RU2674441C1 - Стабильная кристаллическая форма типирацила гидрохлорида и способ ее кристаллизации - Google Patents

Стабильная кристаллическая форма типирацила гидрохлорида и способ ее кристаллизации Download PDF

Info

Publication number
RU2674441C1
RU2674441C1 RU2017124790A RU2017124790A RU2674441C1 RU 2674441 C1 RU2674441 C1 RU 2674441C1 RU 2017124790 A RU2017124790 A RU 2017124790A RU 2017124790 A RU2017124790 A RU 2017124790A RU 2674441 C1 RU2674441 C1 RU 2674441C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
crystal
temperature
iii
crystalline form
crystals
Prior art date
Application number
RU2017124790A
Other languages
English (en)
Inventor
Хидеки КАДЗУНО
Томонобу МУЦУМИ
Original Assignee
Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52104609&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2674441(C1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд.
Application granted granted Critical
Publication of RU2674441C1 publication Critical patent/RU2674441C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новой кристаллической модификации III гидрохлорида 5-хлор-6-(2-иминопирролидин-1-ил)метил-2,4(1H,3H)пиримидиндиона. Соединение обладает свойствами ингибитора тимидинфосфорилазы и усиливает противоопухолевое действие трифлуридина. Кристаллическая форма III имеет пики порошковой рентгеновской дифракции при углах 10,5°, 19,6°, 23,7°, 26,2° и 31,2° (при 2θ ± 0,2°), и имеет чистоту 90% по массе или более. При этом кристалл демонстрирует эндотермический пик, определяемый методом термогравиметрии и дифференциального термического анализа, при температуре, составляющей около 245°C. По данным анализа монокристаллов кристаллическая форма III имеет следующие показатели по кристаллу: моноклинная система, пространственная группа P2l, константа кристаллической решетки: a = 10,3221 (14) Å, b = 9,8634 (13) Å, с = 11,6643 (16) Å, α = 90°, β = 100,317°, γ = 90°, объем элементарной ячейки решетки: 1169,5 (3) Å3. Кристаллическая форма имеет высокую стабильность, даже при 40оС в течение 6 часов. 2 з.п. ф-лы, 3 ил., 3 табл., 7 пр.

