CN109206407A - 一种酪氨酸激酶抑制剂的二马来酸盐的晶型及其制备方法 - Google Patents

一种酪氨酸激酶抑制剂的二马来酸盐的晶型及其制备方法 Download PDF

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杜振兴
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Abstract

本发明涉及一种酪氨酸激酶抑制剂的二马来酸盐的晶型及其制备方法。具体而言，本发明涉及一种表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂的二马来酸盐的III晶型及其制备方法。该III晶型具备良好的化学稳定性和晶型稳定性，可更好地用于临床治疗。

Description

一种酪氨酸激酶抑制剂的二马来酸盐的晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及酪氨酸激酶抑制剂的二马来酸盐的晶型及其制备方法。
背景技术
研究表明，超过50％的原癌基因和癌基因产物都具有酪氨酸激酶活性，它们的异常表达将导致肿瘤发生。酪氨酸激酶抑制剂从2001年开始上市，已成为异军突起的一类新型抗癌药。
表皮生长因子受体(EGFR)是受体酪氨酸激酶家族的一员，表皮生长因子受体通路在肿瘤发生、发展过程中起非常重要的作用，目前已成为肿瘤治疗领域最主要的研究和开发靶点之一。现已经上市的此类药物有埃罗替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)和拉帕替尼(lapatinb,Tykerb，GW572016)。
WO2011029265A1(公开日2011.03.17)公开一种表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，其化学名为(R,E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷基-2-基)丙烯酰胺，该药物分子具有明显的药代、药效优势，结构如式(II)所示：
WO2014008794A1(公开日2014.01.16)公开式(II)所示化合物的二马来酸盐的I晶型，该盐的结构如式(I)所示：
作为药用活性成分的晶型结构往往影响到该药物的化学和物理稳定性，结晶条件及储存条件的不同有可能导致化合物的晶体结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。一般来说，无定形的药物产品没有规则的晶体结构，往往具有其它缺陷，比如产物稳定性较差，过滤较难，易结块，流动性差等。因此，在I晶型的基础上我们又发现了III晶型。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种(R,E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷基-2-基)丙烯酰胺二马来酸盐(如式(I)所示)的III晶型及其制备方法，该晶型具备良好的稳定性。
本发明的技术方案如下：
本发明提供一种式(I)所示化合物的III晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其衍射角2θ角在5.7、6.6、7.5、8.2、12.5、13.2、16.4、21.7、22.8、24.3和26.1处有特征峰，其中，每个特征峰2θ角的误差范围为±0.2，
优选的，所述衍射角2θ角在5.7、6.2、6.6、7.5、12.5、13.2、14.3、14.8、16.4、17.2、18.5、18.9、19.9、20.7、21.7、22.8、24.3和26.1处有特征峰，其中，每个特征峰2θ角的误差范围为±0.2。
更优选的，所述衍射角2θ角在5.66、6.20、6.55、7.48、8.15、10.08、10.97、11.47、12.45、13.18、14.29、14.78、16.36、17.22、18.52、18.94、19.87、20.67、21.69、22.21、22.82、24.31、26.08、26.69、28.05、28.75、29.85和30.54处有特征峰，其中，每个特征峰2θ角的误差范围为±0.2。
本发明还提供一种制备III晶型的方法，其特征在于，所述方法选自：
(1)将式(I)所示化合物溶解于良溶剂中，加入反溶剂，析晶，过滤，干燥后即得目标III晶型；所述良溶剂选自醇类溶剂，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇，所述反溶剂选自酯类或卤代烷烃类溶剂，所述酯类溶剂选自乙酸乙酯，所述卤代烷烃类溶剂选自二氯甲烷；所述析晶的方法选自室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶或加入晶种诱导析晶；
(2)将式(I)所示化合物的游离态与马来酸在一种溶剂或混合溶剂中反应，搅拌，析晶，过滤，干燥后即得目标III晶型；所述溶剂选自醇类或酯类溶剂，所述混合溶剂选自醇类与酯类或一种或多种不同醇类的混合溶剂，所述醇类溶剂优选甲醇、乙醇、正丁醇与异戊醇，所述酯类溶剂优选乙酸乙酯或乙酸异丙酯，所述一种或多种不同醇类的混合溶剂优选正丁醇与异戊醇的混合溶剂。
本发明还涉及III晶型的药物组合物，所述药物组合物由III晶型与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂组成。
本发明还涉及III晶型、III晶型的药物组合物在制备治疗和/或预防与蛋白质激酶有关的疾病或病症的药物中的用途，所述蛋白质激酶选自EGFR受体酪氨酸激酶或HER-2受体酪氨酸激酶，所述疾病或病症选自癌症，所述癌症优选肺癌、乳腺癌、表皮鳞癌或胃癌。
通过X-射线粉末衍射图谱(XRPD)、差示扫描量热分析(DSC)对所得到式(I)所示化合物的III晶型进行结构测定、晶型研究。
晶型重结晶的方法没有特别限定，可以用通常的重结晶操作方法进行。例如，可以用原料式(I)所示化合物在有机溶剂中溶解后加入反溶剂析晶，结晶完成后，经过滤干燥，即可得到所需要的结晶。
本发明析晶的方法有室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶、加入晶种诱导析晶等，所述冷却的温度选自40℃以下，优选-10℃至40℃，所述析晶过程中还可以搅拌。
本发明晶型制备方法中所用的起始原料可以是任意形式的式(I)所示化合物，具体形式包括但不限于：无定形、任意晶型等。
发明详述
在本申请的说明书和权利要求书中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。然而，为了更好地理解本发明，下面提供了部分相关术语的定义和解释。另外，当本申请所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不一致时，以本申请所提供的术语的定义和解释为准。
本发明所述“卤素或卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
本发明所述“C1-6烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。
