WO2021027566A1 - 氧氮杂卓类化合物的制备方法 - Google Patents

氧氮杂卓类化合物的制备方法 Download PDF

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WO2021027566A1
WO2021027566A1 PCT/CN2020/105248 CN2020105248W WO2021027566A1 WO 2021027566 A1 WO2021027566 A1 WO 2021027566A1 CN 2020105248 W CN2020105248 W CN 2020105248W WO 2021027566 A1 WO2021027566 A1 WO 2021027566A1
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alkylamino
alkyl
compound
alkoxy
reaction
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PCT/CN2020/105248
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Inventor
胡彦宾
孙飞
丁照中
Original Assignee
福建广生堂药业股份有限公司
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics

Definitions

  • the invention relates to a method for preparing oxazepine compounds.
  • Hepatitis B virus referred to as hepatitis B
  • HBV hepatitis B virus
  • Hepatitis B virus is a hepatotropic virus that mainly exists in liver cells and damages liver cells, causing inflammation, necrosis, and fibrosis of liver cells.
  • Acute hepatitis B in most adults can heal itself through its own immune mechanism.
  • chronic hepatitis B (CHB) has become a great challenge for global health care, and it is also the main cause of chronic liver disease, cirrhosis and liver cancer (HCC).
  • HBsAg hepatitis B virus surface antigen
  • Patent application WO2018214875 found that a surface antigen inhibitor can effectively reduce HBsAg.
  • the anti-HBV drugs currently approved for marketing are mainly immunomodulators (interferon- ⁇ and peginterferon- ⁇ -2 ⁇ ) and antiviral drugs (lamivudine, adefovir dipivoxil, entecavir, Bivudine, Tenofovir, Kravudine, etc.).
  • antiviral therapy drugs are nucleotide drugs, and their mechanism of action is to inhibit the synthesis of HBV DNA, and cannot directly reduce HBsAg levels.
  • nucleotide drugs show that the clearance rate of HBsAg is similar to that of natural observation (Janssen et al.
  • the present invention provides a method for preparing the compound of formula (I),
  • W is selected from OH, C 1-6 alkoxy and C 1-6 alkylamino
  • R 1 is selected from C 1-6 alkyl
  • R 3 is selected from
  • n is selected from 0, 1, 2, 3, 4 and 5;
  • R a and R b are independently selected from COOH, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH 2 , CH 3 , CH 2 CH 3 , CH 2 CH 2 CH 3 , OCH 3 , -NHCH 3 ,- N(CH 3 ) 2 and CF 3 .
  • the above-mentioned R is selected from H, OH, CN, NH 2 ,
  • the aforementioned W is selected from OH, -OCH 2 CH 3 and -N(CH 3 ) 2 .
  • R 1 is selected from
  • R 2 is selected from Cl, Br, CN, CH 3 ,
  • R 3 is selected from
  • the above preparation method includes the following steps:
  • R 1 , R 2 and R 3 are as defined in the present invention.
  • the above preparation method includes the following steps:
  • R 1 is as defined in the present invention.
  • the above preparation method includes the following steps:
  • R 1 is as defined in the present invention.
  • the above preparation method includes the following steps:
  • R 1 , R 2 and R 3 are as defined in the present invention.
  • the reproducibility of the reaction is poor, and the yield is low, and the yield of compound 3 in the pharmaceutical synthesis process is only about 7%.
  • the synthesis conditions of compound B-1 used for ring closure are harsh and purification is difficult, and the purity of compound B-1 cannot be controlled, resulting in low yield and poor repeatability of the subsequent ring closure reaction.
  • the reagents are easy to prepare, economical and environmentally friendly, and the quality is controllable, and the yield is greatly improved (80%) after the compound B is used, and the reaction is stable and can be scaled up.
  • compound (II) and compound (A) undergo alkylation reaction to obtain compound III.
  • the present invention has been optimized and screened through process optimization and selected to use isobutyl chloroformate to react with carboxylic acid to generate active ester, and then use mild sodium borohydride reducing agent to reduce carboxylic acid to obtain the required
  • the hydroxyl group can scale up the production of compound A-3 stably and safely.
  • There are many ways to reduce carboxylic acid to hydroxyl You can use lithium tetrahydroaluminum to directly reduce it, or you can use borane tetrahydrofuran solution to directly reduce it, or use a milder reducing agent such as lithium borohydride and boron after esterification of the carboxylic acid. Reduction with reducing agents such as sodium hydride and potassium borohydride.
  • Sodium borohydride is cheaper than lithium aluminum tetrahydrogen.
  • Sodium borohydride is chemically more active than tetrahydroaluminum lithium and tetrahydroaluminum lithium. It is very easy to ignite spontaneously when exposed to water or humid air, which poses great safety risks and is not conducive to scale-up production.
  • Sodium borohydride is reduced compared to lithium aluminum tetrahydrogen, and the active ester prepared by it is stable. Sodium borohydride is added at about 0°C, the reaction temperature is appropriate, and the energy consumption of scale-up production is low.
  • the intermediate compounds of the present invention can be prepared by a variety of synthetic methods well known to those skilled in the art, including the specific embodiments listed below, the embodiments formed by combining them with other chemical synthesis methods, and those skilled in the art.
  • Well-known equivalent alternatives, preferred implementations include but are not limited to the embodiments of the present invention.
  • substituted means that any one or more hydrogen atoms on a specific atom are replaced by substituents, and can include deuterium and hydrogen variants, as long as the valence of the specific atom is normal and the substituted compound is stable of.
  • oxygen it means that two hydrogen atoms are replaced. Oxygen substitution will not occur on aromatic groups.
  • optionally substituted means that it can be substituted or unsubstituted. Unless otherwise specified, the type and number of substituents can be arbitrary on the basis that they can be chemically realized.
  • any variable such as R
  • its definition in each case is independent.
  • the group may optionally be substituted with up to two Rs, and R has independent options in each case.
  • combinations of substituents and/or variants thereof are only permitted if such combinations result in stable compounds.
  • linking group When the number of a linking group is 0, such as -(CRR) 0 -, it means that the linking group is a single bond.
  • the number of atoms in a ring is generally defined as the number of ring members.
  • “5-7 membered ring” refers to a “ring” in which 5-7 atoms are arranged around.
  • C 1-6 alkyl is used to indicate a linear or branched saturated hydrocarbon group composed of 1 to 6 carbon atoms.
  • the C 1-6 alkyl includes C 1-5, C 1-4, C 1-3 , C 1-2, C 2-6, C 2- 4, C 6 and C 5 alkyl groups like; which may Is monovalent (such as methyl), divalent (such as methylene) or multivalent (such as methine).