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к стабильной кристаллической форме гидрохлорида типирацила, имеющей превосходную стабильность и используемую в качестве активного ингредиента лекарственных средств, а также к способу ее кристаллизации.
Уровень техники
Обычно, когда соединение используют в качестве активного ингредиента для лекарственных средств, соединение должно иметь химическую и физическую стабильность для сохранения стабильного качества и/или для удобства его хранения и применения. По этой причине такое соединение, предпочтительно, получают в стабильной кристаллической форме. При этом, когда соединение используется в качестве активного фармацевтического ингредиента в лекарственном средстве, выбирают наиболее стабильную кристаллическую форму соединения. Кроме того, Guideline for Residual Solvents (Руководство по определению остаточных растворителей) в рекомендациях ICH (Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для человека) дает рекомендации относительно того, какие из множества растворителей, и их приемлемые количества, должны быть исключены/ограничены/использованы. Некоторые растворители, используемые в получения лекарственных средств, являются токсичными, и поэтому, с точки зрения безопасности, количество такого растворителя, остающегося после производственного процесса, должно быть, желательно, минимальным. Кроме того, в процессе производства лекарственные средства могут заряжаться статическим электричеством. Заряженные лекарственные средства могут прилипать к поверхностям производственной машины, разделительной и упаковочной машины и т.п., и возникают проблемы, связанные с ухудшением выхода продукта и несоответствующей упаковки. Для устранения таких проблем предпочтительными являются лекарственные средства, имеющие низкую поляризуемость.
В патентной литературе 1 описывается, что одно из производных урацила, гидрохлорид типирацила (химическое название: гидрохлорид 5-хлор-6-(2-иминопирролидин-1-ил)метил-2,4(1H,3H)-пиримидиндиона, далее иногда называемый как "TPI" (5-хлор-6-(2-иминопирролидин-1-ил)метил-2,4(1H,3H)-пиримидиндион, иногда называемый как "типирацил")), представленный следующей формулой (1)
Figure 00000001
,
обладает ингибирующим действием в отношении человеческой тимидинфосфорилазы, и усиливающим действием в отношении противоопухолевого эффекта трифлуридина (далее иногда называемый как "FTD"). Противоопухолевое средство "TAS-102" состоит из смеси FTD и TPI с молярном соотношением 1 к 0,5, которое в настоящее время находится на стадии разработки в качестве перорального препарата, и уже было одобрено в Японии в качестве терапевтического средства для лечения поздней стадии злокачественной опухоли толстой и прямой кишки или рецидивирующей злокачественной опухоли толстой и прямой кишки (непатентный документ 1 и 2).
Примеры ранее описанных способов получения типирацила гидрохлорида включают: способ, в котором типирацил моногидрохлорид 1/10 гидрат получают следующим образом: 5-хлор-6-хлорметилурацил, 2-иминопирролидин и раствор этоксида натрия в N,N-диметилформамиде перемешивают при комнатной температуре в течение 14 часов; кристаллизованное вещество отделяют фильтрованием и суспендируют в воде; суспензию нейтрализуют уксусной кислотой; нерастворимое вещество отделяют фильтрованием и растворяют в 1н соляной кислоте; добавляют активированный уголь; смесь фильтруют; фильтрат концентрируют при пониженном давлении; и остаток промывают этанолом и отделяют фильтрованием (патентная литература 1). В другом описанном способе типирацил гидрохлорид получают следующим образом: 2-иминопирролидина гидрохлорид, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU) и 5-хлор-6-(хлорметил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион подвергают взаимодействию в метаноле; полученный осадок растворяют в 2н соляной кислоте при температуре 90°С и при нагревании; этанол добавляют к реакционной жидкости; и жидкость оставляют отстаиваться при комнатной температуре с получением кристаллов белого цвета (непатентный документ 3). Тем не менее, как выяснилось впоследствии, белые кристаллы, полученные этими способами, представляли собой смешанные кристаллы, содержащие описанный ниже Кристалл III.
В настоящее время не известен способ, при котором стабильная кристаллическая форма высоко чистого безводного типирацила гидрохлорида может быть получена с высокой воспроизводимостью.
Список ссылок
Патентная литература
PTL 1: WO 96/30346
Непатентная литературе
НПЛ 1: International Journal of Oncology 25: 571-578, 2004
НПЛ 2: Invest New Drugs 26{5): 445-54, Октябрь 2008
НПЛ 3: Bioorganic & Medicinal Chemistry 12 (2004) 3443-3450
Сущность изобретения
Техническая задача
Задачей настоящего изобретения является обеспечение стабильной кристаллической формы типирацил гидрохлорида, используемого в качестве активного ингредиента лекарственных средств.
Решение задачи
Авторы настоящего изобретения провели тщательные исследования и обнаружили следующее: типирацил гидрохлорид имеет три кристаллические формы (Кристалл I, Кристалл II и Кристалл III); Кристалл I и Кристалл III обладают более высокой стабильностью хранения, чем Кристалл II; и Кристалл I по сравнению с Кристаллом III является более безопасным в качестве лекарственного средства благодаря меньшему содержанию остаточного растворителя, и его проще обрабатывать благодаря наличию меньшего электрического заряда. Кроме того, авторы настоящего изобретения провели эксперименты при сочетаниях очень большого количества условий, таких как вид растворителя, температура, концентрация, время покоя и время охлаждения, время перемешивания и скорость перемешивания, и методом проб и ошибок обнаружили предпочтительный технологический способ получения Кристалла I высокой чистоты при определенных условиях. В результате дальнейших исследований авторы настоящего изобретения осуществили настоящее изобретение.
То есть, настоящее изобретение относится к следующему: (1)-(14).
(1) Кристалл гидрохлорида 5-хлор-6-(2-иминопирролидин-1-ил)метил-2,4(1H 3H)пиримидиндиона, демонстрирующий пики при двух или более углах, выбранных из группы, состоящей из 11,6°, 17,2°, 17,8°, 23,3°, 27,1° и 29,3°, в качестве дифракционного угла (2θ±0,1°) в порошковой рентгеновской дифракции.
(2) Кристалл в соответствии с пунктом (1), демонстрирующий пики при углах 11,6°, 17,2°, 17,8°, 23,3°, 27,1° и 29,3°, в качестве дифракционного угла (2θ±0,1°) в порошковой рентгеновской дифракции.
(3) Кристалл в соответствии с вышеуказанными пунктами (1) или (2), демонстрирующий эндотермический пик, определяемый методом термогравиметрии и дифференциального термического анализа при температуре около 262°С.
(4) Кристалл в соответствии с любым из вышеуказанных пунктов (1)-(3), который показывает, в анализе монокристаллов, следующие данные по кристаллу:
Кристаллическая система: моноклинная система
Пространственная группа: P2l/n (№ 14)
Константа кристаллической решетки:
a = 11,6006 (9) Å
b = 10,3106 (11) Å
с = 10,3036 (10) Å
α = 90°
β = 101,951 (7)°
γ = 90°
Объем элементарной ячейки решетки: 1205,7 (2) Å3.
(5) Кристалл по любому из пунктов (1)-(4) в безводной форме.
(6) Кристалл по любому из пунктов (1)-(5), имеющий чистоту 90% по массе или более.
(7) Кристалл в соответствии с любым из вышеуказанных пунктов (1)-(6), демонстрирующий пики при двух или более углах, выбранных из группы, состоящей из 11,6°, 17,2°, 17,8°, 23,3°, 27,1° и 29,3°, в качестве дифракционного угла (2θ±0,1°) в порошковой рентгеновской дифракции после 6-месячного хранения при 40°С в исследовании стабильности.
(8) Кристалл гидрохлорида 5-хлор-6-(2-иминопирролидин-1-ил)метил-2/4(1H,3H)пиримидиндиона, демонстрирующий пики при двух или более углах, выбранных из группы, состоящей из 10,5°, 19,6°, 23,7°, 26,2° и 31,2°, в качестве дифракционного угла (2θ±0,1°) в порошковой рентгеновской дифракции.
(9) Кристалл в соответствии с вышеуказанным пунктом (8), демонстрирующий пики при углах, составляющих 10,5°, 19,6°, 23,7°, 26,2° и 31,2°, в качестве дифракционного угла (2θ±0,1°) в порошковой рентгеновской дифракции.
(10) Кристалл в соответствии с вышеуказанным пунктом (8) или (9), демонстрирующий эндотермический пик, определяемый методом термогравиметрии и дифференциального термического анализа при температуре, составляющей около 245°C.
(11) Кристалл в соответствии с любым из вышеуказанных пунктов (8)-(10), который показывает при анализе монокристаллов следующие данные по кристаллу:
Кристаллическая система: моноклинная система
Пространственная группа: P2l
Константа кристаллической решетки:
a = 10,3221 (14) Å
b = 9,8634 (13) Å
с = 11,6643 (16) Å
α = 90°
β = 100,317°
γ = 90°
Объем элементарной ячейки решетки: 1169,5 (3) Å3.
(12) Кристалл в соответствии с любым из вышеуказанных пунктов (8)-(11) в безводной форме.
(13) Способ производства кристалла в соответствии с любым из вышеуказанных пунктов (1)-(7), включающий растворение гидрохлорида 5-хлор-6-(2-иминопирролидин-1-ил)метил-2,4(1H,3H)-пиримидиндиона в смешанном растворителе, содержащем воду и этанол, при нагревании, и кристаллизацию раствора при температуре 40°С или выше с последующим охлаждением.
(14) Фармацевтическая композиция, содержащая кристалл по любому из вышеуказанных пунктов (1)-(12) и фармацевтически приемлемый носитель.
Положительные эффекты изобретения
Кристалл I и Кристалл III типирацила гидрохлорида в соответствии с настоящим изобретением имеют превосходную стабильность при хранении. Таким образом, эти кристаллические формы являются значительно более превосходными по сравнению с другими формами с точки зрения, например, чистоты, обрабатываемости (более низкая гигроскопичность), текучести, измельчаемости и/или контроля качества, и могут быть использованы в виде кристаллических веществ, подходящих для фармацевтической композиции.
Кристалл I и Кристалл III по настоящему изобретению имеют описанный выше замечательный параметр стабильности при хранении по настоящему изобретению, сохраняя превосходную стабильность даже при контакте с теплом, светом, кислородом, влагой или другими молекулами (например, FTD). Кроме того, Кристалл I и Кристалл III по настоящему изобретению имеют превосходную фильтрующую способность, характеристики сушки и текучесть, и могут быть получены эффективным способом в промышленных масштабах.