本发明所述的“醇类溶剂”是指一个或多个“羟基”取代“C1-6烷基”上的一个或多个氢原子所衍生的基团，所述“C1-6烷基”如前文所定义，具体实例包括但不限于：甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、异戊醇或三氟乙醇。
本发明所述的“酯类溶剂”是指含有机酸与醇或酚反应失水形成的碳原子个数小于15的化合物，或者含有官能团-C(O)O-且碳原子个数小于15的低级酯类化合物，具体实例包括但不限于：乙酸乙酯、乙酸异丙酯、邻苯二甲酸二甲酯、乙酸丁酯或乙酸丙酯。
本发明所述的“卤代烃类溶剂”是指一个或多个“卤素原子”取代“C1-6烷基”上的一个或多个氢原子所衍生的基团，所述“卤素原子”和“C1-6烷基”如前文所定义，具体实例包括但不限于：氯甲烷、二氯甲烷、氯仿或四氯化碳。
本发明所述的“X-射线粉末衍射图谱或XRPD”是指根据布拉格公式2d sinθ＝nλ(式中，λ为X射线的波长，衍射的级数n为任何正整数，一般取一级衍射峰，n＝1)，当X射线以掠角θ(入射角的余角，又称为布拉格角)入射到晶体或部分晶体样品的某一具有d点阵平面间距的原子面上时，就能满足布拉格方程，从而测得了这组X射线粉末衍射图。
本发明所述的“差示扫描量热分析或DSC”是指在样品升温或恒温过程中，测量样品与参考物之间的温度差、热流差，以表征所有与热效应有关的物理变化和化学变化，得到样品的相变信息。
本发明所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ为布拉格角，单位为°或度，2θ的误差范围为±0.1～±0.5，优选±0.1～±0.3，更优选±0.2。
本发明所述的“晶面间距或晶面间距(d值)”是指空间点阵选择3个不相平行的连结相邻两个点阵点的单位矢量a，b，c，它们将点阵划分成并置的平行六面体单位，称为晶面间距。空间点阵按照确定的平行六面体单位连线划分，获得一套直线网格，称为空间格子或晶格。点阵和晶格是分别用几何的点和线反映晶体结构的周期性，不同的晶面，其面间距(即相邻的两个平行晶面之间的距离)各不相同；单位为或埃。
本发明还涉及，包括式(I)所示的化合物的III晶型，以及任选的一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物。所述药物组合物可以制成药学上可接受的任一剂型。例如，本发明的式(I)所示的化合物的III晶型或药物制剂可以配制为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂(包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液)、栓剂、吸入剂或喷雾剂。
此外，本发明所述药物组合物还可以以任何合适的给药方式，例如口服、肠胃外、直肠、经肺或局部给药等方式施用于需要这种治疗的患者或受试者。当用于口服给药时，所述药物组合物可制成口服制剂，例如口服固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；或，口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。当制成口服制剂时，所述药物制剂还可包含适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。当用于肠胃外给药时，所述药物制剂可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。当制成注射剂时，所述药物组合物可采用现有制药领域中的常规方法来进行生产。当配制注射剂时，所述药物制剂中可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。当用于直肠给药时，所述药物制剂可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物制剂可制成吸入剂或喷雾剂等。在某些优选的实施方案中，本发明的式(I)所示的化合物的III晶型以治疗和/或预防有效量存在于药物组合物或药物中。在某些优选的实施方案中，本发明式(I)所示的化合物的III晶型以单位剂量的形式存在于药物组合物或药物中。
本发明式(I)化合物、其III晶型可用于制备治疗与蛋白质激酶有关的疾病或病症的药物中的用途。因此，本申请还涉及，本发明式(I)化合物的III晶型用于制备药物的用途，所述药物用于治疗与蛋白质激酶有关的疾病的药物中的用途。此外，本申请还涉及，一种抑制与蛋白质激酶有关的疾病的方法，其包括给有此需要的受试者施用治疗和/或预防有效量的本发明式(I)化合物的III晶型，或者本发明的药物组合物。
在某些优选的实施方案中，所述疾病为癌症，所述癌症优选肺癌、乳腺癌、表皮鳞癌或胃癌。
发明的有益效果
与现有技术相比，本发明的技术方案具有以下优点：
经研究表明，本发明制备的式(I)所示化合物的III晶型溶解性良好、纯度较高，在高温、高湿、光照的条件下晶型经XRPD检测均未发生改变、晶型稳定性良好；本发明技术方案得到的式(I)所示化合物的III晶型能够满足生产运输储存的药用要求，生产工艺稳定、可重复可控，能够适应于工业化生产。
附图说明
图1为式(I)所示化合物III晶型的XRPD图谱。
图2为式(I)所示化合物III晶型的DSC图谱
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质和范围。
实验所用的测试仪器
1、差示扫描量热仪(Differential Scanning Calorimeter,DSC)
仪器型号：Mettler Toledo DSC 3+STARe System
吹扫气：氮气
升温速率：10.0℃/min
温度范围：25-350
2、X-射线衍射谱(X-ray Powder Diffraction,XRPD)
仪器型号：Bruker D8Discover A25X-射线粉末衍射仪
射线：单色Cu-Kα射线(λ＝1.5406)
扫描方式：θ/2θ，扫描范围：10-48°
电压：40KV，电流：40mA
式(II)所示化合物(游离态)参照专利申请WO2011029265A1(公开日2011.03.17)中的方法制备；
式(I)所示化合物(二马来酸盐)参照专利申请WO2014008794A1(公开日2014.01.16)中的方法制备。
实施例1、III晶型的制备
取(R,E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷基-2-基)丙烯酰胺二马来酸盐0.5g加入到反应瓶中，加入甲醇5mL搅拌使溶解，所得溶液体系在搅拌下缓慢加入乙酸乙酯，直至有大量混浊出现，持续搅拌5h后收集滤饼，真空干燥，得到产物，产率为90％。该结晶样品的X-射线粉末衍射谱图(XRPD图谱)见图1、DSC谱图见图2，在升温过程中有多个吸热峰，其中一个尖锐吸热峰为136.7℃，将此晶型定义为III晶型，其2θ特征峰位置如下表所示：
表1、III晶型特征峰
实施例2、III晶型的制备
取(R,E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷基-2-基)丙烯酰胺(20mg)加入到反应瓶中，加入甲醇(100μL)和乙酸乙酯(100μL)的混合溶剂，加入马来酸(8mg)，搅拌72h，收集滤饼，真空干燥，得到产物，产率为92％，该产物经X-射线粉末衍射检测确定为III晶型。