  • C 1-6 alkyl groups include, but are not limited to, methyl (Me), ethyl (Et), propyl (including n-propyl and isopropyl), butyl (including n-butyl, isobutyl) , S-butyl and t-butyl), pentyl (including n-pentyl, isopentyl and neopentyl), hexyl, etc.
  • C 1-3 alkyl is used to indicate a linear or branched saturated hydrocarbon group composed of 1 to 3 carbon atoms.
  • the C 1-3 alkyl group includes C 1-2 and C 2-3 alkyl groups, etc.; it can be monovalent (such as methyl), divalent (such as methylene) or multivalent (such as methine) .
  • Examples of C 1-3 alkyl include, but are not limited to, methyl (Me), ethyl (Et), propyl (including n-propyl and isopropyl), and the like.
  • C 1-6 alkoxy refers to those alkyl groups containing 1 to 6 carbon atoms attached to the rest of the molecule through an oxygen atom.
  • the C 1-6 alkoxy group includes C 1-4 , C 1-3 , C 1-2 , C 2-6 , C 2-4 , C 6 , C 5 , C 4 and C 3 alkoxy etc. .
  • C 1-6 alkoxy examples include but are not limited to methoxy, ethoxy, propoxy (including n-propoxy and isopropoxy), butoxy (including n-butoxy, isobutoxy) Oxy, s-butoxy and t-butoxy), pentoxy (including n-pentoxy, isopentoxy and neopentoxy), hexoxy and the like.
  • C 1-3 alkoxy refers to those alkyl groups containing 1 to 3 carbon atoms attached to the rest of the molecule through an oxygen atom.
  • the C 1-3 alkoxy group includes C 1-2 , C 2-3 , C 3 and C 2 alkoxy groups and the like.
  • Examples of C 1-3 alkoxy include but are not limited to methoxy, ethoxy, propoxy (including n-propoxy and isopropoxy) and the like.
  • C 1-6 alkylamino refers to those alkyl groups containing 1 to 6 carbon atoms attached to the rest of the molecule through an amino group.
  • the C 1-6 alkyl groups include C 1-4, C 1-3, C 1- 2, C 2-6, C 2-4, C 6, C 5, C 4, C 3 and C 2 alkylamino Wait.
  • C 1-6 alkylamino examples include, but are not limited to -NHCH 3 , -N(CH 3 ) 2 , -NHCH 2 CH 3 , -N(CH 3 )CH 2 CH 3 , -N(CH 2 CH 3 )( CH 2 CH 3 ), -NHCH 2 CH 2 CH 3 , -NHCH 2 (CH 3 ) 2 , -NHCH 2 CH 2 CH 2 CH 3 and so on.
  • C 1-3 alkylamino means those alkyl groups containing 1 to 3 carbon atoms attached to the rest of the molecule through an amino group.
  • the C 1-3 alkylamino group includes C 1-2 , C 3 and C 2 alkylamino groups and the like.
  • Examples of C 1-3 alkylamino groups include, but are not limited to, -NHCH 3 , -N(CH 3 ) 2 , -NHCH 2 CH 3 , -N(CH 3 )CH 2 CH 3 , -NHCH 2 CH 2 CH 3 ,- NHCH 2 (CH 3 ) 2 and so on.
  • C 1-6 alkylthio refers to those alkyl groups containing 1 to 6 carbon atoms that are attached to the rest of the molecule through a sulfur atom.
  • the C 1-6 alkylthio group includes C 1-4 , C 1-3 , C 1-2 , C 2-6 , C 2-4 , C 6 , C 5 , C 4 , C 3 and C 2 alkane Sulfur-based etc.
  • Examples of C 1-6 alkylthio include, but are not limited to, -SCH 3 , -SCH 2 CH 3 , -SCH 2 CH 2 CH 3 , -SCH 2 (CH 3 ) 2 and the like.
  • C 1-3 alkylthio refers to those alkyl groups containing 1 to 3 carbon atoms attached to the rest of the molecule through a sulfur atom.
  • the C 1-3 alkylthio group includes C 1-3 , C 1-2 and C 3 alkylthio groups and the like.
  • Examples of C 1-3 alkylthio include, but are not limited to, -SCH 3 , -SCH 2 CH 3 , -SCH 2 CH 2 CH 3 , -SCH 2 (CH 3 ) 2 and the like.
  • heteroalkenyl by itself or in combination with another term means a stable linear or branched alkenyl radical or combination thereof consisting of a certain number of carbon atoms and at least one heteroatom or heteroatom group Things.
  • the heteroatoms are selected from B, O, N, and S, where nitrogen and sulfur atoms are optionally oxidized, and nitrogen heteroatoms are optionally quaternized.
  • the heteroalkenyl is a C 2-5 heteroalkenyl; in other embodiments, the heteroalkenyl is a C 2-3 heteroalkenyl.
  • heteroatom or heteroatom group can be located at any internal position of the heteroalkenyl group, including the position where the alkenyl group is attached to the rest of the molecule, but the terms "alkenyloxy”, “alkenylamino” and “alkenylthio” are customary The expression refers to those alkenyl groups attached to the rest of the molecule through an oxygen atom, an amino group, or a sulfur atom, respectively.
  • C 3-6 cycloalkyl means a saturated cyclic hydrocarbon group composed of 3 to 6 carbon atoms, which is a monocyclic and bicyclic ring system.
  • the C 3-6 cycloalkyl includes C 3-5 , C 4-5 and C 5-6 cycloalkyl, etc.; it can be monovalent, divalent or multivalent.
  • Examples of C 3-6 cycloalkyl include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
  • the term "3-8 membered heterocycloalkyl" by itself or in combination with other terms means a saturated cyclic group consisting of 3 to 8 ring atoms, with 1, 2, 3 or 4 ring atoms Are heteroatoms independently selected from O, S and N, and the rest are carbon atoms, wherein nitrogen atoms are optionally quaternized, and nitrogen and sulfur heteroatoms can be optionally oxidized (ie, NO and S(O) p , p Is 1 or 2). It includes monocyclic and bicyclic ring systems, where the bicyclic ring system includes spiro, fused, and bridged rings.
  • a heteroatom may occupy the position of attachment of the heterocycloalkyl to the rest of the molecule.
  • the 3-8 membered heterocycloalkyl group includes 3-6 membered, 3-5 membered, 4-6 membered, 5-6 membered, 4-membered, 5-membered and 6-membered heterocycloalkyl group.