Кроме того, Кристалл I по настоящему изобретению, в котором количество остаточного растворителя находится ниже эталонного значения, описанного в Руководстве по определению остаточных растворителей в рекомендациях ICH (Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для человека), является безопасным в качестве лекарственного средства. Кроме того, Кристалл I, имеющий меньшую величину электрического заряда, проще в обработке при производстве и упаковке лекарственных средств по сравнению с Кристаллом III.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 показана порошковая дифракционная рентгенограмма Кристалла I.
На фиг. 2 показана порошковая дифракционная рентгенограмма Кристалла II.
На фиг. 3 показана порошковая дифракционная рентгенограмма Кристалла III.
Описание вариантов осуществления
Кристалл I по настоящему изобретению в безводной форме может быть получен с высокой чистотой способом, в котором типирацила гидрохлорид (далее иногда называемый как "соединение (1)") растворяют в смешанном растворителе, содержащем воду и этанол, при нагревании, и раствор подвергают кристаллизации при температуре 40°С или выше, и затем охлаждают.
Соединение (1), для использования в способе кристаллизации по настоящему изобретению, может быть, например, соединение получено путем добавления соляной кислоты к свободному основанию соединения (1) в соответствии со способом, описанным в WO 96/30346. Соединение (1), предназначенное для использования, может быть после его синтеза в некристаллическом состоянии или быть выделено в виде кристаллов (неочищенных кристаллов). Тем не менее, для дальнейшего повышения чистоты кристаллов, соединение (1), получаемое в форме кристаллов, является предпочтительным. Кристаллы могут быть в любом виде, Кристалл I, Кристалл II, Кристалл III.
Соотношение составляющих в смеси растворителя, состоящего из воды и этанола, могут быть выбраны в зависимости от ситуации, и соотношение (объем/объем) воды и этанола, предпочтительно составляет от 1:1 до 1:10, более предпочтительно от 1:2 до 1:6, и особенно предпочтительно 1:4. Во время использования смешанного растворителя, состоящего из воды и этанола, предпочтительно, раствор, полученный растворением соединения (1) в воде с нагреванием, добавляют к этанолу в количестве, определенным таким образом, чтобы получить вышеуказанное соотношение. Концентрация соединения (1) конкретно не ограничивается, но предпочтительно составляет от 1 до 15% (масса/объем) в растворе соединения (1) в смеси вода-этанол.
Для получения Кристалла I с высокой чистотой, контроль температуры раствора соединения (1) в смеси вода-этанол в процессе кристаллизации является чрезвычайно важным. Температура раствора для кристаллизации составляет 40°С и выше, и предпочтительно от 44 до 63°С. Продолжительность кристаллизации может быть установлена в зависимости от обстоятельств. Когда температура является низкой, время может быть увеличено, а когда температура высокая, время может быть снижено. Например, время может быть установлено, равным 1,5 часа или больше при температуре в диапазоне от 44 до 50°С, и оно может быть установлено равным 0,5 часа или больше при температуре в диапазоне от 50 до 63°С. Принимая во внимание эффективность производства, раствор предпочтительно выдерживают при температуре от 44 до 55°С в течение от 1,5 до 7 часов (более предпочтительно от 1,5 до 3 часов), или при температуре от 50 до 63°С в течение от 0,5 до 7 часов (более предпочтительно в течение от 0,5 до 3 часов). Когда температура составляет 40°С или ниже, Кристалл II, который имеет низкую долговременную стабильность хранения, осаждается. Когда температура составляет 63°С или выше, количество продуктов распада соединения (1) является значительным, и соответственно, температура ниже 63°С является предпочтительной для эффективного получения Кристалла I, содержащего меньше примесей.
Соответствующее количество Кристалла I соединения (1) или смешанных кристаллов, содержащих Кристалл I, может быть добавлено в качестве затравочных кристаллов для ускорения кристаллизации. Количество добавляемого затравочного кристалла составляет от 0,01 до 5% (масса/объем) относительно количества растворителя и, предпочтительно, составляет от 0,03 до 1% (масса/объем). Смешанные кристаллы, содержащие Кристалл I, подразумевают смесь, содержащую 25% или больше Кристалла I. Кроме того, для уменьшения времени кристаллизации и контроля диаметра частиц, можно дать возможность протекать кристаллизации при перемешивании.
Авторы настоящего изобретения провели исследования сочетаний большого числа факторов, таких как рН, концентрация, температура и время перемешивания, которые могут оказать влияние на формирование Кристалла I соединения (1) при его производстве. В результате проб и ошибок, авторы изобретения обнаружили, что следующий способ является особенно предпочтительным с промышленной точки зрения, то есть, с точки зрения управления процессом, необходимого времени, чистоты кристаллов, воспроизводимости и т.д. Использование затравочного кристалла, безусловно, является необходимым. Предпочтительный способ получения Кристалла I подробно описан ниже. Кристалл I может быть получен способом, в котором кристаллы соединения (1) растворяют в воде при нагревании, раствор добавляют к этанолу так, чтобы соотношение (объем/объем) воды и этанола составляло от 1:1 до 1:10, и смесь перемешивают при температуре от 44 до 63°С, и затем охлаждают. Более предпочтительно, Кристалл I может быть получен способом, в котором кристаллы соединения (1) растворяют в воде при нагревании, раствор добавляют к этанолу так, чтобы соотношение (объем/объем) воды и этанола составляло 1:2-1:6, полученную смесь перемешивают при температуре от 44 до 50°С в течение от 1,5 до 7 часов или при температуре от 50 до 63°С в течение 0,5 до 7 часов, а затем охлаждают в течение 0,5 часа или более, и полученный Кристалл I собирают. Этот метод кристаллизации может эффективно продуцировать безводный Кристалл I соединения (1) высокой чистоты без влияния случайных факторов. Кроме того, в области химии известно, что получение нового превосходного кристалла, даже с большими стараниями, не может быть достигнуто, не полагаясь на удачу.
Кроме того, Кристалл III соединения (1) высокой чистоты может быть получен в соответствии с примером 2. Термин "высокая чистота", используемый в настоящем изобретении, означает, что, по крайней мере, 90% по массе, предпочтительно, 95% по массе и более предпочтительно 99% по массе кристаллов соединения (1) являются кристаллами по настоящему изобретению.
Термин "охлаждение", используемый в настоящем изобретении, означает, что температура раствора поддерживается на уровне 40°С или ниже, и, предпочтительно, при температуре 15°С или ниже. Время охлаждения предпочтительно составляет 0,5 часа или больше, и более предпочтительно 1 час или больше.
Выпавшие в осадок кристаллы могут быть выделены и очищены из вышеописанного раствора, где кристаллы растворены в растворителе или смешанном растворителе, известным способом выделения и очистки, такими как фильтрование, промывка органическим растворителем и сушка при пониженном давлении. Примеры органического растворителя, используемого для промывки, включают низшие спирты, ацетон и ацетонитрил.
Как показано на фиг. 1, порошковая дифракционная рентгенограмма полученного таким образом кристалла по настоящему изобретению (Кристалл I) показывает характерные пики при углах 11,6°, 17,2°, 17,8°, 23,3° 27,1° и 29,3°, в качестве дифракционного угла (2θ±0,1°). Таким образом, кристалл по настоящему изобретению (Кристалл I) представляет собой кристалл типирацила гидрохлорида, демонстрирующий пики при двух или более углах, выбранных из группы, состоящей из 11,6°, 17,2°, 17,8°, 23,3°, 27,1° и 29,3°, в качестве дифракционного угла (2θ±0,1°) в порошковой рентгеновской дифракции. Кристалл предпочтительно представляет собой кристалл типирацила гидрохлорида, демонстрирующий пики при трех или более углах, выбранных из группы, состоящей из 11,6°, 17,2°, 17,8°, 23,3°, 27,1° и 29,3°, в качестве дифракционного угла (2θ±0,1°), и особенно предпочтительно кристалл типирацила гидрохлорида, демонстрирующий пики при углах, составляющих 11,6°, 17,2°, 17,8°, 23,3°, 27,1° и 29,3°, в качестве дифракционного угла (2θ°±0,1) в порошковой рентгеновской дифракции. Кроме того, результаты термогравиметрии и дифференциального термического анализа (TG/DTA) показывают эндотермический пик при температуре, равной около 262°C.
Напротив, как показано на фиг. 2, порошковая дифракционная рентгенограмма Кристалла II показывает характерные пики при углах 6,5°, 20,6°, 25,5°, 26,1°, 27,0° и 30,2°, в качестве дифракционного угла (2θ±0,1°). Кроме того, результаты TG/DTA не показывают определенный эндотермический пик.
Как показано на фиг. 3, порошковая дифракционная рентгенограмма Кристалла III показывает характерные пики при углах 10,5°, 19,6°, 23,7°, 26,2° и 31,2°, в качестве дифракционного угла (2θ±0,1°) в порошковой рентгеновской дифракции. Таким образом, кристалл по настоящему изобретению (Кристалл III), является кристаллом типирацила гидрохлорида, демонстрирующим пики при двух или более углах, выбранных из группы, состоящей из 10,5°, 19,6°, 23,7°, 26,2° и 31,2°, в качестве дифракционного угла (2θ±0,1°) в порошковой рентгеновской дифракции. Кристалл предпочтительно представляет собой кристалл типирацила гидрохлорида, демонстрирующий пики при трех или более углах, выбранных из группы, состоящей из 10,5°, 19,6°, 23,7°, 26,2° и 31,2°, в качестве дифракционного угла (2θ±0,1°), и особенно предпочтительно кристалл типирацила гидрохлорида, демонстрирующий пики при углах, составляющих 10,5°, 19,6°, 23,7°, 26,2° и 31,2°, в качестве дифракционного угла (2θ±0,1°) в порошковой рентгеновской дифракции. Кроме того, результаты TG/DTA показывают эндотермический пик при температуре, составляющей около 245°C.
Каждое значение пика в спектре порошковой рентгеновской дифракции может иметь погрешность, относящуюся к измерительному оборудованию или условиям измерения, таким как условия считывания пиков. При этом каждый пиковое значение может иметь погрешность измерения в диапазоне приблизительно ±0,2°.
