepática, doença hepática gordurosa, fibrose hepática, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), esteatohepatite não alcoólica (NASH), lúpus, nefrite lúpica, síndromes periódicas associadas à criopirina (CAPS), síndromes mielodisplásicas (MDS), gota, neoplasias mieloproliferativas (NMP), aterosclerose, doença de Crohn ou doença inflamatória intestinal (IBD).
47. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 39, ou um sal, solvato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste, ou uma composição farmacêutica, conforme definida na reivindicação 40, caracterizado por ser para uso como medicamento.
48. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 39, ou um sal, solvato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste, ou uma composição farmacêutica, conforme definida na reivindicação 40, caracterizado por ser para uso no tratamento de um distúrbio que é responsivo à inibição de inflamassoma.
49. USO de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 39, ou um sal, solvato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste, ou uma composição farmacêutica, conforme definida na reivindicação 40, caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio que responda à inibição de inflamassoma.
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