  • 3-8 membered heterocycloalkyl examples include, but are not limited to, azetidinyl, oxetanyl, thietane, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, tetrahydrothienyl Including tetrahydrothiophen-2-yl and tetrahydrothiophen-3-yl, etc.), tetrahydrofuranyl (including tetrahydrofuran-2-yl, etc.), tetrahydropyranyl, piperidinyl (including 1-piperidinyl, 2- Piperidinyl and 3-piperidinyl, etc.), piperazinyl (including 1-piperazinyl and 2-piperazinyl, etc.), morpholinyl (including 3-morpholinyl and 4-morpholinyl, etc.), Dioxanyl, dithiazyl, isoxazolidinyl, isothiazolidinyl
  • DCM dichloromethane
  • EtOH stands for ethanol
  • DME ethylene glycol dimethyl ether
  • MeCN stands for acetonitrile
  • Bn stands for benzyl
  • Boc stands for tert-butyl carbonyl is an amine protecting group
  • Boc 2 O stands for di-tert-butyl dicarbonate
  • NMM stands for N-methylmorpholine.
  • the reaction solution was depressurized -0.095Mpa and rotary steamed at 50°C.
  • the mixture of ethanol and water (9.2L) was distilled out, and ethyl acetate was added to the concentrated solution.
  • Dissolve compound 3 (1562.30 g, 7.189 mol) in dichloromethane (4.0 liters), add dropwise for 1 hour at -30 ⁇ -20°C, control the temperature at -30 ⁇ -20°C, stir and react for 2 hours, Slowly rise to room temperature and react for 14 hours. TLC control detects that the reaction is complete.
  • the reaction was quenched by adding water (6.0 L) at room temperature, and then extracted with dichloromethane (2.0 L*2), the organic layer was washed with saturated sodium chloride (4.0 L), and then dried with anhydrous sodium sulfate (1.0 kg). Filter, collect the mother liquor, reduce pressure -0.090Mpa, and rotate at 40°C to obtain concentrated liquid oil (1860.00 g).
  • the reaction solution was filtered with diatomaceous earth, the filter cake was washed with ethyl acetate (10.0 liters), the mother liquor was collected, layered, and the upper organic layer was separated and used 10% thiosulfuric acid Sodium aqueous solution (10.0L), stirred for 0.5 hours, separated, the organic phase was washed with saturated brine (10.0L*8), separated, the organic phase was dried with anhydrous sodium sulfate (1000.0g), filtered, the mother liquor was collected and subtracted Press -0.095Mpa, rotate and evaporate at 50°C, remove the solvent, and obtain a crude product (1322.0 g) as a white solid.
  • the concentrated solution was diluted with water (15.0 liters), extracted with ethyl acetate (15.0 liters), separated, the ethyl acetate layer was washed with saturated brine (10.0 liters), separated, and the organic phase was washed with anhydrous sodium sulfate (2.0 kg) dried, filtered, collected the mother liquor, reduced pressure -0.095Mpa, and rotary evaporated at 50°C to obtain compound 8 (7373.15 g, yield 97.43%, purity 97.378%) as a brown oil.
  • the concentrate was dissolved in methanol (10.5 liters), 2M potassium hydroxide (10.5 liters) was added, and the temperature was controlled at 30-40° C. and the reaction was stirred for 1 hour.
  • the reaction was detected to be complete by HPLC.
  • Extraction, liquid separation save the water layer, wash the isopropyl acetate layer with 4M potassium hydroxide (5.0 L), and combine the water phases.
  • the oil pump depressurizes -0.095Mpa, the bath temperature is controlled at 20-30°C, and the solvent is removed by rotary evaporation to constant weight to obtain a yellow solid compound. 11 (1856.04 g, yield 62.20%, purity 93.750%).

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Abstract

提供了一种氧氮杂卓类化合物的制备方法，具体公开了式(I)化合物的制备方法和中间体。

Description

氧氮杂卓类化合物的制备方法
本申请要求申请日为2019/08/15的中国专利申请201910754972.2的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明涉及一种氧氮杂卓类化合物的制备方法。
背景技术
乙型病毒性肝炎，简称乙肝，是一种由乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus，简称HBV)感染机体后所引起的疾病。乙型肝炎病毒是一种嗜肝病毒，主要存在于肝细胞内并损害肝细胞，引起肝细胞炎症、坏死、纤维化。乙型病毒性肝炎分急性和慢性两种。急性乙型肝炎在成年人中大多数可通过其自身的免疫机制而自愈。但是慢性乙型肝炎(CHB)已成为全球健康保健所面临的极大挑战，同时也是引起慢性肝病，肝硬化(cirrhosis)和肝癌(HCC)的主要原因。据估计，全球有20亿人感染了慢性乙型肝炎病毒，超过3亿5千万人口已发展成为了乙型肝炎，每年近60万人死于慢性乙型肝炎的并发症。我国是乙肝高发区，乙型肝炎累积病人多，危害严重。据资料显示，我国现有乙型肝炎病毒感染者约9300万，而其中约2000万患者确诊为慢性乙型肝炎，当中10％-20％可演变成肝硬化，1％-5％可发展成肝癌。
乙肝功能性治愈的关键是清除HBsAg(乙型肝炎病毒表面抗原)，产生表面抗体。HBsAg量化是一个非常重要的生物指标。在慢性感染病人中，很少能观察到HBsAg的减少和血清转化，这是目前治疗的终点。