Температура эндотермического пика (максимальное значение пика), измеренная в анализе TG/DTA, может изменяться в зависимости от повышения температуры в минуту, чистоты образца или тому подобного. Термин "примерно", используемый в настоящем документе, означает ±5,0°C.
Кристалл по настоящему изобретению обладает чрезвычайно высокой стабильностью при хранении, преимуществом в области контроля качества, а также превосходной пригодностью для обработки. В частности, как показано в примерах, описанных ниже, даже после длительного хранения в условиях высокой температуры и высокой влажности, Кристалл I и Кристалл III почти не содержали аналогичные вещества и не показали каких-либо изменений своих кристаллических форм. В противоположность этому, Кристалл II имеет недостаточную стабильность при длительном хранении, что является недостатком при его использовании в качестве лекарственного средства, и, соответственно, является нежелательным. Кристалл I по настоящему изобретению имеет преимущество относительно Кристалла III вследствие меньшего содержания остаточного растворителя и меньшего электрического заряда. Как показано в примерах, описанных ниже, Кристалл III содержит используемый для производства растворитель в количестве, большем, чем нормальное значение, указанное в Руководстве по определению остаточных растворителей в рекомендациях ICH, и, следовательно, является нежелательным в качестве лекарственного средства. В противоположность этому, Кристалл I содержит остаточный растворитель в количестве ниже нормального значения и имеет высокую безопасность, и, следовательно, является предпочтительным в качестве лекарственного средства. Кроме того, как показано в примерах, описанных ниже, Кристалл I, который имеет меньшую величину электрического заряда по сравнению с Кристаллом III, почти не прилипает к производственным машинам или упаковкам при производстве, упаковке и использованию лекарственных средств, что обеспечивает простоту производства и обработки.
Кристалл по настоящему изобретению может быть обработан непосредственно или после измельчения с получением фармацевтических композиций в различных формах, таких как пероральные препараты, включающие таблетки, капсулы, гранулы, мелкие гранулы, порошок и сухой сироп, препараты для местного применения, включающие суппозиторий, средство для ингаляции, назальные капли, мазь, пластырь и аэрозольное средство и инъекция. Кристалл, предпочтительно, используется для пероральных препаратов. Эти фармацевтические композиции могут быть получены с использованием фармацевтически приемлемого носителя способом, известным специалистам в данной области техники. При получении перорального твердого препарата, наполнитель и, при необходимости, связующее, разрыхлитель, смазывающее вещество, краситель, ароматизатор, маскирующее запах вещество и тому подобное, добавляют к активному ингредиенту, и затем таблетки, таблетки с покрытием, гранулы, порошок, сухой сироп, капсулы и тому подобное, могут быть получены обычным способом. При получении жидкого перорального препарата, ароматизатор, буфер, стабилизатор, маскирующее запах вещество и тому подобное, добавляют к активному ингредиенту, а затем пероральное жидкое лекарственное средство, сироп и т.п., могут быть получены обычным способом. При получении инъекции, к активному ингредиенту добавляют регулятор рН, буфер, стабилизатор, вещество, регулирующее тоничность, местный анестетик и т.п., и затем обычным способом могут быть получены подкожная инъекция, внутримышечная инъекция и внутривенная инъекция. При получении ректального суппозитория, к активному ингредиенту добавляют наполнитель и, при необходимости, поверхностно-активное вещество и т.п., и затем суппозиторий может быть получен обычным способом. При получении мази или препарата в форме, например, пасты, крема или геля, при необходимости, добавляют обычно используемые основу, стабилизатор, увлажняющее средство, консервант и тому подобное, и смешивают и получают обычным способом. В качестве основы могут быть использованы, например, белый вазелин, парафин, глицерин, производные целлюлозы, полиэтиленгликоль, силиконы, бентонит и тому подобное. В качестве консерванта можно использовать метилгидроксибензоат, этилгидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат и т.п. При производстве клейкого кожного пластыря, вышеуказанную мазь, крем, гель, пасту и т.п., наносят обычным способом на нормальный поддерживающий материал. В качестве поддерживающего материала используют ткани и нетканые материалы, содержащие хлопок, штапельное волокно и химическое волокна, а также пленки и вспененные тонкие листы, содержащие эластичный поливинилхлорид, полиэтилен и полиуретан.
Эти фармацевтические композиции могут быть использованы в качестве средства для усиления противоопухолевых эффектов трифтортимидина (FTD), средства для снижения побочных эффектов, вызванных химиотерапией, анти-ВИЧ активного средства, средства для лечения воспалительных заболеваний кишечника, а также средства для усиления эффектов лучевой терапии (WO 96/30346, WO 00/56337, WO 01/34162, WO 07/122812, WO 2008/001502 и).
Количество Кристалла I, смешиваемого в приведенной выше фармацевтической композиции, изменяется в зависимости от симптомов пациента, которому вводят композицию, формы препарата или тому подобного. По этой причине количество смешиваемого Кристалла I не является определенным, однако, обычно, в пероральном препарате Кристалл I желательно содержится в количестве примерно от 5 до 1000 мг, в инъекции желательно содержится в количестве примерно от 0,1 до 500 мг, и в суппозитории или в препарате для наружного применения желательно содержится в количестве примерно от 5 до 1000 мг на единицу дозирования. Аналогично, суточная доза Кристалла I в фармацевтической композиции также изменяется в зависимости от симптомов, способа введения, возраста пациента и тому подобного. Соответственно, доза не может быть определена в фиксированном виде и определяется в соответствии с предписанием врача. Обычно предпочтительная доза составляет примерно от 0,1 до 5000 мг.
Примеры
Способ получения по настоящему изобретению конкретно описан со ссылкой на нижеследующие примеры, ссылочные примеры, примеры исследований, однако настоящее изобретение ими не ограничивается.
После того, как соответствующее количество аналитического вещества незначительно измельчали, при необходимости, в агатовой ступке, данные порошковой рентгеновской дифракции измеряли в соответствии со следующими условиями исследований.
Мишень: Cu
Ток рентгеновской трубки: 40 мА
Напряжение рентгеновской трубки: 45 кВ
Диапазон сканирования: 2θ = 3,0-40,0°
Стадия: 2θ = 0,01671
Средняя продолжительность/стадия: 10,160 с
Изменяемая щель расходимости: радиационная длина = 15 мм
Исследование методом термогравиметрии и дифференциального термического анализа (TG/DTA) выполняли с использованием около 10 мг исследуемого вещества в соответствии со следующими условиями исследований.
Контейнер для образцов: контейнер из алюминия
Скорость возрастания температуры: через 5 мин при 25°C, 10°C/мин с 25 до 300°C.
Атмосферный газ: азот (100 мл/мин)
Контрольное вещество: α-оксид алюминия
Кроме того, ИК-спектры поглощения (IR) измеряли в соответствии со следующими условиями исследований.
Количество стадий интегрирования: 20 стадий
Разрешение: 2 см-1
Диапазон пропускания: 0-100%
Способ измерения: способ с использованием пластинки бромида калия
Пример 1
Получение Кристалла I типирацила гидрохлорида
(1) Сначала 100 мл 6н соляной кислоты и 220 мл воды смешивали, и в этой смеси растворяли 95,1 г типирацила, полученного в соответствии со способом, описанным в WO 96/30346, при нагревании. Раствор подвергали горячему фильтрованию при температуре, составляющей около 60°С, и затем добавляли 1280 мл этанола. Смесь выдерживали при температуре, составляющей около 60°С, в течение 2 часов при нагревании, и смесь охлаждали льдом. Полученные кристаллы отделяли фильтрованием, и таким образом получали 89,3 г безводного Кристалла I типирацила гидрохлорида (скорость восстановления: 82%). Порошковая дифракционная рентгенограмма полученного кристалла показала характеристические пики при углах 11,6°, 17,2°, 17,8°, 23,3°, 27,1° и 29,3°, в качестве дифракционного угла (2θ±0,1°), как и в случае с графическим изображением, представленным на фиг. 1. Кроме того, 1H-ЯМР спектр (ДМСО-d6, тетраметилсилан (TMS)) полученного кристалла показал, что количество остаточного этанола, содержащегося в кристаллах, было ниже контрольного значения (5000 частей на миллион), указанного в Руководстве по определению остаточных растворителей в рекомендациях ICH.
(2) Типирацила гидрохлорид, полученный в соответствии со способом, описанным в WO 96/30346, растворяли в воде при нагревании. Раствор подвергали горячему фильтрованию при температуре, составляющей около 60°С, а затем добавляли этанол и затравочный кристалл (Кристалл I), полученный в вышеописанном пункте (1). Смесь выдерживали при температуре, составляющей около 60°С, в течение 2 часов при нагревании. Полученные кристаллы отделяли фильтрованием и таким образом получали безводный Кристалл I типирацила гидрохлорида. Порошковая дифракционная рентгенограмма полученного кристалла показала характеристические пики при углах 11,6°, 17,2°, 17,8°, 23,3°, 27,1°, и 29,3°, в качестве дифракционного угла (29±0,1°), как показано на фиг. 1. Кроме того, результаты анализа TG/DTA показывают эндотермический пик при температуре 262,2°С.
Пример 2
Получение Кристалла III типирацила гидрохлорида
(1) В 20 мл 6н соляной кислоты и 230 мл воды растворяли 22,0 г типирацила, полученного в соответствии со способом, описанным в WO 96/30346,. Раствор фильтровали и затем концентрировали и добавляли 100 мл этанола при комнатной температуре. Полученные кристаллы отделяли фильтрованием и таким образом получали 19,7 г Кристалла III гидрохлорида типирацила (скорость восстановления: 78%). Порошковая дифракционная рентгенограмма полученного кристалла показала характеристические пики при углах 10,5°, 19,6°, 23,7°, 26,2° и 31,2°, в качестве дифракционного угла (2θ±0,1°), как и в случае с графическим изображением, представленным на фиг. 3. Кроме того, 1H-ЯМР спектр (ДМСО-d6, TMS) полученного кристалла показал, что количество этанола, содержащегося в кристаллах, составляло 16000 частей на миллион. Это значение превышает контрольное значение (5000 частей на миллион) для этанола, указанное в Руководстве по определению остаточных растворителей в рекомендациях ICH.