Claims (6)

1.式(I)所示化合物的III晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其衍射角2θ角在5.7、6.6、7.5、8.2、12.5、13.2、16.4、21.7、22.8、24.3和26.1处有特征峰，其中，每个特征峰2θ角的误差范围为±0.2，
2.如权利要求1所述的III晶型，其特征在于，所述衍射角2θ角在5.7、6.2、6.6、7.5、12.5、13.2、14.3、14.8、16.4、17.2、18.5、18.9、19.9、20.7、21.7、22.8、24.3和26.1处有特征峰，其中，每个特征峰2θ角的误差范围为±0.2。
3.如权利要求1所述的III晶型，其特征在于，所述衍射角2θ角在5.66、6.20、6.55、7.48、8.15、10.08、10.97、11.47、12.45、13.18、14.29、14.78、16.36、17.22、18.52、18.94、19.87、20.67、21.69、22.21、22.82、24.31、26.08、26.69、28.05、28.75、29.85和30.54处有特征峰，其中，每个特征峰2θ角的误差范围为±0.2。
4.一种制备如权利要求1-3中任一项所述III晶型的方法，其特征在于，所述方法选自：
(1)将式(I)所示化合物溶解于良溶剂中，加入反溶剂，析晶，过滤，干燥后即得目标III晶型；所述良溶剂选自醇类溶剂，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇，所述反溶剂选自酯类或卤代烷烃类溶剂，所述酯类溶剂选自乙酸乙酯，所述卤代烷烃类溶剂选自二氯甲烷；所述析晶的方法选自室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶或加入晶种诱导析晶；
(2)将式(I)所示化合物的游离态与马来酸在一种溶剂或混合溶剂中反应，搅拌，析晶，过滤，干燥后即得目标III晶型；所述溶剂选自醇类或酯类溶剂，所述混合溶剂选自醇类与酯类或一种或多种不同醇类的混合溶剂，所述醇类溶剂优选甲醇、乙醇、正丁醇与异戊醇，所述酯类溶剂优选乙酸乙酯或乙酸异丙酯，所述一种或多种不同醇类的混合溶剂优选正丁醇与异戊醇的混合溶剂。
5.一种药物组合物，所述药物组合物由权利要求1-3中任一项所述的III晶型与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂组成。
6.含有权利要求1-3任一项所述的III晶型、权利要求5所述的药物组合物在制备治疗和/或预防与蛋白质激酶有关的疾病或病症的药物中的用途，所述蛋白质激酶选自EGFR受体酪氨酸激酶或HER-2受体酪氨酸激酶，所述疾病或病症选自癌症，所述癌症优选肺癌、乳腺癌、表皮鳞癌或胃癌。
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