专利申请WO2018214875发现了一种表面抗原抑制剂可以有效的降低HBsAg。目前被批准上市的抗HBV药物主要是免疫调节剂(干扰素-α和聚乙二醇干扰素-α-2α)和抗病毒治疗药物(拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定、替诺福韦、克拉夫定等)。其中，抗病毒治疗药物属于核苷酸类药 物，其作用机制是抑制HBV DNA的合成，并不能直接减少HBsAg水平。与延长治疗一样，核苷酸类药物显示HBsAg清除速度类似于自然观察结果(Janssen et al.Lancet(2005),365,123-129；Marcellin et al.N.Engl.J.Med.(2004),351,1206-1217；Buster et al.Hepatology(2007),46,388-394)。临床已有疗法降低HBsAg疗效不佳，因此，开发能够有效降低HBsAg的小分子口服抑制剂是目前临床用药所亟需的。为了进一步研究该分子在***方面的有效性和安全性，我们研究了其放大工艺，其结构如下所示：
Figure PCTCN2020105248-appb-000001
发明内容
本发明提供式(I)化合物的制备方法，
Figure PCTCN2020105248-appb-000002
包含如下步骤：
Figure PCTCN2020105248-appb-000003
其中，
W选自OH、C 1-6烷氧基和C 1-6烷氨基；
R 1选自C 1-6烷基；
R 2选自H、F、Cl、Br、I、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氨基、-C(＝O)-C 1-6烷基、C 3-6环烷基和3-6元杂环烷基，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氨基、C 3-6环烷基和3-6元杂环烷基任选被1、2或3个R a取代；
R 3选自
Figure PCTCN2020105248-appb-000004
R选自H、OH、CN、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氨基、C 1-6烷硫基、-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)-C 1-6烷氨基、-O-C(＝O)-C 1-6烷氨基、-NH-C(＝O)-C 1-6烷氧基、C 2-5烯基、C 2-5杂烯基、C 3-6环烷基和3-6元杂环烷基，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氨基、C 1-6烷硫基、-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)-C 1-6烷氨基、-O-C(＝O)-C 1-6烷氨基、-NH-C(＝O)-C 1-6烷氧基、C 2-5烯基、C 2-5杂烯基、C 3-6环烷基和3-6元杂环烷基任选被1、2或3个R b取代；
m选自0、1、2、3、4和5；
R a和R b分别独立地选自COOH、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH 2、CH 3、CH 2CH 3、CH 2CH 2CH 3、OCH 3、-NHCH 3、-N(CH 3) 2和CF 3。
在本发明的一些方案中，上述R选自H、OH、CN、NH 2、C 1-3烷基、C 1- 3烷氧基、C 1-3烷氨基、C 1-3烷硫基、-C(＝O)-C 1-3烷基、-C(＝O)-C 1-3烷氨基、-O-C(＝O)-C 1-3烷氨基、-NH-C(＝O)-C 1-3烷氧基、C 2-3烯基、C 2-3杂烯基、C 3-6环烷基和3-6元杂环烷基，所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷氨基、C 1-3烷硫基、-C(＝O)-C 1-3烷基、-C(＝O)-C 1-3烷氨基、-O-C(＝O)-C 1-3烷氨基、-NH-C(＝O)-C 1-3烷氧基、C 2-3烯基、C 2-3杂烯基、C 3-6环烷基和3-6元杂环烷基任选被1、2或3个R b取代。
在本发明的一些方案中，上述R选自H、OH、CN、NH 2、
Figure PCTCN2020105248-appb-000005
Figure PCTCN2020105248-appb-000006
Figure PCTCN2020105248-appb-000007
在本发明的一些方案中，上述W选自OH、-OCH 2CH 3和-N(CH 3) 2。
在本发明的一些方案中，上述R 1选自
Figure PCTCN2020105248-appb-000008
在本发明的一些方案中，上述R 2选自H、F、Cl、Br、I、CN、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷氨基、-C(＝O)-C 1-3烷基、C 3-6环烷基和3-6元杂环烷基，所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷氨基、-C(＝O)-C 1-3烷基、C 3-6环烷基和3-6元杂环烷基任选被1、2或3个R a取代。
在本发明的一些方案中，上述R 2选自Cl、Br、CN、CH 3、
Figure PCTCN2020105248-appb-000009
Figure PCTCN2020105248-appb-000010
在本发明的一些方案中，上述R 3选自
Figure PCTCN2020105248-appb-000011
Figure PCTCN2020105248-appb-000012
在本发明的一些方案中，上述制备方法，包含如下步骤：
Figure PCTCN2020105248-appb-000013
其中，R 1、R 2和R 3如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述的制备方法，包括如下步骤：
Figure PCTCN2020105248-appb-000014
其中，R 1如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述的制备方法，包括如下步骤：
Figure PCTCN2020105248-appb-000015
其中，R 1如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2020105248-appb-000016
Figure PCTCN2020105248-appb-000017
其中，R 1、R 2和R 3如本发明所定义。
技术效果
在药化专利申请(WO2018214875)中关环合成化合物IV时，所用到的原料为化合物III和化合物B-1合成，化合物B-1的结构如下所示：
Figure PCTCN2020105248-appb-000018
其反应重复性较差，并且收率较低，药化合成工艺中化合物3的收率仅为7％左右。其用于关环的化合物B-1合成条件苛刻，纯化困难，且化合物B-1纯度无法控制，使后面的关环反应收率低且重复性差。改用化合物B进行反应时，首先试剂容易制备，经济环保，质量可控，再者采用化合物B后产率大大提高(80％)，且反应稳定可放大生产。
第二、化合物(II)和化合物(A)先经过烷基化反应后得到化合物III，该方法的优势在于当R 1位阻较大(比如：R 1＝叔丁基)时，也可以得到很优的反应结果，产率高。
第三、对于化合物A-3的合成，本发明经过工艺的优化和筛选，选择利用氯甲酸异丁酯与羧酸反应生成活性酯再利用较温和的硼氢化钠还原剂还 原羧酸得到需要的羟基，能稳定和安全的放大生产化合物A-3。将羧酸还原为羟基有多种方法，可以利用四氢铝锂直接还原，也可以使用硼烷四氢呋喃溶液直接还原，或者将羧酸酯化后利用较温和的还原剂，如硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾等还原剂还原。
本发明经过工艺的优化和筛选，其优势主要体现在以下几点：
1、硼氢化钠较四氢铝锂价格低廉。
2、硼氢化钠较四氢铝锂，四氢铝锂化学性质活泼，遇水或潮湿空气极易自燃，存在很大的安全隐患，不利于放大生产。
3、硼氢化钠较四氢铝锂还原，其制备的活性酯稳定，硼氢化钠在0℃左右加入，反应温度适当，放大生产能耗低。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在含有下列含义。一个特定的短语或术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文出现商品名时，旨在指代其对应的商品或其活性成分。
本发明的中间体化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本发明的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本发明的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
本领域任何合成路线规划中的一个重要考量因素是为反应性官能团(如本发明中的氨基)选择合适的保护基。对于经过训练的从业者来说，Greene and Wuts的(Protective Groups In Organic Synthesis,Wiley and Sons,1991)是这 方面的权威。本发明引用的所有参考文献整体上并入本发明。
“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR) 0-，表示该连接基团为单键。
当一个取代基数量为0时，表示该取代基是不存在的，比如-A-(R) 0表示该结构实际上是-A。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