(2) Типирацил, полученный в соответствии со способом, описанным в WO 96/30346, растворяли в этаноле и добавляли концентрированную соляную кислоту. Смесь перемешивали при температуре 64°С в течение 1 часа и охлаждали до температуры 30°С. Полученные кристаллы отделяли фильтрованием и промывали метанолом и таким образом получали Кристалл III гидрохлорида типирацила. Порошковая дифракционная рентгенограмма полученного кристалла показала характеристические пики при углах 10,5°, 19,6°, 23,7°, 26,3°, и 31,3°, в качестве дифракционного угла (2θ±0,1°), как показано на фиг. 3. Кроме того, результаты анализа TG/DTA показывают эндотермический пик при температуре 245,1°С. Кроме того, результаты анализа полученного кристалла методом газовой хроматографии (парофазный метод) показывают, что количество метанола, содержащегося в кристаллах, составляло 49862 частей на миллион. Это значение превышает предельное значение концентрации (3000 частей на миллион) для этанола, описанное в Руководстве по определению остаточных растворителей в рекомендациях ICH.
Ссылочный пример 1
Получение Кристалла II типирацила гидрохлорида
(1) Сначала смешивали 50 мл 6н соляной кислоты и 500 мл воды, и в этой смеси растворяли 61,5 г типирацила, полученного в соответствии со способом, описанным в WO 96/30346. Раствор обрабатывали активированным углем, фильтровали и затем концентрировали, и добавляли 200 мл этанола при комнатной температуре. Полученные кристаллы отделяли фильтрованием, и таким образом получали 57,9 г содержащего воду Кристалла II типирацила гидрохлорида (скорость восстановления: 77%). Порошковая дифракционная рентгенограмма полученного кристалла показала характеристические пики при углах 6,5°, 20,6°, 25,5°, 26,1°, 27,0° и 30,2°, в качестве дифракционного угла (2θ±0,1°), как и в случае с графическое изображение, представленным на фиг. 2. Кроме того, 1H-ЯМР спектр (ДМСО-d6, ТМС), полученного кристалла показал, что количество остаточного этанола, содержащегося в кристаллах, было ниже контрольного значения (5000 частей на миллион), описанного в Руководстве по определению остаточных растворителей в рекомендациях ICH.
(2) Типирацила гидрохлорид, полученный в соответствии со способом, описанным в WO 96/30346, добавляли к воде и растворяли при температуре 60°С. Раствор фильтровали и затем добавляли к этанолу при охлаждении льдом. Полученные кристаллы отделяли фильтрованием и таким образом получали Кристалл II типирацила гидрохлорида. Порошковая дифракционная рентгенограмма полученного кристалла показала характеристические пики при углах 6,5°, 20,6°, 25,7°, 26,2°, 27,0° и 30,2°, в качестве дифракционного угла (2θ±0,1°), как показано на фиг. 2. Кроме того, результаты анализа TG/DTA не показывают определенный эндотермический пик.
Пример 3
Исследование стабильности
Кристалл I, Кристалл III и Кристалл II типирацила гидрохлорида, полученный в соответствии с примером 1, примером 2 и сравнительным примером 1 соответственно, подвергали исследованию на предмет стабильности хранении после хранения в течение шести месяцев при температуре 40°С.
Результаты показали, что Кристалл I, Кристалл II и Кристалл III являются чрезвычайно стабильными, поскольку на порошковой рентгеновской дифрактограмме кристаллов не было обнаружено каких-либо изменений. Кроме того, количество аналогичных веществ в Кристалле I и Кристалле III было небольшим и не увеличилось даже по истечении 6 месяцев.
В отличие от этого, порошковая дифракционная рентгенограмма Кристалла II не была аналогичной, показывая, что Кристалл II является нестабильной.
Пример 4
Анализ условий кристаллизации
Анализировали влияния температуры кристаллизации и времени кристаллизации на кристаллическую форму гидрохлорида типирацила на стадии очистки кристалла. В 240 мл воды растворяли 60 г кристаллов гидрохлорида типирацила, полученного в соответствии с примером 1, примером 2 или ссылочным примером 1, при нагревании. Раствор разделяли на три части и добавляли 320 мл этанола. Полученные образцы подвергали кристаллизации при различных температурах (от 32 до 63°С) и промежутках времени (от 0,5 до 3 часов). Кристаллические формы полученных кристаллов определяли методом ИК-спектроскопии и DSC (дифференциальной сканирующей калориметрии). Результаты представлены в таблице 1.
Результаты показывают, что Кристалл II, который имеет низкую стабильность при хранении, получали, когда температура кристаллизации была ниже 35°C. Когда температуру кристаллизации поддерживали при 44°С или выше, Кристалл I, который имеет высокую стабильность при хранении, эффективно получали с высокой чистотой.
Таблица 1
Время кристаллизации
0,5 час 1,5 час 3 час
Температура кристаллизации 60-63°C Кристалл I Кристалл I Кристалл I
44-50°C Кристалл II Кристалл I Кристалл I
32-35°C Кристалл II Кристалл II Кристалл II
Пример 5
Монокристаллический анализ Кристалла I
Для растворения типирацила гидрохлорида, к типирацилу гидрохлориду добавляли 1 мл дистиллированной воды. Медленно подмешивали этанол диффузией из паровой фазы при комнатной температуре. Через две недели подтверждали осаждение Кристалла I.
Размер кристалла: 0,10×0,20×0,25 мм
Цвет кристалла: бесцветный
Форма кристалла: пластинчатая
Измерения проводились при следующих условиях измерения, и данные обрабатывались с помощью программного обеспечения для структурного анализа teXsan (Версия 2.0), разработанного Rigaku Corporation.
Рентгеновский излучатель: излучение CuK
С использованием кристаллического монохроматора (с кристаллом графита)
На выходе 50 кВ, 150 мА
Диаметр коллиматора: 0,5 мм
Детектор: сцинтилляционный счетчик
Аттенюатор: пленка из никеля (фактор-9,15)
Светоприемная щель: горизонтальная щель
Способ сканирования: ω-2θ сканирование
Скорость сканирования: 16,0°/мин (в омега)
Максимальное количество повторных стадий сканирования: 3 раза (I<15,0σ (I))
Ширина сканирования: (1,58 + 0,30 тангенсθ)°
2θ максимальный: 149,9°
Количество измеренных отражений: 4697
Количество отдельных отражений: 2474 (Rint = 0,020)
Коррекция данных: фактор Лоренца, поляризационный фактор
Коррекция поглощения: коррекция ψ сканированием (коэффициент коррекции: 0,64-1,00)
Температура измерения: 18-19°C
Частота измерения стандартного отражения: каждые 150 отражений
Данные по кристаллу представлены ниже.
Кристаллическая система: моноклинная система
Пространственная группа: P2l/n (№ 14)
Константа кристаллической решетки:
a = 11,6006 (9) Å
b = 10,3106 (11) Å
с = 10,3036 (10) Å
α = 90°
β = 101,951 (7)°
γ = 90°
Объем элементарной ячейки решетки: 1205,7 (2) Å3
Пример 6
Монокристаллический анализ Кристалла III
В высокоточной термостатической бане с алюминиевым блоком (CHILL HEAT CHT-100 производства IWAKI) с установленной температурой 70°С, к 19,6 мкг типирацила гидрохлорида добавляли 300 мкл водного раствора метанола (МеОН/Н2О = 1/1 (объем/объем)) для растворения типирацила гидрохлорид. Раствор медленно охлаждали до комнатной температуры и выдерживали при температуре 20°С в программируемом инкубаторе с низкой постоянной температурой (Program Incubator IN61 производства Yamato). Через восемь дней получали пластинчатый кристалл ромбической формы.
Размер кристалла: 0,45×0,4×0,15 мм
Кристаллическая форма: подобна ромбической пластине
Полученный монокристалл фиксировали на поворотной оси и измеряли интенсивность дифракции рентгеновских лучей. Измерения для анализа кристаллической структуры выполняли с использованием дифрактометра для двумерной рентгенографии, изготовленного фирмой Bruker, Smart1000 (MoK α, 50 кВ; 40 мА), и 0,5 мм коллиматора при комнатной температуре, омега сканирования, при ширине сканирования 0,3° и времени экспозиции 10 секунд. Структуру кристалла определяли прямым методом с помощью программы SHELXL-97, и структуру уточняли методом наименьших квадратов в полноматричном приближении, используя программу SHELXL-97.
Данные по кристаллу представлены ниже.
Кристаллическая система: моноклинная система
Пространственная группа: P2l
Константа кристаллической решетки:
a = 10,3221 (14) Å
b = 9,8634 (13) Å
с = 11,6643 (16) Å
α = 90°
β = 100,317°
γ = 90°
Объем элементарной ячейки решетки: 1169,5 (3) Å3
Пример 7
Тест для определения величины электрического заряда
Величину электрических зарядов Кристалла I и Кристалла III, полученных в соответствии с примером 1 и примером 2, соответственно, измеряли посредством воздушной передачи. Кристалл I или Кристалл III помещали в подающую порошок часть электризующей трубки, (производство SUS, 24,6×500 мм), и выдерживали в течение 10 минут. Образец передавали по воздуху, при скорости потока 130 л/мин, и в тоже время величину электрического заряда вычисляли по величине тока, полученной из электризующей трубки.
Figure 00000002
Q: Величина электрического заряда [Кл]
I: Ток, генерируемый в процессе измерения [A]
t: время измерения [t]
Измерение выполняли 5 раз, из числа которых были выбраны 3 измерения, которые показали стабильные результаты. Среднее значение 3 измерений рассматривали в качестве результата измерений. Результаты показаны ниже.
Таблица 2
(Кристалл I)
№ Количество образца (г) Величина электрического заряда (Кл) Величина электрического заряда на единицу массы (Кл/г)
1 0,4963 5,3×10-8 1,1×10-7
2 0,5133 5,0×10-8 9,7×10-8
3 0,5217 5,1×10-8 9,8×10-8
Среднее значение - - 1,0×10-7
(положительно заряженный по отношению к SUS мембране)
Таблица 3
(Кристалл III)
№ Количество образца (г) Величина электрического заряда (Кл) Величина электрического заряда на единицу массы (Кл/г)
1 0,6244 2,0×10-7 3,2×10-7
2 0,4975 2,1×10-7 4,2×10-7
3 0,5650 1,8×10-7 3,2×10-7
Среднее значение - - 3,5×10-7
(положительно заряженный по отношению к SUS мембране)
Как видно из таблицы 2 и таблицы 3, Кристалл III имел в три раза больший заряд, чем Кристалл I, показывая, что Кристалл III, вероятно, будет иметь заряд.

Claims (13)

1. Кристалл III, содержащий кристалл гидрохлорида 5-хлор-6-(2-иминопирролидин-1-ил)метил-2,4(1H,3H)пиримидиндиона, демонстрирующий пики порошковой рентгеновской дифракции при углах 10,5°, 19,6°, 23,7°, 26,2° и 31,2°, в качестве дифракционного угла (2θ ± 0,2°), причем кристалл имеет чистоту 90% по массе или более.
2. Кристалл по п. 1, демонстрирующий эндотермический пик, определяемый методом термогравиметрии и дифференциального термического анализа, при температуре, составляющей около 245°C.
3. Кристалл по п. 1, который показывает в анализе монокристаллов следующие данные по кристаллу:
кристаллическая система: моноклинная система
пространственная группа: P2l
константа кристаллической решетки:
a = 10,3221 (14) Å
b = 9,8634 (13) Å
с = 11,6643 (16) Å
α = 90°
β = 100,317°
γ = 90°
объем элементарной ячейки решетки: 1169,5 (3) Å3.
RU2017124790A 2013-06-17 2014-06-17 Стабильная кристаллическая форма типирацила гидрохлорида и способ ее кристаллизации RU2674441C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2013-126567 2013-06-17
JP2013126567 2013-06-17

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016100972A Division RU2640417C2 (ru) 2013-06-17 2014-06-17 Стабильная кристаллическая форма типирацила гидрохлорида и способ ее кристаллизации