除非另有规定，环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5-7元环”是指环绕排列5-7个原子的“环”。
除非另有规定，术语“C 1-6烷基”用于表示直链或支链的由1至6个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C 1-6烷基包括C 1-5、C 1-4、C 1-3、C 1-2、C 2-6、C 2- 4、C 6和C 5烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C 1-6烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)、丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)、戊基(包括n-戊基，异戊基和新戊基)、己基等。
除非另有规定，术语“C 1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C 1-3烷基包括C 1-2和C 2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C 1-3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。
除非另有规定，术语“C 1-6烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至6个碳原子的烷基基团。所述C 1-6烷氧基包括C 1-4、C 1-3、C 1-2、C 2-6、C 2-4、C 6、C 5、C 4和C 3烷氧基等。C 1-6烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)、丁氧基(包括n-丁氧基、异丁氧基、s-丁氧基和t-丁氧基)、戊氧基(包括n-戊氧基、异戊氧基和新戊氧基)、己氧基等。
除非另有规定，术语“C 1-3烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C 1-3烷氧基包括C 1-2、C 2-3、C 3和C 2烷氧基等。C 1-3烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)等。
除非另有规定，术语“C 1-6烷氨基”表示通过氨基连接到分子的其余部分的那些包含1至6个碳原子的烷基基团。所述C 1-6烷氨基包括C 1-4、C 1-3、C 1- 2、C 2-6、C 2-4、C 6、C 5、C 4、C 3和C 2烷氨基等。C 1-6烷氨基的实例包括但不限于-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-NHCH 2CH 3、-N(CH 3)CH 2CH 3、-N(CH 2CH 3)(CH 2CH 3)、-NHCH 2CH 2CH 3、-NHCH 2(CH 3) 2、-NHCH 2CH 2CH 2CH 3等。
除非另有规定，术语“C 1-3烷氨基”表示通过氨基连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C 1-3烷氨基包括C 1-2、C 3和C 2烷氨基等。C 1-3烷氨基的实例包括但不限于-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-NHCH 2CH 3、 -N(CH 3)CH 2CH 3、-NHCH 2CH 2CH 3、-NHCH 2(CH 3) 2等。
除非另有规定，术语“C 1-6烷硫基”表示通过硫原子连接到分子的其余部分的那些包含1至6个碳原子的烷基基团。所述C 1-6烷硫基包括C 1-4、C 1-3、C 1-2、C 2-6、C 2-4、C 6、C 5、C 4、C 3和C 2烷硫基等。C 1-6烷硫基的实例包括但不限于-SCH 3、-SCH 2CH 3、-SCH 2CH 2CH 3、-SCH 2(CH 3) 2等等。
除非另有规定，术语“C 1-3烷硫基”表示通过硫原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C 1-3烷硫基包括C 1-3、C 1-2和C 3烷硫基等。C 1-3烷硫基的实例包括但不限于-SCH 3、-SCH 2CH 3、-SCH 2CH 2CH 3、-SCH 2(CH 3) 2等。
除非另有规定，术语“杂烯基”本身或者与另一术语联合，表示由一定数目碳原子和至少一个杂原子或杂原子团组成的，稳定的直链或支链的烯基原子团或其组合物。在一些实施方案中，杂原子选自B、O、N和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。在另一些实施方案中，杂原子团选自-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)、-S(＝O) 2-、-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、＝N-、-S(＝O) 2N(H)-和-S(＝O)N(H)-。在一些实施方案中，所述杂烯基为C 2-5杂烯基；在另一些实施方案中，所述杂烯基为C 2-3杂烯基。杂原子或杂原子团可以位于杂烯基的任何内部位置，包括该烯基与分子其余部分的连接位置，但术语“烯基氧基”、“烯基氨基”和“烯基硫基”属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子、氨基或硫原子连接到分子的其余部分的那些烯基基团。杂烯基的实例包括但不限于-O-CH＝CH 2、-O-CH＝CHCH 3、-O-CH＝C(CH 3) 2、-CH＝CH-O-CH 3、-O-CH＝CHCH 2CH 3、-CH 2-CH＝CH-OCH 3、-NH-CH＝CH 2、-N(CH＝CH 2)-CH 3、-CH＝CH-NH-CH 3、-CH＝CH-N(CH 3) 2、-S-CH＝CH 2、-S-CH＝CHCH 3、-S-CH＝C(CH 3) 2、-CH 2-S-CH＝CH 2、-S(＝O)-CH＝CH 2和-CH＝CH-S(＝O) 2-CH 3。至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH＝CH-NH-OCH 3。
除非另有规定，“C 3-6环烷基”表示由3至6个碳原子组成的饱和环状碳 氢基团，其为单环和双环体系，所述C 3-6环烷基包括C 3-5、C 4-5和C 5-6环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C 3-6环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
除非另有规定，术语“3-8元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由3至8个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O) p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“3-8元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述3-8元杂环烷基包括3-6元、3-5元、4-6元、5-6元、4元、5元和6元杂环烷基等。3-8元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基、高哌啶基或二氧杂环庚烷基等。
下面会通过实施例具体描述本发明，这些实施例并不意味着对本发明的任何限制。
本发明所使用的所有溶剂是市售的。
本发明采用下述缩略词：DCM代表二氯甲烷；EtOH代表乙醇；DME代表乙二醇二甲醚；MeCN代表乙腈；Bn代表苄基；Boc代表叔丁基羰基是一种胺保护基团；Boc 2O代表二-叔丁基二碳酸酯；NMM代表N-甲基***啉。
化合物经手工或者
Figure PCTCN2020105248-appb-000019
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
实施例1：化合物4的制备
Figure PCTCN2020105248-appb-000020
步骤1：化合物2
在50L反应釜中，室温下加入乙醇(6.0升)和水(6.0升)，再加入化合物1(3000.00克，22.871摩尔)，搅拌均匀，不溶。将氢氧化钠(1006.20克，25.155摩尔)溶于水(6.0升)中，控温20-30℃，缓慢滴加到反应釜中，约0.5小时滴毕。将Boc 2O(5989.80克，27.445摩尔)溶于乙醇(3.0升)中，控温20-30℃，缓慢滴加到反应釜中，约1小时滴毕。控温25-30℃搅拌反应16小时，TLC中控检测反应完全，将反应液减压-0.095Mpa，50℃旋蒸，蒸出乙醇和水的混合物(9.2升)，浓缩液中加入乙酸乙酯(9.0升)稀释，搅拌下加入柠檬酸(1500.00克)调PH＝3-4，分液，再用乙酸乙酯(9.0升)萃取，分液，合并有机相，用饱和食盐水(3.0升*2)洗涤，用无水硫酸钠(1000.00克)干燥，过滤，收集母液，减压-0.095Mpa，50℃旋干，得白色固体化合物2(5115.23g，收率96.76％)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.05-6.27(m,1H),5.92(br s,1H),5.04(br d,J＝8.7Hz,1H),4.05(br d,J＝9.2Hz,1H),1.39-1.37(m,9H),0.95(s,9H).