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2674441C1 true RU2674441C1 (ru) 2018-12-10

Family

ID=52104609

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016100972A RU2640417C2 (ru) 2013-06-17 2014-06-17 Стабильная кристаллическая форма типирацила гидрохлорида и способ ее кристаллизации
RU2017124790A RU2674441C1 (ru) 2013-06-17 2014-06-17 Стабильная кристаллическая форма типирацила гидрохлорида и способ ее кристаллизации

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016100972A RU2640417C2 (ru) 2013-06-17 2014-06-17 Стабильная кристаллическая форма типирацила гидрохлорида и способ ее кристаллизации

Country Status (30)

Country Link
US (3) US9527833B2 (ru)
EP (2) EP3012255B1 (ru)
JP (2) JP6364409B2 (ru)
KR (1) KR101806346B1 (ru)
CN (4) CN110746403A (ru)
AU (3) AU2014282281B2 (ru)
BR (1) BR112015031619B1 (ru)
CA (2) CA2914999C (ru)
CY (1) CY1124868T1 (ru)
DK (1) DK3012255T3 (ru)
ES (1) ES2898408T3 (ru)
GE (2) GEP20186841B (ru)
HK (1) HK1203071A1 (ru)
HR (1) HRP20211903T1 (ru)
HU (1) HUE057352T2 (ru)
LT (1) LT3012255T (ru)
MA (1) MA38668B2 (ru)
MX (1) MX2015016986A (ru)
MY (1) MY173410A (ru)
NZ (1) NZ714090A (ru)
PH (1) PH12015502809A1 (ru)
PL (1) PL3012255T3 (ru)
PT (1) PT3012255T (ru)
RS (1) RS62691B1 (ru)
RU (2) RU2640417C2 (ru)
SG (4) SG10201710916YA (ru)
SI (1) SI3012255T1 (ru)
TW (1) TWI639592B (ru)
UA (1) UA112626C2 (ru)
WO (1) WO2014203877A1 (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2914999C (en) 2013-06-17 2018-03-20 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Stable crystal form of tipiracil hydrochloride and crystallization method for the same
CN104744443A (zh) * 2013-12-26 2015-07-01 江苏豪森药业股份有限公司 嘧啶二酮类化合物盐酸盐新晶型及其制备方法
CN106333952A (zh) * 2014-02-19 2017-01-18 齐鲁制药有限公司 一种胸苷磷酸化酶抑制剂的结晶形式及其制备方法
CN104945385A (zh) * 2014-03-31 2015-09-30 江苏豪森药业股份有限公司 Tipracil盐酸盐的新晶型及其制备方法
CN106018573B (zh) * 2016-03-16 2018-09-18 江苏悦兴药业有限公司 一种tas-102中盐酸替比拉西的纯度检测方法
CN105859691A (zh) * 2016-04-07 2016-08-17 扬子江药业集团南京海陵药业有限公司 一种胸苷磷酸化酶抑制剂的新型结晶形式及其制备方法
WO2018039359A1 (en) * 2016-08-23 2018-03-01 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods for the treatment of cancer-associated bone disease
WO2019002407A1 (en) * 2017-06-28 2019-01-03 Amneal Pharmaceuticals Company Gmbh PROCESS FOR THE PREPARATION OF TIPIRACIL CHLORHYDRATE
CN107216314A (zh) * 2017-08-02 2017-09-29 国药心制药有限公司 一种盐酸替匹嘧啶的晶型及其制备方法
US11149026B2 (en) * 2017-09-07 2021-10-19 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center Solid state forms of 5-chloro-6-[(2-iminopyrrolidin-1-yl)methyl]pyrimidine-2,4-(1H,3H)-dione hydrochloride and their processes for the preparation thereof
US20200283414A1 (en) * 2017-09-14 2020-09-10 Aurobindo Pharma Ltd Process for preparing crystalline Tipiracil Hydrochloride
US11344550B2 (en) * 2017-11-02 2022-05-31 Procos S.P.A. Process for the preparation of the crystalline form III of tipiracil hydrochloride
US11730753B2 (en) 2018-03-03 2023-08-22 Natco Pharma Limited Stable pharmaceutical compositions comprising trifluridine and tipiracil hydrochloride