步骤2：化合物3
在50L的反应釜中，室温下加入乙二醇二甲醚(20.0升)，氮气保护，再加入化合物2(2515.00克，10.874摩尔)和N-甲基***啉(1165.88克，11.526摩尔)，降温至-5℃，控温-20-0℃，缓慢滴加氯甲酸异丁酯(1559.40 克，11.417摩尔)，放热，约1小时滴毕，控温-5-0℃搅拌反应16小时，TLC中控检测反应完全。将反应液放出抽滤，待滤干，用乙二醇二甲醚(2.0升*2)淋洗，滤干，收集母液。将母液加入50L反应釜中，降温至-6℃时，控温-10-0℃，缓慢滴加硼氢化钠水溶液(863.85克/9升水，22.835摩尔)，放热，有大量气体放出，约4.5小时滴毕，控温-5-0℃搅拌反应16小时，中控TLC检测反应完全。将柠檬酸(500.00克)溶于水(5.0升)中，缓慢滴加至反应釜中，淬灭反应，有大量气体放出，待几乎无气体放出时，加入柠檬酸(5500.00克)调pH＝4-5，用乙酸乙酯(10.0升*2)萃取，分液，合并有机相，用饱和食盐水(5.0升*2)洗涤，无水硫酸钠(1500.00克)干燥，过滤，收集母液，减压-0.095Mpa，50℃旋蒸，蒸出溶剂，得白色固体粗品(2467.00克)。在10L反应釜中，加入正庚烷(3.0升)，再加入上述粗品(2467.00克)，室温打浆2小时，过滤，收集滤饼。减压-0.095Mpa，50℃下，烘干得白色固体化合物3(1562.30克，收率66.16％)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ4.64(br s,1H),3.80-3.92(m,1H),3.51(br d,J＝7.09Hz,2H),2.17(br s,1H),1.48(s,9H),0.96(s,9H).
步骤3：化合物4
在50L的反应釜中，室温下加入二氯甲烷(12.0升)，搅拌下，加入咪唑(1957.78克，28.757摩尔)和三乙胺(1818.71克，17.973摩尔)。降温至-40℃，控温T＝-40～-20℃，缓慢滴加氯化亚砜(1026.37克，8.627摩尔)，放热，约1小时滴毕。将化合物3(1562.30克，7.189摩尔)溶解在二氯甲烷(4.0升)中，控温-30～-20℃滴加1小时，滴毕，控温-30～-20℃搅拌反应2小时候，缓慢升至室温反应14小时，TLC中控检测反应完全。室温下加入水(6.0升)淬灭反应，再用二氯甲烷(2.0升*2)萃取，有机层用饱和氯化钠(4.0升)洗涤，再用无水硫酸钠(1.0公斤)干燥，过滤，收集母液，减压-0.090Mpa，40℃旋蒸，得浓缩液油状物(1860.00克)。在50L的反应釜中，加入乙腈(3.0升)和水(10.0升)，再加入一水合三氯化钌(3.24克， 0.014摩尔)和高碘酸钠(1845.26克，8.627摩尔)，搅拌均匀，降温至8℃。将上述油状物(1860.0克)溶解在乙腈(7.0升)中，控温5-15℃，缓慢滴加到反应釜中，放热，约1小时滴毕。反应2小时，TLC中控检测反应完全，将反应液利用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(10.0升)洗涤，收集母液，分层，分出上层有机层，用10％硫代硫酸钠水溶液(10.0L)，搅拌0.5小时，分液，有机相用饱和食盐水(10.0升*8)洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠(1000.0克)干燥，过滤，收集母液，减压-0.095Mpa，50℃旋蒸，除去溶剂，得类白色固体粗品(1322.0克)。在10L反应釜中，加入正庚烷(2520.0mL)和乙酸乙酯(72.0mL)，再加入上述粗品(1322.0克)，室温打浆2小时，过滤，滤饼用正庚烷(1.0升)淋洗，滤干，收集滤饼，减压-0.095Mpa，50℃下烘干得类白色固体化合物4(1234.00,收率61.49％，纯度)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ4.49-4.55(m,1H),4.40-4.44(m,1H),4.10(d,J＝6.15Hz,1H),1.49(s,9H),0.94(s,9H).
实施例2：化合物6的制备
Figure PCTCN2020105248-appb-000021
在50L的反应釜中，室温下加入水(20.0升)，加入化合物5(4025.94克，21.634摩尔)，控温26-35℃搅拌反应4小时，HPLC中控检测反应完全，将反应液静置，分出下层有机相，上层水相用甲基叔丁基醚(4.0升*2)萃取，分液，合并有机相，用饱和食盐水(4.0升)洗涤，有机相用无水硫酸钠(1500.00克)干燥，过滤，收集母液，减压-0.095Mpa。45℃下旋蒸，除去溶剂，浓缩得淡黄色液体化合物6(3230.13克，收率93.89％，纯度99.397％)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝9.21(d,J＝6.0Hz,1H),4.27(q,J＝7.2Hz,2H),2.56(s,3H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例3：化合物13的制备
Figure PCTCN2020105248-appb-000022
步骤1：化合物8
在50L的反应釜中，室温下加入无水乙醇(20.0升)和水(10.0升)，再加入化合物7(5000.00克，32.226摩尔)、碳酸钾(4946.65克，35.450摩尔)和1-溴-3-甲氧基丙烷(5601.50克，35.450摩尔)，搅拌均匀。升温至75-85℃回流反应16小时，HPLC中控检测反应完全。将反应液减压-0.095Mpa，50℃旋蒸，蒸出乙醇和水的混合物(22.0升)。在浓缩液中加入水(15.0升)稀释，在用乙酸乙酯(15.0升)萃取，分液，乙酸乙酯层用饱和食盐水(10.0升)洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠(2.0公斤)干燥，过滤，收集母液，减压-0.095Mpa，50℃旋蒸，得棕色油状物化合物8(7373.15克，收率97.43％，纯度97.378％)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ9.76-9.94(m,1H),7.42-7.48(m,2H),6.98(d,J＝8.03Hz,1H),4.18(t,J＝6.53Hz,2H),3.95(s,3H),3.57(t,J＝6.09Hz,2H),3.33-3.39(m,3H),2.13(quin,J＝6.34Hz,2H).
步骤2：化合物9
在50L的反应釜中，室温下加入二氯甲烷(17.0升)，搅拌下加入80％ m-CPBA(4786.69克，22.265摩尔)，搅拌均匀，不溶。将化合物8(3660.12克，15.904摩尔)溶解在二氯甲烷(4.0升)中，控温T＝30-40℃滴加到反应釜中，放热约2.5小时滴毕。40℃回流反应15小时，HPLC中控检测反应完全。降至室温，将反应液过滤，待滤干，用二氯甲烷(5.0升*2)淋洗，收集滤液，用10％碳酸氢钠(7.0升*2)和10％亚硫酸氢钠(13.3升*2)搅拌下洗涤2次，分液(水相用淀粉碘化钾试纸检测是否有氧化物残留)，合并有机相，用饱和氯化钠(12.0升)洗涤，分液，收集有机相。减压-0.090Mpa，40℃下旋蒸，浓缩得黑色油状物(4.06千克)。将该浓缩物溶解在甲醇(10.5升)中，加入2M氢氧化钾(10.5升)，控温30-40℃搅拌反应1小时，HPLC中控检测反应完全。将反应液减压-0.095Mpa，50℃下旋蒸，蒸出甲醇和水的混合物(10.0升)，得浓缩液，加入水(3.5升)稀释，用醋酸异丙酯(3.5升*2)萃取，分液，保留水层，醋酸异丙酯层用4M氢氧化钾(5.0升)洗涤，合并水相。控温T＝20-30℃，缓慢滴加37％盐酸(2.5升)调PH＝4-5，再用乙酸乙酯(5.0升*2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(7.0升)洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠(2.5公斤)干燥，过滤，收集母液，减压-0.090Mpa，40℃下浓缩得棕色油状物化合物9(2780.13克，收率79.20％，纯度96.101％)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ6.75(d,J＝8.53Hz,1H),6.49(d,J＝2.89Hz,1H),6.36(dd,J＝2.82,8.60Hz,1H),4.07(t,J＝6.40Hz,2H),3.82(s,3H),3.60(t,J＝6.15Hz,2H),3.38(s,3H),2.06-2.14(m,2H).