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996030346A1 (fr) * 1995-03-29 1996-10-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'uracile, agents de potentialisation d'effet antitumoral et agent antitumoral renfermant ces derives
RU2435587C2 (ru) * 2006-06-30 2011-12-10 Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. Средство, потенцирующее радиационную терапию
CN103788075A (zh) * 2014-02-19 2014-05-14 齐鲁制药有限公司 一种胸苷磷酸化酶抑制剂的结晶形式及其制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6255314B1 (en) 1996-09-24 2001-07-03 Taiho Charmaceutical Co., Ltd. Cancerous metastasis inhibitors containing uracil derivatives
JP4049477B2 (ja) 1999-03-23 2008-02-20 大鵬薬品工業株式会社 副作用軽減剤
JP4110347B2 (ja) 1999-11-05 2008-07-02 大鵬薬品工業株式会社 抗ｈｉｖ剤
US7799783B2 (en) * 2005-01-26 2010-09-21 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Method of administrating an anticancer drug containing α, α, α-trifluorothymidine and thymidine phosphorylase inhibitor
JP5058156B2 (ja) 2006-04-13 2012-10-24 大鵬薬品工業株式会社 炎症性腸疾患治療薬
CA2914999C (en) * 2013-06-17 2018-03-20 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Stable crystal form of tipiracil hydrochloride and crystallization method for the same
CN103613877B (zh) * 2013-11-20 2017-09-19 上海锦湖日丽塑料有限公司 适于吹塑成型的高耐热abs树脂组合物及其制备方法
CN104744443A (zh) 2013-12-26 2015-07-01 江苏豪森药业股份有限公司 嘧啶二酮类化合物盐酸盐新晶型及其制备方法
CN104945384B (zh) 2014-03-25 2018-10-16 江苏豪森药业集团有限公司 5-氯-6-[(2-亚氨基-1-吡咯烷)甲基]-2,4(1h,3h)-嘧啶二酮或其盐的制备方法
CN104945385A (zh) 2014-03-31 2015-09-30 江苏豪森药业股份有限公司 Tipracil盐酸盐的新晶型及其制备方法
CN103980253B (zh) 2014-05-06 2015-07-08 济南百诺医药科技开发有限公司 一种5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷基-1-基)甲基-2,4-(1h, 3h)嘧啶二酮盐酸盐的合成方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996030346A1 (fr) * 1995-03-29 1996-10-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'uracile, agents de potentialisation d'effet antitumoral et agent antitumoral renfermant ces derives
US6294535B1 (en) * 1995-03-29 2001-09-25 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Uracil derivatives and antitumor effect potentiator and antitumor agent containing the same
RU2435587C2 (ru) * 2006-06-30 2011-12-10 Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. Средство, потенцирующее радиационную терапию
CN103788075A (zh) * 2014-02-19 2014-05-14 齐鲁制药有限公司 一种胸苷磷酸化酶抑制剂的结晶形式及其制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CAIRA M R, CRYSTALLINE POLYMORPHISM OF ORGANIC COMPOUNDS, TOPICS IN CURRENT CHEMISTRY, 19980101 Vol:198, Page(s):163 - 208. *
YANO et al., Synthesis And evalution of 6-methylene-bridget uracylderivatives. Part 2. Optimization of inhibitors of human thimidinephosphorilase and their selectivity with uridine phosphorilase, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2004, v.12, less 13, p.3443-50. *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2017208215A1 (en) 2017-08-10
AU2018219967A1 (en) 2018-09-13
SG10201912293UA (en) 2020-02-27
US20160145241A1 (en) 2016-05-26
EP3012255A1 (en) 2016-04-27
PH12015502809B1 (en) 2016-03-14
CN110746403A (zh) 2020-02-04
JP6526883B2 (ja) 2019-06-05
SG10202007643SA (en) 2020-09-29
DK3012255T3 (da) 2021-12-06
HRP20211903T1 (hr) 2022-03-04
TWI639592B (zh) 2018-11-01
US20180291005A1 (en) 2018-10-11
US10457666B2 (en) 2019-10-29
JP2018145204A (ja) 2018-09-20
CA2914999A1 (en) 2014-12-24
CN109912573A (zh) 2019-06-21
GEP20186841B (en) 2018-04-10
GEP20186875B (en) 2018-07-10
RU2016100972A (ru) 2017-07-21
CN106967051A (zh) 2017-07-21
KR101806346B1 (ko) 2017-12-07
HK1203071A1 (en) 2015-10-16
AU2018219967B2 (en) 2019-01-03
ES2898408T3 (es) 2022-03-07
BR112015031619A8 (pt) 2021-10-26
BR112015031619B1 (pt) 2023-01-17
BR112015031619A2 (pt) 2017-07-25
CA2914999C (en) 2018-03-20
TW201534601A (zh) 2015-09-16
JP6364409B2 (ja) 2018-07-25
LT3012255T (lt) 2021-12-27
CA2985006C (en) 2022-02-22
EP3012255B1 (en) 2021-10-13
US10138223B2 (en) 2018-11-27
NZ714090A (en) 2017-05-26
PT3012255T (pt) 2021-11-30
RU2640417C2 (ru) 2018-01-09
MX2015016986A (es) 2016-07-21
US9527833B2 (en) 2016-12-27
AU2017208215B2 (en) 2018-07-19
SI3012255T1 (sl) 2022-01-31
US20170057949A1 (en) 2017-03-02
EP3305779A1 (en) 2018-04-11
RS62691B1 (sr) 2022-01-31
MA38668B2 (fr) 2019-09-30
UA112626C2 (uk) 2016-09-26
CA2985006A1 (en) 2014-12-24
PL3012255T3 (pl) 2022-01-24
CY1124868T1 (el) 2022-11-25
MY173410A (en) 2020-01-22
JPWO2014203877A1 (ja) 2017-02-23
CN104395307A (zh) 2015-03-04
PH12015502809A1 (en) 2016-03-14
KR20160020560A (ko) 2016-02-23
AU2014282281B2 (en) 2017-09-07
WO2014203877A1 (ja) 2014-12-24
EP3012255A4 (en) 2017-02-08
SG10201710916YA (en) 2018-02-27
AU2014282281A1 (en) 2015-11-19
MA38668A1 (fr) 2018-05-31
SG11201509189SA (en) 2016-02-26
HUE057352T2 (hu) 2022-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2674441C1 (ru) Стабильная кристаллическая форма типирацила гидрохлорида и способ ее кристаллизации
RU2686722C1 (ru) Новые кристаллы урацильного соединения
US10323044B2 (en) Crystal of imidazo-oxazine, pharmaceutical composition containing said crystal, and method for producing said crystal
US20180370948A1 (en) P-toluenesulfonate for mek kinase inhibitor, method of preparation thereof, and method of use thereof
WO2020083188A1 (zh) 一种酪氨酸激酶抑制剂的一马来酸盐的晶型及其制备方法