步骤3：化合物10
在50L的反应釜中，室温下依次加入四氢呋喃(18.0升)、氯化镁(2397.00克，25.176摩尔)和三乙胺(2397.00克，25.176摩尔)，将化合物9(2780.13克，12.588摩尔)溶解在四氢呋喃(3.0升)中，加入反应釜中，再加入多聚甲醛(1133.92克，12.588摩尔)，升温至65-70℃回流反应16小时，HPLC中控检测反应完全。将反应液降至室温，控温T＝20-30℃缓 慢滴加2M盐酸(17.0升)，调PH＝3-4，用乙酸乙酯(9.0升*2)萃取，分液，合并有机相，用饱和食盐水(6.0升*2)洗涤，有机相用无水硫酸钠(2.0千克)干燥，过滤，收集母液，减压-0.095Mpa，50℃下旋干，浓缩得黑色油状物粗品(2847.12克)，将该粗品用乙醇(1.5升*3)打浆，过滤，滤饼用乙醇(0.5升)淋洗，滤干，收集滤饼。减压-0.095Mpa，50℃下干燥得类白色化合物10(1712.03克，收率56.67％，纯度99.334％)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ11.29(s,1H),9.55-9.67(m,1H),6.83(s,1H),6.42(s,1H),4.10(t,J＝6.48Hz,2H),3.79(s,3H),3.49(t,J＝6.05Hz,2H),3.28(s,3H),2.06(quin,J＝6.27Hz,2H).
步骤4：化合物11
在50L的反应釜中，室温下依次加入无水乙醇(20.0升)，2000.02g化合物11(2000.02克，8.163摩尔)、无水碳酸钾(1707.16克，12.245
摩尔)和化合物4(2987.58克，10.612摩尔)，搅拌均匀，不全溶。升温至65-75℃保温反应15小时，HPLC中控检测反应完成，停止反应。降温至20-40℃时，开始滴加37％盐酸(6587.2毫升),前期有大量气体产生，并放热，控制温度20-40℃缓慢滴加，滴毕。控温30-40℃搅拌反应16小时。降温至20-30℃，开始滴加14.5L 4M氢氧化纳溶液调PH＝9-10，放热，控温20-40℃。将反应液转移出，减压-0.090MPa，50℃下旋蒸，蒸出乙醇和水(20.5升)的混合物时，浓缩液用正庚烷(20.0升*2)萃取，分别搅拌0.5小时，静置，分液，合并有机相，再用饱和食盐水(5.0升*6)洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠(2.0公斤)干燥，过滤，收集母液。母液再减压-0.090Mpa，50℃下旋蒸浓缩，蒸出溶剂至恒重得黄色油状物粗品(2570.05克，纯度90.889％)。
在干燥的10L反应釜中，室温下加入正庚烷3600.0毫升，再加入上述粗品(2570.05克)，开搅拌。升温至40℃时，粗品分散均匀，全溶，开始降温，2h时内缓慢降温至8℃时有黄色固体析出，保温0-10℃析晶2小 时，有大量黄色固体析出。将釜料倒出混合抽滤，待滤干，将滤饼转入3L单口瓶中，油泵减压-0.095Mpa，浴温控制20-30℃，旋蒸除去溶剂至恒重，得黄色固体化合物11(1856.04g，收率为62.20％，纯度93.750％)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ10.31(s,1H),7.34(s,1H),6.57(s,1H),4.18-4.26(m,3H),4.07(dd,J＝5.33,9.60Hz,1H),3.88(s,4H),3.60(t,J＝5.96Hz,2H),3.39(s,3H),2.17(quin,J＝6.21Hz,2H),1.47(s,9H),1.06(s,9H).
步骤5：化合物12
在干燥的50L反应釜中，室温下依次投入乙二醇二甲醚(14.2L)、化合物11(2845.22克，8.261摩尔)、化合物6(2659.63克，16.522摩尔)和冰醋酸(996.87克，16.522摩尔)，搅拌均匀，全溶。升温至75-85℃保温反应16小时，HPLC中控检测反应完全，停止反应。降温至20-30℃，加入乙酸乙酯(8.0升)稀释反应液，缓慢加入10％碳酸钠溶液(5.6升*3)淬灭反应，前期有少量气体放出，搅拌10分钟，静置，分液，分出下层水相，保留上层有机相。用10％氯化钠溶液(5.6升*2)洗涤，静置，分液，保留上层有机相，再用无水硫酸钠(2.0千克)干燥，过滤，收集母液。减压-0.090Mpa，50℃下旋蒸蒸出溶剂至恒重，得红棕色油状物化合物12(4559.00g，收率为84.48％，纯度70.650％)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.40(s,1H),6.80(s,1H),6.51(s,1H),4.30(br d,J＝12.35Hz,1H),4.04-4.11(m,3H),3.79(s,3H),3.49(t,J＝5.99Hz,2H),3.36(br d,J＝2.93Hz,1H),3.28(s,3H),2.06(quin,J＝6.24Hz,2H),1.02(s,9H).
步骤6：化合物13
在干燥的50L反应釜中，室温下加入四氢呋喃(5.4升)，开搅拌，将化合物12(2081.45克，3.188摩尔)溶解在四氢呋喃(5.0升)中，加入反应釜内，全溶，再依次加入碘(1618.28克，6.376摩尔)和二甲基亚砜 (994.78克，12.752摩尔)，搅拌均匀，体系呈红棕色，升温至65-75℃保温反应16小时，HPLC中控检测反应完成，停止反应。降温至20-40℃，滴加4M氢氧化钠溶液(6.5升)，放热，控温20-40℃，滴毕，保温30-40℃反应2小时，取样中控检测中间体反应完成，停止反应。在釜中加入10％亚硫酸钠溶液(7.34升)，淬灭多余的碘，无放热现象，搅拌0.5小时。滴加4M盐酸(4.3升)调节pH＝5-6，放热，控温20-40℃，滴毕。向釜中加入乙酸乙酯萃取(5.8升*3)，静置，分液，保留上层有机相，再用饱和氯化钠(5.6升*3)洗涤，静置，分液，分出下层水相，保留上层有机相，用无水硫酸钠(2.0公斤)干燥，过滤，收集母液。减压-0.090Mpa，50℃下旋蒸，蒸出溶剂至恒重得棕色粗品固体1558.00g。
在50L的反应釜中，室温下加入无水乙醇(17.0升)和上述合并粗品(3402.00克)，25-35℃打浆搅拌17小时，放出釜料，过滤，待滤干，用1.0L*2无水乙醇淋洗，收集滤饼。减压-0.095Mpa，50℃下旋蒸，除去溶剂至恒重，得淡黄色固体(1892.13克)。
在50L的反应釜中，室温下，加入无水乙醇(9.5升)和上述淡黄色固体(1892.13克)，搅拌均匀，不溶，开始升温，升温至釜温68℃时，固体物全溶，搅拌5分钟。釜温71℃时，加入活性炭(190.00克)，控温70-75℃搅拌0.5小时，趁热过滤，待滤干，滤饼用无水乙醇(250.0mL*2)淋洗。将母液收集，加入50L反应釜中，开始升温至68℃时全溶，搅拌15分钟，釜温74℃时，开始缓慢降温，当降温1小时，釜温62℃时，有大量白色固体析出，继续降温，每1小时降温10℃，降温3小时，釜温45℃，继续降至室温31℃，保温析晶15小时，釜温28℃时将釜料放出，过滤，待滤干，用无水乙醇(1.0升*2)淋洗，滤干，收集滤饼。将滤饼加入50L釜中，加入去离子水(10.0升)，室温25-35℃搅拌打浆2.5小时，将釜料放出，过滤，待滤干，用去离子水(1.0升)淋洗，滤干，收集滤饼，滤饼在真空干燥箱内减压-0.095Mpa，50℃干燥约42小时得到淡黄色固体 化合物13(1621.11克，收率54.10％，纯度99.880％)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ15.72(br s,1H),8.32-8.93(m,1H),6.60-6.93(m,2H),6.51(br s,1H),4.38-4.63(m,2H),4.11(br dd,J＝4.52,12.23Hz,3H),3.79-3.87(m,3H),3.46-3.54(m,2H),3.29(s,3H),2.07(quin,J＝6.24Hz,2H),0.77-1.21(m,9H)。

Claims (12)

  1. 一种式(I)化合物的制备方法，
    Figure PCTCN2020105248-appb-100001
    其特征在于，包含如下步骤：
    Figure PCTCN2020105248-appb-100002
    其中，
    W选自OH、C 1-6烷氧基和C 1-6烷氨基；
    R 1选自C 1-6烷基；
    R 2选自H、F、Cl、Br、I、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氨基、-C(＝O)-C 1-6烷基、C 3-6环烷基和3-6元杂环烷基，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氨基、C 3-6环烷基和3-6元杂环烷基任选被1、2或3个R a取代；
    R 3选自
    Figure PCTCN2020105248-appb-100003
    R选自H、OH、CN、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氨基、C 1-6烷硫基、-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)-C 1-6烷氨基、-O-C(＝O)-C 1-6烷氨基、-NH-C(＝O)-C 1-6烷氧基、C 2-5烯基、C 2-5杂烯基、C 3-6环烷基和3-6元杂环烷基，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氨基、C 1-6烷硫基、-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)-C 1-6烷氨基、-O-C(＝O)-C 1-6烷氨基、-NH-C(＝O)-C 1-6烷氧基、 C 2-5烯基、C 2-5杂烯基、C 3-6环烷基和3-6元杂环烷基任选被1、2或3个R b取代；
    m选自0、1、2、3、4和5；
    R a和R b分别独立地选自COOH、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH 2、CH 3、CH 2CH 3、CH 2CH 2CH 3、OCH 3、-NHCH 3、-N(CH 3) 2和CF 3。
  2. 如权利要求1所述的制备方法，其中，R选自H、OH、CN、NH 2、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷氨基、C 1-3烷硫基、-C(＝O)-C 1-3烷基、-C(＝O)-C 1-3烷氨基、-O-C(＝O)-C 1-3烷氨基、-NH-C(＝O)-C 1-3烷氧基、C 2-3烯基、C 2-3杂烯基、C 3-6环烷基和3-6元杂环烷基，所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷氨基、C 1-3烷硫基、-C(＝O)-C 1-3烷基、-C(＝O)-C 1-3烷氨基、-O-C(＝O)-C 1-3烷氨基、-NH-C(＝O)-C 1-3烷氧基、C 2-3烯基、C 2-3杂烯基、C 3-6环烷基和3-6元杂环烷基任选被1、2或3个R b取代。
  3. 如权利要求2所述的制备方法，其中，R选自H、OH、CN、NH 2、
    Figure PCTCN2020105248-appb-100004
  4. 如权利要求1-3任意一项所述的制备方法，其中，W选自OH、-OCH 2CH 3和-N(CH 3) 2。
  5. 如权利要求1-3任意一项所述的制备方法，其中，R 1选自
    Figure PCTCN2020105248-appb-100005
  6. 如权利要求1-3任意一项所述的制备方法，其中，R 2选自H、F、Cl、Br、I、CN、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷氨基、-C(＝O)-C 1-3烷基、C 3-6环烷基和3-6元杂环烷基，所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷氨基、-C(＝O)-C 1-3烷基、C 3-6环烷基和3-6元杂环烷基任选被1、2或3个R a取代。
  7. 如权利要求6所述的制备方法，其中，R 2选自Cl、Br、CN、CH 3、
    Figure PCTCN2020105248-appb-100006
  8. 如权利要求1-3任意一项所述的制备方法，其中，R 3选自
    Figure PCTCN2020105248-appb-100007
    Figure PCTCN2020105248-appb-100008
  9. 如权利要求1-8任意一项所述的制备方法，其包含如下步骤：
    Figure PCTCN2020105248-appb-100009
    其中，R 1、R 2和R 3如权利要求1-8所定义。
  10. 如权利要求9所述的制备方法，包括如下步骤：
    Figure PCTCN2020105248-appb-100010
    其中，R 1如权利要求9所定义。
  11. 如权利要求10所述的制备方法，包括如下步骤：
    Figure PCTCN2020105248-appb-100011
    其中，R 1如权利要求10所定义。
  12. 如权利要求1-11任意一项所述的制备方法，包括以下步骤：
    Figure PCTCN2020105248-appb-100012
    其中，R 1、R 2和R 3如权利要求1-11所定义。
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